TW201035101A - Nitrogen-containing fused heterocyclic compound - Google Patents

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Noritaka Kitazawa
Daisuke Shinmyo
Koichi Ito
Nobuaki Sato
Daiju Hasegawa
Toshiyuki Uemura
Toru Watanabe
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

201035101 六、發明說明： 【明戶斤屬軒冷貝 發明領域 本發明係關於一種藥物，更特別關於一種含氮之經稠 合雜環化合物，其有效用來治療由類澱粉_β(於此之後指為 Αβ)所造成的神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏 (Alzheimer’s)症或唐氏(Down’s)症候群；及一種醫藥’特別 是一種包含該化合物作為活性成份用來治療由Α β造成的疾 病之醫藥。 L· jttT 發明背景 阿兹海默症為一種特徵為神經元退化與喪失和老年斑 形成及神經纖維變性之疾病。現在，阿茲海默症僅根據症 狀治療而使用症狀改善劑（其象徵為乙醯膽鹼酯酶抑制劑） 來治療，尚未發展出抑制疾病發展的根本補救。需要發展 出用來控制病狀開始的原因之方法，以對阿茲海默症產生 根本的補救。 已饭没作為類澱粉前驅物蛋白質（於此之後指為Αρρ) 之代謝物的Αβ_蛋白質與神經元退化與喪失及癡呆症狀開 始咼度相關（例如，參見非專利文件丨及幻。Αρ_蛋白質的主 要分子物種有㈣軸級組成之靖0及在c終端處加入 二個胺基酸的學2。已知Αβ4〇及Αβ42具有高凝集能力（例 如’參見非專利文件3)且為老年斑的 主要組分（例如，參見 非專利文件3、4及5)。再者，已知Ap4〇及Αβ42會因及 201035101 早老素(presenilin)基因（其在家族性阿茲海默症中觀察到） 突變而增加（例如，參見非專利文件6、7及8)。此外，已預 期能減少Αβ40及Αβ42產生之化合物能作為阿茲海默症的 發展抑制劑或預防性藥劑。 Αβ由β-分泌酶隨後由分泌酶切斷Αρρ而產生。為此理 由，已嘗試製造γ-分泌酶及0_分泌酶抑制劑來減少Αβ產 生這些为’必_抑制劑許多已經已知，例如，胜肽及胜肽 ◎ 模倣物，諸如l~685,458(例如，參見非專利文件9)、 LY-411，575(例如，參見非專利文件^、丨丨及丨幻及^-“^外 (參見非專利文件13、14及15)。非胜肽化合物有例如 MRK-560(參見非專利文件16及17)及具有複數個芳香環之 化合物(如揭示在專利文件1及2中）。但是’由式(VI)所表示 ' 的化合物(如揭示在專利文件1之專利說明書第17頁中）與本 發明之化合物不同，其中該化合物限制為具有2_胺基噻唑 基作為主要結構的化合物。及由式⑴所表示的化合物(如揭 〇 不在專利文件2之專利說明書第ό頁中）與本發明之化合物 不同，其中該化合物限制為具有次乙炔基、伸乙烯基或次 甲基連結子（其描述如為Χι)之化合物。 先述技藝文件 專利文件 專利文件 1 : Wo 2004/110350 專利文件2 : W〇 2007/102580 非專利文件 非專利文件1 :克蘭（Klein)WL及七個其它同伴，受阿 5 201035101 茲海默症影響的腦：募聚性Αβ配體(ADDLs)之存在建議可 逆性記憶喪失的分子基礎，美國國家科學研究院的會議記 錄（Proceeding of the National Academy of Science USA)， 2003年9月 2 日；100(18)，第 10417-10422 頁。 非專利文件2 :尼趣(Nitsch)RM及十六個其它同伴，對 抗β-類澱粉的抗體減慢阿茲海默症之知能減退，神經元 (Neuron)，2003年5 月 22 日；38，第 547-554頁。 非專利文件3 :賈瑞特(Jarrett)JT及二個其它同伴，β類 澱粉蛋白質的羧基終端為類澱粉形成之播種關鍵··阿茲海 默症的發病原理之牽連，生物化學(Biochemistry)，1993， 32(18)，第4693-4697頁。 非專利文件4 :葛連哪（Glenner)GG及一個其它同伴， 阿兹海默症：新穎的腦血管性類澱粉蛋白質之純化及特徵 的初始報導，生物化學及生物物理學研究通訊(Biochemical and Biophysical Research Communications)，1984年5 月 16 曰，120(3)，第 885-890頁。 非專利文件5:馬斯特斯(Masters)CL及五個其它同伴， 在阿滋海默症及唐氏症候群中的類澱粉斑核蛋白，美國國 家科學研究院的會議記錄，1985年6月，82(12)，第4245-4249 頁。 非專利文件6:高拉斯(Gouras)GK及十一個其它同伴， 在人腦中之神經元内的Αβ42累積，美國病理學期刊 (American Journal of Pathology)，2000年1 月，156(1)，第 15-20頁。 201035101 非專利文件7 :薛拿(Scheuner)D及二十個其它同伴，類 似於在阿茲海默症的老年斑中之分泌的類澱粉β-蛋白質藉 由與家族性阿茲海默症相關聯的早老素1及2及ΑΡΡ突變而 活體内增加，自然醫學(Nature Medicine)，1996年8月，2(8)， 第864-870頁。 非專利文件8 :弗門(Forman)MS及四個其它同伴，在神 經元及非神經元細胞中的瑞典突變型類澱粉前驅蛋白質於 β_類厥粉累積與分泌上之差別效應，生物化學期刊（The
Journal of Biological Chemistry)，1997 年 12 月 19 日， 272(51)，第 32247-32253 頁。 非專利文件9:寫耳門（Shearman)MS及九個其它同伴， L-685,458，天冬胺醯基蛋白質酶轉換狀態模仿物為類澱粉 β-蛋白質前驅物γ-分泌酶活性之有效力的抑制劑，生物化 學，2000年8 月 1 日 ’ 39(30)，第 8698-8704 頁。 非專利文件10 :寫耳門MS及六個其它同伴，催化位置 主導的γ-分泌酶複體抑制劑無法在切口（n〇tch)S3與β-ΑΡΡ 切斷間藥理學地識別’生物化學，2003年6月24曰，42(24)， 第7580-7586頁。 非專利文件11 :蘭日（Lanz)TA及三個其它同伴，使用γ_ 分泌酶抑制劑N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基）_2_羥基乙醯 基]-Nl-[(7S)-5-曱基-6-側氧-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]吖呼 -7-基]-L-丙胺醯胺(LY-411575)在年輕（無斑^2576老鼠的 腦、腦脊髓液及血衆中之Αβ藥力學研究，藥理及實驗治療 期刊（The Journal of Pharmacology and Experimental 7 201035101
Therapeutics) ’ 2004年4月，309(1)，第 49-55 頁。 非專利文件12 :汪(Wong)GT及十二個其它同伴，使用 γ _分泌酶抑制劑LY- 411，5 7 5的慢性治療抑制β -類澱粉胜肽 產生及改變淋巴細胞形成與腸細胞分化，生物化學期刊， 2004年3 月 26 日，279(13)，第 12876-12882 頁。 非專利文件13 :吉特(Gitter)BD及十個其它同伴，新穎 的功能性γ分泌酶抑制劑LY45〇丨39之類澱粉卩胜肽分泌物的 立體選擇性抑制’老化神經學(Neur〇i〇gy Aging)，2004， 25 ， sup2 ，第571頁。 非專利文件14 :蘭日ΤΑ及十八個其它同伴，使用γ-分 泌酶抑制劑LY-450139之類澱粉-β的活體内及活體外濃度 相依性調節，藥理及實驗治療期刊，2006年11月，319(2)， 第924-933頁。 非專利文件15 :西莫斯（siemers)ER及十三個其它同 伴’ γ-分泌酶抑制劑在患有阿滋海默症的患者中之效應的 隨機化研究，神經學(NeUr〇i〇gy)，2〇〇6，66，第6〇2_6〇4頁。 非專利文件16 :貝斯特(Best)JD及九個其它同伴，在大 白鼠中使用新穎的γ-分泌酶抑制劑N_ [順_4_[(4_氣笨基）颯 基]-4-(2,5-二氣苯基）環己基]-U，l-三氟甲磺醯胺 (MK-560)，於腦及腦脊髓液中的Αβ(4〇)改變之活體内特 徵，藥理及實驗治療期刊，2〇〇6年5月，317(2)，第786_79〇 頁。 非專利文件17 :貝斯特JD及十三其它同伴，新穎的丫_ 分泌酶抑制劑N-[順-4-[(4-氯苯基)砜基]_4_(2,5_二氟苯基) 201035101 %己基Η，ι，ι·三氟甲續酸胺(MK_细)在Tg2576老鼠中減 ^類殿粉斑沉積而沒有切口相關的病理學證據，藥理及實 驗治療期刊，細7年2月，320(2)，第552_558頁。 C發明内容】 發明概述 欲由本發明解決的問題 如上所述’已_期抑制從APP產生Αβ的化合物可作
❹ 為由續其為阿兹海默症的象徵)所造成之疾病的治療或預 防性樂劑。但是’具有高效力抑制Αβ產生之非胜肽化合物 尚未已知。此外，已需要—種可抑制Αβ產生之新穎的低分 子量化合物。 解決問題的方法 由於大量的研究’本發明家已發現-種抑制從ΑΡΡ產 生Αβ的非胜肽多環化合物，因此發現—種用於由颂其為 阿兹海默症之嫌)所造成的疾病之治療藥物。此研究結果 已導致本發明之實現。 特別是，本發明係關於下列1)至15): 1)由式[I]所表示的化合物或其藥理學可接受的鹽或酿
Χι
[I] 其中R|及R2可相同或不同，及各者代表選自於下列取代基 al的取代基； 9 201035101 @代表整數0至3 ; η代表整數〇至2 ; W代表氮原子或碳原子； %八代表-與5至14員非芳香族環基團稠合的五貝芳 環基團’其包含二或更多個氮原子且可具有⑴個^自於 下列取代基bi的取代基，其中該5至14員非 T 主貝非方香族雜環基團 可具有交聯結構；
&代表i)單鍵、ii)C1-6伸烷基、m)可具有丨至]個ci_6烷基 之伸乙烯基或iv)_X2_(其中X2代表-NR3-、·Νΐΐ3(：(〇)_、 -c(o)NR3-、_〇_、_s_、_s(〇xs⑼2_，及 R3 代表氫原子、 Cl 6烧基、C3-6環烧基、C2-6院醯基或C1-6燒基硬基）；及 環B代表一選自於式[2]至[19]之單環或稠合的環狀芳香環 基團： 0，·0·〇〇〇 〇 2 3 ， 4 ， 5 ， 6,7
其各者可具有1至3個選自於下列取代基Cl的取代基： [取代基al : C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、胺基(其中該胺基可具有 1個C2-6烷醯基或C1_6烷基颯基，或1至2個C1-6烷基或C3-8 環烷基）、氰基、曱醯基、鹵素原子、羥基及硝基； 10 201035101 取代基bl · Cl-6烧基（其中該燒基可以1至3個鹵素原子取 代）、C2-6稀基、C3-8環烧基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6 烷基、C1-6烧氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、C2-6烷 醯基、C4-9環烧基叛基、C7-15芳酿基、C1-6烧基;ε風基、C2-6 烯基硬基、C3-8環炫基颯基、C6-14芳基硬基、C1-6烷硫基、 C2-6稀硫基、C3-8環烧硫基、胺基颯基(其中該胺基；g風基可 具有1至2個C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8環烷基）、胺基(其中 0 該胺基可具有1個C2-6烷醢基、C1-6烷基颯基或C3-8環烷基 颯基，或1至2個C1-6烧基或C3-8環烧基）、氰基、甲醯基、 鹵素原子、經基、硝基、側氧基團、1 -β比π各咬基、1 底咬基、 卜高哌啶基、吲哚啉-1-基、1，2,3,4-四氫喹啉-1-基及4-嗎福 琳基； ' 取代基cl : i)胺基(其中該胺基可具有1個C2-6烷醯基、C1-6 燒基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環 院基）、ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)羥基及v)v_i)Cl-6烷基、 v-ii)C2-6稀基、v-iii)C2-6块基、v-iv)Cl-6院氧基、v-v)Cl-6 燒基胺基羰基、v-vi)Cl-6烷基胺基砜基、v-vii)Cl-6烷基石風 基、v-viii)Cl-6烷硫基、v-ix)C2-6烷醯基、v-x)苯基、V-Xi) °比。定基、v-xii)噠η井基、v-xiii)鳴°定基、v-xiv)l-°比嘻咬基、 V_Xv)l-n底咬基、v-xvi)l-高旅咬基及v-xvii)4-嗎福琳基，其 各者可具有1至3個選自於由C1-6烷基及鹵素原子所組成之 群的取代基]; 2)如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20]至[32]所組成之群的任何一種環： 11 201035101
2〇 21 22 23 24
25 26 27 28 29
其各者可具有1至3個選自於取代基bl的取代基； 其中•代表對式[33]之鍵結位置： 0 33 A ·代表對X!之鍵結位置；及 代表單鍵或雙鍵； 3) 如上述2)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20]、[21]、[23]、[24]及[26]至[29]所組成 之群的任何一種環：
12 201035101 4)如上述2)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 A為選自於由式[20-1]、[21-1]、[23-1]、[24-1]及[26-1]至[29-1] 所組成之群的任何一種環：
5) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中環 B為苯基、吼啶基、哼唑基、咪唑基、噻唑基、二氫苯并呋 喃基或11塞吩基， 6) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 X^i)單鍵或ii)Cl-6伸烷基； 7) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中W 為碳原子； 8) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中W 為氮原子； 9) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 &為(：1-6烷基或鹵素原子，及m為1至2 ; 10) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中 R2為C1-6烷氧基及η為1 ; 11) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中該 環Α的取代基選自於由下列所組成之群：C1-6烷基（其中該 13 201035101 烷基可以1至3個鹵素原子取代）、C3-8環烷基、C6-14芳基、 C6-14芳基-C1-6炫基、C1-6烧氧基、C3-8環烧氧基、C2-6 燒醯基、C7-15芳醯基、C1-6烧基硪基、C3-8環炫基硬基、 C6-14芳基；e風基、氰基、甲醯基、齒素原子、經基及側氧基 團； 12) 如上述1)之化合物或其藥理學可接受的鹽或酯，其中該 環B的取代基選自於由下列所組成之群：丨)胺基(其中該胺基 可具有1個C2-6烷醯基、C1-6烷基砜基或C3_8環烷基砜基， 或1至2個Cl_6烷基或C3-8環烷基）'ϋ)氰基、出）_素原子、 〇 iv)經基及v)v)-i)Cl-6烷基、v)_ii)cl_6烷氧基、v)_iii)ci_6烷 硫基及ν)-ιν)苯基，其各者可具有丨至3個選自於由ci_6烷基 及鹵素原子所組成之群的取代基； 13) -種選自於由下列式[u]至[A_7]所組成之群的化合 物或其藥理學可接受的鹽或醋： *
14 201035101
14) 一種醫藥，其包含如上述1)至13)之任何一項的化合物 或其藥理學可接受的鹽或酯作為活性成份；及 15) 如上述14)的醫藥，其用來治療選自於阿茲海默症、癡 呆、唐氏症候群及類澱粉變性病之疾病。 I：實施方式：！ 實行本發明之方式
根據本發明的通式(I)之化合物或其藥理學可接受的鹽 及根據本發明之用於由Αβ所造成的疾病之治療藥物為尚未 在任何文件中描述出的新穎發明。 本發明之化合物可轉換成用來捕捉在生物活性低分子 化合物中的標靶蛋白質之化學探針。特別是，本發明之化 合物可藉由例如描述在J. Mass Spectrum. Soc. Jpn.第51 冊，編號 5，2003，第 492-498 頁或 WO 2007/139149 中的技 術，將標記基團、連結子或其類似物引進一與基本上用來 表現出化合物活性的結構部分不同之部分中，轉換成親和 15 201035101 層析法探針、光親和探針或其類似探針。 該使用於化學探針的標記基團、連結子或其類似物之 實施例包括顯示在由下列（1)至（5)所組成的基團中之基團： (1) 蛋白質標記基團，諸如光親和標記基團（諸如苄醯 基、二苯基酮基團、疊氮基、羰基疊氮基、二吖環丙烷基 團、烯酮基團、重氮基團及硝基)及化學親和基團（諸如在α-碳原子處以_素原子取代的酮基團、胺曱醯基、酯基團、 烷硫基、米迦勒(Michael)接受劑（諸如α，β-不飽和酮類及酯 類)及氧吭基團）； (2) 可切斷的連結子，諸如-S-S-、-O-Si-O-、單糖類（諸 如葡萄糖基團及半乳糖基團）及雙糖類（諸如乳糖）；及酵素 可切斷的寡胜肽連結子； (3) 釣魚標籤(fishing tag)基團，諸如生物素及3-(4,4-二 氟-5,7-二曱基-411-3&，4&-二吖-4-硼-8-二環戊二烯并苯-3-基) 丙醯基； (4) 可偵測的標誌，諸如放射性標記基團，諸如1251、 32P、3H及14C ;螢光性標記基團，諸如螢光黃、若丹明、丹 磺醯基、繳形酮、7-硝基呋咕基及3-(4,4-二氟-5,7-二曱基 -4H-3a,4a-二吖-4-硼-s-二環戊二烯并苯-3-基）丙醯基；化學 發光基團，諸如螢蟲素及發光胺；及重金屬離子，諸如類 鑭金屬離子及鐳離子；及 (5) 結合至固相載體的基團，其中該載體有諸如玻璃微 珠、玻璃床、微滴板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、 聚苯乙烯床、耐綸珠及耐綸床。 16 201035101 當根據贿在上敎件 將選自於由上述⑴至(5)所組 文件中的方法，糟由 基團引進本發明之化合物中來 的標記基践其類似 =來：如對搜尋新_二== 似物=在T說明書中所使用的符號、名稱及其類 似物之’且本發詳細地描述在下列。
在本專利說明書中，為了方便起見，化合物的結構式 可代表某些異構物。但是，本發料括全部的異構物及異 構物混合物，諸如可產生自化合物之結構的幾何異構物、 以不對稱碳為主的光學異構物、立體異構物及互變體。為 了方便起見，本發明不限於化學式之說明及可包括任何一 種異構物或其混合物。此外’本發明之化合物可在分子中 具有不對稱碳原子及存在如為光學活性化合物或外消旋 鹽’及本發明包括每縣學活性化合物及外消旋鹽而沒有 限制。雖然該化合物可以結晶多形體顯現，但該化合物同 樣不限於此及可顯現如為單晶形式或單晶形式的混合物。 該化合物可為酐或水合物。 本發明亦包括經同位素標記的化合物，其與式⑴之化 合物相同，除了其一或多個原子由兵有與通常在自然中發 現的原子量或質量數不同之原子量成質量數的原子置換 外。可併入本發明之化合物的同位素之實施例包括氫、碳、 氮、氧、磷、氟、蛾及氣的同位素，諸如2H、3H、nc、14c、 18F、35S、123I 及 1251。 17 201035101 本發明之化合物及該化合物（包括前述提及的同位素 及/或其它原子的其它同位素)之醫藥可接受的衍生物(例 如，鹽）皆在本發明之範圍内。本發明之經同位素標記的化 合物(例如’併入放射性同位素（諸如咕及/或uc)的那些）在 藥物及/或基質組織分佈分析中有用。咕及/或HC由於其容 易製備性及檢測能力而視為有用。〗1匸及lSp同位素在ρΕτ(正 電子發射斷層攝影術）中視為有用，及ΐ2^ @ H SPECT(單光子發射電腦斷層攝影術）中視為有用，全部在腦 成像中皆有用。以較重的同位素(諸如2h)取代可獲得某此產 生自較大的新陳代謝穩定性之治療優點（例如，增加活體内 半生期或減少劑量需求），因此，在某些情況下視為有用。 本發明的式(I)之經同位素標記的化合物通常可藉由進行揭 示在下列方法及/或實施例中的程序，藉由以容易可獲得之 經同位素標記的試劑來取代未經同位素標記的試劑而製 備。 名稱“可歸因於Αβ的疾病”包括廣泛多種症狀，諸如阿 茲海默症（例如，參照克蘭WL及7個其它同伴，受阿兹海默 症影響的腦：寡聚性Αβ配體(ADDLs)之存在建議出可逆性 記憶喪失的分子基礎，美國國家科學研究院的會議記錄， 2003年9月 2 日，100(18)，第 10417-10422頁；尼趣RM&16 個其它同伴，對抗β-類澱粉的抗體減慢阿茲海默症之知能 減退，神經元，2003年5月22曰，38(4)，第547-554頁；賈 瑞特JT及2個其它同伴’ β類澱粉蛋白質的羧基終端為類搬 粉形成之播種關鍵：阿茲海默症的發病原理之牵連，生物 201035101 化學，I"3年5月11日，32〇8)，第4693_4697頁；葛連哪gg 及另一個同伴，阿茲海默症：新穎的腦血管性類澱粉蛋白 質之純化及特徵的初始報導，生物化學及生物物理學研究 通訊，1984年5月16日，120(3)，第885-890頁；馬斯特斯CL 及6個其它同伴，在阿滋海默症及唐氏症候群中的類澱粉斑 核蛋白’美國國家科學研究院的會議記錄，1985年6月， 82(12)，第4245-4249頁；高拉斯GK及11個其它同伴，在人 0 腦中的神經元内之Αβ42累積，美國病理學期刊，2000年1 月，156(1)，第15-20頁；薛拿D及20個其它同伴，類似於在 阿茲海默症的老年斑中之分泌的類澱粉心蛋白質藉由與家 族性阿茲海默症相關之早老素丨及2及Αρρ突變而活體内增
加’自然醫學’ 1996年8月2日（8)，第864-870頁；弗門MS ' 及4個其它同伴，在神經元及非神經元細胞中之瑞典突變型 類殿粉前驅蛋白質在β _類澱粉累積與分泌上的差別效應， 生物化學期刊，1997年12月19日，272(51)，第32247_32253 Q 頁）、老年癡呆（例如，參考布雷斯(Blass)JP，腦新陳代謝及 腦疾病：阿滋海默性癡呆之最接近的原因為新陳代謝缺陷 馬·神經科學研究期刊（Journal of Neuroscience Research)， 2〇〇1年12月1日’66(5)，第851-856頁）、額顳型失智症(例如， 參考伊文(Evin)G及11個其它同伴，與額顳型失智症相關的 早老素-1之另外的文字記錄，神經報導(Neuroreport)，2002 年4月 16 日，13(5)，第 719-723頁）、皮克病（Pick disease)(例 如’參考安原（Yasuhara)O及3個其它同伴，在患有皮克病的 患者之腦病灶中的類澱粉前驅蛋白質之累積，神經科學快 19 201035101 迅（Neuroscience Letters)，1994年4月 25 曰，171(1-2)，第63-66 頁）、唐氏症候群(例如，參考特勒（Teller)JK及10個其它同 伴，在唐氏症候群中可溶的類澱粉β_胜肽之存在先於類澱 粉斑形成，自然醫學，1996年1月，2(1)，第93-95頁；德田 (Tokuda)T及6個其它同伴，類澱粉β蛋白質Αβ 1-40及 Αβ 1-42(43)的血漿程度在唐氏症候群中提高，神經學年報 (Annals of Neurology)，1997 年 2 月，41(2)，第 271-273 頁）、 腦血管病（例如，參考林(Hayashi)Y及9個其它同伴，在受阿 茲海默症影響的腦中早老素-1於類澱粉血管病中的牽連證 據，腦研究(Brain Research)，1998年4月 13 曰，789(2)，第 307-314頁；巴雷利（Barelli)H及15個其它同伴，對40及42 個胺基酸長的類澱粉β胜肽特定之新型多株抗體的特徵：其 使用來檢驗早老素的細胞生物學及散發性阿茲海默症及大 腦類澱粉血管病病例的免疫組織化學，分子醫藥(Molecular Medicine) ’ 1997年 10月，3(10)，第 695-707 頁；寇宏（Calhoun) ME及10個其它同伴，突變型類澱粉前驅蛋白質的神經元過 度表現造成腦血管性類澱粉的顯著沉積，美國國家科學研 究院的會議記錄，1999年11月23日’96(24)，第14088-14093 頁；德茂特(Dermaut)B及10個其它同伴’大腦類殿粉血管 病由於新穎的早老素-1突變而為在阿茲海默症中之致病病 灶，腦(Brain)，2001 年 12 月，124(12) ’ 第 2383-2392 頁）、 具有類澱粉變性病（荷蘭型式）的遺傳性大腦出血(例如，參 考克瑞斯(Cras)P及9個其它同伴，特徵為類澱粉血管病及在 APP 692 Ala-->Gly突變中的大類殿粉核心型式老年斑之早 20 201035101 老性阿滋海默性癡呆，ActaNeuropathologica (Berl)，1998 年9月，96(3)，第253-260頁；赫曰克(Herzig)Mc及14個其 它同伴’目標為在具有類澱粉變性病的遺傳性大腦出血之 老鼠模型中的Αβ血管分布，天然神經科學（Nature
Neuroscience)’ 2004年9月 ’ 7(9)，第954-960頁；凡杜南（van
Duinen)SG及5個其它同伴，在荷蘭型起因的患者中具有類 澱粉變性病之遺傳性大腦出血與阿滋海默症相關，美國國 家科學研究院的會議記錄’ 1987年8月，84(16)，第5991-5994 頁；雷維(Levy)E及8個其它同伴，在荷蘭型遺傳性大腦出 血中的阿茲海默症類殿粉基因突變，科學（Science)，1990 年6月1曰，248(4959)，第1124-1126頁）、認知力損害（例如， 參考羅斯（Laws)SM及7個其它同伴，在早老素_i突變 Glu318Gly與§己憶缺彳貝病間之關係，老化神經生物學 (Neurobiology of Aging) ’ 2002年 1 月-2月，23(1)，第 55-58 頁）、記憶障礙/學習障礙(例如’參考伐裘(Vaucher)E及5個 其它，在表現出人類早老素1轉殖基因的老鼠中之物體識別 §己憶及膽驗激素性參數，實驗神經學（Experimental
Neurology) ’ 20〇2 年6 月，175(2)，第 39δ-4〇6頁；摩根 (Morgan)D及14個其它同伴，在阿茲海默症的動物模型中 Αβ胜肽接種防止記憶喪失，自然(Nature)，2000年12月21-28 曰，4〇8(6815)，第 982-%5 頁；摩忍（Moran)PM及 3個其它 同伴，在表現出人類β-類澱粉前驅蛋白質的751個胺基酸異 構型之轉殖基因老鼠中之年齡相關的學習不足，美國國家 科學研究院的會議記錄，1995年6月6日，92(12)，第 21 201035101 5341-5345頁）、類澱粉變性病、大腦局部缺血(例如，參考 羅斯SM及7個同伴，在早老素-1突變Glu318Gly與記憶缺損 病間之關係，老化神經生物學，2002年1月-2月，23(1)，第 55-58頁；柯伊斯汀奈侯(Koistinahom)及10個其它同伴，藏 匿擴散的Αβ沉積物而不形成斑之β_類澱粉前驅蛋白質轉殖 基因老鼠顯示出增加的缺血弱點：發炎的角色，美國國家 科學研究院的會議記錄，2002年2月5日，99(3)，第1610-1615 頁；張(Zhang)F及4個其它同伴’在過度表現出類澱粉前驅 蛋白質的轉殖基因老鼠中對缺血腦損傷之敏感性增加，神 經科學期刊（The journal of neuroscience)，1997年 10月 15 曰，Π(2〇)，第7655_7661頁）、腦血管性癡呆（例如，參考賽 杜斯基(Sadowski)M及6個其它同伴，在病狀阿茲海默症與 血管性癡呆間之關係，神經學期刊，2004年6月，29(6)，第 1257-1266頁）、眼肌麻痒（例如，參考歐里歐登(〇，Ri〇rdan)s 及7個其它同伴，早老素-1突變(E28〇G)、痙攣性截癱及顱 骨MRI白質異常，神經學，2002年1 〇月8曰，59⑺，第 11〇8_1110頁）、多發性硬化(例如，參考傑爾門（Gehrmann)j 及4個其它同伴，在多發性硬化病灶中的類澱粉前驅蛋白質 (APP)表現性，神經膠質（Glia)，1995年 10月，15(2)，第 141-51 頁；雷諾（Reynolds) WF及6個其它同伴，骨髓過氧化酶 (myeloperoxidase)多形現象與阿茲海默症之性別特定的風 險相關，實驗神經學，1999年1月，155(1)，第31-41頁）、 頭部損傷、頭骨損傷(例如，參考史密斯及4個其 它同伴，在外傷性腦損傷中的蛋白質累積，神經分子醫藥 22 201035101 (NeuroMolecular Medicine)，2003，4(1-2)，第59-72頁）、失 用症（例如’參考松原-筒井(Matsubara-Tsutsui)M及7個其它 同伴’在家族性早期開始癡呆中早老素1突變的分子證據， 美國 w 療遺傳學期刊（American journal of Medical
Genetics)’2002年4月 8曰，114(3)，第292-298頁）、蛋白感 染素病、家族性類殿粉神經病變、三聯體重覆疾病（例如， 參考克奇塔日（Kirkitadze)MD及2個其它同伴，在阿兹海默 症及其它神經變性病中的典範轉移：募聚性組合的新興角 色’神經科學研究期刊，2002年9月1日，69(5)，第567-577 頁；艾弗特(Evert)BO及8個其它同伴，炎性基因在擴展運動 失調質（ataxin)-3-表現型細胞株及脊髓小腦失調症型式3腦 中向上調節，神經科學期刊，2001年8月1曰，21(15)，第 5389-5396頁；門（Mann)DM及另一個同伴，在患有除了阿 兹海默症及唐氏症候群外的癡呆病症之人士的腦内之類澱 粉（A4)蛋白質沉積，神經科學快迅，199〇年2月5曰， 109(1-2)’ 第 68-3075頁）、帕金森氏(Parkinson’s)疾病（例如， 參考普利馬維拉(Primavera)J及4個其它同伴，在非阿滋海默 氏神經變性中類澱粉-β的腦累積，阿茲海默症期刊（Journal of Alzheimer’s Disease)，1999 年10 月，1(3)，第 183-193頁）、 具有路易氏體（Lewy body)的癡呆（例如，參考吉阿森 (Giasson)BI及2個其它同伴，類澱粉產生的（amyi〇id〇genic) 蛋白質之交互作用，神經分子醫藥，2003，4(1-2)，第49-58 頁；馬斯里亞(Masliah)E及6個其它同伴，在連結阿茲海默 症與帕金森症的基因轉殖鼠模型中β-類澱粉胜肽提高α—突 23 201035101 觸共核蛋白（synuclein)累積及神經元不足，美國國家科學研 究院的會議記錄，2001年1〇月9日，98(21)，第12245-12250 頁；巴拉晴那(Barrachina)M及6個其它同伴，在具有路易氏 體的癡呆中於大腦皮質中之類澱粉-β沉積伴隨著包含康尼 次(Kunitz)型蛋白質酶抑制劑的ΑβΡΡ mRNA異構型相對增 加，神經化學國際(Neurochemistry International)，20〇5年2 月’ 46(3) ’第253-260頁；普利馬維拉J及4個其它同伴，在 非阿滋海默神經變性中類澱粉-β的腦累積，阿茲海默症期 刊’ 1999年10月，1(3) ’第183-193頁）、帕金森氏症候群 (Parkinsonism)-癡呆綜合體（例如，參考史金米德（Schmidt) ML及6個其它同伴，在關島（Guam)型肌萎縮性脊髓側索硬 化症/帕金森氏症候群-癡呆综合體中的類澱粉斑包含類似 於在阿茲海默症及病態老化的類殿粉斑中所發現之Αβ物 種，Acta Neuropathologica(Berl)，1998年2 月，95(2)，第 117-122頁；伊藤(Ito)H及3個其它同伴，在關島上的帕金森 氏症候群-癡呆綜合體中之含β類澱粉蛋白質的神經纖維糾 結之闡明，神經病理學及應用神經生物學(Neuropath〇1〇gy and applied neurobiology)，1991 年 10 月，17(5)，第 365-373 頁）、與染色體17相關的額顳型失智症及帕金森氏症候群(例 如，參考羅梭(Rosso)SM及3個其它同伴，在具有τ突變的遺 傳性額顳型失智症中同時共存的類澱粉病理學，紐約科 學研究院年報（Annals of the New York academy of sciences)，2000，920，第115-119頁）、含有嗜銀顆粒的癡 呆（例如，參考托内（Tolnay)M及4個其它同伴，低類澱粉(Αβ) 24 201035101 斑負載及相對優勢的擴散斑區別嗜銀顆粒疾病與阿兹海默 症，神經病理學及應用神經生物學，1999年8月，25(4)，第 295-305頁）、尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease)(例如，參 考琴(Jin)LW及3個其它同伴’在具有尼曼_皮克型式〇缺p 的神經元中類澱粉-β前驅物蛋白質之類澱粉產生的片斷之 細胞内累積與吞噬小體異常相關，美國病理學期刊，2〇〇4 年3月，164(3)，第975-985頁）、肌萎縮性脊髓側索硬化症(例 如，參考佐佐木(Sasaki)S及另一個同伴，在肌萎縮性脊髓 侧索硬化症中β-類澱粉前驅蛋白質的免疫反應活性，Acta
Neuropathologica(Berl)，1999年5 月，97(5)，第 463-468 頁；
玉岡（Tamaoka)A及4個其它同伴，在患有肌萎縮性脊驗側索 硬化症的患者皮膚中增加的類澱粉β蛋白質，神經學期刊， 2000年8月，247(8)，第633-635頁；哈米爾頓(Hamilt〇r〇RL 及另一個同伴，在肌萎縮性脊髓側索硬化症中的阿滋海默 症病理學，ActaNeuropathologica，2004年6月，1〇7(6)，第 515-522頁；吞拿(丁1111^1>)81[及6個其它同伴，在表現出突變 型超氧物歧化酶1的轉殖基因老鼠中之腦β-類澱粉累積，神 經化學研究（Neurochemical Research)，2004 年 12 月， 29(12)，第2281-2286頁）、水腦(例如，參考威勒(^\^^〇110, CNS的腦脊髓液及間隙液之病理學：對阿茲海默症、蛋白 感染素失調及多發性硬化之重要性，神經病理學及實驗神 經學期刊（Journal of Neuropathology and Experimental Neurology)，1998 年 10 月，57(10)，第 885-894頁；錫爾弗孛 格(Silverberg)GD及4個其它同伴，在CSF循環生理學中的阿 25 201035101 茲海默症、常壓水腦及衰老改變：假設，柳葉刀神經學 (Lancet neurology)，2003年8月，2(8)，第 506-511 頁；威勒 RO及3個其它同伴，大腦類澱粉血管病：在阿茲海默症中 於間隙液引流途徑中的Αβ累積，紐約科學研究院年報，2000 年4月，903，第110-117頁；游(Y〇w)HY及另一個同伴，腦 血管性疾病在決定於阿茲海默症中的β _類澱粉沉積之樣式 時的角色，神經學及應用神經生物學(Neurology and applied neurobiology)，2002，28，第 149頁；威勒RO及4個其它同 伴，腦血管性疾病為從老化的人腦消除Αβ失敗時之主要因 子，紐約科學研究院年報，2002年11月，977，第162-168 頁）、下身輕癱（例如，參考歐里歐登8及7個其它同伴，早老 素-1突變(E280G)、痙攣性截癱及顱骨MRI白質異常，神經 學，2002年10月8曰，59(7)，第1108-1110頁；松原-筒井μ 及7個其它同伴，在家族性早期開始癡呆中早老素丨突變的 分子s登據，美國醫療遺傳學期刊，2〇〇2年4月8曰，114(3)， 第292-298頁；史密斯(smith)MJ及11個其它同伴，具有痙攣 性截癱之阿茲海默症的可變表現型，神經學年報，2〇〇1， 49(1) ’第125-丨29頁；克魯克(Cr〇〇k)R&17個其它同伴具 有痙攣性截癱及不尋常斑之阿茲海默症由於早老素丨的外 顯子9缺失之轉化，自然醫學，1998年4月；4(4)，第 頁）、進行性核上痲痺症（例如，參考巴拉晴那M&6個其它 同伴’在具有路易氏體的癡呆中在大腦皮質中之類澱粉·β /儿積伴h著包含康尼次型蛋白質酶抑制劑的Appp mRNA 異構型相對增加，神經化學國際，2005年2月，46(3)，第 26 201035101 253-260頁；普利馬維拉J及4個其它同伴，在非阿滋海默神 經變性中類澱粉-β的腦累積，阿茲海默症期刊，1999年10 月’ 1(3) ’第183-193頁）、大腦出ok(例如，參考阿特伍得 (Atwood)CS及3個其它同伴，對允許維持血管完整性及血液 供應之密封物、抗凝血·劑及再造分子的腦企管性需求，腦 研究回顧(Brain Research Reviews)，2003年9月，43(1)，第 ❹
164-78頁；羅文森(Lowenson) JD及2個其它同伴，蛋白質老 化：細胞外的類澱粉形成及細胞内的修復，心企管醫學趨 勢(Trends in cardiovascular medicine)，1994，4(1)，第 3_8 頁）、痙攣（例如，參考新夠雷頓（Singleton)AB及13個其它同 伴，承載Thr 113-114^18早老素-1突變的早期開始阿茲海默 症病例之病理學，腦，2000年12月，123(Ptl2)，第2467-2474 頁）、輕度知能障礙(例如，參考家塔曰（Gattaz)WF及4個其 它同伴’在阿茲海默症及輕度知能障礙中的血小板鱗脂酶 A2活性’神經傳導期刊（journal of Neural Transmission)， 2004年5月’ 111(5)，第591-601頁；阿西尼(八以叫八及14個 其它同伴，在患有輕度知能障礙的女性中類澱粉β_蛋白質 42之血漿程度增加，神經學，2〇〇4年9月14曰，63(5)，第 828-831頁）、動脈硬化(例如，參考狄美爾（De Meyer)GR及8 個其它同伴，β-類澱粉前驅蛋白質的血小板吞噬作用及處 理如為在動脈粥瘤硬化中巨噬細胞活化機制，循環研究 (Circulation Research)，2002年6月 14 日，90(11)，第 1197-1204 頁）。 “取代基al”、“取代基M”及“取代基cl”在根據本發明之 27 201035101 有效用來治療或防止由Αβ造成的疾病之由式⑴所表示的 化合物中具有下列意義。 “取代基al”指為由下列組成之基團：C1-6烧基、C3-8 環烧基、C2-6烯基、C1-6炫氧基、C2-6埽氧基、C3-8環烷 氧基、胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯基或C1-6烷基 礙基’或1至2個ci-6烷基或C3-8環烷基）、氰基、甲醯基、 鹵素原子、羥基及硝基。 “取代基M”指為由下列組成之基圈：C1-6烷基(其中該 烷基可以1至3個鹵素原子取代）、C2-6烯基、C3-8環烷基、 C6-14芳基、C6_14芳基_cl_6烷基、CU6烷氧基、C2_6烯氧 基、C3-8環烷氧基、C2-6烷醯基、C4-9環烷基羰基、C7-15 芳酿基、C1-6烷基颯基、C2-6烯基硬基、(^3_8環院基颯基、 C6-14芳基;ε風基、ci-6烷硫基、C2-6烯硫基、C3-8環烷硫基、 胺基硬基(其中該胺基颯基可具有1至2個ci-6烧基、C2-6烯 基或C3-8環烷基）、胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯 基、C1-6烧基礙基或C3-8環烧基硬基，或1至2個ci-6烧基 或C3-8環烧基）、氰基、甲醯基、鹵素原子、羥基、硝基、 側氧基團、卜吡咯啶基、卜哌啶基、1-高哌啶基、吲哚啉-1-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基及4-嗎福啉基。 “取代基cl”指為胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯 基、C1-6炫基颯基或C3-8環燒基碾基，或1至2個ci-6炫基 或C3-8環烷基）、丨丨)氰基、出）鹵素原子、iv)羥基及v)v-i)Cl-6 烷基、v-ii)C2-6烯基、v-iii)C2-6炔基、v_iv)ci-6烷氧基、 v-v)Cl-6烷硫基、v-vi)Cl-6烷基胺基羰基、v-vii)Cl-6烷基 28 201035101 石風基、v-viii)Cl-6烧基胺基礙基、v-ix)C2-6烧醯基、v-x)苯 基、v-xi)Dlta定基、v-xii)噠0井基、v-xiii)1^。定基、v-xiv)l-n比 咯0定基、ν-χν)1-α底π定基、v-xvi)l-高0底咬基及v-xvii)4-嗎福 啉基，其各者可具有1至3個選自於由C1-6烷基及鹵素原子 所組成之群的取代基。 “鹵素原子”指為氟原子、氣原子、溴原子、碘原子或 其類似原子，且氟原子、氯原子或溴原子較佳。 “C1-6烷基”指為具有1至6個碳原子的烷基。該基團的 較佳實施例包括線性或分枝的烷基，諸如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基、1-曱基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-曱基戊 基及3-甲基戊基。 “C1-6伸烷基”指為具有1至6個碳原子的伸烷基。該基 團的較佳實施例包括線性或分枝的烷基，諸如亞甲基、伸 乙基、甲基亞甲基、伸丙基、甲基伸乙基、乙基亞曱基、 二甲基亞甲基、伸丁基、曱基伸丙基、乙基伸乙基、二甲 基伸乙基、丙基亞曱基、伸戊基及伸己基。在這些當中， 例如亞甲基、伸乙基、甲基亞曱基、伸丙基、甲基伸乙基、 乙基亞甲基及二甲基亞甲基較佳。 “C3-8環烷基”指為具有3至8個碳原子的環烷基。該基 團的較佳實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 29 201035101 環庚基及環辛基。 “C2-6烯基”指為具有2至6個碳原子的烯基。該基團的 較佳實施例包括線性或分枝的烯基，諸如乙烯基、烯丙基、 1 -丙稀基、異丙稀基、1 -丁稀-1 -基、1 -丁稀-2-基、1 -丁稀-3_ 基、2-丁烯-1-基及2-丁烯-2-基。 “C2-6炔基”指為具有2至6個碳原子的炔基。該基團的 較佳實施例包括線性或分枝的炔基，諸如乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 “C3-8環烷氧基”指為一個氫原子由氧原子置換之具有 3至8個碳原子的環烷基。該基團的較佳實施例包括環丙氧 基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧 基。 “C3-8環烷硫基”指為一個氫原子由硫原子置換之具有 3至8個碳原子的環烷基。該基團的較佳實施例包括環丙硫 基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基及環辛硫 基。 “C1-6烷氧基”指為一個氫原子由氧原子置換之具有1 至6個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級 丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、二級戊氧基、 三級戍氧基、正己氧基、異己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、 1，1，2-三甲基丙氧基、1,1，2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧 基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、 30 201035101 2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基及己基氧基。 “C1-6烷硫基”指為一個氫原子由硫原子置換之具有1 至6個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括甲硫基、乙 硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、三級 丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基及1-甲基丙硫基。 “C2-6烷醯基”指為一個氫原子以羰基取代之具有1至6 個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括乙醯基、丙醯 基及丁醯基。 “C1-6烷基砜基”指為一個氫原子由砜基置換之具有1 至6個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括甲磺醯基及 乙磺醯基。 “C2-6烯氧基”指為一個氫原子由氧原子置換之具有2 至6個碳原子的烯基。該基團的較佳實施例包括線性或分枝 的稀氧基，諸如乙稀氧基、稀丙氧基、1-丙稀基氧基、異 丙細氧基、1_ 丁稀基乳基、1_ 丁稀-2-基氧基、1-丁細-3_ 基氧基、2-丁稀-1-基乳基及2-丁稀-2-基乳基。 “C2-6烯硫基”指為一個氫原子由硫原子置換之具有2 至6個碳原子的烯基。該基團的較佳實施例包括線性或分枝 的烯基颯基，諸如乙烯硫基、烯丙硫基、2-丙烯硫基、1-丁稀-1-基硫基、1-丁稀-2-基硫基、1-丁細-3-基硫基、2-丁 婦-1-基硫基及2-丁稀-2-基硫基。 “C2-6烯基砜基”指為一個氫原子由颯基置換之具有2 至6個碳原子的烯基。該基團的較佳實施例包括乙烯基砜 31 201035101 基、烯丙基砜基、2-丙烯基砜基、1、丁烯_丨_基颯基、μ丁烯 -2 基^風基及1 _ 丁細-3 -基^風基。 “C3-8環烷基颯基”指為一個氫原子由颯基置換之具有 3至8個奴原子的環烧基。該基團的較佳實施例包括環丙基 颯基、環丁基颯基、環戊基颯基、環己基颯基、環庚基砜 基及環辛基砜基。 C6-14方基指為具有6至14個碳原子之單環、雙環 或二％ ^香fe環基團。§亥基團的較佳實施例包括6至14員 單環、雙環或三環芳香烴環基團，諸如苯基、茚基、萘 基、奠基、并環庚三烯基、聯苯基、莱基、葩基、菲基及 蒽基。 “C7-15芳醯基”指為前述提及的C6_14芳基，其一個氫 原子由羰基置換。該基團的較佳實施例包括苄醯基、茚羰 基、萘甲醯基、聯苯基羰基、苐基羰基、菲基羰基及蒽基 羰基。 “C6-14芳基-C1-6烷基”指為前述提及的C1_6烷基，其一 個氫原子由前述提及的C6-14芳基置換。該基團的較佳實施 例包括苄基、笨乙基、苯基丙基、萘基甲基及聯苯基甲基。 “C6-14芳基砜基”指為前述提及的c6_14芳基，其一個 氫原子由碾基置換。該基®的較佳實施例包括苯礙基、蔡 颯基及聯苯基砜基。
“C1-6院基胺基麟”指為―個氫原子由胺錢基置換 之具有1至6個碳肝的:¾基。該基團雜佳實施例包括甲 基胺基Μ基、乙基胺基縣、力基胺基幾基、丁基胺基M 32 201035101 基及己基胺基幾基。 C1 -6烧基胺基颯基”指為一個氫原子由胺基幾基置換 之具有1至6個碳原子的烷基。該基團的較佳實施例包括曱 基胺基硪基、乙基胺基;ε風基、丙基胺基颯基、丁基胺基石風 基及己基胺基礙基。 當W為氮原子及R2為羥基時，該化合物包括例如由下 式表示的互變體：
在環A的定義中，“與5至14員非芳香族環基團稠合之五 員芳香族雜環基團，其包含一或多個氮原子且可具有丨至3 個選自於下列取代基Μ的取代基，，指為包含一或多個氮原 子之五員芳香族雜環（諸如吡唑、咪唑、三唑、四。坐、η号唾、 噻唑、噚二唑或噻二唑）’且與一5至14員非芳香族環稠合， 諸如由下列式表示之環：
-至三個選自於取代_的取代基可存在於該環上之 任何可取代的位置處。 33 201035101 在環A的定義中，句子“該5至14員非芳香族雜環基團可 具有交聯結構”指為在該非芳香族環基團上的二個碳原子 可一起形成一交聯結構的事實。例如，具有由下式所表示 的交聯結構之環： nS) 與前述提及的五員芳香族雜環基團（諸如下列的三唑基環） 起：
N • N
N 可形成一由下列式所表示的稠合環
環A可在除了形成該稠合環的五員芳香族雜環外之環 上之可取代的位置處連接至X!。例如，當在環A與X!間之 連接由式[34]表示時：
34 環A可在由下列式[34-1]至[34-4]之任何一種所指示出之可 取代的位置處連接至X!:
IL
Ν 34-1 -A*
Ν 34-3
Ν 34-4 Ν 34-2 當在環A與X,間之連接由式[35]表示時： 34 201035101
35 環A可在藉由下列式[35-1]至[35-6]之任何一種所指示出之 可取代的位置處連接至X!:
在環B之定義中，一至三個選自於取代基cl的取代基可 存在於該環上之任何可取代的位置處。環B可在該環上之任 何可取代的位置處連接至Χϊ。 例如，當環Β由式[36]表示時： TV：/ 36 ，
環B可在由下列式[36-1]至[36-7]之任何一種所指示出的可 取代位置處連接至Χι :
36-5 36-6 36-7 在本發明中，該“藥理學可接受的鹽”無特別限制，只 要其為以通式（I)之化合物（其為用於由Αβ所造成的疾病之 35 201035101 治療藥物）所形成之藥理學可接受的鹽。 該鹽的較佳特定實施例包括氫ifi酸鹽類（諸如氫氟酸 鹽類、氫氯酸鹽類、氫溴酸鹽類及氫碘酸鹽類）、無機酸鹽 類（諸如硫酸鹽類、硝酸鹽類、過氯酸鹽類、磷酸鹽類、碳 酸鹽類及碳酸氫鹽類）、有機羧酸鹽類（諸如醋酸鹽類、草酸 鹽類、順丁烯二酸鹽類、酒石酸鹽類、反丁烯二酸鹽類及 檸檬酸鹽類）、有機磺酸鹽類(諸如曱磺酸鹽類、三氟曱磺酸 鹽類、乙磺酸鹽類、苯磺酸鹽類、甲苯磺酸鹽類及樟腦磺 酸鹽類）、胺基酸鹽類（諸如天冬胺酸鹽類及麩胺酸鹽類）、 四級胺鹽類、驗金屬鹽類（諸如納鹽及鉀鹽）及驗土金屬鹽類 (諸如鎂鹽及鈣鹽）。 其次，將描述根據本發明的式[I]之化合物。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，心為<：1-6 烷基或鹵素原子及m為整數1至2較佳；且1^為(：1-6烷基及m 為整數1至2特別佳；及心為甲基且m為1最佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，R2為鹵 素原子、羥基或C1-6烷氧基及η為整數1至2較佳；且R2為 C1-6烷氧基及η為整數1至2更佳；及R2為甲氧基且η為1特別 佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，X^i)單鍵 或ii)Cl-6伸烷基較佳。 在式[I]之化合物或其藥理學可接受的鹽中，環A由下列 式20至32之任何一種表示較佳： 36 201035101
及由下列式之住何〜種表示特別佳:
在式⑴之化合物或其藥理學可接受的鹽中，環B由下式 之任何一種表示較隹： Ο Ο 〇3 任) 4 ， 5 ， 6 ， 7 ， 15 其每種fUl至3個選自於取代基㈣取代基取代。 取代基bl為由下列組成之取代基較佳：（l)Cl-6烷基(其 中該炫基可以1至3個鹵素原子取代）、（2)C3-8環烷基、 (3)C6-14芳基、（4)C6-14芳基-C1-6烷基、（5)Cl-6烷氧基、 (6)C3-8環烷氧基、（7)C2-6烷醯基、（8)C7-15芳醯基、（9)Cl-6 37 201035101 烷基颯基、（10)C3-8環烷基颯基、（U)C6-14芳基砜基、（12) 氰基、（13)甲醯基、（14)_素原子、（15)羥基及（16)側氧基 團。 取代基cl為由下列組成的取代基較佳：（1)胺基(其中該 胺基可具有1個C2-6烧醯基、C1-6炫基ί風基或C3-8環烧基石風 基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環烷基）、（2)氰基、（3)齒素原 子、（4)經基及（5)(5)-l)Cl-6烷基、（5)_2)(：1_6烷氧基、 (5)-3)C1-6烧硫基及(5)_4)苯基，其各者可具有⑴個選自 於由C1-6烷基及鹵素原子所組成之群的取代基。 例如，至少一種選自於由下列式[A-i]至[A-7]所組成之 群的化合物或其藥理學可接受的鹽特別合適：
38 201035101
且其有用作為用於由類_ 粉-β所造成的疾病（諸如阿 方法 症、老年射、錢錢__變性病)之治麵t 下列將描述用來製備根據本發明的通式⑴之化合 Ο 根據諸如例如下列—般製備方法i至—般 方法來合成由通式⑴所表示的化合物： / 8的
❹ ° ^ 热乃沄週當地包括 -保護反應步毅-去健反應步驟，其使用由熟知此技 藝者已知對每個步驟合適崎擇的保護基團（參見τ.格林尼 (Greene)等人，“在有機合成中的保護基”，約輪 Wiley)&宋斯(Sons)，公司(Inc.)，紐約，1981)。要明瞭，n 為了方便地製備本發明之化合物，該方法包括合適於每個 步驟且由熟知此技藝者已知的取代基轉換、取代基引進及 其類似方法。亦要明瞭’為了方便地製備本發明之化合物， 全部異構物及異構物混合物(諸如可從該化合物的結口構產 生之幾何異構物、以不對稱礙為主的光學異構物、立體異 39 201035101 構物及互變體）皆可藉由熟知此技藝者已知且合適於每個 步驟的技術(諸如部分結晶或管柱層析法）製備成為單—化 合物。 一般製備方法1 下列將描述典型使用於根據本發明的通式(I)之化合物 的一般製備方法1。
在該式中，R,、R2、m、η、w、環A、X〗及環B如上述 定義；XA代表鹵素原子（諸如氣原子、溴原子或碘原子）， 或磺酸鹽基團（諸如甲磺酸鹽基團、對-甲笨磺酸鹽基團或三 鼠曱烧增酸鹽基團）’及又8代表三烧基錫烧基、硼酸基團或 硼酸鹽（boronate)基團（諸如硼酸醞基困）。 上述的一般製備方法1為一種藉由在步驟1-1中讓通式 (a-Ι)的化合物與通式(b-2)的化合物接受耦合反應來製備通 式[I]之化合物的方法；或一種藉由在步驟1-1中讓通式(a_2) 的化合物與通式(b-1)的化合物接受耦合反應來製借通式[工] 之化合物的方法，其中取代基XA&XB彼此置換。 在步驟1-1中的耦合反應根據起始材料變化且無特別 限制，只要其條件類似於在此反應中者。可於該反應中使 40 201035101 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura)反應（例如，參見A.鈴木，“Chem. Rev·’’，1995，第95冊，第2457頁）及史帝雷（Sti丨le)耦合反應 (例如，參見J. K.史帝雷，“Angew· Chem. Int. Ed. Engl·，，， 1986，第 25冊，第 508 頁）。 在鈐木-宮浦反應中’於例如〇.〇1至〇_5當量(相對於通式 (a-Ι)的化合物）的過渡金屬觸媒存在下，讓通式(心丨）的鹵素 0 化合物或三氟甲烷磺酸鹽化合物與1.0至5.0當量（相對於通 式（a-Ι)的化合物）之通式（b-2)的化合物（其中又8為硼酸基 團、侧酸鹽基團（諸如硼酸船基團）、烧基删烯基或其類似基 團較佳)耦合較佳。從可操縱性及攪拌效率的觀點來看，於 溶劑存在下進行此反應較佳。所使用的溶劑根據起始材料 • 及所使用之過渡金屬觸媒而變化且無特別限制，只要其不 抑制反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶劑 的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、丨，4_二氧六圜、12_二 〇 甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲笨、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N_ 一曱基曱醯胺、水及其混合溶劑。該反應溫度必需為可完 成耦合反應的溫度，且室溫至200它較佳。在惰性氣體環境 中進行此反應較佳，且在氮或氬環境中更佳。在較佳反應 條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已知的色層 分析技術來監視該反應之發展。該過渡金屬觸媒為已知的 纪錯合物較佳且已知的把錯合物更佳，諸如醋酸把(II)、二 氯雙（三苯膦）鈀(II)、四（三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮） 二鈀(0)。可適當地加入磷配位基(例如，三苯膦、三-鄰-曱 41 201035101 苯基膦、三環己減或三三級τ基膦較佳），以讓該反應有 效率地進行。亦可適當地加人四級銨鹽(例如，氯化四丁基 敍或溴化四了細_Wx讓絲有財地祕。在此反 應中’可於驗存在下達成較佳的絲。在此_使用之驗 根據起始材料、所使用之溶劑及其類似物而變化且無特別 限制。紐的較佳實施例包括氫氧化鈉、氫氧化鋇、氣化 If、a化铯、碳_ '碳酸鉀、碳酸铯及_鉀。在較佳 的反應條件下，於1至24小時内完，且可藉由已知 的色層分析技術監視該反應之發展。 在史帝雷耦合反應中，於例如0 01至02當量(相對於通 式(a-ι)之化合物）的過渡金屬觸媒存在下，讓通式0-丨）的鹵 素化合物或三氟曱烷磺酸鹽基團化合物與1〇至5 〇當量（相 對於通式(a-Ι)的化合物）之通式(b_2)的化合物（其中&為三 烷基錫烷基較佳）耦合較佳。在此反應中適當地使用〇.1至 5.0當量的鹵化銅⑴或/及氣化鋰較佳，以讓反應有效率地進 行。在此反應中，所使用的溶劑之較佳實施例包括曱苯、 二甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮及二甲亞砜。該反應溫度必需為可完成耦合反應 的溫度且室溫至15〇。(：較佳。較佳的過渡金屬觸媒為鈀錯合 物，已知的鈀錯合物較佳，諸如例如醋酸鈀(11)、二氣雙（三 苯膦)鈀(II)、四（三苯膦）鈀(0)或三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇); 及例如，醋酸鈀(II)、四（三苯膦）鈀(〇)或三（二亞苄基丙酮） 一纪(0)更佳。可例如適當地加入碌配位基(例如，三苯膦、 二-鄰-甲苯基膦、；1，3-雙（二苯基膦基）丙烷或三_四_丁基膦較 42 201035101 佳），以讓反應有效率地進行。在惰性氣體環境中進行此反 應較佳且在氮或氬環境中更佳。在較佳的反應條件下，於1 至24小時内完成内該反應，且可藉由已知的色層分析技術 來監視該反應之發展。 步驟1-2為用來製備通式（a-2)的化合物及通式(b_2)的 化合物（其中取代基ΧΑ&ΧΒ彼此置換)之方法的實施例。此 步驟根據起始材料而變化且無特別限制，只要其條件類似 於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者已知的 方法。可使用類似於製備方法的方法，諸如鈴木_宮浦反應 (例如，參見Α.鈴木，“Chem. Rev.”，1995，第 95冊，第 2457 頁）及史帝雷耦合反應（例如，參見j κ史帝雷，“Angew
Chem. Int_ Ed. Engl.” ’ 1986，第 25冊，第 508 頁）。 通式（a-Ι)的化合物之製備 下列式顯示出通式(a-Ι)的化合物之製備的實施例。 I步驟2-2]
在該式中，Rl、R2、m ' n、WnA如上述定義；^及 Rb如對上狄之定義；Ll代表鹵素原子(諸如氣原子、渗原 子或破原子），或賴録團（諸如f團、對_甲笨 確酸鹽基團或三氟R魏絲團）；队代表錢原子(諸 43 201035101 2原子、㈣子、溴料或抑子）、频錄團（諸 或爾基團。 戍-氣甲炫，酸鹽基團) 通式㈤）的化合物可從胺化合物㈣料起始材料， 7在步驟2·1巾的㈣化、在步驟叫狀基化反應 f3中形成咪錯而製備；或可從通式㈣之化合物作 為起始材料，藉由在㈣2_4巾吨合反應而製備。 步驟2-城據起始材料而變化且無特別限制，只要 件類似於在此反應中者。可職反應❹由熟知此技_ 已知的方法。可使用已在許多騎«_絲中所轉 的方法(例如’ T.格林尼等人，“在有機合成中的保護基”， 約翰威利及宋斯公司，紐約，1981)。 步驟2-2根據起始材料而變化且無特別限制，只要^ 件類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者 已知的方法。言亥方法的較佳實施例包括於1〇至1〇 〇當量（相 對於通式㈣之化合物）祕存在下，在溶射㈣通式 ㈣之化合物與L0至_當量（相對於通式㈣之化合物） 的通式㈣之化合物的方法。所使用的驗根據妙材料而 變化且無特舰制。該驗的較佳實施例包括驗金屬氮化物 (諸如氫⑽及氮㈣）、料_(諸如_鉀、碳酸納及 碳酸絶)及金屬_(諸如甲_及三級了氧化鉀）。所使用 的溶劑根據起始材料而變化且無制限制，只要其不抑制 該反應並允許起始材聽解在其巾至料衫。該溶劑的 1,4-二氧六圜及二 較佳實施例包括趟溶劑，諸如四氫吱π南、 44 201035101
乙基鍵·，經鹵化的溶劑，諸如二氯甲貌、u_二氯乙烧及氯 仿’極/生冷劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺及义甲基各咬剩； 非極性溶劑，諸如甲苯及笨；及其混合物。該反應溫度必 需為可完成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度， 且例如〇c至200c較佳。在較佳的反應條件下，於m4小 時内完成内該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監視 該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知 的色層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 步驟2-3根據起始材料變化且無制限制，只要其條件 類似於在此反射者。可_反錢心熟知此技藝者已 知的方法。可使用在許多文件或其類似文獻巾所報導的方 法(諸如描述在雜環化合魏學。咪錢魅物，部分】，第 33頁’ Int⑽· Publish. 1953巾）。财法陳佳實施例包括 错由從通式㈣之化合物及氨、銨鹽、甲醯胺或其類似物 (作為氮來源）形成味°坐環來製備通式㈣的化合物之方 法。所制㈣劑無特職制，只要其《卩_反應並允 S午起始材料簡在其中至某些財。該溶劑的較佳實施例 包括非極性溶劑，諸如甲苯及笨；醇溶劑，諸如甲醇及乙 醇’有機酸，諸如醋酸或三氟醋酸、雜罐如對-甲苯確 酸及三氟甲院俩）；水；及纽合物。可選擇性使用甲醯 ΓΓ氮原子來源及作為溶劑。該反應溫度必需為可完成 反應而沒有促料想糾難細彡成之溫度，及例如室溫 至250 c較佳。當使用緊密容器進行該反應時可改良產率。 在較佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，及可藉 45 201035101 由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知 此技藝者已知的技術（諸如習知的色層分析技術、萃取或/ 及結晶）移除不想要的副產物。 在步驟2-4中的耦合反應根據起始材料變化及無特別 限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用 由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其類似 文獻中所報導的方法(諸如描述在D.D.大維(Davey)等人，‘7· ]^(1_〇16111.’’，1991’第34冊，第2671-2677頁中）。該方法 的實施例包括於1.〇至5.0當量（相對於通式(a_4)之化合物）的 鹼存在或缺乏下’在溶劑中攪拌通式(a-4)之化合物（其中l2 為鹵素原子或其類似物較佳）與1.0至5.0當量（相對於通式 (a-4)之化合物）的咪唑化合物（c-2)之方法。所使用的驗之較 佳實施例包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸卸、礙 酸鈉、碳酸鉋、碳酸鋇、吡啶、二甲基吡啶及三乙基胺。 所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要其不 抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶 劑的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、N,N_: 甲基曱醯胺及N-甲基°比咯啶酮。可選擇性使用該驗作為溶 劑。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要的副 產物形成之溫度’且例如室溫至15〇°C較佳。在較佳的反應 條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已知的色層 分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知 之技術(諸如習知的色層分析技術或/及結晶）移除不想要的 副產物。 46 201035101 在V驟2·4中的轉合反應之實施例包括於銅觸媒存在 在/合齊j中搜拌通式㈣)之化合物(其中[a為删酸基團或 其類似基團較佳）的方法(諸如描述在J. p.寇mc〇n麵)等 人’ “〇rg. Letters_”，2_，第2冊，第 i233 i236頁中）。該 方法的較佳實施例包括於〇〇1至1〇當量（相對於通式㈣ ^化合物说銅賴(諸域、銅)存在下，在 /合齊|中授拌通式（a_4)之化合物與〇」至動當量（相對於通 〇 如-4)之化合物）的味峻化合物㈣的方法。所使用的銅試 叫根據起始材料變化及無特別限制。該銅試劑的較佳實施 例包㈣化銅(1)、醋酸銅(11)、石肖酸銅⑼及氣化二卞-氮氧 , i雙[(N，N，N N _四甲基乙二胺)銅(II)]。所使用的溶劑根據 起始材料、試劑及其類似物而變化且無特別限制，只要其 不抑制D亥反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。該 溶劑的較佳實施例包括劑，諸如四氮咬喃、M_二氧六 園及二乙㈣；經減的溶劑，諸如二氯甲烧、1，2-二氣乙 Ο 及氯仿，極性溶劑，諸如醋酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 及Ν-甲基吡咯啶酮；非極性溶劑，諸如甲笨、苯及二氣苯； 2其混合物。可使用的鹼依起始材料、試劑及其類似物而 定。該鹼的較佳實施例包括有機鹼，諸如三乙基胺、吡啶 及四甲基乙二胺；鹼金屬鹽，諸如碳酸舒、碳酸鈉、醋酸 鉀、醋酸鈉及碳酸铯；及金屬醇鹽，諸如甲醇鈉及三級丁 氧化鉀。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要 的田1 丨產物形成之溫度，及例如室溫至200。(：較佳。當在氧環 境或空氣流中進行該反應時可達成好的結果（諸如反應時 47 201035101 間減少及產率改良）。在較佳的反應條件下，於丨至24小時 内完成該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監視該反 應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知的色 層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 式（a-3)之化合物、式（a_4)之化合物、式（c_1}之化合物 及式(c-2)之化合物已知，或為可商業購得的化合物，或為 可從這些化合物藉由習知方法製備之化合物。 通式(b-Ι)的化合物之製備 下列式顯示出通式(b-Ι)的化合物之製備的實施例。 [步驟3-2] 1)水解
在該式中，X丨、XA、環A及環B如上述定義；L3及U 如對上述1^之定義；Xc代表C2-4伸烷基、或一個亞甲基由 氧原子或氮原子置換之C2-3伸烷基（其中該氮原子可具有 取代基，諸如C1-6烷基或苄基）；Pi代表羧基保護基團（諸如 曱基、乙基、苄基、烯丙基、三苯基甲基、三級丁基或三 級丁基二曱基矽烷基）或氫原子；及卩2代表氮保護基團，諸 如三級丁氧基羰基或苄氧基羰基。 48 201035101 通式(b-1)的化合物可從通式(d_1}之化合物作 料，經由在步驟“中㈣基化，在步驟3_2中的_水解、°醒 肼化及^倾反應’在步驟3_；3t形成環A及在步驟3_4中的 桑德梅爾（Sandmeyer)反應來製備。 Ο ❹ 步驟3-1根據起始材料變化及無特別限制，只要其條件 類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知此技藝者已 知的方法。該方法的較佳實施例包括於1〇至则當量(相對 於通式(d-1)之化合物）的鹼存在下，在溶劑中授拌通式㈣ 之化合物與L0至㈣當量（相對於通式㈣之化合物）的通 式(e-Ι)之化合物方法。所使用的驗根據起始材料變化且無 特別限制。該驗的較佳實施例包括驗金屬氫化物(諸如氯化 鈉及氫化H)、驗金屬鹽(諸如碳酸鉀、碳_及碳酸絶）、 金屬醇鹽(諸如甲_及三級了氧切)及錢金屬鹼(諸如 m丙基_錢雙三f基魏鎌餘）。所使 用的溶劑根據起始㈣變化及無特職制，只要其不抑制 該反應並允許起崎_解在其巾至某些織。該溶劑的 較佳實施例包括喊溶劑，諸如四氫咬喃、m_二氧六園及二 乙基醚;_化的溶劑，諸如二氣甲垸'⑽乙炫及氣 極(·生冷齊！諸如N，N-—甲基甲酿胺及Ν·甲基吼洛賴； 非極性溶劑’諸如甲苯及笨；及其混合物。該反應溫度必 需為可完成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度， ㈣較佳的反應條件下於丄 至24小時内元成該反應，且可藉由已知的色層分析技術來監 視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習 49 201035101 知的色層分析技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 作為步驟3-2的第一階段之酯水解反應根據起始材料 變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可 對該反應使用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用 在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（參見例如，丁格 林尼等人，“在有機合成中的保護基”，約翰威利及宋斯公 司，紐約，1981)。作為第二階段的醯肼化反應根據起始材 料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。 可對該反應使用由熟知此技藝者已知之醯胺化反應。可使 用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在 曰本化學協會(The Chemical Society of japan)(編輯)之實驗 化學課(Jikken Kagaku Koza)(實驗化學的課程），第4版（第22 冊）有機合成(Yuki Gosei)(有機合成）[IV]，丸善有限公司 (Mamzen Co·，Ltd.)，1992年，第 137_144頁中）。作為 第三階段的去保護反應根據起始材料變化及無特別限制， 只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由熟知 此技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件或其類似 文獻中所報導的方法（參見例如，τ格林尼等人，“在有機合 成中的保護基’’，約翰威利及宋斯公司，紐約，19Η)。 在步驟3-3中的環Α形成反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 在鹼性或酸性條件下，於溶劑中加熱通式（d_3)之化合物與 1_〇至10.0當量（相對於通式（d-3)之化合物）的胺基胍、異硫 50 201035101 脈、氰胺或其類似物之方法。所使用的驗或酸根據起始材 料變就無特別限制。該驗或酸之實施例包括驗，諸如驗 金屬氫4物（諸如氫化納及氫化鐘）、驗金屬鹽（諸如礙酸 鉀、碳酸鈉及碳酸铯）、金屬醇鹽(諸如甲醇鈉及三級丁氧化 If)及有機驗(諸如三乙基胺、吼咬幻，8_二。丫雙環[5_4射 -碳-7-烯）；及酸’諸如氫氣酸、硫酸、對·曱笨續酸及棒 腦續酸。所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制， ο
/、要忒/合Μ不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某 些程度。雜_較佳實施例包括_劑，諸如i醇/乙 醇及三級丁醇：獅劑，諸如四氫°夫喃、1，4·二氧六園及二 乙基醚;經鹵化的溶劑，諸如二氯甲烷、u_二氣乙烷及氯 仿；極性溶劑，諸如乙腈、N，N.二甲基甲醯胺及N-甲基^比 咯咬非贿溶劑，諸如二甲苯、甲苯及苯；及其混合 物。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想要的^ 產物形成之溫度’及例如，.°0至_。(：較佳。在較佳的 反應條件下，於1至48小時内完成該反應，且可藉由已知的 色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技藝者 已知的技術(諸如f知的色層分析技術、萃取或/及結曰曰Γ)移 除不想要的副產物。 在步驟3-4中的桑德梅爾反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用 由热知此技藝者W时法。可㈣在❹文件或其類似 文獻中所報導的方法(諸如描述在日本化料會(編輯) 驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第冊19)有機合成(有機 51 201035101 合成）[I]，丸善有限公司，1992年，第450453頁中）。 式（d-Ι)之化合物、式(e l)之化合物及式(卜丨）之化合物 已知’或為可商業購得的化合物，或為可從這些化合物藉 由習知方法製備的化合物。 一般製備方法2 下列將描述出典型使用於根據本發明之通式[I]的化合 物之一般製備方法2。 一 NH2 +
m、η、W、環 (R')m (a-7) 在該式中，Ri、R2、Χι、Xe、Ρι、^、 A及環B如上述定義。 上述的一般製備方法2顯示出藉由讓通式（a_7)之化合 物與通式(d-4)之化合物在步驟中接受環化反應來製傷 通式[I]之化合物的方法之實施例。 在步驟4]中的環A形成反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括 社〇至则當量(相對於通式㈣之化合物）的驗存在下在 溶劑帽拌通式㈣之化合難1祀·〇當量麵於通式 ㈣之化合峨通输4)之化合物之枝。從可操縱性及 授摔效率的觀點來看，於溶_在下進行此反應較佳。所 使用的溶舰據起吨料變化及無特㈣制，只要其不抑 制該反應並允許起始材料溶解在其巾至某些程度。該溶劑 52 201035101
的較佳實施例包括醇溶劑，諸如甲醇、乙醇及三級丁醇； ⑷容劑，諸如四料喃、二氧六圜及二乙細；經函化 心劑諸如一氯甲烧、以二氯乙院及氯仿；極性溶劑， ★乙腈丙腈、Ν，Ν___甲基甲酸胺及Ν_甲基吼口各咬嗣； 非極性溶劑，諸如甲苯及笨；及其混合物。所使用的驗根 據起始材料變化及無特別限制。該驗的難實施例包括驗 金屬氣化物（諸如氫化鈉及氫化句、驗屬鹽（諸如碳酸 斜、碳酸減碳酸絶）、金屬醇鹽(諸如曱_及三級丁氧化 鉀)及有機鹼(諸如三乙基胺、N，m基乙基胺、^二 丫雙ί衣[5.4.G]十-%·7-烯及味旬。該反應溫度必需為可完 成反應而沒有促進不想要的副產物形成之溫度，及例如， 至溫至200 C#父佳。在較佳的反應條件下，於丨至7天内完成 s亥反應’且可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發 展。可藉由熟知此技藝者已知的技術(諸如習知的色層分析 技術、萃取或/及結晶）移除不想要的副產物。 通式(a-7)之化合物的製備 下列式顯示出通式(a-7)的化合物之製備實施例。 [步驟5-2] i)水解
(Rl)m (祕 (a-7) 53 201035101 在該式中，RrRrm'n'XA、W&p2如上述定義 及MAR表金屬，諸如鋅或銅。 通式㈣之化合物可從通式㈣的化合物作為起始材 料，經由在步驟5-1中之耦合反應，在步驟5_2中的水解反應 及醯肼化及在步驟5-3中的去保護反應來製備。 〜 在步驟5-1中的耦合反應根據起始材料變化及無特別 限制’只要其條件類似於在此反應巾者。可_反應使^ 由熟知此技藝者已知的方法。例如，於〇 〇1至〇 2當量（相對 於通式(a-Ι)的化合物）的過渡金屬觸媒存在下讓通式& 1) 的鹵素化合物或三氟甲烷磺酸鹽化合物與1〇至5 〇當量（相 對於通式（a-Ι)的化合物）之金屬氰化物（諸如由通式屮1)所 表示的氰化鋅(II))耦合較佳。從可操縱性及攪拌效率的觀點 來看，於溶劑存在下進行此反應難。所❹的溶劑根據 起始材料及所使用的過渡金屬觸媒變化且無特別限制，只 要其不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程 度。該溶劑的較佳實施例包括乙腈、四氫呋喃、丨,4_二氧六 圜、U-二甲氧基乙烧、苯、甲苯、二甲苯、卜甲基·2_吨咯 賴及Ν，Ν·:甲基甲醯胺。該反應溫度必需為可完成輕合 反應的溫度’及從室溫至15(rc較佳。在惰性氣體環境中進 行此反應較佳，及在氣或氬環境中更佳。制渡金屬觸媒 為例如把錯合物較佳，及已知的把錯合物更佳，諸如醋酸 鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(11)、四（三苯膦)鈀(〇)或三（二亞苄 基丙酮）二鈀(0)。適當地加入磷配位基(例如，三苯膦、三、 鄰-甲苯基膦、二三級丁基膦或2_(雙三級丁基膦）聯笨較 54 201035101 t)二讓碡反應有效率地進行亦較佳。可於鹼存在下達成 車乂佳、。果。所使用的驗無特別限制，只要其使用在類似於 合反應中。該驗的較佳實施例包括三乙基胺、 —異丙基乙基胺、聯二環己基甲基胺及氯化四丁基 錄—在&佳的反應條件下，於β24小時内完成該反應，且 可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。 作為步驟5-2的第一階段之水解反應根據起始材料變 ❹彳fc及無特別限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對 該反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文 件中報導的方法(諸如描述在日本化學協會C編輯)的實驗化 學課（實驗化學的課程），第4版（第22冊）有機合成（有機合 成）[IV]，丸善有限公司，1992年，第12_13頁中卜作 . 為第二階段的醯肼化反應根據起始材料變化及無特別限 制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由 热知此技藝者已知之醯胺化反應。可使用在許多文件或其 Q 類似文獻中所報導的方法(諸如描述在日本化學協會(編輯) 的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第22冊）有機合成 (有機合成）[iv]，丸善有限公司，1992年^月，第137144 頁中）。 在步驟5-3中的去保護反應根據起始材料變化及無特 別限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件 或其類似文獻中所報導的方法(例如，參見T格林尼等人， “在有機合成中的保護基，，，約翰威利及宋斯公司，紐約， 55 201035101 1981)〇 式（f-2)之化合物已知，或為可商業購得的化合物，或 為可從此化合物藉由習知方法所製備的化合物。 通式(d-4)之化合物的製備 下列式顯示出通式(d-4)之化合物的製備實施例。 [步驟6-1]
(d-5)
[步驟6-3] i) 水解 ii) 8&胺化 iii) 脫水反應 u [步驟6_2]
(d-4)
(d-2) 在該式中，X丨、Xc、環B、P丨、L3及L4如上述定義。 通式(d-4)之化合物可從通式(d_5)之化合物作為起始材 料，經由在步驟6-1中的烷基化反應及在步驟6_2中的醯亞胺 化來製備。 通式(d-6)之化合物亦可從通式(d_2)之化合物作為起始 材料’經由在步驟6·3中的水解反應、醯胺化及脫水反應來 製備。 〜 步驟W藉由與在前述提及之步驟中相同的方法進 行，及可從通式(d-5)之化合物來製備通式㈣之化合物。 步驟6-2根據起始材料變化及無特別限制，只要其條件 類似於在此反應巾者。可對喊應㈣域知此技藝者已 知的方法。該方法的較佳實施例包括於邮應當量（相 對於通式(d娘化合物）的酸存在下，在聽劑帽拌通式 56 201035101 ㈣之化合物的方法。所使用的酸根據起始材料變化及益 特別限制。較佳的酸之實施例包括氯化氫氣體及乙酿基 氣。所使用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要 其不抑制該反應並允許起始材料溶解在其中至某些程度。 該溶劑的較佳實施例包括醇溶劑，諸如曱醇、乙醇及1 級 謂。該溶劑的較佳實施例亦包括經鹵化的溶劑，諸如二 氣甲烷、1,2_二氣乙烷及氣仿；極性溶劑，諸如Ν,Ν-二甲基 ❹ 甲胺及Ν_甲基;非極性溶劑’諸如甲苯及苯； 及其混合溶劑。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進 不想要的副產物形成之溫度，及例如，ot至loot：較佳。 在較L的反應條件下，於1至7天内完成該反應，且可藉由 已头的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此 • 技藝者已知的技術(諸如習知的色層分析技術、萃取或/及結 晶）移除不想要的副產物。 藉由與在前述提及的步驟3_2中相同之方法進行作為 Q 乂驟6-3的第一階段之酯水解。作為第二階段的醯胺化反應 …、特别限制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反 應使用由熟知此技藝者已知祕胺化反應。可制在許多 文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在曰本化學 協會(編輯)的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版(第22冊) 有機合成(有機合成)[IV]，丸善有限公司，1992年11月，第 137-144頁中）。作為第三階段之從醯胺脫水反應成腈根據起 始材料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中 者。可對該反應使用由熟知此技藝者已知的脫水反應。可 57 201035101 使用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述 在曰本化學協會(編輯）的實驗化學課(實驗化學的課程），第 4版（第冊20)有機合成（有機合成)[IV]，丸善有限公司，Η% 年11月，第449-450頁中）。 式(d-2)之化合物及式(d_5)之化合物已知，或為可商業 購仔的化合物’或為可從這魏合婦由習知方法所製備 的化合物。 一般製備方法3 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法3。 口
(Ri>m (R2)n [ j j 在邊式中’ R,、R2、m、n、w、環A、&及環B如上迷 疋義，及Xd代表C1_3伸院基、或—個亞甲基由氧原子或氮 原子置換的Cl_2伸絲(其巾魏好可具有取代基，諸如 C1-6烷基或苄基）。 上述的-般製備方法3顯示出藉由在步驟Η中縮合酿 肼=α物(a-7)祕化合物(d_7)，然後在步驟中進行分子 内ί衣化來製備化合物剛方法之實施例。 雖然化合物(a·10)可藉由貌基化醯肼化合物(a_7)及化 合物（d-6)來製備，但是難以控制炫基化場所的位置及數 58 201035101 目。3亥化合物（a-10)措由縮合酿朋·化合物（a_7)與駿化合物 (d-7)來製備較佳。 在步驟7-1中的縮合反應根據材料變化及無特別限 制’只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使用由 熟知此技藝者已知的方法。該方法的較佳實施例包括使用 氫化硼試劑的方法及使用催化性還原之還原性烧基化方 法。 在使用氫化硼試劑的方法中，於例如2〇至6〇當量（相 對於化合物(a-7))的醋酸存在下，在醚溶劑（諸如四氫呋喃或 二氧六圜）、經_化的溶劑（諸如二氣甲烷）或其混合溶劑 中，讓醯肼化合物(^乃及丨力至^當量（相對於化合物(a_7)) 的醛化合物（d-7)與l.o至4.0當量（相對於化合物（& 7))的三 乙醯氧基硼氫化鈉反應較佳。該反應溫度為〇。匸至室溫較 佳。 在例如醇溶劑（諸如甲醇或乙醇）、_溶劑(諸如四氫咬 喃或二氧六圜）或其混合溶射，讓_化合物㈣及【〇 至1.5當$(相對於化合物（a_7))的搭化合物(d 7)與】〇至4 〇 當量(相雜化合物(a_7))的氰基三棚氫化納反應亦較佳。當 需要時，可加入酸觸媒(諸如醋酸）。該反應溫度為〇t至^ 溫較佳。 使用於酸(諸如醋I切·曱苯侧存在下，讓醯肼化 合物(a-7)祕化合物(d，受脫水反應以形成亞胺，狹後 以氫化棚試劑還原該亞胺的方法亦較佳。 ’、、' 在使用催化H還原的還原性烧基化中，於觸媒(諸如氧 59 201035101 化舶或^碳)存在下，在氫環境中，於例鐵4大氣壓下， ^醇冷劑(諸如甲醇或乙醇）、喊溶劑（諸如四氫吱鳴或二氧 )或八此口 '合劑中，催化性還原醯肼化合物（a-7)及1.〇 至田篁（相對於化合物（a-7))的搭化合物（d-7)較佳。當需 要時可加入酸觸媒(諸如醋酸或氫氣酸）。 使用於酸(諸如醋酸或對-甲苯石黃酸)存在下，讓酿肼化 合物㈣祕化合物㈣接受脫水反應以形成亞胺，然後 使用催化性還原來還原城基化該亞胺的方法亦較佳。 步驟7_2為分子㈣化反應及為—次形成例如一與非 芳香族％基團稠合的三麵之實施例。此反應根據材料變 化及無特職制，^要其條件_於在此反應巾者。可對 該反應㈣由熟知此技#者已知㈣法。該反應溶劑無特 別限制U其讀制觀應。該_的實施例包括芳香 烴溶劑，諸如醋酸溶劑' f苯及二甲苯；㈣劑，諸如四 氫吱蜂及二氧六園；醇溶劑’諸如甲醇及乙醇；及其混合 溶劑。當需要時可加入酸’諸如醋酸、對_曱苯磺酸或氫氣 酸。该反應温度必需為可完成反應而沒有促進不想要的副 產物形成之溫度，及例如室溫至溶劑迴流溫度較佳。在較 佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，且可藉由已 知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由熟知此技 藝者已知的技術(諸如習知的色層分析技術、萃取或/及結晶） 移除不想要的副產物。 通式(d-7)之化合物的製備 下列式顯示出通式(d-7)之化合物的製備實施例。 201035101 [步驟8-1] P3〇 xd—l4 (e-2)
