JP2022551198A - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物 - Google Patents

Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリールメチレン複素環式化合物 Download PDF

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ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー
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Abstract

式Ｉ（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、置換基は本明細書に定義される通りである）が記載される。同化合物を含む医薬組成物およびこれらを使用する方法も記載される。【化１】TIFF2022551198000129.tif4151

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１６５２号の利益および優先権を主張する。
この特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権者は、それが米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に現れる限り、特許文献または特許開示の複製に対する異議を有さないが、それ以外の場合はありとあらゆる著作権を留保する。
参照による組み込み
本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断薬としての医薬として有用な化合物および組成物に関する。
電位開口型Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルは、リンパ球（Ｔリンパ球およびＢリンパ球）、中枢神経系、および他の組織で発現され、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、および神経興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは、膜電位を調節し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞におけるカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を及ぼすことができる。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、および関節リウマチを含む、いくつかの状態の媒介因子である。活性化すると、エフェクターメモリーＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期メモリーＢ細胞は、静止状態である場合、少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチメモリーＢ細胞は多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。さらに、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569）。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン－ガンマ、インターロイキン２）および細胞増殖などの活性を抑制する。
自己免疫疾患は、体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーである。このような疾患は、多発性硬化症およびＩ型糖尿病のように単一器官に罹患し得る、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように複数の器官を伴い得る。処置は一般的に緩和的であり、重度の副作用を有し得る、抗炎症薬および免疫抑制薬を用いる。より有効な治療の必要性が、自己免疫疾患の病因に関与することが知られている、エフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索につながっている。これらの阻害剤は、防御免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患症状を改良することができると考えられている。エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能についてこれらのチャネルに依存する。ｉｎ ｖｉｖｏで、Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、炎症部位でＴＥＭを麻痺させ、炎症組織でのそれらの再活性化を妨げる。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内での運動性に影響を及ぼさない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによるこれらの細胞の機能の抑制は、最小限の副作用での自己免疫疾患の有効な治療の可能性を提供する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）への自己免疫損傷によって引き起こされる。症状には、患者にとっての生活の質に深刻な影響を及ぼす、筋力低下および麻痺が含まれる。ＭＳは急速に進行し、予想外に、および最終的には死につながる。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者の自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞で高度に発現される（Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099）。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断薬を使用して首尾よく処置されている。
したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断薬である化合物は、免疫抑制薬または免疫系モジュレーターとしての潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルはまた、肥満を処置するため、および２型糖尿病を有する患者の末梢インスリン感受性を増強するための治療標的とみなされる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防、ならびに免疫学的（例えば、自己免疫）障害および炎症性障害の処置にも利用され得る。
尿細管間質性線維症は、腎機能悪化につながる、腎臓実質への進行性結合組織沈着であり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、および糸球体の炎症の病理学に関与し、末期腎不全の共通原因である。リンパ球中のＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質性線維症の進行における寄与因子である、慢性炎症および細胞性免疫の過剰刺激につながる増殖を促進し得る。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害により、腎臓リンパ球の増殖が抑制され、腎線維症の進行が改良される（Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12）。
Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む胃腸病学的障害においても役割を果たす。潰瘍性大腸炎は、過剰なＴ細胞浸潤およびサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。潰瘍性大腸炎は、生活の質を損なうおそれがあり、生命を脅かす合併症につながるおそれがある。ＵＣ患者の炎症を起こしている粘膜のＣＤ４およびＣＤ８陽性Ｔ細胞中の高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性ＵＣにおける炎症促進性化合物の産生に関連付けられている。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る。副腎皮質ステロイド、サリチレート、および抗ＴＮＦα試薬を含む、ＵＣのための現在の処置レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391）。クローン病は、消化管のいずれかの部分に罹患し得るタイプのＩＢＤである。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸炎症の結果であると考えられている。したがって、Ｋｖ１．３チャネル阻害をクローン病の処置に利用することができる。
Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルは小膠細胞でも発現され、ここでは、このチャネルは炎症性サイトカインおよび一酸化窒素産生ならびに小膠細胞媒介ニューロン死滅に関与する。ヒトでは、強力なＫｖ１．３チャネル発現が、アルツハイマー病を有する患者の前頭皮質中の小膠細胞、および多発性硬化症脳病変中のＣＤ６８＋細胞で見られている。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬が、有害な炎症促進性小膠細胞機能を優先的に標的化することができることが示唆されている。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞げっ歯類およびヒト脳中の活性化小膠細胞上で発現される。脳卒中のマウスモデルの対側半球から単離した小膠細胞よりも、梗塞半球からの急性的単離小膠細胞で高いＫｖ１．３チャネル電流密度が観察される（Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161）。
Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトアルツハイマー病脳の小膠細胞中で上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病における病理学的に関連する小膠細胞標的であることを示唆している（Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808）。可溶性ＡβＯは小膠細胞Ｋｖ１．３チャネル活性を増強する。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導小膠細胞炎症促進性活性化および神経毒性に必要とされる。Ｋｖ１．３チャネル発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物およびヒトアルツハイマー病脳で上方制御されている。小膠細胞Ｋｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬シナプス可塑性に影響を及ぼし、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるアミロイド沈着を減少させ得る。したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病の治療標的となり得る。
Ｋｖ１．３チャネル遮断薬はまた、活性化小膠細胞が梗塞の続発性拡大に有意に寄与する、虚血性脳卒中などの心血管障害における病理学を改良するのにも有用であり得る。
Ｋｖ１．３チャネル発現は、複数の細胞型における増殖、アポトーシス、および細胞生存の制御に関連付けられる。これらのプロセスは、がん進行にとって重大である。この状況において、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用することができる（Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用され得る。
クモ、サソリ、およびイソギンチャク由来の複数のジスルフィド結合を有するいくつかのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルを遮断することが知られている。Ｋｖ１．３チャネルの少数の選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されてきた。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスチコダクチラ（stichodactyla）毒素（ｓｈｋ）の合成誘導体は最も高度なペプチド毒素である。Ｓｈｋは、前臨床モデルにおける有効性を実証しており、現在、乾癬の処置についての第Ｉ相臨床試験中である。Ｓｈｋは、ＴＥＭ細胞の増殖を抑制し、多発性硬化症の動物モデルで状態の改善をもたらし得る。不幸なことに、Ｓｈｋはまた、ＣＮＳおよび心臓に見られる密接に関連するＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性および神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。さらに、ｓｈｋ－１８６などの小ペプチドは、投与後に体から急速に排除され、短い循環半減期、頻繁な投与イベントをもたらす。したがって、慢性炎症性疾患を処置するための、長期作用性の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要とされている。
したがって、医薬品としての新規なＫｖ１．３チャネル遮断薬の開発が依然として必要とされている。
一態様では、式Ｉの構造（
Figure 2022551198000002
 ）（式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
を有するカリウムチャネル遮断薬として有用な化合物が記載される。本明細書に記載される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ＋）チャネルを遮断し、様々な状態の処置に使用され得る。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される医薬組成物およびこれらの組成物を使用する方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで状態を処置するのに有用である。このような化合物、医薬組成物、および処置方法は、医薬活性剤としての、およびがん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、腎臓疾患またはこれらの組合せを処置する方法を含むいくつかの臨床用途を有する。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
Figure 2022551198000003
 （式中、
Ｙの各出現は独立に、Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）であり；
ＺはＯＲａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ４の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５もしくは６員複素環であり；
あるいは２つのＲ４は一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１の各出現は独立に、原子価が許す場合、０～４の整数であり；
ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数であり；
ｎ４の各出現は独立に、０、１、または２である）
が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000004
 が、
Figure 2022551198000005
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＹがＣ（Ｒ４）２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＹがＮＲ４である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＹがＯである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＹがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＹがＮＲ４、ＣＭｅＲ４、またはＣＨＲ４である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000006
 が、
Figure 2022551198000007
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000008
 が、
Figure 2022551198000009
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000010
 が、
Figure 2022551198000011
 （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000012
 が、
Figure 2022551198000013
 （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯＮＨ２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の１つまたは複数の出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の１つまたは複数の出現が、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＯＲａ、－ＣＨ２ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員複素環である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ４が一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2022551198000014
 である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、
Figure 2022551198000015
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、またはオキソである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ４基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された炭素環または複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、２つのＲ４基が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、
Figure 2022551198000016
 の構造（式中、Ａは、３～７員の任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールである）を有する縮合二環状系を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造モチーフ
Figure 2022551198000017
 が
Figure 2022551198000018
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨまたはＯＭｅである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ＣＮ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ＣＮ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、またはハロゲン化アルキルである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨまたはＣｌである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分
Figure 2022551198000019
 が、
Figure 2022551198000020
 の構造を有する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ１が０、１、２、または３である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ３の各出現が独立に、０、１、または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ４が１または２である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
Figure 2022551198000021
