DE60013486T2 - Verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
  • Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
  • Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Ein Beispiel für einen nichtpeptidischen δ-Agonisten ist SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), S. 359–366 (1995)). Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf nach selektiven δ-Agonisten, die nicht nur eine verbesserte Selektivität, sondern auch ein verbessertes Nebenwirkungsprofil haben.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem war daher, neue Analgetika mit im Vergleich zu den gegenwärtig Verwendung findenden μ-Agonisten verbesserter analgetischer Wirkung, jedoch auch mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil sowie auch mit besserer systemischer Wirksamkeit zu finden.
  • Die bislang identifizierten Analgetika aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß bevorzugte δ-Agonisten, die im Stand der Technik beschrieben sind, bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
  • Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, die mit in den Schutzbereich von WO 98/28270 und WO 97/23466 fallen, jedoch in diesen Schriften nicht spezifisch offenbart werden (mit den unten gezeigten allgemeinen Strukturen), überraschenderweise bei einer systemischen Verabreichung im Vergleich zu den in WO 98/28270 und WO 97/23466 offenbarten Verbindungen verbesserte δ-agonistische Eigenschaften und In-Vivo-Wirksamkeit zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen signifikante und in unerwarteter Weise erhöhte Niveaus an δ-Rezeptor-Agonismus und metabolischer Stabilität.
  • Figure 00030001
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch die Formel I definiert.
    Figure 00030002
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus
    (i) Phenyl;
    (ii) Pyridinyl
    Figure 00030003
    (iii) Thiophenyl
    Figure 00030004
    (iv) Furanyl
    Figure 00040001
    (v) Imidazolyl
    Figure 00040002
    (vi) Triazolyl
    Figure 00040003
    wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können. Die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring können in einer beliebigen Stellung dieser Ringsysteme erfolgen. Der Schutzbereich der Erfindung schließt auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie deren Isomere ein.
  • Wenn der Phenylring und der (die) heteroaromatische(n) Ring (e) substituiert sind, dann werden die bevorzugten Substituenten aus CF3, Methyl, Iod, Brom, Fluor und Chlor ausgewählt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Verbindungen der Formel I als (+)-Enantiomer oder als (-)-Enantiomer vor.
  • Unter „Isomeren" sind Verbindungen der Formel I zu verstehen, die sich durch die Stellung ihrer funktionellen Gruppe und/oder Orientierung unterscheiden. Unter „Orientierung" sind Stereoisomere, Diastereoisomere, Regioisomere und Enantiomere zu verstehen.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, neuropathische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der positronen Emissionstomographie (PET) kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Angstzuständen, Harninkontinenz, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathetischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß der obigen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einer der oben angesprochenen Erkrankungen leidenden Patienten, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der obigen Formel I verabreicht.
  • Weiterhin fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung alle neuen Zwischenprodukte, wie unten in Schema I beschrieben, die sich zur Synthese von Verbindungen der obigen Formel I eignen.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich gemäß der unten in Schema I beschriebenen Synthesevorschrift darstellen. Diese bekannte Vorschrift ist in Katritsky, A.R., Lan, X. Chem. Soc. Rev., S. 363–373 (1994) beschrieben, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Schema I
    Figure 00080001
    P = eine Schutzgruppe wie z.B. Bn, Boc, CBz
    M = Li, Mg, Zn
    X = Br, I
    L = Cl, Br, OMs, OTs, I
    R1 = wie oben in Formel (I) definiert
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun ausführlicher durch die folgenden Beispiele beschrieben, durch die die Erfindung jedoch nicht eingeschränkt werden soll.
  • Die Verbindungen gemäß Beispielen 1–3 wurden nach der folgenden, unten in Schema 1 beschriebenen Synthesevorschrift hergestellt.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Beispiel 1
  • Darstellung von 4-[(4-Benzyl-1-piperazinyl)(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid (Verbindung 6)
  • (i) Darstellung von Trifluormethansulfonsäure-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylester (Verbindung 1)
  • 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ol (19 g, 0,11 mol) und Pyridin (18 ml, 0,23 mol) wurden bei 0°C in CH2Cl2 gelöst. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (23 ml, 0,14 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 1 h Rühren bei 25°C wurde die Mischung mit CH2Cl2 verdünnt, mit HCl (aq.) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft.