(ιΌ (d-5) 3〇^Xd nct^x. (d-8) [步驟8-2] i)去保護反應 P)氧化 在該式中 Χι、L4、Xd及環B如上述定義 ;&P3代表醇 保護基團’諸如三級丁基二甲基矽烷基或节基。 該酸化合物(d-7)可從腈化合物(d_5)作為起始材料，經
由在步驟8-1中的烧基化反應及在步驟8_2中的去保错反應 及醇氧化反應來製備。 u
步驟8-1藉由與在前述提及的步驟3_丨中相同的方法進 行及可從通式(d-5)之化合物來製備通式(d_8)之化合物。在 通式(e-2)之化合物中的醇保護基團I無特別限制，只要該 保護基團在反應條件下安定及可料地移除。其較佳實施 例包括三級丁基二甲基石夕烧基及节基。該化合物㈣)可= 業購知’或可藉由熟知此技藝者已知的方法藉由保護醇化 合物容易地合成(例如，參見τ_格林尼等人，“在有機合成中 的保護基”，約輪威利及宋斯公司，紐約，1981) 作為步驟8-2的第-階段之去保護反應無特別限制，口 要其條件類似於在此反應巾者。可_反應❹由熟知此 技藝者已知的去保護反應。可使用在許多文件或其類似文 獻中所報導的方法(例如，參見τ·格林尼等人，“在有機入 中的保s蒦基’約輪威利及宋斯公司，紐約，1981)。例如 當該保護基®為三級了基二甲基械基時，使用㈤諸如气 氯酸、二氟醋酸、蟻酸或醋酸）或使用氟化四正丁基銨戈= 201035101 類似物較佳。當該保護基團為节基時，催化性氫解較佳。 作為第二階段之氧化成醛的反應根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由熟知此技藝者已知的氧化反應。可使用在許多文件或 其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在日本化學協會（編 輯）的實驗化學課(實驗化學的課程），第4版（第冊21)有機合 成（有機合成)[IV]，丸善有限公司，1992年11月，第2-23頁 中）。該方法的較佳實施例包括氣代鉻酸吡錠氧化反應、斯 文（Swern)氧化反應、費茲納-莫發特(pfitzner_M〇ffatt)氧化 反應及戴思-馬丁（Dess-Martin)氧化反應。 通式(d-8)之化合物的製備 下列式顯示出通式（d-8)之化合物的製備實施例。
p30" 'xd—L4 (e-2) 丨步驟9-2:丨 .i)水解 ii)醯胺化
該腈化合物㈣)可從化合物㈣作為起始材料，經由 在步驟M巾的絲M好歡2巾的賴水解、 醯胺化及脫 水反應來製備。
(d~8) 〇 62 201035101 一般製備方法4 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法4。
在該式中，Rl、R2、m、n、W、xc、環A、X】及環B如
上述定義；叫代表齒素原子’諸如氯、演或碘。 上述的-般製備方法4顯示出藉由讓通式卜⑴之化合 物與環«化合物（cMO)反應來製備化合物⑴的方法之實 施例。 步驟10-1為例如藉由環狀牌化合物(d_i〇)的烧基化及 隨後脫水反應來形成-與非芳香族環基團稠合的十 坐環之 實施例纟向選擇性進行院基化，以便形成單環A(如描述 在L.蘭格羅依斯(Langlois)等人，“L册沉㈣㈤瓜”， 1982第19冊，第193_2〇〇頁中）。該方法的較佳實施例包括 在溶劑中讓化合物㈣）與1輕2.〇當量（相對於化合物 ())的化合物(cUio)反應之方法。該溶魅制限制只 要其不抑制該反應。該溶劑的實施例包㈣溶劑，諸如四 氫=喃及二氧六圜；醇溶劑，諸如甲醇及乙醇；水；及其 混合_。該反應溫度必需為可完成反應而沒有促進不想 要的田J產物形成之溫度，及例如室溫至溶劑迴流溫度較 在較佳的反應條件下，於1至24小時内完成該反應，且 可藉由已知的色層分析技術來監視該反應之發展。可藉由 63 201035101 熟知此«者已知的_(諸如習知的色層分析技術、萃取 或/及結晶）移除不想要的副產物。 通式(a-ll)之化合物的製備 下列式顯示出通式⑹丨)之化合物的製備 tpN-C\ (Ri)
[步驟11-1J 實施例
Xa («2)η
et (a-1) <^l)rn (1¾ (a-12) [步驟11. 2] N^N \=j=/
l5 (Rl)m , . (RZ)„ (a-11)
在該式中 ’Rl、R—n、W、W5MW 經
通式(a-U)之化合物可從化合物㈣作為起始材料， 由在步驟1M + _合反應及在步驟11対的纽反縣 製備。
在步驟ll-ι中的相合反應根據起始材料變化及 限制，只要祕件_於在狀應巾者。可_反應使用 由熟知此技藝者已知的方法。該方法的㈣實施例包括於 把觸媒存在下，在溶射讓化合物⑹)與i如2當量(相 對於化合物㈣)的三丁基（1_乙氧基乙稀基）錫反應之方 法。該鈀觸媒為例如0.02至0 J當量（相對於化合物（a-丨乃的氯 化雙（二苯膦)鈀(η)較佳。所使用的溶劑根據起始材料、試 劑及其類似物變化且無特別限制，只要其不抑制該反應並 允許起始材料溶解在其中至某些程度。該溶劑的較佳實施 例包括非極性溶劑，諸如曱苯及二曱笨；醚溶劑，諸如四 鼠σ夫喃及一氧六圜；極性溶劑，諸如Ν，Ν-二甲基甲醯胺； 及其混合物。該反應溫度為室溫至溶劑迴流溫度較佳。 步驟11-2為一乙烯基醚化合物（a-12)轉換成α__酮化 64 201035101 “句㈣的步驟。此反應根據起始材料變化及無特㈣ 制’只要其條件_於在此反應巾者。可賴反應使用由、 熟知此技藝者已知的方法。例如，使㈣、硤、n_淳心 酿亞胺或其類似物的方法較佳。 、〜拍 在使用N-溪琥拍醯亞胺的方法中，在例如謎溶劑(諸如 四氫吱喃或二氧六圜）、經鹵化的溶劑(諸如二氣甲烧）、醇
溶劑(諸如甲醇或乙醇）、其混合溶劑、或這些溶劑與水的混 合溶劑中，讓乙烯基醚化合物(a_12)與] 化合物㈤2))的㈣琥麵亞胺反應較佳。該反應溫度從〇 C至室溫較佳。該化合物(a_u)可以鹽取用，或在使用前製 備，及如藉由熟知此技藝者已知的方法使用。 通式(d-l〇)之化合物的製備 下列式顯#出通式(d-ΙΟ)之化合物的製備實施例。
(d-10) 在該式中，P丨、La、xc、X丨及環B如上述定義。 該環狀脒化合物（d-10)可從化合物（(U)作為起始材 料，經由在步驟12-1中的脒化及隨後環化反應來製備。 在步驟12-1中的環狀脒形成無特別限制，只要其條件 類似於在此反應中者。其實補包括在飽和的氨醇溶液中 授拌醯亞賴化合物（cM)之方法。該反應溫度為室溫較 佳。可藉由LC-MS監視該反應之發展。 65 201035101 一般製備方法5 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式(I)之化合 物的一般製備方法5。 厂令
(cM〇1) NO" ''χ1 (d-102) -Θ' NC" (d-103) :χ,~Θ I:步驟7-1】 1步驟7·2]
iU 在3亥式中’X〗及環Β如上述定義；及xe代表C1_2伸烷基。 上述的一般製備方法5顯示出用來製備在&之|3_位置 處具有氧原子的通式⑴之化合物的一般方法。 通式⑴之化合物可藉由讓作為起始材料的乙縮搭化合 物（d ιοί)進行經腈化（Cyan〇hydrjnati〇n)，接著在步驟m 中的乙縮醛斷裂及在步驟13_2中的氧化反應，及讓所產生 的通式（d-103)之化合物接受在前述提及的一般製備方法3 之步驟7_ 1及7-2中的反應來製備。 羥腈化接著在步驟13_丨中的乙縮醛斷裂可根據起始材 料變化及無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。 可對δ亥反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許 多文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在合成 (Synthesis)，第 498 頁，1983 ;四面體快迅（Tetrahedr〇n
Lett·)，第31冊，第5343頁’ _中）。較佳的是，在例如無 水條件下，於溶劑中或沒有溶劑，在〇 〇1至〇 5當量的路易 士酸(相對於化合物(d-1〇1))存在下，讓乙縮醛化合物(d_1〇1) 與1.0至2_〇當ΐ(相對於化合物（d_1〇1))的氰化三甲基矽烷 反應。所使用的路易士酸之實施例包括碘化鋅(11)、四氯化 66 201035101 鈦、四氯化錫、氯化鐵⑽、氣偏化鋅⑼。所使 用的溶劑根據起始材料變化及無特別限制，只要該溶劑不 抑制反應並允許起始材料溶解在其巾至某些减。該溶劑 的較佳實施例包括_化的溶劑，諸如二氣甲m二氣 乙烧及氯仿；極性溶劑，諸如N，N•二甲基甲醯胺、石肖基甲 烧及N-甲基料擁性_，諸如甲苯及苯；鍵溶 劑’諸如四氫吱喃、认二氧六圜及二乙基喊；及其混合物。
該反應溫度必需為可完成反應岐有促進不想要的副產物 形成之溫度，及例如0t至溶劑迴流溫度較佳。在該反應溶 液中之成分為醇的三甲基㈣基謎’及藉由以水後處理轉 換成醇。 步驟13-2藉由與在作為前述提及的步驟8_2之第二階段 的氧化反應中相同的方法進行，及可從醇化合物(d_i〇2)來 製備通式(d-103)之化合物。 通式(I)之化合物可藉由讓醛化合物（d_1〇3)接受在前述 提及的一般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 該化合物(d-l〇l)已知，或為可商業購得的化合物，或 為可從此化合物藉由習知方法製備的化合物。 一般製備方法6 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的一般製備方法6。 0
(d-104) I 步驟 ι.ι·ιΙ H0
NC (d-105)
l:步驟 14·2ΐ
(d-1〇6)
f步驟7-1】 7-2] ~- [l] 67 201035101 在該式中’ X1及環B如上述定義；R…代表對氮的取代 基(諸如甲基、異丙基、苯基或苄基）；及Xe代表C1-2伸烧基。 上述的一般製備方法6顯示出用來製備在&之卜位置 處具有氮原子的通式(I)之化合物的一般方法。 —般製備方法ό為藉由讓醛化合物(d-1 〇4)作為起始材 料，在步驟14-1中進行胺基腈形成，及在步驟14_2中的氧化 反應，且讓通式(d-106)之所產生的化合物接受在前述提及 之一般製備方法3的步驟7-1及7-2中之反應來製備通式⑴之 化合物的方法之實施例。 在步驟14-1中的胺基腈形成根據起始材料變化及無特 別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應使 用由热知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其類 似文獻中所報導的方法(諸如描述在四面體快迅，第冊， 第8001頁’ 2007 ;合成，第109頁，1983中）。 /驟14_2藉由與在作為前述提及的步抓2之第二階段 2化反應中相同的方法進行，及可從醇化合物(d·⑽來 製備通式(d-l〇6)之化合物。 的一 合物[1]可藉由讓酸化合物(d_iG6)接受在前述提及 、一是製備方法3之步驟7]及7_2中的反應來製備。 為可=合物(<MG4)已知，或為可商業購得的化合物，或 °此化合物_習知方法製備之化合物。 —般製備方法7 本發明的通式⑴之化合 下列將描述出典型使用於根據 物的一般製備方法7。 201035101
i) 水解 ii) 還原 iii) 氧化 [步驟15-2] (d-107)
(d-108)
Π] 在該式中，X!、P1及環B如上述定義。 上述的一般製備方法7顯示出用來製備該具有X!的鍵 結位置與衍生自通式（d_7)之化合物的通式(I)之化合物不同 的通式(I)之化合物的—般方法之實施例。
一般製備方法7為藉由讓酯化合物（d-Ι)作為起始材 料’在步驟15-1中進行米迦勒加成反應，及在步驟15_2中之 從酯轉換成醛，及讓所產生的通式（d_108)之化合物接受在 前述提及的一般製備方法3之步驟、丨及^]中的反應來製備 通式（I)之化合物的方法之實施例。 在步驟15-1中的米迦勒加成反應根據起始材料變化及 無特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反
應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或 其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在“現代合成反應屋 (Modern Synthetic Reactions House)，第 2版，，(W_A.班哲明公 司（Benjamin Inc.)，加州（caiifornia)，j972)第 595-623 頁； J· Med. Chem.，第 36冊，第 2416 頁，1993 中）。 v驟5 2中，從酯轉換成盤可藉由酯之水解、缓酸 還原f醇及醇氧化祕達成。作為第-階段_水解藉由 在及的步驟3-2之第—階段中相同的方法進行。作 鹿二卩自&的_無特別限制，只要其條件類似於在此反 4反應使用由熟知此技藝者已知的還原反 69 201035101 應。可使用在許多文件或其類似文獻中所報導的方法(諸如 插述在日本化學協會（編輯）的實驗化學課（實驗化學的課 裡），第4版（第冊20)有機合成（有機合成）[IV]，丸善有限公 司’ 1992年11月，第HM4頁中）；硼烷還原較佳。作為第三 P白丰又之氣化藉由與在作為前述提及的步驟8-2之第二階段 的氧化中相同的方法進行，及可從酯化合物(d-l〇7)來製備 通式（d-l〇8)之化合物。 該化合物[I]可藉由讓醛化合物(d-l〇8)接受在前述提及 的—般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 —般製備方法8 下列將描述出典型使用於根據本發明的通式⑴之化合 物的—般製備方法8。
χκ厂步驟 0 [步驟7-1] 【步驟7-2】 [步驟16-3】
(d-111)
(d-112) [I] 在該式中，X,、Pl及環B如上述定義。 上述的一般製備方法8顯示出用來製備具有&的鍵結 、置 <、衍生自通式（d_7)之化合物的通式⑴之化合物不同的 L式(I)之化合物的—般方法之實施例。 般製備方法8為藉由讓醛化合物(d-104)作為起始材 /;在步驟16-1中進行轉換成戊二酸酐，在步驟16 2中轉換 '醯胺醇’在步驟16-3中的醯胺脫水反應及在步驟16-4中的 70 201035101 氧化成醛反應，及讓所產生的通式(d_112)之化合物接受在 月’J述提及的一般製備方法3之步驟7_丨及7_2中的反應來製備 通式(I)之化合物的方法之實施例。 在步驟16-1中轉換成戊二酸酐根據起始材料變化 Φ*Λ\ 特別限制，只要其條件類似於在此反應中者。可對該反應 使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或其 類似文獻中所報導的方法（諸如描述在四面體不對稱 (Tetrahedron Asymmetry)，第 16冊，第 2475 頁，2005 中）。 步驟16-2包括以氨斷裂戊二酸酐及隨後羧酸還原成醇 的反應。作為第-階段之以氨斷践二酸肝根據起始材料 變化及無特·制’只要其條件類似於在此反應中者。可 對该反應使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多 文件或其類似文獻中所報導的方法（諸如描述在J. Med.
Chem· ’第34冊，第11ό2頁，1991)。作為第二階段之還原 藉由與在作為前述提及的步驟15_2之第二階段的還原反應 中相同的方法來進行。 步驟16 3包括醇的保護、醯胺脫水反應成腈及醇的去 保護反應。料帛_階段的醇倾根據起始㈣變化及無 特別限制，、要其條件類似於在此反應中者。可對該反應 使用由熟知此技藝者已知的方法。可使用在許多文件或苴 類似文獻中所報導的方法(例如，τ格林尼等人，“在有機合 成中的保護基”’約輪威利及宋斯公司，紐約，1981)。該 保護基團為三級了基二苯基魏基較佳 ，以保證保護基團 對机隨後步驟的穩定性。作為第二階段之脫水反應藉由與 71 201035101 在作為則述提及的步驟6_3之第三階段的脫水反應中相同 、 進行作為第二階段的去保護反應根據起始材料變 化及無特概制，只要其條件類似於在此反應+者。可對 該反應使用由熟知此技藝者已知的去保護反應。可使用在 °午^文件或其類似文獻中所報導的方法(例如，τ·格林尼等 人，“在有機合成中的保護基，，，約輪威利及宋斯公司，紐 約，1981)〇 斤在步驟16·4中之氧化藉由與在作為前述提及的步驟8_2 之第卩6奴的氧化反應中相同的方法進行，及可從醇化合 物(d-iu)來製備通式(cM12)之化合物。 X化合物[I]可藉由讓醛化合物（dll2)接受在前述提及 的般製備方法3之步驟7-1及7-2中的反應來製備。 如上述徉細地描述，通式⑴之化合物可根據用於本發 «物的一般製備方法丨至8來製備，及亦可藉由熟知 贫者热知的另一種方法製備。晚後描述的實施例將對 這些製備H提供參考，輯式⑴之化合物可以這些實施 例為主藉由自身由熟知此技藝者已知的方法容易地製備。 根據本發明的通式⑴之化合物或其藥理學可接受的鹽 對由Α,β所造成的疾病之治療有效，且其就藥物動力學、毒 性、穩定性、吸收性及其類似性質來說優良。 包含根據本發明的式⑴之化合物或其藥理學可接受的 鹽或酿作為活性成份而用於所造成的赫之治療藥物 可精由習知方法製備。該劑形的較佳實施例包括旋劑、粉 末、細顆粒、顆粒、經塗佈的錠劑、膠囊、糖毁、口含錠、 72 201035101 吸入劑、栓劑、注勒 .wm五衫 、軟膏、眼用溶液、眼用軟膏、鼻 ，苟劍、耳滴劍、粥 . , . . 劑及洗劑。該藥劑可藉由使用典型 使用的成份來製備， 劑及矯味藥、月从 _劑、結合劑、潤滑劑、著色 …、右需㈣所使用的成份(諸如安定劑、乳化 2促及收劍、界面活性劑、阳調整劑、防腐劑及抗氧化 |)，且可藉由摻合通常使用作為醫藥製劑用的材料之成份 來製備、。此等成份的實施例包括動物及蔬菜油，諸如大豆 Ο
油牛油及口成的甘油醋；煙類，諸如液態石壤、繁、烧及 固態石壤’1旨油類’諸如笪缝酸辛基十二烧醋及苴謹酸異 丙酿；高_類，諸如職硬脂醇及山喻醇；料氧樹脂； 聚石夕氧油·’界面活性劑，諸如聚氧伸乙基脂肪酸醋、脫水 山梨糖醇脂肪_、甘油脂肪_、聚氧伸乙基脫水山架 糖醇脂肪酸i旨、聚氧伸乙基氫化的聽油及聚氧伸乙基-聚 氧伸丙基纽共聚物；可溶於水的聚合物，諸如經乙基纖 維素、聚丙稀酸、叛基乙稀基聚合物、聚乙二醇、聚乙稀 吡咯啶酮及甲基纖維素；低碳醇類，諸如乙醇及異丙醇； 多姆類，諸如甘油、丙二醇、二丙二醇及山梨糖醇；糖 類，諸如葡萄糖及蔗糖；無機粉末，諸如矽酸酐、矽酸鎂 鋁及矽酸鋁；及純水。所使用的賦形劑之實施例包括乳糖、 玉黍蜀粉、嚴糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維 素及二氧化矽。所使用的結合劑之實施例包括聚乙烯醇、 聚乙稀喊、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、特拉加 康斯樹膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙二醇-聚氧伸乙基嵌段共聚物及 73 201035101 葡甲胺。所使用的崩解劑之實施例包括澱粉、瓊脂、明膠 粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、擰檬酸鈣、糊精、 果膠及致曱基纖維素鈣。所使用的潤滑劑之實施例包括硬 脂酸鎮、滑石、聚乙二醇、二氧化似氫化的蔬菜油。所 使用的著色劑之實施例包括准許加入至藥物的那些。所使 用的矯味藥之實施例包括可可亞粉末、薄荷脂、恩帕森 (empasm)、薄荷油、龍腦及肉桂粉末。 例如，藉由下列方式製備口服製劑：加入活性成份化 合物或其鹽或該化合物或鹽之水合物、賦形劑，及例如若 需要時，結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及矯味藥，然 後藉由例如習知的方法將該混合物形成粉末、細顆粒、顆 粒、錠劑、、經塗佈的欽劑或膠囊。要明瞭若需要時，旋劑 或顆粒可經適當地塗佈，例如，經糖塗佈。例如，藉由加 入PH調整劑、溶解劑及等張劑，及若需要時增溶劑、安定 劑及其類似物，藉由習知的方法來製備糖漿或注射製劑。 可藉由任何習知方法來製備外職劑岐有特定限制。至 於基礎材料，可使用通常使用於醫藥、類藥品、化粧品或 其類似物之贿多種材料。該基礎材料的實施例包括下列 材料：諸如動物及蔬菜油、礦物油、酯油、蠟、高碳醇、 脂肪酸、聚矽氧油類、界面活性劑、磷脂類、醇=二多羚 醇類、可溶於水的聚合物、黏土礦物及純水。若需要時， 可加入pH調整劑、抗氧化劑、髮合劑、防腐劑及殺1菌劑、 著色劑、調味料或其類似物。再者，若愛 ^ 而要時，可摻合具 有分化誘發效應的成份’諸如血流促進劑、 叫喊卤劑、消炎 74 201035101 劑、細胞活化劑、維他命、胺基酸、保溼劑或角質層分離 劑。 根據本發明的治療藥物之劑量根據例如症狀程度、年 齡、性別、體重、給藥模式、鹽型式及疾病的特定型式而 變化。典型來說，式(I)之化合物或其藥理學可接受的鹽以 每天約30微克至10克（各別地以單一劑量或分開數個劑量） 口服給藥至成年人，且100微克至5克較佳及100微克至100 毫克更佳；或藉由每天注射約30微克至1克來給藥至成年 人，且100微克至500毫克較佳及100微克至30毫克更佳。 為了治療由類殿粉-β造成的疾病（諸如阿茲海默症、老 年癡呆、唐氏症候群或類澱粉變性），根據本發明的式(I)之 化合物或其藥理學可接受的鹽可與具有下列機制的化合物 組合著使用。 例如，此等化合物包括膽驗醋酶抑制劑(例如，多奈承 齊(donepezil)、石杉驗(huperzine)A、達丁寧(tacrine)、卡巴 拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)) ; AMPA受體持 抗劑（例如，1,2-二氫吡啶化合物，諸如3-(2-氰基苯基)-5-(2-0比咬基)-卜苯基-1,2-二氮°比咬-2-嗣）；NMDA受體枯抗劑（例 如，二甲金剛胺）；乙酸膽驗釋放刺激藥（例如，普拉西坦 (pramiracetam);阿尼西坦(aniracetam)) ; |弓通道促效劑（例 如，奈非西坦（nefiracetam));自由基清除劑（例如， 761);血小板活化因子拮抗劑（例如，EGb 761);血小板凝 集拮抗劑（例如’ EGb 761、三氟柳(triflusal));胰島素敏化 劑（例如，羅格列顏I (rosiglitazone));過氧化體增殖劑活彳匕的 75 201035101 受體促效劑(例如’羅格列_);過氧化體增㈣丨活化的受體 丫促效劑（例如，羅格列酮）；單胺氧化酶财卩制劑(例如，拉 撒吉林(rasagUine)、丙炔苯丙胺、普魯卡因）；肉驗乙酿轉 移酶刺激藥（例如，乙醯左旋肉鹼； NSAIDs(例如，三氟柳、環氧酶_2抑制劑（諸如希樂考昔柏 (celecoxib)));神經生長因子促效劑（例如，扎利羅登 (xaliproden)、FPF 1070);卜類澱粉抑制劑（例如，塔冷弗洛 比（tarenflurbil)、春米普羅沙特（tramipr〇sate)、亮丙瑞林 (leupr〇relin)-D);免疫調節劑（例如，塔冷弗洛比、免疫球 蛋白、艾扣沙潘乙基(icosapentethyl)醋）；NF-κΒ抑制劑（例 如，塔冷弗洛比）；促甲狀腺激素釋放激素（例如，他替瑞林 (taltirelin));多巴胺D2受體拮抗劑（例如，利羅環酮 (risperidone));血清素2受體拮抗劑（例如，利羅環酮）；毒 簟鹼Ml受體促效劑（例如，西維美林(cevimeiine)); α i腎上 腺素此受體促效劑（例如’莫達非&(m〇dafinil));血清素3 受體拮抗劑（例如，阿洛司瓊_(alosetron));多巴胺D2受體促 效劑（例如，阿立0底唑(aripiprazole));多巴胺D2受體拮抗劑 (例如’阿立α底嗤）；血清素1A受體促效劑（例如，阿立β底嗤）； 血清素2Α受體拮抗劑（例如’阿立u底β坐）；葡萄糖皮質素拮 抗劑（例如，美服培酿I (mifepristone));孕酮拮抗劑（例如， 美服培酮）；HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，阿托發司他汀 (atorvastatin)、辛瓦司他汀(simvastatin));腺苷酸吸收抑制 劑(例如，普羅奔托飛玲(propentofylline));碟酸二酯酶抑制 劑（例如，普羅奔托飛玲）；乙醯膽鹼受體促效劑（例如，甘 76 201035101 磷酸膽鹼(choline alfoscerate));薄膜滲透性促進劑(例如， 甘磷酸膽鹼大麻鹼i受體拮抗劑（例如，利莫那班 (rimonabant));大麻鹼受體促效劑（例如，屈大麻酚 (dronabino1));企管生成抑制劑（例如，太平洋紫杉醇 (paditaxel));免疫抑制劑(例如，太平洋紫杉醇）；微管蛋白 抬抗劑(例：!(〇，太平洋紫杉醇）；凝血脂素八合成酶抑制劑(例 如，三氟柳）；抗氧化劑（例如，艾地苯(ideben〇ne));以腎上 0 腺素受體括抗劑(例如’麥角漠煙酿）；雌激素拮抗劑(例如， 軛合的雌激素，曲洛司坦(tril〇stane)) ; 3_p羥基類固醇脫氫 酶抑制劑（例如，曲洛司坦）；訊息傳遞途徑抑制劑（例如， 曲洛司坦）；降黑素受體促效劑（例如’拉米替隆 . (ramelteon));免疫刺激劑(例如，免疫球蛋白、艾扣沙潘乙 . 基酯、普魯卡因）；HIV引入抑制劑（例如，普魯卡因）；鈉 通道拮抗劑(例如’普魯卡因）；微管抑制劑(例如，CPH 82); 甘胺酸NMDA促效劑（例如，環絲胺酸）；腺苷酸A1受體拮 〇 抗劑(例如，KW 3902广ATP酶刺激藥（例如，三乙醯基尿嘧 °定核苷）；粒腺體功能促進劑（例如，三乙醯基尿癌咬核苷）； 生長激素釋放因子促效劑(例如，替莫瑞林(tesam〇rdin)); 丁基膽驗S旨酶抑制劑（例如，雙降星絲胺酸 (bisnorcymserine)) ; α腎上腺素激導性受體拮抗劑（例如，麥 角溴煙醋）；NO合成酶型式II抑制劑（例如，阿旺狄酸(arundic acid));螯合劑（例如，pbt 2);類澱粉原纖維生成 (fibrillogenesis)抑制劑（例如，TTP488、PF 4494700);血清 素4受體促效劑（例如’ PRX 03140);血清素6受體拮抗劑（例 77 201035101 如，SB 742457);苯并二吖呼受體反向促效劑（例如，瑞狄 奇尼（radequinil)) ; Ca通道结抗劑（例如，沙芬醯胺 (safinamide));於鹼酸受體促效劑（例如，伊士普朗克蘭 (ispronicline));及BACE抑制劑（例如，CTS 21166)。 再者，上述化合物包括例如多奈哌齊、石杉鹼A、達丁 寧、卡巴拉汀、加蘭他敏、普拉西坦、阿尼西坦、奈非西 坦、EGb 761、羅格列酮、拉撒吉林、乙醯左旋肉驗、希樂 考昔柏、3-(2-亂基苯基)-5-(2-αΛπ定基)-1-苯基-1,2-二氫α比咬 -2-酮、他侖帕奈（talampanel)、貝坎帕奈（becampanel)、二 甲金剛胺、扎利羅登、塔冷弗洛比、春米普羅沙特、亮丙 瑞林-D、他替瑞林、利羅環酮、西維美林、莫達非尼、阿 洛司瓊、阿立0辰嗤、美服培酮、阿托發司他汀、普羅奔托 飛玲、甘磷酸膽鹼、FPF 1070(CAS編號143637-01-8)、利莫 那班、屈大麻酚、廿二碳六烯酸、太平洋紫杉醇、三氟柳、 艾地苯、麥角溴煙酯、軛合的雌激素、曲洛司坦、辛瓦司 他汀、丙炔苯丙胺、拉米替隆、免疫球蛋白、艾扣沙潘乙 基酯、普魯卡因、CPH 82、環絲胺酸、KW 3902(CAS編號 136199-02-5)、三乙醯基尿嘧啶核苷、雌激素癡呆治療劑（例 如’加拿大（Canada)溫哥華（Vancouver)的米金尼克斯 (Migenix))'替莫瑞林、雙降星絲胺酸、麥角演煙酿、阿旺 狄酸、PBT 2、TTP488、PF 4494700、prx 03140、SB 742457、瑞狄奇尼、沙芬酿胺、伊士普朗克蘭、cTs 21166、 巴品珠瑪（bapineuzumab)、NP 031112、（2S,3aS,7aS)-l{[(R，R)-2-苯基環丙基]幾基丨_2_[(嗟唑„定_3_基）幾基]八氫 78 201035101 -1Η-α90朵、西肽普蘭（citalopram)、文拉法辛（venlafaxine)、 亮丙瑞林、普拉雄酮（prasterone)、胜肽T(CAS編號 53-43-0)、貝西°比咬(besipiridine)、來昔帕泛（lexipafant)、 司他可茶鹼（stacofymne) 、SGS 742(CAS 編號 123690-78-8)、T 588(CAS編號 142935-03-3)、内瑞吡瑞啶 (nerispiridine)、地塞米諾（dexanabinol)、沙可美林 (sabcomeline)、GTS 21(CAS編號 156223-05-l)、CX 516(CAS 編號 154235-83-3)、ABT 089(CAS編號 161417-03-4)、阿那 梭司（anapsos)、特索芬辛（tesofensine)、SIB 1553A(即， 4-[[2-(l-曱基-2-吼咯啶基）乙基]硫基]酚）、拉多替吉 (ladostigil)、瑞狄奇尼、GH 1485、伊士普朗克蘭、阿旺狄 酸、MEM 1003(即，4-(2-氯-3-氰基苯基)-2,6-二甲基吡啶 -3,5-二羧酸3-異丙基5-(2-甲氧基）酯）、V 3381(即，2-(2,3-二氫-1H-茚-3-基胺基）乙醯胺氫氣酸鹽）、發稜帕特 (farampator)、帕麗羅登（paliroden)、普拉雄嗣-帕拉丁 (paladin)、尿皮質素、DPb99(即，2,2’-(伸乙基二氧基)雙(2,1-伸苯基)雙[N-[2-[2-(辛氧基）乙氧基]-2-側氧乙基]亞胺基]雙 (醋酸)）、卡普西若（capserod)、DU 125530、巴品珠瑪、AL 108(即，L-天冬醯胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-纈胺醯 基-L-絲胺醯基-L-異白胺醯基-1-脯胺醯基-L-麩醢胺酸）、 DAS 43 卜 DEBIO 9902、DAR 100、米托昆酮(mitoquinone)、 IPL 455903(即，5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)0底啶-2-酮）、E2CDS、PYM 50028、PBT2、列扣 肉坦（lecozotan)、SB 742457、CX 717、AVE 1625(即，1-(雙 79 201035101 (4-氣苯基）甲基)-3-((3,5-二氟苯基)（曱基颯基）亞曱基）吖 咀）、LY 450139(即，N2-[2(s)-羥基-3-甲基丁醯基]-N1-P-甲基-2 -側乳-2,3,4,5 -四鼠-1H-3 -苯弁σ丫呼-1 (S)-基]-L-丙胺 醯胺）、EM 1421(即，4,4’-[(211,38)-2,3-二甲基丁烷-1,4-二 基]雙（1,2-二甲氧基苯）、SRN0(H、ΤΤΡ 488、PRX 03140、 狄美波林(dimebolin)、甘胺酸-脯胺酸-麵胺酸鹽、C105、 AL 208、MEM 3454、AC 1202、L 830982、LY 451395(即， (R)-N-[2-[4’-(曱基磺醯胺基曱基）聯苯-4-基]丙基]丙烷-2-磺醯胺）、MK 0249、LY 2062430、二乙基降鯨胺、内柏格 胺（neboglamine)、S 18986、SA 4503(CAS 編號 165377-44-6)、GRI hS 17092(即，（2S,3aS，7aS)-l{[(R,R)-2-苯基環丙基]羰基}-2-[(噻唑啶-3-基）羰基]八氫-1H-吲哚）、 SL 251188、EUK 189、R 1450、6,6-二甲基-3-(2-羥乙基)硫 基-1-(噻唑-2-基)-6,7-二氫-2-苯并噻吩-4(5H)-酮、CERE 110、右依法克生（dexefaroxan)、CAD 106、HF 0220、HF 0420、EHT 0202、VP 025、MEM 1414、BGC 201259(即， N，N-二甲基胺曱酸、4-[l(S)-(甲基胺基)-3-(4-硝基苯氧基) 丙基]笨基酯）、EN 100、ABT 834、ABT 239(即， 4-[2-[2-[(2R)-2-甲基吡咯啶基]乙基]-苯并呋喃-5-基]苯甲 腈）、SGS 518、R 1500、C 9138、SSR 180711、阿發崔朵 (alfatradiol)、R 1577、T 817MA(即，1-[3-[2-(1-苯并喧吩-5-基）乙氧基]丙基]四氫氮唉-3-醇順丁烯二酸酯）、CNP 1061(即，4-甲基-5-(2-硝基氧基乙基)噻唑）、KTX0101(即， β-羥基丁酸鈉）、GSK 189254(即，6-[3-環丁基-2,3,4,5-四氫 80 201035101 -1H-苯并[d]吖呼-7-基氧基]-N-甲基菸鹼醯胺）、AZD 1080、 ACC 001、PRX 07034、咪。坐俞(midazolam)、R-苯絲胺酸 (phenserine)、AZD 103(CAS編號488-59-5)、SN 522、NGX 267(CAS編號503431-81-0)、N-PEP-12、RN 1219、FGLL、 AVE 8112、EVT 1(Π、NP 031112、MK 0752、MK 0952、 LX 6171、PAZ 417、AV 965、PF 3084014、SYN 114、GSI 953、SAM 315、SAM 531、D-絲胺酸、來普立寧（leteprinim) 鉀、BR 16A(CAS編號 149175-77-9)、RPR 107393(CAS編號 190841-57-7)、NXD 2858、REN 1654、CDD 0102、NC 1900(CAS編號 132925-74-7)、環孢菌素(ciclosporin)、NCX 2216(即，3-[4-[2-(2-氟聯苯-4-基）丙醯基氧基]-3-甲氧基苯 基]丙烯酸(E)-4-(硝基氧基)丁酯）、NXD 3109、NXD 1191、 ZSET 845(即，3,3-二苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-(3H)-酮）、ET 002、NT 13、RO 638695(即，[1,6-(1,6-二側氧己基)]二吡咯 啶-(2R)-羧酸）、雙降星絲胺酸、BA 1016、XD 4241、EUK 207(即，（SP-5-13)-(醋酸-κΟ)[13,16,19,22-四氧-3,6-二吖三 環[21.3.18,12]二十八碳-1(27),2,6,8,10,12(28),23,25-八烯 -27,28-二醇(2-)-κN3，κN6,κ027，κ028]錳）、LG617抑制劑、 ZSET 1446、PAN 8U、F 14413(即，2-[5-氟-2(S)-甲氡基-2,3-二氫-1,4-苯并二哼啡-2-基]-4,5-二氫-1H-咪唑）、FP 7832(即，N-[2-(5-甲氧基-1-亞硝基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙 醯胺）、ARA014418(即，N-(4-曱氧基苄基)-N，-(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)尿素）、AZD 3102、KP 544(即，2-胺基-5-(4-氯 苯基乙炔基)-4-(4-反-經基環己基胺基定）、DP 155、5- 81 201035101 氯-N-[3-[2_(二甲基胺基）乙基]-1H-。弓卜朵_5_基]萘_2_項醯 胺、TAK 〇7〇、石杉鹼、N-[2_(3,5-二曱基金剛烷小基）乙基] 乙脒氫氣酸鹽、6-[4-[(二甲基胺基）曱基]_5_乙基_2_甲氧基 苯基]°比°定-2-胺、4,6-二苯基-3-(4-(嘴咬-2-基)旅讲-l-基)達 畊、N-[(1S,2R)-3-(3,5-二氟苯基)_ι_羥基甲基 -6-(新戍氧基）嗎福琳-3-基]丙-2-基]乙臨胺氫氯酸鹽、 N-[(lR，2S)-3-(3,5-二氟苯基）-1-羥基-丨-似尺/幻斗笨氧基 吡咯啶-2-基]丙-2-基]-3-[(R)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶_ι_羰 基]-5-甲基本醯胺、R 1589、米打弗托(midafotel)、苯絲胺 酸、考拉西坦（coluracetam)、毒扁豆鹼、西普里杉 (cipralisant)、石肖基飛畢普芬（nitroflurbiprofen)、PPI 1019(即，（3〇1，50,7〇1，12〇〇-三羥基膽烷-24-醯基-1^-白胺醯基 -L-纈胺醯基-L-苯基丙胺醯基-1-苯基丙胺醯基-L-丙胺 酸）、胺苯砜（dapsone)、MDL 100453(CAS 編號 129938-34-7)、NS 377、米達茶驗(midaxifylline)、普洛福 (propofol)填酸鹽、美曲填S旨（metrifonate)、西羅普利 (ceronapril)、替尼西坦(tenilsetam)、沙弗沙忍（sufoxazine)、 司格列肽（seglitide)、依比拉肽（ebiratide)、奈拉西坦 (nebracetam)、米拉醋胺（milacemide)、蛾阿黴素 (iododoxorubicin)、SM 10888(CAS 編號 129297-21-8)、U 80816(CAS 編號 138554-11-7)、YM 954(CAS 編號 132041-85-1)、SUT 8701(CAS編號 123577-73-1)、阿扑長春 胺（apovincamine)、FR 121196(CAS編號 133920-65-7)、LY 274614(CAS 編號 136109-04-1)、CL 275838(CAS 編號 82 201035101 115931-65-2)、伊格美新（igmesine)、K 7259(CAS 編號 133667-88-6)、長春考醋(vinc〇nate)、伊他司瓊(itasetron)、 CL 287663(CAS編號 125109-98-0)、WAY 100289(CAS編號 136013-69-9)、SR 46559A(CAS編號 137733-33-6)、GYKI 46903(CAS 編號 142999-59-5)、L 670548(CAS 編號 121564-89-4)、Y29794(CAS 編號 129184-48-l)、AF 125(CAS 編號 7631-86-9)、KFM 19(CAS 編號 133058-72-7)、ST 796(即，（S)-3-[3-(三氟甲基）苄醯基)胺基]六氫吖呼-2-酮）、 RU 33965(CAS 編號 122321-05-5)、SDZ 210086(即， (-)-1’，2(S)-二甲基螺[1,3-二氧六圜-4,4’-哌啶])、L 689660(CAS 編號 144860-79-7)、L 689560(CAS 編號 139051-78-8)、ST618(即，1-(6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫-2-萘基）-4-羥基吡咯啶-2-酮）、U 74500A(CAS編號 110101-65-0)、GEA 857(CAS 編號 120493-42-7)、BIBN 99(CAS編號 145301-48-0)、DX 9366、ONO 1603(CAS編號 114668-76-7)、MDL 102234(CAS 編號 137766-81-5)、P 9939(CAS 編號 157971-37-4)、PD 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155156-22-2)、阿拉太 (alaptide)、RS 17017(即，1-(4-胺基-5-氣-2-甲氧基苯 基)-5-(1-哌啶基)-1-戊酮氫氣酸鹽）、AF 150(S)(即，（S)-[l-甲基-哌啶-4-螺-(2，-甲基噻唑啉)])、R〇 153505(CAS編號 78771-13-8)、PV 113(即，1,2,3,4-四氫吡咯-[l，2-a]-吡畊）、 阿利蘇加辛（arisugacin)、A98284(即，2(R)-(3-甲基β号β坐-5-基）喂啶）、AP 5(CAS編號 136941-85-0)、BD 1054、SDZ NDD 094(即’雙-(2-(2-曱基0米峻-1-基]甲基)-〇比咬-三（氫-反丁稀 二酸酯）、AZ 36041(CAS編號173324-76-0)、奎洛斯的明 84 201035101 (quilostigmine)、A 84543(即，3-[l-曱基口比咯咬-2-(S)-基曱 氧基]"比啶反丁烯二酸酯）、BTG 4247(即，（2-[2-氯乙氧基 [4-(二甲基胺基)苯基]磷醯基]-乙醯肼）、CGP 50068(CAS編 號158647-49-5)、西瑞布羅克拉斯特(cerebrocrast)、戴斯費 利（desferri)-諾丹若明（nordanoxamine)、異地衣多糖 (isolichenan)、MHP 133(即，氣化3·(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基 氧基）-1-甲基-2-(4-苯基-半卡腺基甲基）°比鍵）、fr 152558(CAS 編號 151098-08-7)、GVS 111(CAS 編號 157115-85-0)、P 11149(CAS 編號 164724-79-2)、PDC 008004、KST2818(CAS編號 158623-26-8)、KST5410(CAS 編號 158623-27-9)、RU 52583(CAS編號 123829-33-4)、PD 151832(CAS編號 149929-39-5)、UCL 1199(即，4-[2-[(5-硝 基吼啶-2-基磺醯基）乙基]-1H-咪唑）、異凡尼虎迫辛 (isovanihuperzine)A、SIB 1765F(CAS 編號 179120-52-6)、 JWS USC 751X(即，3-[[[2-[[(5-二甲基胺基乙基)-2-呋喃基] 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100(即，（2,3-二氫-2-[[(4-氟苄醯基)胺基]乙基]-1-曱基-5-苯基-1?1-1，4-苯并二吖呼）、¥八101(即，（2,3-二氫 -2-[[(2-°塞吩基幾基)胺基]乙基]-1-甲基-5-苯基-1Η-1,4-苯并 二吖呼）、NC 111585(即，（3S)-1,3-雙-[3-[(3_吖雙環[2.2.2] 辛烧基)-1，2,5-。塞二1*坐-4-基氧基]-1-丙快-1-基]苯，21>-(+)-酒石酸鹽）、IN 201 '伊莫普西芬(imoproxifan)、卡諾寇二 醇(kanokodiol)、胡黃連苷（picroside)I、胡黃連苷 II、DM 235(即，1-(4-苄醯基旅β丼-1-基）丙-1-酮）、單株抗體i〇d5、 JLK 2、JLK 6、JLK 7、DAPT(即，Ν-[Ν-(3,5-二氟苯乙醯 基）-L-丙胺酿基]-S-苯基甘胺酸三級丁基醋）、虎佩潤 86 201035101
(huperine)X、SGS 111(即，2-[l-(2-苯基乙醯基）°比洛咬-2-甲醯胺基]醋酸(S)-乙酯）、NP 7557、C 9136、C 7617、R 1485、羅菲考昔柏(rofecoxib) ' 維n丫咬(velnacrine)、孟替瑞 林(montirelin)、拉扎貝胺（lazabemide)、ORG 2766(CAS編 號 50913-82-1) ' 沙貝魯。坐（sabeluzole)、金岡芬酯 (adafenoxate)、CAS 編號 9061-61-4、伊匹達克林 (ipidacrine)、貝美司瓊(bemesetron)、亞達o^l^(idazoxan)、 利諾°比β定（linopirdine)、賽福太（selfotel)、舒立托吐 (suritozole)、米拉美林（milameline)、占諾美林 (xanomeline)、TJ 960 ' 法索西坦（fasoracetam)、依斯的明 (eptastigmine)、因沙酷林(ensaculin)、扎那派齊(zanapezil)、 泊替瑞林(posatirelin)、扎考必利（zacopride)、RS 86(CAS編 號 3576-73-6)、ORG 5667(CAS 編號 37552-33-3)、RX 77368(CAS 編號 76820-40-1)、BMS 181168(CAS 編號 123259-91-6)、BY 1949(CAS 編號 90158-59-1)、AWD 5239(CAS編號 109002-93-9)、YM 796(171252-79-2)、阿洛 西坦（aloracetam)、Cl 933(CAS 編號 91829-95-7)、ST 793(CAS編號 99306-37-3)、西巴西坦(cebaracetam)、齊羅石夕 酮（zifrosilone)、他沙利定（talsaclidine)、阿伐美林 (alvameline)、JTP 2942(148152-77-6)、OPC 14117(CAS編號 103233-65-4)、伊齊維林(elziverine)、AP 521(即，N-(l,3-苯并二哼呃-5-基甲基)-1,2,3,4-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-c]吼 啶-3(R)-甲醯胺氫氯酸鹽）、S 8510(CAS編號151466-23-8)、 JTP 4819(CAS編號 162203-65-8)、艾考哌齊(icopezil)、SC 87 201035101 110、FK 960(CAS編號 133920-70-4)、DMP 543(CAS編號 160588-45-4)、更斯的明（ganstigmine)、Cl 1017(即， (R)-(-)-(Z)-l-吖二環[2.2.1]庚-3-酮、0-(3-(3，-曱氧基苯 基)-2-丙醯基)-肟順丁烯二酸鹽）、τ 82(即，2-[2-(l-苄基哌 啶-4-基）乙基]-2,3-二氫-9-甲氧基-1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮半反丁烯二酸鹽）、NGD 971、天冬胺醯基-丙胺醯基-麵 胺醯基-苯基丙胺醯基-精胺醯基-組胺醯基-天冬胺醯基-絲 胺醯基-甘胺醯基-酪胺醯基-麩胺醯基-纈胺醯基-組胺醯基-組胺醯基-麩醯胺醯基、己二胺醯基-白胺醯基-纈胺醯基-苯 基丙胺醯基-苯基丙胺醯基-丙胺醯基-麩胺醯基-天冬胺醯 基-纈胺醯基-甘胺醯基-絲胺醯基-天冬醯胺醯基-己二胺醢 基-甘胺醯基-丙胺醯基-異白胺醯基-異白胺醯基-甘胺醯基-白胺醯基-曱硫胺醯基-纈胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-纈胺 醯基-纈胺醯基-異白胺醯基-丙胺酸疫苗、PBT 1(CAS編號 130-26-7)、TCH 346、FK 962(即，N-(l-乙醯基哌啶-4-基)-4-氟苯甲醯胺）、伏高利特(voxergolide)、KW 6055(CAS編號 63233-46-5)、硫皮羅卡平(thiopilocarpine)、ZK 93426(CAS 編號89592-45-0)、SDZ NVI 085(CAS編號 104195-17-7)、Cl 1002(CAS 編號 149028-28-4) 、Z 321(CAS 編號 130849-58-0)、米立司瓊(mirisetron)、CHF 2060(即，Ν·庚 基胺曱酸2,4a，9-三甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1，2-哼畊并 [6,5-b]吲哚-6-基酯-L-酒石酸鹽）、吉多卡爾（gedocarnil)、特 貝喹尼（terbequinil)、HOE 065(CAS編號 123060-44-6)、SL 650102、GR 253035、ALE 26015、SB 271046(即，5-氣-N-(4- 88 201035101
甲氧基-3-哌畊-1-基-苯基)-3-甲基-2-苯并噻吩磺醯胺）、 iAbeta5、SCH 211803(即，哌啶，1-[1-(3-曱基-2-胺基笨基） 羰基哌啶-4-基]-4-[(3-氯苯基）砜基苯基-4]曱基-)、EVT 301、α-次亞麻油酸/亞麻油酸、卡米奇喜(Kamikihi)-To、西 高苷（siagoside)、FG 7142(CAS 編號 78538-74-6)、RU 47067(CAS 編號 111711-92-3)、RU 35963(CAS 編號 139886-03-6)、FG 7080(CAS編號 100332-18-1)、E 2030(CAS 編號 142〇〇7-70-3)、轉化生長因子β-1、A 72055(即，2’，1-二曱基螺[哌啶-4,5’噚唑啶]-3’-甲醛）、NS 626、地來西坦 (dimiracetam)、GT 30(U、GT 25(H、GT 2342、GT 2016(CAS 編號 152241-24-2)、ORG 20091(CAS編號 141545-50-8)、BCE 001(CAS 編號 95678-81-2)、CGP 35348(CAS 編號 123690-79-9)、WAY 100635(CAS 編號 146714-97-8)、E 4804(CAS 編號 162559-34-4)、LIGA 20(CAS 編號 126586-85-4)、NG 121(即，2-[4,8-二曱基-3(E)，7(E)-monoadienyl]-3,5-二經基-2-曱基-3,4,7,9-四氫-2H-氟 [3,4-h]-l-笨并哌喃-7-酮）、MF 247(即，N-[10-(二乙基胺基） 癸基]胺基甲酸〇8,8311)-1,33,8-三甲基-1，2,3,3&，8,83-六氫 吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基酯）、JTP 3399(即，N-苄基 -2(S)-[2(S)-(苯氧基乙醯基）吼咯啶-1-基羰基]吡咯啶-1-甲 酿胺）、KF 17329、硫丙σ米胺(thioperamide)、F 3796(即， 1-[2-(1-苄基哌啶_4-基）乙基]-3-[3,4-(亞甲基-二氧基）苄醯 基]硫脲）、GT 4001、GT 4002、FPL 14995(CAS 編號 123319-03-9)、RU 34332(CAS編號 137157-58-5)、SR 96777A 89 201035101 (CAS 編號 115767-94-7)、SIB T1980、NS 649(CAS 編號 146828-02-6)、PD 142505(CAS 編號 149929-08-8)、GYKI 52466(CAS 編號 102771-26-6)、RO 246173(CAS 編號 159723-57-6)、SCH 50911(CAS 編號 160415-07-6)、Z 4105(CAS 編號 119737-52-9)、RS 67333(CAS 編號 168986-60-5) 、NS 1546 、ZM 241385(CAS 編號 139180-30-6)、R〇 249975(即，[IS,3S(2，S)，5R]-3-(l-苄基-5-側氧吡咯啶-2-基曱基)-5-(lH-咪唑-5-基甲基）環己烷-1-乙 醯胺）、AF 185(即，8-曱基-3-(2-丙炔基)-1,3,8-三吖螺[4,5] 癸烷-2,4-二酮）、CEP 427、CX 423、CX 438、CX 480、CDP-乙醇胺、GT 4003、GT 4011、GT 50U、MS 430(CAS編號 122113-44-4)、MBF 379(即，[3,3-雙（羥曱基)-8-羥基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并哼畊-5-基][3’,5’_二羥基-4’-(2-側氧-2-苯 基乙氧基）苯基]甲酮）、NGD 187(CAS編號163565-48-8)、 DUP 856、MR 3066、MF 8615(即，5-胺基-6-氯-4-羥基-3,4-二氫-1H-硫°比喃并-[3,4-b]唾琳酮）、喜巴辛（himbacine)、ABS 300、RJR 2403(CAS 編號 538-79-4)、MF 268(CAS 編號 174721-00-7)、RO 465934(即，Ν,Ν-二甲基胺曱酸3-(2-環己 基)-2,3,3&，4,5,91>六氫-111-笨并[6]吲哚-6-基酯）、奶393、 RGH 2716(CAS編號 134069-68-4)、WIN 678702(氣化 12,12-雙（3-°夫喃基）-6,11-二氮_6，11-乙基本并[b]噎π巾麵）、RS 66252(即，1-丁基-2-[(2’-(2Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基）甲 基]-1Η-吲哚-3-羧酸）、AIT 034(CAS編號 138117-48-3)、NG 012(CAS 編號 131774-53-3)、PD 142012(CAS 編號 90 201035101 5778-84-7)、GT 4054、GT 4077、GT 4035、P 26(CAS編號 152191-74-7)、RGH 5279(即，（-)-(13aR，13bS)-13a-乙基 -2,3,5,6，13a，13b-六氳-1H-"引哚并[3,2，l-de]。比唆并 [3,2,1-出[1,5]萘啶-12-羧酸2-乙醯氧基乙基酯）、八1丁 083、 CeNeS、雌二醇（即，1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇）、WAY 132983((3R，4R)-3-(3-六磺醯基'•比讲-2-基氧基）-1-吖二環 [2.2.1]庚烷氫氣酸鹽）、ABS 205、ABS 4(H、SX 3507(即， 3-(3-丙基-1，2,4-哼二唑-5-基）喹喏啉-2(1Η)-酮）、ARR 17779(即，（-)-螺[1-吖二環[2.2.2]八烯-3,5-哼唑啶]-2-酮）、 乂£991(即，10,10-雙(4-吡啶基甲基）蒽-10(911)-酮）、苯乙基 降星絲胺酸（phenethylnorcymserine)、RO 657199、RJR 1781(即，R(+)-2-(3-吡啶基）-1-吖二環[2.2.2]辛烷）、RJR 1782(即，S(-)-2-(3-°比啶基)-1-吖二環[2.2.2]辛烷）、吉拉泰 得(gilatide)、托絲胺酸(tolserine)、TC 2559(即，（E)-N-甲基 -4-[3-(5-乙氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺）、ER 127528(即，1-(3-氟苄基)-4-[(2-氟-5,6-二甲氧基-1-二氫節酮-2-基）甲基]哌啶 氫氣酸鹽）、硫托絲胺酸（thiatolserine)、塔加西普特 (targacept)、阿梭尼斯（axonyx)、星絲胺酸(cymserine)、硫 星絲胺酸(thiacymserine)、單株抗體266、Apan-CH、DP 103、 SPI 339(即，4-[3-(4-側氧-4,5,6,7-四氫吲哚-1-基）丙醯基胺 基]苯甲酸乙基酯）、S 37245(即，4-(1,4-苯并二噚汕-5-基)-l-[3(S)-羥基-5-硝基-茚烷-2-基]-哌畊）、LLG 88、AZD 2858、緩血酸胺、an 240、NG 002(即，5-羥基-5-(2-羥基 -1-曱基乙基)-4-曱氧基呋喃-2(5H)-酮）' UCB 29427(即，2- 91 201035101
核丙基-4-(環丙基胺基）-6-(嗎福琳基）-1,3,5-三σ井）、 TRH-SR、RO 401641(CAS 編號 122199-02-4)、MPV 1743AIII(CAS 編號 150586-64-4)、IDRA 21(CAS 編號 22503-72-6)、CEP 431、ACPD(CAS編號67684-64-4)、CT 3577(即，3,7-二甲基-l-[ll-(3,4,5-三曱氧基苄基胺基)-11-側氧十一烷基]黃嘌呤）、CT 2583、NXD 9062、戴斯費利-諾丹若明、DPb99、PBTl、T817MA、阿發崔朵（CAS編號 57-91-0)、AL 108、SL 650102、RS 67333(CAS 編號 168986-60-5)、RS 17017、SGS 518、SYN 114、SB 271046、 RO 657199、PRX 07034、舒立托唑（CAS 編號 110623-33-19)、特貝喹尼（CAS 編號 113079-82-6)、FG 7142(CAS 編號 78538-74-6)、RU 34332(CAS 編號 137157-58-5)、SX 3507、RO 153505(CAS編號78771-13-8)、 RU 33965(CAS 編號 122321-05-5)、S 8510(CAS 編號 151466-23-8)、沙貝魯唑(CAS編號104383-17-7)、西瑞布羅 克拉斯特(CAS編號 118790-71-9)、NS 626、NS 649(CAS編 號 146828-02-6)、U 92032(CAS 編號 142223-92-5)、MEM 1003、U 92798、RGH 2716(CAS編號 134069-68-4)、沙芬醯 胺（CAS編號 133865-89-1)、AZD 0328、MEM 63908、ABT 418(CAS編號 147402-53-7)、ARR 17779、RJR2403(CAS編 號538-79-4)、TC 2559、A 82695(CAS編號 147388-86-1)、A 84543、A 98284、DBO 83、RJR 2557、SIB 1765F(CAS編 號 179120-52-6)、GTS 21(CAS 編號 156223-05-1)、MEM 3454、SIB 1553A、EVP 6124、SSR 1807U、ABT 089(CAS 201035101 編號 161417-03-4)、ΑΒΤ 107、ΑΒΤ 560、TC 5619、ΤΑΚ 070、 N-[(lS,2R)-3-(3,5-二氟苯基 Η-羥基-H(5S，6R)·5-甲基 -6-(新戊氧基）嗎福啉-3-基]丙-2-基]乙醯胺氫氣酸鹽、6-氟 -5-(2-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氫吡啶、2-胺基-6-[2-(3’-甲氧基 聯苯-3-基）乙基]-3,6-二甲基-5,6-羥基嘧啶-4(3H)-酮、AZD 1080、ARA 014418、XD 4241、Z 321(CAS 編號 130849-58-0)、ONO 1603(CAS 編號 114668-76-7)、JTP 33卯、優麗司達汀A(CAS編號137563-63-4)、優麗司達汀B (CAS 編號 137563-64-5)、P 128(CAS 編號 157716-52-4)、 Y29794(CAS編號 129184-48-1)、ZTTA 1、JTP 4819(CAS編 號162203-65-8)、單株抗體266、度洛西汀(duloxetine)、依 西普能（escitalopram)草酸鹽、氟西汀（fluoxetine)、無鬱寧 (fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、克憂果(paroxetine)、舍曲林 (sertraline)、達泊西丁（dapoxetine)、去甲文拉法辛 (desvenlafaxine)、西部曲明（sibutramine)、奈法唾酮 (nefazodone)、米那普侖'(miinacjpran)、去曱丙咪讲、度洛 西汀及比西發咬（bicifadine)。 現在’將參考實施例詳細地描述本發明；但是，該等 實施例僅提供闡明的目的。在任何情況下，根據本發明之 用於由Αβ造成的疾病之預防性或治療性藥物不限於下列特 定實施例。熟知此技藝者可藉由不僅對下列參考實施例及 貫軛例，而且亦對本專利說明書之申請專利範圍製得多種 改質來完全地執行本發明，且此改質在本專觀明書的申 請專利範圍之範圍内。 93 201035101 當實施例化合物具有立體異構物時，若未測定絕對組 態時，具有旋光性的化合物之名稱可不必需與相繼地在下 列實施例中的結構式相應。 在下列實施例中使用下列縮寫。 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 THF :四氫咦喃 EDC: 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳化二醯亞胺氩氣 酸鹽 HOBT: 1-羥基笨并三唑 IPEA :二異丙基乙基胺 TEA :三乙基胺 BOPC1:雙(2-側氧-3-噚。坐咬基)膦酸氯 使用由富士西利西亞化學有限公司（Fuji SUysia Chemical Ltd·)製造的BW-300作為載體來進行色層分析 法，除非其它方面有具體指定。 使用於對掌化合物之分析及製備性分離之製備型管柱 (凱若佩克（CHIRALPAK)™ AD-H、凱若佩克tm IA、凱若佩 克™ IB、凯若西爾（CHIRALCEL)tm 〇j_h及飢若西爾tm OD-H)全部由大赛路化學工業有限公司（Daicel Chemical Industries, Ltd.)製造。 實施例 實施例1及2 (+)-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯基)_2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-3]吡 94 201035101 0定及（-)-8-(5-異丙美_4甲其 甲乳基-2-甲基笨基）_2_[6_甲氧基 -5-(4-甲基咪唑]_基>比宋2 & [l，5-a]吡啶之合成 丞）比疋-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并
0—
❹ Ο 將在製備實施㈣中獲得的2_甲氧基_3♦甲基味嗤 -1-基Η-三T基㈣基㈣(3㈣克）、在製備實施例^中 獲得的2H(5_異膝4_曱氧基_2_甲基苯基)从❿四 虱[U，4]二料[丨，5♦岭(1戰克）、雙(二苯基鱗基) 丙烧(54毫克)及氧化銅⑴(94毫克）懸浮於Ν_甲基_2属咬 網(5毫升）中。加人醋酸邮1)(15毫克），及在氮環境中於12〇 C下加熱攪拌觀合物三小時。在留下冷卻後，加入醋酸 乙醋及水。讓該反應溶液過濾過塞里塑料及分離出有機 層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸納上乾 燥。藉由過濾分離出乾關錢壓下濃顧有機層。 藉由ΝΗ♦凝膠g柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 的外消旋鹽（103毫克）。藉由凱若佩克TM IA(2公分χ25公 分，動相.己烷.乙醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以 獲知具有正旋光性的標題光學活性化合物(4丨毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物(4〇毫克，99〇/〇 ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 95 201035101 ESI-MS : m/z 237[l/2M++H]，473[M++H]。 ’H-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : l.〇6(d，J=6.8赫茲，3H)，1.10(d， J=6.8赫茲，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s， 3H) ’ 3.19(qq，J=6.8 ’ 6.8赫茲，1H)，3.81(s，3H)，4.17(s， 3H) ’ 4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(s， 1H)，7_57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8.0赫兹，1H)， 7.80-7.82(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 237[M++H]，473[M.+H]。 b-NMi^CDCU) δ(ρρηι) : 1.06(d，J=6.8赫茲，3H)，l.l〇(d， J=6.8赫茲，3H)，1.90-2.38(m，4H)，2.30(s，3H)，2.34(s， 311)’3.19(99’】=:6.8’6.8赫兹，111)’3.81(8，311)，4.17(8, 3H)，4.39-4.53(m，3H)，6.59(s，1H)，6.68(s，1H)，7.〇〇(s， 1H)，7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8.〇赫兹，ih)， 7_81(m，1H)。 實施例3及4 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基°米。坐-1-基）°比。定_2_基]_8_(2_三氣 甲氧基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[以^ ti比咬及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味。坐-1 -基）吡啶_2_基]_8_(2-三氣 甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[Ha]。比咬之合成
96 201035101 根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-2中獲得的 2-溴-8-(2-三氟甲氧基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶（120毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-甲 基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶獲得標題化 合物的外消旋鹽(43毫克）。藉由凱若佩克™ AD-H(2公分x25 公分，動相：乙醇，流速：10毫升/分鐘）分離所產生的外消 旋鹽，以獲得具有滯留時間11.6分鐘與正旋光性的標題化合 物（8毫克)及具有滯留時間14.5分鐘與負旋光性的標題化合 物(6.8毫克）。 該具有滯留時間11.6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ’H-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)， 2.34-2.42(m，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J=5.5，5·5赫茲， 2H)，4.70(dd，J=7.0，5·9赫茲，1H)，6.95(d，J=7_4赫茲， 1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7-29-7.36(m， 2H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.80-7_84(m，1H)。 該具有滯留時間14.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.00-2.26(m，3H)，2.29(s，3H)， 2·34-2·42(πι，1H)，4.16(s，3H)，4.40(dd，J=5.5，5·5赫茲， 2H)，4.70(dd，J=7.0，5.9赫茲，1H)，6.95(d，J=-7.4赫茲， 1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.29-7.36(m， 2H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)， 97 201035101 7.80-7.84(m，1H)。 實施例5及6 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑_ι_基）0比啶_2_基]_8_(3_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]D比啶及（_)_2_[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_2_基]_8_(3_三氟曱基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-&]17比11定之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例丨_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-曱基咪唑-1-基)_6-三丁基錫烷基吡啶(415毫 克）及以在製備實施例2-4中獲得的2-溴-8-(3-三氟曱基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶（mo毫克）取代2_ 溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1,2,4] 二。坐并[1,5-a] °比π定，獲得標題化合物的外消旋鹽（125毫 克）。藉由凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分；動相：己烷：乙 醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的 標題光學活性化合物(51毫克，>99% ee)及具有負旋光性的 標題光學活性化合物（51毫克，>99% ee)。 5亥具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 228[l/2M++H]，455[M++H]。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.05-2.28(m » 3H) > 2.3〇(s > 3H). 2.39-2.48(m，1H)，4.16(s ’ 3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.〇〇(m， 98 201035101 1H)，7.32(d，J=6.8赫茲，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d， J=7.6赫茲，1H)，7.59(d，J=7.6赫兹，1H)，7.77(d，J=7.6 赫茲，1H)，7.82-7.83(m , 1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 228[1/2 M++H]，455[M++H]， b-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.39-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.39-4.51(m，3H)，7.00(m， 1H)，7.32(d ’ J=6.8赫茲，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.55(d， J=7.6赫茲，1H)，7_59(d，J=7_6赫茲，1H)，7.77(d，J=7.6 赫兹，1H)，7.82-7.83(m，1H)。 實施例7及8 (-)-2-[5-甲氧基-6-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_3_基]_8_(2_三氟 甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼咬及(+)_2_[5_ 甲氧基-6-(4-曱基咪唑-1-基户比啶_3_基]_8_(2_三氟曱基苯 基)-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唑并[1，54]吼啶之合成
根據貫施例1及2之方法，從在製備實施例丨_3中獲得的 3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪嗤+基)_5_三丁基錫絲吼口定 (100毫克)於Ν,Ν-二甲基曱醯胺(2毫升）中之溶液及以在製 備實施例2·2中獲得的f基苯基)_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三嗤并Π,5骨比咬(60亳幻取代2漠邻異丙基 99 201035101 -4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-4口比 啶，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若西_TM AD-H(2 公分x25公分；動相：乙醇）分離所產生的外消旋鹽，以獲 得具有滯留時間11分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物 (13.5毫克，>99% ee)及具有滯留時間17分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(29.9毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 iH-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 1.94-2.04(m，1H)，2.10-2.36(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.45-2_53(m，1H)，3_99(s，3H)， 4.32- 4.45(m，2H)，4.73(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，7.01(d， J=7.6赫茲，1H)，7.41(t，J=7.6赫茲，1H)，7_49(t，J=7.6 赫茲，1H)，7.55(brs，1H)，7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.95(d， J=2.0赫茲，1H)，8.37(brs，1H)，8_70(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 1.94-2.04(m，1H)，2-10-2.36(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，3.99(s，3H)， 4.32- 4.45(m，2H)，4.73(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，7-01(d， J=7.6赫茲，1H)，7.41(t，J=7.6赫茲，1H)，7.49(t，J=7.6 赫茲，1H)，7_55(brs ’ 1H) ’ 7.75(d ’ J=7.6赫茲 ’ 1H) ’ 7.95(d ’ J=2.0赫茲，1H)，8.37(brs，1H)，8.70(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例9及10 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟 100 201035101 甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-a] °比啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1 -基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苄 基)-5,6,7,8-四氳[1,2,4]三唾并[1，5-3]。比咬之合成
根據實施例1及2之方法’從在製備實施例1_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪嗤-1-基)-6-三丁基錫烧基比。定(377毫 克）及以在製備實施例2-7中獲得的2-溴-8-(2-三氟甲基节 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[l，5-a]»比咬(237毫克）取代2->臭-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[l，5-a]吼啶，獲得標題化合物的外消旋鹽（223毫 克）。藉由凱若佩克™AD-H(2公分χ25公分；動相：己烧： 乙醇=5 : 5)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性 的標題光學活性化合物(74毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物（74毫克，99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 235[l/2M++H]，469[M++H]。 h-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.〇3(m， 2H) ’ 2.15-2.23(m ’ 1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.l〇(m，1H)， 3.36-3.44(m，lH)，3.83(dd’J=14.6,4.6赫茲，ih)，4.18(s， 3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)， 7.37(dd，J=7_6，7.2赫茲，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.64(d， 101 201035101 J=7.6赫兹，1H)，7.69(d，J=8.0赫兹，1H)，7.82-7.86(m， 2H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 235[1/2 M++H]，469[M++H]。 'H-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.58-1.70(m，1H)，1.89-2.03(m， 2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.31(s，3H)，3.00-3.10(m，1H)， 3.36-3.44〇11，111)，3.83((1(1，1=14.6,4.6赫茲，111)，4.18(3, 3H)，4.19-4.27(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.03(s，1H)， 7.37(dd，J=7.6 ’ 7_2赫茲，1H)，7.46-7_55(m，2H)，7.64(d， J=7.6赫茲，1H)，7.69(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.82-7_86(m， 2H)。 實施例11及12 (+)-2-[6_甲氧基-5-(4-甲基_唑-1-基）n比啶_2-基]-4-(4-三氟 甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑及㈠_2-[6-曱氧基-5-(4-曱 基啼嗤-l-基）》比啶-2-基]-4-(4-三氟甲基苯基）-4,5,6,7-四氫 笨并噻唑之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例1_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（198毫 克）及以在製備實施例2-8中獲得的2-溴-4-(4-三氟曱基笨 基）-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（150毫克）取代2_溴_8_(5_異丙基 102 201035101 -4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]口比 啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(79毫克）。藉由凱若佩克tm IB(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=9 : 1)分離所產生的 外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學活性化合物(27 毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物(28 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 471[M++H]。 •H-NMR^DCls) 5(ppm) ： 1.85-2.00(m > 3H) > 2.25-2.33(m > 4H)，2.89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J=5.6赫茲， 1H)，6.97(d，J=1.2赫茲，1H)，7.22(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.51- 7.56(m，3H)，7.68(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫兹，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 471[M++H]。 iH-NMRXCDCb) δ(ρρπι) : 1.85-2.00(m，3H)，2.25-2.33(m， 4H)，2_89-3.04(m，2H)，4.10(s，3H)，4.36(t，J=5.6赫茲， 1H)，6.97(d，J=1.2赫茲，1H)，7.22(d，J=7_6赫茲，2H)， 7.51- 7.56(m，3H)，7.68(d，J=8_0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫茲，1H)。 實施例13及14 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基户比啶-2-基]-8-(4-氟-2-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶及 103 201035101 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基〇米〇坐小基）n比唆-2-基]-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]°比咬之合成