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が表１に示される化合物１～６６からなる群から選択される。
別の態様では、少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が記載される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、心血管障害が虚血性脳卒中である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。
本明細書に開示される実施形態のいずれか１つを、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つと本明細書に開示される任意の他の実施形態の組合せが明示的に企図される。具体的には、ある置換基についての１つまたは複数の実施形態の選択を、任意の他の置換基についての１つまたは複数の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組合せを、本明細書に記載される適用の任意の１つもしくは複数の実施形態、または本明細書に記載される任意の式で行うことができる。
定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。特に指示しない限り、本明細書において基または用語について提供される最初の定義を、個別に、または別の基の一部として、本明細書の全体を通して基または用語に適用する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
「アルキル」および「アルカ（alk）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。一部の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチ－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、および（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、ＣＦ３またはＣＣｌ３などの単一ハロゲン置換基または複数ハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基にはエチニルが含まれる。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は単一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、２つの隣接する芳香環が共通の２個の炭素原子を有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基およびアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールおよび／またはアリール環中の環原子の数を使用して、置換基のアリールまたはヘテロアリール環のサイズを指定する。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に連結されている置換基を指す。他の組合せおよび環サイズも同様に指定することができる。
「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和環状炭化水素基、またはフェニル、ビフェニルもしくはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式もしくは二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニルおよび置換アリールについて上に記載されるものが含まれる。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式環系）を指す。複素環式基の各環は独立に、飽和、または部分もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、よって、正の電荷を有するヘテロアリール基を指す）。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残りに結合し得る。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。
「オキソ」という用語は、炭素環または複素環上の炭素環原子に結合し得る、
Figure 2022551198000022
 置換基を指す。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリールまたはヘテロアリール上の炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配列され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンは、
Figure 2022551198000023
 の構造を有してもよく、これには
Figure 2022551198000024
 のその互変異性体形態も含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、複素環または置換複素環である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分が同じであっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。得られた環状構造の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
「置換」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が、原子価が許す場合、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～６個の置換基で置換されている実施形態を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ３またはＣＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。上記例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が上記の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいし、されていなくてもよい実施形態を指す。
特に指示しない限り、満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基により形成される酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載される化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体または水性媒体中で、例えば当量の量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。
それだけに限らないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸により塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機塩基および無機塩基により塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンによる塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態が本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物のいずれの描かれる構造もその互変異性体形態を含む。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）が本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても（例えば、特定の活性を有する純粋なもしくは実質的に純粋な光学異性体として）、例えばラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４勧告によって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性酸による塩形成、引き続いて結晶化などの従来法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
本発明の化合物は、調製の後に、好ましくは９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の量の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。このような本発明の「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として本明細書で企図される。
混和物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態の本発明の化合物の全ての配置異性体が企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）アルケン異性体とトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシス異性体とトランス異性体の両方を包含する。
本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。
具体的な官能基および化学用語の定義は、本明細書でさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside coverに従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載される。
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。全てのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。
様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が本発明により利用され得る。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明により企図される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するだろう。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要求の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好まれ得る。同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、または不斉補助剤による誘導によって調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基により形成し、引き続いて当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書に記載される化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうがなかろうが、また置換基が本発明の式に含有されようがされまいが、指定される置換基の基による所与の構造中の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容される置換基が、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。本発明によって想起される置換基および可変要素の組合せは、好ましくは、例えば増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」、および同等に、「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製している細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍には、それだけに限らないが、胆道がん；脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛癌；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃（gastric）（胃（stomach））がん；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎（腎臓）がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；甲状腺がん；ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。がんは原発性または転移性であり得る。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の成分の変異性変化に関連し得るので、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの非がん疾患を処置することができる。このような非がん疾患には、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レギウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖症候群；および毛細血管奇形－脳動静脈奇形が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の転帰を達成または促進するのに必要または十分な任意の量を指す。一部の例では、有効量が治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要または十分な任意の量である。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような因子に応じて変動し得る。当業者であれば、過度の実験を要することなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象が哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象がヒトである。他の実施形態では、対象が、限定されないが、非ヒト霊長類、実験室動物、家畜、競走馬、飼育動物、および非飼育動物を含む、非ヒト脊椎動物である。
化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての新規な化合物が記載される。出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。さらに、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＫｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないので、望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、
Figure 2022551198000025
 （式中、
Ｙの各出現は独立に、Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）であり；
ＺはＯＲａであり；
Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｘ３の各出現は独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
Ｒ４の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５もしくは６員複素環であり；
あるいは２つのＲ４は一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成し；
Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
アルキル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
ｎ１の各出現は独立に、原子価が許す場合、０～４の整数であり；
ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数であり；
ｎ４の各出現は独立に、０、１または２である）
が記載される。
一部の実施形態では、ｎ１が１～４の整数である。一部の実施形態では、ｎ１が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ１が１または２である。一部の実施形態では、ｎ１が１である。一部の実施形態では、ｎ１が０である。
一部の実施形態では、ｎ３が０～４の整数である。一部の実施形態では、ｎ３が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ３が０である。一部の実施形態では、ｎ３が１または２である。一部の実施形態では、ｎ３が１である。
一部の実施形態では、ｎ４が０～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ４が０である。一部の実施形態では、ｎ４が２である。一部の実施形態では、ｎ４が１である。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000026
 が、
Figure 2022551198000027
 （式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000028
 が、
Figure 2022551198000029
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000030
 が、
Figure 2022551198000031
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000032
 が、
Figure 2022551198000033
 の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000034
 が、
Figure 2022551198000035
 の構造を有する。
一部の実施形態では、ＹがＣ（Ｒ４）２である。他の実施形態では、ＹがＮＲ４である。さらに他の実施形態では、ＹがＯである。さらに他の実施形態では、ＹがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）である。一部の具体的な実施形態では、ＹがＮＲ４、ＣＭｅＲ４、またはＣＨＲ４である。一部の具体的な実施形態では、ＹがＮＨである。一部の具体的な実施形態では、ＹがＣＨ２である。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000036
 が、
Figure 2022551198000037
 の構造を有する。他の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000038
 が、
Figure 2022551198000039
 の構造を有する。さらに他の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000040
 が、
Figure 2022551198000041
 （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000042
 が、
Figure 2022551198000043
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000044
 が、
Figure 2022551198000045
 の構造を有する。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000046
 が、
Figure 2022551198000047
 （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000048
 が、
Figure 2022551198000049
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000050
 が、
Figure 2022551198000051
 の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000052
 が、
Figure 2022551198000053