  • Ausbeute 32 g (96%) an Verbindung 1, die nicht aufgereinigt zu werden brauchte und direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,50 (s, 6H), 3,09 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), MS (El) m/e 296, 163, 135, 107.
  • (ii) Darstellung von 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonsäuremethylester (Verbindung 2)
  • Die wie im vorherigen Schritt oben dargestellte Verbindung 1 (32 g, 0,11 mol) wurde in DMSO (200 ml), MeOH (100 ml) und Et3N (34 ml, 0,25 mol) gelöst. Für 2-3 min. wurde Kohlenmonoxid durch die Lösung geleitet, und dann wurden Palladiumacetat (0,24 g) und dppf (1,1 g) zugesetzt und die Mischung wurde unter einer CO-Atmosphäre auf 70°C erhitzt. Nach 4 h wurden weiteres Palladiumacetat (0,10 g) und dppf (0,50 g) zugesetzt. Nach 12 h wurden EtOAc und Wasser zugegeben, die organische Phase wurde mit HCl (aq.) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Kieselgelchromatographie (0–20% EtOAc in Heptan) lieferte 12 g (52%) an Verbindung 2.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,52 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), MS (El) m/e 206, 174, 159, 146, 131.
  • (iii) Darstellung von 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyd (Verbindung 3)
  • Verbindung 2 (5,0 g, 24 mmol) wurde in Toluol (100 ml) gelöst, und bei –78°C wurde DIBAL in Toluol (33 ml, 1,5 M, 50 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 30 min. wurde der Ansatz durch Zugabe von HCl (aq.) aufgearbeitet, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und portionsweise mit fein geriebenem Pyridiniumdichromat (PDC) (11 g, 29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 40°C erhitzt und die PDC-Portionen (1 g) versetzt, bis die Umsetzung beendet war. Verdünnen mit Heptan, Filtrieren über Kieselgel und Eindampfen lieferten ein Rohprodukt, das durch Kieselgelchromatographie (0–20% EtOAc in Heptan) aufgereinigt wurde, wodurch man Verbindung 3 (3,3 g, 19 mmol, 67% aus Verbindung 2) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 3,03 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 10,22 (s, 1H), MS (El) m/e 176, 161, 147, 130.
  • (iv) und (v) Darstellung von 4-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)(hydroxy)methyl]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 4) und 4-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)(1-piperazinyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 5)
  • N,N-Diethyl-4-Iodbenzamid (Verbindung I) (14 g, 47 mmol) wurde in THF (150 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. n-BuLi (21 ml, 2,2 M Lösung in Hexan, 47 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Es wurde weitere 30 min. bei –78°C gerührt. Der in THF (2 ml) gelöste Aldehyd (Verbindung 3) (4,1 g, 24 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 min. wurde mit NH4Cl (aq.) versetzt. Nach Einengen im Vakuum, Extrahieren mit EtOAc/Wasser, Trocknen (MgSO4) und Eindampfen der organischen Phase wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie zur (Verbindung 4) (6,1 g, 17 mmol) aufgereinigt. Nach einstündiger Behandlung mit SOCl2 (1,5 ml, 20 mmol) in trockenem CH2Cl2 (200 ml) bei 0–25°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in MeCN (100 ml) gelöst und bei 80°C 12 h lang mit Piperazin (5,8 g, 68 mmol) umgesetzt. Nach Einengen im Vakuum und Kieselgelchromatographie (0 bis 15% MeOH in CH2Cl2, mit 1% NH4OH) erhielt man (Verbindung 5) (4,9 g, 11 mmol). Das Dihydrochlorid wurde mit HCl (aq) und Lyophilisieren dargestellt.
    Schmp. 130–40°C (Di-HCl-Salz).
    IR (KBr, νmax) 2982, 2722, 2481, 1628, 1450, 1371, 1292, 1140.