根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-5中獲得的 2-溴-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶(250毫克）取代2-溴_8-(5_異丙基_4·甲氧基-2-曱 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]°比啶，獲得標題化 合物的外消旋鹽(66毫克）。藉由凱若佩克tmIB(2公分χ25公 分’動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間16分鐘與正旋光性 的標題化合物（12·6毫克)及具有滯留時間18.7分鐘與負旋光 性的標題化合物（15·1毫克）。 該具有滯留時間16分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 h-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 1.88-2.00(m，1Η)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.34(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)， 4.15(s，3H)，4.30-4.50(m ’ 2H)，4_70(dd，J=8.2，6.2赫茲， 1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.47(m， 1H) ’ 7.56(d，J=8_2赫茲，1H)，7.73(d，J=8.2赫兹，ih)， 7.80-7_84(m，1H)。 該具有滯留時間18.7分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 104 201035101 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.88-2.00(m，1H)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.34(m ’ 1H)，2.29(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)， 4.15(s ’ 3H)，4.30-4.50(m，2H)，4.70(dd，J=8.2，6.2赫茲， 1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7·42-7·47(ιη， 1H)，7.56(d，J=8.2赫兹 ’ 1H)，7.73(d，J=8_2赫兹，1H), 7.80-7.84(m，1H)。 實施例15及16 (+)_2_[6_甲氧基_5-(4_甲基〇米〇坐-1_基）0比0定_2_基]_7_(3_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[l，5-a]0比咬及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）D比啶基]-7-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-汪]°比咬之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 2-甲氧基-3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（19〇毫 克）及以在製備實施例2-1 〇中獲得的2-溴-7-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]n比咬（115毫克）取代2_ 溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吼啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(25毫克）。 藉由凱若佩克™ IB(2公分χ25公分，動相：乙醇：己燒=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具 有滯留時間27分鐘與正旋光性的標題化合物(2.0毫克）及具 有滯留時間38.5分鐘與負旋光性的標題化合物（丨2毫克）。 105 201035101 該具有滯留時間27分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 ^-NMRXCDCIJ δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)， 3.11(dd，J=16.0，9.4赫茲，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J=8.6，5」，3.1 赫茲， 1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.83(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有滯留時間38.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ’H-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.3l(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)， 3.11(dd，J=16.0，9.4赫茲，1H)，3.33-3.47(m，2H)，4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.46(ddd，J=8.6，5.卜 赫兹， 1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.64(d，J=7 8 赫茲，1H)，7_83(d，J=7.8赫茲，1H)，7_85(d，J^.2赫兹， 1H)。 實施例17及18 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基σ米。坐-1-基）〇比。定-2-基]_8_(5_氣_2一 三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i,5_a] β比咬及 ㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基11米唾-1-基）》比咬-2-基]_8_(5_氣_2_ 三II甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三嗤并[l，5-a]%。定之合成
106 201035101 根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-6中獲得的 2-溴-8-(5-氟-2-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶(250毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]吼啶，獲得標題化 合物的外消旋鹽（10.2毫克）。藉由凱若佩克™ IA(2公分x25 公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間12.5分鐘與正旋 光性的標題化合物(2.1毫克)及具有滯留時間2 2分鐘與負旋 光性的標題化合物（1.41毫克）。 該具有滯留時間12.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.90-2.01(m > 1H) > 2.10-2.23(m > 1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)， 4.16(s，3H) ’ 4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J=7.4，6.6赫茲， 1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m， 1H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d， J=7.8赫茲，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 該具有滯留時間2 2分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρρπι) : 1.90-2.01(m，1H)，2.10-2.23(m， 1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)， 4.16(s，3H)，4.38-4.50(m，2H)，4.75(dd，J=7.4，6.6赫茲， 1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.11(m， 1H)，7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.74(d， 107 201035101 J=7.8赫茲，1H)，7.79-7.82(m，1H)。 實施例19及20 反向）-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基味〇坐-1-基）°比0定-2-基]-8-甲基-7-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并 [1,5-a]D比啶及（-)-(7,8-反向）-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）〇比啶基]-8-甲基-7_(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[1，54]11比啶之合成
根據實施例1及2之方法，以在製備實施例2-11中獲得 的2-溴-8-曱基-7-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑 并[l，5-ap比啶取代2-溴-8-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[1，5-3]°比°定，獲得標題化合物 的外消旋鹽（80毫克）。藉由凱若西爾tm 〇d_h(2公分χ25公 分’動相：乙醇：己烧=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）分離所 產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間28.0分鐘與負旋光 性的標題化合物(4.8毫克）及具有滯留時間37.2分鐘與正旋 光性的標題化合物(6.1毫克）。 該具有滯留時間2 8 0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 1.39(d，J=7.〇赫茲，3Η)，2.31 (s， 3H) ’ 2.31-2.45(m，2H)，2.91(ddd，J=11.3，11.3，3.1 赫兹， 1H)，3.18-3.29(m ’ 1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J=ii.7， 108 201035101 11_7，3·9赫茲，1H)，4.45-4.51(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)， 7.39(d，J=7.8 赫茲，2H)，7_63(d，J=7.8 赫茲，1H)， 7.63-7.68(m，2H)，7.84(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=1.2 赫茲，1H)。 該具有滯留時間37.2分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMR^CDCh) δ(ρρηι): 1.39(d ’ J=7.0赫茲 ’ 3H)，2.31(s， 3H) ’ 2_31-2_45(m，2H)，2.91(ddd，J=11.3，11.3，3_1 赫茲， 1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.18(s，3H)，4.32(ddd，J=11.7， 11.7 ’ 3.9赫茲 ’ 1H)，4.45-4.51(m，1H)，6_91-6_93(m，1H)， 7.39(d，J=7.8 赫茲，2H) ’ 7.63(d，J=7.8 赫茲，1H)， 7.63_7.68(m ’ 2H)，7.84(d，J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=l-2 赫茲，1H)。 實施例21及22 (+)-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]8_(2-三敦甲 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]t^啶及㈠_2_[3_曱 氧基-4-(4-甲基-1H-咪嗤-1-基）苯基]8_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[l,5-a]e比n定之合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例丨_4中獲得的 1-(2-甲氧基-4-二丁基錫烷基苯基)_4_曱基_1H咪唑(276毫 克）及以在製備實施例2-3中獲得的2_溴_8_(2_三氟甲基 109 201035101 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（100毫克）取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™ IA(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=80 : 20) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間5.8分鐘與正 旋光性的標題光學活性化合物(35.6毫克，>99% ee)及具有 滯留時間7.2分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（40.6 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 b-NMRiCDClJ δ(ρρηι) : 1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m， 1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.43- 2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd， J=6.4赫茲，8_0赫茲，1H)，6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.00(d， J=7.6赫茲，1H)，7.25(d，J=8_8赫茲，1H)，7_39(t，J=7.65 赫茲，1H)，7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.69(dd，J=1.6赫茲， 8.8赫茲，1H)，7.70(d，J=1.6赫茲，1H)，7.72(d，J=1.2赫 茲，1H)，7.73(d，J=7.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.93-2.01(m，1H)，2.10-2.20(m， 1H)，2.24-2.30(m，1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.43- 2.51(m，1H)，3.90(s，3H)，4.36-4.39(m，2H)，4.74(dd， J=6.4赫茲，8.0赫茲，1H)，6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.00(d， 110 201035101 J=7.6赫兹，1H)，7.25(d，J=8.8赫兹，1H)，7 轉，j, 赫兹，1H)，7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7 69(dd，J=16赫兹， 8.8赫茲，1H) ’ 7_70(d，J=1.6赫茲，1H)，7 72(d，；=12赫 茲，1H)，7.73(d，J=7.6赫茲，ih)。 實施例23及24 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唾小基）吼咬_2_基]5_(3_ 二氟甲基苯基）·5,6,7,8_四氫[1，2,4]三♦并[丨，5甘比σ定及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪。坐小基）吼〇定_2_基]$仏 二氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并ρ，5冲比啶之 合成
根據實施例1及2之方法，從在製備實施例υ中獲得的 2-甲氧基-3-(4-曱基味唾·1·基)_6_三丁基錫烧基吼咬⑹2毫 Q 克）及以在製備實施例2-12中獲得的2_溴_5_(3·三氟曱基苯 基)-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唾并[1，5_啦11定(；32毫克)取代2_漠 -8-(5-異丙基-4-甲氧基_2·甲基苯基)_5 6 7,8四氮[⑵]三 唑并[l，5-a]吡啶，獲得標題化合物的外消旋鹽(38 7毫克）。 藉由凱若佩克™ IA(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=6〇 : 4〇)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間3 s分鐘與 正旋光性的標題光學活性化合物（丨3·4毫克，>99% ee)及具 有滯留時間6.3分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物 (1〇·4毫克，>99% ee)。 111 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 h-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 1.94-2.00(m，2H)，2_16-2.23(m， 1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.46-2.55(m，1H)， 3.07- 3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t，J=5.2赫茲，1H)， 7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.36(s， 1H)，7.48(t，J=7.6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 455[M++H]。 h-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 1.94-2.00(m，2H)，2.16-2.23(m， 1H)，2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.46-2.55(m，1H)， 3.07- 3.24(m，2H)，4.13(s，3H)，5.66(t ’ J=5.2赫茲，1H)， 7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.36(s， 1H)，7.48(t，J=7_6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，2H)， 7.75(d，J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例25 4-[6-甲氧基- 5-(4-曱基-111-°米〇坐-1 -基）α比σ定-2-基]-7-(4 -二氣 甲基苯基)2,3,5-三吖-三環[5.2.2.0*2,6*]十一碳-3,5-二烯之 合成
201035101 根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 2-曱氧基-3-(4-曱基咪唑-1-基)_6_三丁基錫烷基吡啶（1〇_8毫 克）及以在製備實施例2-13中獲得的4-溴-7-(4-三氟曱基苯 基)-2,3,5-三吖-三環[5·2·2.0*2,6*]十一碳-3,5-二烯(2.8 毫克) 取代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[1，5-4吡啶，獲得標題化合物（〇.35毫克）。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 481[Μ++Η]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.03-2.17(m，6Η)，2.30(s，3Η)， 2.30-2.35(m，2H)，4.17(s，3H)，5.13(s，1H)，7.01(s，1H)， 7.59(d，J=8.0赫茲，1H)，7.73(d，J=8_4赫茲，2H)， 7.80-7.87(m，4H)。 實施例26，27，28及29 (+)-(6,8-同向）-6-曱氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基) 吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼啶及（-)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶及(+)-(6,8-反向）-6-甲氧基-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）》比啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶及（+)-(6,8-反 向）-6-曱氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-H2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]»比 σ定之合成 113 201035101
2-[6-甲氧基_5_(4-曱基°米嗤-1-基)η比。定_2_基]-8-(2-三氟甲基 苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i,5-a]»比咬-6-醇之合成 根據實施例1及2之方法，從在製備實施例ι_2中獲得的 曱氧基-H4-曱基咪唑-1-基)-6-三丁基錫烷基吡啶（1.31克) 及以在製備實施例2-9中獲得的2-溴-8-(2-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[ΐ，5-&]πι^σ定-6-醇（900毫克）取 代2-溴-8-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶’獲得標題化合物（91〇毫克），如為 黃色固體。 ESI-MS : m/z471[M++H]。 (+)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基） 吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼啶及(-)-(6,8-同向）-6-甲氧基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲 基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶及(+)-(6,8-反向）-6-曱氧基-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶_2_基]_8_(2_三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶及（+)-(6,8-反 向）-6-甲氧基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2- 114 201035101 基]8 (2 _氟曱基苯基)_5,6,7 8_四氣[12,4]三唾并 °定之合成 1-基V比啶-2-基]-8-(2-三 將2-[6-曱氧基_5_(4_甲基咪唑_ 氟甲基苯基)·5,6,7,8_四氫[丨，2,4]三唾并n，5_a] <唆各醇 (1〇〇毫克)溶解在四氫吱喃(2毫升）中，然後在代下加入氮 化納(21.3毫克)及蛾曱烧(19·9微升）。在室溫下授摔24小時 後’以飽和的碳酸氫鈉騎絲n托狀應溶液。
〇 以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燦，賊在減壓下濃縮。 藉由凯若佩克ΤΜΙΑ(2公分必公分，動相：乙醇：己㈣： 6，流速：η毫升/⑽)錄已藉切婦杜層析法純化 (動相:醋酸乙醋勝0至聰)之外消旋反式化合物(16.9 毫克），以獲得具有滯㈣間13.5分鐘與正旋級的標題光 學活性化合物(3.3毫克)及具有滞留時間i 9 5分鐘與負旋光 性的標題光學活性化合物(5.4毫克）。另一方面，藉由 佩克㈣⑽分必公分，動相··乙醇：己m，流速： b毫升/分鐘）分離該外消旋同向化合物(25 9毫克），以獲得 具有滯留時間22.6分鐘與正旋光性的標題光學活性化:物 (2.5毫克)及具有滯留時間38.5分鐘與負旋光性的標題光學 活性化合物（1.4毫克）。 從該反式化合物獲得、具有滞留時間13.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 ^H-NMRCCDCls) ^(ppm) ： 1.95(dd > J.13.5，H.3# ^ , 1H), 2.29(S，3H)，2.72-2.8〇(m，1H)，3 47(s，3H)，4()3_4〇9(m， 1H)，4.15(s，3H)，4.43(dd，J=14•卜 3 2赫兹，1H)，4 ㈣⑽， 115 201035101 】=14」，1_5赫茲，1印，4.84((14，】=11_3,4.9赫茲，111)， 6.96- 6.99(m，1H)，7.11(d，J=7.8赫茲，1H)，7.38-7.45(m， 1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71(d， J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81(d ’ J=1.2 赫茲，1H)。 從該反式化合物獲得、具有滯留時間19.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 b-NMR^CDClDSCppm): l_95(dd，J=13.5, 11_3赫茲，1H)， 2.29(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，3.47(s，3H)，4·03-4·09〇， 1印，4.15(8,311)，4.43((1(1，】=14.1，3.2赫茲，111)，4.64(£1(1， 】=14.1，1.5赫茲，1印，4_84((1(1，】=11_3,4.9赫茲，111)， 6.96- 6.99(m，1Η)，7.11(d，J=7.8赫茲，1Η)，7.38-7.45(m， 1H)，7.46-7.51(m，1Η)，7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.71(d， J=7.8赫茲，1H)，7_74(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2 赫茲，1H)。 從該同向化合物獲得、具有滯留時間22.6分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.02(ddd，J=12.9，9·8，9.8赫茲， 1Η)，2.29(s，3Η)，2_69-2_78(m，1Η)，3_41(s，3Η)， 3.96- 4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd，J=12.9，8.6赫茲， 1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.55(d， J=7_8赫茲，1H)，7.72(d，J=7.8赫茲，1H)，7_73(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.7赫茲，1H)。 116 201035101 從該同向化合物獲得、具有滯留時間38.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.02(ddd，J=12.9，9.8，9·8赫茲， 1Η)，2.29(s，3Η)，2.69-2_78(m，1Η)，3.41(s，3Η)， 3.96-4.04(m，1H)，4.21(s，3H)，4.24(dd，J=12.9，8_6赫茲， 1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，7.12(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.45-7‘51(m，1H)，7.55(d， J=7.8赫茲，1H)，7.72(d，J=7.8赫茲，1H)，7.73(d，J=7.8 〇 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.7赫茲，1H)。 藉由與在實施例1及2中相同的方法獲得實施例30至41 之化合物（表1)。 〇 117 201035101
製造實施 例編號 結構式 實施例30 實施例31 / F F 實施例32 實施例33 實施例34 . ν-Ν厂b F F 實施例35 /™\ , w-N OFF 表1 製造實施 例編號 結構式 實施例36 I Ν-Ν~) 产I F 實施例37 實施例38 實施例39 實施例40 實施例41 Ο
實施例42及43 ㈠-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-纠吡啶及 (+)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶之合成 118 201035101
Ο
將在製備實施例Μ中獲得的2_(4_漠_2_三氣甲基笨 基)-5-氣戊醞亞胺乙S旨氫氯酸鹽(⑽毫克)加人至在製備實 施例1-6中獲得的6-甲氣基_5_(4_曱基味嗤基）口比咬·2德 酸酿肼氫氯酸鹽（50毫克）與味β坐（83毫克）於Ν,Ν_:甲基甲 醯胺（1毫升）中之懸浮液，及在室溫下攪拌該混合物三小 時。將乙醇（1毫升)加入至該反應溶液，接著在室溫下攪拌 五天。然後，在70°C下攪拌該反應溶液二小時。讓該反應 溶液留下冷卻至室溫。然後，加入醋酸乙酯 '水及2 n氫氯 酸(0.3毫升）及分離有機層。相繼地以水及鹽水清洗所產生 的有機層，在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。藉 由石夕凝膠管柱層析法(載體：克羅美托瑞斯(Chromatorex)TM NH ;沖提溶劑：醋酸乙酯：庚烷=1 : 3->1 : 1->1 : 0)純化 所產生的殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分χ25公分；動相：乙醇）分離所產生的 外消旋鹽，以獲得具有滯留時間18分鐘與負旋光性的標題 光學活性化合物(31.3毫克，>99% ee)及具有滞留時間29分 鐘與正旋光性的標題光學活性化合物(29.9毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 535[M++H]。 'H-NMRXCDCh) δ(ρρπι) : 1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m， 2H)，2.30(s，3H)，2.42-2.53(m，1H)，4.15(s，3H)， 119 201035101 4.35- 4_51(m，2H)，4.69(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.88(d， J=8.4赫茲，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.59(dd，J=8.4，2.0赫茲，1H)，7.72(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.81(d，J=1.6赫茲，1H)，7.87(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 533[M++H]。 'H-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.87-1.98(m，1H)，2.10-2.35(m， 2H)，2.30(s，3H)，2.42-2,53(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.35- 4.51(m，2H)，4.69(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.88(d， J=8.4赫茲，1H)，6.99(brs，1H)，7.56(d，J=8.0赫茲 ’ 1H)， 7.59(dd，J=8.4，2.0赫茲，1H)，7.72(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.81(d，J=1.6赫茲，1H)，7.87(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例44及45 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-7-(2-三氟 曱基苯基)-6,7-二氳-5H-«比咯并[l，2-b][l，2,4]三唑及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-l-基）n比啶-2-基]-7-(2-三氟曱基苯 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[l,2-b][l,2,4]三唑之合成
根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氯酸鹽 (250毫克）及以在製備實施例3-14中獲得的4-氯-2-(2-三氟 甲基苯基）丁基醯亞胺乙酯氫氣酸鹽（367毫克）取代2-(4-溴 120 201035101 -2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氳氯酸鹽，獲得標題化 合物的外消旋鹽（81毫克）。藉由凱若佩克™ ib(2公分x25公 分；動相：己烷：乙醇=7 : 3)分離所產生的外消旋鹽，以 獲得具有正旋光性的標題光學活性化合物（10毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性化合物（10毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 441[M++H]。 b-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.32(s ’ 3H)，2.67-2.78(m，1H)， 3.34- 3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)， 4.64- 4.72(m，1H) ’ 4.97(dd，J=8.4，8.0赫茲，1H)，7.03(d， J=1.2赫茲，1H)，7.24(d，J=8.0赫茲，1H)，7.41(dd，J=8.0， 7.6赫茲，1H)，7.52(dd，J=7.6，6.8赫茲，1H)，7.71-7.75(m， 2H)，7.87(d，J=l_2赫茲，1H)，8.08(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 441[M++H]。 h-NMI^CDClO δ(ρρηι) : 2.32(s，3H)，2.67-2.78(m，1H)， 3.34- 3.43(m，1H)，4.10(s，3H)，4.46-4.54(m，1H)， 4.64- 4.72(m，1H)，4.97(dd，J=8.4，8.0赫茲，1H)，7.03(d， J=l_2赫茲，1H)，7.24(d，J=8.0赫茲，1H)，7.41(dd，J=8.0， 7·6赫茲，1H) ’ 7.52(dd，J=7.6，6.8赫茲，1H)，7.71-7.75(m， 2H)，7.87(d，J=1.2赫茲，1H)，8.08(d，J=8_0赫茲，1H)。 121 201035101 實施例46及47 (+)-8-(聯苯-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吼啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及㈠-8-(聯苯-4-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三咬并[1，5-&]。比咬之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-5中獲得 的醯亞胺酯氳氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克™ IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間13分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（21_9毫克，>99% ee)及具有滯留 時間20分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（20.9毫克， >98% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.05-2.33(m > 3H) > 2.30(s > 3H) > 2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.5 l(m，3H)，7_00(brs， 1H)，7.20(d，J=8.0赫茲，2H)，7.34(t，J=8.0赫茲，1H)， 7.43(t，J=8_0赫茲，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m， 2H)。 122 201035101 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.33(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.35-2.46(m，1H)，4.17(s，3H) ’ 4.35-4.5 l(m，3H)，7.00(brs， 1H)，7.20(d，J=8.0赫茲，2H)，7.34(t，J=8.0赫茲，1H)， 7.43(t，J=8.0赫茲，2H)，7.54-7.61(m，5H)，7.79-7.85(m， 2H)。 實施例48及49 (-)-8-(聯苯-2 -基）-2-[6-甲氧基- 5-(4-甲基0米〇坐-1 -基）°比。定-2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及（+)-8-(聯苯-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶之合成
〇 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-6中獲得 的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TM IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間9分鐘與負旋光性的 標題光學活性化合物（12.6毫克，>99% ee)及具有滯留時間 12分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（11.8毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 123 201035101 ESI-MS : m/z 463[M++H]， h-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.83-1 ·97(ιη，2H)，2.04-2.21(m， 2Η)，2.30(s，3Η)，4.16(s，3Η)，4.25-4.40(m，2Η)， 4.48- 4.56(m，1H)，6.95(d，J=7.2赫茲，1H)，7.00(brs，1H)， 7.20- 7.50(m，8H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.80(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.82(brs，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 'H-NMRiCDCls) 5(ppm) ： 1.83-1.97(m > 2H) » 2.04-2.21(m > 2H)，2.30(s，3H)，4.16(s，3H)，4.25-4_40(m，2H)， 4.48- 4.56(m，1H)，6.95(d，J=7.2赫茲，1H) ’ 7.00(brs ’ 1H)， 7.20- 7.50(m，8H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.80(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.82(brs，1H)。 實施例50及51 (+)-8-(聯苯-3-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及（-)-8-(聯苯-3-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三。坐并[1,5-3]°比°定之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-7中獲得 的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 124 201035101 若佩克ΤΜ IA(2公分x25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間9分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(40.9毫克，>99% ee)及具有滯留時間 19分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(39.8毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI_MS : m/z 463[M++H]。 W-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m， 3H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.09(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.31- 7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)， 7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(d， J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 463[M++H]。 b-NMRCCDClg) δ(ρριη) : 2.05-2.34(m，3H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.37-2.47(m，1H)，4.17(s，3H)，4.35-4.55(m， 3H)，7_00(t，J=1.2赫茲，1H)，7_09(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.31- 7.37(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.48-7.56(m，3H)， 7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(d， J=1.2赫茲，1H)。 實施例52及53 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(4-氟苯 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]吡啶及（-)-2-(6-甲氧基 125 201035101 -5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[1,5-&]。比啶之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-15中獲 得的醯亞胺酯氳氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克TM IB(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=5 : 5) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學 活性化合物（74毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學 活性化合物（75毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 405[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.03-2_26(m，3H)，2_30(s，3H)， 2.33- 2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4_34-4.45(m，3H)， 7.00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.59(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.78(d，J=8.0赫茲，1H)，8_82(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 405[M++H]。 h-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 2.03-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.33- 2.40(m，1H)，4.16(s，3H)，4.34-4_45(m，3H)， 126 201035101 7-00-7.06(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，7.59(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.78(d，J=8.0赫茲，1H)，8.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例54及55 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三哇并[1,5-&]。比啶及〇-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基ρ米哇-1-基）σ比α定-2-基]-8-(4-甲氧基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比啶之合成
• 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-16中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 ' 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=5 : 5) 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學 〇 活性化合物（64毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學 活性化合物（55毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS ： m/z 417[M++H] ° b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.03-2.12(m，2H)，2.15-2.26(m， 1H)，2.30(s ·3Η)，2.30-2.38(m，1H)，3.79(s，3H)，4.16(s， 3H)，4.33-4.45(m，3H)，6.84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m， 3H)，7_58(d，J=8.0赫茲，1H)，7_79(d，J=8.0赫茲，1H)， 127 201035101 7-82(d，J=0.8赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z417[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.03-2.12(m » 2H) ^ 2.15-2.26(m » 1H)，2.30(s ’ 3H)，2.30-2.38(m ’ 1H)，3.79(s，3H)，4_16(s， 3H) ’ 4.33-4.45(m，3H)，6_84-6.89(m，2H)，6.99-7.08(m， 3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)，7.79(d，J=8_0赫茲，1H)， 7.82(d，J=0.8赫茲，1H)。 實施例56及57 (+)-8-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 〇坐-1-基）0比0定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三哇并[1，5-3]〇比咬及 (-)-8-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 。坐-1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8 -四氫[1，2,4]三唾并[l,5-a]n比°定之 合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-3中獲得 的醢亞胺酯氳氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分X25公分；動相：25%乙醇-己烷)分離 所產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間10分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(41.8毫克，>99% ee)及具有滯留 128 201035101 時間17分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(33.5毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 iH-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)， 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t， J=5.6赫茲，2H)，4_62(t，J=6.4赫茲，1H)，6.83(d，J=8.4 赫茲，1H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6.99(t，J=1.2赫茲， ❹ 1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.78(d， J=8.0赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ' ESI-MS : m/z 473[M++H]。 -· h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 1.23(s，9H)，2.00-2.35(m，4H)， 2.30(d，J=l_2赫茲，3H)，3_75(s，3H)，4.17(s，3H)，4.39(t， J=5_6赫茲，2H)，4.62(t，J=6.4赫茲，1H)，6.83(d，J=8.4 ^ 赫茲，1H)，6.91(d，J=2.4赫茲，1H)，6_99(t，J=1.2赫茲， 1H)，7.23-7.29(m，1H) ’ 7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.78(d， J=8.0赫兹，1H)，7.81(d，J=1.2赫兹，1H)。 實施例58及59 (+)-8-(3-三級丁基-4-曱氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 °坐-1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三嗤并[1,5-3]13比'1定及 ㈠_8_(3_三級丁基-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-&]吡啶之 合成 129 201035101
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-8中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克™AD-H(2公分x25公分；動相：30%乙醇-己烷)分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時間11分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(43.5毫克，>99% ee)及具有滯留 時間18分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(42.8毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 b-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H)， 2_30(s，3H)，3_81(s，3H)，4_17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)， 6.79(d，J=8.4赫茲，1H)，6.82(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 7.00(brs，1H)，7.13(J=2.4赫茲，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 h-NMRCCDClg) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，2.00-2.40(m，4H) ’ 2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.17(s，3H)，4.30-4.46(m，3H)， 6.79(d，J=8_4赫茲，1H)，6.82(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 7.00(brs，1H)，7.13(J=2.4赫茲，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲， 130 201035101 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 實施例60及61 (+)-8-(3,3-二曱基-2,3-二氮苯弁咬喃-5-基）-2-(6-甲氧基 -5-(4-甲基咪唑-1-基）α比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]吼咬及（-)-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-5-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三峻并[1,5-&]°比°定之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-2中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TMAD-H(2公分χ25公分；動相：50%乙醇-己烷）分離 所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間10分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（54.0毫克，>99% ee)及具有滯留 時間18分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(47.4毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 457[M++H]。 ^-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.30(s，3H)，1.32(s，3H)， 2.00-2.13(m，2H)，2_16-2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，4.16(s， 3H)，4.23(s，2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J=8_0赫茲， 1H)，6.83(dd，J=8.0，1.6赫茲，1H)，6.87(d，J=1.6赫茲， 131 201035101 lH)，7.00(brs’ lH)，7.58(d，J=8_0赫兹，iH)，7 8〇(d，J=8 〇 赫茲，1H)，7.82(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 457[M++H]。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.30(s > 3H) » i.32(s ^ 3H) > 2.00-2.13(m ’ 2H) ’ 2.16-2.40(m ’ 2H) ’ 2.30(s ’ 3H)，4 16(s，
3H) ’ 4.23(s ’ 2H)，4.30-4.47(m，3H)，6.72(d，J=8.〇赫茲， 1H) ’ 6.83(dd ’ J=8.0 ’ 1.6赫茲，1H) ’ 6_87(d，J=1.6赫茲， 1H) ’ 7.00(brs，1H) ’ 7.58(d ’ J=8.0赫兹，1H)，7.8〇(d，J=8.0 赫茲，1H)，7_82(s，1H)。 實施例62及63 (-)-8-(3-三級丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4_曱基咪 0坐-1-基)°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三'>坐并[1,5-3]°比°定及 (+)-8-(3-三級丁基-2-甲氧基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之 合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-9中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克TM IB(2公分X25公分；動相：1〇%乙醇-己烷）分離所 產生的外消旋鹽’以獲得具有滯留時間23分鐘與負旋光性 132 201035101 的標題光學活性化合物(48.5毫克，>99% ee)及具有滯留時 間38分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（53.8毫克， >99% ee) ° 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 H-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)， 2.18- 2.40(m，2H)，2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.98(s，3H)， 4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J=6.8赫茲，1H)， o 6.71(dd，J=8.0, 1.6赫茲，lH)，6.96(t，J=8.0, lH)，6.99(brs， 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J=7.6赫茲，1H)，207.76(d， J=7_6赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 ' 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 473[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 1.44(s，9H)，1.98-2.16(m，2H)， 2.18- 2.40(m，2H) ’ 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，3.98(s，3H)， ❹ 4.16(s，3H)，4.36-4.46(m，2H)，4.73(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.71(dd，J=8.0, 1.6赫茲，1H)，6.96(t，J=8.0, 1H)，6.99(brs， 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.56(d，J=7.6赫茲，1H)，7.76(d， J=7.6赫茲，1H)，7.81(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例64及65 (+)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l,4]呤畊及 (-)-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吼啶 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l，4]哼啡之合成 133 201035101
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-17中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。此藉 由凱若佩克TMIB(2公分X25公分，動相：己烷：乙醇=8: 2， 流速：15毫升/分鐘）分離，以各別獲得具有滯留時間5.27分 鐘（其產生自藉由凱若佩克TM IB(批號IB00CD-LG026，己 烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）的分析）及正旋光性的標題 光學活性化合物，及具有滯留時間7.98分鐘（其產生自相同 分析）及負旋光性的標題光學活性化合物。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 4.11-4.21(m > 1H) > 4.17(s，3H)，4.31(dt，J=4.8，12.4赫茲，1H)，4.34-4.51(m， 2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J=0.8赫茲.1H)，7.29(t，J=8.0 赫茲，1H)，7.45-7.47(m ’ 1H) ’ 7.51-7.54(m ’ 1H)，7.62(d， J=8.0赫茲，1H)，7.67(d，J=l_6赫茲，1H)，7.82(d ’ J=8.0 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.3 l(s - 3H) » 4.11-4.21(m > 1H) ^ 4.17(s，3H)，4.31(dt，J=4.8，12.4赫茲，1H)，4.34-4.51(m， 134 201035101 2H)，5.98(s，1H)，7.01(t，J=0.8赫茲，1H)，7.29(t，J=8.0 赫茲，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.62(d， J=8.0赫茲，1H)，7.67(d，J=1.6赫茲，1H)，7.82(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例66及67
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-硝基苯基）-5,6-二氳-8H-[1,2,4]三唑并[l，5-c][l,4]哼畊及 ㈠_2-(6_甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-(3-硝 基苯基)-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚畊之合成
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-18中獲 得的醯亞胺酯氳氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氳氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。此藉 由大賽路化學工業有限公司所製造的凱若佩克TM IB(2公分 x25公分，動相：己烷：乙醇=8 : 2，流速：15毫升/分鐘) 分離，以各別獲得具有滯留時間10.6分鐘（其產生自藉由凱 若佩克TM IB(批號IB00CD-FD026，己烷：乙醇=7 : 3，1.0 毫升/分鐘）的分析）與正旋光性的標題光學活性化合物，及 具有滯留時間15.0分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 標題光學活性化合物。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 135 201035101 i-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，4.16(s，3H)， 4.25(ddd，J=4.4，8.0，12_4赫茲，1H)，4.40(dt，J=4-0，12.4 赫茲，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J=0.8 赫茲，1H) ’ 7.62(t，J=7.6赫茲，1H)，7.62(d，J=8.0赫茲， 1H) ’ 7.80(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)， 7_94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ^-NMRCCDCls) 6(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 4.16(s > 3H) » 4.25(ddd，J=4.4，8·0，12.4赫茲，1H)，4.40(dt，J=4.0，12.4 赫茲，1H)，4.45-4.56(m，2H)，6.08(s，1H)，7.01(t，J=0.8 赫茲 ’ 1H)，7.62(t ’ J=7.6赫茲，1H)，7.62(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.80(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d，J=l_2赫茲，1H)， 7.94-7.96(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.48(m，1H)。 實施例68及69 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(3-溴-4-曱氧基笨基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶及 (-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶之合成
根據實施例42及U之方法，以在製備實施例3-4中獲得 的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)_5_氣戊 136 201035101 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱 若佩克ΤΜ IB(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流 速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留 時間37.5分鐘與正旋光性的標題化合物(3.52毫克)及具有滯 留時間4 4分鐘與負旋光性的標題化合物(2.5 3毫克）。 該具有滯留時間3 7.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRXCDCl〗）δ(ρρπι) : 2.12-2_17(m，2H)，2.28-2.29(m， 1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H) ’ 3.89(s，3H)，4.19(s， 3H)，4.32-4.42(m，3H)，6.86(d，J=8.6 赫茲，1H)， 7.03-7.08(m，2H)，7.33(d，J=1.9赫茲，1H)，7.65(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)，8.25(d，3 = 1.2赫茲， 201H) ° 該具有滯留時間44分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 2.12-2.17(m，2H)，2.28-2.29(m， 1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.41(s，3H) ’ 3.89(s，3H)，4.19(s， 3H)，4.32-4.42(m，3H)，6.86(d，J=8.6 赫茲，1H)， 7_03-7.08(m，2H)，7.33(d，J=1.9赫茲，1H)，7.65(d，J=7_8 赫茲，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)，8.25(d，J=1.2赫茲， 1H)。 實施例70及71 (+)-8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]吡啶及（-)-8-(6· 137 201035101 溴吡啶-2-基)-2-(6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶
根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-10中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 大賽路化學工業有限公司製造的凱若佩克tm IA(2公分X25 公分；動相：己烷：乙醇=50: 50)分離所產生的外消旋鹽（37.2 毫克），以獲得具有滯留時間5.1分鐘與正旋光性的標題光學 活性化合物（11毫克，>99% ee)及具有滯留時間8.9分鐘與負 旋光性的標題光學活性化合物（9.1毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 466[M++H]。 b-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.38-2.43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m， 2H)，4.54(t，J=6.4赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.14(dd，J=0.8赫茲，8.0赫茲，1H)，7.39(dd，J=0.8赫茲， 8.0赫茲，1H)，7.50(t，J=8.0赫茲，1H)，7.60(d，J=7.6赫 茲，1H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 466[M++H]。 138 201035101 b-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 2.08-2.27(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.38-2_43(m，2H)，4.16(s，3H)，4.31-4.45(m， 2H)，4.54(t，J=6.4赫茲，lH)，7.00(t，J=1.2赫茲，lH)，7.14(dd， J=0.8赫茲，8.0赫茲，1H)，7.39(dd，J=0.8赫茲，8.0赫茲， 1H)，7.50(t，J=8_0赫茲，1H)，7.60(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例72 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基]吡啶-2-基]-8-(2-三氟甲基 苯基)-7,8-二氫-6H-[1，2,4]三σ坐并[1，5-&]°比咬-5-酮之合成
4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基《米唾-1-基）<»比咬-2-基]-2Η-[1,2,4] 三。坐-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯之合成 根據實施例42及43，以在製備實施例3-19中獲得的4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯氫氣酸鹽 (244毫克)獲得標題化合物(37〇毫克）。將所產生的化合物(如 為粗產物）直接使用於下一個步驟。 4-[5-(6-甲氧基_5_(4_甲基-〇米〇坐_ι_基）_ 〇比咬_2_基]_2η_ [I，2,4]-三唑·3_基]_4_(2_三氟甲基笨基丁酸之合成 將4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吼啶·2_基]_ 2Η-[1，2,4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟甲基苯基)-丁酸乙酯（370亳 克)溶解在四氫呋喃（1毫升）中。加入水〇毫升)及5 ν氫氧化 139 201035101 鈉（1毫升），及反應開始。在三小時後，以二乙基蜒及水分 配該反應溶液。以5 N氫氣酸中和所產生的水層並以二氯曱 烧萃取兩次。在減壓下?辰lis，獲得一撥色油（2〇8毫克），將 其使用於下一個步驟。 ESI-MS : m/z 487[M++H]。 2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)吡啶_2_基]_8_(2_三氟曱基 苯基)-7,8-二 ，2,4]二唾并[1，5-a]<^n定_5_酮之人成 將4-[5-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑_丨·基)_n比啶_2·基]_ 2H-[1，2,4]-三唑-3-基]-4-(2-三氟曱基笨基)_丁酸(2〇8毫克） 溶解在四氫呋喃（4.3毫升）中。在室溫下，加入二異丙美乙 基胺(220微升）、1-經基笨并三嗤（86.8毫克)及六氟嶙酸苯并 三唑-1-基氧基三（°比咯啶基)鐫(334毫克），及反應開始。在 19小時後，以水終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。以飽和 的氯化銨及鹽水清洗有機層，並在硫酸鎂上乾燥。在減壓 下濃縮，獲得一油。該油藉由石夕凝膠管柱層析法純化（動 相：醋酸乙酯/庚烷=0至100%)，以獲得標題化合物（128毫 克），如為橙色固體。 W-NMR^CDCU) δ(ρριη) : 2.17(s，3H)，2.18-2_34(m，2H)， 2.89-2.97(m，1H) ’ 3.23-3.34(m，1H)，4.09(s，3H)，4.87(dd， J=11.8，5_5赫茲，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.40-7.48(m， 1H) ’ 7.53-7.59(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.82(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.93(d，J=7.8赫兹，1H)，7.97-8.01(m，1H)。 藉由與在實施例42及43中相同的方法獲得實施例74至 83之化合物（表2)。 140 201035101
實施例 編號 結構式 實施例74 實施例75 實施例76 βγ 實施例77 實施例78 ^Br 表2 實施例 編號 結構式 實施例79 1 N-〇 實施例80 實施例81 實施例82 實施例83 r1 Ο 實施例84及85 (+)-7-苄基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1 Η-咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼 σ井及（-)-7-卞基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-0米°坐-1 -基）π比σ定 -2-基]-8-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] °比0井之合成 141 201035101
[苄基-(2-側氧乙基)胺基]-(4-三氟曱基苯基）乙腈之合成 在-78 C下，將二甲亞颯(689微升）慢慢地逐滴加入至在 二氯甲烷（15毫升）中的乙二醯氯(584微升）溶液。在相同溫 度下攪拌10分鐘後，將在製備實施例4_ι(ι·08克）中獲得的 [苄基-(2-羥乙基）胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈於二氣曱烷 (5毫升）中的溶液加入至該反應溶液，及在相同溫度下授掉 該混合物10分鐘。將三乙基胺（1.8毫升）加入至該反應溶 液’及在相同溫度下攪拌該混合物1〇分鐘，然後在〇〇CT2〇 分鐘。以飽和的碳酸氫納溶液及醋酸乙酯分配該反應溶 液。以鹽水清洗所產生的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥， 然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（沖提溶 劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->8 : 1)所產生的殘餘物，以獲 付959毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 h-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 3.37-3.47(m，2H)，3.62(d，J=13 2 赫茲，1H)，3.91(d，J=12.8赫茲，1H)，5.08(s，1H)， 7-30-7.43(m，5H)，7,69(d，J=8.0赫兹，1H)，7.76(d ’ j=8 〇 赫茲 ’ lH)9.52(m，1H)。 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸N’-(2-{苄基 [氰基-(4-三氟甲基苯基）甲基]胺基}乙基)醢肼之合成 將在製備實施例1-6中獲得的6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑 142 201035101 -1-基)°比啶-2-羧酸醯肼氳氯酸鹽（852毫克）、甲醇（1〇毫升） 及醋酸（1毫升）相繼地加入至[苄基_(2_側氧乙基）胺基]_(4_ 二氟甲基苯基）乙腈(950毫克）在二氣甲烷(5〇毫升）中的溶 液’且在室溫下授拌該混合物五分鐘。將氰硼氫化鈉（359 鼋克)加入至反應溶液，接著在室溫下攪拌16小時。以飽和 的碳酸氫納溶液及醋酸乙醋分配該反應溶液。在無水硫酸 鎂上乾燥有機層，讓其通過二氧化矽墊，然後在減壓下濃 〇 縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖提溶劑：醋酸乙酯：甲 醇十0->9 M)所產生的殘餘物，以獲得i 31克的標題化合 物。該化合物之性質值如下。 ； lH-NMR(CDCl3) S(PPm) : 2.30(s，3H)，2.74-2.96(m，3H)， 3.03-3.35(m，1H) ’ 3.45(d ’ J=13.2赫茲，1H)，4.02(s，3H)， . 4.07(d，J=12·8赫茲，1H)，5.〇l(m，1H)，5.23(s，m)，7 _， J=1.2赫茲，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.35_7 39(m，2H) ’ 7.44(m，2H) ’ 7.68(d，J=8.4赫茲，2H)，7 7〇(d，J=7 6赫茲， 〇 1H)，7.79(d，J=8.4赫茲，2H)，7.86(s，1H)，7.87(d，㈣ 〇 赫茲，1H)，8_86(d，J=7.2赫兹，ih)。 (+)-7-节基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-丨H_咪唑小基）吡啶_2_ 基]_8_(4-二氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫⑴2,4]三唑并[M a]吡 啡及㈠_7·节基_2_[6甲氧基_5_(4_甲基_iHm_基冰啶 2基]8-(4-二氟甲基本基)_5,6,7,8-四氫[ι，2,4]三〇坐并[i，5_a] °比畊之合成 將醋酸（1.37毫升）加入至6-曱氧基_5_(4_甲基_1H_咪唑 +基）吼啶-2-羧酸N，_(2_{节基-[氰基_(4_三氟甲基苯基）曱 143 201035101 基]胺基}乙基)醯肼（1.3克)在曱苯(13.7毫升）中的溶液，及在 80°C下搜拌該混合物二天。濃縮該反應溶液且以飽和的碳 酸氫鈉溶液與醋酸乙酯分配。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層，讓其通過二氧化矽墊，然後在減壓下濃縮。從庚烷 酸乙酯再結晶所產生的殘餘物，以獲得308亳克之標題 : 物的外消旋鹽。藉由凱若佩克tmIB(2公分χ25公分，動相。 己烷：乙醇=7 : 3，流速：15毫升/分鐘）分離所產生 ’ 化合物之外消旋鹽(3 0毫克），以各別獲得具有滞留時間工3 分鐘（其產生自由大賽路化學工業有限公司製造的飢若^ 克TM IB(扣匕號IB00CD-LG026，己烷：乙醇=7 : 3，1八一 1.0¾ 升 / 分鐘）之分析）的標題光學活性化合物（8.6亳克）及具有娜留 時間14.9分鐘（其產生自相同分析）的標題光學活性化八物 (7.4毫克）。 在分析條件下具有滯留時間13·0分鐘的標題光學舌座 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 546[Μ++Η]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρπι) : 2.29(s ’ 3Η) ’ 2.93(m，iH)，3 36(d J=4.4，8.4赫茲，1H)，3.49(d，J=13.6赫茲，1H)，3 87(d J=13·2赫茲，1H)，4.14(s，3H)，4.33-4.44(m，2H)，4 97( 1H) ’ 6.99(s，ih) ’ 7.29-7.38(m ’ 5H) ’ 7.57(d，J=7.6絲兹 1H) ’ 7.63(d ’ j=8.〇赫兹，2H)，7.67(d，J=8 4赫茲，扭） 7.73(d，J=7.6赫茲，iH)，7.83(s，1H)。 在分析條件下具有滯留時間14 _ 9分鐘的標題光學活陡 化合物之性質值如下。 生 144 201035101 ESI-MS : m/z 546[M++H]。 (H-NMR^CDCh) δ(ρρηι): 2.29(s’3H)，2.93(m，1H)，3.36(dt， j=4.4，8.4赫茲，1H)，3.49(d，J=13.6赫茲，ih)，3.87(d， J=13.2赫茲，1H) ’ 4_14(s，3H)，4.33-4.44(m，2H)，4.97(s， 1H)，6.99(s，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.57(d，J=7.6赫茲， 1H)，7_63(d，J=8.0赫兹，2H) ’ 7_67(d，J=8 4赫兹，2H)， 7_73(d，J=7.6赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，ih)。 實施例86及δ7 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基比啶_2_基]-7-苯基 -8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]«比口井 及(-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)π比啶_2-基]-7-苯 基-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]"比 〇井之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4_2中獲得 的[(2-羥乙基）苯基胺基]-(4-三氟曱基笨基）乙腈取代[节基 -(2-側氧乙基)胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物 的外消旋鹽(48毫克）。此藉由大賽路化學工業有限公旬製& 的凱若佩克顶见(2公分X25公分，動相：己烷：乙賻: 2 ’ 流速：15毫升/分鐘）分離，以獲得具有滯留時間8.78分錄(其 • 了▲ 產生自藉由凱若佩克TM IB(批號IB00CD-FD026,己炫· 醇=8 : 2，1·〇毫升/分鐘）的分析)與負旋光性之標題光子/ 145 201035101 性化合物（14毫克，>99% ee)，及具有滯留時間11.27分鐘（其 產生自相同分析）與正旋光性的標題光學活性化合物（14毫 克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 532[M++H]。 W-NMi^CDCls) δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，3.69-3.76(m，1H)， 4.01- 4.05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)， 4.42- 4.49(m，1H)，6.21(s，1H)，6.95-7.03(m，4H)， 7.28- 7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J=7.6赫茲， 1H)，7.86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.88(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 532[M++H]。 h-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.31(s ’ 3H) ’ 3.69-3.76(m ’ 1H)， 4.01- 4-05(m，1H)，4.17(s，3H)，4.33-4.38(m，1H)， 4.42- 4.49(m，1H)，6_21(s，1H)，6.95-7_03(m，4H)， 7.28- 7.33(m，2H)，7.57-7.62(m，4H)，7.65(d，J=7.6赫茲， 1H)，7_86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.88(d，J=8.0赫茲，1H)。 實施例88及89 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-曱基 -8-苯基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]。比啶及（-)-2-[6-曱 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-甲基-8-苯基 -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之合成 146 201035101