 の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、アルキル、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨおよびアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つの出現がＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯＮＨ２である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、ＨおよびＭｅからなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＯＲａ、－ＣＨ２ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４がＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ、またはＣＨ２ＮＭｅ（ＣＯ）Ｍｅである。他の具体的な実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現がＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2022551198000054
 である。他の具体的な実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、
Figure 2022551198000055
 である。
さらに他の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された４、５または６員複素環である。さらなる実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が
Figure 2022551198000056
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。さらなる実施形態では、２つのＲ４が一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、またはオキソである。一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
一部の具体的な実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、オキソ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。一部の実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。
一部の具体的な実施形態では、Ｒ４がＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、またはオキソである。他の具体的な実施形態では、Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、Ｂｕ、イソ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。他の具体的な実施形態では、Ｒ４がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＥｔ２、またはオキソである。さらなる他の具体的な実施形態では、Ｒ４の少なくとも１つの出現がＨ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ２、またはＣＯＮＭｅ２である。
他の実施形態では、２つのＲ４基が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、
Figure 2022551198000057
 の構造（式中、Ａは３～７員の任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールである）を有する縮合二環状系を形成する。一部の実施形態では、構造モチーフ
Figure 2022551198000058
 が、
Figure 2022551198000059
 の構造を有する。
一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７がＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨＥｔ、またはＣＥｔ２である。一部の具体的な実施形態では、ＣＲ６Ｒ７がＣＨ２である。
一部の実施形態では、ＺがＯＲａである。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、またはＯＭｅである。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ１がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ１がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ１がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ１がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ１がＦである。一部の実施形態では、Ｘ１がＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ２がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ２がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ２がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ２がＦである。一部の実施形態では、Ｘ２がＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｘ３の各出現が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ３がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ３がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ３がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘ３がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ３がＦである。一部の実施形態では、Ｘ３がＣＦ３である。
一部の実施形態では、構造部分
Figure 2022551198000060
 が、
Figure 2022551198000061
 の構造を有する。
一部の実施形態では、ＺがＯＨまたはＯＭｅである。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。
本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、もしくはヘテロアリールである。一部の実施形態では、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。一部の実施形態では、ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、
Figure 2022551198000062
 からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている。
一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が、以下の表１に示される化合物１～６６からなる群から選択される。
Figure 2022551198000063
調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用し得る可能な技術を限定することを意図していない。異なる方法が当業者に明らかであろう。さらに、合成の様々なステップを代替の配列または順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は、本明細書に開示される出発物質および化合物の一部の調製の例示であって、限定ではない。
以下のスキーム１～３は、本発明の化合物、例えば式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を合成するために使用され得る合成経路を記載する。以下に与えられる本発明の結果と同様の結果を達成するためのこれらの方法の様々な修正が当業者によって想起され得る。以下の実施形態では、合成経路が、例として式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を使用して記載される。スキーム１～３に記載される一般的な合成経路、および以下の実施例の節に記載される実施例は、本明細書に記載される化合物の調製に使用される方法を例示する。
すぐ下のスキーム１に示されているように、化合物Ｉ－１およびＩ－３は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、および／または市販されている。スキーム１に示される置換基は本明細書で定義されている。Ｒ１およびＲ２がＨである本明細書に開示される化合物は、アリールアルデヒドＩ－２ａを環状アミンＩ－３で還元的アミノ化して、化合物Ｉ－４ａ（スキーム１）を得ることによって作製することができる。市販されていない場合、アルデヒドＩ－２ａは、置換ベンゼンＩ－１をパラホルムアルデヒド、塩化マグネシウム、および塩基（例えば、ＴＥＡ）で、溶媒（例えば、ＡＣＮ）中でホルミル化することによって得ることができる。アリールアルデヒドＩ－２ａの環状アミンＩ－３による還元的アミノ化は、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）を用いて、溶媒（例えば、ＤＣＥ）中で、またはＰＭＨＳおよび塩化スズを用いて、溶媒（例えば、メタノール）中で行うことができる。ＺがＯＨである本明細書に開示される化合物に対しては、還元的アミノ化ステップのための保護基は必要とされない。Ｒ４がアミノ基を含有する本明細書に開示される化合物に対して、アミンは、保護基、例えば、Ｂｏｃまたはトリフルオロアセトアミドで保護されていてもよい。アミンのための当技術分野で公知の任意の他の保護基を使用することができる。次いで、還元的アミノ化ステップの後に保護基を除去する。
Figure 2022551198000064
すぐ下のスキーム２に示されているように、化合物Ｉ－２ｃおよびＩ－３は、当技術分野で公知の任意の方法で調製することができ、および／または市販されている。スキーム２に示されているように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。スキーム２に示されている置換基は本明細書で定義されている。Ｒ１がアルキル基である本明細書に開示される化合物は、グリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒとの反応によりベンズアルデヒドＩ－２ｃから調製することができる。次いで、得られたアルコールＩ－５は、臭素化剤、（例えば、三臭化リン）を用いて臭化物Ｉ－６に変換する。Ｉ－６を、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で環状アミンＩ－３と反応させることによって、Ｉ－４ｃ（スキーム２）が得られる。一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである化合物に対して使用することもできる。
Figure 2022551198000065
 すぐ下のスキーム３に示されているように、化合物Ｉ－１ｂおよびＩ－３は、当技術分野で公知の任意の方法で調製することができ、および／または市販されている。スキーム３に示されているように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。スキーム３に示されている置換基は本明細書で定義されている。Ｒ１が官能基である本明細書に開示される化合物は、スキーム３に示されているように、フェノールＩ－１ｂから合成することができる。フェノールＩ－１ｂを、ルイス酸（例えば、四塩化チタン）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中でエチルグリオキサレートと反応させることによって、アルコールＩ－５ｂが得られる。次いで、Ｉ－５ｂのフェノール基を、例えば、エーテル、例えば、メチルまたはアリルエーテルＩ－５ｃとして選択的に保護する。Ｉ－５ｃを、臭素化剤（例えば、三臭化リン）を使用して、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で臭化物Ｉ－６ｂに変換する。Ｉ－６ｂをアミンＩ－３と反応させて、Ｉ－４ｄを得る。Ｉ－４ｄのエステル基は、当技術分野で公知の方法を使用して、様々なＲ１基、例えば、アミド、ヒドロキシメチルまたはアミノメチルに変換することができる。保護基ＰＧを任意選択で除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。
Figure 2022551198000066
スキーム１～３において上に記載される反応は、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒には、それだけに限らないが、ＡＣＮ、メタノール、エタノール、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥまたはトルエンが含まれる。スキーム１～３に記載される反応は、不活性雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われ得る、または反応は密封管中で行われ得る。反応混合物をマイクロ波で加熱、または高温に加熱することができる。適切な高温には、それだけに限らないが、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃もしくはそれ以上または使用する溶媒の還流／沸騰温度が含まれる。あるいは、反応混合物を室温未満の温度、例えば０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８または－９０℃の冷却浴で冷却することができる。溶媒を除去することによって、またはそれぞれ任意選択でＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３もしくはＮＨ４Ｃｌを含有する１つもしくは複数の水相により有機溶媒相を分配することによって、反応物を後処理することができる。有機相の溶媒を低真空蒸発によって除去し、シリカゲルカラムまたはＨＰＬＣを使用して得られた残渣を精製することができる。
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物からなる群から選択される化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物が、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、限定されないが、経口および非経口を含む任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という句は、本医薬品を体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ぶまたは輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて施用を促進する、天然または合成の有機または無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。
上に示されるように、本医薬品のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。
本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸から誘導される塩；および酢酸塩、ブチオン酸（butyonic）塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸（isothionic）塩などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級もしくは三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルムニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えば、Berge et al.、上記を参照されたい。）
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般的に、この量は、１００％のうちの、約１％～約９９％の有効成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微粉個体担体、またはこれらの両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用）として、および／または洗口液などとしてのものであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、有効成分がクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で割線を入れられ得る、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用してその中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、有効成分を消化管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して化合物を可溶化することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびブタンなどの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、医薬品を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本発明の医薬品の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を用意する、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあるものとして企図される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含む。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略には、ビヒクルが室温で流体であるが、体温で凝固するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用が含まれる。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、これらはそれ自体で、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
本発明の化合物および医薬組成物は併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用するための治療（治療薬または手法）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手法の適合性ならびに所望の達成される治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本発明の化合物が別の抗がん剤と同時に投与され得る）。
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与され得る。本化合物を使用して、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜および飼育動物）、競走馬、鳥類、トカゲ、および本化合物を許容し得る任意の他の生物の関節炎状態を処置することができる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であって、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する通知が任意選択でこのような容器に伴われ得る。
対象への投与
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんが、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（胃）がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。一部の実施形態では、胃腸病学的障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
一部の実施形態では、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病）である。一部の実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である。
一部の実施形態では、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、心血管障害が虚血性脳卒中である。一部の実施形態では、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。
