DE60205894T2 - 4-(phenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid-derivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen - Google Patents

4-(phenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid-derivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen Download PDF

Info

Publication number
DE60205894T2
DE60205894T2 DE60205894T DE60205894T DE60205894T2 DE 60205894 T2 DE60205894 T2 DE 60205894T2 DE 60205894 T DE60205894 T DE 60205894T DE 60205894 T DE60205894 T DE 60205894T DE 60205894 T2 DE60205894 T2 DE 60205894T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
piperidin
compound
aminophenyl
diethylbenzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60205894T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60205894D1 (de
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Zhongyong Wei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of DE60205894D1 publication Critical patent/DE60205894D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60205894T2 publication Critical patent/DE60205894T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen, Angstzuständen und funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung. als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
  • Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
  • Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Ein Beispiel für einen nichtpeptidischen δ-Agonisten ist SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), S. 359–366 (1995)). Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an selektiven δ-Agonisten, die nicht nur eine verbesserte Selektivität, sondern auch ein verbessertes Nebenwirkungsprofil haben.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem war daher, neue Analgetika mit im Vergleich zu den gegenwärtig Verwendung findenden μ-Agonisten verbesserter analgetischer Wirkung, jedoch auch mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil sowie auch mit besserer systemischer Wirksamkeit zu finden.
  • Die bislang identifizierten Analgetika aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß bevorzugte δ-Agonisten, die im Stand der Technik beschrieben sind, bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
  • In WO 98/28275 werden einige δ-Opioidliganden beschrieben, die sich zur Behandlung von Schmerzen eignen. Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an verbesserten Analgetika.
  • Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Verbindungen überraschenderweise verbesserte Eigenschaften, d.h. verbesserte δ-agonistische Wirksamkeit, in-vivo-Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, in-vitro-Stabilität und/oder geringere Toxizität, aufweisen.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch die Formel I definiert
    Figure 00030001
    wobei R1 ausgewählt ist aus
    • (i) Phenyl
      Figure 00030002
    • (ii) Pyridinyl
      Figure 00030003
    • (iii) Thienyl
      Figure 00030004
    • (iv) Furanyl
      Figure 00030005
    • (v) Imidazolyl
      Figure 00030006
    • (vi) Triazolyl
      Figure 00040001
    • (vii) Pyrrolyl
      Figure 00040002
    • (viii) Thiazolyl
      Figure 00040003
    • (ix) Pyridyl-N-oxid
      Figure 00040004
    wobei die R1-Phenylringe und die heteroaromatischen R1-Ringe jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod, weiter substituiert sein können. Die Substitutionen am Phenylring und dem heteroaromatischen Ring können in einer beliebigen Position an diesen Ringsystemen erfolgen.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Figur I, in welcher R1 wie oben definiert ist und die R1-Phenylringe und die heteroaromatischen R1-Ringe jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Methylgruppe weiter substituiert sein können.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Figur I, in welcher R1 für Phenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thienyl oder Furanyl steht, wobei der R1-Phenylring bzw. der heteroaromatische R1-Ring gegebenenfalls 1 oder 2 der bevorzugten Substituenten trägt.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Figur I, in welcher R1 für Phenyl, Pyrrolyl oder Pyridinyl steht, wobei der R1-Phenylring bzw. der heteroaromatische R1-Ring gegebenenfalls 1 oder 2 der bevorzugten Substituenten trägt.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Figur I, in welcher R1 für Thienyl oder Furanyl steht, wobei der heteroaromatische Rl-Ring gegebenenfalls 1 oder 2 der bevorzugten Substituenten trägt.
  • Wenn der R1-Phenylring und der (die) heteroaromatische(n) R1-Ring(e) substituiert sind, dann werden die bevorzugten Substituenten unabhängig voneinander aus CF3, Methyl, Iod, Brom, Fluor und Chlor ausgewählt.