根據實施例84及85，從5-羥基-2-甲基-2-苯基戊腈 (CAS#745054-73-3)作為起始材料取代[苄基-(2-側氧乙基) 胺基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽。 此藉由大賽路化學工業有限公司製造的凱若西爾™ IB(2公 分X25公分，動相：己烷：乙醇=8 : 2，流速：15毫升/分鐘) 分離，以各別獲得具有滯留時間5.4分鐘(其產生自藉由大賽 路化學工業有限公司製造的凱若佩克τμ ΐΒ(批號 IB00CD-LG026，己烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）之分析） 與負旋光性之標題光學活性化合物，及具有滯留時間7.1分 鐘（其產生自相同分析）與正旋光性的標題光學活性化合物。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 iH-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.87(s，3Η)，1.89-2.1 l(m，3Η)， 2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4.24(m，1H)， 4.40(m，1H)，7.02(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m， 1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.62(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d， J=1.2赫茲，1H)，7.89(d，J=8.0赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.87(s，3H)，1.89-2.ll(m，3H) ’ 2.31(s，3H)，2.41(m，1H)，4.18(s，3H)，4_24(m，1H)， 147 201035101 4.40(m，1H) ’ 7_02(m ’ 1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.20-7.24(m， 1H)，7.27-7.31(m，2H) ’ 7.62(d，J=7.6赫茲，1H)，7.84(d， J=1.2赫茲，1H) ’ 7.89(d ’ J=8.0赫茲，ih)。 實施例90及91 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1_基）吡啶_2_基]_6·(2_三氟 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唾并[l，5_a]tI比咬及(_)_2_[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）吡啶_2-基]_6_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三嗤并[1，5-3]°比咬之合成
根據實施例84及85，以在製備實施例4_3中獲得的5_羥 基-4-(2-三氟甲基笨基）戊腈取代[苄基_(2_側氧乙基）胺 基]-(4-二氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽（186 毫克）。藉由大賽路化學工業有限公司製造的凱若佩克顶 ΙΒ(2公分χ25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫 升/分鐘）分離所產生的外消旋冑，以獲得具有滯留時間13 〇 分鐘與正|光性的標題化合物(42毫克）及具有滞留時間 22.5分知與負旋光性的標題化合物(49.7毫克）。 忒具有滯留時間13.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCIs) 5(ppm) ： 2.20-2.34(m - 2H) > 2.31(s - 3H) 3.09(ddd，J=15.2，13.0，6·2赫兹，1H)，3 3()(ddd，J=i5 2 148 201035101 5.1，2·7赫兹，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.17(s，3H)，4.23(dd， J=11.7，11.7赫茲，1H)，4_60(dd，J=15.2，5_1 赫茲，1H)， 7.02- 7.04(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.60-7.655(m，1H)， 7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.75(d，J=7.8赫茲，1H)，7_83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.85(d，J=l_2赫茲，1H)。 該具有滯留時間2 2.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2·20-2_34(πι，2H)，2.31(s，3H)， 3.09(〇1(1(1，】=15.2’13.0’6.2赫茲，11^，3.30((1(1(1，】=15.2, 5.1，2.7赫茲，111)，3.72-3.82(111，1印，4.17(3,3印，4.23(〇1(1， 】=11.7，11.7赫茲，1印，4.60((1(1，】=15.2,5.1赫茲，111)， 7.02- 7.04(m，1H) ’ 7.43-7.52(m ’ 2H)，7.60-7.65(m，1H)， 7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.75(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.83(d， J=7.8赫兹，1H)，7.85(d，J=1.2赫茲，ih)。 實施例92及93 (+)-2_[6_甲氧基-5_(4-曱基味嗤-1-基）。比0定_2_基]_7_(4_三氣 甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唾并[l，5_a]n比D定及（)_2·[6_ 甲氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）》比啶_2-基]_7_(4_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三咬并[l，5-a]<·比咬之合成
根據實施例84及85，以在製備實施例4_4中獲得的5_經 基-3-(4-三氟甲基苯基）戊腈取代[苄基_(2_側氧乙基 149 201035101 基]-(4-三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽 (184.1毫克）。藉由大赛路化學工業有限公司製造的凱若佩 克™ IB(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=5 : 5，流速： 13毫升/分鐘）分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間 16.5分鐘與正旋光性的標題化合物(43.0毫克)及具有滯留時 間23.0分鐘與負旋光性的標題化合物(44.0毫克）。 該具有滯留時間16.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.3l(s > 3H) > 2.33-2.49(m ' 2H) » 3.11(dd，J=16.7，9.4赫茲，1H)，3.34-3.47(m，2H) ’ 4.18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m， 1H)，7.40(d，J=8.2赫茲，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 該具有滯留時間2 3.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.3l(s > 3H) > 2.33-2.49(m > 2H) > 3·ll(dd，J=16·7,9.4赫茲，lH)，3·34-3·47(m，2H)，4·18(s， 3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，7.01-7.05(m， 1H)，7.40(d，J=8.2赫茲，2H)，7.62-7.68(m，3H)，7.83(d， J=7.8赫茲，1H)，7.84-7.87(m，1H)。 實施例94及95 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-7-(2-三氟 曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唑并[l,5-a]。比啶及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）α比啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯 150 201035101 基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比啶之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4-5中獲得 的5-羥基-3-(2-三氟曱基苯基）戊腈取代[苄基-(2-側氧乙基) 胺基]-(4 -三氟曱基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消旋鹽 (222毫克）。藉由凱若西爾TM OD-H(2公分X25公分，動相： 乙醇：己烷=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的外消 旋鹽，以獲得具有滯留時間22.5分鐘與正旋光性的標題化 合物(25.1毫克)及具有滯留時間49.5分鐘與負旋光性的標題 化合物(35.8毫克）。 該具有滯留時間2 2.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMRCCDClJ δ(ρρπι) : 2.30(s，3H)，2.31-2.42(m，2H)， 3.08((1(1，】=17.1，11.7赫茲，111)，3.41((1(1，】=17.1，5.1赫 茲，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m， 1H)，4.52(ddd，J=13.3，5.卜 2.3赫茲，1H)，6.92-6.94(m， 1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.48(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d， J=7.8赫茲，1H)，7.64(d，J=7.8赫茲，1H)，7.73(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.82(d，J=7.8赫茲，1H)，7.86(d，J=1.0赫茲， 1H)。 該具有滯留時間4 9 · 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 151 201035101 h-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 2.30(s，3H)，2_31-2.42(m，2H)， 3.08(dd，J=17.1，11.7#|^’lH)，3.41(dd，J=17.1，5.1# 茲，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.18(s，3H)，4.27-4.37(m， 1H)，4.52(ddd ’ J=13_3，5.1，2.3赫茲，ih)，6.92-6.94(m， 1H)，7.40-7_45(m，1H) ’ 7.48(d，J=7.8赫茲，ih)，7.60(d， J=7.8赫茲，1H)，7.64(d，J=7.8赫茲，ih)，7.73(d，J=7.8 赫茲 ’ 1H)，7.82(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.86(d，J=1.0赫茲， 1H)。 實施例96及97 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基米唾-1-基基]_8_(2_氣-4-二#L曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三β坐并[i，5-a] °比咬及 ㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基〇米唾-1-基）η比咬_2_基]-8-(2-氟-4-二氟曱基本基)-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唾并[1,5-&]°比。定之合成
根據實施例84及85之方法，以在製備實施例4-6中獲得 的2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)_5_羥基戊腈取代[苄基-(2-側氧 乙基）胺基]-(4 -三氟甲基苯基）乙腈獲得標題化合物的外消 旋鹽(52.7毫克）。藉由凱若佩克?1^1]8(2公分><25公分，動相： 乙醇：己烷=2 : 8 ’流速：15毫升/分鐘)分離所產生的外消 旋鹽’以獲得具有滯留時間48分鐘與正旋光性的標題化合 物（1.81毫克)及具有滯留時間56 5分鐘與負旋光性的標題化 合物(2.15毫克）。 152 201035101 該具有滞留時間4 8分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 iH-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.38- 2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J=7.4，5.5赫茲， 2H)，4.69(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，6.98-7.01(m，1H)， 7.08- 7.14(m，1H)，7.37(d，J=9.0赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有滯留時間5 6.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.04-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.38- 2.48(m，lH)，4.16(s，3H)，4.42(dd，J=7.4,5.5#-， 2H)，4.69(dd，J=7.0，7·0赫茲，1H)，6.98-7.01(m，1H)， 7.08- 7.14(m，1H)，7.37(d，J=9.0赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.76(d，J=7.8赫茲，1H)，7_83(d，J=1.2赫茲， 1H)。 藉由與在實施例84及85中相同的方法獲得實施例98至 99之化合物（表3)。 153 201035101 表3 實施例 編號 結構式 實施例98 Q^Br 實施例99 ί~\ ι ν^ν ο
實施例100及101 (-)-8-([4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味17坐 -1-基）°比°定-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唾并[1，2_&]11比!1定及(+)-8-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基米峻-1-基)°比β定 -2-基]-5,6,7,8-四氫0米11坐[1,2-3]'1比。定之合成
3-(4-溴-2-三氟甲基苯基)旅°定-2-亞基胺之合成 將飽和的氨-乙醇溶液(2.5毫升）加入至在製備實施例 3-1中獲得的2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)_5_氣戊醯亞胺乙酯氫 氯酸鹽（500毫克），且在室溫下攪拌該混合物八天。藉由過 濾移除不溶的物質’然後在減壓下濃縮濾出液。將二氣甲 154 201035101 烷及1 N氫氧化鈉溶液加入至所產生的殘餘物，及分離有機 層。以二氯甲烧再萃取水層。在無水碳酸鉀上乾燥結合的 有機層及在減壓下濃縮，以獲得320毫克的標題化合物。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z321[M++H]。 H-NMR(DMSO-D6) δ(ρριη) : 1.42-1.65(m » 3H) > 1.95-2.05 (m ’ 1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.68(d，J=6.8赫茲，1H)， 0 5.55(brs ’ 2H) ’ 7.32(d，J=8.4赫兹，1H)，7.85-7.92(m，2H)。 (-)-8-(4-溴-2-三氟甲基苯基)_2_[6_曱氧基_5_(4_甲基咪唑小 基）比。定-2-基]-5,6,7,8-四氫口米0坐并[l，2-a]°比咬及（+)_8_(4-漠 -2-二氟甲基苯基)_2_[6_曱氧基_5_(4_曱基咪唑基户比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫咪唾并[i,2_a]n比咬之合成 . 將N-溴琥珀醯亞胺(98毫克)加入至在製備實施例丨_7中 獲得的6_(1-乙氧基乙烯基)_2_甲氧基_3 (4_甲基咪唑基） 吡啶（130毫克)於四氫呋喃（5毫升)_水(〇 2毫升）中之溶液，接 〇 著在室溫下攪拌15分鐘。將3-(4-溴-2-三氟甲基苯基）哌啶 -2-亞基胺(318毫克）在乙醇(2毫升）中的溶液加入至該反應 /谷液接著在至溫下攪拌2小時15分鐘。然後，在迴流下加 熱該反應溶液1小時3〇分鐘。將反應溶液留下冷卻至室溫。 將醋酸乙酯、水及飽和的碳酸氫鈉溶液加入至該反應溶 液，及分離有機層。相繼地以半飽和鹽水及鹽水清洗所產 生的有機層’在無水硫酸錢上乾燥，然後在減壓下濃縮。 藉由錢膠管柱層析法純化(紐：克羅美托瑞斯 ™ NH ； 沖提溶劑m庚m>i: 1)所產生的殘餘物， 155 201035101 以獲得標題化合物的外消旋鹽。 藉由凱若西爾TM 〇D-H(2公分x25公分；動相：20%異 丙醇-己烷)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間14 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物(36.1毫克，>99% ee) 及具有滯留時間20分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物 (36.3毫克，>97% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 b-NMRCCDClj δ(ρριη) : 1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=6.8，5.6赫茲，2H)，4.65(dd，J=8.4，6.0赫茲，1H)，6.92(d， J=8_4赫茲，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J=8.4， 2·0赫茲，1H)，7.74(d，J=1.2赫茲，1H)，7.84(d，J=2.0赫 茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 h-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 1.82-1.94(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H)，2.29(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， 了=6.8,5.6赫茲，211)，4.65((1(1，】=8.4,6.0赫茲，111)，6.92((1， J=8.4赫茲，1H)，6.93(s，1H)，7.46(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.55(dd，J=8.4， 2.0赫茲，1H)，7.74(d，J=1.2赫茲，1H)，7.84(d，J=2.0赫 茲，1H)。 156 201035101 實施例102及103 ㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-三氟 曱基苯基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶及（+)-2-[6·甲氧 基-5-(4-甲基咪唑-1-基）《比啶-2-基]-8-(2-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
根據實施例100及101之方法，從在製備實施例3-12中 獲得的2-(2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲 得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若西爾™ OD-H(2公分X 25公分；動相：30%異丙醇-己烷）分離所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間1 〇分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物（12.2毫克，>99% ee)及具有滯留時間22分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物（11.8毫克，>97% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下列。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 h-NMR^CDCU) δ(ρρηι) : 1.85-2.23(m，3H)，2.28(s，3H)， 2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4_73(t， J=6.8赫茲，1H) ’ 6.92(brs，1H)，7.01(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.35(t，J=7.6赫茲，1H)，7.43(t，J=7-6赫茲，1H)，7.45(d， J=8.0赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.55(s，1H)， 7.71(d，J=7.6赫茲，1H)，7.74(brs，1H)。 157 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H]。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.85-2.23(m > 3H) > 2.28(s ' 3H) > 2.35-2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.10-4.25(m，2H)，4.73(t， J=6.8赫茲，1H)，6.92(brs，1H)，7.01(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.35(t，J=7.6赫茲，1H)，7.43(t，J二7.6赫茲，1H)，7.45(d， J=8.0赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7_55(s，1H)， 7.71(d，J=7.6赫茲，1H)，7.74(brs，1H)。 實施例104及105 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）°比啶-2-基]-7-(2-三氟 甲基苯基)-6,7-二氫-5H-吼咯并[1,2-a]咪唑及(+)-2-[6-曱氧 基-5-(4-曱基咪唑-1-基)°比啶-2-基]-7-(2-三氟甲基苯基)-6,7-二氫-5H-吼咯并[1,2-a]咪唑之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-14中 獲得的4-氣-2-(2-三氟甲基苯基）丁基醯亞胺乙酯氫氣酸鹽 取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IB純化(2公 分X25公分；動相：30%異丙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 然後藉由凱若西爾TM 〇D-H(2公分χ25公分；動相：30%異 丙醇-己烷）分離，以獲得具有滯留時間10分鐘與負旋光性的 158 201035101 標題光學活性化合物(2.43毫克，>99% ee)及具有滯留時間 16分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物(2.00毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 440[M++H]。 iH-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.29(d，J=1.2 赫茲，3H)， 2.40- 2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4_06(s，3H)，
4.07- 4.21(m，2H)，4.82(dd，J=6.0，8.4赫茲，1H)，6.96(brs， 1H)，7.05(d，J=7.6赫茲，1H)，7.37(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.59(d， J=8_0赫茲，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J=7_6赫茲，1H)， 7.76(d，J=1.6赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 440[M++H]。 h-NMIUCDClJ δ(ρριη) : 2_29(d，J=1.2赫茲，3H)， 2.40- 2.52(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，4.06(s，3H)， 4.07- 4.21(m，2H)，4.82(dd，J=6.0，8.4赫茲，1H)，6.96(brs， 1H)，7_05(d，J=7.6赫茲，1H)，7_37(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.47(t，J=7.6赫茲，1H)，7.51(d，J=8.0赫茲，1H)，7.59(d， J=8.0赫茲，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.76(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例106及107 ㈠-8-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶及(+)-8-(4-氟 159 201035101 -2-三氟曱基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪。坐并[1，24]13比咬之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-13中 獲得的2-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分；動相：30%異丙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間11分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物（14.8毫克，>99% ee)及具有滯留時間21分鐘與正旋光 性的標題光學活性化合物(22.7毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.84-1.94(m，1H)，1.98-2.22(m， 2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， 】=7.2,4.8赫茲，211)，4_67((^，】=8.0,6.0赫茲，11"1)，6_93〇^， 1H)，7.02(dd，J=8_4，5·6赫茲，1H)，7.14(td，J=8_4，2.4 赫茲，111)，7_41((1(1，】=8.8,2.4赫茲，1印，7_46((1，11=8.0 赫茲，1H)，7.50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d， J=1.2赫兹，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 160 201035101 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.84-1.94(m > 1H) > 1.98-2.22(m > 2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.46(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=7.2,4.8赫茲，2H)，4.67(dd，J=8.0,6.0赫茲，lH)，6.93(brs， 1H)，7.02(dd，J=8.4，5.6赫茲，1H)，7.14(td，J=8.4，2.4 赫茲，1印，7.41((1(1，1=8.8,2.4赫茲，1印，7.46(〇1，】=8.0 赫茲，1H)，7_50(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.74(d， J=1.2赫兹，1H)。 ❹ 實施例108及109 (-)-8-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）°比啶-2-基]_5,6,7,8-四氫咪唑并[lj-ap比啶及(+)-8-(4-氯 二乱甲基本基)-2-[6-甲氧基- 5-(4-甲基ϋ米0坐-1 -基)〇比咬-2· • 基]_5,6,7,8-四氫咪唆并[i，2-a]0比咬之合成
i 〇 Np 根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3_2〇中 獲得的2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)_5_氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸 鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克ΤΜ IA分離(2 公分x25公分；動相：40%異丙醇-己炫)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間12分鐘與負旋光性的標題光學活性化 合物(43.0毫克’ >99% ee)及具有滯留時間22分鐘與正旋光 161 201035101 性的標題光學活性化合物(41.2毫克，>98% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 488[M++H]。 'H-NMRCCDC^) 6(ppm) ： 1.82-1.95(m > 1H) > 2.00-2.22(m -2H)，2.29(s ’ 3H)，2.35-2.45(m，1H)，4.03(s，3H)，4.17(dd， J=6.8 ’ 5.2赫茲，2H)，4.67(dd，J=8.0，6.0赫茲，1H)，6.93(brs， 1H) ’ 6.98(d，J=8.4赫茲，1H)，7_40(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H)，7_46(d，J=8.0赫茲，1H)，7.49(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.54(s，1H)，7.69(d，J=2.4赫茲，1H) ’ 7.74(d，J=1.2赫茲， 1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 488[M.+H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.82-1.95(m，1H)，2.00-2.22(m， 2H) ’ 2.29(s ’ 3H) ’ 2.35-2.45(m ’ 1H) ’ 4.03(s，3H)，4.17(dd , J-6.8 ’ 5.2赫 4 ’ 2H) ’ 4.67(dd ’ J=8.0 ’ 6.0赫兹，ih)，6 93(brs， 1H)，6.98(d，J=8.4赫茲，1H) ’ 7_40(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H) ’ 7.46(d，J=8.0赫茲，1H)，7.49(d，J=8.〇赫茲，1H)， 7.54(s，1H) ’ 7_69(d，J=2.4赫兹，1H)，7.74(d，J=1.2赫兹， 1H)。 實施例110及111 (+)-8-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)_2_[6_甲氧基_5_(4曱基咪 唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫咪唑并u，2_a] β比啶及 ㈠-8-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基曱氧基Μ4·甲基咪 唑-1-基)》比啶-2-基]^九了^-凹氫咪唑并丨丨^外比啶之合成 162 201035101
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-3中獲 得的2-(5-二級丁基-2-曱乳基苯基)-5-氣戍酿亞胺乙S旨氮氣 酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯 酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克^1八分離 (2公分x25公分；動相：15%異丙醇-己烷)所產生的外消旋 鹽，以獲得具有滯留時間14分鐘與正旋光性的標題光學活 性化合物及具有滯留時間2 6分鐘與負旋光性的標題光學活 性化合物。 藉由凱若佩克TM IA(2公分x25公分；動相：15%乙醇-己烷)純化各別的光學活性化合物，以獲得具有正旋光性的 標題光學活性化合物（14·5毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物（14.5毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRiCDCh) δ(ρρηι) : 1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)， 2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)， 4.63(t，J=6.0赫茲，1H)，6.81(d，J=8.4赫茲，1H)，6.86(d， J=2.4赫茲，1H)，6_94(s，1H)，7.22(dd，J=8_4，2·4赫茲， 1H)，7.47(d，J=8.0赫茲，1H)，7.54(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 163 201035101 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.21(s，9H)，1.90-2.35(m，4H)， 2.29(s，3H)，3.78(s，3H)，4.00-4.20(m，2H)，4.05(s，3H)， 4.63(t，J=6.0赫茲，1H)，6.81(d，J=8.4赫茲，1H)，6.86(d， J=2.4赫茲，101H)，6_94(s，1H)，7_22(dd，J=8_4，2_4赫茲， 1H)，7.47(d，J=8.0赫茲，1H)，7_54(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.55(s，1H)，7.74(s，1H)。 實施例112及113 (-)-8-(3-二級丁基-4-甲氧基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基°米 °坐-1-基）。比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫'3米唾并[1，2-&]°比咬及 (+)-8-(3-三級丁基-4-曱氧基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪 。坐-1 -基）σ比σ定-2-基]-5，6,7,8 -四鼠味α坐弁[1，2-a] °比π定之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3-8中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽，獲得標題化合物的外消旋鹽。藉 由凱若佩克TM ΙΒ(2公分χ25公分；動相：20%乙醇-己烷)粗 略地純化所產生的外消旋鹽。然後，藉由凱若佩克™ ΙΒ(2 公分χ25公分；動相：10%乙醇-己烷）分離該外消旋鹽，以 獲得具有滯留時間16分鐘與負旋光性的標題光學活性化合 物及具有滞留時間18分鐘與正旋光性的標題光學活性化合 物(22.7毫克，>99% ee)。 164 201035101 再次藉由凱若佩克™IA(2公分x25公分；動相：25%異 丙醇-己烷)純化該具有負旋光性的標題光學活性化合物，以 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（18.5毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)， 2.25- 2.35(m，1H)，2.29(d，J=1.2赫茲，3H)，3_80(s，3H)， 4.03- 4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.77(d，J=8.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.13(d，J=2.4赫茲，1H)，7.48(d， J=8.0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.74(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 472[M++H]。 b-NMR^CDCb) δ(ρριη) : 1.35(s，9H)，1.90-2.15(m，3H)， 2.25- 2_35(m，1H)，2.29(d，J=1.2赫茲，3H)，3.80(s，3H)， 4.03- 4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，4.33(t，J=5.6赫茲，1H)， 6.77(d，J=8.4赫茲，1H)，6.80(dd，J=8.4，2.4赫茲，1H)， 6.94(t，J=1.2赫茲，1H)，7.13(d，J=2.4赫茲，1H)，7.48(d， J=8_0赫茲，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.74(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例114及115 〇-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-2-[6-甲氧基 165 201035101 -5-(4-曱基咪0坐-1-基）0比咬_2_基]-5,6,7,8-四氫〇米0坐并[l，2-a] 0比°定及（+)-8-(3,3-二甲基-2,3-二氫笨并呋喃_5_基)_2_(6_甲 氧基-5-(4-甲基咪唑-1 -基）吼啶-2-基]_5,6,78_四氫咪唑并 [1，2-3]-比咬之合成
根據實施例100及101之方法，以在製備實施例3_2中獲 得的醯亞胺酯氫氯酸鹽取代2-(4-演-2-三氟曱基苯基)-5-氯 戊酿亞胺乙S旨氫氣酸鹽獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由 凱若西爾™ 〇D-H(2公分χ25公分；動相：25%異丙醇-己烧） 分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間1〇分鐘與負 旋光性的標題光學活性化合物及具有滯留時間16分鐘與正 旋光性的標題光學活性化合物(22.5毫克，>99% ee)。 再次藉由凱若佩克TM IA純化(2公分χ25公分；動相： 30%乙醇-己烧)該具有負旋光性的標題光學活性化合物，以 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（19.8毫克，>99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 iH-NMR^CDCl〗）δ(ρρηι) : 1.31(s，6H) ’ 1.90-2.16(m ’ 3H) ’ 2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05-4.21(m， 2H) ’ 4.22(s ’ 2H)，4.34(t ’ J=6.0赫兹，1H) ’ 6_69(d，J=8.4 赫茲 ’ 1H)，6_88(dd，J=8.4 ’ 1.6赫茲，1H)，6.91(d，J=1.6 166 201035101 赫茲，lH)，6_94(brs，lH)，7.49(d，J=8.0赫茲，lH)，7.55(s， 1H) ’ 7.57(d，J=8.0赫茲，1H)，7.75(brs，1H)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 Ο 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.31(s > 6H) > 1.90-2.16(m > 3H) > 2.25-2.36(m，1H)，2.29(s，3H) ’ 4.04(s，3H)，4.05-4.21(m， 2H)，4_22(s，2H)，4.34(t，J=6.0赫茲，1H)，6.69(d，J=8.4 赫茲，1H)，6.88(dd，J=8.4，1.6赫茲，1H)，6.91(d，J=1.6 赫茲，1H)，6.94(brs，1H) ’ 7.49(d，J=8.0赫茲，1H)，7.55(s， 1H)，7.57(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.75(brs，1H)。 實施例116及117 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）〇比啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a]吼啡及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基）《»比咬-2-基]冬(4-三 氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三嗤并[l，5-a]0比。井之合成
將醋酸(1毫升)及20%氫氧化鈀-碳(4〇〇毫克）加入至在 實施例84及85中獲得的7-节基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1Η-咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）_5,6,7,8_四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]«比畊(411毫克）於甲醇(4〇毫升）中之溶 液，及在室溫下於氫環境中攪拌該混合物二天。在該反應 167 201035101 環境以氮置換後，將醋酸乙酯加入至該反應溶液。讓該混 合物過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層 析法純化(載體：克羅美托瑞斯ΤΜ NH，沖提溶劑：醋酸乙 酯）所產生的殘餘物，以獲得290毫克之標題化合物的外消 旋鹽。藉由凱若佩克™^分離(2公分χ25公分，動相：己烷： 乙醇=1 : 1，流速：15毫升/分鐘)所產生的標題化合物之外 消旋鹽(36毫克），以獲得具有滯留時間8.5分鐘(其產生自藉 由凱若佩克ΤΜΙΑ(批號IA00CE-FA020，己烷：乙醇=1 : 1， 1.0毫升/分鐘）的分析）與正旋光性之標題光學活性化合物 (10毫克，>99% ee)，及具有滯留時間16.0分鐘（其產生自相 同的分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（11毫克， >99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 b-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)， 4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(s，1H)， 7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 456[M++H]。 i-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 2.30(s，3H)，3.36-3.49(m，2H)， 4.16(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，5.42(s，1H)，7.00(t，J=1.2 赫茲，1H)，7.58-7.66(m，5H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)， 168 201035101 7.83(d，J=l_6赫茲，iH)。 實施例118及119 (+)-2-(6-甲氧基_5-(4_甲基_1H_咪唑基户比啶_2_基]曱基 -8-(4-三氟甲基笨基)_5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]°比0片 及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味唑-1-基)β比啶-2-基]-7-甲 基-8-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7 8_四氫[12,4]三唑并[以并比 喷之合成
將37%的甲酸溶液(2毫升）加入至在實施例116及117中 ’ 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2- 基]_8_(4_二氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]11比 °井(54毫克)於蟻酸(2毫升）中之溶液，及在迴流下加熱攪拌 〇 該混合物3·5小時。在〇°c下，以飽和的碳酸氫鈉溶液中和 該反應溶液並以醋酸乙酯分配。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層’然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：克羅美托瑞，沖提溶劑：醋酸庚烷酯：醋酸乙 S旨=1 : 1->0 : 1)所產生的殘餘物，以獲得24毫克之標題化 合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克tm IA(2公分X25公分，動 相：己院：乙醇=6 : 4，流速：15毫升/分鐘）分離所產生的 標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間6.6分鐘(其產 生自藉由凱若佩克tm ία(批號IA00CE-FA020，己烷：乙醇 169 201035101 =1 : 1，1.0毫升/分鐘）之分析）與正旋光性的標題光學活性 化合物(6.5毫克，>99% ee)，及具有滯留時間15.2分鐘（其產 生自相同分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（7.5毫 克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 470[M++H]。 W-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.38(s，3H)， 3.03(ddd，J=4.4，9_6，12_8赫茲，1H)，3_34(ddd，J=2_8， 4.4, 12.4赫茲，1H)，4.14(s，3H)’ 4.41-4.54(m，2H)，4.59(s， 1H)，6.98(t，J=1.2，1H)，7.53(d，J=9.2赫茲，2H) ’ 7.55(d， J=8.0赫茲，1H)，7.65(d，J=8.4赫茲，2H)，7.70(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 470[M++H]。 b-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2_29(s，3H)，2.38(s，3H)， 3.03(ddd，J=4.4，9·6，12·8赫茲，1H)，3.34(ddd，J=2.8， 4.4, 12.4赫茲，lH)，4.14(s，3H)，4.41-4.54(m，2H)’4.59(s， 1H)，6.98(t，J=1.2，1H)，7.53(d，J=9.2赫茲，2H)，7.55(d， J=8.0赫茲，1H)，7.65(d，J=8.4赫茲，2H)，7.70(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.81(d，J=1.2赫兹，1H)。 實施例120及121 (+)-l-[2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2- 170 201035101 土] 8_(4-二氟甲基苯基)_5,6_二氣都_[12,4]三唑并 。比啡_7_基]乙_及㈠小[2-[6-曱氧基_5_(4_曱基_1H_咪唑小 基）比唆-2-基]_8_(4_三氟甲基苯基>5,6_二氳观-叩川三 唾并U，5-a]吡畊_7_基]乙酮之合成
在〇 C下，將吡啶(31.3微升）及醋酸酐（14 5微升)加入至 在實施例116及117中獲得的2-[6-甲氧基_5_(4_甲基―丨沁咪 : 1基)°比啶基]_8_(4_三氟甲基笨基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4] ； —坐并[1’5-a]吡讲(35毫克)於二氯甲烷（1毫升）中之溶液，及 在至皱下攪拌該混合物15小時。將水加入至該反應溶液， 接著以氯仿萃取。在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管 柱層析法純化(載體：克羅美托瑞斯TM NH;沖提溶劑：醋 Ο 酸乙®曰.曱醇=1:〇_>9:丨)所產生的殘餘物，以獲得標題 化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IB分離(2公分χ25公 分’動相：己烷：乙醇=65 : 35，流速：15毫升/分鐘)所產 生的彳示化合物之外消旋鹽，以獲得具有滞留時間6.95分 鐘（其產生自藉由凱若佩克τμ ιΒ(批號IBO〇cd_fd〇25 ,己 烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）分之析）與正旋光性的標題 光學活性化合物(6.3毫克’ >99%ee)，及具有滯留時間8·25 分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的標題光學活性化合 物(7.4毫克，>99% ee)。 171 201035101 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 498[M++H]。 •H-NMRCCDsOD) δ(ρρηι) ： 2.25(s > 3H) > 2.33(s > 3H) ^ 3.74- 3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s， 1H) ’ 7.22(s，1H)，7.60(d，J=8.0赫茲，2H)，7.71(d，J=8.4 赫茲，2H) ’ 7.85(d，J=8.0赫茲，1H)，7_89(d，J=8_0赫茲， 1H)，7.98(d，J=1.6赫兹，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 498[M++H]。 W-NMR^CDsOD) δ(ρρηι) : 2.25(s，3H)，2.33(s，3H)， 3.74- 3.81(m，1H)，4.13(s，3H)，4.37-4.51(m，3H)，7.16(s， 1H) ’ 7.22(s ’ 1H)，7.60(d，J=8.0赫茲，2H)，7.71(d，J=8.4 赫茲 ’ 2H)，7.85(d，J=8.0赫茲，1H) ’ 7.89(d，J=8.0赫茲， 1H) ’ 7.98(d，J=1.6赫茲，1H)。 實施例122及123 (+)-[2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-二乱甲基苯基)·5,6_二氫_8H-[1，2,4]二唾并[i，5-a]0比0井-7-基] 本基甲嗣及(-)-[2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1Η-σ米〇坐-1-基）〇比η定 -2-基]-8-(4-三氟曱基苯基）-5,6-二氫-8Η-[1,2,4]三唑并 [1，5<°比4-7-基]苯基曱酮之合成 172 201035101
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味°坐-1-基）π比〇定-2_ 基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼 〇 畊獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分x25公分，動相：乙醇，流速：15毫升/分鐘）所產生的 標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間7.5分鐘（其產 ' 生自藉由凱若佩克TM IA(批號IA00CE-FA020，乙醇，1.0毫 - 升/分鐘）之分析）與負旋光性的標題光學活性化合物（6.5毫 克，>99% ee)，及具有滞留時間14.4分鐘（其產生自相同分 析）與正旋光性的標題光學活性化合物（10.9毫克，>99% 〇 ee)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 560[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)， 4.17(s，3H) ’ 4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m， 6H)，7_64-7.68(m，5H)，7.85-7,86(m，2H)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 173 201035101 ESI-MS : m/z 560[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.31(s > 3H) > 3.53-3.65(m - 2H) > 4.17(s，3H)，4.40-4.42(m，2H)，7.03(s，1H)，7.46-7.23(m， 6H)，7.64-7.68(m，5H)，7.85-7.86(m，2H)。 實施例124及125 (+)-7-曱磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶 -2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a] °比讲及(-)-7-甲磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) «比啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [1，5-3]°比畊之合成
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]。比 讲獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IB分離(2 公分X25公分，動相：己烷：乙醇=65 : 35，流速：15毫升/ 分鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間7_95分鐘（其產生自藉由凱若佩克™ IB(批號 IB00CD-FD025，己烷：乙醇=8 : 2，1.0毫升/分鐘）之分析） 與正旋光性的標題光學活性化合物（16毫克，>99% ee)，及 具有滯留時間8.99分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 174 201035101 標題光學活性化合物（14.8毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，2.91(s，3H)， 3.59(ddd，J=5.2，11.2，14.8赫茲，1H)，4.17(s，3H)， 4.25- 4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t， J=l_2赫茲，1H)，7.56(d，J=8.4赫茲，2H)，7.65(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.67(d，J=8.4赫茲，2H)，7_85(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.87(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 534[M++H]。 b-NMR^CDCb) δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，2.91(s，3H)， 3.59(ddd，J=5.2，11.2，14.8赫茲，1H)，4.17(s，3H)， 4.25- 4.30(m，1H)，4.45-4.52(m，2H)，6.52(s，1H)，7.03(t， J=1.2赫茲，1H)，7_56(d，J=8.4赫茲，2H)，7.65(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.67(d，J=8_4赫茲，2H)，7.85(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.87(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例126及127 (+)-7-苯磺醯基-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)。比啶 -2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a] °比畊及(-)-7-苯磺醯基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) «比啶-2-基]-8-(4-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氳[1，2,4]三唑并 175 201035101 [l，5-a] 口比口丼之合成
根據實施例120及121之方法，從在實施例116及117中 獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(4-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-小比 畊獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分，動相：己烷：乙醇=6 : 4，流速：15毫升/分 鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時間 9.5分鐘（其產生自藉由凱若佩克ΤΜ ΙΑ(批號 IA00CE-FA020，己烷：乙醇=1 : 1，1.0毫升/分鐘）之分析） 的標題光學活性化合物（11.4毫克，>99% ee)，及具有滯留 時間12.9分鐘（其產生自相同分析）的標題光學活性化合物 (16.6毫克，>99% ee)。 在分析條件下具有滯留時間9.5分鐘的標題光學活性 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 596[M++H]。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 2.31(s，3H)，3.52(ddd，J=4.4， 12.0, 15.2赫茲，lH)，3.98(dt，J=5.2, 12.8赫茲，1H)，4.15(s， 3H)，4.21(dd，J=4.0，131.2赫茲，1H)，4.30(dd，J=5.2， 15.2赫茲，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.45-7.49(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，7.64(d，J=8.0赫茲， 176 201035101 1H)，7.82-7_86(m，4H)。 在分析條件下具有滯留時間12.9分鐘的標題光學活性 化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 596[M++H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.31(s，3H)，3.52(ddd ’ J=4.4， 12.0’ 15.2赫茲 ’ lH)，3.98(dt，J=5.2, 12.8赫茲，lH)，4.15(s， 3H) ’ 4.21(dd，J=4.0，131.2赫茲，1H)，4.30(dd，J=5.2， 15.2赫茲，1H)，6.62(s，1H)，7.02(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.45-7.49(m ’ 4H) ’ 7.57-7.62(m，3H) ’ 7.64(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.82-7.86(m，4H)。 實施例 128，129，130，131，132及 133 (+)-(6,8-同向）-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4_甲基咪唑-ΐ·基）吡咬 -2-基]-8-(2-三氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i,5_a] °比啶及(-)-(6,8-同向）-6-氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑+基） 0比啶-2-基]-8-〇三氟甲基苯基)_5,6 7,8_四氫[nq三唑并 [l,5-a]°比咬及(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪。坐小基）0比咬_2_ 基]-8-(2-三氟甲基苯基)-7,8_二氫[1，2 4]三唑并[1，5_小比咬 及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑_ι_基）吡啶·2_基]_8_(2_二 氟甲基本基)-7,8-一氫[1，2,4]三唾并[i,5-a]。比咬及(+)_2_[6_ 甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）〇比啶_2_基]_8_(2_三氟甲基笨 基）-5,8-二氫[1,2,4]三唑并[i，5-a]吡啶及㈠-2·[6_曱氧基 -5-(4-甲基t坐-1-基)t定-2_基]_8_(2_三氟曱基苯基)_5,8_二 氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶之合成 177 201035101
將在實施例26中獲得的2-[6_甲氧基_5_(4_甲基咪唑 基）°比咬-2-基]-8-(2-二氟曱基笨基)_5,6,7,8_四氫[ι，2,4]三。坐 并[l，5-a]。比啶-6-醇（100毫克)溶解於二氣曱烷（丨毫升）中，及 在室溫下加入三氟化[雙（2-曱氧基乙基）胺基]硫（78 5微 升）。在攪拌24小時後，以飽和的碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯 分配该反應溶液。以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥， 然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋 酸乙酿/庚烧=0至100%)，獲得經1化的化合物與二種烯烴 化合物之混合物(48.7毫克）。藉由凱若佩克TM AD_H分離(2 公分X25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分 鐘)該混合物，以獲得具有滯留時間118分鐘與正旋光性的 7,8-二氫化合物（1_6毫克）及具有滞留時間^丨分鐘與負旋 光性的7,8_二氫化合物(1.7毫克），及具有滞留時間23 〇分二 與正旋光性之經以匕的化合物(2·7毫克）及具有滞留U 178 201035101 26.3分鐘與負旋光性之經氟化的化合物(3.9毫克）。此時，該 5,8-二氫化合物經回收如為具有滯留時間15.5分鐘的外消 旋鹽。藉由凱若佩克頂1八分離(2公分x25公分，動相：乙醇： 己烷=4 : 6，流速：13毫升/分鐘)該外消旋鹽，以獲得具有 滯留時間13.4分鐘與正旋光性的5,8-二氫化合物（3.3毫克) 及具有滯留時間16.1分鐘與負旋光性的5,8 -二氫化合物(2.3 毫克）。 從該經氟化的化合物獲得、具有滯留時間23.0分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 i-NMRCCDCl〗）δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.52(ddd，J=14.8， 14.8，7.4赫茲，1H)，2.64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.59- 4.75(m，2H)，4.91(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，5.25-5.43 (m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.03(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.37- 7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d，J=6_6赫茲，1H)，7.75(d，J=7.8赫茲，1H)， 7-83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該經氟化的化合物獲得、具有滯留時間26.3分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 h-NMi^CDCb) δ(ρρπι) : 2.29(s，3H)，2.52(ddd，J=14.8， 14.8，7.4赫茲，1H)，2_64-2.80(m，1H)，4.15(s，3H)， 4.59- 4.75(m，2H)，4.91(dd，J=7.0，7.0赫茲，1H)，5.25-5.43 (m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7_03(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.37- 7.42(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7_73(d，J=6.6赫茲，1H)，7_75(d，J=7.8赫茲，1H)， 179 201035101 7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該7,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間11.8分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.29(s > 3H) ^ 2.59-2.69(m > 1H) > 2.95- 3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J=9.0，9.0赫茲， 1H)，5_72(ddd，J=7.8，3.9，3·9赫茲，1H)，6.90-7.05(m， 1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m， 1H)，7_58(d，J=8_2赫茲，1H)，7_74(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=8.2赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該7,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間14.1分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 h-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.29(s，3H)，2.59-2_69(m，1H)， 2.95- 3.05(m，1H)，4.16(s，3H)，4.95(dd，J=9.0，9.0赫茲， 1H)，5_72(ddd，J=7.8，3_9，3.9赫茲，1H)，6.90-7.05(m， 1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m， 1H)，7.58(d，J=8，2赫茲，1H)，7.74(d，J=6.6赫茲，1H)， 7.78(d，J=8.2赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 從該5,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間13.4分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRXCDCh) δ(ρρηι): 2.29(s，3H) ’ 4.16(s，3H)，5.00(dd ’ •1=17_5,6.6赫茲，1印，5.10((1£1，】=17.5,4.7赫茲，111)， 5.35-5.41(m，1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，J=7.4赫茲，1H)， 6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d，J=7.4赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 180 201035101 7.83(d，J=1.2赫茲，1Η)。 從該5,8-二氫化合物獲得、具有滯留時間161分鐘的標 題光學活性化合物之性質值如下。 Ο h-NMR^CDClO δ(ρρηι): 2.29(s，3H)，4.16(s，3H)，5_00(dd， >17.5,6.6赫茲’111)，5.10((1(!，1=17.5,4.7赫茲，111)， 5.35-5.41(m ’ 1H) ’ 6.06(s，2H)，6.91(d，J=7.4赫茲，1H)， 6.97-7.05(m，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.57(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.73(d ’ J=7.4赫兹，1H) ’ 7_78(d，J=7.8赫兹，1H)， 7.83(d，J=l_2赫茲，1H)。 實施例134及135 (+)-6,6-二氣-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-l-基）〇比啶_2_ 基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]口比 π定及㈠-6,6-二氟-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基。米。坐-1-基）。比咬_2_ 基]-8-〇三氟甲基苯基)_5,6,7,8·四氫[I,2,4]三唑并[15_a]吡 啶之合成
2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三氟曱基 苯基)-7,8_二氫-[ι，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-酮之合成 將在實施例26中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味唾_! _ 基)°比啶_2-基]_8_(2_三氟曱基笨基)_5,6,7,8_四氫[^4]三唑 并[l，5-a]吡啶_6_醇（125毫克)溶解於二氣甲烷(3毫升）中，及 181 201035101 在室溫下加入戴思-馬丁（Dess-Martin)試劑（226毫克）。在搜 拌30分鐘後，以飽和的;ε炭酸氫鈉溶液及醋酸乙醋分配該反 應溶液。以鹽水清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，然後在減 壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（動相：醋酸乙酿/ 庚烷=0至100%->甲醇/醋酸乙醋=10〇/〇)所產生的粗產物，以 獲得標題化合物(2825毫克）。 ESI-MS : m/z 469[Μ++Η]。 (+)-6,6-二氟_2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑小基）吡啶冬 基]-8-(2_三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[丨，2,4]三唑并[15_a]吡 Ο 啶及（-)-6,6-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑_ι_基）吡啶_2_ 基]-8-(2-三氟甲基苯基”{，”，氫⑴之⑷三唑并^^吡 咬之合成 ： 根據貫施例128，129，130，131，132及133之方法， - 從2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶_2基]_8_(2_三氟甲 基苯基)·7,8-二氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]e比啶_6酮（2〇 6毫克） 獲得標題化合物的外消旋鹽。藉由凱若佩克TM IA分離(2公 g 分χ25公分，動相.乙醇：己烷=3 : 7，流速：15毫升/分鐘） 所產生的外消旋鹽(2.5毫克），以獲得具有滯留時間22 5分鐘 與正旋光性的標題化合物（1_4毫克）及具有滯留時間28 5分 鐘與負旋光性的標題化合物(0.7毫克）。具有滯留時間22.5 分鐘的標題光學活性化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 2.19-2.38(m，1Η)，2.30(s，3Η)， 2.54-2.68(m ’ 1H) ’ 2.74-2.85(m ’ 2H)，4.15(s，3H)，4_81(dd， J=7.8，6.6赫兹，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7 25(d，J=7 8赫 182 201035101 茲，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(d， J=8.2赫茲，1H)，7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.79(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)。 具有滯留時間28_5分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 〇 iH-NMR^CDCb) δ(ρρηι) : 2.19-2.38(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.54-2.68(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，4.15(s，3H)，4.81(dd， J=7.8 ’ 6.6赫茲，1H) ’ 6.99-7.06(m，1H)，7.25(d，J=7.8赫 茲，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.49-7_55(m，1H)，7.57(d， J=8.2赫茲，1H)，7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.79(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.84(d ’ J=1.2赫茲，1H)。 實施例136及137 (+)-5,5-二既-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基n米〇坐-ΐ·基）n比咬_2· 基]-8-(2-二氣甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]n比 0定及㈠-5,5-二氟-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪〇坐_ι_基）0比咬_2_ 基]-8-(2-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吼 啶之合成
F
F 根據實施例134及135之方法，從在實施例72中獲得的 2-[6-甲氧基_5·(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(2-三I甲基 苯基)-7,8-一氫-6&[1，2,4]三°坐并[l，5-a]n比咬-5-嗣（1〇〇毫克) 183 201035101 獲得標題化合物的外消旋鹽（15毫克）。藉由凱若佩克TM IB 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=2 : 8，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間24.6分 鐘與正旋光性的標題化合物（1.4毫克）及具有滯留時間28.5 分鐘與負旋光性的標題化合物（1.6毫克）。 該具有滯留時間2 4 · 6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 h-NMR^CDClO δ(ρρηι) : 2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.52- 2.67(m，2H)，2.74-2_85(m，1H)，4.15(s，3H)，4.23(dd， 】=11.7，11.7赫茲，1印，4.82((1(1，】=7.8,6.6赫茲，1印， 6.95- 7.01(m，1H)，7.05(d，J=7.8赫茲，1H)，7.43-7.48(m， 1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7_77(d， J=7.8赫茲，1H)，7_79(d，J=7_8赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2 赫茲，1H)。 該具有滯留時間2 8.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCb) δ(ρριη) : 2.22-2.28(m，1H)，2.30(s，3H)， 2.52- 2.67(m，2H) ’ 2.74-2.85(m，1H)，4.15(s ’ 3H)，4.23(dd， J=ll_7，11.7赫茲，1H)，4.82(dd，J=7.8，6_6赫茲，1H)， 6.95- 7.01(m，1H)，7.05(d，J=7.8赫茲，1H)，7.43-7.48(m， 1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.77(d， J=7.8赫茲，1H) ’ 7.79(d ’ J=7.8赫茲，1H)，7.84((1，J=l.2 赫茲，1H)。 實施例 138，139，140及 141 184 201035101 (+)-(7,8-同向）-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶_2_ 基]-8-氟-7-(4-三氟曱基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]»比啶及（-)-(7,8-同向）-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基)D比π定-2-基]-8 -氣- 7-(4-二氣甲基苯基)-5,6,7,8-四氮[1，2,4] 三唑并[1,5_a]吡啶及(+)-(7,8-反向）-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基 0米0坐-1-基）0比0定-2-基]-8 -氟-7-(4-二敗曱基苯基)-5,6,7,8-四 氫[1，2,4]三唑并[1，5-a]吼啶及（-)-(7,8-反向）-2-[6-曱氧基 -5-(4-甲基咪嗤-1-基）π比咬-2-基]-8-氟-7-(4-三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]°比咬之合成