一部の実施形態では、哺乳動物種がヒトである。
一部の実施形態では、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のカリウムチャネルに対して、またはカルシウムもしくはナトリウムチャネルに対して、最小のオフターゲット阻害活性しか有さないまたはオフターゲット阻害活性を有さないで、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断において選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって、望ましい心血管安全性プロファイルを有する。
本発明の一部の態様は、有効量の組成物を対象に投与して特定の転帰を達成することを伴う。したがって、本発明の方法により有用な低分子組成物を、医薬用途に適した任意の方法で製剤化することができる。
本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療用成分を日常的に含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与される。
治療に使用するために、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。具体的な投与経路には、それだけに限らないが、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内等）が含まれる。注射はボーラスまたは連続注入であり得る。
例えば、本発明による医薬組成物はしばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段によって投与される。これらはまた、鼻腔内施用により、吸入により、局所、経口、またはインプラントとしても投与することができ、直腸または膣使用さえも可能である。適切な液体または固体医薬調製物形態は、例えば、注射もしくは吸入用の水溶液もしくは生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、コクリエート化（encochleated）されている、微細金粒子上にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧化される、エアロゾルである、皮膚への埋込み用のペレットである、または皮膚に引っ掻かれるための鋭い物体上で乾燥している。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、クリーム剤、液滴剤、または活性化合物の長期放出を有する調製物を含み、その調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加剤および／または補助剤が上記のように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムに使用するのに適している。薬物送達のための本方法の簡潔な概要については、参照により本明細書に組み込まれる、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい。
本発明の方法に使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１００ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤、散剤および坐剤である。患者を処置するために、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位またはいくつかのより小さな用量単位の形態での単回投与の両方によって行うことができる。特定の日、週または月間隔での用量の繰り返しおよび複数投与も本発明によって企図される。
組成物は、それ自体で（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用する場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を好都合に使用することができる。このような塩には、それだけに限らないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）；およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
非経口投与に適した組成物には、レシピエントの血液と等張であり得る滅菌水性調製物が好都合に含まれる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性鉱油または非鉱油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与等に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出され得る。
本発明で有用な化合物は、３つ以上のこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組合せに加えて、１種または複数のアジュバントをさらに含むことができる。
様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置される特定の状態、ならびに治療有効性に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない有害効果を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上に論じられる。
組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、化合物を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
他の送達システムには、時間放出、遅延放出、または徐放送達システムが含まれ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を回避し、対象および医師に対する利便性を増加させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースシステムが含まれる。薬物を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第５０７５１０９号明細書に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸または中性脂肪、例えばモノ－ジ－およびトリ－グリセリドなどのステロールを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラント；などである非ポリマーシステムも含まれる。具体例としては、それだけに限らないが、（ａ）本発明の薬剤がマトリックス内の形態に含有される侵食システム、例えば米国特許第４４５２７７５号明細書、同第４６７５１８９号明細書および同第５７３６１５２号明細書に記載されるもの、ならびに（ｂ）活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム、例えば米国特許第３８５４４８０号明細書、同第５１３３９７４号明細書、および同第５４０７６８６号明細書に記載されるものが挙げられる。さらに、その一部は埋込みに適合している、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得る。
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬の有効性についてのアッセイ
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するその活性について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのｈＥＲＧ電気生理学について試験する。
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないし、そのように解釈されるべきでない。実際、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例を含む本文書の完全な内容から、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献を参照して、当業者に明らかになるだろう。これらの引用される参考文献の内容は先行技術を例示するのを助けるために参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例証、およびガイダンスを含有する。
実施例１～２は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。
[実施例１]
中間体１（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド）
Figure 2022551198000067
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（５０．００ｇ、３０６．７５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ヘキサメチレンテトラミン（４７．５０ｇ、３３７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＤＣＭ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド）が黄色の固体（１３．５０ｇ、２３％）として得られた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
[実施例２]
中間体２（１－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）
Figure 2022551198000068
ステップａ：
中間体１（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド）（１０．００ｇ、５２．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．７０ｇ、１５７．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＣＨ３Ｉ（１１．１０ｇ、７８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒドがオフホワイト色の固体（１０．３０ｇ、９６％）として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
ステップｂ：
４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を室温で、水（１ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の共溶媒で希釈した。単離した水層をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メタノールを薄黄色の固体として得（５．０．ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップｃ：
（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メタノール（５．００ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＰＢｒ３（１３．１０ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体２（１－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）が淡黄色の油状物（５．００ｇ、６９％）として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
実施例３～２８は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成を記載する。
[実施例３]
化合物２（（１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２，４－ジイル）ジメタノール）化合物１（メチル１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレート）
Figure 2022551198000069
ステップａ：
メチル４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＰｔＯ２（１０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素で３回脱気した。混合物を、水素雰囲気下（５ａｔｍ）、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中４０％ＡＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。より速く溶出するものをピペリジン－２，４－ジイルジメタノールとして、淡黄色の油状物として得た（０．２ｇ、２０％）：LCMS (ESI) C7H15NO2 [M + H]+の計算値: 146, 実測値146;
より遅く溶出するものを、メチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレートとして、淡黄色の油状物として得た（０．３０ｇ、３０％）：LCMS (ESI) C8H15NO3 [M + H]+の計算値: 174, 実測値174;
ステップｂ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のピペリジン－２，４－ジイルジメタノール（０．３５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、中間体２（０．５０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に温め、２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンジル）ピペリジン－２，４－ジイル）ジメタノールが淡黄色の油状物（０．１７ｇ、２８％）として得られた：LCMS (ESI) C15H21Cl2NO3[M + H]+の計算値: 334, 336 (3 : 2), 実測値334, 336 (3 : 2).
ステップｃ：
（１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンジル）ピペリジン－２，４－ジイル）ジメタノール（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．５６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を、室温で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（５×１０ｍＬ）の共溶媒で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．４４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２（（１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－２，４－ジイル）ジメタノール）がオフホワイト色の固体（２６ｍｇ、１８％）として得られた：LCMS (ESI) C14H19Cl2NO3[M + H]+の計算値: 320, 322 (3 : 2), 実測値320, 322 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.48-2.25 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 3H), 1.37-1.04 (m, 2H).
ステップｂ’：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、１－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ２／１）によって精製すると、メチル１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（８９ｍｇ、６６％）として得られた：LCMS (ESI) C16H21Cl2NO4[M + H]+の計算値: 362, 364 (3 : 2), 実測値362, 364 (3 : 2); 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.77 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 3.64-3.45 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.74-1.43 (m, 5H).
ステップｃ’：
メチル１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンジル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＢＢｒ３（０．４３ｇ、１．７２ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で、２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により７に調整した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物１（メチル１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－カルボキシレート）がオフホワイト色の固体（４０ｍｇ、３９％）として得られた：LCMS (ESI) C15H19Cl2NO4[M + H]+の計算値: 348, 350 (3 : 2), 実測値348, 350 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.54-3.33 (m, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.47-1.33 (m, 2H).
[実施例４]
化合物３（２－（（４－アミノ－４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551198000070
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（０．５５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中４０％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－４－［（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の固体（０．３２ｇ、７８％）として得られた：LCMS (ESI) C15H21F6N3O4[M + H]+の計算値: 422, 実測値422; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 3.65 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.75.
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－４－［（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮すると、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－４－イル］メチル］アセトアミドが無色の油状物（０．１２ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C10H13F6N3O2[M + H]+の計算値: 322, 実測値322.
ステップｃ：
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－（トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－４－イル］メチル］アセトアミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および中間体１（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＯＡｃ（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドが淡黄色の固体（６３ｍｇ、２７％）として得られた：LCMS (ESI) C17H17Cl2F6N3O3[M + H]+の計算値: 496, 498 (3 : 2), 実測値496, 498 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.29-2.00 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ-73.84, 74.00.