  • Reaktionsschritt g in Schema 1, siehe unten, wird durchgeführt, indem man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II
    Figure 00060001
    in welcher PG für ein Urethan oder eine Urethanschutzgruppe wie Boc oder CBZ oder eine Benzyl- oder substituierte Benzylschutzgruppe wie 2,4-Dimethoxybenzyl steht, unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, z.B. Pd(PPh3)4 in Gegenwart einer Base, z.B. Na2CO3, mit 3-Aminophenylboronsäure zu Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure 00060002
    umsetzt, die anschließend unter Standardbedingungen entschützt und unter reduktiven Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-CHO alkyliert werden, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, neuropathische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der positronen Emissionstomographie (PET) kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Angstzuständen und streßbedingten Erkrankungen wie durch posttraumatischen Streß verursachte Erkrankungen, Panikanfällen, allgemeinen Angstneurosen, sozialer Phobie und Zwangsneurosen; Harninkontinenz, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, zum Beispiel Verstopfung, funktionelle Störungen des Magen-Darm-Systems wie Reizkolon und funktionelle Dyspepsie, Parkinson-Krankheit und anderen motorischen Störungen, traumatischer Hirnverletzung, Schlaganfall, Kardioprotektion nach Herzinfarkt, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathetischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß der obigen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einer der oben angesprochenen Erkrankungen leidenden Patienten, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der obigen Formel I verabreicht.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln II und III
    Figure 00080001
    in welchen PG für eine Urethanschutzgruppe wie Boc oder CBZ oder eine Benzyl- oder substituierte Benzylschutzgruppe wie 2,4-Dimethoxybenzyl steht.
  • Darstellungsverfahren
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun ausführlicher durch die folgenden Schemata und Beispiele beschrieben, durch die die Erfindung nicht eingeschränkt wird.
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Beispiel 1: N,N-Diethyl-4-(3-aminophenylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (Verbindung 7)
  • (i) Darstellung von 4-(4-Methoxycarbonylbenzyliden)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus Ausgangsmaterial 1 (11,2 g, 49 mmol) und Trimethylphosphit (25 ml) wurde unter N2 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Trimethylphosphit wurde durch Kodestillation mit Toluol entfernt, wodurch man Verbindung 2 in quantitativer Ausbeute erhielt:
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH2), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz, OCH3), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 7,38 (m, 2H, Ar-H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H).
  • (ii) 4-(4-Methoxycarbonylbenzyliden)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 3)
  • Eine Lösung von 2 in trockenem THF (200 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit Lithiumdiisopropylamid (32,7 ml 1,5 M in Hexan, 49 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend mit N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (9,76 g, 49 mmol in 100 ml trockenem THF) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (300 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft, das durch Flash-Chromatographie aufgereinigt wurde, wodurch man 3 als einen weißen Feststoff (5,64 g, 35%) erhielt:
    IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm–1;
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH3), 6,33 (s, 1H, CH), 7,20 (d J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar- H); 13C-NMR (CDCl3) δ 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
  • (iii) Darstellung von 4-Brom-4-[brom-(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 4)
  • Eine Mischung von 3 (5,2 g, 16 mmol) und K2CO3 (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Brom (2,9 g, 18 mmol) in 30 ml CH2Cl2 versetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die nach dem Abfiltrieren des K2CO3 erhaltene Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Essigsäureethylester (200 ml) aufgenommen, mit Wasser (200 ml), 0,5 M HCl (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wurde, was 4 als einen weißen Feststoff (6,07 g, 78%) lieferte:
    IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm–1;
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (br, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,08 (br, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H);
    13C-NMR (CDCl3) δ 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
  • (iv) 4-[Brom-(4-carboxyphenyl)methylen]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 5)
  • Eine Lösung von 4 (5,4 g 11 mmol) in Methanol (300 ml) und 2,0 M NaOH (100 ml) wurde 3 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet. Das trockene Salz wurde in 40% Acetonitril/Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 2 eingestellt. Produkt 5 (3,8 g, 87%) wurde durch Abfiltrieren als weißes Pulver isoliert:
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,45 (s, 9H, tBu), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H); 13C-NMR (CDCl3) δ 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
  • (v) 4-[Brom-(4-diethylcarbamoylphenyl)methylenpiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 6)
  • Eine Lösung von Verbindung 5 (1,0 g, 2,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –20°C mit Chlorameisensäureisobutylester (450 mg, 3,3 mmol) versetzt. Nach 20 min bei –20°C wurde Diethylamin (4 ml) zugegeben, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1,5 Stunden wurden die Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das mittels Flash-Chromatographie aufgereinigtr wurde, was Verbindung 6 als weiße Nadeln (800 mg, 73%) lieferte: IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm–1;
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,13 (br, 3H, CH3), 1,22 (br, 3H, CH3), 1,44 (s, 9H, tBu), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar-H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar-H); 13C-NMR (CDCl3) δ 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
  • (vi) Darstellung von N,N-Diethyl-4-(3-hydroxylphenylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (Verbindung 7)
  • Xylol (120 ml), Ethanol (80 ml) und 3-Aminophenylboronsäure (1.5 Äq) werden in einen Kolben mit Vinylbromid (6) (8,5 g, 18,9 mM) gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten lang entgast und dann über eine Kanüle mit wäßriger Natriumcarbonatlösung (2 N, 29 ml, 3,0 Äq, 30 Minuten lang entgast) versetzt. Dann wird Palladiumtetrakistriphenylphosphin (0,075 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang entgast und über Nacht auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und über eine Lage Diatomeenerde filtriert. Die organischen Bestandteile werden entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde unaufgereinigt für die nächsten Umwandlungen verwendet.