在〇°C下’將在實施例94及95中獲得的2_[6-甲氧基 -5-(4-甲基咪唑·丨_基）比啶_2_基]·7_(2_三氟甲基苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶(50毫克)於四氫咬 喃（1毫升）中之溶液，加入至從正丁基鋰(93丨微升)及二異丙 基胺(3 5微升）製備的二異丙基胺鍾於四氫α夫η南（1毫升）中之 溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘後，加入沁氟七，_氣甲基 185 201035101 三伸乙基二胺雙（四氟硼酸鹽）(90.2毫克）。在〇t下授拌50 分鐘後，將反應溫度提馬至室溫。在另外5 0分鐘後，以水 及醋酸乙酯分配該反應溶液。以鹽水清洗有機層，然後在 硫酸鎂上乾燥。將藉由在減壓下移除所獲得的油溶解於二 氯甲烷（1_1毫升）中’接著加入三氟化[雙(2-曱氧基乙基)胺 基]硫(40.6微升）。該副產物氫氧化物被轉換成經氟化的化 合物。 藉由凱若佩克™ AD-H分離(2公分><25公分，動相：乙 醇：己烧=2 : 8，流速：15毫升/分鐘）已藉由石夕凝膠管柱層 析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至100%)的外消旋同向化 合物（10.6毫克），以獲得具有滯留時間33 0分鐘與負旋光性 之標題光學活性化合物（1 · 1毫克）及具有滯留時間4 6 〇分鐘 與正旋光性的標題光學活性化合物（〇·6毫克）。另—方面， 藉由凱若佩克™ΙΑ分離(2公分Χ25公分，動相：乙醇··己烷 -2 · 8，流速：15毫升/分鐘）外消旋反式化合物(7.1毫克）， 以獲得具有滯留時間42 5分鐘與正旋光性的標題光學活性 化合物(0.68毫克)及具有滯留時間61.〇分鐘與負旋光性的標 題光學活性化合物(〇_44毫克）。從該同向化合物獲得、具有 滯留時間3 3 · 0分鐘的標題光學活性化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.20-2.30(m，1Η)，2.31(s，3Η) ’ 2.95-3.05(m ’ 1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)，4.3(m 4〇 (m ’ 1H)，4.65-4.72(m，1H)，5,75(dd，J=49.2，5 5赫茲， 1H) ’ 6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，lH)，7·61_7 71加， 2H) ’ 7.66(d，J=7.8赫兹 ’ 1H)，7.76(d，J=7 8赫茲，出）， 186 201035101 7.84-7.87(m，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該同向化合物獲得、具有滯留時間46.0分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRCCDClJ δ(ρρηι) : 2.20-2.30(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.95-3.05(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.19(s，3H)， 4-30-4.40(m，1H)，4.65-4.72(m，1H)，5.75(dd，J=49.2， 5.5赫茲，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)， 7.61-7.71(m，2H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H) ’ 7.76(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.84-7_87(m，1H)，7.87(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該反向化合物獲得、具有滯留時間42.5分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 iH-NMRXCDCl〗）δ(ρρηι) : 2.25-2.40(m，1H)，2.31(s，3H)， 2.49- 2.59(m，1Η)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45 (m，2H)，5.95(dd，J=50.0，7.0赫茲，1H)，7.03-7.05(m， 1H)，7.20-7_23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m， 1H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J=7.8赫茲，1H)。 從該反向化合物獲得、具有滯留時間61.0分鐘的標題 光學活性化合物之性質值如下。 ^-NMRCCDC^) 5(ppm) ： 2.25-2.40(m > 1H) > 2.3l(s > 3H) > 2.49- 2.59(m，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.19(s，3H)，4.30-4.45 (m，2H)，5.95(dd，J=50.0，7.0赫茲，1H)，7.03-7_05(m， 1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.56-7.61(m， 1H)，7.66(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)， 187 201035101 7.86-7.88(m，1H)，7.92(d，J=7.8赫茲，1H)。 實施例142及143 (+)_2_[6-甲氧基_5·(4_甲基味嗤小基）n比咬_2_基]_8_(4_甲氣 基-3-嘧啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5_&]吡11定 及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基味。生-1-基比。定_2-基]各⑷甲 氧基-3-嘧啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并比 啶之合成
將在實施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基·5-(4-甲基u米 唾-1 -基）吡啶_2-基]·8_(3_溴_4_甲氧基苯基)_5,6,7,8_四氣 [1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（61毫克）溶解於Ν-甲基吡咯啶_ (1.5毫升）中。加入醋酸鈀(5.52毫克）、1，3-雙（二苯基膦基) 丙烷(20.3毫克）、2-三丁基錫烷基嘧啶(45.4毫克）及氧化亞 銅（26.4毫克）’及在120°C下開始該反應。在19小時後，以 醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以氨水溶液（兩次)及鹽水清 洗有機層。在減壓下濃縮’獲得一油。藉由矽凝膠管柱層 析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至1〇〇%->甲醇/醋酸乙西旨 = 10%)該油，以獲得標題化合物的外消旋鹽（33毫克）。藉由 凱若佩克以1八分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=8 : 2，流速：10毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯 留時間38分鐘與正旋光性的標題化合物（8.2毫克）及具有滯 留時間57.6分鐘與負旋光性的標題化合物(7.8毫克）。 188 201035101 該具有滯留時間38分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 lH-NMR(CDC13) 3(ppm) : 2.02-2.28(m，3Η)，2.30(s，3Η)， 2.34- 2.43(m ’ 1H)，3.87(s ’ 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.46(m， 3H) ’ 6.96-7_13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J=2.3 赫茲 ’ 1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.82(d，J=2_3赫兹，1H)，8.84(d，J=5.0赫兹，2H)。
该具有滯留時間57·6分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.02-2.28(m > 3H) > 2.30(s > 3H) > 2.34- 2.43(m，1H)，3.87(s，3H)，4.16(s ’ 3H) ’ 4.34-4.46(m， 3H)，6.96-7.13(m，2H)，7.16-7.25(m，2H)，7.55(d，J=2.3 赫茲，1H)，7.58(d，J=7_8赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫兹， 1H) ’ 7.82(d，J=2.3赫茲，1H)，8.84(d，J=5_0赫茲，2H)。 實施例144及145 Ο (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基σ米唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基-3-建讲-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[l，5-a]°比咬 及（·)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8_(4_甲 氧基-3-噠畊-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，54]11比 啶之合成
根據實施例M2及M3之方法，從在實施例68及69中獲 189 201035101 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-小比啶獲得標 題化合物的外消旋鹽(37.7毫克）。藉由凱若佩克™ IA分離(2 公分X25公分，動相：乙醇：己烷=9 : 1，流速：10毫升/分 鐘）所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間20.5分鐘與正 旋光性的標題化合物（7.4毫克）及具有滯留時間6 5.5分鐘與 負旋光性的標題化合物(9.9毫克）。 該具有滯留時間2 0.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDCIs) δ(ρρηι) : 2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.37- 2_45(m，1H)，3.85(s，3H)，4_16(s，3H)，4.37-4.45(m， 3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.62(dd，J=5.2，2.2赫茲，1H)，7.78(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)，9.17(dd，J=5.2，1.2 赫茲，1H)，9_37(dd，J=1.3，1.2赫茲，1H)。 該具有滯留時間6 5 · 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 h-NMR^CDCls) δ(ρριη) : 2.04-2.28(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.37- 2_45(m，1H)，3.85(s，3H)，4.16(s，3H)，4.37-4.45(m， 3H)，6.88-6.93(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.59(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.62(dd，J=5.2，2_2赫茲，1H)，7_78(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)，9.17(dd，J=5.2，1.2 赫茲，1H)，9_37(dd，J=1.3，1.2赫茲，1H)。 實施例146及147 190 201035101 (+)-2·[6_曱氧基-5_(4-曱基。米嗤-1-基）》比咬_2_基]_8_(4_氣_3_ 嘧啶-2-基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5_a]吡σ定及 (-)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪。坐-1-基）<»比。定_2_基]_8_(4-氟_3_ 11 密啶-2-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶之合成
根據實施例142及143之方法，從在實施例8〇及81中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪峻-1-基)〇比咬_2_基]_8_(3_溴_4· 氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶(70毫克)獲得 標題化合物的外消旋鹽(32毫克）。藉由飢若佩克tm IA分離 (2公分χ25公分，動相：乙醇：己烷=75 : 25，流速：1〇毫 升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時間分鐘與正 旋光性的標題化合物(3.8毫克）及具有滯留時間34 5分鐘與 負旋光性的標題化合物(3毫克）。該具有滯留時間25分鐘的 標題光學活性化合物之性質值如下。 i-NMR^CDCb) δ(ρρηι) : 2.10-2.18(m ’ 2H)，2.20-2.25(m， 1H)，2.30(s，3H) ’ 2.37-2.48(m ’ 1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd， J-ll_7，6.2赫茲，2H)，4.48(dd，J=6.6，6·6赫茲，1H)， 6.91-6.98(m ’ 1H) ’ 7.15-7.26(m ’ 3H) ’ 7.58(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.91(dd，J=7.0 ’ 1.2赫茲，1H)，8.85(d，J=5.1 赫茲，2H)。 該具有滯留時間3 4 5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 191 201035101 (H-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.10-2.18(m，2H)，2.20-2.25(m， 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.37-2.48(m，1H)，4.16(s，3H)，4.42(dd， J=11.7，6.2赫茲，2H)，4.48(dd，J=6.6，6.6赫茲，1H)， 6.91-6.98(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.58(d，J=7.8赫茲， 1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.91(dd，J=7.0，1.2赫茲，1H)，8_85(d，J=5.1 赫茲，2H)。 實施例148及149 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-8-(3-口比讲-2-基苯基)-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l,5-c][l,4]哼畊 及(-)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-P米 α坐-1-基）0比α定-2-基]-8-(3_ 。比畊-2-基苯基)-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]噚口井 之合成
根據實施例142及143之方法，從在實施例64及65中所 獲得的8-(3-溴苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） 口比啶-2-基]-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[l,5-c][l,4]哼畊（40 毫克)獲得標題化合物之外消旋鹽。藉由凱若西爾TM IB分離 (2公分x25公分，動相：己烷：乙醇=1 : 1，流速：15毫升/ 分鐘)所產生的標題化合物之外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間14.16分鐘（其產生自藉由凱若佩克TM IB(批號 IB00CD-FD026，己烷：乙醇=7 : 3，1.0毫升/分鐘）之分析） 與正旋光性的標題光學活性化合物（1.6毫克，>99% ee)，及 192 201035101 具有滯留時間18.25分鐘（其產生自相同分析）與負旋光性的 標題光學活性化合物(3.5毫克，>99% ee)。 δ亥具有正5疋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMRCCDCl;) δ(ρριη) : 2_30(s，3Η)，4.17(s ’ 3Η)， 4-18-4.25(m，1H) ’ 4.38(dt，J=4.4，12.0 赫茲，1H)， 4.41-4.56(m，2H)，6.11(s，1H)，7.00(d，J=2.4赫茲，1H)， 7.56-7.63(m ’ 3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J=1.6，7.6 赫茲，1H)，8.19(t ’ J=2.0赫茲，1H)，8.53(d，J=2.4赫茲， 1H)，8_64(dd，J=1.6，3.6赫茲，1H)，9.04(d，J=l,2赫茲， 1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 2.30(s > 3H) > 4.17(s > 3H) » 4.18-4.25(m，lH)，4.38(dt，J=4.4, 12.0赫茲，1H)，4.41-4.56 (m’2H)，6.11(s’ lH)，7.00(d，J=2.4赫茲，lH)，7.56-7.63(m， 3H)，7.81-7.84(m，2H)，8.05(dt，J=1.6，7.6赫茲，1H)， 8.19(t，J=2.0赫茲，1H)，8.53(d，J=2_4赫茲，1H)，8.64(dd， J=1.6，3.6赫茲，1H)，9.04(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例150及151 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-8-(4-曱氧 基-3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶 -2-基]-8-(4-曱氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）苯基)-5,6,7,8- 193 201035101 四氫[1，2,4]三唾并u，5_a]a比啶之合成
將在κ施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪 唑-1-基）吡啶_2_基]_8(3_溴_4_曱氧基苯基）_5,6,78四氫 [1’2,4]二唑并[15^]吡啶（1〇〇毫克）溶解於甲苯(3毫升）及甲 醇（6〇0彳政升）中。加入2 Μ碳酸鈉溶液（ιοί微升）、1-甲基 (’ ’，四甲基 _1，3,2-二雜氧戊删燒（di〇xaborolan)-2_ 基比唾(63毫克)及四三苯基膦鈀(23.4毫克），及在微波 照射下’於120 C下攪拌該混合物三小時。以醋酸乙酯及水 分配該反應溶液。然後，以水及鹽水清洗有機層並在硫酸 鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層 析法純化（動相：醋酸乙醋/庚院=〇至曱醇/醋酸乙醋 =20%)該油’以獲得標題化合物的外消旋鹽(50.6毫克）。藉 由凱若佩克™IB分離(2公分X25公分，動相：乙醇：己烷=5: 5 ’流速：12毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞 留時間29.5分鐘與正旋光性的標題化合物（13.2毫克)及具有 滯留時間39.0分鐘與負旋光性的標題化合物（11·6毫克）。該 具有滯留時間29·5分鐘的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMRCCDCla) 6(ppm) ： 2.04-2.16(m » 2H) > 2.18-2.27(m > 1H)，2.30(s，3H)，2.34-2.43(m ’ 1H)，3.89(s，3H)，3.93(s， 194 201035101 3H)，4.17(s，3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)， 6.99- 7.01(m ’ 1H) ’ 7.31(d ’ J=2.0赫茲，1H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，3H)。 該具有滯留時間39.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。
W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 2.04-2.16(m，2H)，2.18-2.27(m， 1H)，2.30(s，3H)，2.34-2_43(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s， 3H) ’ 4.17(s ’ 3H)，4.33-4.47(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)， 6.99- 7.01(m ’ 1H)，7.31(d，J=2.0赫茲，1H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.80(d，J=7.8赫茲，1H)，7_81-7.83(m，3H)。 實施例152及153 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基）。比啶-2-基]-8-(4-甲氧 基-3-吡啶-3-基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-&]吡啶 及㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基比啶-2-基]-8-(4-甲 氧基-3-。比啶-3-基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三哇并[1，5-&]。比 啶之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例68及69中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[I,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（100毫克) 獲得標題化合物之外消旋鹽(56毫克）。藉由凱若佩克tm iB 195 201035101 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=3 : 7，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間41.5分 鐘與正旋光性的標題化合物（17.5毫克)及具有滯留時間53.5 分鐘與負旋光性的標題化合物（18毫克）。 該具有滯留時間41.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : 2.06-2.16(m，2H)，2.19-2.28(m， 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=9.4赫茲， 1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J=7.8， 5.7赫茲，1H) ’ 7.59(d，J=7.8赫茲，1H)，7.78-7.84(m，3H)， 7.87(d，J=2.0赫茲，1H)，8.54(dd，J=5.7，2.0赫茲，1H)。 該具有滯留時間5 3.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 ^-NMRCCDCIb) 6(ppm) ： 2.06-2.16(m > 2H) ' 2.19-2.28(m » 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=9.4赫茲， 1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.31(dd，J=7.8， 5.7赫茲，1H)，7.59(d，J=7.8赫茲，1H) ’ 7.78-7.84(m，3H)， 7.87(d，J=2.0赫茲，1H)，8.54(dd，J=5.7，2.0赫茲，1H)。 實施例154及155 (+)-8-[3-(6-氯。比啶-3-基]-4-甲氧基苯基]-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] 。比啶及(-)-8-[3-(6-氯。比啶-3-基)-4-曱氧基苯基]-2-[6-曱氧基 196 201035101 -5-(4-甲基咪唑-1-基）吡啶-2-基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 [l，5-a]0比口定之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例68及69中獲 得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吼啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]。比啶（100毫克) 獲得標題化合物之外消旋鹽(90.3毫克）。藉由凱若佩克TM IB 分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=2 : 8，流速：15 毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間42分鐘 與正旋光性的標題化合物(22毫克）及具有滯留時間58.5分 鐘與負旋光性的標題化合物(20毫克）。 該具有滯留時間4 2分鐘的標題光學活性化合物之性質 值如下。 'H-NMRCCDClg) 5(ppm) ： 2.04-2.17(m - 2H) > 2.18-2.28(m ^ 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.81(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=8.2赫茲， 1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.59(d，J=8.2赫茲，1H)，7.75-7_85(m，3H)， 8.49(d，J=2.0赫茲，1H)。 該具有滯留時間58.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 iH-NMRXCDCb) δ(ρρηι) : 2.04-2.17(m，2H)，2.18-2.28(m， 197 201035101 1H)，2.30(s，3H) ’ 2.35-2.45(m，1H) ’ 3.81(s，3H)，3.99(s， 3H) ’ 4.16(s ’ 3H)，4.34-4.47(m，3H)，6.95(d，J=8.2赫茲， 1H)，6.98-7.03(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.34(d，J=8.2 赫茲，1H)，7.59(d ’ J=8.2赫兹，1H)，7.75-7.85(m，3H)， 8.49(d，J=2.0赫茲，1H)。 實施例156 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-D米。坐-1-基）>»比〇定 -2-基]-5,6-二氫-8Η-[1.2·4]三σ坐并[l，5-c][l,4]n号讲之合成
根據實施例150及151之方法，從在實施例64中獲得的 (+)-8_(3->臭苯基)-2_[6·曱氧基_5_(4_甲基-ΙΗ-味。坐_1_基)u比唆 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾并[l，5-c][l，4]。号。丼(42.6毫克) 獲得標題化合物(22毫克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.30(s » 3H) » 4.17(s » 3H) ' 4-18-4.22(m ’ 1H)，4.36(dt ’ J=4.4 ’ 12.4 赫兹，1H)， 4.44-4.52(m ’ 2H)，6.08(s，1H) ’ 7.01(t ’ J=1.2赫茲，1H)， 7.35(tt，J=2.0，7.2 赫兹，1H) ’ 7.41-7.50(m，4H)， 7.57-7.63(m，4H)，7_70(t ’ J=1.6赫兹，1H)，7.82(d，J=9.2 赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 實施例157 ㈠-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-β米唾-l-基）n比咬 198 201035101 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚畊之合成
根據實施例15〇及151之方法，從在實施例65中獲得的 (-)-8-(3->臭苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唾-1-基)吼咬 -2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三0坐并[l，5-c][l,4]n号啡(22.7毫克) 獲得標題化合物（17毫克）。該化合物的性質值如下。 iH-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 2.30(s，3H)，4.17(s，3H)， 4.18-4.22(m，1H) ’ 4.36(dt，J=4.4，12.4赫兹，in)， 4.44-4.52(m，2H) ’ 6.08(s ’ 1H) ’ 7.01(t，J=1.2赫茲，ih)， 7.35(tt，J=2.0，7.2 赫茲，1H)，7.41-7.50(m，4H)， 7.57-7.63(m，4H)，7.70(t ’ J=1.6赫茲，1H)，7.82(d , J=9.2 赫茲，1H)，7.83(s，1H)。
實施例158及159 (+)-2_[6_ 曱氧基-5_(4_ 甲基-1H-口米唾-1-基）。比咬_2-基]_g_(6_ 苯基°比咬-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[1,5-a] η比D定及 (-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪β坐-1-基)〇比咬-2-基]-8-(6-苯 基0比1Ί2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三吐并[l，5-a]°比咬
199 201035101 根據實施例150及151之方法，從在實施例70及71中獲 得的8-(6-溴吡啶-2-基)-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(41.7毫 克)獲得標題化合物之外消旋鹽（19毫克）。藉由凱若佩克™ ΙΑ分離(2公分x25公分；動相：己烷：乙醇=50 : 50)所產生 的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間4.9分鐘與正旋光性的標 題光學活性化合物（7.1毫克，>99% ee)及具有滯留時間7_6 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（6·3毫克，>99% ee) 〇 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 464[M++H]。 'H-NMR^CDCID δ(ρριη) : 2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s， 3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J=6.0 赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7_14(dd，J=0.8赫茲， 7.6赫茲，1H)，7_38-7.47(m，3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.63(dd，J=0_8赫茲，7.6赫茲，1H)，7.71(t，J=7.6赫茲， 1H)，7.81(d，J=8.0赫茲，1H)，7_82(d，J=1.2赫茲，1H)， 7.96·7.98(ηι，2H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 464[M++H]。 i-NMRXCDClJ δ(ρρηι) : 2.09-2.14(m，1H)，2.30(d，J=l.2 赫茲，3H)，2.31-2.53(m，2H)，2.54-2.59(m，1H)，4.17(s， 3H)，4.34-4.39(m，1H)，4.44-4.50(m，1H)，4.65(t，J=6_0 200 201035101 赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)，7.14(dd，J=0.8赫茲， 7.6赫茲 ’ 1H)，7_38-7.47(m，3H)，7.58(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.63(dd，J=0.8赫茲，7.6赫茲，1H)，7.71(t，J=7.6赫茲， 1H)，7.81(d ’ J=8.0赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫兹，1H)， 7.96-7.98(m，2H)。 實施例160及161
(+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1 -基）吡啶-2-基]-8-(3-曱績 醯基-4-曱氧基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三峻并[1,5-&]°比咬 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-甲 續醯基-4-曱氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三峻并[l,5-a]°比 啶之合成
將在實施例68及69中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基）_5,6,7,8-四氫 [1,2,4]三唑并[i，5-a]>»比啶（100毫克）溶解於二曱亞砜(2毫升) 中。加入甲烷亞磺酸鈉（165毫克）、L-脯胺酸（18.6毫克）、氫 氧化鈉（12.8¾克）及桃化銅(30.8毫克）。在微波照射下，於 140°C下開始該反應。在三小時後，以醋酸乙酯及水分配該 反應溶液。然後，以水及鹽水清洗有機層並在硫酸鎂上乾 秌。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純 化（動相.醋酸乙S旨/庚炫·=〇至1〇〇%->甲醇/醋酸乙g旨=15%) 201 201035101 該油，以獲得標題化合物的外消旋鹽（58.9毫克）。藉由凱若 西爾TM OJ-H分離(2公分x25公分，動相：乙醇：己烷=5 : 5， 流速：12毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間16.0分鐘與正旋光性的標題化合物（19毫克）及具有滯留 時間22.0分鐘與負旋光性的標題化合物（16.5毫克）。 該具有滯留時間16.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NMRCCDCIb) 5(ppm) ： 2.03-2.18(m » 2H) > 2.18-2.28(m > 1H) ’ 2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H) ’ 3.24(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)， 6.92(d，J=9.0赫茲，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J=9.0 赫茲，1H)，7_75(d，J=9.0赫茲，1H)，7.81-7.85(m，5H)， 7.87(d，J=2.3赫茲，1H)。 該具有滯留時間22.0分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 'H-NM^CDCla) 5(ppm) ： 2.03-2.18(m > 2H) > 2.18-2.28(m » 1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，3.24(s，3H)，3.99(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.36-4.45(m，3H)，6.89-6.92(m，1H)， 6.92(d，J=9.0赫茲，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.59(d，J=9.0 赫茲，1H)，7.75(d，J=9_0赫茲，1H)，7.81-7.85(m，1H) ’ 7.87(d，J=2.3赫茲，1H)。 實施例162 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三哇并[l，5-a]。比啶-8-羧酸苯基醯胺 202 201035101
Ο
將在製備實施例5-1中獲得的2-[6-甲氧基-5-(4-甲烏 -1Η-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5,6,7,8-四氫[I，2,4]三唑并[丨 吡啶-8-羧酸(25毫克）溶解於N，N-二甲基曱醯胺（〇 5亳升） 中。相繼地加入苯胺(7.2毫克）、1-乙基_3_(二甲基胺基丙基) 碳化二醯亞胺氫氯酸鹽(4〇.6毫克）、1_羥基苯并三唑(28ό毫 克）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺(75.7微升），及在室溫下攪拌該 混合物五小時。將醋酸乙酯及水加入至該反應溶液且分 離有機層與水層。進一步以醋酸乙酯萃取水層。結合所產 生的有機層，喷灑氮氣及濃縮。藉由ΝΗ矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物以獲得標題化合物（14.1毫克）。進一步藉由凱若 佩克™ΙΑ分離(2公分χ25公分；動相：己烷：乙醇=5〇 : 5〇) 該化合物，以獲得具有滯留時間7.6分鐘的標題化合物(45 毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 430[M++H] ° h-NMRCCDCb) δ(ρρπι) : 2.14-2.34(m，2H)，2.32(d，J=1.2 赫茲 ’ 3H) ’ 2.38-2.54(m ’ 2H)，4,05(t，J=6.4赫茲，1H)， 4.19(s ’ 3H)，4.27-4_37(m，2H) ’ 7.04(t，J=1.2赫兹，ih), 7.12(tt ’ J=0.8赫茲 ’ 7.6赫茲，iH)，7.33(dt，J=〇 8赫兹， 7.6赫茲，2H)，7.58(dd，J=0.8赫茲，7.6赫茲，2H)，7.69(d , J=8.0赫茲 ’ 1H)，7.85(d ’ J=8.〇赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2 203 201035101 赫茲，1H)，10.20(s，1H)。 藉由與在實施例162中相同的方法獲得實施例163至 170之化合物（表4)。 表4 實施例 編號 結構式 實施例i 63 Γ i 實施例1ί>4 i N-N,) ΝρΛ^' ° ^ 實施例165 y 實施例166 實施例 編號 結構式 實施例163 0 ύ 實施例164 ι rO 广 d 實施例165 ι ν_νΓ) ο ^ 〇 實施例166 wilP f 〇 5 實施例171及172 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吼啶 及(-)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基-1H-咪唑-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5<吡啶 之合成 204 201035101
2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪嗤-1-基)。比0定_2_基]_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三唑并[^saj吼啶_8_羧酸(2_側氧_2苯基乙基）醯 胺之合成 ι 根據實施例162之方法，從在製備實施例5_丨中獲得的 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑_1_基）吡啶_2_基]_5,6 7,8_四 氫[1，2,4]三唑并[u—a]吡啶_8_羧酸(33 2毫克）及以_胺基苯乙 酮虱氣酸鹽（17.7¾克）獲得標題化合物（25_6毫克）。該化合 物之性質值如下。 'H-NM^CDCls) 6(ppm) ： 2.12-2.45(m » 4H) * 2.32(d > J=1.2 赫茲 ’ 3H)，3.97(t，J=6_4赫兹，1H)，4.22(s，3H)， 4.25-4.36(m，2H)，4.79(dd，J=4.0赫茲，19·6赫茲，， 4.87(dd ’ J=4.0赫兹，19_6赫兹 ’ 1H) ’ 7.04(t，J=l_2赫兹， 1H)，7.51(dt，J=1.2赫兹，7·6赫兹，2H)，7.63(tt，J=1.2赫 茲，7.6赫茲，1H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2 赫茲，1H)，7.99(dd ’ J=1.2赫茲，7.6赫茲，2H)，8.05(d， J=8.0赫茲，1H)，9.07(t，J=4.0赫茲，1H)。 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基）〇比咬_2_基]_8·(5_ 苯基-1Η-咪唑-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5_3]吡啶 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪。坐-1-基)。比咬_2_基]_8_(5_ 苯基-1Η-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-8]。比啶 205 201035101 之合成 將2-[6-甲氧基_5_(4_曱基-咪唑小基）D比啶_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1二4]三唑并[丨，5_a]吡啶_8_羧酸(2_側氧_2_苯 基乙基)醯胺(25毫克)溶解在冰醋酸(0.5毫升）中 。加入醋酸 敍(20.4毫克)及在迴流下加熱攪拌該混合物八小時。冰冷卻 該反應溶液。然後’加入醋酸乙酯、水及濃氨水溶液（1毫 升)並分離有機層。相繼地以飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清 洗所產生的有機層，及在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分 離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠 Ο 管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物的外消旋鹽（16,8 毫克）。藉由凱若佩克tm ία分離(2公分x25公分；動相：己 烷：乙醇=50 : 50)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滞留時 . 間4·2分鐘與正旋光性的標題光學活性化合物（6.3毫克， >99% ee)及具有滯留時間6_1分鐘與負旋光性的標題光學活 · 性化合物(6·9毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 453[M++H] 〇 W-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)， 4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4_49(t，J=6.0 赫茲，1印， 7.01(s，1H) ’ 7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs， 1H)，7.84(brs，2H)，ll_09(brs，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 453[M++H]。 ^-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 2.22-2.76(m，4H)，2.31(s，3H)， 206 201035101 4.11(s，3H)，4.25-4.44(m，2H)，4.49(t，J=6.0赫茲，1H)， 7.01(s’ 1H)，7.01-7.39(m，5H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(brs ’ 1H)，7.84(brs，2H)，11.09(brs，1H)。 實施例173 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)"比咬-2-基]-8-(5-苯基 口号唾-2-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三°坐并[1,5-3]°比<1定之合成
將在實施例172中獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1 -基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-a]吡啶 -8-羧酸(2-側氧-2-苯基乙基）醯胺(35.7毫克）懸浮於甲苯(〇.5 毫升）中。加入乙二醯氯(20.4毫克）及在迴流下加熱攪拌該 混合物二小時。加入甲苯(3毫升)及磷醯基氣(60微升），接 著進一步攪拌2小時30分鐘。冰冷卻該反應溶液。然後，加 入氣仿及飽和的礙酸氫納溶液並分離有機層。在減壓下濃 縮所產生的有機層。藉由NH石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物(4.4毫克）。藉由凱若佩克tm IA(2公分χ25 公分，動相：己烧：乙醇=50 : 50)進一步純化該化合物， 以獲得標題化合物（1_2毫克，外消旋鹽）。該化合物的性質 值如下。 ESI-MS : m/z 454[M++H] W-NMR^CDCh) δ(ρρηι) : 2.18-2.24(m ’ 1H)，2.30(d，J=i 2 207 201035101 赫茲，3H)，2.40-2.55(m，3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.38(m， 1H)，4_44-4.50(m，1H)，4.75(t，J=5_6赫茲，1H)，7.00(t ’ 】=1.2赫茲，111)，7.29(5，1：«)，7.33(«，】=1.2赫茲，7.6赫 茲，111)，7.41(土，】=1.2赫茲，7.6赫茲，2印，7.59((1，】=8-0 赫茲，1H)，7.62(dd，J=1.2赫茲，7·6赫茲，2H)，7.81(d， J=8.0赫茲，1H)，7_83(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例174 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-苯基 噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之合成
將在實施例Π2中獲得的2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 -8-羧酸(2-側氧-2-苯基乙基)醯胺(26.6毫克）溶解於THF(1毫 升）中。加入勞森(1^^^33〇11)試劑(45.6毫克)及在迴流下加熱 攪拌該混合物11小時。冰冷卻該反應溶液。然後，加入氯 仿及飽和的碳酸氫鈉溶液並分離有機層。在無水硫酸鈉上 乾燥所產生的有機層。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物（2.8毫克）。藉由凱若西爾TM IB(2公分x25 公分；動相：己烷：乙醇=30 : 70)進一步純化該化合物， 以獲得標題化合物（1.5毫克，外消旋鹽）。該化合物的性質 208 201035101 值如下。 ESI-MS ： m/z 470[M++H] 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.19-2.22(m ^ 1H) . 2.3l(s , 3H), 2.34_2.38(m ’ 1H)，2.51-2.59(m，2H)，4.17(s，3h)， 4.33-4.45(m ’ 2H)，4.81(t，J=6.0赫茲，1H) , 7.〇l(s，1H)， 7.32(tt ’ J=1.2赫茲，7.6赫茲，1H)，7.39(dt，J=i.2赫茲， 7.6赫兹 ’ 2H) ’ 7.52(dd ’ J=1.2赫兹，7.6赫兹，2H)，7 62(d J=8.0赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)，7.86(d，J=8 〇 赫茲 ’ 1H)，7_89(s，1H)。 實施例175及176 (+)_2_(6-甲氧基-5·(4·甲基-1Η_〇米唾-l-基)〇比。定_2_基]_8_。比。定 -2-基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶及（_)_2_[6_ 甲氧 基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）。比啶_2_基]比咬_2_其 -5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唾并[l，5-a]ntL^
將在實施例70及71中獲得的8_(6-溴吡啶_2·基)_2-[6_甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2-基]_5,6 7 8_四氣 [1，2,4]三唑并[l，5-ap比啶(35毫克）溶解於乙醇(2毫升）中。加 入10%鈀-碳（10毫克），及在氫環境中，於丨大氣壓下在室 溫下攪拌該混合物七小時。藉由過濾過塞里塑料移除鈀_ 碳，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘 209 201035101 餘物以獲得標題化合物的外消旋鹽（16.6毫克）。藉由凱若佩 克™AD-H分離(2公分x25公分；動相：乙醇)所產生的外消 旋鹽（16.6毫克），以獲得具有滯留時間4.3分鐘與正旋光性的 標題光學活性化合物(7.3毫克，70% ee)及具有滯留時間7.7 分鐘與負旋光性的標題光學活性化合物（5.2毫克，94% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H]。 'H-NMRXCDCU) δ(ρριη) : 2.08-2.28(m，2H)，2.30(d，J=1.2 赫茲，3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s，3H)，4.32-4.46(m， 2H)，4.57(t，J=6.0赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.17- 7.21(m，2H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)，7_65(dt，J=2.0 赫茲，8.0赫茲，1H)，7.78(d，J=7.6赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2 赫茲，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H]。 'H-NMRCCDCla) 5(ppm) ： 2.08-2.28(m > 2H) ^ 2.30(d > 3=1.2 赫茲 ’ 3H)，2.34-2.45(m，2H)，4.16(s ’ 3H)，4.32-4.46(m， 2H)，4.57(t，J=6.0赫茲，1H)，7.00(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.17- 7.21(m，2H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)，7.65(dt，J=2.0 赫茲，8.0赫茲，1H) ’ 7.78(d，J=7.6赫茲，1H) ’ 7.82(d，J=1.2 赫茲，1H)，8.57-8.58(m，1H)。 藉由與在實施例175及176中相同的方法獲得實施例 177至180之化合物（表5)。 210 201035101
實施例 編號 結構式 實施例179 實施例180 實施例181 2_(6_曱氧基_5-(4_曱基-1H-0米嗤-1-基）。比<»定_2_基]_9_(2_二氣 甲基苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[Ha]吖呼_9_醇 之合成
將氫化鈉（60%)加入至在實施例74及75中獲得的2_[6_ 甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]_9_(2_三氟曱基 笨基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三 β坐并[i，5_a]吖,（83 毫克）於 DMF(5毫升）中之溶液，伴隨著在冰冷卻下攪拌直到氣泡終 止產生。之後，在室溫下，於氧環境中攪拌該混合物。在 四天後，將冰水、氣仿及飽和的硫代硫酸鈉溶液加入至該 211 201035101
然後在減壓下濃縮。以甲苯稀釋殘餘物及在減壓下濃縮。 再次以甲苯稀釋殘餘物及在減壓下濃縮。藉由過滤收集析 出的固體’以氣仿清洗，然後風乾，以獲得36 8毫克的標 題化合物。該化合物之性質值如下。 W-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.78-1.82(m，1H)，l‘90-2.04(m， 1H)，2.08-2.30(m，3H) ’ 2.28(s，3H)，2.55-2.64(m，1H)， 4.10(s ’ 3H)，4.45-4.61(m，2H)，4.93(brs，1H)，6.93(s， 1H)，7.41(d，J=8.0赫茲，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.60(d， 〇 J=8.0赫茲，1H)，7.64(s，1H)，7_79(d，J=7.6赫茲，1H)。 實施例182 2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-9-(2-三氟 ： 甲基苯基)-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吖呼之合成 ：
在迴流下加熱於實施例181中獲得的2_[6_甲氧基·5·(4-甲基-1Η-咪唾_1_基）〇比咬-2-基 ]-9_(2_二氟甲基苯基）_ 6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l,5-a]吖呼·9_醇(49毫克）、對 -曱苯磺酸(76毫克)及甲苯(7毫升)之混合物二小時。將醋酸 乙酯及飽和的碳酸氫鈉加入至该反應溶液，並分離有機 層。在無水硫酸鎂上乾燥有機層，然後在減壓下濃縮。藉 由過濾移除固體。在減壓下濃縮母液，然後藉由矽凝膠管 212 201035101 柱層析法純化（氯仿-甲醇系統）殘餘物，以獲得3.46毫克的 標題化合物，如為油。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 2.20-2.3l(m，2H)，2.29(s，3H)， 2.73-2.77(m，2H)，4.12(s，3H)，4.58-4.61(m，2H)，6.25(dd， J=5_2，5.2赫茲，1H)，6.96(s，1H) ’ 7.44-7_50(m，2H)，7.49(d， J=7.2赫茲，1H)，7.59(t，J=7.2赫茲，1H)，7.61(d，J=7.2 赫茲，1H)，7.69(d，J=7.2赫茲，1H)，7.78(s，1H)。 實施例183及184 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1，5-&]吡啶及(-)-2-[6-曱氧基 -5-(4-甲基咪唑-1-基）°比唆-2-基]-4-(2-三氟甲基苯 基)-4,5,6,7-四氫11比°坐并[1,5-&]11比'1定之合成
5-氣-2-(2-三氟甲基苯基)戊酸氯之合成 將在製備實施例2-3中獲得的5-氯-2-(2-三氟甲基苯基) 戊酸(500毫克）溶解於四氫呋喃（9毫升）中。在0°C下加入二 曱基甲醯胺(0.1毫升）及乙二醯氯（184微升）及在室溫下開始 該反應。在1.5小時後，於減壓下濃縮，獲得一油（532毫克）， 將其（如為粗產物）直接使用於下一個反應。 7-氯-l-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)°比啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基苯基)庚烷-1,3-二酮之合成 213 201035101 在3〇C下’將在製備實施例1-8中獲得的l-[6-甲氧某 傅甲基棘•基]乙酮(412毫克)於四氮咬二 ο化升）中之溶液，加入至從正丁基锂(14毫升)與二異丙基 胺(528微升)製備的二異丙基胺鐘在四氫吱_(骑升）中之 /合液在相同，皿度下授拌3()分鐘後，加人5_氣〈_(2_三氣甲 基本基)戊酸氯(532毫克)及㈣該混合物15小時。在室溫 下進一步㈣30分鐘後，以水終止反應，接著以醋酸乙醋 稀釋。以鹽水清洗有機層及在硫賴上㈣。該油在減壓 下濃縮後藉由矽膠層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至 100%)’以獲得標題化合物(9〇毫克）。 ESI-MS : m/z 494[M++H]。 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基咪唑_1_基）吡啶_2_基]_4_(2_三氟 曱基苯基)-4,5,6,7-四氫°比嗤并[i，5-a]ti比咬及(_)_2-[6-曱氧基 -5-(4-曱基咪唑-1-基）吼啶_2_基]_4_(2_三氟曱基苯基）_ 4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]»比啶之合成 將7-氯- l-[6-甲氧基-5-(4-曱基p米。圭-1-基）。比〇>定_2_ 基]-4-(2-三氟甲基苯基)庚烧-1,3-二_(90毫克）溶解在乙醇 (2毫升）中，及在室溫下加入肼單水合物(26.5微升）。在15 小時後’於迴流下加熱該混合物。再者’在力σ熱後3.5小時 加入乙醇（1毫升)及肼單水合物（13·3微升）。在迴流下加熱18 小時後，以醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以鹽水清洗有 機層及在破酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮’獲得一油。藉由 矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙醋/庚院=〇至100%)該 油，以獲得標題化合物的外消旋鹽(31.2毫克）。藉由凱若佩 214 201035101 克™ AD-H分離(2公分x25公分，動相：乙醇/己烷=3 : 7， 流速：13毫升/分鐘)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時 間23.5分鐘與正旋光性的標題化合物（9.0毫克）及具有滯留 時間34.2分鐘與負旋光性的標題化合物(8.2毫克）。 該具有滯留時間2 3.5分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMf^CDClJ δ(ρρηι) : 1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m， 3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J=12.9，10.9， 5.1赫茲，lH)，4.42(ddd，J=12.9,9.3,5.4赫茲，lH)，4.59(dd， J=10.2，5.5赫茲，1H)，6.28(s，1H)，6.95-6.97(m，1H)， 7.27- 7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)， 7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d，J=7.8赫茲，1H)，7.72(d， J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=1.2赫茲，1H)。 該具有滯留時間34.2分鐘的標題光學活性化合物之性 質值如下。 b-NMRXCDCU) δ(ρρπι) : 1.89-1.95(m，1H)，2.05-2.40(m， 3H)，2.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.25(ddd，J=12.9，10·9， 5.1 赫茲，lH)，4.42(ddd，J=12.9,9.3,5_4赫茲，lH)，4.59(dd， 】=10.2,5.5赫茲，1印，6.28(3，111)，6.95-6.97(111，1：«)， 7.27- 7.30(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)， 7.54(d，J=7.8赫茲，1H)，7.60(d，J=7.8赫茲，1H)，7.72(d， J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例185 2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-4-(2-三氟 215 201035101 甲基笨基)-4,5,6,7-四氫[1，2,4]三嗤并[l，5-a]喷η定之合成
(2-三氟甲基苯基)胺基甲酸苯酯之合成 將2-胺基苯并三氟化物（5毫升）及吼啶(6.44毫升）溶解 在四氫呋喃（100毫升）中，且在冰冷卻下逐滴加入氣曱酸苯 酯（5.5毫升）。在逐滴加入試劑後，將該混合物帶回至室溫 及授拌4.5小時。將水加入至反應溶液及在減壓下濃縮★亥混 合物，接著以醋酸乙酯萃取。以2 Ν氫氣酸及鹽水清洗所產 生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過遽分離出 乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物以獲得標題化合物（^.丨克）。該化合物的性 質值如下。 ESI-MS : m/z 282[Μ++Η]。 (2-三氟甲基笨基)胺基甲酸醯肼之合成 將(2-二氟甲基苯基)胺基甲酸苯酯（121克)溶解在乙醇 (150毫升）中。加入肼單水合物（16.7毫升)及在迴流下加熱該 混合物2·25小時。在㈣下濃腿反應料，及藉由石夕凝 膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（入5克）。該化 合物的性質值如下。 2H) ’ 6.29(brs，1H)， (dd，J=8,4 ’ 6.4赫茲， H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 3.90(brs > 2H) 7-13(dd，J=7.6，6.4赫茲，1H)，7.52(dd， 216 201035101 1Η) ’ 7-58(d ’ J=7.6赫茲 8.87(brs，1H)。 1H)，8.28(d， J=8.4赫茲，旧）’ {5-[6-甲氧基-5-(4-甲基]H—呼 木坐-1-基）口比啶_2-基4i磅 吐-2-基H2-三氟甲基苯基)胺之合成 基][⑴”
Ο
將在製備實施泰5中獲得的6_甲氧基叫 咪唑-1-基）吡啶_2_羧酸(581毫 — 土 酸醢肼⑽毫克则具二(乙=曱基笨基)胺基甲 、丙基乙基胺（914微升）溶解於 (毫升）中’接著加入雙(2_側氧-3勢定基)次膦 酉夂風即笔克）。在加人試劑後，於室溫下攪拌該混合物過 夜。將碳酸氫鈉溶液及5%甲醇/醋酸乙自旨的混合溶劑加入矣 該反應溶液’並分射制。Μ水姐㈣生的有機層， 然後在無水硫義上賴。藉由過濾分離出乾_，姨後 在減壓下漠縮該有機層。藉切凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得一凝結物(349毫克）。 將氣氧化磷(30毫升）加入至該凝結物（2 〇6克），及在12〇 °C下加熱攪拌該混合物1·6小時。在留下冷卻後，於減壓下 濃縮該反應溶液。加入氫氧化鈉溶液及1〇%甲醇/氯仿的混 合溶劑，並分離有機層。以2 Ν氫氣酸及鹽水清洗所產生的 有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥 劑’然後在減麼下濃縮該有機層。以三級丁基甲基鱗清洗 217 201035101 所產生的剩餘固體’以獲得標題化合物（754毫克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 417[M++H]。 (3 -乳丙基)-{5-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-P米0坐-1-基）〇比。定_2_ 基]-[1,3,4]〇号唑-2-基}-(2-三氟曱基苯基)胺之合成 將{5-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡咬_2_ 基]-[1，3,4]噚唑-2-基}-(2-三氟曱基苯基)胺(657毫克)及丨—氣 -3-峨丙烷（1.66毫升）溶解在N,N-二曱基甲醯胺（15毫升） 中’並於冰冷卻下加入60%氫化鈉（172毫克）。在加入試劑 後’將該混合物帶回至室溫及攪拌二小時。將水及酷酸乙 醋加入至該反應溶液，且分離有機層。以鹽水清洗所產生 的有機層’然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾 燥劑’然後在減壓下濃縮該有機層。藉由NH矽凝膠管柱層 析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(216毫克）。該化合物 的性質值如下。 ESI-MS : m/Z 493[M++H]。 2-[6-曱氡基_5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-4-(2-三氟 甲基笨基)-4,5,6,7-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶之合成 將已在減壓下乾燥之(3_氯丙基)-{5-[6-甲氧基_5_(4_甲 基-1H_a米哇―1-基）吡啶-2-基]-[1，3,4]哼唑_2-基}-(2-三氟甲 基苯基)胺(239亳克）及醋酸銨（1.12克）懸浮於醋酸（10毫升) 中。使用微波反應器，在180°C下加熱攪拌該懸浮液二小 k。在減壓下濃縮該反應溶液。加入峻酸氫鈉溶液及醋酸 乙酯，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後 218 201035101 在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由ΝΗ矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物，再次藉由凱若佩克τμΙΒ(2公分Χ25公分；動相：己烷. 乙醇=4 : 6)進一步純化，以獲得標題化合物(3〇毫克）。該化 合物的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 456[M++H] 〇 Ο ^-NMIUCDCh) δ(ρριη) : 2.28(s，3H)，2.30-2.5〇(m，2H)， 3.64-3_74(m，2H)，4_12(s，3H)，4.30-7.41(m，2H)， 6.94-6.98(m ’ 1H) ’ 7.47-7.54(m ’ 3H) ’ 7_59(d，J=7.6赫茲， 1H)，7.67(ddd ’ J=7.6 ’ 7.6，1.2赫茲，ih)，7·76_7 82(m， 2H)。 製備實施例1-1 6-漠·_2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-11米唾-1-基)n比咬之合成
N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3 -基）甲醯胺之合成 在冰冷卻下將醋酸酐(203毫升）逐滴加入至議酸(2〇4毫 升），及在相同溫度下授拌該混合物25分鐘。將6_演2甲& 基吡啶-3-胺粉末(CAS#89466-18-2，146克）放進該反靡.θ人 物中超過10分鐘’然後在相同溫度下攪拌該反應溶液3〇分 鐘。移除水浴。相繼地將三級丁基曱基醚(3〇〇毫升)及正庚 烷(500毫升）逐滴加入至該反應溶液，然後搜 拌該反應溶液 219 201035101 30分鐘。藉由過濾收集析出的粉末。以研砵碾碎所產生的 粉末，以三級丁基甲基醚清洗，然後在減壓下乾燥以獲得 137.4克的標題化合物。 然後，在減壓下濃縮結合的過濾物及洗滌溶液。殘餘 物與二級丁基甲基醚磨碎及在減壓下乾燥，以獲得21·9克 的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRXCIX^) δ(ρρηι) : 4.03(s ’ 3Η) ’ 7.08(d，J=8.0赫茲， 1H)，7.61(brs，1H)，8.47-8.51(m，2H)。 N-(6-溴-2-甲氧基吡啶_3_基)_沐(2_側氧丙基）甲醯胺之合成 ◎ 將氣丙酮（82毫升）逐滴加入至N-(6-溴-2-甲氧基吡咬 -3-基）甲醯胺（159.3克）、碳酸鉋(359克)及碘化鉀（11·4克)在 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8〇〇毫升）中的懸浮液超過七分鐘。然 後’在室溫下授拌該反應溶液1小時2〇分鐘。 在減壓下濃縮該反應溶液。將醋酸乙酯及水加入至所 產生的殘餘物，及分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機 層，在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮，以獲得215.2 克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 〇 iH-NMRCCDCb) δ(ρρηι) : 2.17(s，3Η)，4.00(s，3Η)，4.47(s， 2H)，7.13(d ’ J=7.6赫茲，1H)，7.48(d，J=7.6赫茲，1H)， 8.22(s，1H)。 6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在130°C下，攪拌醋酸銨(267克)與N-(6-漠_2·甲氧基吡 咬-3-基)-N-(2-側氧丙基）甲醯胺（199克)於冰醋酸(4〇〇毫升） 中之懸浮液1小時10分鐘。將該反應溶液帶回至室溫。將醋 220 201035101 酸乙酯及冰水加入至反應溶液，及冰冷卻該混合物。然後’ 逐滴加入濃氨水溶液(500毫升），然後分離有機層。相繼地 以水及鹽水清洗所產生的有機層，及在無水硫酸鎂上乾 燥。然後’藉由短矽凝膠管柱層析法（載體：由和光純化學 工業有限公司（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)製造之 瓦扣傑爾（Wakogel)TMC_2〇0 ;沖提溶劑：醋酸乙純化有 機層。濃縮沖提顧分。所產生的殘餘物與醋酸乙酯及三級 丁基甲基醚磨碎，並在減壓下乾燥以獲得107.7克的標題化 合物。 然後’濃縮該磨碎母液。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑iTMC-200;沖提溶劑：甲苯_醋酸乙醋系統) 所產生的殘餘物。濃縮標靶餾分。所產生的殘餘物與三級 丁基甲基醚磨碎及在減壓下乾燥’以獲得129克的標題化 合物。 該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 268[M十+H]。 h-NMI^CDCls) δ(ρριη) : 2.29(d，J=〇.8赫茲，3H)，4 〇3(s， 3H)，6_92(dd ’ J=1.2 ’ 0.8赫兹 ’ 1H)，7.16(d ’ J=8 0赫兹， 1H)，7.40(d ’ J=8.0赫兹，1H)，7.73(d，J=1.2赫兹，1H)。 製備實施例1-2 2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6_三丁基錫烷基吡啶之 合成 221 201035101
將6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）呪。定（1〇克） 及六-正丁基二錫(31.8毫升)溶解在甲苯(300毫升）中。加入 四（三笨膦)把(2.2克）’及在氮環境中於迥流下加熱該混合物 四小時。在留下冷卻後，藉由過濾過寒里塑料’從該反應 溶液移除不溶的物質，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽凝膠 管柱層析法，然後藉由矽凝膠管柱層析法純化所產生的殘 餘物，以獲得標題化合物（5.4克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRXCDClJ δ(ρριη): 0.90(t，J=7.2赫茲，9H)，1.03-1.22 (m，6H)，1.30-1.40(m，6H)，1.49-1.7〇(m，6H)，2.29(s， 3H) ’ 4.01(s ’ 3H)，6.96(s，1H)，7.1〇(d ’ J=7.2赫兹，1H)， 7.63(d，J=7_2赫茲，1H)，7.75-7_77(m，1H)。 製備實施例1-3 3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-彡丁基錫烷基吡啶之 合成
將鐵(67.3克）及氣化銨（129克）加入至5_溴-3-甲氧基-2- N-(5-溴-3-甲氧基吡„定_2_基）甲醯胺之合成 222 201035101 肖基比°定(56.〇克，CAS#152684-26-9)於乙醇(500毫升)及水 (2〇〇毫升）中的溶液。在80至卯。C下攪拌該反應溶液一小 ^然後留下冷卻至室溫。讓該反應溶液過濾過塞里塑料 及乂乙醇凊洗。然後，在減壓下濃縮濾出液。以醋酸乙酯 X稀釋殘餘物並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有 機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。以THF(84 宅升)稀釋殘餘物。在室溫下將該THF溶液逐滴加入至蟻酸 (78‘1鼋升)與醋酸酐(78 3毫升）之混合溶液。然後，攪拌該 反應溶液—小時。將冰水(500毫升）加入至該反應溶液，及 藉由過渡收集析出的結晶。以水清洗結晶，然後風乾。從 甲苯再結晶該結晶，以獲得34.1克的標題化合物。該化合 物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 231[M++H] ° N-(5-溴_3_甲氧基吡啶_2_基)_N-(2-側氧丙基）曱醯胺之合成 將碳酸绝(96克）、破化鉀(2.45克）及氯丙酮(23.5毫升) 加入至N-(5-氣-3-甲氧基吼啶-2-基）甲醯胺（34.1克）在 DMF(200毫升）中的溶液，及在80°C下攪拌該混合物45分 鐘。將冰水及醋酸乙酯加入至該反應溶液，且分離有機層。 以鹽水清洗有機層，然後在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下 濃縮，以獲得52.8克的粗標題化合物產物。該化合物之性 質值如下。 ESI-MS : m/z 287[M++H]。 5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在130°C下，攪拌該粗產物N-(5-溴-3-曱氧基吡„定_2_ 223 201035101 基)-N-(2-側氧丙基）曱醯胺(26.4克）、醋酸(52.8毫升)及醋酸 銨(35.5克）之混合物一小時。讓該反應溶液留下冷卻至室溫 及在減壓下濃縮。以冰水、醋酸乙酯及氨水溶液稀釋殘餘 物，並分離有機層。以鹽水清洗有機層，然後在無水硫酸 鎂上乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖 提溶劑··庚炫-醋酸乙酯系統）殘餘物’以獲得5.69克的標題 化合物。該化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 268[M++H]。 ^-NMRXCDCl;) δ(ρριη): 2.29(s，3H)，3.97(s，3H)，7.48(brs， 1H) ’ 7.49(d，J=2.0赫兹 ’ 1H)，8.12(d ’ j=2_〇赫兹，ih)， 8.30(brs，1H)。 3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三丁基錫烷基吡啶之 合成 將六-正丁基二錫（2.07毫升）及四（三苯膦）|巴（〇)(319毫 克)加入至5-漠-3-曱氧基-2-(4-甲基-1H-咪唾_ι_基)0比咬(74〇 毫克)於二甲苯（11毫升）中之懸浮液，及在155。(：下授拌該混 合物2小時30分鐘。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載體··瓦 扣傑爾C-200 ;沖提溶劑：庚烧：醋酸乙酯=3 : 1)該反應溶 液，以獲得325毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 JH-NMRiCDCl】）δ(ρρηι) : 0.90(t ’ J=7.2赫茲，9H)，l_13(t， J=7.2赫茲，6H) ’ 1.30-1 _40(m，6H)，1.50-1.60(m，6H) ’ 2.30(d，J=1.2赫茲，3H) ’ 3.95(s，3H)，7.38(d，J=1.2赫茲， 1H)，7.52(t，J=1.2赫茲，1H)，8.03(d，j=1_2赫茲，m)， 8.33(d，J=1.2赫茲，1H)。 224 201035101 製備實施例1-4 1-(2-甲氧基-4-三丁基錫烷基苯基)-4-甲基-1H-咪唑之合成
將1-(4-溴-2-曱氧基-苯基)-4-曱基-1H-咪唑（CAS編號 870838-56-5，900毫克）及六-正丁基二錫（3.91克）溶解在甲 苯(20毫升）中。加入四三苯基膦鈀（195毫克）且在迴流下加 熱攪拌該混合物7小時20分鐘。在留下冷卻後，藉由過濾過 塞里塑料移除不溶的物質，接著在減壓下濃縮。藉由NH矽 凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（893毫 克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι): 0.90(t，J=7.2赫茲，9H) ’ 1.09-1.11 (m，6H)，1.32-1.40(m，6H)，1.53-1.59(m，6H)，2.30(d， J=1.2赫茲，3H)，3.85(s，3H)，6.92(t，J=l_2赫茲，1H)， 7.09(dd，J=1.2赫茲，7.6赫茲，1H)，7_10(d，J=l_2赫茲， 1H)，7.21(d，J=7.6赫茲，1H)，7.69(d，J=1.2赫茲，1H)。 製備實施例1-5 6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸之合成
225 201035101 6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈之合成 將在製備實施例1-1中獲得的6-溴-2-甲氡基-3-(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）吡啶(50克）及氰化鋅(11)(35克）懸浮於N-甲基吡咯啶酮（400毫升）中。加入四（三苯膦）鈀（0)(8.5克） 及在100°C下攪拌該混合物1小時10分鐘。將該反應溶液逐 滴加入至冰水溶液（1.5升）並攪拌混合濃氨水溶液（150毫 升）。過濾析出的粉末。以水清洗所產生的粉末，然後風 乾過夜，以獲得56_5克的標題化合物。該化合物之性質值 如下。 h-NMR^CDCb) δ(ρρηι): 2.30(s，3H) ’ 4.09(s，3H)，7.02(brs， 1H) ’ 7.44(d，J=8_0赫兹，1H)，7.64(d，J=8.0赫兹，iH)， 7.90(brs，1H)。 6-曱氧基-5-(4-曱基-111-0米°坐-1-基)n比咬_2-竣酸之合成 將氫氧化裡粉末（13克)加入至6-曱氧基-5-(4-曱基 咪唑-1-基）吼啶-2-曱腈（52.4克）於水(464毫升）中之懸浮 液’及在迴流下加熱該混合物三小時。讓反應溶液留下冷 卻至室溫。讓反應溶液過濾過塞里塑料，及以水清洗（〗⑽ 毫升X4)塞里塑料。在冰冷卻下將濃氫氯酸加入至過濾物， 以將pH調整至4至5。藉由過濾收集析出的粉末。以水清洗 所產生的粉末，然後風乾三天，以獲得51.9克的標題化合 物。該化合物之性質值如下。 b-NMRCDMSO-De) δ(ρρπι) : 2.17(s，3H)，4.01 (s，3H)， 7_33(brs ’ 1H) ’ 7_76(d，J=7.6赫茲，iH)，7.99(d，J=7 6赫 茲，1H)，8.02(brs，1H)。 226 201035101 製備實施例1-6 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼及6-甲 氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氣酸鹽之 合成