ステップｄ：
Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、飽和ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液により、ｐＨを７に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．７４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物３（２－（（４－アミノ－４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール）がオフホワイト色の固体（２５．８ｍｇ、５０％）として得られた：LCMS (ESI) C13H19Cl2N3O [M + H]+の計算値: 304, 306 (3 : 2), 実測値304, 306 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.20.
[実施例５]
化合物４（２－［２－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551198000071
ステップａ：
エチル２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセテート（実施例１５、ステップＤ）（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、ナトリウム２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセテートを淡黄色の固体（０．１０ｇ、粗製物）として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した：LCMS (ESI) C15H19Cl2NO4[M + H]+の計算値348, 350 (3 : 2), 実測値348, 350 (3 : 2).
ステップｂ：
ナトリウム２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセテート（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水中３３％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセトアミドがオフホワイト色の固体（５０ｍｇ，４５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2).
ステップｃ：
２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセトアミド（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応溶液を７０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を水（１ｍＬ）で、室温でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、水中３７％ＡＣＮ（＋０．０５％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製すると、［１－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－４－イル］メタノールが無色の油状物（７０ｍｇ、４７％）として得られた：LCMS (ESI) C15H22Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 333, 335 (3 : 2), 実測値333, 335 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.74-1.43 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 1H), 1.01-0.79 (m, 1H).
ステップｄ：
［１－［２－アミノ－１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－４－イル］メタノール（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１ｍＬ）で、室温でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２５％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．６７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４（２－［２－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１４．１ｍｇ、１７％）：LCMS (ESI) C14H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 319, 321 (3 : 2), 実測値319, 321 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H).
[実施例６]
化合物５（２－［［４－（アミノメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551198000072
ステップａ：
Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）（化合物１３、実施例１３）（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、飽和ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により７に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．４４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５（２－［［４－（アミノメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）を淡黄色の固体として得た（３８ｍｇ、６７％）：LCMS (ESI) C14H20Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 319, 321 (3 : 2), 実測値319, 321 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 4H).
[実施例７]
化合物６（４，５－ジクロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－４－［（ピロリジン－１－イル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］フェノール）
Figure 2022551198000073
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例２５、ステップａ）（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液により７に調整した。水層をＤＣＭ（１０×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルを黄色の油状物として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C7H12N2O [M + H]+の計算値: 141, 実測値141.
ステップｂ：
４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（０．２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および中間体１（０．２７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＨＯＡｃ（８５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルが黄色の固体（０．２０ｇ、６０％）として得られた：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 315, 317 (3 : 2), 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H).
ステップｃ：
１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１２Ｎ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を減圧下で濃縮して、１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボン酸を淡黄色の固体として得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C14H17Cl2NO4 [M + H]+の計算値: 334, 336 (3 : 2), 実測値334, 336 (3 : 2).
ステップｄ：
１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ピロリジン（５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．２８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６（４，５－ジクロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－４－［（ピロリジン－１－イル）カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２４．１ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C18H24Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 387, 389 (3 : 2), 実測値387, 389 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89-3.42 (m, 8H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.66-1.57 (t, J = 11.5 Hz, 2H).
[実施例８]
化合物７（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）プロパ－２－エナミド）
Figure 2022551198000074
ステップａ：
２－［［４－（アミノメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、プロパ－２－エノイルクロリド（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．８４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物７（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）プロパ－２－エナミド）をオフホワイト色の固体として得た（８．６ｍｇ、１９％）：LCMS (ESI) C17H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.33-6.24 (m, 2H), 5.71-5.63 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 4H).
[実施例９]
化合物８（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル）アセトアミド）
Figure 2022551198000075
ステップａ：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の４－（アミノメチル）－１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－オール（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、無水酢酸（６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３５％Ｂから３８％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．８５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物８（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル）アセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、２７％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.71-157 (m, 4H).
[実施例１０]
化合物９（４－（アミノメチル）－１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－オールトリフルオロ酢酸）
Figure 2022551198000076
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリフルオロアセチル２，２，２－トリフルオロアセテート（１．８３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３２ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、３時間室温で撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（２．６５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C13H21F3N2O4[M + H]+の計算値: 327, 実測値327; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.38 (s, 13H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［（トリフルオロアセトアミド）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で、室温で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７～８に塩基性化した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で粉砕した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミドを無色の油状物として得た（１．４０ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C8H13F3N2O2[M + H]+の計算値: 227, 実測値227.
ステップｃ：
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］アセトアミド（０．２７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（７２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および中間体１（０．２３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドが黄色の半固体（０．１０ｇ、２２％）として得られた：LCMS (ESI) C15H17Cl2F3N2O3[M + H]+の計算値: 401, 403 (3 : 2), 実測値401, 403 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.13-2.87 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 4H).
ステップｄ：
Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：２１０／２５４ｎｍ；保持時間：６分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物９（４－（アミノメチル）－１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－オールトリフルオロ酢酸）を紫色の固体として得た（１７ｍｇ、１６％）：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 305, 307 (3 : 2), 実測値305, 307 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.42 (d, J = 15.6 Hz, 4H), 3.00 (s, 2H), 1.93 (s, 4H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.98.
[実施例１１]
化合物１１（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）および化合物１０（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551198000077
ステップａ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－フェニルピペリジン－４－オン（０．４９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体２（０．５０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で温め、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－２－フェニルピペリジン－４－オンが無色の油状物（０．４０ｇ、５９％）として得られた：LCMS (ESI) C19H19Cl2NO2[M + H]+の計算値: 364, 366 (3 : 2), 実測値364, 366 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ、１８５．１４ｍｍｏｌ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．０８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、室温でｔ－ＢｕＯＫ（０．３７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、３０分間室温で撹拌した。次いで、１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－２－フェニルピペリジン－４－オン（０．４０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製すると、（４Ｅ）－１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－４－（メトキシメチリデン）－２－フェニルピペリジンをオフホワイト色の固体として得た（０．４０ｇ、９２％）：LCMS (ESI) C21H23Cl2NO2[M + H]+の計算値: 392, 394 (3 : 2), 実測値392, 394 (3 : 2).
ステップｃ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４Ｅ）－１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－４－（メトキシメチリデン）－２－フェニルピペリジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、６Ｎ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７に中和し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－２－フェニルピペリジン－４－カルバルデヒドを黄色の油状物として得（０．３５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 378, 380 (3 : 2), 実測値378, 380 (3 : 2).
ステップｄ：
１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－２－フェニルピペリジン－４－カルバルデヒド（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシベンジル）－２－フェニルピペリジン－４－イル）メタノールを黄色の油状物として得（０．２８ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C20H23Cl2NO2[M + H]+の計算値: 380, 382 (3 : 2), 実測値380, 382 (3 : 2).
ステップｅ：
［１－［（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－２－フェニルピペリジン－４－イル］メタノール（０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＞７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍｌ／分；勾配：９分で２０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．４４分および７．６８分。
より速く溶出する異性体を、化合物１１（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）として、オフホワイト色の固体として得た（３．０ｍｇ、２％）：LCMS (ESI) C19H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.31 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.55-3.32 (m, 4H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 5H).
より遅く溶出する異性体を、化合物１０（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）として、オフホワイト色の固体として得た（１６．９ｍｇ、９％）：LCMS (ESI) C19H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 366, 368 (3 : 2), 実測値366, 368 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.31 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 3H), 3.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 2H).
[実施例１２]
化合物１２（Ｎ－［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド）
Figure 2022551198000078
ステップａ：
２－（（４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４，５－ジクロロフェノール（化合物１４、実施例１４）（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。次いでＮａＯＨ（０．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を反応溶液に添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で４０％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：９．６５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１２（Ｎ－［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］アセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（４９．１ｍｇ、４８％）：LCMS (ESI) C15H20Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 347, 349 (3 : 2), 実測値347, 349 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.67 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 2H).