  • Beispiel 2: N,N-Diethyl-4-(3-aminophenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (Verbindung 9)
  • (i) Darstellung von N,N-Diethyl-4-(brom-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (Verbindung 8)
  • Die oben in Beispiel 1 (v) dargestellte Verbindung 6 (6,122 g, 13,4 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit TFA (13 ml) in Dichlormethan (80 ml) behandelt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit 2 M Natriumhydroxidlösung (25 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (120 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Benzylbromid (1,8 ml, 15,1 mmol) und Triethylamin (5,7 ml, 41,0 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 20 Stunden wurde der Ansatz mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 50 bis 60% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel lieferte 3,80 g Produkt (64% Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,13 (br, 3H, CH3), 1,23 (br, 3H, CH3), 2,28 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,53 (br, 4H), 7,20–7,40 (m, 9H, Ar-H).
  • (ii) N,N-Diethyl-4-(3-aminophenyl-N-benzylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid (Verbindung 9)
  • 120 ml Xylol, 80 ml Ethanol und 3,96 g 3-Aminophenylboronsäure (1,5 Äq.) wurden in einen Kolben mit 8,5 g Vinylbromid (8) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang entgast und dann über eine Kanüle mit 29 ml wäßriger 2 N Natriumcarbonatlösung (3,0 Äq.) (30 Minuten lang entgast) versetzt. Dann wurde Palladiumtetrakistriphenylphosphin (1,67 g, 0,075 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang entgast und dann 17 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und über eine Lage Diatomeenerde filtriert. Die organischen Bestandteile wurden entfernt und die wäßrige Phase mit Ether (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol bis 4% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt (8,14 g, 93%) wurde als orangefarbener Schaum erhalten. Der Rückstand wurde in 80 ml Ether gelöst und mit 40 ml HCl/Ether versetzt. Die Suspension wurde nach 30 Minuten eingeengt, und der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet.
  • Beispiele 3–9
  • Die weiteren Beispiele 3–9 wurden nach der allgemeinen Synthesevorschrift unten dargestellt.
  • Figure 00160001
  • Eine Lösung von Verbindung 7 in trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird mit dem Aldehyd (1–1,5 Äq.) und anschließend mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1–1,6 Äq.) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur längere Zeit (6–48 Stunden) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, um sicherzustellen, daß die Umsetzung vollständig verläuft. Die Reaktionsmischung wird dann einer Standardaufarbeitung und einer Standardaufreinigung unterzogen. Die Menge an THF ist nicht entscheidend. Bevorzugt wird eine etwa 30 ml pro Gramm Amin entsprechende Menge.
  • Die unten für Beispiel 3 beschriebene Vorschrift ist typisch.
  • Beispiel 3:
    Figure 00160002
  • Eine Lösung von Amin 7 (540 mg, 1,48 mmol, 1,0 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 2-Pyridincarboxaldehyd (170 μl, 1,38 mmol, 1,2 Äquiv) versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (410 mg, 1,93 mmol, 1,3 Äquiv) zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann mit Dichlormethan (10 ml) und einer 2 M Natronlauge (15 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan (15 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Gradient: 10% bis 50% B in A, A: 0,1% TFA in Wasser; B: 0,1% TFA in Acetonitril). Die Fraktion wurde im Vakuum eingeengt und mit 2 M Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 neutralisiert. Die Mischung wird dann zweimal mit Essigsäureethylester (30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Diese Mischung wurde mit einer 1 M Lösung von HCl in Diethylether (4 ml, ca. 3,5 Äquiv.) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt. Der weiße Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und im Vakuum eingeengt, wodurch man 135 mg (19% Ausbeute) erhielt.