    1H-NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,2 (2m, 6H), 1,36, 1,43 (2s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (s, 1H), 6,74–7,60 (m, 7H). Anal. (C26H35N3O2) C, H, N.
  • (vi) Darstellung der Titelverbindung 4-[(4-benzyl-1-piperazinyl)(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid (Verbindung 6)
  • Verbindung 5 (0,62 g, 1,5 mmol) und Triethylamin (0,41 ml, 2,9 mmol) wurden in MeCN (5 ml) gelöst und bei 25°C mit Benzylbromid (0,17 ml, 1,5 mmol) umgesetzt. Nach 2 h wurde eine zweite Portion Benzylbromid zugesetzt, und nach 4 h wurde der Ansatz durch Einengen im Vakuum und Kieselgelchromatographie (0–10°s MeOH in CH2Cl2) zur Titelverbindung 6 (0,49 g, 0,95 mmol) aufgereinigt. Das Dihydrochlorid wurde mit HCl (aq) und Lyophilisieren dargestellt. MS (ES) 512,08 (MH+).
    IR (NaCl, freies Amin, νmax) 2969, 2806, 2360, 1630, 1451, 1368, 1289, 1135 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, freies Amin) δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, Amid- Me), 1,36, 1,46 (2 s, 6H, Me2C), 2,5 (m, 8H, Piperazin-H), 2,92 (m, 2H, ArCH2),3,2 3,5 (2m, Amid-CH2), 3,51 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H, ArCH2), 6,72–7,52 (m, 7H, Ar-H). Anal. (C33H41N3O2x3, 4 HCl) C, H, N. Berechnet, 6,61; gefunden, 7,19.
  • Beispiel 2
  • Darstellung von 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(4-iodbenzyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid (Verbindung 7)
  • Vorschrift wie für Verbindung 6. Verbindung 5 (0,12 g, 0,29 mmol) wurde 48 h mit 4-Iodbenzylbromid (96 mg, 0,32 mmol) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung 7 (56 mg, 88 μmol) erhielt.
    MS (ES) 638, 24 (MH+) . IR (NaCl, freies Amin, νmax) 2969, 2810, 1630, 1451, 1288, 1135, 1007 cm–1.
    1H-NMR CDCl3, freies Amin) δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, Amid-Me), 1,36, 1,45 (2 s, 6H, Me2C), 2,4 (m, 8H, Piperazin-H), 2,94 (m, 2H, ArCH2), 3,2, 3,5 (2m, Amid-CH2), 3,43 (s, 2H, ArCH2N), 4,62 (s, 1H, Ar2CH), 6,73 (m, 1H, Ar-H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H, ArH), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,61 (d, J = 8, 0 Hz, H, ArH). Anal. (C26H37Cl2N3O2) C, H, N.
  • Beispiel 3
  • Darstellung von 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid (Verbindung 8)
  • Verbindung 5 (0,20 g, 0,47 mmol) wurde mit 3-Pyridincarboxaldehyd (90 μl, 0,95 mmol) und HOAc (3 μl, 50 μmol) in MeOH (2 ml) gelöst. Bei 0°C wurde mit Natriumzyanoborhydrid (60 mg, 0,95 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 48 h bei 25°C gerührt. Der Ansatz wurde durch Einengen im Vakuum, Extrahieren (CH2Cl2/K2CO3(aq)) und Kieselgelchromatographie (0–10% MeOH in CH2Cl2) zur Titelverbindung 8 (82 mg, 0,16 mmol) aufgearbeitet. Das Dihydrochlorid wurde mit HCl (aq) und Lyophilisieren dargestellt.
    MS 513,25 (MH+). IR (NaCl, freies Amin, νmax) 2970, 2808, 2360, 1631, 1452, 1425, 1290, 1135, 1096, 1009 cm–1.
    1H-NMR (CDCl3, freies Amin) δ 1,1, 1,2 (2m, 6H, Amid-Me), 1,36, 1,46 (2s, 6H, Me2C), 2,5 (m, 8H, Piperazin-H), 2,94 (m, 2H, ArCH2), 3,2 3,5 (2m, Amid-CH2), 3,51 (s, 2H, ArCH2N), 4,64 (s, 1H, Ar2CH), 6,72–7,66 (m, 9H, Ar-H), 8,44–8,54 (m, 2H, Ar-H).