w N’-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]肼羧酸 苄酯之合成 將肼基甲酸苄酯（27.8克）、1-羥基苯并三唑(24.8克）及 : 1-乙基-3-(二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（35.4克) ; 相繼地加入至在製備實施例1 -5中獲得的6-甲氧基-5-(4-甲 基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸（51_9克）與IPEA(44毫升）於 Ν,Ν-二甲基曱醯胺（184毫升）中之溶液，及在室溫下攪拌該 混合物6小時30分鐘。將醋酸乙酯、冰水及飽和的碳酸氫鈉 〇 溶液加入至反應溶液，並分離有機層。在無水疏酸鎂上乾 燥所產生的有機層，然後將其過濾過ΝΗ矽凝膠墊。在減壓 下濃縮所產生的濾出液。將醋酸乙酯加入至所產生的殘餘 物，及藉由過濾收集粉末。風乾所產生的粉末，以獲得28.4 克之標題化合物。 再者，以醋酸乙酯再萃取已經萃取之水層。以鹽水清 洗所產生的有機層，在無水硫酸鎮上乾燥，然後將其過濾 過ΝΗ矽凝膠墊。在減壓下濃縮所產生的濾出液。將醋酸乙 227 201035101 酯加入至所產生的殘餘物，及藉由過濾收集粉末。風乾所 產生的粉末，以獲得9.15克的標題化合物。該化合物之性 質值如下。 'H-NMI^CDCIJ δ(ρρηι) : 2.31(d，J=1.2赫茲，3H)，4.08(s， 3H)，5.23(s，2H)，6.87(brs，1H)，7.01(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.32-7.45(m，5H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.87(d，J=1.2 赫茲，1H)，7.91(d，J=8_0赫茲，1H)，9.17(brs，1H)。 6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼及6-曱 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸醯肼氫氯酸鹽之 合成 將10%鈀-碳（50%潮溼，2.84克）加入至N’-[6-甲氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羰基]肼羧酸苄酯（28.4克) 於甲醇(300毫升）中的溶液。在中壓（2至3大氣壓）下氫化該 混合物五小時。將氣仿（600毫升)加入至反應溶液，然後藉 由過濾過塞里塑料移除鈀-碳。在減壓下濃縮濾出液，以獲 得19.5毫克之自由態形式的標題化合物。該化合物之性質 值如下。 b-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.30(d，J=1.2赫茲，3H)，4.06(s， 3H)，4.10(s，1H)，4_ll(s，1H)，7_01(t，J=1.2赫茲，1H)， 7.70(d，J=8.0赫茲，1H)，7.86(d，J=1.2赫茲，1H)，7.89(d， J=8.0赫茲，1H)，8_69(brs，1H)。 藉由相同操作獲得標題化合物的氫氯酸鹽，前提為在 氣仿-甲醇的混合溶劑中進行該氫化反應。該化合物之性質 值如下。 228 201035101 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 2.31(d，J=1.2赫茲，3H)，4.06(s， 3H)，7.01(t，J=1.2赫茲，1H)，7.71(d，J=7.6赫茲，1H)， 7.88(d，J=1.2赫茲，1H)，7.89(d，J=7.6赫茲，1H)，8.69(brs， 1H)。 製備實施例1-7 6-( 1 -乙乳基乙稀基)-2-曱乳基-3-(4-甲基-1H-味哇-1 -基）°比 啶之合成
將1-乙氧基乙烯基三-正丁基錫(3.7毫升)加入至在製備 實施例1-1中獲得的6-溴-2-甲氧基-3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基) 吼啶(2.66克）與氣化雙（三苯膦）鈀(11)(350毫克）於二氧六圜 (25毫升）中之懸浮液，及在100°C下攪拌該混合物5小時45 分鐘。讓反應溶液留下冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。 藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾™ C-200 ;沖 提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=1 : 〇->9 : 1->3 : 1->1 : 1)所產生 的殘餘物。濃縮標靶餾分。讓所產生的粉末與二乙基醚-正 己烷磨碎及在減壓下乾燥，以獲得1.57克的標題化合物。 然後，濃縮該磨碎母液以獲得858毫克的標題化合物。該化 合物之性質值如下。 b-NMR^CDClO δ(ρρπι) : 1.45(t，J=7.2赫茲，3H)，2.30(s， 3H)，3.98(q，J=7.2赫茲，2H)，4.04(s，3H)，4.38(d，J=1.6 229 201035101 赫茲 ’ 1H) ’ 5 48(d 十1.6赫兹，1H)，6.97(s，1H)，7 卵 J=8.〇赫兹 ’ 1H)，7.52(d，J=8.0赫兹，1H)，7 78(s，1H) 製備實施例1-8 H6-甲氧基·5·(4_甲基视料小基)岭2_基]乙酮之合成
將在製備實施例1 -1中獲得的6-漠-2-甲氣基_3 _(4_甲基 册味°坐小基)°比。定(2.5克)溶解於义曱基。比略相(93毫升土) 中。加入醋酸把(418毫克）、雙(二笨基膦基)丙烧(154 克）、i-乙氧基乙烯基三_正丁基錫(3·15毫升)及氧化 克）’接著在12〇t下授拌。在16小時後，以水及醋酸乙醋 分配該反應職。以氨水減㈤次)及洗有機層。在 硫酸鎮上乾燥後，於減壓下濃縮，獲得__油。將該油溶解 在二氣曱烷(20毫升）中，接著加入三氟醋酸(2〇毫升）。在攪 拌一小時後，在減壓下濃縮，獲得一油，以水及二氣甲烷 分配其。以1 N氫氧化鈉、水(四次)及鹽水清洗有機層，及 在硫酸鎂上乾燥。該油在減壓下濃縮後藉由矽膠層析法純 化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至100%)，以獲得標題化合物（1 克），如為黃色固體。 ESI-MS : m/z 232[M++H]。 製備實施例2-1 2->臭-8-(5_異丙基-4-曱氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[ι，2,4] 230 201035101 三唑并[1,5-a]吡啶之合成
(5-異丙基-4-甲氧基甲基苯基)醋酸甲酯之合成 〇 將（5異丙基-4·甲氧基·2·曱基笨基）醋酸(CAS編號 81354-65-6，5·5克）溶解在甲醇(5〇毫升）巾，及在冰冷卻下 逐滴加入亞硫醯基氯(3.5毫升）。在逐滴加人試劑後，將該 ⑥合物帶回至室溫及_二小時。在減壓下濃縮該反應溶 : &。加人飽和的碳酸氫納溶液及三級丁基甲基鍵，並分離 ' ㈣層。以鹽水清洗所產生的有制，㈣在無水琉酸納 上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有 機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合 〇 物（5.0克）。該化合物的性質值如下。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.19(d ’ J=7.2赫茲，3Η)，1.19(d， J=7.2赫茲，3H)，2.28(s，3H)，3_25(qq，J=7.2，7.2赫茲， 1H)，3.58(s ’ 2H)，3.68(s ’ 3H)，3.80(s，3H)，6,66(s，1H)， 7.00(s，1H)。 5-氯-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-曱基苯基)戊酸甲酯之合成 將60%氫化鈉（928毫克）懸浮在無水Ν,Ν-二曱基甲醯胺 (50毫升）中。在氮環境中，加入(5-異丙基_4_曱氧基_2_甲基 笨基）醋酸甲酯（5克）於無水Ν，Ν_二曱基甲醯胺(3〇毫升）中 231 201035101 之溶液，以便内部溫度維持在4至6。〇。在相同溫度下攪拌 五分鐘後，加入1-氣-3-峨丙院(45亳升），以便内部溫度維 持在4至6°C。在加入試劑後，將混合物帶回至室溫並攪拌 四小時。將醋酸乙S旨加人至反應溶液，接著以水洗務。以 鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉 由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由 矽凝膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(7 7克）。 該化合物的性質值如下。 b-NMRCDCh) δ(ΡΡηι) : U7(d，J=7 2赫茲，3H)，i 19(d， 〇 J=7.2赫茲，3H)，1.64-1.97(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)， 2.35(s，3H)，3.24(qq ’ J=7.2，7.2赫兹，1H)，3.48-3.56(m， 2H) ’ 3.64(s，3H) ’ 3.77(t，7.6赫兹，1H)，3.08(s ，3H)， ' 6.64(s，1H)，7.08(s，1H)。 N’-[5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基_2_曱基苯基）戊醯基]肼羧酸 三級丁自旨之合成 將5-氣-2-(5-異丙基_4_甲氧基_2_甲基苯基）戊酸甲酯 (7.7克)溶解在甲醇(25毫升)與四氫呋喃(25毫升）的混合溶劑 中。加入5 N氫氧化鈉溶液(22毫升)並在室溫下攪拌該混合 物四小時。在減壓下濃縮該反應溶液及加入水，接著以庚烷 洗務。以5 N氫氣酸將水層製成酸性，接著以三級丁基曱基 醚萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上 乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑及在減壓下濃縮該有機層，以 獲得5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基)戊酸(6.2克）。 將5-氣-2-(5-異丙基-4-曱氧基-2-曱基苯基）戊酸(6.2 232 201035101 克）、肼基甲酸三級丁醋（4·1克)及N，N-二異丙基乙基胺（1〇 8 毫升）>谷解在二氣甲烧（120毫升）中。在冰冷卻下加入雙(2_ 側氧-3-噚唑啶基)次膦酸氯(7 9克）。在加入試劑後，將混合 物帶回至室溫及攪拌過夜。在減壓下濃縮反應溶液。加入 碳酸氫鈉溶液及三級丁基曱基醚並分離有機層。以鹽水清 洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過據 分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠 管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(6.1克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 435[M++Na]。 5-氯-2-(5-異丙基-4-甲氧基-2-甲基苯基）戊酸醯肼之合成 將N’-[5-氯-2-(5-異丙基-4-曱氧基-2-甲基苯基）戊醯基] 肼叛酸二級丁 S旨（6.1克）溶解在醋酸乙醋（5〇毫升）中。加入4 N氫氯酸-醋酸乙酯溶液(5〇毫升）及在室溫下攪拌該混合物 3·5小時。在冰冷卻下，以5 N氫氧化鈉溶液將該反應溶液製 成鹼性，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然 後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物(4_4克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 313[Μ++Η]。 W-NMRCCDCls) δ(ΡΡιη): l.i86(d，J=6 8赫兹，3H)，i 19〇(d， J=7_2赫茲，3H)，1.61-1.85(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)， 2.26-2.88(m ’ 1H) ’ 2.27(s，3H) ’ 3.25(qq，J=7.2，6_8赭茲， 1H) ’ 3.48-3.59(m ’ 3H) ’ 3.75-3.89(m，5H)，6.49(brs，lH)， 233 201035101 6.65(s，1H)，7.08(s，1H)。 8-(5-異丙基_4_甲軋基-2-甲基苯基)_5,6,7,8_四氫[丨，2,4]三。坐 并[l，5-a]吼啶-2-基胺之合成 將5-氣-2-(5-異丙基-4-甲氧基_2-甲基苯基）戊酸醯肼 (4.4克)及氰胺(3.6克)溶解在乙醇（15〇毫升）中。加入對甲苯 磺酸單水合物(4克）且在80°C迴流下加熱該混合物二小時。 在冷卻至室溫後，加入三乙基胺(9.8毫升）並進一步在8〇^ 迴流下加熱該混合物三天。在減壓下濃縮該反應溶液。加 入碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯並分離有機層。以鹽水清洗所 產生的有機層，然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離 出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱 層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（2 4克）。該化合物的 性質值如下。 ESI-MS : m/z 301[M++H]。 H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.12(d，J=6.8赫兹，3H)，1.14(d， J-6.8赫⑵，3H)，1.86-2_26(m，4H)，2.27(s，3H)，3.19(qq， J=6.8 ’ 6.8赫兹，1H)，3_79(s，3H)，4 〇2(化，2H)，4 〇6 4 i2 (m ’ 2H)，4.19-4_24(m，1H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H)。 2-溪-8m 基_4_甲氧基· 三嗤并[l，5-a]°比咬之合成 將8-(5-異丙基·4_曱氧基_2_甲基苯基）_5,6,7,8_四氮 [I，2,4] 一。坐并[I，5却比咬_2_基胺〇 5克)及漠化銅(_ 7克） 溶解在乙腈(5G毫升）中。加人亞⑽異細旨（1毫升)及在7〇 C下加熱授拌錢合物45分鐘。將醋酸乙_加人至反應溶 234 201035101 液，接著以氨水溶液洗條。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得標題化合物（1.4克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 364[M++H]。
h-NMRXCDCb) δ(ρρηι) : l.ll(d，J=7.2赫茲，3H)，1.12(d， J=7.2赫茲，3H)，1.90-2.30(m，4H)，2.26(s，3H) ’ 3.19(qq， J=7.2，7.2赫茲，lH)，3.80(s，3H)，4.24-4.29(m，2H)，4.30-4.36 (m，1H)，6.59(s，1H)，6.65(s，1H)。 藉由與在實施例2-1中相同的方法獲得製備實施例2-2 至2-6之化合物（表6)。 表6 製造實施 例編號 結構式 h-NMR或ESI質量 2-2 义、-(O-^F Br^N W F ESI-MS : m/z364[M++H]。 2-3 ESI-MS ： m/z 346 - 348[MT+H] « *H-NMR (CDC13) 5(ppm) ： 1.86-1.96(m - 1H) > 2.06-2.20(m，1H)，2.21-2_30(m，1H)，2.40-2.49 (m，1H)，4_22-4.36(m，2H)，4_61(d，J=9.2， 6.0赫茲，1H)，6.99(d，J=8.0赫茲，1H)， 7.38(dd，J=8_0,7.2赫茲，lH)，7_49(dd，J=8_0， 7_2赫茲，1H)，7_69(d，J=8.0赫茲，1H)。 2-4 ESI-MS : m/z 346，348[M++H]。 2-5 ESI-MS : m/z 364[M++H]。 2-6 F ESI-MS : m/z 364[M++H]。 235 201035101 製備實施例2-7 2->臭-8-(2_三氟甲基节基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[i，5_a] 吡啶之合成
5-氣-2-[l-(2-三氟甲基苯基)次甲基]戊酸乙酯之合成 將2-(三氟甲基）苯甲醛（1克)及5-氯-2-(二乙氧基磷醯基) 戊酸乙酯（CAS編號870843-20-2，2_1克）溶解在四氫吱喃（3〇 毫升）與乙醇（10毫升）的混合溶劑中。加入氫氧化鋰(412毫 克）及在室溫下授掉該混合物過夜。將水加入至反應溶液， 接著以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後 在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減 壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物， 以獲得標題化合物的幾何異構物混合物（1.4克）。 1-胺基-3-(2-三I甲基节基户底。定-2-酮之合成 將5-氯-2-[1-(2-三氟甲基苯基)次甲基]戊酸乙酯（1.4克） 之幾何異構物混合物溶解在乙醇(30毫升）中，及使用10%鈀 -碳匣，在H-CubeTM(由沙雷斯奈米科技公司（THALES Nanotechnology Inc.)製造）系統中催化性氫化二小時。在減 壓下濃縮該反應溶液，以將觸媒量減少至約一半。加入肼 單水合物(4.4毫升）且在迴流下加熱該混合物12小時。在減 壓下濃縮該反應溶液並加入水，接著以醋酸乙酯萃取。以 236 201035101 鹽水清洗所產生的有偏，_在無水硫義上乾燥。藉 由過濾分離ib乾關，錢錢壓下濃縮該有機層。藉由 NH石夕凝#管柱色層分析法純化殘餘物讀得標題化合物 (916毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 273[M++H]。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 1.43-1.53(m > 1H) ^ 1.65-l.8〇(m , 2H) . 1.88-1.98(m > 1H) > 2.67-2.76(m ^ 1H) > 2.80-2.89(m , lH)’3.45-3.55(m’2H)’3.65(dd，J=i4_6,4.2#H1H)， 4.53(brs ’ 2H)，7.31(dd，J=8.0，7·2赫兹，1H)，7 4〇(d，J=8 〇 赫銘，1H) ’ 7.48(dd，J=7.6，7.2赫茲，ih)，7_64(d，J=7.6 赫茲，1H)。 8-(2-三氟甲基苄基）_5,6,7,8-四氫⑴2,4]三唑并比啶 -2-基胺之合成 將1-胺基-3-(2-三氟甲基苄基)哌啶_2_酮(916毫克）及氰 胺(849毫克)溶解在乙醇（15毫升）中。加入對_甲苯磺酸單水 合物(961毫克)及在8(TC迴流下加熱該混合物3 5小時。在冷 卻至室溫後，加入三乙基胺(2.3毫升）及在8(rc迴流下進一 步加熱該混合物四天。將碳酸氫鈉溶液及醋酸乙酯加入至 反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。以醋酸乙酯清洗所產生的固體以 獲得標題化合物(244毫克）。該化合物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 297[M.+H]。 】H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.48-1.6〇(m，1H)，1.75-1.94(m， 237 201035101 2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.92(ddd，J=14.4，10.8，1.2赫茲， 1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.67(dd，J=14.6，4.2赫茲，1H)， 3.88-4.12(m，4H)，7.34(dd，J=7.6，7.2赫茲，1H)，7.41(d， J=7.6赫茲，1H)，7.51(dd，J=8.0，7.2赫茲，1H)，7.67(d， J=8.0赫兹，1H)。 2-溴-8-(2-三氟甲基苄基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l，5-a] 口比°定 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從8-(2-三氟曱 基苄基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-4°比啶-2-基胺獲得 標題化合物。 ESI-MS : m/z 360，362[M++H]。 製備實施例2-8 2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之合成
2-(4-三氟甲基苯基)環己酮之合成 將1-溴-4-三氟甲基苯(5毫升）、環己酮（7.4毫升）及三級 丁氧化鉀（8克）懸浮在四氫呋喃（100毫升）中。加入三（二亞苄 基丙酮）二鈀（1.3克）及2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基) 聯苯(843毫克），並在氮環境中於70°C下加熱攪拌該混合物 1.5小時。在留下冷卻後，加入三級丁基甲基醚，接著讓其 238 201035101 漠?所產生_層。_ -得標題化合物(心：:::^^ ESI-MS : m/z 243[M++H]。 2Η)，2·16-2·24(^1Η)-·^ 2H)，3,5-3.77(m，m),7.25(d,J=8〇^
J-8.0赫兹，2H)。 4-(4-三氟甲基苯基Μ，5,6,7，氫苯并嘆唾_2_基胺之合成 將2-(4·三氟甲基苯基)環己酮〇 2克)溶解在氣仿㈣ 升）中。逐滴加入在四氫吱喃中的溪溶_備成0.3Μ(20毫 升)），同時將内部溫度維持在代或較低。之後，將混合物 帶回至室溫及_三小時。將碳酸氫納溶液及氣仿加入至 反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的有機層， 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過漶分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉切凝膠管柱層析法純化殘餘 物’以獲得2-漠邻-三氣甲基苯基)環己_之非鏡像異構物 混合物（1.2克）。 將2-溴-6-(4-三氟曱基苯基）環己酮之非鏡像異構物混 合物(500毫克)溶解在乙醇（10毫升）中。加入硫脲(13〇毫克) 及在室溫下攪拌該混合物過夜。將碳酸氫鈉溶液及醋酸乙 西曰加入至反應溶液，並分離有機層。以鹽水清洗所產生的 有機層，然後在無水硫酸納上乾燥。藉由過濾分離出乾燥 劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法 239 201035101 純化殘餘物以獲得標題化合物（394毫克）。該化合物的性質 值如下。 ESI-MS : m/z 243[M++H]。 iH-NMRXCDCID δ(ρριη) : 1.74-1.88(m，3H)，2.13-2.22(m， 1H)，2.62-2.77(m，2H) ’ 4.00-4.05(m，1H)，4.72(brs，2H)， 7.22(d，J=8.4赫茲，2H)，7.53(d，J=8.4赫茲，2H)。 2-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之合成 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從4-(4-三氟甲 基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2-基胺獲得標題化合物。該 化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 364[M++H]。 b-NMRCCDCh) δ(ρριη) : l_78-1.93(m，3H)，2.18-2.28(m， 1H)，2.75-2.90(m，2H)，4.23-4.28(m，1H)，7.17(d，J=8.2 赫茲，2H)，7.54(d，J=8.2赫茲，2H)。 製備實施例2-9 2-溴-8-(2-三氟甲基笨基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a] α比0定-6-醇之合成
3-氧吭基-2-(2-三氟甲基苯基）丙酸甲酯之合成 將（2-三氟甲基苯基）醋酸甲酯（5,0克）溶解在四氫呋喃 (10毫升）中，且在-78°C下將該溶液加入至於四氫呋喃（190 240 201035101 毫升）中包含雙三甲基矽烷基醯胺鉀(5〇毫升）之溶液。在攪 掉30分鐘後’於相同溫度下加入表溴醇（196毫升）。在進一 步10分鐘後，加入三氟化硼_二乙基醚複合物(3.16毫升）。 在-78 C下攪拌一小時後，以飽和的礙酸氫鈉水溶液終止反 應。以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗經醋酸乙酯稀釋 的有機層’且在硫酸鎂上乾燥》於減壓下濃縮，獲得殘餘 物’將其溶解在曱醇(5〇毫升)及二氯甲烷(50毫升）中並以碳 酸鉀（15.8克)處理。在一小時後，藉由加入二氯甲烷(2〇〇毫 升)析出碳酸鉀及藉由過濾過塞里塑料移除。以飽和的氣化 錢水溶液及鹽水清洗所產生的溶液並在硫酸鎂上乾燥。在 減壓下濃縮’獲得一粗產物。藉由矽凝膠管柱層析法純化 该粗產物（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至3〇%)，以獲得非鏡像 異構物混合物(2.61克）。 1-胺基-5-羥基-3-(2-三氟曱基苯基)哌啶_2_酮之合成 將3-氧吮基-2-(2-三氟甲基笨基）丙酸甲酯（2 61克)溶解 在乙醇(2〇毫升）中。在室溫下加入肼單水合物(2.3毫升），及 讓該混合物反應24小時。在減壓下濃縮，獲得一油，並以 二氯甲烷及水分配其。以二氯甲烷萃取水層四次。在硫酸 鎂上乾燥後，在減壓下濃縮，獲得標題化合物（18克），如 為淡黃色固體。 ESI-MS : m/z 275[M++H]。 a 6,7,8-^ttl,2,4]-^#[l,5-a] 吡啶-6-醇之合成 藉由與在製備實施例2-7中相同的方法，從卜胺基_5_經 241 201035101 基-3-(2-三氟曱基苯基)哌啶-2-酮獲得標題化合物，如為白 色固體。 ESI-MS : m/z 362[M++H]。 製備實施例2-10 2-溴-7-(3-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a] °比D定之合成
4- (3-三氟甲基苯基）四氫0底0南-2-酮之合成 將（乙醯丙酮根）雙（乙烯）铑（1)(180毫克）溶解在1,4-二 氧六圜（144毫升）中。於室溫下加入外消旋BINAP(2,2’-雙 (二苯基膦基)-1,Γ-雙萘)(867毫克），接著攪拌30分鐘。隨 後，加入水（14.4毫升)及3-(三氟曱基）苯基硼酸(5.29克）’接 著攪拌10分鐘。然後，加入5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮(2毫升) 及在10 0 °C下反應該混合物12小時。以醋酸乙酯及水分配該 反應溶液。然後，以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機層及在 硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管 柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烧=0至60%)該油，以獲 得標題化合物(2.5克）。 ESI-MS : m/z 245[M++H]。 5- 羥基-3-(3-三氟曱基苯基）戊酸醯肼之合成 將4-(3-三氟甲基苯基）四氫哌喃-2-酮（2.5克）溶解在乙 醇（10毫升）中，及在室溫下加入肼單水合物(4.96毫升）。在 242 201035101 ’然後在減壓下濃縮。以二氯
80 C下授摔該混合物4.5小時， 甲烧及水分配所產生的油。以 硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 純化（胺基石夕凝膠’動相：醋西 將5-經基-3-(3-二氟甲基苯基）戊酸醯肼（ι·55克）溶解在 四氫呋喃（26毫升）中，及在室溫下加入重碳酸雙三級丁酯 (1.35克）。在攪拌15小時後，以醋酸乙酯稀釋該反應溶液， 並以飽和的碳酸氫鈉溶液與鹽水清洗。在硫酸鎂上乾燥 後，於減壓下濃縮，獲得標題化合物（2.0克）。將所產生的 化合物(如為粗產物）直接使用於下一個反應。 N’-[5-演-3-(3-三氟甲基苯基)戊醢基]肼羧酸三級丁酯之合成 將N’-[5-經基-3-(3-三氟甲基苯基）戊醯基]肼叛酸三級 丁酯（2.0克)溶解在二氣甲烷(53毫升）中。在室溫下加入。比。定 (1.29毫升）、四溴化碳(2_64克)及三苯膦(2.1克），接著授拌 30分鐘。以水及醋酸乙酯分配該反應溶液。然後，以飽和 的氯化銨水溶液及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，及 在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由石夕凝膠 管柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至50%)該油，以 獲得標題化合物（1.6克）。 5-溴-3-(3-三氟曱基苯基)戊酸醯肼之合成 243 201035101 將N’-[5-溴-3-(3-三氟甲基苯基）戊醯基]肼羧酸三級丁 酯（1_6克）溶解在二氣曱烷(8毫升）中，及在〇°C下加入三默醋 酸(10毫升）。在室溫下攪拌該混合物二小時，然後在減壓下 濃縮。以醋酸乙酯稀釋所產生的油，然後以1 N氫氧化鈉水 溶液及鹽水清洗，並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮後， 將該油（990毫克，如為粗產物）直接使用於下一個反應。 2-溴-7-(3-三氟甲基苯基)_5,6,7,8_四氫H4]三唑并 °比咬之合成 藉由與在製備實施例2-1中相同的方法，從5_漠_3_(3_ 三氟甲基苯基）戊酸醯肼獲得標題化合物。 ESI-MS : m/z 348[M++H]。 製備實施例2-11 2-溴-8-曱基-7-(4-三氟甲基苯基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶之合成
3- 甲基-4-(4-三氟曱基苯基）四氫哌喃_2_酮之合成 藉由與在製備實施例2-1 〇中相同的方法，將從4_(二氣 甲基）苯基硼酸(5.29克）與5,6-二氫-2H-哌喃-2-_衍生出的 4- (4-三氟甲基笨基）四氫哌喃-2-酮（995毫克）溶解在四氫呋 喃（10毫升）中。在_78勺下，將該溶液逐滴加入至先前從正 丁基链(3·91毫升)與二異丙基胺(1.46毫升)製備在四氫吱喃 244 201035101 (30¾升）中之二異丙基醯胺链溶液。在相同溫度下搜拌3〇 分鐘後，加入碘甲烷(760微升）及六甲基磷醯胺（1.77毫升) 並繼續攪拌。在攪拌30分鐘後，將反應溶液逐步加熱至室 溫超過3小時20分鐘。以飽和的氯化銨水溶液終止反應。以 鹽水清洗有機層，然後在硫酸鎂上乾燥。在減壓下移除獲 得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚燒 =0至5〇%)該油，以獲得標題化合物（500毫克）。 ESI-MS : m/z 259[M++H]。 2_溴-8-曱基-7-(4-三氟曱基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶之合成 藉由與在製備實施例2-10中相同的方法，從3-曱基 -4-(4-三氟甲基苯基）四氫哌喃·2-酮獲得標題化合物。 製備實施例2-12 2-溴-5-(3-三氟甲基苯基）5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5_&] 吡啶之合成
5-(Ν’-三級丁氧基羰基肼基)-5-(3-三氟曱基笨基）戊酸乙酿 之合成 將5·側氣-5-(3-三氟甲基本基）戊酸乙醋（CAS編號 898777-75-8，330毫克)及肼基甲酸三級丁酯（227毫克）溶解 在THF(6毫升)與醋酸(3毫升）的混合溶劑中。在室溫下攪拌 245 201035101 25分鐘後，加入氰硼氫化鈉（108毫克）。在另外1小時30分鐘 後’加入氰硼氫化鈉（108毫克)並在室溫下攪拌該混合物一 小時。將飽和的碳酸氫鈉溶液及二乙基醚加入至反應溶 液，且分離有機層。以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所產生的 有機層’然後在無水石荒酸納上乾燥。藉由過滤分離出乾燥 劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物以獲得標題化合物(324毫克）。該化合物的性質 值如下。 W-NMRKDCIO δ(ΡΡηι) :1.22(t，J=7.2赫兹，3H)，l.43(s， ❹ 9H) ’ ，4H)，2.27(t，j=6 8赫兹，2H)，4 _， 风2赫兹，2H)，4.14(t，J=7.2赫兹，1H)，4 25細，1H)， 5.88(brs，1H) ’ 7.43-7.62(m，4H)。 : [2-側氧-6-(3-二氟甲基笨基）0底咬·卜基]胺基甲酸三級丁西旨 之合成 將HN，-三、級丁氧基縣肼基)_5_(3_三說曱基笨基）戊 酸乙醋(切毫克)溶解在曱醇(7毫升）中。加入i n氯氧仙 溶液(5毫升)及在室溫下授拌該混合物2小時3〇分鐘。將】ν Ο il氣酸(5毫升)及醋酸乙黯加入至反應溶液，且分離有機層 及在無水硫m乾燥。藉由過渡分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。將殘餘物溶解在二甲基甲醯胺(8毫 升）中。加入1-乙基-3仁曱基胺基丙基)碳化二酿亞胺氮氯 酸鹽(川毫克經基苯并三唾(223毫克），及在室溫下擾 摔該混合物13小時。將^乙基-3-(二甲基胺基丙基)碳化二醯 亞胺氫毫克)加入至反應溶液及進一步授摔該 246 201035101 混合物一小時。將二乙基醚及水加入至反應溶液，並分離 有機層。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水硫酸鈉 上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有 機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合 物(214毫克）。該化合物的性質值如下。 H-NMRCCDCls) δ(ρρηι) : 1.43(s，9H)，1.86-1.94(m，3H)， 2.26-2_39(m，1H)，2.59-2.69(m，2H)，4.99(brs，1H)， 6.39(brs，1H)，7.39(d，J=7.6赫茲，1H)，7.44(s，1H)，7.50(t， 〇 ^ J=7.6赫茲，1H)，7.57(d，J=7.6赫茲，1H)。 1- 胺基-6-(3-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮之合成 將[2-側氧-6-(3-三氟甲基苯基）哌啶-1-基]胺基甲酸三 : 級丁酯（210毫克）溶解在氯仿（4毫升）中，接著加入三氟醋酸 ： (2毫升）。在室溫下攪拌四小時後，在減壓下濃縮，獲得標 題化合物（119毫克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 1.72-1.92(m，3H)，2.23-2.59(m， 1H)，2.59(dt，J=2.4赫茲，6·4赫茲，2H)，4.36(s，2H)，4.79(t， J=6.4赫兹，1H)，7_37(d，J=7.6赫兹，1H)，7.44(s，1H)， 7.52(t，J=7.6赫茲，1H)，7.58(d，J=7.6赫茲，1H)。 2- 溴-5-(3-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶之合成 根據製備實施例2-7之方法，從1-胺基-6-(3-三氟甲基苯 基)哌啶-2-酮獲得標題化合物。該化合物的性質值如下。 h-NMI^CDCh) δ(ρρηι) : 1.89-2.04(m，2H)，2.07-2.15(m， 1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.03(dt，J=3_2赫茲，6.8赫茲，2H)， 247 201035101 5.46(t，J=6.0赫茲，1H)，7.14(d，J=7.6赫茲，1H)，7.33(s， 1H)，7_49(t，J=7_6赫茲，1H)，7.59(d，J=7.6赫茲，1H)。 製備實施例2-13 4-溴-7-(4-三氟甲基苯基)-2,3,5-三吖-三環[5.2.2.0*2,6*]十 一碳-3,5-二浠之合成
4-羥基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-環己烯-1,3-二羧酸二曱酯之 合成 將（4-三氟苯基）醋酸甲酯（CAS編號135325-18-7，1克） 及丙烯酸曱酯（789毫克）溶解在THF(13毫升）中。加入三級丁 氧化鉀（617毫克）及在室溫下攪拌該混合物14小時30分鐘。 將水加入至反應溶液，接著在85°C下攪拌5小時30分鐘。在 留下冷卻後，將醋酸乙酯加入至反應溶液，接著以1 N氫氯 酸中和。分離有機層，以鹽水清洗，然後在無水硫酸鈉上 乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機 層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (1.13克）。該化合物的性質值如下。 W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 2.13-2.60(m，4H) ’ 2.75(d，J=16.4 赫茲，1H)，3.08(d，J=16_4赫茲，1H) ’ 3.66(s，3H)，3.82(s， 3H)，7.47(d，J=8_8赫茲，2H)，7.60(d，J=8.8赫茲，2H)， 248 201035101 12.11(s，1H)。 4-側氧_i_(4-三氟曱基苯基)環己烧羧酸甲酯之合成 將4-經基-1-(4-三氟甲基苯基)_3_環己稀-1,3-二緩酸二 甲酯（1.13克)溶解在THF(3毫升)與甲醇(3毫升）的混合溶劑 中。加入1 N氫氧化鉀溶液（1.89毫升)及在1〇〇。(：下攪拌該混 合物八小時。在留下冷卻後’將醋酸乙酯及水加入至反應 洛液，接著以1 N氫氯酸中和。分離有機層，以鹽水清洗， 0 然後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後 在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘 物以獲得標題化合物(272毫克）。該化合物的性質值如下。 1h_NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 2.21-2.28(m，2H)，2.41-2.47(m， 2H)，2.52-2.60(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.74(s，3H)， • 7.54(d，J=8·4赫茲，2H)，7.64(d，J=8.4赫茲，2H)。 4-(N，-三級丁氧基羰基肼基)_i_(4_三氟甲基苯基）環己烷羧 酸曱酯之合成 〇 將4_側氧_1_(4-三氟甲基苯基）環己烷羧酸甲酯（100毫 克)及肼基甲酸二級丁酯(66毫克)溶解在THF(6毫升)與醋酸 (3毫开)的混合溶劑中。在室溫下髮50分鐘後，加入_ 氫化納(31·4毫克）在進-步二小時後，加入氰爛氫化鈉 (31.4毫克)且在室溫下授拌該混合物_小時。將二乙基趟及 飽和的礙酸氫鈉溶液加入至反應溶液，且分離有機層。以 飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所產生的有機層，然後在益水炉 酸鈉上乾燥°藉由過遽分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮L 該有機層。藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題 249 201035101 化合物（74.5毫克）。該化合物的性質值如下。 h-NMI^CDClO δ(ρριη) : 1.28-1.36(m，2H)，l.47(s，9H)， 1.60-1.66(m，2H)，1.94-1.96(m，Μ) ’ 2.66-2.69(m，2H)， 2.87(brs ’ 1H)，3.66(s，3H)，4.05(brs，1H) ’ 6.〇8(brs，1H)， 7.48(d，J=8.4赫茲，2H)，7.57(d，J=8.4赫茲，2h)。 [3_側氧_4_(4-三氟甲基苯基)_2_0丫-雙環[2,2,2]辛_2-基]胺基 甲酸三級丁酯之合成 將4-(N’-三級丁氧基羰基肼基)-1-(4-三氟甲基苯基）環 己烷羧酸曱酯（74.5毫克)溶解在曱醇（1.5毫升）中，接著加入 1 N氫氧化鈉溶液（1毫升）。在室溫下攪拌該混合物15小時， 然後在迴流下加熱攪拌11小時30分鐘。在留下冷卻後，將 二乙基醚加入至反應溶液，接著以1 N氫氯酸中和。分離有 機層，然後以鹽水清洗。在無水硫酸鈉上乾燥所產生的有 機層。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機 層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (35.7毫克）。該化合物的性質值如下。 ^-NMRiCDCls) 6(ppm) ： 1.48(s « 9H) , 1.80-1.85(m , 2H), 2.02-2.1 l(m ’ 2H) ’ 2.22-2.32(m ’ 4H) ’ 3.9〇(s，1H)，6 77(brs 1H) ’ 7.48(d ’ J=8.4赫!I ’ 2H) ’ 7.60(d，J=8 4赫茲，2H)。 4-漠-7-(4-三說甲基苯基)-2,3,5-三。丫-三環[5 2 2 〇sl：2,6n十 —碳-3,5-二烯之合成 根據製備實施例2-12之方法，從[3_側氧_4_(4_三氟甲基 笨基)-2-。丫雙環[2,2,2]辛-2-基]胺基甲酸三級丁_獲得標^ 化合物。該化合物的性質值如下。 250 201035101 ^-NMRXCDCIJ δ(ρρηι) : 1.93-2.12(m，6H)，2.24-2.30(m， 2H)，4_97(tt，J=1.6赫茲，3.2赫茲，1H)，7.69(d，J=8.8赫 茲，2H)，7.72(d，J=8.8赫茲，2H)。 製備實施例3-1 2-(4-溴-2-三氟曱基苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基苯之合成 將N-溴琥珀醯亞胺（2.6克）及2,2’-偶氮雙（異丁腈)(35毫 克）加入至5-溴-2-甲基苯并三氟化物（CAS#86845-27-4，3.5 克）於四氯化碳(35毫升）中之溶液，及在迴流下加熱該混合 物五小時。冰冷卻該反應溶液，然後藉由過濾移除不溶的 物質。在減壓下濃縮渡出液。藉由石夕凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑爾C-200;沖提溶劑：庚烷)所產生的殘餘物， 以獲得3.86克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 b-NMRXCDCb) δ(ρριη) : 4.58(s，2H)，7_47(d，J=8.4赫茲， 1H)，7.69(dd，J=8_4，2.0赫茲，1H)，7.79(d，J=2.0赫茲， 1H)。 (4->臭-2-二氟曱基苯基）乙猜之合成 將氰化鉀（630毫克）加入至4-溴-1-溴甲基-2-三氟曱基 苯(3.86克)於乙醇（15毫升)-水(5毫升）中之乳液，及在70°C下 攪拌該混合物3小時15分鐘。將水及醋酸乙酯加入至反應溶 251 201035101 液，並分離有制。以鹽水清洗難生的有機層，在無水 硫酸鎂上麟’織在減壓下濃縮。藉㈣凝料柱層析 法純化（載體.瓦扣傑爾C_2〇〇 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙 δ旨=9: 1)所產生的殘餘物，以獲得2 28克的標題化合物。該 化合物之性質值如下。 'H-NMIKCDCb) δ(ρρΐη) : 3.91(s，2H)，7 57(d，J=8 4赫茲， 1H) ’ 7.76(dd ’ J=8.4 ’ 2.0赫兹，1H)，7 85(d，J=2 〇赫兹， 1H)。 2-(4-肩-2-二氟甲基本基)_5_氣戊腈之合成 在冰冷卻下，將(4-溴-2-三氟甲基苯基）乙腈(2 28克)於 四氫呋喃（6毫升）中的溶液加入至氫化鈉（包含6〇%在礦物 油中，362毫克)在四氫吱喃（12毫升）中之懸浮液。在相同溫 度下擾掉該混合物20分鐘。將i _氣_3·蛾丙院(〇 94毫升)逐滴 加入至反應溶液，然後在室溫下麟該反應溶液4〇分鐘。 將冰水及庚烷加入至反應溶液，及分離有機層。以鹽水清 洗所產生的有機層，在無水硫_上乾燥，然後在減壓下 濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載體：瓦扣傑爾心 C-200 ;沖提溶劑··庚烷：醋酸乙酯=49 ··丨_>19 ··丨）所產生 的殘餘物，以獲得2.67克的標題化合物◦該化合物之性質 值如下。 W-NMIUCDCb) δ(ρριη) : 1.88-2.17(m，4H)，3.58(t，J=6 0 赫兹 ’ 2H) ’ 4.13(t ’ J=7.2赫茲’ 1H)，7 59(d，J=8 4赫兹， 1H)，7.78(dd ’ J=8.4，2_0赫兹’ 1H)，7 84(d，片暢兹， 1H)。 201035101 2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 在冰冷卻下，對2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5-氣戊腈 (2.67克）於乙醇（7.5毫升）中之溶液吹入氣化氫氣體氣泡15 分鐘。在室溫下攪拌該反應溶液一天。在減壓下濃縮該反 應溶液。將二乙基醚加入至殘餘物，及藉由過濾收集所產 生的粉末。在減壓下乾燥已藉由過濾收集的產物以獲得 2.96克之標題化合物。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 388[M++H-HCl]。
b-NMR^DMSO-De) δ(ρριη) : 1.27(t，J=7.2赫茲，3H)， 1-49-1.75(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，3.64(t，J=6.4赫茲， 2H)，4.26(t，J=7.6赫茲，1H)，4.34-4.50(m，2H)，7.73(d， J=8.4赫茲，1H)，7.97(d ’ J=2.0赫茲，1H)，8.02(dd，J=8_4， 2.0赫茲，1H)，11.69(brs，1H)。 製備實施例3-2 5 -氣-2-(3，3-二甲基-2，3-二氮苯弁n夫喃-5-基）戊酿亞胺乙酉旨 氫氯酸鹽之合成
3,3,5-三曱基-2,3-二氫苯并呋喃之合成 將3-氯-2-甲基丙烯（9.7毫升）逐滴加入至對-曱酚 (匚八8#106-44-5，10.8克)與濃硫酸(2.5克)之混合溶液，及在 室溫下攪拌該混合物1小時2 0分鐘。冰冷卻該反應溶液及加 253 201035101 入5 1^氣氧化鈉水溶液(20毫升），接著在90°C下攪拌45分 釦。將5 N氫氧化鈉水溶液（1〇毫升)加入至反應溶液，及在 90 C下攪拌該混合物2小時45分鐘。讓反應溶液留下冷卻至 至/m將二級丁基甲基醚加入至反應溶液，並分離有機層。 相繼地以水(三次)及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫酸 鎖上乾燥，然後在減壓下濃縮。藉切凝膠管柱層析法純 化(載體：莫克(Merk)矽凝膠6〇(230_4〇〇篩孔）；沖提溶劑： 庚烧：醋酸乙m>49: υ所產生的殘餘物。濃縮標乾 顧分’及再讀__管柱層躲(碰4羅美托瑞斯 TM NH ,沖提溶劑：庚烷)純化所產生的殘餘物。濃縮標靶 餾分及在減壓下蒸發所產生的殘餘物，以獲得187克之標 靶化合物（沸點102°C/20毫米汞柱）。該化合物的性質值Z 下。 h-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.33(s，6H)，2.30(s，3H)，4 20(s， 2H) ’ 6.68(d，J=7.6赫茲，1Η)，6.88-6.95(m , 2H)。 5-氣-2-(3,3-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_5_基）戊醯亞胺乙酯 氫氣酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法’從3,3,5-三甲基_2,3_二氨苯 并呋喃獲得標題化合物。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 310[M++H-HC1]。 製備實施例3-3 2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 之合成 254 201035101
Cl
4-三級丁基-1-甲氧基-2-甲基笨之合成 將碳酸舒（8.4克）及峨甲烷(29毫升）加入至4_三級丁基 〇 甲基酴(CAS#98_27—卜5.0克)於N，N-二甲基甲醯胺(25毫 升）中的溶液’及在室溫下攪拌該混合物三天。將冰水及己 烷加入至反應溶液，並分離有機層。相繼地以水及鹽水清 洗所產生的有機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下 濃縮以獲得5.16克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ' h-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.30(s，9H)，2.22(s，3H)，3.81(s， 3H)，6.76(d，J=9.2赫茲，1H)，7.15_7.19(m，2H)。 2-溴曱基-4-三級丁基-1-曱氧基苯之合成 Q 將N-溴琥珀醯亞胺（5.66克）及2,2’-偶氮雙（異丁腈）(71 亳克)加入至4-三級丁基-甲氧基I甲基苯(5.16克)於四氯 化碳(25毫升）中的溶液，及在迴流下加熱§亥混合物… 時。冰冷卻反應溶液，然後藉由過滤移除不溶的物質。在 減壓下濃縮遽出液，以獲得口8克的標題化合物。該化合 物之性質值如下。 A-NMI^CDCb) δ(ρριη) : 1.3〇(s，9H) ’ 3.88(s ’ 3H) ’ 4.58(s ’ 2H)，6_81(d，J=8.4赫兹，1H)，7.31_，了=8.4，2.4赫热’ 1H)，7_34(d，J=2.4赫茲，1H)。 255 201035101 (5-三級丁基_2_甲氧基苯基）乙腈之合成 將氰化鉀（2.96克）加入至2-溴曱基_4·三級丁基_丨_曱氧 基苯(7.78克)於二曱亞砜(50毫升）中之溶液，及在室溫下攪 拌該混合物16小時。將冰及三級丁基甲基鱗加入至反應溶 液，並分離有機層。以三級丁基曱基醚再萃取水層。相繼 地以水（兩次)及鹽水清洗結合的有機層，在無水硫酸鎂上乾 燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：克羅美托瑞斯™NH ;沖提溶劑：庚烷_>醋酸乙酯：庚 烧=1 : 49)所產生的殘餘物。濃縮標乾顧分。所產生的殘餘 物與己烷磨碎以獲得1·90克的標題化合物。濃縮磨碎母 液。然後’將所產生的殘餘物與己烧磨碎以獲得0.47克的 標題化合物。該化合物之性質值如下。 ： 'H-NMRXCDCh) δ(ρριη): 1.31(s，9Η)，3.68(s，2Η)，3.85(s， - 3H)，6.82(d，J=8.4赫茲，1H)，7.32(dd，J=8.4，2.4赫茲， 1H)，7.36(d，J=2.4赫茲，1H)。 2-(5-三級丁基-2-曱氧基苯基)-5-氯戊腈之合成
Q 在冰冷卻下，將正丁基鋰在己烷中的溶液(2.69 Μ，3.0 毫升）加入至Ν，Ν-二異丙基胺（1.2毫升）於THF(15毫升）中之 溶液，及在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。將該溶液冷 卻至-78°C，及逐滴加入(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙腈（1.5 克）於THF(6.5毫升）中的溶液。在-30°C下搜拌該溶液25分 鐘’然後再次冷卻至-78°C。將1-氣-3-碘丙烷（1·2毫升）逐滴 加入至溶液，然後將該反應溶液逐步加熱至室溫。在冰冷 卻該反應溶液後，將六甲基二矽胺化鋰於四氫呋喃中的溶 256 201035101 液（1.0 Μ，4.4毫升)加入至反應溶液。然後，將從Ν,Ν-二異 丙基胺(0.6毫升)與正丁基鋰在己烷中的溶液(2.69 Μ，1.5毫 升）製備之二異丙基醯胺鋰溶液加入至反應溶液。將飽和的 氯化銨水溶液加入至反應溶液。然後，加入醋酸乙S旨及水 並分離有機層。相繼地以1 Ν氫氯酸、水、飽和的碳酸氫鈉 水溶液及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫酸鎂上乾 燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化（載 體：莫克矽凝膠60(230-400篩孔）；沖提溶劑：庚烷：醋酸 乙酯=1 : 49)所產生的殘餘物，以獲得864毫克1 : 7之(5-三 級丁基-2-甲氧基苯基）乙腈與標題化合物的混合物。該標題 化合物之性質值如下。 b-NMRXCDClJ δ(ρριη) : 1.3l(s，9Η)，1.86-2.12(m，4Η)， 3.54-3.60(m，2H)，3_84(s，3H) ’ 4.18-4.24(m，1H)，6.83(d， J=8_4赫茲，1H)，7_31(dd，J=8.4，2_4赫茲，1H)，7.40(d， J=2.4赫茲，1H)。 2-(5-二級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氣戍酿亞胺乙醋氣氯酸鹽 及2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之 合成 在冰冷卻下，將氣化氫氣體氣泡吹入1 : 7之(5-三級丁 基-2-甲氧基苯基）乙腈與2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基)-5-氣戊腈（8 64毫克）的混合物在乙醇（8毫升）中之溶液15分 鐘。在室溫下攪拌該反應溶液一天。在減壓下濃縮該反應 溶液以獲得標題化合物之混合物。 2-(5-二級丁基-2-甲氧基苯基)-5 -氯戍酸亞胺乙S旨氮氯 257 201035101 酸鹽的性質值如下。 ESI-MS ： m/z 326[M++H-HC1] ° 2-(5-三級丁基-2-甲氧基苯基）乙醯亞胺乙酯氫氯酸鹽 的性質值如下。 ESI-MS : m/z 250[M++H-HC1]。 製備實施例3-4 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-氯戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
根據實施例3-1之方法，從3-溴-4-甲氧基苯基乙腈(3.0 克)獲得標題化合物（3.62克），如為白色固體。 ESI-MS : m/z 350[M++H-HC1]。 藉由與在實施例3-1中相同的方法獲得下列製備實施 例3-5至3-13之化合物（表7)。 258 201035101
表7 製造實施 例編號 結構式 3 — 10 G，\ 'χ^Ογ^γΝγΒΓ 3-11 CK N 0 3-12 CK 3 — 13 1
製備實施例3-14 4-氣-2-(2-三氟甲基苯基)丁醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
4-(三級丁基二甲基矽烷氧基）-2-(2-三氟曱基苯基）丁腈之 合成 259 201035101 將（2-三氟甲基苯基）乙腈（3克）及硫酸氫四丁基銨（550 宅克）懸浮在甲苯(30毫升）中，及在冰冷卻下逐滴加入50% 的氫氧化鈉水溶液（15毫升）。在攪拌1〇分鐘後，於相同溫度 下加入(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(5 2毫升）。將混 合物帶回至室溫及授拌過夜。將水加入至反應溶液，接著 以二級丁基甲基醚萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然 後在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過濾分離出乾燥劑，然後在 減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物 以獲得標題化合物（5克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 344[M++H]。 【H-NMI^CDCb) δ(ρρηι) : 0.08(s，3H)，〇.li(s，3H)，0.92(s， 9H) ’ 1.98-2.14(m ’ 2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52(dd 小l〇_2， 6.2赫兹，1H)，7_42-7_48(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)， 7,68-7.74(m，2H)。 4-羥基-2-(2-三氟甲基苯基）丁腈之合成 將4-(三級丁基二甲基石夕烧氧基)_2_(2_三氣甲基苯基） 丁猜(5克）溶解在四氫吱喃（70毫升）中。加入氟化四丁基錢 (在四氫呋喃中的1 Μ溶液)(18毫升）及在室溫下攪拌該混合 物4.5小時。在減壓下濃縮反應溶液，及藉切凝膠管柱層 析法純化殘餘物以獲得標題化合物㈤克）。該化合物的性 質值如下。 'H-NMR(CDC13) 6(ppm) ： 2.11-2.19(m « 2H) « 3.86-3.97(m > 2H)，4.49(dd ’ J=8.6，7·0赫兹，1H)，7 45 7 5i(m，叫， 7.62-7_68(m，1H)，7.69-7.76(m，2H)。 260 201035101 4氯-2-(2-二I甲基苯基)丁猜之合成 將4-羥基-2-(2-二氟甲基苯基）丁腈(26克）溶解在。比啶 (ίο毫升）中。小心地加入亞硫醯基氯(21毫升)並在6〇。匸下加 減拌該混合物四小時。將水加入至反應溶液，接著以醋 酸乙S曰萃取。以鹽水清洗所產生的有機層，然後在無水碰 酸納上乾燥。藉由猶分離出乾㈣，然後在減壓下滚縮 該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題 化合物（1.3克）。該化合物的性質值如下。 'H-NMRCCDCIs) 6(ppm) ： 2.27-2.44(m > 2H) . 3.72-3.79(m , 2H)，4.53(dd ’ J=9.8，5.0赫兹，iH)，7泰7 53(m，1H)， 7.62-7.66(m ’ 1H)，7.70-7.76(m，2H)。 4-氯-2-(2-三氟甲基苯基）丁醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從4_氯_2_(2_ 一氟曱基本基）丁腈（1.5克)獲得標題化合物（丨3克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 294[M++H-HC1]。 W-NMI^CDCh) δ(ρριη) : 1.41(t，J=7.〇 赫兹，3h)， 2.56-2.66(m，1H)，3.03-3.14(m ’ 1H)，3.56-3.68(m，2H)， 4.59-4.75(m，3H)，7.50(dd ’ J=7.6，7.6赫兹，1H)，7 68(dd， J=7.6，7.6赫茲，1H)，7.74(d，J=7.6赫茲，1H)，7 93(d , J=7.6赫茲，1H)。 藉由與在實施例3 -14中相同的方法獲得製備實施例 3-15至3-16之化合物（表8)。 261 201035101
製備實施例3-17 2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基）乙醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 ck \〇
(3-溴苯基)-(2-羥基乙氧基）乙腈之合成 將碘化鋅（50.6毫克）加入至2-(3-溴苯基)-1，3-二氧五圜 (3毫升)與氰化三曱基矽烷(2.49毫升）的混合物，接著在室溫 下攪拌1.5小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至反應溶 液，接著以二乙基醚萃取。在無水硫酸鎂上乾燥有機層及 在減壓下濃縮。然後，藉由矽凝膠管柱層析法純化（沖提溶 劑：庚烷：醋酸乙酯=7 : 3->1 : 1)所產生的殘餘物，以獲 得3.93克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 262 201035101 b-NMRCCDCU) δ(ρρηι) : 1.83(br，1H)，3.73-3·78〇，1H)， 3.84-3.90(m，3H)，5.33(s，1H)，7.35(t，J=7.6赫茲，1H)， 7.44-7.47(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.67(dt，J=0.4，1.2 赫茲，1H)。 (3-溴苯基)-(2-氣乙氧基）乙腈之合成 在50°C下，將亞硫醯基氯（1.23毫升)逐滴加入至(3-溴苯 基）-(2-羥基乙氧基）乙腈（3.62克）於吼啶（12.1毫升）中的溶 液，及在60°C下攪拌該混合物二小時。將水加入至反應溶 液，接著以醋酸乙S旨萃取。以水清洗有機層。在無水硫酸 鎂上乾燥有機層及在減壓下濃縮。然後，藉由石夕凝膠管柱 層析法純化（沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->8 : 2)所產 生的殘餘物，以獲得3.21克的標題化合物。該化合物之性 質值如下。 (H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 3.70-3.73(m，2H)，3.87(ddd， J=5.2，6.4，10.4赫茲，1H)，4.01(ddd，J=5.6，5.6，10.0 赫茲，1H)，5.36(s，1H)，7.33(t，J=7.6赫茲，1H)，7.45-7.48 (m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.67(dt，J=0.4，1.6赫茲，1H)。 2-(3-溴苯基)-2-(2-氯乙氧基）乙醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從（3-溴苯 基)-(2-氯乙氧基）乙腈(3.21克)獲得標題化合物(2.71克）。該 化合物的性質值如下。 h-NMRpMSO-DJ δ(ρρηι) : 1.24(t，J=7.2赫茲，3H)， 3.76-3.90(m，4H)，4.41-4.43(m，2H)，5.50(s，1H)，7.40-7.47 (m，2H)，7.63-7.68(m，2H)。 263 201035101 藉由與在實施例3-17中相同的方法獲得製備實施例 3-18之化合物（表9)。 表9 製造實施 例編號 結構式 3 —18 κο 製備實施例3-19 4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟曱基苯基）丁酸乙酯之合成
4-氰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸甲酯之合成 將2-(三氟曱基）苯基乙腈（2.0克）溶解在四氫呋喃（50毫 升）中。在0°C下，加入三級丁氧化鉀(60.6毫克）、18-冠-6(2.85 克）及丙烯酸曱酯（973微升）及在相同溫度下攪拌該混合物 40分鐘。以飽和的氣化銨終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。 以鹽水清洗有機層及在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲 得一油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷 =0至30%)該油，以獲得標題化合物（2.2克）。 iH-NMRCCDClJ δ(ρριη) : 2.25(dd，J=14.9，7.4赫茲，2H)， 2.51-2.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.31(t，J=7_8赫茲，1H)， 264 201035101 7.46-7.51(m ’ 1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)。 4-乙氧基醯亞胺羰基-4-(2-三氟甲基苯基）丁酸乙酯氫氯酸 鹽之合成 將4-氰基-4-(2-三氟曱基笨基）丁酸曱酯（2〇〇毫克）溶解 在乙醇（1.03毫升）中，及在〇°c下加入乙醯基氣(838微升）。 將混合物加熱至室溫及反應開始。在授拌24小時後，於減 壓下濃縮’獲得粗產物標題化合物，如為油（300毫克）。 ESI-MS : m/z 332[M++H-HC1]。 製備實施例3-20 2-(4-氣-2-三氟甲基苯基)_5_氣戊醢亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
在冰冷卻下，將亞硫醯基氣(9_5毫井）遂滴加入至4_氣 -2-(三氟曱基）笨醋酸(CAS#6〇i5i3-31-9，1〇·5克)於甲醇(50 宅升）中的溶液。然後，在迴流下加熱該反應溶液二小時 在減壓下濃縮該反應溶液。將飽和的碳酸氫鈉溶液及醋酸 乙酯加入至所產生的殘餘物，及分離有機層。相繼地以飽 和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗所產生的有機層，在無水硫 酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮，以獲得丨〇.96克的標題化 合物。 iH-NMR^CDCls) δ(ρριη) : 3.71(s，3Η)，3.800，2H) ’ 7J5(d ’ 265 201035101 J=8.4赫兹，1H) ’ 7.50(dd，J=8 4，2.0赫茲，1H)，7.65(d， J=2.0赫茲，ih)。 5-氣-2-(4-氣-2-三氟曱基苯基)戊酸曱酯之合成 在冰冷卻下’將(4-氣-2-三氟甲基苯基)醋酸甲酯(5.5克) 與3-氯-1-碘丙烷(4 6毫升）於四氫呋喃（15毫升）中之溶液逐 滴加入至氫化鈉（包含60%在礦物油中，955毫克)於四氫呋 喃（50毫升）中的懸浮液。在相同溫度下攪拌該反應溶液1〇 为知，然後在室溫下3小時2〇分鐘。將冰水及醋酸乙酯加入 至反應溶液，及分離有機層。以醋酸乙酯再萃取水層。以 鹽水清洗結合的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥，接著在減 壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑_TM C_2〇〇 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=19 : 1)所產生的殘餘 物’以獲得5_30克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 1.59-1.71(m，1H)，1.76-1.96(m， 2H) ’ 2.17-2.28(m，1H) ’ 3.51(t，J=6.4赫兹，2H)，3.68(s， 3H) ’ 3.99(t，J=7.2赫茲，1H)，7 52(dd，J=8 4，2 〇赫茲， 1H) ’ 7.55(d ’ J=8.4赫茲，1H)，7.65(d，J=2.0赫茲，1H)。 5_氯-2-(4-氯_2-三氟曱基苯基)戊酸之合成 將5 N氫氧化鈉水溶液（13毫升）加入至5_氣_2_(4_氯一2_ 一氟甲基苯基）戊酸甲酯（5.3克)於四氫呋喃（15毫升)_曱醇 (15毫升）中之混合溶液，及在室溫下攪拌該混合物2小時1〇 分鐘。在將冰水加入至反應溶液後，於減壓下從反應溶液 中蒸發有機溶劑。以庚烧清洗所產生的水層。在冰冷卻下， 以5 N氫氯酸將水層製成酸性，接著以醋酸乙酯萃取兩次。 266 201035101 以鹽水清洗結合的醋酸乙酯層，在無水硫酸鎂上乾燥，然 後在減壓下濃縮，以獲得4.75克的標題化合物。 W-NMR^CDCls) δ(ρρηι) : 1.59-1.71(m ’ 1H)，l.79_2.〇i(m， 2H) ’ 2.19-2_30(m ’ 1H) ’ 3.51(t，J=6.4赫茲，2H)，4 03(t， J=7.6赫茲，1H)，7.54(brs，2H)，7.67(brs，1H)。 5-氯-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基)戊酸醯胺之合成 將氯化銨(3.23克）、1-羥基苯并三唑(2.45克）、IPEA(13 7 毫升）及六敗磷酸苯并三嗤-1-基氧基三（吼咯咬基)鱗(943 〇 克）相繼地加入至5-氣-2-(4-氯-2-三氟甲基苯基）戊酸(4 75 克)於N，N-二甲基曱醯胺(45毫升）中之溶液。在室溫下攪拌 該混合物過夜。將冰水及三級丁基甲基醚加入至反應溶 • 液，並分離有機層。以三級丁基甲基醚再萃取水層。相繼 地以1 N氫亂酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗結 合的有機層’在無水硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾TM C_2〇〇 ;沖 提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=4 : 1_>3 : 1)所產生的殘餘物， 〇 以獲得3_89克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 1.60-1.67(m , 1H) , 18〇.i.97(m - 2H) ’ 2.20-2‘31(m，1H) ’ 3.45-3.56(m，2H)，3.77(t，J=7.2 赫茲，1H)，5.30(brs，1H)，5.4l(brs，1H)，7 54(dd，J=8.4， 2.0赫茲 ’ 1H)，7.66(d，J=2.〇赫茲，1H)，7 69(d，J=8 4赫 茲，1H)。 5-氯-2-(4-氣-2-三貌甲基笨基)戊腈之合成 在20 C或較低下，將二氣嶙酸甲酯（丨9毫升）逐滴加入 267 201035101 至5-氣-2-(4-氣-2-三氟甲基笨基）戊酸醯胺（3 〇克）與丨,8_二 吖雙環[5Λ0]十一碳-7-烯(6 4毫升）於二氣曱烷(3〇毫升）中 之經冰冷卻的溶液。在完成逐滴加入後，於室溫下搜拌該 反應溶液1小時25分鐘。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至反 應溶液。在攪拌五分鐘後，分離有機層。以二氯甲烷再萃 取水層。相繼地以1 N氫氣酸、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液 及鹽水清洗結合的有機層，在無水硫酸鎖上乾燥，然後在 減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾 C-200 ;沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=49 : 1〇>19 :丨）所產生 的殘餘物，以獲得2.25克的標題化合物。該化合物之性質 值如下。 'H-NMRCCDCls) 5(ppm) ： 1.89-2.18(m > 4H) , 3.58(t > J=6 0 赫茲 ’ 2H)’ 4_15(dd，J=8.0, 6.4赫兹，1H)，7.63(dd，J=8 4， 2.0赫茲，1H)，7.66(d，J=8.4赫茲，1H)，7.70(d , J=2 〇赫 茲，1H)。 2-(4-氣-2-三氟甲基笨基)-5_氯戊醯亞胺乙酯氣氣酸鹽之合成 藉由與在製備實施例3-1中相同的方法，從5_氣_2 (4 氯-2-三氟甲基苯基)戊腈獲得標題化合物。 ESI-MS : m/z 342[M++H-HC1]。 製備實施例4-1 [苄基(2-羥乙基)胺基]-(4-三氟曱基苯基）乙膦之合成 268 201035101
Ο 在室皿下，將4_(二氟曱基）笨甲醛(CAS#455-19-6，2克) 及甲醇（1毫升）加入至亞硫酸氫納（m克）於水(仙毫升）中 的溶液’及在室溫下_該混合物1G分鐘。將氰化鈉（1.33 克）加入至反應錢’及在相同溫度下獅該混合物分 鐘。將N-f基乙醇胺（1.83克)及甲醇(3毫升)加入至反應溶 液，及在相同溫度下攪拌該混合物16小時。以醋酸乙酉旨分 配該反應毅。在無水魏鎂上乾料機層，級在減壓 下濃縮。藉由魏膠管柱層析法純化(沖提溶劑：庚院：醋 酸乙醋=9 : 1·>1 : 1)所產生的殘餘物，以獲得i 79克的標題 化合物。該化合物之性質值如下。 】H-NMR(CDC13) δ(ρρηι): l_66(brs，1H)，2.70-2.81(m，2H)， 3.55(d，J=13.6赫茲，1H) ’ 3.58-3.61(m，1H)，3.75-3 82(m， 1H)，4.02(d，J=13.2赫兹，1H)，5.06(s，1H)，7 3〇_7 4〇(m， 5H)，7.64-7.71(m，4H)。 製備實施例4-2 [(2-羥乙基）笨基胺基]-(4-三氟甲基笨基）乙腈之合成 269 201035101
將氰化三曱基矽烷基(723微升）加入至4·(三氟曱基）苯 甲醛(CAS#455-19-6，1克）、N-苯基乙醇胺（870毫克）與胺磺 醯酸(28毫克）之混合物，及在室溫下攪拌該混合物20小時。 以水及氣仿分配該反應溶液。在無水硫酸鎂上乾燥有機 層。在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (沖提溶劑：庚烷：醋酸乙酯=9 : 1->1 : 1)所產生的殘餘物， 以獲得775毫克的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRCCDCIJ δ(ρρηι) : 1.59(brs，1H)，3.30(ddd，J=5.6， 7.2 ’ 12.4赫兹 ’ 1H)，3.53(ddd，J=4.8，7·2，7_2赫兹，1 Μ)， 3.64-3.69(m ’ 2H)，5.70(s，1H)，7 〇]_7 〇6(m，3H)， 7-31-7.35(m ’ 2H)，7.69-7.72(m，4H)。 製備實施例4-3 5-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成
(2~二氟曱基苯基）醋酸三級丁酯之合成 270 201035101 將(2_三氟甲基）苯醋酸（10.5克）溶解在四氫呋喃（150毫 升）中’及於0°C下加入2,2,2-三氣乙醯亞胺三級丁酯（18.4亳 升）及二氟化硼-二乙基醚複合物(323微升）。在室溫下攪拌 22小時後’以飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應，接著以醋 酸乙酷稀釋。以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機層 並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得白色固體。該固 體藉由胺基矽凝膠墊（動相：醋酸乙酯：庚炫=1 : 15)簡單 地純化，以獲得標題化合物（13 〇克）。 4-氰基-2-(2-三氟曱基苯基）丁酸三級丁酯之合成 將(2-三氟曱基苯基）醋酸三級丁酯（12 9克）溶解在甲笨 (129毫升）中。在室溫下加入氫氧化苄基三甲基錄（782微 升）’接著攪拌10分鐘。之後，在〇t下加入丙烯腈(6.49毫 升）及反應開始。在室溫下攪拌12小時後，以2 N氫氣酸終 止反應，接著以二乙基醚稀釋。以水（兩次)及鹽水清洗有機 層並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得黃色油（17克）， 將其（如為粗產物）直接使用於下一個反應。 4-亂基-2-(2-三氟甲基苯基）丁酸之合成 將4-氰基-2-(2-三氟甲基苯基）丁酸三級丁酯（7 2克）溶 解在二氣甲烧(40毫升）中。在0°C下加入三氟醋酸(5〇毫升) 及反應開始。在室溫下攪拌一小時後，於減壓下濃縮，獲 得一油。將所產生的油溶解在二乙基醚中，以水(三次)及鹽 水清洗並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一黃色油。 再次’將該油溶解在二乙基醚中並分配在二乙基_與5 ^^氫 氧化納（15毫升）間。以5 N氫氯酸(16毫升)將所產生的水層 271 201035101 製成酸性及以二氯曱垸萃取兩次，轉得標題化合物(676 克），如為無色透明的油。 5-羥基-4-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成 將亞硫醯基氯（8.25毫升）加入至4_氰基_2_(2_三氟甲基 苯基）丁酸(2.9克），及在迴流下加熱該混合物。在一小時 後，於減壓下濃縮，獲得一油。將該油溶解在四氫呋喃（5〇 毫升）與乙醇(20毫升）中，及在〇。〇下加入硼氫化鈉（855毫 克）。於室溫下攪拌一小時後，以水終止反應，接著 以醋酸 乙酯稀釋。以1 N氫氣酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清 洗有機層並在硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮，獲得一淡黃 色油。藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=〇 至50°/°)該油，以獲得標題化合物(2_14克）。 ESI-MS : m/z 244[M++H]。 製備實施例4-4 5-經基-3_(4-三氟甲基苯基）戊腈之合成
F
5-輕基-3-(4-三氟曱基苯基）戊酸醯胺之合成 將飽和的氨/曱醇（10毫升)加入至根據製備實施例2-10 之方法獲得的4-(3-三氟甲基苯基）四氫哌喃克），及 在60 C下搜掉该说合物23小時。為了完成反應，進一步加 入飽和的氨/甲醇(5毫升)及繼續在相同溫度下授拌。在24小 272 201035101 時後，於減壓下濃縮及藉由矽凝膠管柱層析法純化(動相·· 醋酸乙酯/庚烷=0至100%)，獲得標題化合物（85〇毫克）。 ESI-MS : m/z 262[M++H]。 5-(三級丁基二苯基矽烷基氧基)_3_(4_三氟甲基苯基）戊酸 醯胺之合成 將5-羥基-3-(4-三氟甲基苯基）戊酸醯胺(35〇毫克）溶解 在一甲基甲醯胺（13¾升）中，及在室溫下加入咪唾(3 65毫克) 及三級丁基二苯基矽烷基氣(697微升）。在攪拌一小時後， 以醋酸乙酯及水分配該反應溶液。以水（兩次）、丨N氫氯酸 及鹽水清洗有機層。在硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃縮及 藉由矽凝膠管柱層析法純化（動相：醋酸乙酯/庚烷=〇至 90%) ’獲得標題化合物(680毫克）。 ESI-MS : m/z 500[M++H]。 5-(二級丁基二苯基矽烷基氧基三氟甲基苯基戊腈 之合成 將5-(三級丁基二苯基矽烷基氧基三氟甲基笨基） 戊酸醯胺(640毫克)溶解在二氣甲烷(13毫升）中，及在ye下 加入1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳_7_烯(862微升)及二氯磷酸 曱酯（301微升）。在室溫下攪拌15小時後，以飽和的碳酸氫 鈉水溶液終止反應。以鹽水清洗有機層，然後在硫酸鎂上 乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。讓該油通過矽凝膠墊(動 相.醋酸乙酯：庚烷=1 : 2)以獲得標題化合物（6〇〇毫克）。 5-羥基-3-(4-三氟甲基苯基)戊腈之合成 將5-(二級丁基二苯基矽烷基矽烷基氧基三氟曱 273 201035101 基苯基)戊腈(600毫克)溶解在四氫呋喃(6毫升）中，及在室w 下加入氟化四丁基離5毫升）。在二小時後，以水及^ 乙酯分配該混合物。以鹽水清洗有機層，然後在硫奶鎮上 乾燥。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由矽凝膠管柱層析法 純化(動相：醋酸乙酯/庚烷=70%)該油，以獲得找題化人物 (306毫克）。 ESI-MS : m/z 244[M++H]。 製備實施例4-5 5-羥基-3-(2-三氟甲基苯基）戊腈之合成
FT"F 3-(2-三氟甲基苯基）戊二酸之合成 在〇°C下’將派咬（L0毫升）加入至2_三氟甲基笨甲搭 (5.0克）及乙醯醋酸乙酯（7.27毫升）。然後，將混合物帶至室 溫及攪拌四天。將乙醇（50毫升）加入至所產生的反應混合 物，迴流攪拌其五小時。在減壓下濃縮，獲得一油。藉由 石夕凝膠管柱層析法(動相：祕乙酿/狀簡單地 純化所產生的油。雖然該油（7_81克）包含大量雜f，將該油 溶解在乙醇阳毫升)及水(24,9毫升）中，以將該油直接使 用於下-個反應。加入氫氧化鉀(32.7克)及藉由在迴流下加 熱開始反應。在丨.5小時後’以水及二乙_分配該反應混 合物。以濃氫氣酸(20毫升）中和所產生的水層。在以二氣曱 274 201035101 烷萃取兩次後，於硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃縮，獲得一 黃色固體。從醋酸乙酯（30毫升）及庚烷(65毫升)再結晶所產 生的粗產物，以獲得標題化合物〇_2克)如為白色粉末。 ESI-MS : m/z 277[M++H]。 4-(2-三氟甲基苯基)二氫吡喃_2,6_二酮之合成 將3-(2-三氟曱基苯基）戊二酸（1.2克）溶解在醋酸酐（12 毫升）中’及在110°C下攪拌該混合物二小時。在減壓下濃 縮後’將該油溶解於醋酸乙酯中並以飽和的碳酸氫鈉溶液 及鹽水清洗。在硫酸鎮上乾燥後，於減壓下濃縮，獲得一 橙色固體。從醋酸乙酯（10毫升）及庚烷(70毫升)再結晶該固 體’以獲得標題化合物（63 6毫克），如為白色粉末。 'H-NMR(CDC13) 5(ppm) ： 2.19-2.35(m > 2H) » 2.91(ddd » J=18.3，12.5，6.2赫茲，1H)，3.10(ddd，J=18.3，4.3，2·7 赫茲，1H)，4.2(dd，J=12.0，5.9赫茲，1H)，7.35(d，J=7.8 赫茲，1H)，7_45(m ’ 1H)，7.60-7.65(m，1H)，7_75(d，J=7.8 赫茲，1H)。 4- 胺甲酸基-3-(2-三氟甲基苯基)丁酸之合成 將飽和的氨/甲醇（10毫升）加入至4-(2-三氟甲基苯基) 二氫吡喃-2,6-二酮(636毫克）’及在室溫下攪拌該混合物15 小時。在減壓下濃縮，獲得一粗產物(716毫克），將其使用 於下一個反應而沒有純化。 5- 經基-3-(2-三氣甲基苯基)戊酸酿胺之合成 將4-胺甲醯基-3-(2-三氟甲基苯基）丁酸(646毫克）溶解 在二氣甲烧(32毫升）中’及在〇°c下加入二硼烧_四氫吱喃溶 275 201035101 液(7.12毫升）。在室溫下攪拌二小時後，讓反應溶液冷卻至 0°C。以1 N氫氯酸終止反應，接著以醋酸乙酯稀釋。以1 N 氫氧化納及鹽水清洗有機層並在硫酸鎮上乾燥。在減壓下 濃縮，獲得一粗產物(388毫克），將其使用於下一個反應而 沒有純化。 5-羥基-3-(2-三氟甲基苯基)戊腈之合成 根據製備實施例4-4之方法，從5_羥基-3-(2-三氟甲基苯 基）戊酸醯胺獲得標題化合物。 製備實施例4-6 2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-羥基戊腈之合成