  • Weitere Beispiele wurden analog dargestellt. Die analytischen Daten für die Synthesebeispiele sind unten in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1: Analytische Daten für die Synthesebeispiele
    Figure 00170001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung) Analytische Daten für die Synthesebeispiele
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, sublingual, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intracerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
  • Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch annehmbarenen Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
  • Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
  • Salze schließen pharmazeutisch annehmbare Salze ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallende pharmazeutisch annehmbare Salze schließen beispielsweise die folgenden ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glucaptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid und Benzathin.
  • Beispiele für in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallende pharmazeutisch nicht annehmbare Salze schließen die folgenden ein: Hydroiodid, Perchlorat, Tetrafluorborat. Pharmazeutisch nicht annehmbare Salze könnten aufgrund ihrer vorteilhaften physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften wie Kristallinität von Nutzen sein.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die Hydrochloride, Sulfate und Bitartrate. Besonders bevorzugt sind die Hydrochlorid- und Sulfatsalze.
  • Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • In-Vitro-Modell
  • Zellkultur
    • A. Humane 2935-Zellen, die klonierte humane μ-, δ- und κ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent waren, wurden in Suspension bei 37°C und 5% CO2 in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthielten, herangezogen.
    • B. Mäuse- und Rattenhirne wurden gewogen und mit eiskaltem PBS (mit 2,5 mM EDTA, pH-Wert 7,4) gewaschen. Die Hirne wurden mit einem Polytron 15 Sekunden lang (Mäuse) oder 30 Sekunden lang (Ratten) in eiskaltem Lysepuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,5 M Stammlösung in DMSO:Ethanol Phenylmethylsulfonylfluorid bis zu einer Konzentration von 0,5 mM zugesetzt wurde) homogenisiert.
  • Membranzubereitung
  • Die Zellen wurden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0, 1 mM zugesetzt wurde) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wurde bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis zurückgelegt, und die Pellets wurden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen wurden vereinigt und 30 min bei 46000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets wurden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets wurden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen wurden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen wurden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit SDS bestimmt.
  • Bindungsassays
  • Die Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch einen 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A ohne DDT versetzt worden war) verdünnt. 100-μl-Aliquots wurden in eisgekühlte 12 × 75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden und 100 μl Testpeptide in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) wurden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen wurden gevortext und 60–75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden waren, gewaschen wurden. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wurde mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6–7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet wurden. Die Filterplatten wurden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt.
  • Funktionsassays
  • Die Agonistenaktivität der Verbindungen wird gemessen, indem man das Ausmaß bestimmt, zu dem der Komplex aus Verbindung und Rezeptor die Bindung von GTP an die G-Proteine, an die die Rezeptoren gekoppelt sind, aktiviert. Beim GTP-Bindungsassay wird GTP[γ]35S mit den Testverbindungen und den Membranen von HEK-293S-Zellen, die die klonierten humanen Opioidrezeptoren exprimieren, oder von homogenisiertem Ratten- und Mäusehirn kombiniert. Agonisten stimulieren die GTP[γ]35S-Bindung in diesen Membranen. Die EC50- und Emax-Werte der Verbindungen werden aus den Dosis-Reaktions-Kurven bestimmt. Mit dem delta-Antagonisten Naltrindol werden Rechtsverschiebungen der Dosis-Reaktions-Kurve vorgenommen, wodurch verifiziert wird, daß die Agonistenaktivität über delta-Rezeptoren vermittelt wird.
  • Vorschrift für Rattenhirn-GTP
  • Rattenhirnmembranen wurden bei 37°C aufgetaut, dreimal durch eine 25G-Nadel mit stumpfem Ende gegeben und mit GTPγS-Bindungspuffer (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH-Wert 7,4, frisch zugesetzt: 1 mM DTT, 0,1% BSA) verdünnt. 120 μM GDP Ende wird Membranverdünnungen zugesetzt. EC50 und Emax der Verbindungen werden aus aus 10 Punkten erstellten Dosis-Reaktions-Kurven abgeleitet, die in 300 μl mit der entsprechenden Menge an Membranprotein (20 μg/Vertiefung) und 100000–130000 dpm GTPγ35S pro Vertiefung (0,11–0,14 nM) aufgenommen wurden. Der Bindungsgrundwert und der Bindungswert bei maximaler Stimulierung werden in Abwesenheit und Gegenwart von 3 μM SNC-80 bestimmt.