    Anal. (C32H42Cl2N4O2) C, H, N.
  • Beispiel 4
  • Darstellung von 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamid-ditrifluoracetat (Verbindung 9)
  • Figure 00140001
  • Die Titelverbindung 9 wurde dargestellt, indem man Verbindung 5 (0,45 g, 0,98 mmol) mit 2-Pyridincarboxaldehyd (110 μl, 1,18 mmol) und HOAc (3 μl, 50 μmol) in MeOH (10 ml) auflöste. Bei 0°C wurde mit Natriumzyanoborhydrid (70 mg, 1,18 mmol) versetzt, der Ansatz wurde 48 h bei 25°C gerührt. Der Ansatz wurde durch Einengen im Vakuum, Extrahieren (CH2Cl2/K2CO3 (aq)) und Chromatographie durch Umkehrphasen-HPLC zur Titelverbindung 9 aufgereinigt, 461 mg (63%).
    MS 513,04 (MH+).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intracerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
  • Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
  • Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyzeriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glucaptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind die Hydrochloride und Bitartrate. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloridsalze.
  • Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zu Flüssigkeit aus Zusammensetzungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • In-Vitro-Modell
  • Zellkultur
  • Humane 2935-Zellen, die klonierte humane μ-, δ und κ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent waren, wurden in Suspension bei 37°C und 5% CO2 in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthielten, herangezogen.
  • Membranzubereitung
  • Die Zellen wurden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0,1 mM zugesetzt wurde) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wurde bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis zurückgelegt, und die Pellets wurden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen wurden vereinigt und 30 min bei 46000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets wurden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets wurden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen wurden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen wurden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit SDS bestimmt.
  • Bindungsassays
  • Die Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch einen 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A ohne DDT versetzt worden war) verdünnt. 100-μl-Aliquots (hinsichtlich der μg Protein, siehe Tabelle 1) wurden in eisgekühlte 12×75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden (siehe Tabelle 1) und 100 μl Testpeptide in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) wurden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen wurden gevortext und 60-75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden waren, gewaschen wurden. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wurde mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6–7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet wurden. Die Filterplatten wurden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt.
  • Datenanalyse
  • Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testpeptiden wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten (nH) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot oder ReceptorFit berechnet. Die Ki-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC50, Ki und nH angegeben. Die biologischen Daten sind unten in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Figure 00210001
  • Die Radioligand-Kδ-Werte wurden bestimmt, indem man die Bindungsassays auf Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden bei Konzentrationen im Bereich vom 0,2 fachen bis zum 5fachen des geschätzten Kδ (bis zum 10 fachen Wert, wenn die erforderlichen Mengen an Radioligand nicht unpraktisch sind) durchführt. Die spezifische Radioligandenbindung wurde in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. Die Werte für Kδ und Bmax aus den einzelnen Experimenten wurden aus den nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenen (B) gegenüber nM freien (F) Radioliganden von einem individuellen gemäß einem Ein-Stellen-Modell erhalten.
  • BESTIMMUNG DER MECHANOALLODYNIE MIT DEM VON-FREY-TEST
  • Der Test wurde zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten wurden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubte, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10–15 min eingewöhnen konnten. Bei der getesteten Region handelte es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, I11., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wurde von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wurde ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wurde als zweideutige Reaktion betrachtet, und diesen Fällen wurde der Stimulus wiederholt.
  • TESTVERFAHREN
  • In der mit FCA behandelten Gruppe wurden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wurde mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli wurden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kam es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wurde, so wurde ein stärkerer Stimulus präsentiert; wurde die Pfote zurückgezogen, so wurde der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwert berechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wurde, wenn die erste Reaktionsveränderung auftrat, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wurde. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fielen, wurden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wurde tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, O = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Formel:
    Figure 00230001
    interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist δ = 0,224.