根據實施例4-1之方法，從2-氟-4-(三氟曱基）笨基乙腈 (2克)獲得標題化合物（1.3克）。 h-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.70-1.84(m，2H)，1.98-2.14(m， 2H)，3.66-3.78(m，2H)，4.25(t，J=6.8赫茲，1H)，7.35(d， J=9.8赫茲，1H)，7.49(d，J=9.8赫茲，1H)，7.61-7.66(m， 1H)。 製備實施例5-1 2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氳[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-羧酸之合成 276 201035101
2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1，5^]吡啶-8-羧酸乙酯之合成 根據實施例42及43之方法，以在製備實施例3-11中獲 ❹ 得的醯亞胺酯氫氣酸鹽取代2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-5 -氯 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽獲得標題化合物(695毫克）。該化合 物的性質值如下。 • 】Η-ΝΜΙΙ(〇〇α3)δ(ρρηι): 1.30(t，J=7.2赫茲，3H)，2.10-2.40 ： (m ’ 4H)，2.30(s，3H) ’ 4_ll(t，J=6.〇赫茲，1H)，4.16(s， 3H)，4_20-4.39(m，4H)，7.01(s，1H)，7.62(d，J=8_0赫茲， 1H) ’ 7.82(d，J=8.0赫茲，1H)，7.83(s，1H)。 Q 2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2_基]-5,6,7,8·四 氫[1，2,4]三唾并[l，5_a]n比咬叛酸之合成 將2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i,5-a]p比啶-8-羧酸乙酯（331 毫克)溶解在THF(5毫升)與甲醇(5毫升）的混合溶劑中。加入 5 N氫氧化鈉水溶液(693微升）及在室溫下攪拌該混合物二 天。以5 N氫氣酸(693微升）中和該反應溶液，然後在減壓下 農縮以移除有機溶劑。將甲醇(2毫升)加入至殘餘物，及藉 由過濾分離析出的鹽。之後，在減壓下濃縮濾出液以獲二 277 201035101 標題化合物。 ESI-MS : m/z 355[M++H]。 製備實施例1-9 3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯曱酸醯肼之合成
P N’-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)节醯基]肼羧酸节酯之合成 ^ 將ΙΡΕΑ(1·〇5毫升）及卜乙基-3-(二甲基胺基丙基）唆化 二醯亞胺氫氣酸鹽（1.16克）相繼地加入至3-甲氧基_4_(4甲 基咪唑-1-基）笨曱酸(CAS#937〇26-26]，们3毫克）、脚義甲 酸苄酯（737毫克）及HOBT(817毫克）於DMF〇5毫升）中的容 - 液，及在室溫下攪拌該混合物過夜。將醋酸乙酯、冰水及 - 飽和的碳酸氫鈉溶液加入至該反應溶液，及分離有機層。 相繼地以水及鹽水清洗所產生的有機層。以醋酸乙酯萃取 結合的水層。在無水硫酸鎂上乾燥結合的有機層，然後在 0 減壓下濃縮。將贈酸乙醋及NH石夕凝膠加入至所產生的殘餘 物，然後在減壓下濃縮該混合物。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化（健：克羅美托瑞斯TM NH，冲k/谷劑醋酸乙酯：庚烧: ι_>ι〇 :卜>1〇%曱醇 在酉曰酸乙S曰中）所產生的殘餘物。濃縮標把德分。所產生的 粉末與醋酸乙酷及三級丁基曱基_磨碎，以獲得1.30克的 標題化合物。該化合物之性質值如下。 278 201035101 'H-NMR(DMSO-D6) 5(ppm) ： 2.16(s > 3H) - 3.90(s » 3H) > 5.14(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.52(d，J=8.0 赫茲，1H)，7.56(d，J=8.0赫茲，1H)，7.67(s，1H)，7.88(s， 1H)，9.43(brs，1H)，10.46(brs，1H)。 3-甲氧基-4-(4-曱基咪唑-1-基)苯曱酸醯肼之合成
在N’-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基）苄醯基]肼羧酸苄 酯（1_25克)於曱醇(6〇毫升）中的溶液中，加入20%氫氧化鈀-碳(50%潮溼，250毫克）及在中壓（3.8大氣壓）下氫化該混合 物2小時30分鐘。藉由過濾過塞里塑料移除鈀-碳。在減壓 下濃縮濾出液，以獲得826毫克的標題化合物。該化合物之 性質值如下。 ESI-MS : m/z 247[M+++H]。 b-NMR^DMSO-De) δ(ρριη) : 2_16(d，J=l_2赫茲，3H)， 3.89(s，3H)，4.55(brs，2H)，7.20(s，1H)，7.46(d，J=8_0 赫茲，1H)，7.52(dd，J=8.0，1.6赫茲，1H)，7.64(d，J=1.6 赫茲，1H)，7.84(d，J=1.2赫茲，1H)，9.90(brs，1H)。 製備實施例1-10 l-[4-(l-乙氧基乙烯基)-2-曱氧基苯基]-4-曱基-1H-咪唑之合成
I 〇 y 根據製備實施例1-7之方法，從1-(4-溴-2-甲氧基苯 基)-4-甲基-1H-咪唑(CAS#87038-56-5，1·5 克）獲得 575 毫克 279 201035101 的標題化合物。該化合物之性質值如下。 ’H-NMRCCDCIJ δ(ρριη) : 1.45(t，J=7.2赫茲，3H) ’ 2.49(s， 3H)，3.95(q，J=7.2赫茲，2H)，3.96(s，3H)，4.27(d，J=2.8 赫茲，1H)，4.70(d，J=2.8赫茲，1H)，7.33(d，J=l_6赫茲， 1H)，7_34(dd，J=8.8，1.6赫茲，1H)，7.73(d，J=8.8赫茲， 1H)，8.65(s，1H)。 製備實施例1-11 6-溴-3-咪唑-1-基-2-甲氧基吡啶之合成
根據製備實施例1-1之方法，從N-(6-溴-2-甲氧基吡啶 -3-基）甲醯胺獲得257毫克的標題化合物。 ESI-MS : m/z 254[M++H]。 製備實施例1-12 6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成
6-溴-2-曱氧基吡啶基-3-硼酸之合成 在二異丙胺（777微升）於THF(20毫升）中的冰冷溶液 中，加入正丁基鋰(2.6 Μ己烷溶液)及在相同溫度下攪拌該 混合物10分鐘。將該溶液冷卻至-78°C，然後逐滴加入2-溴 -6-甲氧基吡啶(CAS#40473-07-2，799毫克）及硼酸三異丙酯 280 201035101 (1.27毫升）。將反應溫度提高至室溫及攪拌一小時。在該反 應混合物中加入氯化銨溶液，及以醋酸乙醋萃取該混合 物。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。藉由過滤 分離出乾燥劑，然後在減壓下濃縮該有機層。藉由過濾收 集剩餘的結晶及以二乙基醚清洗，以獲得標題化合物（545 毫克）。 6-溴-2-甲氧基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶之合成 在6-溴-2-甲氧基吡啶基-3-硼酸（1克)及2-曱基-1H-咪唑 (354毫克)於二氯甲烷(20毫升）中的溶液中，加入氯化二-μ-氳氧基-雙[(\队^-四曱基乙二胺)銅（11)](300毫克）。在 氧環境中，於室溫下攪拌該反應混合物3天。讓該混合物 過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮濾出液。藉由矽凝膠管柱 層析法純化所產生的殘餘物，以獲得標題化合物（311毫 克）。 根據製備實施例1-7之方法獲得製備實施例1-13至製備 實施例1-15的化合物。（表11) 281 201035101 表11
製備實施例3-21 2-[2-溴-5-(氰基-二甲基-曱基）苯基-5-氯戊醯亞胺酸乙基酯 氫氯酸鹽之合成
2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-曱基丙腈之合成 在氫化鈉（60%在油中，524毫克）於THF(5毫升）及N-甲 基°比咯咬酮（5毫升）中之冰冷的懸浮液中，加入(4-漠-3-曱基 苯基）乙腈（CAS#215800-25-2，1.1克）及碘曱烷（1毫升）於 THF(3毫升）與N-甲基吼咯啶酮（3毫升）中的溶液。在室溫下 282 201035101 授拌4〇分鐘後，加人水及三級丁基甲基轉。分離有機層及 以三級丁基曱基醚萃取水層。以水（兩次)及鹽水清洗結合的 有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，藉由過濾分離出乾燥劑， 然後在減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：瓦扣傑爾™ C-200;沖提溶劑··庚烷：酷酸乙醋=19 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物（1.06克）。該化合物的性質值 如下。 'H-NMI^CDCW δ(ρρηι) : 1.71(s，6H)，2.43(s，3H)，7· 14(dd， J=8.4，2_4赫茲，1H)，7.34(d，J=2.4赫茲，1H)，7 53(d， J=8.4赫茲，1H)。 2-(4-溴-3-氰基甲基-苯基)-2-曱基丙腈之合成 將N-溴琥珀酿亞胺（1.04克）及2,2，-偶氮雙（異丁腈）(3〇 毫克）加入至2-(4-溴-3-甲基苯基)_2_甲基丙腈（126克）的四 氯化碳溶液(7毫升），然後迴流加熱該溶液一小時。在冰上 冷卻該溶液，然後，在藉由過濾移除不溶物質後，於減壓 下濃縮濾出液。將所獲得的殘餘物溶解在乙醇（丨〇毫升)及水 (1毫升）中，並將氰化鉀(〇_41克)溶液加入至該溶液。在室溫 下攪拌該反應混合物過夜。在該反應混合物中加入冰冷的 水及醋酸乙酯，並分離有機層。相繼地以水（兩次)及鹽水清 洗所獲得的有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體；瓦扣傑爾 ™C-2〇〇;沖提溶劑；庚烷：醋酸乙酯，丨9:丨今5 :丨）殘餘 物，以獲得標題化合物(917毫克）。所獲得的化合物之性質 值如下；1H-NMR(CDC13) δ(ρριη): l 74(s，6H)，3 87(s，2扣， 283 201035101 7.38(dd ’ J=8.4，2.4赫兹，1H)，7.57(d，J=2.4赫兹，1H)， 7.64(d ’ J=8.4赫茲，ih)。 2-[2-溴-5-(氰基-二甲基甲基)苯基]·5_氣戊腈之合成 於冰冷條件下’在2-(4-溴_3_氰基曱基_苯基)_2_甲基丙 腈於THF(5毫升)與DMF(5毫升）中的混合物溶液中，加入氫 化鈉(60%在油中，144毫克），及在相同溫度下攪拌該反應 混合物10分鐘。在該反應混合物巾加人㈣冬氣丙燒㈣4 宅升）’及在相同溫度下攪拌該混合物25分鐘。將冰冷的水 及三級丁基甲基喊加人至該反應混合物，然後分離有機 層。藉由三級T基甲㈣再萃取水層。以鹽水清洗結合的 有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。 在濃縮後，藉由石夕凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑 爾TM C-200，沖提溶劑：庚燒：醋酸乙醋，19 : : 所獲得的殘餘物，以獲得標題化合物(941毫克）。所獲得的 化合物之性質值如下；〗H_NMR(CDC13) δ(ρρπι):丄75(^ 6H) ’ 1.87-2.18(m ’ 4H)，3.61(t，I=6.G赫兹，2H)，4.31-4.36 (m，1H)，7.38(dd，J=8.4，2 4赫兹，1H)，7 6〇(d，】〜 赫兹，1H) ’ 7.63(d，J=8 4赫兹，1H)。 2-[2-漠-5-(氰基·二甲基· f基)苯基]_5_氣戊酿亞胺乙醋氣氣 酸鹽之合成 & '
284 201035101 在冰冷條件下’對2-[2->臭-5-(鼠基-二甲基-苯基)]-5-氯 戊腈（100毫克）在乙醇(4毫升）中的溶液吹入氯化氳氣體氣 泡10分鐘。在室溫下攪拌該反應溶液2小時後，於減壓下濃 縮該溶液。將三級丁基甲基醚加入至殘餘物及在減壓下濃 縮該溶液，以獲得標題化合物（124毫克）。所獲得的化合物 之性質值如下；ESI-MS : m/z 387[M++H-HCl]。 根據描述在製備實施例3 - 21中的方法獲得製備實施例 3-22至製備實施例3-32之化合物。 ❹
285 201035101 表12
製備 實施例 結構式 3 — 22 HCI 3-23 〜0rSn NH HC, r〇N 3 — 24 ^°rSn NH 3-25 Ci'^> Cl 3 — 26 c，'—1 F ^°raF HCI人 CN 3-27 Cl ^°raF HCI CN
製備 實施洌 結構式 3—28 Cl HCI CN 3-29 Cl HC, 丫⑶ 3-30 α—, Cl ^〇YVi nh *LACI HCI人 CN 3 — 31 Cl HC. I ^CN 3—32 Cl ^°yVvc, NH HC. TCN 根據描述在製備實施例3 - 3中的方法獲得製備實施例 3-33至製備實施例3-37之化合物。 286 201035101 表13
根據描述在製備實施例3 -1中的方法獲得製備實施例 3-38至製備實施例3-45之化合物。
287 201035101 表14
製備實施例化合物3-46 1-[2,4-二氯-5-(4-氯-1-氰基丁基）苯基]環丙烷甲腈之合成
(2,4-二氣-5-甲基苯基）乙腈之合成 在 1,5-二氯-2-氯甲基-4-曱基苯(CAS#101349-87-5,5.22 克）於二甲亞砜(20毫升）中之溶液中，加入氰化鉀（1.36克) 及在室溫下授拌該反應溶液6小時。將氰化鉀(0.68克）加入 至反應溶液及在室溫下進一步攪拌該溶液過夜。在該反應 288 201035101 溶液中加入冰冷的水及三級丁基甲基醚，並分離有機層。 藉由三級丁基曱基醚再萃取水層。相繼地以水（兩次)及鹽水 清洗結合的有機層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃 縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾 ™ C-200 ’沖提溶劑：庚院：醋酸乙醋，49 : 1 + 19 : 1)所 獲得的殘餘物以獲得標題化合物（1.88克）。所獲得的化合物
之性質值如下；1H-NMR(CDC13) δ(ρριη) : 2.38(s，3Η)， 3.78(s，2H)，7_38(s，1H)，7.43(s，1H)。 1-(2-4-二氣-5-甲基苯基)環丙烷甲腈之合成 在（2,4_二氣-5·曱基笨基）乙腈（385毫克）與i,2_二溴乙 烷（1·〇克）之混合物中，加入氣化苄基三乙基銨(44毫克）及 50%氫氧化鈉（08毫升）溶液，及在室溫下攪拌該混合物過 仪。將冰冷的水及三級丁基甲基醚加入至反應混合物，並 刀離有機層。相繼地以水（兩次）及鹽水清洗所獲得的有機 層。在無水硫酸鎂上乾燥後，於減壓下濃縮該有機層。藉 由一氣化石夕管柱層析法純化(載體：瓦扣傑爾頂c_2〇〇 ;沖 k备Μ .庚烧：醋酸乙酯，49 : 1 + 19 : 1)所獲得的殘餘物， 以獲得標題化合物(317毫克）。所獲得的化合物之性質值如 T ’ H-NMR(CDC13) δ(ρρηι) : 1.32(dd，J=7.6，5.2赫兹’ )UAdd ’ J=7.6 ’ 5.2赫兹，2H)，2.34(s，3H)，7.20(s， 1H) ’ 7.43(s，ih)。 1 _ Γ? /1 二氣-5-(4-氣-i-氰基丁基）苯基]環丙烷_甲腈之合成 类員似於製備實施例3_21之方法，從丨_(2,4_二氣_5_曱基 本基)環丙烷曱腈(317毫克)獲得標題化合物（113毫克）。所獲 289 201035101 知的化合物之性質值如下；iH_NMR(CDCl3) δ(ρριη): 1.30-i.34(m，1Η) ’ M(M 45(m，1H)，t 77 1 85(m，2Η)， 1.93-2.15(m ’ 4H)，3.61(t ’ J=5 6赫兹，2H)，4 23_4 29(m， 1H)，7.54(s，1H) 〇 製備實施例3-47 5-氣-2-[2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟_u_二曱基乙基)苯基]戊酿 亞胺乙酯之合成
1-(4-甲氧基-3-曱基笨基）乙酮之合成 在4-羥基-3-曱基乙醯笨（CAS#876_〇2_8，5克）於 dmf(3〇毫升）中的溶液中，加入碳酸钟(mu)及碘甲烧 (6.14克）。在室溫下攪拌該反應溶液3天。將水及庚烷加入 至該反應混合物及分離有機層。以鹽水清洗所獲得的有機 層並在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾移除乾燥劑後，於減壓 下濃縮該有機層。將殘餘物溶解在庚烷與醋酸乙酯混合物 (庚炫：醋酸乙醋: 1)之丨谷液中，及讓5玄溶液通過石夕凝勝 管柱層析。在減壓下濃縮該溶液，以獲得標題化合物（5.7 克）。該化合物的性質值如下；lH_NMR(CDCl3) 5(PPm): 2.25(s，3H) , 2.55(s，3H)，3.90(s，3H)，6.85(d，J=8.4赫 兹，1H)，7.78(d ’ 赫錄，1H)，7.83(dd ’ J=8.4 ’ 2.0 赫茲，1H)。 290 201035101 三曱基-[2,2,2-三氟-1-(4-曱氧基-3-曱基苯基)-1-甲基乙氧基] 矽烷之合成 在1-(4-甲氧基_3-甲基笨基）乙酮（1克)於DMF(6毫升）中 之冰冷溶液中，加入醋酸鋰(20.1毫克）及（三氟甲基)三甲基 石夕院（1.04克）。在相同溫度下，攪拌該溶液15小時，然後在 至溫下授拌3.5小時。將水及庚烧加入至反應溶液，並分離 有機層。以鹽水清洗所獲得的有機層及在無水硫酸鎂上乾 燥。在移除乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝 膠管柱層析法純化（沖提溶劑：庚烷+庚烷：醋酸乙酯7 : 3)殘餘物’以獲得標題化合物（711毫克）。所獲得的化合物 之性質值如下；iH-NM^CDClJ δ(ρρηι) : 0.13(s，3H)， 1.79(s ’ 3H)，2.23(s，3H) ’ 3.84(s，3H)，6.80(d，J=8.8赫 茲，1H)，7.27(d，J=2.4赫茲，1H)，7.32(dd，J=8.8，2.4 赫茲， 1，1，1-三氟-2-(4-甲氧基-3-曱基苯基)-丙院_2_醇之合成 將三甲基-[2,2,2-三氟_1_(4_甲氧基_3_曱基苯基)_丨_甲基 乙氧基]矽烷(711毫克）溶解在THF(20毫升）中，及加入丄N HC1溶液(20毫升）。在室溫下攪拌6天後，將水及醋酸乙酯 加入至反應混合物並分離有機層。以鹽水清洗所獲得的有 機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在移除乾燥劑後，於減壓下 濃縮該有機層。藉由矽凝膠管柱層析法純化(沖提溶劑：庚 烷今庚烷：醋酸乙酯7 : 3)殘餘物，以獲得標題化合物（442 毫克）。所獲得的化合物之性質值如下；!H_NMR(CDCl3) δ(ρρηι) : 1.76(s ’ 3H) ’ 2.24(s ’ 3H)，3.84(s，3H)，6.83(d， 291 201035101 J=8.4赫茲，1H)，7.34-7.37(m，2H)。 甲基-4-(2,2,2-三氧-U.二甲基乙基)苯之合成 1-甲氧基-2. 一在U，l-三氟邻曱氧基-3_甲基笨基)_丙烧_2_醇(44〇 毫克)於二|^郎〇毫升）巾的冰冷毅巾，加人四氯化欽 (357毫克）。在相同溫度下，難其2㈣。財冷的水及二 氣甲院加人至有機層且分離有機層。以飽和的碳酸氯納溶 液清洗所獲得的有機層及在無水碳酸鉀上乾燥。在移除乾 燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。在將殘餘物溶解於二氯
甲烧（15毫升）中後’將其冷卻至_7(rc，及加入四氣化欽(3〇2 毫克)與二曱基辞（1 Μ，正己烷溶液，3.18毫升）。將混合物 ^回至室溫及擾择3小時。將冰冷的水及二氣甲烧加入至古歹 溶液’並分離有機層。以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗所獲得 的有機層，然後在無水硫酸鎂上乾燥。在移除乾燥劑後， 於減壓下濃縮該有機層。
藉由石夕凝膠管柱層析法純化（沖提溶劑··庚院~>庚炫： 醋酸乙醋9 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物(203毫克）。所獲 得的化合物之性質值如下，H-NMR(CDC1；3) §(ppm): 1.54(s，6H)，2.23(s，3H)，3_83(s，3H)，6.80(d，J=8.4赫 茲，1H)，7.25-7.29(m，2H)。 5-氣-2-[2·甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1-曱氧基-1-曱基乙基）笨基] 戊醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法，從1-曱氧基-2-甲基 -4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基）苯獲得標題化合物。 292 201035101 製備實施例3-48 5-氯-2-[2-曱氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基] 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成
V。
HI
曱氧基-2-曱基-4-(2,2,2-二氟^1-曱氧基-1-曱基乙基）苯之 合成 在1,1,1-三氟-2-(4-曱氧基-3-甲基苯基)-丙烷-2-醇（1克） 於DMF(20毫升）中的溶液中，加入氫化鈉（60%在礦物油 中，205毫克）及碘甲烷(727毫克）。在室溫下攪拌5小時後， 冰冷卻該反應混合物，然後將水及醋酸乙酯加入至該反應 混合物。分離有機層並以鹽水清洗，在無水硫酸鎮上乾燥。 在移除乾燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化（沖提溶劑：庚烧4庚烧： 醋酸乙酯9 : 1)殘餘物，以獲得標題化合物(747毫克）。所獲 得的化合物之性質值如下；i-NMRCCDClJ δ(ρρηι): l‘74(s，3Η)，2.24(s，3Η)，3.21(s，3Η)，3.85(s，3Η1)，6.83(d， J=8.4赫茲，1H)，7.25-7.30(m，2H)。 5-氣-2-(2-甲氧基-5-(2,2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基] 戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 根據製備實施例3-1之方法，從1-曱氧基-2-甲基 -4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基）苯獲得標題化合物。 293 201035101 製備實施例6-1 (2_氟哌啶、1-基苯基）曱醇之合成 η
2-氣-5-確基笨甲酸甲酯之合成 在2-氟-5-確基苯曱酸(3克)於甲醇(30毫升）中之冰冷溶 液中’逐滴加入亞硫醯基氣(2.32毫升）。在室溫下攪拌過夜 後’於減壓下濃縮該反應混合物。將醋酸乙酯及碳酸氫鈉 水溶液加入至殘餘物，並分離有機層。以鹽水清洗所獲得 的有機層’然後在無水硫酸鈉上乾燥。在移除乾燥劑後， 於減壓下濃縮該有機層以獲得標題化合物（3 28克）。 5-胺基-2-敗笨甲酸甲醋之合成 在2-氧硝基苯甲酸甲酯（2克)於曱醇（80毫升）中的溶 液中’加入二氣化鎳(11)6水合物（475毫克），且將反應混合 物冷卻至-30°C。在相同溫度下，分批加入硼氫化鈉（1.13 克）。將該溶液升溫上至-20。(：及攪拌20分鐘，然後加入碳酸 鉀水溶液。在藉由塞里塑料過濾移除不溶物質後，在減壓 下漢縮漁出液以移除甲醇。以醋酸乙酯萃取所獲得的殘餘 物。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在藉由過 渡移除乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物（〗5克）。 氟-H略啶-1-基）笨甲酸曱酯之合成 將5-胺基-2-氟苯曱酸甲酯〇 5克）、1，5-二溴戊烷(5.93 294 201035101 升)及IPEA(7.66毫升)溶解在甲苯(3〇毫升）中且在卿。c 授拌U物15小時。在冷$卩後將醋酸乙g旨加入至溶 液及分離有機層。以水、鹽水清洗有機層及以無水硫酸納 乾燥在藉由過遽移除乾燥劑後，於減壓下濃縮該有機層。 藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(212 克）。所獲得的化合物之性質值如下；ESI_MS : m/z 238[M++H]。 (2-氟-5-哌啶-1-基）苯基甲醇之合成 在冰冷卻下，將2-氧-5十底咬小基)苯甲酸甲醋(2.12克) 逐滴加入至氫化鋁鋰（372毫克）於THF(3〇毫升）中之懸浮 液。在完成加入後，將混合物升溫至室溫且攪拌丨小時。在 冰冷卻下，將水(372毫升）、5 N氫氧化鈉水溶液(372毫升) 及水（1.12毫升)相繼地加入至混合物。藉由過濾過塞里塑料 移除沉殿物及在減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化合物 (1.88克）。 ESI-MS : m/z 210[M++H]。 根據製備實施例6-1之方法獲得製備實施例6_2至製備 實施例6-10的化合物（表15)。 295 201035101 製備實施 例編號 結構式 6 — 2 6-3 η〇〇γ〇 6-4 hcCX7n。 6-5 H0XC? 6-6 H0XC；°
製備實施例6-11 (3-吡咯啶-1-基）苯基甲醇之合成
H0^〇 1-[3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基曱基）苯基]吼咯啶之合成 在氮環境中，將三（二亞苄基丙酮）二鈀（152毫克）加入 296 201035101 至在製備實施例7-2中獲得的(3_溴苄氧基)-三級丁基二甲基 矽烷（1.00克）、°比咯啶(416微升）、BINAP(310亳克）及三級 丁醇鈉（348毫克）於甲苯(20毫升）中之懸浮液。在8(rc下加 熱攪拌該混合物3小時，然後將其冷卻至室溫。以醋酸乙醋 稀釋混合物，過濾過塞里塑料及在減壓下濃縮。藉由石夕凝 膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(913毫克）。 ESI-MS : m/z 292[M++H]。 (3_°比咯啶-1-基）苯基甲醇之合成 將氟化四丁基銨(在THF中的1.〇 μ溶液，3.8毫升)加入 至1-[3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基甲基）苯基]吡咯啶於 THF(20亳升）中的溶液中，及在室溫下攪拌該混合物小 時。在減壓下濃縮該反應混合物及藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物，以獲得標題化合物(557毫克）。 ESI-MS : m/z i78[M++H]。 根據製備實施例6 -11之方法獲得製備f施例6 _ i 2至 6-16的化合物（表16)。 297 201035101 表16
製備實施 例编號 結構式 6-12 h°^〇C。 6-13 6-14 F
製備實施例6-17 [5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯基]甲醇之合成
碘化1-苄基-1-甲基-4-側氧哌錠之合成 將碘甲烷(20.2毫升）加入至1-苄基-4-哌啶酮（50毫升)於 丙酮（300毫升）中之溶液，及在室溫下攪拌該混合物過夜。 收集沉積的結晶且以丙酮清洗，以獲得標題化合物（77.1 克）。 2-氟-5-(4-側氧哌啶-1-基）苯曱酸甲酯之合成 將碳酸鉀（149毫克）及碘化1-苄基-1-甲基-4-側氧哌錠 298 201035101 (2.87克)相繼地加入至在製備實施例6-1中獲得的5-胺基_2 氟苯曱酸甲酯（1.22克）於乙醇（10毫升）與水(5毫升）之現人 溶劑中的溶液。迴流該反應混合物2.5小時。以水稀釋該現 合物且以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸 鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法 純化殘餘物’以獲得標題化合物（1.22克）。 ESI-MS : m/z 252[M++H]。 5- (4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯曱酸甲酯之合成 將三氟化二乙基胺基硫（1.72毫升）加入至2-氟-5-(4-側 氧哌啶-1-基）苯曱酸曱酯（1.22克)於二氯曱烷(20毫升）中的 溶液。在室溫下授拌該反應混合物1 · 5小時。將飽和的碳_酸 氫鈉水溶液加入至該反應混合物且以醋酸乙酯萃取該混合 物。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下 濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物(878毫克）。 ESI-MS : m/z 274[M++H]。 [5-(4,4-二氟哌啶-1-基)_2-氟苯基]甲醇之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氟苯曱酸甲酯(878毫克)獲得標題化合物(761毫克）。 ESI-MS : m/z 246[M++H]。 根據製備實施例6-17之方法獲得製備實施例6-18及 6- 19的化合物（表17)。 299 201035101
表17 製備實施 例编號 結構式 6—018 〇aN〇fF 6-019 Η〇^αΝ^ I 製備實施例6-20 [3-溴-4-哌啶-1-基）苯基]甲醇之合成
4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從4-氟-3-硝基苯甲酸(2.00 克)獲得標題化合物(2.19克）。 3-硝基-4-(哌啶-1-基）苯甲酸甲酯之合成 將哌啶（1.24毫升）加入至4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（1.00 克）於DMF(20毫升）中的溶液，及在室溫下攪拌該混合物1 小時。以醋酸乙酯稀釋該反應混合物，相繼地以水及鹽水 清洗，且在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉 由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（1_50 克）。 300 201035101 ESI-MS : m/z 265[M++H]。 3-胺基-4-(哌啶-1-基)苯甲酸甲酯之合成 使用10%鈀碳匣，將3-硝基-4-(哌啶_1-基）苯曱酸甲_ (3.07克）在甲醇（5〇毫升）中的溶液泵過H-Cube™反應器（沙 雷斯奈諾公司（ThalesNano Inc·))。在全部反應混合物已經通 過H-CubeTM反應器後，在減壓下濃縮該反應混合物。藉由 NH-氧化矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 (2.32克）。 ESI-MS : m/z 235[M++H]。 3-溴-4-(哌啶_1_基）苯甲酸曱酯之合成 將亞硝酸異戊酯（43 9微升)加入至3 -胺基-4-(哌啶-1 -基） 苯曱酸曱酯（500毫克)及溴化銅(11)(714毫克)於乙腈(25毫升) 中之混合物。在70。(：下攪拌該反應混合物3〇分鐘。以醋酸 乙酯稀釋該混合物，相繼地以銨溶液及鹽水清洗，然後在 無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管 柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（158毫克）。 (3-溴-4-哌啶-1-基）笨基曱醇之合成 根據製備實施例6-1之方法，從3_溴_4_(哌啶_丨基）苯甲 酸曱酯（546毫克)獲得標題化合物(488毫克）。 根據製備實施例6_20之方法獲得製備實施例㈣及製 備實施例6-22的化合物(表18)。 301 201035101
製備實施例6-23 {2-氯-4-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}甲醇之合成
2-氣-4-氟苯甲酸甲酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從2-氣-4-氟苯甲酸(4.00 克)獲得標題化合物(4.37克）。 2-氯-4-(環丙基甲基胺基)苯曱酸甲酯之合成 將環丙基甲基胺（1.51克）及碳酸鉀（1.46克）加入至2-氯 -4-氟苯甲酸甲酯（1.00克）的溶液。在室溫下攪拌該反應混合 物6小時，然後在微波反應器中於100°C下加熱攪拌6小時。 以水稀釋該反應混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有 302 201035101 機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由 矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（1.23 克）。 ESI-MS : m/z 240[M++H]。 2-氯-4-[環丙基甲基(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]笨甲酸甲酯之 合成
將三氟醋酸酐（1.18毫升）加入至2-氯-4-(環丙基曱基胺 基）苯曱酸甲酯（1.00克）與吡啶(686微升）於二氣甲烷(4〇毫 升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在減壓 下漢縮該混合物及藉由;&夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以 獲得標題化合物（1.42克）。 (2_氯_4_[環丙基甲基(2,2,2_三氟乙基)胺基]苯基丨甲醇之合成 在冰冷卻下，將硼烷-THF複合物（在thf中的丨〇 μ、·* 液，13.7毫升)加入至2-氣-4-[環丙基甲基(2,2,2-二盡7 w ~'弗L C*驅基） 胺基]苯甲酸甲酯（5〇〇毫克)於二氯甲烷(1〇毫升）中的&广 然後迴流該反應混合物過夜。在冷卻至室溫後 該混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機 硫酸鈉上乾燥。 ’以水稀釋 層及在無水 純化殘 在減壓下濃縮渡出液及藉由石夕凝膠管枝声析去 餘物，以獲得標題化合物(257毫克）。 ' ESI-MS : m/z 294[M++H]。 實施例6_24的化 根據製備實施例6-23之方法獲得製傷 合物(表19)。 303 201035101 表19
製滑實施 例編號 結構式 6-24 Η0"Π 1 Γτ A F 製備實施例6-25 [^(1^氟環丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇之合成
甲氧基苯基)環丙醇之合成 在室溫下，將溴化乙基鎂（在二乙基醚中的3 Μ溶液， 54.4亳升）加入至3-溴-4-曱氧基苯甲酸甲酯（CAS編號 3545〇-37_4，1〇克）與異丙氧化鈇(IV)(23 9毫升）於THF(1〇〇 毛升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。將醋酸 乙酿及水加入至該反應混合物及經由塞里塑料移除沉澱 物°分離有機層’以鹽水清洗及在無水硫酸鎂上乾燥。在 減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物， 以獲得標題化合物(7.77克）。 [l'(3-溴-4-甲氧基苯基)環丙氧基]三曱基矽烷之合成 將三甲基矽烷基氣(6.54毫升）加入至卜(3-溴-4-甲氣義 苯基)環丙醇(5.0克)與三乙基胺(8 61毫升)於THF(1〇〇毫升) 304 201035101 中的冷液。在室溫下攪拌該反應混合物3天。以水稀釋該反 應混合物及以酷酸乙醋萃取。以鹽水清洗有機層及在無水 硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮滤出液及藉由石夕凝膠管柱層 析法純化殘餘物’以獲得_化合物(3.84克 2->臭-4-(1-氟環丙基)曱氧基苯之合成 將一氟化二乙基胺基硫(2_4毫升）加入至[1-(3-溴-4-甲 氧基苯基）環丙基辱基]三甲基矽烷(3.84克)於二氯甲烷(68 0 毫升）中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物2.5小時。以水 稀釋該反應混合物及以醋酸乙酯萃取。以鹽水清洗有機層 及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝 膠官柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物（188克）。 • 5-(1_氟環丙基)-2-甲氧基苯甲醛之合成 - 在-78°C下，將正丁基鋰(2.7 Μ溶液在己烷、3.42毫升） 加入至2->臭-4-(1-氟環丙基)_ι_甲氧基苯〇 88克）於thf(62 毫升）中的溶液，接著加入DMF(650微升)在THF中的溶液。 Q 在-78°C下攪拌該反應混合物30分鐘後，將飽和的碳酸氫鈉 水/谷液加入至該反應混合物及以醋酸乙g旨萃取。以鹽水清 洗有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃縮濾出液及 藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物 (1-00克）。 [5-(1-氟環丙基)-2-甲氧基苯基]甲醇之合成 在冰冷卻下，將棚氫化納（194毫克)加入至5-(ι_ι環丙 基)-2-甲氧基苯甲醛(500毫克)於甲醇（10毫升）中的溶液。在 室溫下攪拌該反應混合物2小時後’將飽和的碳酸氫納水溶 305 201035101 液加入至該反應齡物及叫酸乙s旨萃取。以鹽水清洗有機 層及在無水猶鎂上乾燥。錢壓下濃軸歧及藉由石夕凝 膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物(稱毫克）。 製備實施例7-1 (5-溴-2-氯苄氧基)-三級丁基甲基矽烷之合成
Si ci-
5-溴-2-氯苯曱酸曱酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5_漠_2_氣苯甲酸（则 克)獲得標題化合物(9.23克）。 (5-溴-2-氯苯基）甲醇之合成
在冰冷卻下’將5-》臭-2-氯苯甲酸甲醋(9 23克)在thF(50 毫升）中的溶液逐滴加入至氫化鋁鋰（i 42克）於THF(1〇〇毫 升）中的懸浮液。在完成加入後，於室溫下攪拌該反應混合 物45分鐘。在冰冷卻下，將水（1.4毫升）、5 n氫氧化鈉溶液 (1.4毫升）及水(4_2毫升）相繼地加入至反應混合物。經由塞 里塑料移除沉澱物及在減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化 合物(7.56克）。 (5-溴-2-氯苄氧基)-三級丁基二曱基矽烷之合成 將咪唑(5_22克）及三級丁基二甲基矽烷基氯(8.64克）加 入至（5-溴-2-氣苯基）甲醇（8.47克）於DMF(80毫升）中的溶 液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。以醋酸乙酯稀釋該 混合物及以水清洗兩次。再次以醋酸乙酯萃取水層。以鹽 306 201035101 水清洗結合的有機層及在無水硫酸鎂上乾燥。在減壓下濃 縮濾出液及藉由石夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標 題化合物（12.6克）° 根據製備實施例7-1之方法獲得製備實施例7_2至7-4的 化合物(表20)。 表20 製满實施 例编號 結構式 7™2 7-3 人/ R /、〇X 7-4 〜4
製備實施例8-1 [(2~氟-5-旅。定-1-基）苯基]乙腈之合成
將亞硫醯基氯（1.05毫升）逐滴加入至在製備實施例6-1 中獲得的（2-氟-5-哌啶_1_基乃苯基甲醇（1.0克)於甲苯（10毫 升）中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物8.5小時。以三級 丁基曱基醚稀釋該反應混合物，及以1 N氫氧化鈉溶液及飽 307 201035101 淨的反s《氫鈉水溶液清洗。以鹽水清洗有機層，在無水硫 酸納上乾燥’然後在減壓下韻滤出液。將氰化卸(623毫 克)加入至所獲得的殘餘物在dmF(1〇毫升）中之溶液。在室 溫下授掉12小時後，將三級丁基甲基醚及水加入至反應混 合物。分離有機層，以水及鹽水清洗，及在無水硫酸鈉上 乾燥。在減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物’以獲得標題化合物(908毫克）。 ESI-MS : m/z219[M++H]。 根據製備實施例8狀方法獲得製備實施例8_2至8_19 的化合物（表21)。 表21
製備實施 例編號 結構式 8-2 n〇q^0 8 — 3 8-4 〇αΝ〇 8-5 χχ0 8—6 308 201035101
製備實施例8-20 (3 - >臭-4-^ °定-1-基）苯基乙睛之合成
(3-溴-4-哌啶-1-基）苯甲醛之合成 將二氧化錳（1.26克）加入至在製備實施例6-20中獲得 的（3-溴-4-哌啶-1-基）苯基甲醇(488毫克)於氯仿(20毫升）中 之溶液。在90°C下加熱攪拌該反應混合物2小時。藉由濾紙 過濾反應混合物，然後通過塞里塑料及在減壓下濃縮濾出 液。藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 (386毫克）。 309 201035101 [(3-演-4_旅咬基)苯基]乙猜之合成 在_3〇C下’將異氰化對-甲笨砜基(309毫升)在1，2-二甲 氧基乙烧（8毫升）中的溶液加入至三級丁氧化鉀（355毫克） 於丨，2-二甲氧基乙烷（8毫升）中之懸浮液。在攪拌10分鐘 後’將（3-漠-4-哌啶小基）苯甲醛（386毫克）於12_二甲氧基 乙燒(8毫升）中的溶液加入至該混合物。在_30t：下攪拌該混 合物1.5小時。將乙醇（5毫升）加入至反應混合物及迴流該混 合物20分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著加入水並以醋酸 乙酯萃取。以鹽水清洗有機層及在無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下濃縮濾出液及藉由矽凝膠管柱層析法純化殘餘物以 獲得標題化合物(255毫克）。 ESI-MS : m/z 279，281[M++H]。 根據製備實施例8-20之方法獲得製備實施例8-21至
310 201035101 製備實施例3-51 [5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之 合成
[5-氯-2-(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之 Ο 合成 根據製備實施例3-1之方法，從在製備實施例8-1中獲得 的[(2-氟-5-哌啶-1-基）苯基]乙腈(908毫克）獲得標題化合物 '· (1.54克）。 : 根據製備實施例3-51之方法獲得製備實施例3-52至 3-84的化合物（表23)。 〇 311 201035101 表23 製備實施 例編號 結構式 3-52 °γΝΗ 3-53 «3^ο 3-54 Ί 3 — 55 〇γΝΗ ^ 3-56 、丫ΝΗ 广1 3 — 57 〇 丫 NH 〆、 3-58 0 丫 ΝΗ 广 α/^ΑΡ 3-59 \NH 〇 3-60 XX 3 — 61 S^NH 广丫^ 丄·N V」 3-62 \ ί F r^TXF ο,Ϊ^
製備實施 例編號 結構式 3-74 0 丫 NH 3-75 ό^ΝΗ a^c〇lv 1 3 — 76 )、广 ? 3-77 6丫 ΝΗ ^ ΐ 3-78 、 F ? 3 — 79 、 〇w-NH k十 3-80 。丫 NH 3-81 \ ό 丫-NH F;c) 3-82 i 丫 NH F3C〉 a 3-83 CI^^Y^CF， 3-84 O^NH r'CF3
312 201035101 製備實施例3-85 5-氯-2-{2-氣-5-[環丙基甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}戊 醯亞胺乙酯氫氣酸鹽之合成
5-胺基-2-氣苯甲酸乙酯之合成 根據製備實施例6-1之方法，從5_胺基_2_氯苯甲酸(5克） 獲得標題化合物（85.9克）。 ESI-MS ： m/z 200[M++H] 2-氯-5-(環丙基甲基胺基）笨甲酸乙酯及5_[雙（環丙基甲基) 胺基]-2-氯笨甲酸乙酯之合成 在溶解於甲醇(20毫升）中的5-胺基_2_氯苯甲酸乙酯、環 丙烷甲醛(458微升）及醋酸（1.43毫升）之混合物中，在冰冷卻 溫度下加入α_甲基吡啶硼烷(804毫克），及在氮環境中於室 溫下授拌過夜。在減壓下濃縮該反應混合物後，將碳酸氫 鈉水溶液加入至殘餘物，及以醋酸乙酯萃取混合物。以鹽 水清洗有機層，在無水硫酸納上乾燥及在減壓下濃縮。藉 由矽膠層析法純化殘餘物，及獲得2-氯_5_(環丙基甲基胺基） 苯曱酸乙酯（881毫克)及5-[雙（環丙基甲基)胺基]_2_氯苯甲 酸乙酯（423毫克）。2-氯-5-(環丙基甲基胺基）苯甲酸乙酯之 性質值如下。 ESI-MS : m/z 254[Μ++Η] 313 201035101 5-[雙（環丙基甲基）胺基]-2-氯苯甲酸乙酯之性質值如 下。 ESI-MS ： m/z 308[M++H] 5-氯-2-{2-氯-5-[環丙基甲基-(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯基}戊 醯亞胺乙酯氫氯酸鹽之合成 根據製備實施例6-23及製備實施例3-51之方法，從2-氯-5-(環丙基甲基胺基）苯甲酸乙酯（881毫克)獲得標題化合 物(501毫克）。 ESI-MS ： m/z 425[M++H-HC1] 製備實施例3-86 2-{5-[雙（環丙基甲基）胺基]-2-氯苯基}-5-氯戊醯亞胺乙酯 氫氯酸鹽之合成
根據製備實施例3-51之方法，從5-[雙（環丙基曱基）胺 基]-2-氣苯曱酸乙酯（423毫克)獲得標題化合物(578毫克）。 ESI-MS ： m/z 397[M++H-HC1] 實施例186-233 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例3-21至製 備實施例3-44中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽及在製備實施例 1-6中獲得的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羧酸 醯肼，獲得實施例186至實施例233的化合物。（表24) 314 201035101 表24 ❹ 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例186 0 ESI-MS;m/z 473[M+ + H], 實施例1 87 \sfJ ESI-MS;m/z 473[M+ + H], 實施例188 ESI-MS;m/z 454[M+ + H], 實施例189 y〇J ESI-MS;m/z 454[M+ + H], 實施例190 ESI—MS;m/z 473[M+ + H]. 實施例191 产％ ESI-MS;m/z 473[M + + H], 實施例192 I rO b-f ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 實施例193 ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 實施例194 ESI-MS;m/z 443[M+ + H], 315 201035101 實施例1 95 ESI-MS;m/z 443[M + + H], 實施例196 A iP r ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例1 97 γ ESI —MS:m/z 461[M + + H]. 實施例198 a r〇 yj ESI-MS;m/z 521[M + + H], 實施例199 Y ESl-MS;m/z 523[M + + H], 實施例200 ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例201 〇Χ^ yJ p ESI-MS;m/z 461[M + + H], 實施例202 i r>D \ssJ /r~ ESI-MS;m/z 477[M + + H], 實施例203 | N^O ESI-MS;m/z 477[M++H], 實施例204 y\ ,ρΛ' F"^_ ESI-MS;m/z 461[M + + H], 316 201035101 Ο 實施例205 ESI-MS;m/z 461[Μ++Η]. 實施例206 ESI-MS;m/z 454[Μ+ + Η], 實施例207 y \ ESl-MS;m/z 454[Mf + H], 實施例208 ysss# D v— ES卜MS.:m/.z 477[Mf+H]. 實施例209 1 ^c~y VsJ a V- ESI-MS;m/z 477[M++H], 實施例210 / ESI-MS:m/z 479[M+ + H]. 實施例211 ES!-MS;m/z 479[M+ + H]. 實施例21 2 — ESI-MS;m/z 480[Mf+H]. 實施例213 1 ff} b r ESI-MS;m/z 480[Mf + H], 實施例214 Γ~\ 1 τ%} ESI-MS;m/z 488[M++H], 317 201035101 實施例215 I r〇 Hu ESI-MS:m/z 488tM'+H]. 實施例216 ESI-MS;m/z 490[M*+H], 實施例217 ESI-MS;m/z 490tM*+H]. 實施例218 ESI-MS:m/z 506[M++H], 實施例219 nj~—/ c ESI-MS;m/z 506[M++H], 實施例2 20 ESI-MS;m/z 506[M++H], 實施例221 ESI-MS:m/z 506[M' +H]. 實施例2 22 ES!-MS;m/z 488[M++H], 實施例223 ESI-MS;m/z 488[Μ++Η]. 實施例224 ESI-MS;m/z 522[M++H], 318 201035101 Ο 實施例225 Gi ESI-MS.m/z 522[M^ + H]. 實拖例226 - ESI-MS:m/z 532DVT + H]. 實施例22 7 yJ ES卜MS:m/z 534[IV|t +H]. 實施例228 A、Jp ESI-MS;m/z 522[M + +H], 實施例229 ESI-MS;m/z 522[M++H], 實施例230 ESI—MS:m/z 522[ΓνΓ+Η]. 實施例231 ESI-MS;m/z 522[M++H], 實施例232 y ESI—MS:m/z 535[M++H], 實施例23 3 ESI™MS;rnXz 535[Μ+-fH], 319 201035101 實施例234，實施例235，實施例236及實施例237 1-(2,4-二氣-5-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑4 —基户比啶 -2-基]-5,6,7,8-四氫-[〗，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基}苯基）環 丙烷羧酸乙酯、1-(2,4-二氣-5-{2-(6-甲氧基_5_(4_甲基_1H_ 咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[丨^吡 啶-8-基}苯基)環丙烷羧酸醯胺、二氯_5_{2_[6_甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）n比啶_2_基]_5,6,7,8_四氫 -[1，2,4]三唑并n，5_a]吼啶冬基}苯基）環丙烷甲腈及 (-)-1-(2,4-二氯_5-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-lH_咪唑_丨_基）吡 咬_2-基]_5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[^小比啶_8基）苯基) 環丙烷甲腈之合成
在製備實施例3-46中獲得的Η2,二氯_5_(4_氣小氰 基丁基）苯基]環丙烷甲腈（113毫克)之乙醇(4毫升）溶液中， 吹入氣化氫氣體氣泡10分鐘。在室溫下縣該反應混合物2 J時然後在減壓下痕縮。將殘餘物溶解在三級丁基甲基 醚中及再次於減壓下濃縮該溶液。將所產生的殘餘物溶解 在DMF(2毫升）中，及於該溶液中，相繼地加入在製備實施 320 201035101 例1-6中獲得的咪唑（125毫克）及6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼，在室溫下攪拌該反應混合物過 夜’然後在ll〇°C下3.5小時。在該反應混合物中，於冷卻後， 加入醋酸乙酯、水及1 N-氫氣酸(0.5毫升），並分離有機層。 相繼地以水及鹽水清洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥及在 減壓下濃縮。藉由製備型薄層矽膠層析法純化(載體：克羅 美托瑞斯tm NH;沖提溶劑：醋酸乙酯）殘餘物，以獲得外 消旋1-(2,4-二氯-5-{2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-i-基) 口比'1疋-2-基]-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三°坐并[1，5-3]11比。定-8-基}苯 基)環丙烧叛酸乙基醋（11.7毫克）。該化合物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 589[M++Na]。 b-NMR^CDCh) δ(ρρηι) : 1.00-1.30(m ’ 2H)，1.15(t，J=7 2 赫茲，3H)，1.50-1.75(m，2H)，2.00-2.26(m，3H)，2.31(s， 3H)，2.36-2.50(m，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.16(s，3H)， 4.41(t，J=6.0赫茲，2H)，4.75(t，J=6.0赫茲，ih)，6.86(s， 1H) ’ 7.01(brs，1H) ’ 7.46(s，1H)，7.60(d ’ J=8.0赫茲，1H)， 7.75(d，J=8.0赫茲，1H)，7.85(brs，1H)。 同樣地，獲得外消旋1-(2,4-二氣-5-{2-[6-甲氧基_5_(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]^九了^-四氫吖丨二”三嗤并 [l，5-a]吼啶-8-基}苯基)環丙烷羧酸醯胺（11.9毫克）。該化合 物的性質值如下。 ESI-MS : m/z 560[M++Na]。 W-NMR^CDCl：}) δ(ρρηι): 1.01(brs’2H)’ 1·97-2·35(ηι，3H)， 2.30(s ’ 3H) ’ 2.40-2.50(m，1H)，4.13(s，3H)，4.35-4.5i(m， 321 201035101 2H)，4.65-4.75(m，1H)，5.27(brs，1H)，5.69(brs，1H)， 7.00(s，1H) ’ 7.09(s，1H) ’ 7.52(s，1H)，7.60(d，J=8.0赫 茲 ’ 1H)，7.71(d，J=8.0赫茲，1H)，7.84(brs，1H)。 同樣地’獲得外消旋1-(2,4-二氯_5_{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-0米唾-1-基比唆-2-基]-5,6,7,8·四氫-[1，2,4]三唾并 [1，5-φ比啶-8-基}苯基)環丙烷曱腈（15 7毫克）。以凱若西爾 TM IA(大賽路化學工業有限公司；2公分X25公分；沖提溶 劑：70%乙醇/己烷)純化此外消旋化合物，以分離出滯留時 間為13分鐘之旋光(+)-光學異構物(2.〇毫克，>99% ee)及滯 留時間為43分鐘的旋光(-)-光學異構物（I·4毫克，>99% ee)。 該旋光(+)-光學異構物之性質值如下。 ESI-MS : m/z 520[M++H]。 iH-NMRXCDCl〗）δ(ρρπι) : 1.15-1.30(m，2H)，1.60-1.75(m， 2H)，1.95-2.35(m，3H)，2.31(s ’ 3H)，2.40-2.50(m，1H)， 4.16(s ’ 3H)，4.35-4.50(m，2H) ’ 4.65-4.75(m，1H)，6.94(s， 1H)，7.01(brs，1H) ’ 7.53(s，1H) ’ 7.60(d ’ J=7.6赫茲，1H)， 7.74(d，J=7.6赫茲，1H)，7.86(brs，1H)。 該旋光(-)-光學異構物之性質值與(+)-異構物相同。 根據實施例100及實施例101，實施例238至實施例251 之化合物（表25)來自在製備實施例3-9、製備實施例3_25、 製備實施例3-29、製備實施例3_34、製備實施例3_36、製備 實施例3-44及製備實施例3-45中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽 及在製備實施例1-7中獲得的6-(1-乙氧基乙烯基)_2_甲氧基 -3-(4-甲基_iH-哺》坐-1-基）。比〇定。 322 201035101 表25 ❹ 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例238 Ϋ ESl—MS;m/z 472[M + + H]. 實施例239 ES! —MS;m/z 472[M + + H]. 實施例2 40 j)ypb Ϋ ESI—MS;m/z 472[M + + H]. 實施例2 41 ESI-MS;m/z 472[M + + H]. 實施例242 Ϋ χ- ESI-MS;m/z 442[M + + H], 實施例243 ESl — MS;m/z 442[M + + H]. 實施例244 ESI —MS;m/z 487[M + + H]. 323 201035101 實施例24 5 ESI-MS;m/z 487[M ++H]. 實施例246 ES卜MS;m/z 487[M + + H]. 實施例247 ESI-MS:m/z 487[M + + H]. 實施例248 〇ί ESl-MS.m/z 488[M + + H]. 實施例249 ESI—MS;m/z 488[M + + H]. 實施例250 r\ ESI-MS;m/z 534[M + + H]. 實施例251 ESI—MS;m/z 534[M +十H], 324 201035101
根據實施例42及43之方法，實施例252至實施例259之 化合物（表26)從在製備實施例3-1、製備實施例3-21、製備 實施例3-25及製備實施例3-29中獲得的醯亞胺酯氫氯酸鹽 與在製備實施例1-9中獲得的3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯甲酸醯肼獲得。 325 201035101 表26 實施例 編號 結構式 ESI質量 實施例252 1 -Ο ESI-MS;m/z 487[M++H], 實施例253 ESI—MS;m/z 487[M+ + H]. 實施例254 h^h \ r~ f 分嘴 Hyj V ESI-MS;m/z 534[M + + H], 實施例255 , N-H / F / 0V"嘴f ESI—MS;m/z 532[M + + H]. 實施例256 ESI-MS;m/z 487[M + + H], 實施例257 ESI—MS;m/z 487[M + + H]. 實施例258 °Υ^Ύ^Να i™\ ESI-MS;m/z 531[M + + H], 々人，1 w \ yj 實施例259 i ^-y3 。)0^'之 Ϋ ESI-MS;m/z 531[M + + H], 326 201035101 實施例260及實施例261 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-丨_基比啶_2_基]_8_(3_ 環丙基-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫[ι，2,4]三唑并[1，5-&]〇比 啶及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基_iH_咪唑小基）吡啶_2_ 基]-8-(3-環丙基-4-曱氧基苯基）5,6,7,8•四氫[H4]三唑并 [1,5-a]。比啶之合成
根據實施例150及實施例151 ’從2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基户比啶-2-基]-8-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8- 四氫[l，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶開始獲得外消旋標題化合物 (65.1毫克）。以凱若西爾tmia(大赛路化學工業有限公司；2 公分Χ25公分；沖提溶劑：30%乙醇/己烷）純化此外消旋化 合物’以分離出滯留時間為16分鐘的旋光(+)-光學異構物 (4_2毫克)及滯留時間為28.5分鐘的旋光(-)-光學異構物(3.7 毫克）。該標題化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 457[M++H] 實施例262及實施例263 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基°比啶-2-基）-8-[3-(1-氟-1-曱基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-&]°比 啶及（-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基吡啶-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并 327 201035101 [l,5-a]°比咬之合成
3-(4-氣-1-乙氧基醯亞胺幾基丁基)-苯甲酸曱酯之合成 根據製備實施例3-1之方法，從3-氰基甲基_苯曱酸甲酉旨 (999毫克)獲得標題化合物（ι·47克）。該標題化合物之性質值 如下。 ESI-MS ： m/z 298[M++H] 3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪《坐-l_基）吼0定_2基]_ 5.6.7.8- 四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基}苯甲酸曱醋之 合成 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例丨_6中獲得 的3-(4-氯-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基)_笨甲酸甲酯氫氣酸鹽 (1.47克）及6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-丨-基）吡啶_2_羧酸 醯肼（1_09克)獲得標題化合物（1.64克）。該標題化合物之性 質值如下。 ESI-MS ： m/z 445[M++H] 2-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1·•基）吡啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氫[1，2,4]三唆并[1，5冲比啶基})_苯基丙_2醇 之合成 在3-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑小基）β比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5_&]吡啶_8_基}苯曱酸甲酯 328 201035101 (866¾克)之THF(19.5^；升)溶液中，在i〇°c下加入溴化甲基 鎂（10.1毫升)及在相同溫度下攪拌該反應混合物。藉由加入 飽和的氣化銨水溶液中止該反應混合物並以醋酸乙酯萃 取。以鹽水清洗此有機相，在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓 下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善(Yamazen) 矽凝膠’沖提溶劑：醋酸乙酯/庚烷=〇_1〇〇%，然後甲醇/醋 酸乙酯=15%)剩餘的油狀物質，以獲得標題化合物（785毫 克）。該標題化合物之性質值如下。 h-NMI^CDClO δ(ρριη) : l_59(s，6H)，2.06-2· 16(m，2H)， 2.16-2.27(m ’ 1H) ’ 2.30(s ’ 3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.16(s， 3H)，4.32-4.47(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.99-7.01(m， 1H)，7.30(d，J=7_8赫茲，1H)，7_35-7.38(m，2H)，7.58(d， J=7_8赫兹，1H)，7.78(d，J=7,8赫茲，1H)，7_82(d，J=1.5 赫茲，1H)。 (+)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1 -基吼啶-2-基）-8-[3-(1-氟-1-曱基乙基）苯基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼 0定及（-)_2_[6-甲氧基_5_(4-甲基-1H-11米°坐-1-基°比咬-2-基)-8-[3-(1-氟-1-甲基乙基）苯基]_5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶之合成 將2-(3-{6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-8-基)-苯基-丙-2-醇（159毫克）溶解在二氣甲烷(3 6毫升）中，及於室溫下，在 該混合物中加入三氟化[雙（2_曱氧基乙基）胺基]硫(79.6微 升）。在攪拌18小時後，藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中 329 201035101 止該反應混合物，及藉由醋酸乙酯萃取。相繼地以飽和的 碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗有機相，在無水硫酸鎂上乾燥 及在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善 石夕凝膠，沖提溶劑：氯仿/甲醇=25/1)剩餘的油狀物質，以 獲得標題化合物（115.5毫克），如為含有外烯烴化合物的混 合物。隨後，將所產生的物質溶解在THF(2.7毫升）中，及 在該混合物中’於室溫下加入9-硼雙環[3,3,1]壬烷（644微 升）’及在80°C下攪拌該反應混合物π小時。於該反應混合 物中’在冷卻至後，加入乙醇(〇.9毫升）、2 N-氫氧化鈉 水溶液(0.9毫升)及過氧化氫水溶液(〇 75毫升），然後在8〇。匚 下授拌6玄反應混合物2小時。藉由加入飽和的硫代硫酸納水 溶液中止該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。相繼地以水 及鹽水清洗有機層，在無水硫酸鎂上乾燥及在減壓下濃 縮。藉由矽凝膠管柱層析法純化(載體：山善矽凝膠，沖提 溶劑：醋酸乙酯/庚院=〇〜100%，然後甲醇/醋酸乙酯=10〇/〇) 剩餘的油狀物質，以獲得標題化合物（52毫克 藉由凱若佩克™ IB(2公分x25公分，動柄：2〇%乙醇_ 己烧)分離所產生的外消旋鹽，謂得具切留時間28分鐘 與正旋光性的標題化合物（14·4毫克）及具有滯留時間“分 鐘與負旋光性的標題化合物（12.4毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 A-NMR^CDCh) δ(ρριη) : 1.64(s，3Η)，1 69(s，3Η)， 2_04-2.16(m ’ 2Η) ’ 2.20(ddd，J=8·卜 ，6 3赫兹，1Η)， 330 201035101 2.30(s，3H)，2_34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m， 3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 'H-NMRCCDCls) 6(ppm) ： 1.64(s > 3H) > 1.69(s > 3H) > 2.04-2.16(m，2H)，2.20(ddd，J=8.1，8.卜 6.3赫茲，1H)， 2.30(s，3H) ’ 2.34-2.44(m，1H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m， 3H)，6.96-7.01(m，2H)，7_23-7.33(m，3H)，7.58(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.78(d，J=7.8赫茲，1H)，7.81-7.83(m，1H)。 實施例264及265 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-味唑-1 _基）〇比啶-2-基]-8-(3-(1-曱氧基-1-曱基乙基）苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三0坐并 [l,5-a]°比σ定及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1Η-11米0坐-1-基)〇比咬 -2-基]-8-((3-(1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基）_5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶之合成
將2_(3-{2-[6_甲氧基_5-(4_曱基-1H-咪。坐小基）〇比咬_2· 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡咬基卜苯基-2_醇 (60毫克)溶解於甲醇（1.3毫升）中，然後在室溫下加入都瓦克 斯(Dowex)TM 5〇x8(6毫克）。在室溫下授拌24小時後，進一 331 201035101 步加入都瓦克斯™ 50X8(20毫克)及在相同溫度下攪拌該混 合物6小時。將原甲酸三甲酯（44.3微升）加入至反應溶液， 接著授拌19小時。 向那裏加入對-甲苯磺酸單水合物(51毫克），接著攪拌 24小時。進一步向那裏加入對_甲苯磺酸單水合物（5•丨毫 克）’接著攪拌4天，及以飽和的碳酸鉀溶液中止反應，接 著以醋酸乙酯萃取。以飽和的碳酸鉀溶液清洗有機層及在 硫酸鈉上乾燥。移除溶劑，及藉由矽凝膠管柱層析法純化 (載體：山善矽凝膠；沖提溶劑：醋酸乙酯：庚烷=〇 : 100->100 : 0，然後15%甲醇_醋酸乙酯）所產生的粗產物， 以獲得標題化合物。 藉由凱若佩克™IB分離(2公分X25公分：動相；2〇%乙 醇-己烷)所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間23 5分鐘 與正旋光性的標題化合物(21.9毫克）及具有滯留時間竹分 鐘與負旋光性的標題化合物（15.1毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.50(s，6H)，2.04-2.16(m，2H)， 2.16-2_27(m ’ 1H) ’ 2.30(s ’ 3H)，2·34-2·44(ηι，1H)，3 〇7(s， 3H)，4.16(s ’ 3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，ih)， 6.99-7.01(m，1H) ’ 7.24-7.27(m ’ 1H)，7.29(d，j=5 l赫兹， 1H)，7.58(d ’ J=7.8赫兹，1H)，7.77(d ’ J=7.8赫兹，1H)， 7.82(d ’ J=1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 332 201035101 下。 h-NMRXCDCh) δ(ρριη) : 1.50(s ’ 6H)，2.04-2.16(m ’ 2H)， 2_16-2.27(m，1H)，2_30(s，3H)，2,34-2.44(m，1H)，3.07(s， 3H)，4.16(s，3H)，4.32-4.48(m，3H)，6.94-6.98(m，1H) ’ 6.99-7.01(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.29(d，J=5.1赫茲， 1H)，7.58(d，J=7.8赫茲，1H)，7.77(d，J=7,8赫茲，1H)， 7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例266及267 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-味唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-曱基乙基）苯基)_5,6 7 8_四氫H4]三唑 并[l，5-a]吡啶及(-)-2-[6-甲氧基_5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡 啶-2-基]-8-(2-氣-5-(1-曱氧基甲基乙基）苯基)_5,6,7,8_四 氫[1，2,4]三唾并[i，5-a]e比咬之合成
4_H(4·鼠-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基）苯甲酸乙醋氫氣酸 鹽之合成
-3-氰甲基苯甲酸乙 根據製備實施例3 1之方法，從4-氯 333 201035101 酯（1.32克)獲得標題化合物（1.46克）。該化合物的性質值如 下。 ESI-MS : m/z 346[M++H]。 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-甲基乙基）苯基)-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三。坐 并[l，5-a]°比0定及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-^α坐-1-基)〇比 啶-2-基]-8-(2-氯-5-(1-甲氧基-1-曱基乙基）苯基)_5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]吼啶之合成 根據實施例262及263之方法，從2-(4-氯-3-{2-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1Η-咪0坐-1-基）0比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4] 二0坐并[l，5_a] °比咬-8-基}-苯基-丙-2-醇（76毫克）及4-氯 -3-(4-氯-1-乙氧基醯亞胺羰基丁基）苯甲酸乙酯氫氯酸獲得 標題化合物的外消旋鹽(65毫克）。藉由凱若佩克tm IB分離(2 公分X25公分，動相：20%乙醇-己烷)所產生的外消旋鹽， 以獲得具有滯留時間19.5分鐘與正旋光性的標題化合物(24 毫克）及具有滯留時間30分鐘與負旋光性的標題化合物(22 毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 'H-NMR(CDC13) δ(ρριη) ： 1.41(s » 6H) » 1.41(s » 6H) > 2.00-2.25(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，3.00(s， 3H)，4.15(s ’ 3H)，4.36-4.45(m，2H)，4.78(dd，J=7.4，5.9 赫茲，1H) ’ 6.97-7_ll(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d， J=8.2赫茲，1H) ’ 7.57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8 334 201035101 赫茲 ’ 1Η) ’ 7.82(d，J=1.2赫兹，1Η)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。
W-NMRCCDCh) δ(ρρηι) : 1.41 (s，6H)，1.41 (s，6H)， 2.00-2.25(m，3Η)，2.30(s，3Η)，2.38-2.48(m，1Η)，3.00(s， 3H)，4.15(s，3H)，4.36-4.45(m，2H)，4,78(dd，J=7.4，5.9 赫茲 ’ 1H)，6.97-7.11(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37(d， J=8.2赫茲 ’ 1H)，7_57(d，J=7.8赫茲，1H)，7.74(d，J=7.8 赫茲，1H)，7.82(d，J=1.2赫茲，1H)。 實施例268及269 (+)-2_[6-甲氧基-5_(4_ 甲基_1H-咪峻-1-基）〇比咬-2-基]-8-(5-溴-2-氟苯基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[l,5-a] °比啶及 (-)-2-[6_曱氧基_5-(4_曱基-1H-味唑-1-基)吡啶_2_基]_8-(5-溴 -2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶之合成
Ο 2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯之合成 根據製備實施例3-1之方法，從(5_溴_2_氟苯基）乙腈獲 得標題化合物(3.1克）。該化合物之性質值如下。 ESI-MS ： m/z 336[M++H] (+)_2_[6·曱氧基-5_(4_甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶_2基]_8_(5->臭-2-氣本基）-5,6,7,8-四氣[1，2,4]三唾并[1,5-a] °比咬及 335 201035101 ㈠-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]-8-(5-溴 -2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-&]吡啶之合成 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的醯肼6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸酯 (2.05克)及2-(5-溴-2-氟苯基)-5-氣戊醯亞胺乙酯（3.1克），獲 得標題化合物的外消旋鹽（1.80克）。 藉由凱若佩克™ IB(2公分x25公分，動相：15%乙醇-己烷)分離所產生的外消旋鹽，以獲得具有滯留時間24.5分 鐘與正旋光性的標題化合物（21毫克）及具有滯留時間43分 鐘與負旋光性的標題化合物（22.5毫克）。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 b-NMRXCDCh) δ(ρρηι) : 2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.34- 2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd， J=6.6，6.2赫茲，1H)，6.96-7.02(m，2H) ’ 7.07(dd，J=16.6， 2.3赫茲，1H)，7.36-7.41(m，1H) ’ 7.60(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，JN1.2赫茲，1H)。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 h-NMRCCDClg) δ(ρρπι) : 2.01-2.26(m，3H)，2.30(s，3H)， 2.34- 2.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.60(dd， J=6.6，6.2赫茲，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.07(dd，J=16.6， 2.3赫茲，1H)，7.36-7.41(m，1H) ’ 7.60(d，J=7.8赫茲，1H)， 7.77(d，J=7.8赫茲，1H)，7.83(d，J=1.2赫茲，1H)。 336 201035101 實施例270及271 (+)-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及 ㈠-8-(2-氟-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶之 合成
根據實施例42及43之方法，從在製備實施例1-6中獲得 的6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-羧酸醯肼氫氯 酸鹽（200毫克）及在製備實施例3-51中獲得的5-氯-2-(2-氟 _5_哌啶-1-基苯基）戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽（350毫克），獲得 標題化合物的外消旋鹽（164毫克）。 藉由凱若佩克™IA分離(2公分x25公分，動相：50%乙 醇-己烷)所產生的外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題化 合物（59毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題化合物（56 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 245[1/2 M++H]，488[M++H]。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 337 201035101 ESI-MS : m/z 245[l/2M++H]，488[M++H]。 實施例272-349 根據實施例270及271之方法獲得的實施例272-349之 化合物顯示在表27-39中。 表27 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ESI質量 實施例272 ESI—236[1/2M+ + H]_ 470[M + + H], 實施例273 丨ν*Ό p bO ESl—MS:rr>/z 236Π/2Μ+ + Η]，47_+ + H]. 實柊例274 9 ES卜MS;rYi/z 237[1/2M+ + H], 472[M + + H]. 實施例275 ESI一MS:m/z 237Π/2Μ+ + Η], 472[M十+ H]. 實施例276 \siJ ESI — MS:m/z 228[1/2ΚΛ+十H]t 456[M + + H]. 實施例277 ES卜"MS:m/z 228[1,2M + + H], 十+ H].