[実施例１３]
化合物１３（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）
Figure 2022551198000079
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の油状物として得（０．２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C14H23F3N2O4[M + H]+の計算値: 341, 実測値341.
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミドを黄色の油状物として得（０．２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C9H15F3N2O2[M + H]+の計算値: 241, 実測値241.
ステップｃ：
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル］アセトアミド（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体１（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＡｃ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で、室温でクエンチし、ＥＡ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１０％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１３（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（８２ｍｇ、４３％）：LCMS (ESI) C16H19Cl2F3N2O3[M + H]+の計算値: 415, 417 (3 : 2), 実測値415, 417 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.70 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2. 28-2.50 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H).
[実施例１４]
化合物１４（２－［［４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）
Figure 2022551198000080
ステップａ：
中間体１（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］カルバメートが黄色の油状物（０．１０ｇ、２５％）として得られた：LCMS (ESI) C18H26Cl2N2O4[M + H]+の計算値: 405, 407 (3 : 2), 実測値405, 407 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室内雰囲気で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．４１分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１４（２－［［４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジクロロフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２９．３ｍｇ、３９％）：LCMS (ESI) C13H18Cl2N2O2[M + H]+の計算値: 305, 307 (3 : 2), 実測値305, 307 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
[実施例１５]
化合物１５（４，５－ジクロロ－２－［２－ヒドロキシ－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］フェノール）
Figure 2022551198000081
ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、－３０℃でＴｉＣｌ４（１．２０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。－３０℃で３０分間撹拌した後、エチル２－オキソアセテート（１．５０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を混合物に滴加した。添加した後、得られた混合物を室温に温め、アルゴン雰囲気下でさらに１６時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で室温でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の共溶媒で希釈した。単離した水溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥＡ（６／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシアセテートが淡黄色の半固体（０．６０ｇ、３１％）として得られた：LCMS (ESI) C10H10Cl2O4 [M - 1]+の計算値263, 265 (3 : 2), 実測値263, 265 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 3H).
ステップｂ：
エチル２－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシアセテート（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。単離した水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシアセテートが無色の油状物（０．１５ｇ、６４％）として得られた：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｃ：
エチル２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシアセテート（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＰＢｒ３（０．６２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で、室温でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－ブロモ－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）アセテートが淡黄色の油状物（０．１５ｇ、６５％）として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップｄ：
エチル２－ブロモ－２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）アセテート（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の共溶媒で希釈した。単離した水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、エチル２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセテートを淡黄色の油状物として得た（０．１５ｇ、粗製物）：LCMS (ESI) C17H23Cl2NO4[M + H]+の計算値: 376, 378 (3 : 2), 実測値376, 378 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.59 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.18 (q, J = 9.0, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.37-2.02 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 2H) 1.60-1.40 (m, 3H), 1.24 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップｅ：
エチル２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］アセテート（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．２ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。反応溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オールを淡黄色の油状物として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C15H21Cl2NO3[M + H]＋の計算値: 334, 335 (3 : 2), 実測値334, 335 (3 : 2).
ステップｆ：
２－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オール（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水（１ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：６．５５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１５（４，５－ジクロロ－２－［２－ヒドロキシ－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２０ｍｇ、２０％）：LCMS (ESI) C14H19Cl2NO3[M + H]+の計算値: 320, 322 (3 : 2), 実測値320, 322 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.40 -2.29 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H).
[実施例１６]
化合物１６（２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジメチルフェノール）
Figure 2022551198000082
ステップａ：
２－ヒドロキシ－４，５－ジメチルベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－イルメタノール（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＨＯＡｃ（４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１５分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１６（２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４，５－ジメチルフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、１５％）：LCMS (ESI) C15H23NO2 [M + H]+の計算値: 250, 実測値250; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (br, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.7, 2H), 2.10 (d, J = 11.5 Hz, 6H), 1.99 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.21-1.05 (m, 2H).
[実施例１７]
化合物１７（５－クロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４－メチルフェノール）
Figure 2022551198000083
ステップａ：
５－ブロモ－４－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸（０．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＢＨ３（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。次いで、反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノールをオフホワイト色の固体として得た（０．３３ｇ、６９％）：LCMS (ESI) C7H6BrClO2 [M - H]+の計算値: 235, 237, 239 (2 : 3 : 1), 実測値235, 237, 239 (2 : 3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.69 (s, 2H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（０．３３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２５℃で、ＭｅＩ（０．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシフェニル）メタノールがオフホワイト色の固体（０．２０ｇ、５６％）として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
ステップｃ：
（５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシフェニル）メタノール（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、２５℃でＰＢｒ３（０．４３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－ブロモ－５－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－メトキシベンゼンをオフホワイト色の固体として得（０．２０ｇ、８０％）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
ステップｄ：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１－ブロモ－５－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－メトキシベンゼン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（０．１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［１－［（５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］メタノールがオフホワイト色の固体（０．１３ｇ、４９％）として得られた：LCMS (ESI) C14H19BrClNO2 [M + H]+の計算値: 348, 350, 352 (2 : 3 : 1), 実測値348, 350, 352 (2 : 3 : 1).
ステップｅ：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の［１－［（５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］メタノール（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で３回脱気した。次いで、反応混合物を８０℃に温め、窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［１－［（４－クロロ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］メタノールが褐色の固体（７２ｍｇ、６８％）として得られた：LCMS (ESI) C15H22ClNO2 [M + H]+の計算値: 284, 286 (3 : 1), 実測値284, 286 (3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.49 (s, 1 H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.23 (m, 5H).
ステップｆ：
［１－［（４－クロロ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］メタノール（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２．５時間撹拌した後、得られた混合物を水（８ｍＬ）で、室温でクエンチし、ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により７に調整した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１０％Ｂから９０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１７（５－クロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－４－メチルフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１６ｍｇ、２３％）：LCMS (ESI) C14H20ClNO2 [M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 1), 実測値270, 272 (3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H).
[実施例１８]
化合物１８（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］プロピル］フェノール）
Figure 2022551198000084
ステップａ：
中間体１（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でブロモ（エチル）マグネシウム（０．６ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を添加した。室温で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、得られた溶液を０℃で、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－ブロモプロピル）－４，５－ジクロロフェノールをオフホワイト色の固体として得（７２ｍｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C9H10Cl2O2 [M - H]+の計算値: 219, 221 (3 : 2), 実測値219, 221 (3 : 2).
ステップｂ：
４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシプロピル）フェノール（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＰＢｒ３（０．４９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、２－（１－ブロモプロピル）－４，５－ジクロロフェノールをオフホワイト色の固体として得た（７０ｍｇ、２ステップ全体で３２％）：LCMS (ESI) C9H9BrCl2O [M - H]+の計算値: 281, 283, 285 (2 : 3 : 1), 実測値281, 283, 285 (2 : 3 : 1).
ステップｃ：
２－（１－ブロモプロピル）－４，５－ジクロロフェノール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．５４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１８（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］プロピル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１８ｍｇ、２１％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.89-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.26-1.01 (m, 2H), 0.68 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例１９]
化合物１９（４－クロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－メチルフェノール）
Figure 2022551198000085
ステップａ：
メチル５－クロロ－２－ヒドロキシ－４－メチルベンゾエート（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１２．５ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノールがオフホワイト色の固体（０．３５ｇ、６７％）として得られた：LCMS (ESI) C8H9ClO2 [M - 1]-の計算値: 171, 173 (3 : 1), 実測値171, 173 (3 : 1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
ステップｂ：
４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（０．３５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＰＢｒ３（１．１０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した後、得られた溶液を水（３０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（ブロモメチル）－４－クロロ－５－メチルフェノールを黄色の油状物として得（０．３５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C8H8BrClO [M - H]+の計算値: 233, 235, 237 (2 : 3 : 1), 実測値233, 235, 237 (2 : 3 : 1).