  • Die Von-Frey-Schwellenwerte wurde gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wurde die folgende Gleichung angewendet:
  • Figure 00240001
  • VERABREICHUNG VON TESTSUBSTANZ
  • Vor dem Von-Frey-Test wurde den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal, intravenös oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtete sich nach der Art der Testverbindung.
  • KRÜMMUNGSTEST
  • Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse löst Essigsäure Kontraktionen in der Bauchgegend aus. Die Mäuse strecken dann ihren Körper auf eine typische Weise. Werden analgetische Arzneimittel verabreicht, so wird diese beschriebene Bewegung weniger häufig beobachtet, und das Arzneimittel wird als potentieller guter Kandidat ausgewählt.
  • Als vollständiger und typischer Krümmungsreflex werden nur die betrachtet, bei denen die folgenden Elemente vorhanden sind: Das Tier befindet sich nicht in Bewegung; der untere Rücken ist leicht durchgedrückt; von beiden Pfoten sind die Sohlen zu sehen.
  • (i) Zubereitung der Lösungen
  • Essigsäure (AcOH): 120 μl Essigsäure werden zu 19,88 ml destilliertem Wasser gegeben, so daß man ein Endvolumen von 20 ml mit einer Endkonzentration von 0,6% AcOH erhält. Die Lösung wird dann gemischt (Vortex) und ist fertig für die Injektion.
  • Verbindung (Arzneimittel): Die einzelnen Verbindungen werden hergestellt und nach Standardvorschriften in dem am besten geeigneten Vehikel gelöst.
  • (ii) Verabreichung der Lösungen
  • Die Verbindung (das Arzneimittel) wird 20, 30 oder 40 Minuten (entsprechend der Klasse der Verbindung und ihren Eigenschaften) vor dem Test oral, intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) in einer Dosis von 10 ml/kg (unter Beachtung des durchschnittlichen Körpergewichts der Mäuse) verabreicht. Bei zentraler Verabreichung der Verbindung: Ein Volumen von 5 μl wird intraventrikulär (i.c.v.) oder intathekal (i.t.) verabreicht.
  • Die AcOH wird unmittelbar vor dem Test an zwei Stellen in einer Dosis von 10 ml/kg (wobei das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beachtet wird) intraperitoneal (i.p.) verabreicht.
  • (iii) Test
  • Das Tier (Maus) wird über einen Zeitraum von 20 Minuten beobachtet, und die Anzahl an Ereignissen (Krümmungsreflexen) wird aufgezeichnet und am Ende des Experiments zusammengestellt. Die Mäuse werden einzeln in „Schuhkarton"-Käfigen mit Kontaktstreu gehalten. Gewöhnlich werden insgesamt 4 Mäuse gleichzeitig beobachtet: eine Kontrolle und drei, denen Arzneimittel verabreicht worden ist.

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00260001
    wobei R1 ausgewählt ist aus (i) Phenyl; (ii) Pyridinyl; (iii) Thienyl; (iv) Furyl; (v) Imidazolyl; und (vi) Triazolyl, wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können, wobei die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring in einer beliebigen Position der Ringsysteme stattfinden kann; sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Isomere.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der/die gegebenenfalls vorhandene(n) Substituent(en) am/an den aromatischen bzw. heteroaromatischen Ring(en) ausgewählt ist aus NO2, Isobutyl, CF3, Methoxy, Methyl und Chlor.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: – 4-[(4-Benzyl-1-piperazinyl)(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]-N,N-diethylbenzamiddihydrochlorid (Verbindung 6); – 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(4-iodbenzyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamiddihydrochlorid (Verbindung 7); – 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamiddihydrochlorid (Verbindung 8); und – 4-{(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]methyl}-N,N-diethylbenzamidditrifluoracetat (Verbindung 9).
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung als (+)-Enantiomer vorliegt.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung als (-)-Enantiomer vorliegt.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Hydrochlorid-, Sulfat-, Tartrat- oder Citratsalze.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–6 zur Verwendung in der Therapie.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Schmerzen handelt.
  9. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf gastrointestinale Erkrankungen abzielt.
  10. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf Rückenmarksverletzungen abzielt.
  11. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf Erkrankungen des sympathischen Nervensystems abzielt.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
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