❹ 338 201035101 表28 ❹ 實施例 編號 結構式 1H-NIV1R 或 ESI 質量 實施洌278 yj ESI-MS;mXz 548, δδΟίΜ^^Η]. 實施例279 ESl-bAS.my^z 548, βδΟΐΜ1-+ H]. 實施例2 80 r~W~O^r Y ESi~MS:m/z 263[1/2M+ + H], 524[M^ + H]. 實施例28Ί ^xy^yo: yJ ESI-MS:m/"z 263[1/2M+ + H]. 524[M^ + H]. 實施例282 A^JtP ^〇< y ESI—MS:m/z 584f586[M + + H], 實施例2 83 ESl™MS:m/z 584, 586[M + + H]. 339 201035101 表29 實施例 編號 結構式 1H —NIVIR 或 ESI 質量 實施例284 ESi-MSim^z 245[1X2M^ + H], 48S[Mf^H]. 實施例2 85 ES卜MS:m/z 245[1/2M+ + H]· 488[M + + H]. 實施例2 86 «丫 a ESl™MS:m/2 253[1X2M" + H]. 504[Μ^+ H]. 實施洌287 \s^ Cl ESI—MS:mXz 253[1/"2M+ + H], 504[M+ + H]· 實施洌288 ESi-MS:m/z 465. 467[Μ^ + Η]. 實施例2 89 * ^cy ESI™MS;m/z 465. 467[M+ + H]. 340 201035101 表30 Ο 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例290 ESI —MS;m/z 488[M+十H]‘ 實施例291 ESI —MS;m/z 488[M+十H]· 實施例292 Hr-y^ ESI-MS;m/z 488[M'f-fH]. 實施例293 Vnv^-/~Wf ^yU Q 〆 〇 ESI-MS;m/z 488[M+ + H]. 實施例294 N^/~\ ESJ —MS;m/z 505[M+十 Hi 實施例295 ^1¾ ESI™MS;mXz 505[M+4-H]. 341 201035101 表31
342 201035101 表32 Ο 實施例 編號 結構式 i — NMR或ESI質量 實施例302 ES卜IVUm/z 262[1/2M + +H], 522[M+ + H]. 實施例303 ESI-MS;m/z 262[1X2Mf + H], 522[Mf+H]. 實施例304 ESI—MS;m/z 262[1/2M + + H], 522[M + + HJ. 實施例305 ES卜MS;m/z 262[1/2fvT + H]，522[M + + H]. 實施例3 06 ESI — MS;m/z 236I1/2M+十H], 572[M+ + H]. 實施例307 『 [>"»/ ^"Γ ESI—MS:m/z 286[1/2Mf + H]，572[M十+ H]. 343 201035101 表33 實施例 .編號 結構式 ’H —NMR或ESI質量 實施例308 尸 ES卜MS;m/z 279[1/2M + + H]‘ 558[M+十H], 實施例309 尸 ES卜MS;m/z 279[1/2M + + H], 558[M + + H]. 實施例310 Ϋ ES卜MS:m/z 260[1/2M+十H], 518[M+十H], 實施例311 ESI — MS:m/z 260[1/2Mf + H]. 518[M+十H]. 實施例312 ESI-MS;mXz 572[M + ~fH]. 實施例313 Ϋ 4 ESI-MS;m/z 572[M+ + H]. 344 201035101 表34 Ο 實施例 編號 結構式 i-MMR或ESI質量 實施例314 Ϋ 4 ESl~MS;m/z 544[Μ+4Ή}. 實施例3 15 Ϋ 4 ESI-MS;m^z 544[M+ fH], 實施例316 Ϋ ESI™MS:m/2 572[Μ + + Η〕. 實施例3 17 Ϋ ESI —MS:m/z 572[Mf + H]‘ 實施例318 ESi-MS;mXz 532[Μ + 4Ή]. 實鉋例319 〇χ>χ^ ESI-MS;m/z 532[M^ + H]. 345 201035101 表35 實施例 編號· 結構式 1H-NMR或ESI質量 實施例320 ESI—MS;m/z 475[M + + H]. 實施例321 I —0 ES卜MS:m/z 475[M + + H]. 實施例322. ES卜500[N/i.f + H]‘ 實铯例323 ESI—MS:m/z 500[M + + HJ. 實施例324 ESl-MS:m/z 536[M^ + H]. 實施例325 ESi-MS;mXz 536[M+fH]. 346 201035101 表36 Ο 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例3 26 ESI-MS:m/z 506[M^+H]. 實施例3 27 ESI-MS:m/z SOetM'^ + H]. 實施例3 28 〇 ^ ο ES卜470[M++H]. 實施例329 ESI—MS:m/z 470[M + +H], 實施例330 ES卜MS;m/z 527[M十十H], 實施例331 yJ ESl-MS;mXz 527tM++H]. 347 201035101 表37 實施例 編號 結構式 或 ESI 質量 實施例332 ESI™MS;mXz 543[M^ + H], 實施例333 y ESi-MS;mXz 543[M++H], 實施例334 ES卜543[M+ + H]· 實施例335 W ESl™MS;mXz 543[M+ + H], 實施例3 36 1 ^K\~y 9^% r ：γ ESI- MS;m/z 53S[M+fH]. 實施例337 p1 fV ES卜MS;m/z 538[M+ + H]. 348 201035101 表38 ❹ 實施例 編號 結構式 1H-NMR或ESi質量 實施例338 ESI-MS：m/z 538[M + +HJ. 實施例339 ESI —MS;m/z 538[M + + H]. 實施例340 y=J *\ /N™\ / V™°»F ESI —MS;m/z 600[M+十Hi 實施例341 ESI —MS:m/z 600[M + + H]. 實施例342 Ϋ F7< ESI —MS;m/z 600[M+十Hi 實施例34 3 ESI —MS:m/z 600[M + + H], 349 201035101 表39 實施例 編號 結構式 SH —NMR或ESI質量 實施例344 ESi-MS;mXz 540[M'^H]. 實施例3 45 T\^y c:^〇< ESI—MS;m/2 540[M++H]. 實施例346 ESI—490[M + + H]· 實铯例347 ESi-MS;mXz 490[M^4-H], 實施例348 ESI-MS:m/z 504[Mf+H]. 實施例349 y ESI—MS;m/z 504[M十十H]. 實施例350及351 (+)-8-(2-氯-5-吼啶-3-基）苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-3]。比啶 及㈠-8-(2-氯-5-。比啶-3-基）苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）°比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5<吡啶 之合成 350 201035101
8-(5-溴-2-氟苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡 啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶 根據實施例42及43之方法，從在製備實施例丨_6中獲得 的6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-i_基）吡啶_2_羧酸醯肼氫氯 西文鹽（2.48克）及在製備實施例3-64中獲得的2-(5-漠-2-氣笨 基)-5-氣戊醯亞胺乙酯氫氯酸鹽(3·9克），獲得標題化合物的 外消旋鹽(3.22克）。 ESI-MS : m/z 501[Μ++Η]。 (+)-8-(2-氯-5-吡啶-3-基）苯基）_2-[6_甲氧基_5_(4_甲基_1Η_ 味嗤-1-基)t定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并tl，5♦比啶 及(-)-8-(2-氣-5-吼啶-3-基)苯基)·2-(6_曱氧基_5_(4_甲基·m_ 味唾-1-基)t定-2-基]-5,6,7,8-四氫⑴以]三n坐并[仏小比啶 之合成 根據實施例1及2之方法，從8_(5_溴_2_氣苯基)_2_[6_甲 氧基-5-(4-曱基-1Η-咪嗤-1-基）吡啶_2_基]_5,6,7,8四氫 [1，2,4]三吐并[I，5寸比咬_毫克）及3_三丁基錫烷基吡啶 (221毫克)獲得標題化合物的外消旋鹽（181毫克）。 藉由凱若佩克™ΙΒ分離(2公分χ25公分，動相：5〇%乙 醇-己烧)所產生的外消《’以獲得具有正旋紐的標題化 合物⑽毫克’>99% ee)及具有負旋光性的標題化合物(78 351 201035101 毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 250[l/2 M++H]，498[M++H]。 該具有負旋光性的標題光學活性化合物之性質值如 下。 ESI-MS : m/z 250[l/2M++H]，498[M++H]。 實施例352-359 根據實施例350及351之方法獲得的實施例352-359之 化合物顯示在表40中。 352 201035101 表40 實施例 編號 結構式 .!H — NMR 或 ESI 質量 實施例352 ESI~MS;m/z 250[1/2M + +H], 498[M4 + H], 實施例353 yJ ESi™MS;m/z 250[l/2M + -fH], 498[M^ + H]. 實施洌354 ESI-MS;m/z 242[l/2M f + H). 482[Mf + H], 實施例355 ESI-MS;m/z 242[1/2Mf + H], 482[M* + H], 實施例356 yj ESl-MS;m/z 250[1/2M + + H]. 498[M+ + H], 實施例357 yj ESI —MS;m/z 250[1/2M+~hHl, 498[M4 + H]. 實施例358 r ESI-MS;m/2 249[1/2M + + H3, 497[M + + H], 實施例359 HpXf^yO ES卜MS;m/z 249[1/2M + + H], 497[Mf + H]. 353 201035101 實施例360-361 (+)-8-[2-氣-5-(5-三氟甲基D比啶-2-基）苯基]-2-[6-曱氧基 -5-(4-曱基-1H-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三 唑并[1，5-a]吼啶及（-)-8-[2-氯_5_(5-三氟甲基吼啶_2_基）苯 基]-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-。米嗤-1·基）〇比咬_2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三0坐并[1，54]〇比咬之合成
8-(2-氣-5-三丁基錫炫基苯基)_2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪嗤-1-基户比。定-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三口坐并[1，5考比啶 之合成 在實施例350及351中獲得的8_(5_溴_2_氯苯基)_2_[6_曱 氧基-5-(4-甲基）-1Η-咪唑小基）。比啶_2_基]_5,6,7,8•四氫 [1，2,4]二哇并[1，5_a]。比啶(5〇〇毫克）與六正丁基二錫⑹3微 升)於N-甲基-2-鱗咬（10毫升）中之溶液中，加入四（三苯膦) 鈀(57.8毫克），及在氮環境中於12〇。〇下攪拌該混合物7小 時。在冷卻_反應混合物後，加人醋酸〔自旨及以水清洗混 σ物以鹽水清洗所獲得的有機層及在無水硫酸鈉上乾 燥。在過濾乾燥劑後’於減壓下濃縮該有機層。藉由顺石夕 凝膠管柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物(5()7毫克）。 (+)-H2-氯-5-(5_三說f基D比啶士基）苯基]_2_[6_甲氧基 _5♦甲基-1㈣唾-1·基)°比咬·2舟5,6,7,8-四氫似川三 坐并[1 ’5-a]。比。疋及㈠_8_[2_氯_5_(5_三氟甲基吼咬_2-基）苯 354 201035101 基]-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）n比啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]之合成 根據實施例1及2之方法’從8-(2-氣-5-三-正丁基錫烷基 笨基)-2·[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）〇比啶_2_基]_ 5.6.7.8- 四氮[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶(507毫克）及2-溴-5-(三 氟甲基广比啶(242毫克）獲得標題化合物的外消旋鹽（253毫 克）。藉由凱若佩克ΤΜΙΒ分離(2公分Χ25公分：沖提溶劑；己 烷：乙醇=5 : 5，大赛路有限公司）所獲得的外消旋鹽，以獲 得具有正旋光性的標題光學活性化合物(83毫克，>99% ee) 及具有負旋光性的標題光學活性化合物(84毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2M++H]，566[M++H卜 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2Μ++Η]，566[Μ++Η]。 Ο 根據實施例301-362之方法獲得的實施例362-363之化 合物(表29)。 表29
355 201035101 藉由與在實施例100-101中相同的合成方法獲得在實 施例364-371中之化合物（表30)。 表30 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ES!質量 實施例364 ESi-MS;m/z 532, 534[M^ + H]. 實施例365 Hp Λ, ES!—MS:m/2 532. 534[Mf+H]. 實施例366 ES!-MS;m/z 531, 533[M+ + H]. 實施洌367 ESI-MS:m/z 531. 533[M++H], 實施例368 W ES卜MS;m/z 518,520[M++H]. 356 201035101 表3〇(繼續) 實施例369 ESl-MS;m/z 518, 52〇[M+ + H], 實施例37〇 ESt-MS;m/z 532, 534[M++H]. 實施例371 ESi—MS;m/a： 532, 534[M + + H].
實施例372-373 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1H“米α坐小基比咬-2_基]-8_(5_
旅咬-1-基-嗔吩_2·基以从^氫^以伯^坐并口义小比啶 及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基_1Η令坐心基)d比咬_2_基]_8-(5_ 口底0疋-1-基塞吩-2-基)-5,6,7,8-四氫[i’2,4]三唾并[i,5-a]口比咬 之合成
』汉〇J T筏侍的8-(5_溴噻吩-2-基)_2-[6_甲氧 基-5-(4-甲基-1Η_咪唑 —,、， 基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 二0坐升[l，5-a]n比口定（43 Α 毛克）與哌啶(9.49毫克）於二氧六圜 (2.0*升）中之溶液 力口入雙（二亞苄基丙酮）鈀(2.67毫 357 201035101 克）、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并派喃（5.38毫克) 及三級丁醇鈉(35.7毫克），並在氮環境中於120°C下攪拌3小 時。在冷卻後，以NH梦凝膠墊過慮該反應混合物，及在減 壓下濃縮濾出液。藉由NH矽膠層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物的外消旋鹽（12.8毫克）。藉由凱若佩克tm IB分離 (2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=8 : 2，大賽路有 限公司）該外消旋鹽’以獲得具有正旋光性的標題光學活性 化合物（1.2毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性 化合物（1.3毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 該具有負旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 藉由與在實施例372-3 73中相同的方法獲得實施例374 至383之化合物（表31)。 358 201035101 表31 實施例 編號 結構式 ’H — NMR或ESI質量 實施例37 4 1 γΌ ESI-MS;m/z 506[M + + H], 實施洌375 NpX^^>^ ESI—MS;m/z 506[Mf + H]. 實施例376 ESI-MS;m/z 553[M + + H]. 實施例377 ESI—MS;m/z 553[M + + H]. Ο 359 201035101 表32 實施例 編號 結構式 'H-NMR A ESI 質量 實施例378 ESI-MS:m/z 488[M + + H]. 實施例379 ESI-MS;m/z 488[M + + H], 實施例380 ESI~MS;m^z 492[Mf>H], 實施例381 ES!-MS;m/z 492[M十+ H] 實施例382 v 〇 ESI-MS:m/z 484[M-h-f-H]. 實施例383 v 〇 ESi—MS;m/z 484[M + + H]. 藉由與在實施例150-151中相同合成的方法獲得在實 施例384-385中之化合物（表33)。 360 201035101
Ο 實施例386-387 (-)-2-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）。比啶-2-基]-5,6,7,8-四鼠[1，2,4]二0圭弁[1，5-3]°比11定-8-基}-4-〇底'1定-1-基苯 - 甲腈及(+)-2-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基]-5,6,7,8 -四氮[1，2,4]二唾弁[1，5-a] °比 π定-8-基}-4-派 σ定-1 _ 基苯甲腈之合成
在實施例278及279中獲得的8-(2-溴-5-哌啶-1-基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四 氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼啶(29毫克）與氰化辞（13毫克）於Ν-甲基-2-吡咯啶酮（3毫升）中之溶液中，加入四（三苯膦）鈀(6 毫克），及在微波反應器中，於130°C下攪拌該反應混合物1 361 201035101 小時。然後加入水及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。以鹽 水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在過滤出乾燥劑 後，在減壓下濃縮濾出液。藉由NH矽凝膠管柱層析法純化 殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(20毫克）。藉由凱若 佩克™ IB(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=4 : 6， 大賽路有限公司）分離外消旋鹽。 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（6毫克， >99% ee)及具有正旋光性的標題光學活性化合物（7毫克， >99% ee)。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 藉由與在實施例386-387中相同的合成方法獲得在實 施例388-389中之化合物（表34)。
表34 實施例 編號 結構式 1H —NMR或ESI質量 實施例388 ESI-MS;m/z 531[M4>H]. 實施例38 9 ES卜MS:m/z 531[M + + H]· 362 201035101 實施例390-391 (+)-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基_1H-咪唑基）。比啶_2-基]_8_(4-三甲基矽烷基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]°比啶 及(-)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H_咪唑基)吡啶_2_基]_8_(4_ 三甲基矽烷基苯基）-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼啶 之合成
• 在室溫下，攪拌在實施例288及289中獲得的8-[4-溴苯 基]-2-[6-甲氧基-5_(4_甲基_1H_咪唑小基广比啶_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶(4〇毫克）、三（二亞苄基 丙酮）二鈀（1.6毫克）、2-(雙三級丁基膦）聯苯(2.6亳克）及氟 化鉀(25¾克）於l，3-二曱基_3,4,5,6_四氫-2(1H)-嘴咬酮（3毫 〇 升）中之懸浮液5分鐘。將四甲基二矽烷(21微升）及水(28微 升）加入至該反應混合物，及在微波反應器中，於15〇。〇下 攪拌其1小時。將水加入至該反應混合物及以醋酸乙酯萃取 該混合物。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在 過;慮出乾燥劑後，在減壓下濃縮濾出液。藉由NH石夕凝膠管 柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(22毫 克）。藉由凱若佩克TM IA(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷： 乙醇-6 . 4，大賽路有限公司）分離粗產物外消旋鹽。獲得 具有正$疋光性的標題光學活性化合物（1.7毫克，>99% ee) 363 201035101 及具有負旋光性的標題光學活性化合物（1毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 459[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 459[M++H]。 實施例392-393 (+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H- p米嗤-1-基）〇比咬-2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三 β坐并[1，5-c][l，4]$ η井_8_基}苯基) 吡咯啶-2-酮及（-)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）〇比啶-2-基]-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]噚啡 -8-基}本基）β比洛咬-2-嗣之合成
3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-111-'1米〇坐-1-基）0比咬-2-基]-5,6-二 氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l,5-c][l,4]nf畊-8-基}笨基胺之合成 在90°C下，攪拌在實施例66及67中獲得的2-[6-甲氧基 -5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吼啶-2-基]-8-(3-硝基苯基)-5,6-二 氫-8H-[1，2,4]三唑并[i，5-c][l，4]十井(703毫克）、鐵粉(362毫 克）及氣化銨(⑼毫克)於乙醇⑺毫升）與水(5亳升）之混合 物中的懸浮液5.3小時，然後在室溫下過夜。藉由以塞里塑 料過濾移除不溶的成分，及在減壓下濃縮流出物。將飽和 的碳酸氫鈉水溶液加入至殘餘物及以醋酸乙酯萃取其以 364 201035101 鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，於減壓下濃縮該有機層以獲得標題化合物。（4〇3毫克) (+)-1-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1_基）吡啶_2_基]_ 5.6- 二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]噚啡-8-基}苯基)吼〇各 啶-2-酮及甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑_丨_基）吡 啶-2-基]-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][i，4]噚讲_8_基} 苯基)吡咯啶-2-酮之合成 q 在3-{2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-l_基)吡啶_2_基]_ 5.6- 二氫_8H-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l，4]nf。井_8-基丨苯基胺(49 毫克）與三乙基胺(67.6微升)於二氯甲烷(4.3毫升）中之溶液 中，加入4-氯丁醯基氯〇5·2微升）。在室溫下攪拌該反應混 &物1小時。將飽和的碳酸氫納水溶液加入至該反應混合物 及以氣仿萃取其。在減壓下濃縮萃取物，及將所獲得的殘 餘物溶解至THF(5毫升）中。將三級丁氧化鉀（丨3.6毫克)加入 至該溶液及在室溫下攪拌該反應混合物3·5小時。在加入飽 Q 和的碳酸氫鈉水溶液後，以醋酸乙酯萃取反應混合物。以 鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，於減壓下濃縮濾出液以獲得標題化合物的粗產物外消 旋鹽。藉由凱若佩克™ ΙΒ(2公分χ25公分：沖提溶劑；己烷： 乙醇=5 . 5，大賽路有限公司）分離外消旋鹽。獲得具有正 旋光性的標題光學活性化合物(6·6毫克)及具有負旋光性的 標題光學活性化合物(6毫克）。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 472[Μ++Η]。 365 201035101 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 472[M++H]。 實施例394_395 N-(+)-(3-{2-[6-甲氧基-5-(4-f基米唾小基户比咬·2_基]_ 5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并[l，5-c][l,4]十井_8-基}苯基)環己 烧醯胺及N-(-)-(3-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味唾-i_基）n比 啶-2-基]-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑并噚畊 _8_ 基） 苯基)環己烷醯胺之合成
在貝施例392及393中獲得的3-{2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1H-咪唑-1-基）吼啶-2-基]-5,6-二氫_8H-[1，2,4]三唑并[1,5-c] [l，4p亏畊-8-基}苯基胺(40毫克）與三乙基胺(41 4微升）於二 氣甲烧(3毫升）中之溶液中，加入環己域基氣(161微升）。 在室溫下授拌該反應混合物4天。將飽和的碳酸氫納水溶液 加入至該反纽合物及以氣料取其。錢壓下濃縮萃取 物且藉由勵夕凝膠管柱層析法純化殘餘物，以獲得標題化 合物的粗產物外消旋鹽(35毫克)。藉由凯若佩克tmia(2公 分必公分：沖提溶劑；己烧：乙醇％: 3.5,大賽路有限 公司）分離粗產物外消旋鹽。獲得具有正旋光性的標題光學 活性化合物（Π毫克）及具有負旋光性的標題光學活性化合 物（12毫克）。 366 201035101 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M十+H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M++H]。 藉由與在實施例394-395中相同的合成方法獲得在實 施例396-397中之化合物（表35)。 表35 實施例 編競 結構式 "H-NMR 或 ES!質量 實施例396 ESl~MS:m^2 486[Μ^·4·Η]. 實施例397 ESI-MS;m/z 486[M^-fH].
〇 實施例398-399 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基}吼啶 -2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼畊及（-)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-lH-咪唑-l-基）吡啶-2-基]-7-曱基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1，5-十比讲之合成
367 201035101 7- 苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基） °比啶_2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5啕°比讲之合成 在實施例84及85中獲得的7-苄基-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）》比啶-2-基]-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[i，5-a]。比啡(400毫克）於曱苯（18毫升）與甲醇 (4毫升）t之溶液中，加入2 Μ碳酸鈉水溶液(395微升）、苯 基硼酸(219毫克)及四（三苯膦)鈀(83.1毫克）。在120°C下攪 拌β玄混合物7小時。將水加入至反應混合物及以醋酸乙醋萃 取其。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過渡 出乾燥劑後，於減壓下濃縮慮出液，以獲得標題化合物（541 毫克）。 8- 聯笨-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑·基）吡啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三《坐并[l，5-a]吡啡之合成 在7-苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基_ιΗ_咪唾 -1-基户比咬.2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[以小比啡(54ι 毫克）與醋酸（1.32毫升）於曱醇（52毫升）中之溶液中，加入 20%氫氧聽㈤毫克），及在氫環境中，於室溫下授掉= 反應混合物4天。在以氮置換反應環境後，將醋酸乙酯加2 至反應混合物。藉由塞里塑料過濾移除觸媒。在減壓* 縮濾出液及藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，、下展 標題化合物(45毫克)及原料(29丨毫克）。 、獲得 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基_5·(4_甲基·基)听一 -2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并tl，5外比喷及）比疋 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_m_味唑 （）8· '"基）。比°定*_2- 368 201035101 基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫Π，2,4]三唾并π，5脅比讲之合成 迴流8-聯苯-3-基-2_[6_甲氧基邮_甲基_m♦坐小基) 口比咬-2-基]-5,6,7,8-四氫[…]三。坐并[1>5♦比〇井（45毫 克）、甲搭(37%溶液)(2毫升)及蟻酸(2毫升)之混合物3小時。 在冰上冷凝較應混合物及以飽和的碳酸氫納水溶液中 和，然後以醋酸乙醋萃取。以鹽水清洗萃取物及在無水硫 酸鎂上乾燥。在⑽出乾燥缝，於減壓下濃縮滤出液。 藉由ΝΗ矽凝膠官柱層析法純化殘餘物以獲得標題化合物 的粗產物外消旋鹽⑷毫克）。藉*凯若佩克ΤΜΙΑ(2公分χ25 公分，大賽路有限公司）分離所獲得的粗產物外消旋鹽。獲 得具有正旋光性的標題光學活性化合物（17毫克）及具有負 旋光性的標題光學活性化合物（14毫克）。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 478[Μ++Η]。 5亥具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 478[Μ++Η]， 測試實施例1 在來自大白鼠胎腦的神經元之培養物中的Αβ胜肽之量 本發明家進行下列測試以顯示出根據本發明的通式(工） 之化合物的用途。 (1)大白鼠初代神經元培養物 攸威斯塔（Wistar)大白鼠（曰本橫濱（Yokohama)的查理 斯河曰本(Charles River Japan))的18天胚胎之大腦皮質製備 初代神經元的培養物。特別是，該胚胎在醚麻醉下從懷孕 369 201035101 的大白鼠殺菌處理地移出。從胚胎中分離出腦及將其浸入 冰冷的L-15媒質（例如，美國CA卡爾斯貝得(Carlsbad)的因 維錯俊股份（有限）公司（Invitrogen Corp.)，目錄編號 11415-064 ;或西格瑪(Sigma)L1518)中。在立體顯微鏡下， 從經分離的腦中收集大腦皮質。在包含0.25%的胰蛋白酶 (美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限）公司，目錄編號 15050-065)及0.01%的DNase(美國 MO聖路易斯（St· Louis)的 西格瑪’ D5025)之酵素溶液中，於37°c下，酵素處理所收 集的大腦皮質片斷30分鐘’以分散細胞。於此，藉由將失 活的馬血 加入至s亥溶液終止該酵素反應。在1，5〇〇 rpm下 離心該經酵素處理的溶液五分鐘，移除上層液，將5至1〇毫 升的媒質加入至所產生的細胞團。使用以2〇/〇的B27補充物 (美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限）公司，目錄編號 17504-044)、25 μΜ的2-巯基乙醇(2_Me，日本大阪的和光， 目錄編號139-06861)、〇·5 mM的L-麩醯胺酸（美國CA卡爾斯 貝得的因維錯俊股份（有限）公司，目錄編號25〇3〇_〇81)及抗 生素-抗徽菌劑（美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限) 公司’目錄編號15240-062)補充的紐若巴梭(Neurobasal)媒 質（美國CA卡爾斯貝得的因維錯俊股份(有限)公司，目錄編 唬21103-049)作為媒質（紐若巴梭/B27/2_ME)。但是，對該 檢測使用不補充2-ME的上述紐若巴梭媒質（紐若巴梭 /B27)。藉由溫和地以吸量管吸取，對已加入媒質的細胞團 再〃刀散邊等細胞。讓該細胞分散液過濾過4〇微米的耐綸筛 (美國NJ虽蘭克林拉克斯听时胞Lakes)的貝克通狄金森 370 201035101 胞濾網（Cell 雷伯威爾（Becton Dickinson Labware)之、細
Strainer)，目錄編號35_2340)，以移除剩餘的細胞團，從而 獲得一神經元細胞懸浮液。以該媒質稀釋該神經元細胞辩 浮液，然後以100微升/井的體積，以5xl05細胞/平方公分之 初始細胞密度平板接種在已預先塗佈聚丄或匕離胺酸（美 國NJ富蘭克林拉克斯的貝克通狄金森雷伯威爾之法空
(Falcon)，目錄編號35-3075，其使用顯示在下列的方法來 塗佈聚-L_離胺酸；或美國NJ富蘭克林拉克斯的貝克通狄金 森雷伯威爾之拜歐扣特（BIOCOAT)tm細胞環境聚_D_離胺 酸細胞器皿96井板，目錄編號35-6461)的96井聚笨乙烯培養 板中。如下進行聚-L-離胺酸塗佈。以〇.15 M的硼酸鹽缓衝 液(PH 8.5)殺菌處理地製備100微克/毫升之聚丄_離胺酸（美 國MO聖路易斯的西格瑪P2636)溶液。將1〇〇微克/井的該溶 液加入至该96井聚苯乙烯培養板，及在室溫下培養一或多 個小時或在4°C下過夜或較長。之後，以無菌的水清洗該經 塗佈的96井聚苯乙烯培養板四或更多次，然後乾燥或以無 菌的P B S或媒質沖洗，及將其使用於細胞平板接種。讓該經 平板接種的細胞在37°C下，於5。/❶C02-95°/〇空氣中，在培養 板上培養一天。然後，以新鮮的紐若巴梭/B27/2-ME媒質置 換總量的媒質，然後進一步培養該等細胞三天。 加入化合物 在培養的第4天時’如下將藥物加入至該培養板。從井 中移除總量的媒質，及向那裏加入180微升/井、不包含2-ME 及包含2%的B-27之紐若巴梭媒質（紐若巴梭/B27)。以紐若 371 201035101 巴梭/B27稀釋該測試化合物在二曱亞颯（於此之後縮寫為 DMSO)中的溶液至濃度1〇倍高於最後濃度。加入2〇微升/ 井的稀釋物及充分地與媒質混合。最後的DMSO濃度為1〇/〇 或較少。僅對對照組加入DMSO。 採樣 在加入化合物後’培養細胞三天及收集總量的媒質。 使用所產生的媒質作為ELiSA樣品。 細胞存活之評估 藉由MTT檢測’根據下列程序評估細胞存活。在收集 媒質後，將100微升/井經預熱的媒質加入至該等井。再者， 將8微升/井的8毫克/毫升MTT(美國MO聖路易斯的西格瑪 M2128)於D-PBS(-)(達佩扣氏（Dulbecco’s)鱗酸鹽緩衡鹽 液，美國MO聖路易斯的西格瑪D8537)中的溶液加入至該等 井。讓該96井聚苯乙烯培養板在培養器中，於37。〇下，在 5°/〇C〇2_95%空氣中培養20分鐘。向那裏加入1〇〇微升/井的 MTT溶解緩衝液’及在37。(：下，於5%C〇2-95%空氣中，讓 MTT甲5結晶在培養器中充分地溶解於緩衝液。然後，測 量在每個井中於550奈米處的吸收度。如下製備mtt溶解缓 衝液。將100克的SDS(十二烷基硫酸鈉（月桂基硫酸鈉），日 本大阪的和光191-07145)溶解在250毫升N，N-二曱基曱醯胺 (日本大阪的和光045-02916)與250毫升蒸餾水之混合溶液 中。進一步將350微升的濃氫氯酸及醋酸每種加入至該溶 液，以讓該溶液具有最後pH約4.7。 在測量後’將未平板接種的細胞及僅含媒質與Μττ溶 372 201035101 液的井設定為背景(bkg)。所測量的值各別應用至下列式， 包括從其減去bkg值。因此，計算對對照組（未以藥物處理 的組，CTRL)的比例（CTRL%)，以比較及評估細胞存活活 性。 CTRL%=(( A5 5 0—樣品-A5 50_bkg)/(A5 5 0一CTRL-bkg))x 100 (A550—樣品：樣品井在550奈米處的吸收度，A550_bkg :背 景井在550奈米處的吸收度’ A550_CTRL :對照組井在550 〇 奈米處的吸收度）
Αβ ELISA 對Αβ ELISA來說，使用來自和光純化學工業有限公司 ’ 的人類/大白鼠β類澱粉（42)ELISA工具箱和光 • (#290·62601)’或來自IBL有限公司（IBLCo.，Ltd.)的人類類 澱粉β(1-42)檢測工具箱（#27711)。根據由製造商推薦的規 貝1Κ描述在所附加的文件中之方法）進行Αβ ELISA。但是， 使用β-類殿粉胜肽1 _42，大白鼠（力口生化（Calbiochem)， Ο #171596[Αβ42])來產生Αβ校正曲線。 (2)顯示在表1〇中的測量結果為對在對照組的媒質中之 Αβ濃度的百分比(CTRL%)。 373 201035101 表ίο 測試化合物 Αβ42產生減少作用IC50(nM) 實施例2 10 實施例42 52 實施例59 7 實施例100 9 實施例102 55 實施例104 91 實施例108 18 實施例187 11 實施例191 7 實施例193 13 實施例197 13 實施例199 6 實施例211 15 實施例225 28 實施例239 12 實施例240 5 實施例242 9 實施例245 16 實施例246 55 實施例250 13 實施例267 29 實施例279 8 實施例287 22 實施例295 33 實施例307 13 實施例309 14 實施例311 12 實施例313 6 實施例315 4 實施例317 15 實施例319 10 實施例331 12 實施例337 13 實施例347 30 實施例359 16 實施例361 13 實施例383 21 374 201035101 如從表ίο之結果明瞭，已証明本發明之化合物具有 Αβ42產生減低效應。 此外，根據本發明的通式(I)之化合物或其藥理學可接 受的鹽具有Αβ42產生減低效應。因此，本發明可特別提供 用於由Α β所造成的神經變性疾病（諸如阿茲海默症或唐氏 症候群)之治療藥物。 [工業可行性] 根據本發明的通式（I)之化合物具有Αβ產生減低效 應，因此特別有用作為用於由Αβ所造成的神經退化疾病（諸 如阿茲海默症或唐氏症候群)之治療藥物。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無）
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Claims (1)

  1. 201035101 七、申請專利範圍： 1. 一種由式[I]所表示的化合物或其藥理學可接受的鹽或
    其中心及化可相同或不同，且各自代表選自於下列 取代基al的取代基； m代表整數0至3 ; η代表整數0至2 ; W代表氮原子或峻原子； 環Α代表一與5至14員非芳香族環基團稠合的五員 芳香族雜環基團，其包含二或更多個氮原子且可具有1 至3個選自於下列取代基Μ的取代基（其中該5至14員非 芳香族雜環基團可具有交聯結構）； X,代表0單鍵、ii)Cl-6伸烷基、iii)可具有1至2個 C1-6烷基的伸乙烯基或iv)-X2-(其中X2代表-NR3-、 -nr3c(o)-、-c(o)nr3-、-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-，及 R3代表氫原子、Cl-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烷醯基或 C1-6烷基砜基）；及 環B代表選自於式[2]至[19]之單環或稠合的環狀芳 香環基團： 376 201035101
    其各者可具有1至3個選自於下列取代基cl的取代 基； [取代基al : C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷氧基、胺基（其中 該胺基可具有1個C2-6烷醯基或C1-6烷基砜基，或1至2 個C1-6烷基或C3-8環烷基）、氰基、甲醯基、鹵素原子、 經基及頌基； 取代基bl : C1-6烷基（其中該烷基可以1至3個鹵素 原子取代），C2-6烯基、C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14 芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8環烷 氧基、C2-6烷醯基、C4-9環烷基羰基、C7-15芳醯基、 C1-6烷基砜基、C2-6烯基颯基、C3-8環烷基砜基、C6-14 芳基砜基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基、C3-8環烷硫基、 胺基砜基（其中該胺基砜基可具有1至2個C1-6烷基、 C2-6烯基或C3-8環烷基）、胺基（其中該胺基可具有1個 C2-6烷醯基、C1-6烷基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2 個C1-6烷基或C3-8環烷基）、氰基、甲醯基、鹵素原子、 輕基、确基、側氧基團、1 - °比洛σ定基、1 -派σ定基、1 -南 377 201035101 0底。定基、叫卜朵琳-1-基、1,2,3,4-四氫β奎琳-1-基及4-嗎福 琳基； 取代基cl : i)胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯 基、C1-6烷基颯基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷 基或C3-8環烷基）、ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)羥基及 v)v-i)Cl-6烷基、v-ii)C2-6烯基、v-iii)C2-6炔基、v-iv)Cl-6 烷氧基、v-v)Cl-6烷基胺基羰基、v-vi)Cl-6烷基胺基砜 基、v-vii)Cl-6烧基礙基、v-viii)Cl-6烧硫基、v-ix)C2-6 烧醯基、v-x)苯基、v-xi)°比°定基、v-xii)°連η井基、v-xiii) 嘴11定基、v-xiv)l-°比1定基、ν-χν)1-α辰σ定基、v-xvi)l-高 哌啶基及v-xvii)4-嗎福啉基，其各者可具有1至3個選自 於由C1-6烷基及i素原子所組成之群組的取代基]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環A為選自於由式[20]至[32]所組成之群組的 任何一種環：
    其每個可具有1至3個選自於取代基bl的取代基； 378 201035101 其中•代表對式[33]的鍵結位置：
    33 A ·代表對Xi的鍵結位置；及 rrrrrrir代表單鍵或雙鍵。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酋旨’其中壞八為選自於由式[20]、[21]、[23]、[24]及 [26]至[29]所組成之群組的任何一種環：
    〇 4·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環A為選自於由式 及[26-1 ]至[29-1 ]所組成之群組的任何_種環：
    26-1 27-1 28-1 379 201035101 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中環B為苯基、°比啶基、噚唑基、咪唑基、噻 嗤基、二氫苯并吱喃基或嗟吩基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中又1為〇單鍵或ii)Cl-6伸烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中W為碳原子。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中W為氮原子。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中心為(：1-6烷基或鹵素原子，及m為1至2。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中R2為C1-6烷氧基，及η為1。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中該用於環Α之取代基選自於由下列所組成之 群組： C1-6烷基（其中該烷基可以1至3個鹵素原子取代）、 C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C3-8環烷氧基、C2-6烷醯基、C7-15芳醯基、 C1-6烷基砜基、C3-8環烷基砜基、C6-14芳基砜基、氰 基、甲酸基、函素原子、經基及側氧基團。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學可接受的鹽 或酯，其中該用於環B之取代基選自於由下列所組成之 群組： 380 201035101 i)胺基（其中該胺基可具有1個C2-6烷醯基、C1-6烷 基砜基或C3-8環烷基砜基，或1至2個C1-6烷基或C3-8環 烧基）；ii)氰基、iii)鹵素原子、iv)經基及v)v)-i)Cl-6烧 基、v)-ii)Cl-6烷氧基、v)-iii)Cl-6烷硫基及v)-iv)苯基， 其各者可具有1至3個選自於由C1-6烷基及鹵素原子所 組成之群組的取代基。 13. —種選自於由下列式[A-1]至[A-7]所組成之群組的化合 物或其藥理學可接受的鹽或酯： 〇
    381 201035101
    14· 一種藥品’其包含如中請專利範圍第1至13項之任何- 項的化合物或其藥理學可接戽 接又的鹽或酯作為活性成份。 15·如申請專利範圍第14項之藥口宜 4技成切 海默症、癡呆、唐氏症 、用來治療選自於阿兹 症候群及類澱粉變性病之疾病。 382 201035101 , 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    [I] 3 201035101 ., 第99105284號專利申請案說明書替換頁 基]-2-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪峻-1·基）〇比D定_2_基]_ 5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[l，5-a]之合成 根據實施例1及2之方法，從8-(2-氯三-正丁基錫烷基苯 基)-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1HH1-基)〇比咬_2_基]_ 5,6,7,8- 四氫[l，2,4]三唑并[l，5-a]'^比咬(507毫克)及2-溴-5-(三氟甲基) 吡啶(242毫克)獲得標題化合物的外消旋鹽(2兄毫克)。藉由凯 若佩克™ Ι^Β分離(2公分χ25公分：沖提溶劑；己院：乙醇=5 : 5，大賽路有限公司）所獲得的外消旋鹽，以獲得具有正旋光 性的標題光學活性化合物(83毫克，>99% ee)及具有負旋光性 的標題光學活性化合物(84毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[1/2M++H]，566[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 284[l/2M++H]，566[M++H]。 根據實施例361 -362之方法獲得的實施例362-363之化 合物(表41)。
    表41 實施例 編號 結構式 i 一NMR或ESI質量 實施例362 Ϋ ESI-MS:m/z 267[1/2M++H]. 532[M++H], 實施例363 Υ ES卜MS:m/z 267[1/2M++H], 532[M++H]· 355 201035101 ,、 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 藉由與在實施例100-101中相同的合成方法獲得在實施 例364-371中之化合物（表42)。 表42 實施例 編號 結搆式 W-NMR或ES!質量 實施例364 \s=5=# \s ES卜MS;m/z 532. 534[Mf + H]. 實施例365 ESI-MS:m/z 532. 534[M + +H]. 實施例366 ESI-MS;m/z 531, 533[M + + H], 實施例367 ESI-MS;m/z 531. 533[M++H], 實施例368 ESI-MS;m/"2 518, 520[MfH-H]. 356 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表42(繼續）
    實施例372-373 (+)-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-8-(5-旅 σ定-1 -基塞吩-2-基)-5，6,7,8 -四氮[1，2,4]二0坐并[1，5-a]π比0定 及㈠-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基)°比啶-2-基]-8-(5-哌啶-1-基-噻吩-2-基）-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶
    在實施例82及83中獲得的8-(5-溴噻吩-2-基)-2-[6-甲氧 基-5-(4-甲基-1Η-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1,2,4] 三唑并[l，5-a]吼啶(43.8毫克）與哌啶(9.49毫克）於二氧六圜 (2.0毫升）中之溶液中，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（2.67毫 357 201035101 克）、4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二曱基二苯并哌喃（5.38毫克) 及三級丁醇鈉(35.7毫克），並在氮環境中於120°C下攪拌3小 時。在冷卻後，以NH矽凝膠墊過濾該反應混合物，及在減 壓下濃縮濾出液。藉由NH矽膠層析法純化殘餘物，以獲得 標題化合物的外消旋鹽（12.8毫克）。藉由凱若佩克™ IB分離 (2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=8 : 2，大賽路有 限公司）該外消旋鹽，以獲得具有正旋光性的標題光學活性 化合物（1.2毫克，>99% ee)及具有負旋光性的標題光學活性 化合物（1·3毫克，>99% ee)。 該具有正旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 該具有負旋光性之標題化合物的性質值如下； ESI-MS : m/z 476[M++H]。 藉由與在實施例372-373中相同的方法獲得實施例374 至383之化合物（表43-44)。 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表43 實施例 編號 結構式 1H_NMR或ESI質量 實施例374 ESI-MS;m/z 506[M + + H]. 實施例375 ESI—MS;m/z 506[Mf + H]. 實施例376 ESI-MS;m/z 553[M+ + H]. 實施例377 ESI~MS;m/z 553[M4 + H]. ❹ 359 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表44 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ES丨質量 實施例378 yJ ESI — MS:m/z 488[M + + H]. 實施例379 ESI-MS;m/z 488[M + + H], 實施例380 1 γΟ ESI—MS;m/z 492[M4+H], 實拖例381 ESl — MS;m/z 492[M + + H]. 實施辦382 v 〇 ESI —MS;m/z 484[M + + H]_ 實施例383 V 〇 ESI —MS;m/z 484[M + + H]· 藉由與在實施例150-151中相同合成的方法獲得在實 施例384-385中之化合物（表45)。 360 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 表45 實施例 編號 結搆式 1H —NMR或ESI質量 實施例384 ESI-MS;m/2 469[M + + H]. 實施例385 ESi-MS：m^z 469[Mf4-H]. 實施例386-387 (-)-2-{2_[6-曱氧基_5_(4-甲基_1H_味唑]基）吡啶_2_基]· 5,6,7,8-四氫[1，2,4]二唾并[1，5_&]。比咬_8_基卜4_11底。定_1_基苯 曱腈及(+)-2-{2-[6-曱氧基-5-(4-曱基_1H__。坐-卜基)。比啶_2_ 基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[15♦比。定_8_基}_4_哌啶-卜 基苯甲腈之合成
    在實施例278及279中獲得的8•㈣〜辰咬小基苯基)_ ♦甲氧基停曱基_1Η·^+基)岭2-基]-5,6,7細 氣[⑶]三蝴1>5♦比物毫克)與氰化鋅（13毫克)於& :終鱗㈣(3毫物之溶液中，加人四（三苯鱗_ 宅克）’及在微波反應器中，於請。c下授掉該反應混合物丄 361 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年ό月 小時。然後加入水及以醋酸乙酯萃取該反應混合物。以鹽 水清洗萃取物及在無水硫酸鈉上乾燥。在過濾出乾燥劑 後，在減壓下濃縮濾出液。藉由凝膠管柱層析法純化 殘餘物，以獲得標題化合物的外消旋鹽(2〇毫克藉由凱若 佩克TM IB(2公分x25公分：沖提溶劑；己烷：乙醇=4 : 6， 大賽路有限公司）分離外消旋鹽。 獲得具有負旋光性的標題光學活性化合物（6毫克，>990/ ee)及具有正旋光性的標題光學活性化合物毫克，>99% ee) ° 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[l/2M++H]，495[M++H]。 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 248[1/2M++H]，495[M++H]。 藉由與在實施例386-387中相同的合成方法獲得在實 施例388-389中之化合物（表46)。 表46 實施例 編號 結構式 1H—NMR或ESI質量 實拖例388 KX ---- ES卜MS;m/z + + 實施例389 KX ESI—MS;m/2 531[m + + h] ~~-—- 362 201035101 第99105284號專利申請案說明書替換頁 99年6月 該具有正旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS : m/z 514[M++H]。 該具有負旋光性的標題化合物之性質值如下； ESI-MS ： m/z 514[M++H] ° 藉由與在實施例394-395中相同的合成方法獲得在實 施例396-397中之化合物（表47)。 表47 實施例 編號 結構式 1H-NMR或ES!質量 實施例396 ★ 實施例397 ESI-MS;m/z 486[Μ4· + Η], 〇 Q 實施例398-399 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基}°比啶 -2-基]-7-曱基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]吼讲及（-)-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）吡啶-2-基]-7-甲基-5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-十比讲之合成
    367 201035101 7- 苄基-8-聯苯-3-基-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1H-味唾小基) 吡啶-2-基]-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡畊之合成 在實施例84及85中獲得的7-f基-8-(3-溴苯基)-2-[6-甲 氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）》比咬_2_基]_5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并[l，5-a]n比畊(400毫克)於曱苯（18毫升）與甲醇 (4毫升）中之溶液中，加入2 Μ碳酸鈉水溶液(395微升）、苯 基硼酸(219毫克)及四（三苯膦）鈀(83‘丨毫克）。在12〇。(：下攪 拌該混合物7小時。將水加入至反應混合物及以醋酸乙酯萃 取其。以鹽水清洗萃取物及在無水硫酸鎂上乾燥。在過濾 出乾燥劑後，於減壓下濃縮濾出液，以獲得標題化合物(541 毫克）。 8- 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_1Η_味唑小基>比咬士 基]-5,6,7,8-四虱[1，2,4]三唾并[1，5-3]11比啡之合成 在7-节基冬聯苯-3_基冬卜甲氧基_5_(4_甲基意味哇 ^基)㈣·2·基]·5,6,7,8_四氫π，2,4]三唾并[^外比吨⑽ 毫克）與醋酸（1.32毫升)於甲醇(52毫升）中之溶液中 20%氫氧㈣㈤毫克），及在氫環境巾，於技= 反應混合物4天。在以氮置換反應環境後，將㈣乙❿力^ 至反應混合物。藉由塞里塑料過遽移除觸媒 曰加入 下、'簏 縮濾出液及藉由NH矽凝膠管柱層析法純化殘餘物，^ ^ 標題化合物(45毫克)及原料(291毫克卜 以獲知 (+)-8-聯苯-3-基-2-[6-甲氧基·5_(4·甲基]^ -2-基]-7-曱基 聯苯-3-基-2-[6-甲氧基_5_(4_甲基_出_咪唾] ()_8_ 卷）。比咬_2- 368
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
TR201807944T4 (tr) 2008-11-19 2018-06-21 Forum Pharmaceuticals Inc (R)-7-kloro-N-(kinüklidin-3-il)benzo[b]tiyofen-2-karboksamit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları ile şizofreninin negatif belirtilerinin tedavisi.
AP2011005779A0 (en) 2009-02-06 2011-08-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm Novel susbstituted bicyclic heterocyclic compoundsas gamma secretase modulators.
NZ596843A (en) 2009-05-07 2012-12-21 Janssen Pharmaceuticals Inc Novel substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
WO2011007756A1 (ja) * 2009-07-13 2011-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
EP2454239B1 (en) * 2009-07-15 2014-08-13 Janssen Pharmaceuticals Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
BR112012017310A2 (pt) 2010-01-15 2016-04-19 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de triazol substituídos como moduladores de gama secretase
US20110190269A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
US9403815B2 (en) 2010-06-24 2016-08-02 The Regents Of The University Of California Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
EP2611805A1 (en) * 2010-09-02 2013-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused triazoles for the treatment or prophylaxis of mild cognitive impairment
KR20140047032A (ko) 2011-03-24 2014-04-21 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조정제로서의 신규 치환 트리아졸릴 피페라진 및 트리아졸릴 피페리딘 유도체
WO2013005354A1 (ja) * 2011-07-01 2013-01-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
IN2014MN00258A (zh) * 2011-07-15 2015-09-25 Janssen Pharmaceuticals Inc
WO2013106328A1 (en) * 2012-01-09 2013-07-18 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes for treatment of early onset alzheimer's disease
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
AU2013261023B2 (en) 2012-05-16 2016-11-24 Cellzome Limited Substituted 3, 4 - dihydro - 2H - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) Alzheimer's disease
EP2687528A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-22 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
CA2889249C (en) 2012-12-20 2021-02-16 Francois Paul Bischoff Tricyclic 3,4-dihydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
EP2945944B1 (en) 2013-01-17 2016-11-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators
WO2014165263A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Gamma-secretase modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
CN103910781B (zh) * 2014-03-18 2016-02-17 重庆大学 一种Aβ聚集抑制剂
MX2017005715A (es) 2014-10-31 2018-02-23 Massachusetts Gen Hospital Potentes moduladores de gamma-secretasa.
EP3031458A1 (en) 2014-12-09 2016-06-15 Iproteos S.L. Use of 1-[(2-phenylcycloprop-1-yl)carbonyl]-2-[(1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]perhydroindole in the treatment of schizophrenia-associated cognitive deficits
TWI696617B (zh) * 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
PT3846903T (pt) * 2018-09-03 2023-12-14 Hoffmann La Roche Derivados heteroarílicos bicíclicos
CN110642689B (zh) * 2019-09-05 2022-06-24 南通大学 一种3,6-二溴-2-甲基苯甲醛及其化学合成方法
CN112661639A (zh) * 2020-12-07 2021-04-16 浙江工业大学 一种4-乙酰丁酸酯类化合物合成方法
CN116621846B (zh) * 2023-07-24 2023-10-17 华润医药研究院（深圳）有限公司 双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ287545B6 (en) * 1995-04-21 2000-12-13 Neurosearch As Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
IL131618A0 (en) * 1997-04-16 2001-01-28 Abbott Lab 5,7-Disubstituted aminopyrido [2,3-D] pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
AU2004247013B2 (en) * 2003-05-14 2010-07-08 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
NZ568050A (en) 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
AR059955A1 (es) 2006-03-09 2008-05-14 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos policiclicos no peptidicos, medicamentos que los contienen, y usos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la produccion de beta amiloide
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
KR20100094554A (ko) * 2007-12-06 2010-08-26 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조절인자
CA2733606A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing certain cinnamide compounds
JP2012051807A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
US8703954B2 (en) 2009-02-26 2014-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of tetrahydrotriazolopyridine derivative and crystal thereof
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
PE20120360A1 (es) 2009-02-26 2012-04-14 Boehringer Ingelheim Int Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina b1
DK2401270T3 (da) 2009-02-26 2014-01-13 Glaxo Group Ltd Pyrazolderivater anvendt som CCR4-receptorantagonister.
EP2454239B1 (en) 2009-07-15 2014-08-13 Janssen Pharmaceuticals Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
EP2475347A4 (en) 2009-09-11 2015-01-07 Simplisse Inc NIPPLE

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