ステップｃ：
２－（ブロモメチル）－４－クロロ－５－メチルフェノール（０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（０．２６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．５０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物１９（４－クロロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］メチル］－５－メチルフェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、２ステップ全体で６％）：LCMS (ESI) C14H20ClNO2 [M + H]+の計算値: 270, 272 (3 : 1), 実測値270, 272 (3 : 1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.22-0.98 (m, 2H).
[実施例２０]
化合物２１（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）アセトアミド）
Figure 2022551198000086
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、無水酢酸（８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アセトアミドメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得（０．３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C14H26N2O4 [M + H]+の計算値: 287, 実測値287.
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アセトアミドメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８に中和した。水層をＥＡ（１０×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミドを得（０．１２ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C9H18N2O2 [M + H]+の計算値: 187, 実測値187.
ステップｃ：
Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル］アセトアミド（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および中間体１（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＨＯＡｃ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水（５ｍＬ）で、室温でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２１（Ｎ－（［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル］メチル）アセトアミド）をオフホワイト色の固体として得た（９７ｍｇ、４６％）：LCMS (ESI) C16H22Cl2N2O3[M + H]+の計算値: 361, 363 (3 : 2), 実測値361, 363 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.76 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.94-4.29 (m, 1H).3.64 (s, 2H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.47-1.26 (m, 4H).
[実施例２１]
化合物２３（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－３－メチルブチル］フェノール）
Figure 2022551198000087
ステップａ：
中間体１（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でブロモ（２－メチルプロピル）マグネシウム（０．６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、エーテル中２Ｍ）を添加した。１時間撹拌した後、得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノールを黄色の油状物として得（０．１４ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C11H14Cl2O2[M - H]+の計算値: 247, 249 (3 : 2), 実測値247, 249 (3 : 2).
ステップｂ：
４，５－ジクロロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）フェノール（０．１４ｇ、粗製物）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気で、室温でＰＢｒ３（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－ブロモ－３－メチルブチル）－４，５－ジクロロフェノールを黄色の油状物として得（０．１８ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した：LCMS (ESI) C11H13BrCl2O [M - H]+の計算値: 309, 311, 313 (2 : 3 : 1), 実測値309, 311, 313 (2 : 3 : 1).
ステップｃ：
２－（１－ブロモ－３－メチルブチル）－４，５－ジクロロフェノール（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ピペリジン－４－イルメタノール（０．１３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で、室温で希釈し、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：８．１４分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２３（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－３－メチルブチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（１０ｍｇ、３ステップ全体で５％）：LCMS (ESI) C17H25Cl2NO2[M + H]+の計算値: 346, 348 (3 : 2), 実測値346, 348 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.19-0.99 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 6H).
[実施例２２]
化合物２８（２－（１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－４－イル）酢酸）
Figure 2022551198000088
ステップａ：
メチル２－（ピペリジン－４－イル）アセテート（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および中間体１（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＨＯＡｃ（６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を水（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（７／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル２－（１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－４－イル）アセテートが淡褐色の固体（０．１９ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C15H19Cl2NO3[M + H]+の計算値: 332, 334 (3 : 2), 実測値332, 334 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 3H), 1.44-1.31 (m, 2H).
ステップｂ：
メチル２－［１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］ピペリジン－４－イル］アセテート（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により７～８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１６％Ｂから４３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：７．５２。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物２８２－（１－（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－４－イル）酢酸トリフルオロ酢酸を無色の粘性の油状物として得た（２４．７ｍｇ、１４％）：LCMS (ESI) C14H17Cl2NO3[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.31 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
[実施例２３]
化合物２９（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）および化合物２４（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551198000089
ステップａ：
中間体１（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＢＨ４（７９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノールをオフホワイト色の固体として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H6Cl2O2 [M - H]-の計算値: 191, 193 (3 : 2), 実測値191, 193 (3 : 2).
ステップｂ：
４、５－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（０．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＰＢｒ３（０．５６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロフェノールを濃灰色の油状物として得（０．２０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：LCMS (ESI) C7H5BrCl2O [M - H]-の計算値: 253, 255, 257 (2 : 3 : 1), 実測値253, 255, 257 (2 : 3 : 1).
ステップｃ：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－４，５－ジクロロフェノール（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で４３％Ｂから６５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ；保持時間：Ｒｔ１：８．１０分、Ｒｔ２：８．６０分。
より速く溶出する異性体を、化合物２９（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）として、淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ、３７％）：LCMS (ESI) C14H19Cl2NO2[M + H]+の計算値: 304, 306 (3 : 2), 実測値304, 306 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.33 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.46-3.29 (m, 3H), 3.05-2.84 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 1H), 2.17 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.86-1.49 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.33-0.97 (m, 2H).
より遅く溶出する異性体を、化合物２４（４，５－ジクロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－ｒｅｌ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）として、淡黄色の固体として得た（６．５ｍｇ、３％）：LCMS (ESI) C14H19Cl2NO2[M + H]+の計算値: 304, 306 (3 : 2), 実測値304, 306 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
[実施例２４]
化合物４６（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］フェノール）
Figure 2022551198000090
ステップａ：
４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＭｇＢｒ（９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応溶液を室温に温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オールがオフホワイト色の固体（１．４０ｇ、８７％）として得られた：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
ステップｂ：
１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オール（０．５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＢｒ３（１．２２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。室温で１５分間撹拌した後、得られた溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（１－ブロモエチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼンを淡黄色の油状物として得（０．５０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップｃ：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（１－ブロモエチル）－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン（０．１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピペリジン－４－イルメタノール（０．１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に温め、２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８分で４０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：７．５７分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、［１－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－４－イル］メタノールをオフホワイト色の固体として得た（０．１０ｇ、４３％）：LCMS (ESI) C15H21Cl2NO2[M + H]+の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.37-1.10 (m, 5H).
ステップｄ：
［１－［１－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）エチル］ピペリジン－４－イル］メタノール（０．７０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１．６５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ７～８に中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で４２％Ｂから５０％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：８．６０分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物４６（４，５－ジクロロ－２－［１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］エチル］フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（２５０ｍｇ、３７％）：LCMS (ESI) C14H19Cl2NO2[M + H]+の計算値: 304, 306 (3 : 2), 実測値304, 306 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.47-1.23 (m, 6H).
[実施例２５]
化合物５４（１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル）
Figure 2022551198000091
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、－７８℃でＬＤＡ（２．８５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（０．１７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で、－７８℃でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイト色の半固体（０．６０ｇ、４２％）として得られた：LCMS (ESI) C12H20N2O3 [M + H]+の計算値: 241, 実測値241; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.37-4.01 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.14-2.91 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 11H).
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ値を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液により８に調整した。水層をＤＣＭ（１０×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルを黄色の油状物として得（０．１０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップｃ：
中間体１（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％Ｂから７８％Ｂ；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ；保持時間：８．２３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物５４（１－［（４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル）をオフホワイト色の固体として得た（２４ｍｇ、１４％）：LCMS (ESI) C14H16Cl2N2O2[M + H]+の計算値315, 317 (3 : 2), 実測値315, 317 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (br, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 2H).
[実施例２６]
化合物６０（４，５－ジブロモ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551198000092
ステップａ：
磁気撹拌棒を備えたバイオタージ２０ｍＬバイアルに、４－ピペリジンメタノール（５３．９ｕＬ、３００ｕｍｏｌ）を４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（８０．０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ、３７２ｕｍｏｌ）を反応物に滴加し、これに続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８．４ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応物を０℃から室温に一晩撹拌した。反応物をＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒに移す間、ＮａＯＨ １Ｎを０℃（５ｍＬ）で滴加することによりクエンチし、これを３０分間さらに撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を二相性混合物に添加した。次いで、これを抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。次いで、得られた粗生成物固体を、ヘキサン中３０～１００％ＥＡを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた白色の固体をＡＣＮ／水（４０：６０）の混合物に部分的に溶解し、凍結乾燥して、化合物６０（４，５－ジブロモ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）（６１．４ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) C13H17Br2NO2[M]+の計算値: 377.0/ 379.0 (1 : 2), 実測値[M + H]+: 378.0/ 380.0 (1 : 2). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 12.7, 1.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H).
[実施例２７]
化合物６３（（１－（４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン）
Figure 2022551198000093
ステップａ：
磁気撹拌棒を備えたバイオタージ２０ｍＬバイアルに、４－ピペリジニル（１－ピロリジニル）メタノン塩酸塩（６５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、およびジブロモサリチルアルデヒド（dibromosalisaldehyde）（６６３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。試薬を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応物を０℃から室温に一晩撹拌した。０℃でＨＣｌ０．５Ｎ（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、もう３０分間撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を二相性混合物に添加する。二相性混合物を抽出漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。次いで得られたガム状物を、ヘキサン中６０％ＥＡから１０％ＭｅＯＨ／ＥＡの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、５～１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を使用する逆相（Ｃ－１８カラム）によって再精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物６３（１－（４，５－ジブロモ－２－ヒドロキシベンジル）ピペリジン－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン）を白色の固体（３５．２ｍｇ、６．６％）として得た。LCMS (ESI) C17H22Br2N2O2[M + H]+の計算値: 444.0/446.0 (1 : 2), 実測値444.8/446.8, 351 (1 : 2) 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.63 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.04 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H).
[実施例２８]
化合物６５（４，５－ジクロロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）
Figure 2022551198000094
ステップａ：
ピペリジン－４－イルメタノール（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、中間体１（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂから５５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；保持時間：６．３３分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物６５（４，５－ジクロロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノール）をオフホワイト色の固体として得た（３４ｍｇ、２２％）：LCMS (ESI) C13H17Cl2NO2[M + H]+の計算値: 290, 292 (3 : 2), 実測値290, 292 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6 + D2O) δ 7.32 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.17 (q, J = 8.0 Hz, 2H).
以下の表１ａに記載の化合物を、化合物６５に関して記載されたものに類似した様式で、本明細書に記載した通りに調製された、または商業的な供給源より入手可能な４，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒドおよび対応するアミンから開始して調製した。
Figure 2022551198000095
Figure 2022551198000096
Figure 2022551198000097
Figure 2022551198000098
Figure 2022551198000099
Figure 2022551198000100
[実施例２９]
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬活性の評価
このアッセイは、開示された化合物のＫｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての活性を評価するために使用された。
細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミンおよびＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
０．１Ｈｚの周波数で－９０ｍＶ（保持電位）から＋４０ｍＶの１００ｍｓの脱分極パルスを適用することによって電流を起こした。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、２０パルスを含有していた。パルス列間に１０秒の中断を使用した（以下の表Ａを参照）。
Figure 2022551198000101
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｐ／４手順（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を使用して受動的なリーク電流をオンラインで引いた。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。次のパルス列の前の化合物の総インキュベーション時間は、１０秒より短かった。化合物の平衡化中に、ピーク電流の阻害が観察された。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０値は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
[実施例３０]
ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
ｈＥＲＧの電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。
細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含有するグルタミンを含むハムＦ－１２培地中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。
溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。
電圧プロトコール
＋２０ｍＶまで３００ｍｓの脱分極（心臓の活動電位のプラトー期に類似）、－５０ｍＶまで３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）および－８０ｍＶの保持電位まで最終ステップを有する心臓の活動電位中の電圧の変化をシミュレートするように、電圧プロトコール（表Ｂを参照）を設計した。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、７０パルスを含有していた。
Figure 2022551198000102
パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのパッチライナー（Ｎａｎｉｏｎ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。
データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ Ｄｒ．Ｓｃｈｕｌｚｅ ＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ５０を、ヒル式：Ｉｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ５０は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。
表１は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対するある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。
Figure 2022551198000103
Figure 2022551198000104
Figure 2022551198000105
Figure 2022551198000106
Figure 2022551198000107
Figure 2022551198000108
Figure 2022551198000109

Claims (63)

  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2022551198000110
     （式中、
    Ｙの各出現は独立に、Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）であり；
    ＺはＯＲａであり；
    Ｘ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    Ｘ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    Ｘ３の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａであり；
    Ｒ４の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、またはそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５もしくは６員複素環であり；
    あるいは２つのＲ４は一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成し；
    Ｒ６およびＲ７の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
    ＲａおよびＲｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
    該当する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、炭素環、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲａＲｂ）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によって任意選択で置換されており；
    ｎ１の各出現は独立に、原子価が許す場合、０～４の整数であり；
    ｎ３の各出現は独立に、０～４の整数であり；
    ｎ４の各出現は独立に、０、１、または２である）。
  2. 構造部分
    Figure 2022551198000111
     が、
    Figure 2022551198000112
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＣ（Ｒ４）２である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＹがＮＲ４である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＹがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
  6. ＹがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ（＝ＮＲａ）である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. ＹがＮＲ４、ＣＭｅＲ４、またはＣＨＲ４である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. 構造部分
    Figure 2022551198000113
     が、
    Figure 2022551198000114
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. 構造部分
    Figure 2022551198000115
     が、
    Figure 2022551198000116
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  10. 構造部分
    Figure 2022551198000117
     が、
    Figure 2022551198000118
     （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 構造部分
    Figure 2022551198000119
     が、
    Figure 2022551198000120
     （式中、ＲｘはＲ４である）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、ＨまたはＭｅである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯＮＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＳＯ２Ｒａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４の１つまたは複数の出現が（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａまたは（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４の１つまたは複数の出現がＯＲａ、ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＯＲａ、－ＣＨ２ＮＲａＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、または－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された５または６員複素環である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ２つのＲ４が、一緒になって、それぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールを形成する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ４の少なくとも１つの出現がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、
    Figure 2022551198000121
     である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ４の少なくとも１つの出現が
    Figure 2022551198000122
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換された飽和複素環、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲａ、またはオキソである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ４の少なくとも１つの出現が、（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＯＲｂ、（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＲｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または（ＣＲ６Ｒ７）ｎ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ４の少なくとも１つの出現が独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ２つのＲ４基が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～７員の任意選択で置換された炭素環または複素環を形成する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ２つのＲ４基が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、
    Figure 2022551198000123
     （式中、Ａは３～７員の任意選択で置換された炭素環、飽和複素環、またはヘテロアリールである）の構造を有する縮合二環状系を形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 構造モチーフ
    Figure 2022551198000124
     が、
    Figure 2022551198000125
     の構造を有する、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ６およびＲ７の各出現が独立に、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＺがＯＨまたはＯＭｅである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＺがＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｘ１がＨ、ＣＮ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｘ１がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｘ１がＨまたはＣｌである、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｘ２がＨ、ＣＮ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｘ２がＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｘ２がＨまたはＣｌである、請求項３６に記載の化合物。
  39. Ｘ３がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、またはハロゲン化アルキルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘ３がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＦ３である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｘ３がＨまたはＣｌである、請求項３９に記載の化合物。
  42. 構造部分
    Figure 2022551198000126
     が、
    Figure 2022551198000127
     の構造を有する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ｎ１が０、１、２、または３である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ｎ３の各出現が独立に、０、１、または２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  45. ｎ４が１または２である、請求項１に記載の化合物。
  46. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ＲａまたはＲｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または
    Figure 2022551198000128
     からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項４６に記載の化合物。
  48. ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 表１に示される化合物１～６６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  50. 少なくとも１つの請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
  51. それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
  52. 前記免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害がアルツハイマー病である、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である、請求項５１に記載の方法。
  57. 前記代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項５１に記載の方法。
  58. 前記心血管障害が虚血性脳卒中である、請求項５１に記載の方法。
  59. 前記腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である、請求項５１に記載の方法。
  60. 前記状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  61. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項５１に記載の方法。
  62. それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物種に投与するステップを含む方法。
  63. 前記哺乳動物種がヒトである、請求項６２に記載の方法。
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