  • Datenanalyse
  • Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testpeptiden wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten (nH) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot oder ReceptorFit berechnet. Die Ki-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC50, Ki und nH angegeben. Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unten in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 00260001
  • Rezeptorsättigungsexperimente
  • Die Kδ-Werte für die Radioliganden wurden bestimmt, indem man die Bindungsassays an Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden in Konzentrationen im Bereich des 0,2- bis 5fachen (bis zum 10fachen, wenn dies die erforderlichen Mengen an Radioligand zuliessen) des geschätzten Kδ durchführte. Die spezifische Bindung des Radioliganden wurde in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. Kδ- und Bmax-Werte der einzelnen Experimente wurden aus nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenen (B) im Vergleich zu nM an freiem (F) Radioliganden der einzelnen gemäß einem Ein-Bindungsstellen-Modell erhalten.
  • Bestimmung der Mechanoallodynie mit dem von-Frey-Test
  • Der Test wurde zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten wurden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubte, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10–15 min eingewöhnen konnten. Bei der getesteten Region handelte es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, Ill., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wurde von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wurde ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wurde als zweideutige Reaktion betrachtet, und in diesen Fällen wurde der Stimulus wiederholt.
  • Testverfahren
  • In der mit FCA behandelten Gruppe wurden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wurde mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli wurden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kam es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wurde, so wurde ein stärkerer Stimulus präsentiert; wurde die Pfote zurückgezogen, so wurde der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwertberechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wurde, wenn die erste Reaktionsveränderung auftrat, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wurde. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fielen, wurden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wurde tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, O = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei dem es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Formel: 50% g Schwelle = 10(Xf+kδ)/10000 interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist δ = 0,224.
  • Die Von-Frey-Schwellenwerte wurde gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wurde die folgende Gleichung angewendet:
  • Figure 00280001
  • Verabreichung von Testsubstanz
  • Vor dem Von-Frey-Test wurde den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal, intravenös oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtete sich nach der Art der Testverbindung.
  • Krümmungstest
  • Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse löst Essigsäure Kontraktionen in der Bauchgegend aus. Die Mäuse strecken dann ihren Körper auf eine typische Weise. Werden analgetische Arzneimittel verabreicht, so wird diese beschriebene Bewegung weniger häufig beobachtet, und das Arzneimittel wird als potentieller guter Kandidat ausgewählt.
  • Als vollständiger und typischer Krümmungsreflex werden nur die betrachtet, bei denen die folgenden Elemente vorhanden sind: Das Tier befindet sich nicht in Bewegung; der untere Rücken ist leicht durchgedrückt; von beiden Pfoten sind die Sohlen zu sehen. In diesem Test zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine signifikante Inhibierung der Krümmungsreaktionen nach Verabreichung einer oralen Dosis von 1–100 μmol/kg.
  • (i) Zubereitung der Lösungen
  • Essigsäure (AcOH): 120 μl Essigsäure werden zu 19,88 ml destilliertem Wasser gegeben, so daß man ein Endvolumen von 20 ml mit einer Endkonzentration von 0,6% AcOH erhält. Die Lösung wird dann gemischt (Vortex) und ist fertig für die Injektion.
  • Verbindung (Arzneimittel): Die einzelnen Verbindungen werden hergestellt und nach Standardvorschriften in dem am besten geeigneten Vehikel gelöst.
  • (ii) Verabreichung der Lösungen
  • Die Verbindung (das Arzneimittel) wird 20, 30 oder 40 Minuten (entsprechend der Klasse der Verbindung und ihren Eigenschaften) vor dem Test oral, intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) in einer Dosis von 10 ml/kg (unter Beachtung des durchschnittlichen Körpergewichts der Mäuse) verabreicht. Bei zentraler Verabreichung der Verbindung: Ein Volumen von 5 μl wird intraventrikulär (i.c.v.) oder intrathekal (i.t.) verabreicht.
  • Die AcOH wird unmittelbar vor dem Test an zwei Stellen in einer Dosis von 10 ml/kg (wobei das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beachtet wird) intraperitoneal (i.p.) verabreicht.
  • (iii) Test
  • Das Tier (Maus) wird über einen Zeitraum von 20 Minuten beobachtet, und die Anzahl an Ereignissen (Krümmungsreflexen) wird aufgezeichnet und am Ende des Experiments zusammengestellt. Die Mäuse werden einzeln in „Schuhkarton"-Käfigen mit Kontaktstreu gehalten. Gewöhnlich werden insgesamt 4 Mäuse gleichzeitig beobachtet: eine zur Kontrolle und drei, denen Arzneimittel verabreicht worden ist.
  • Was Angstzustände und Indikationen, die Angstzuständen ähnlich sind, betrifft, so wurde die Wirksamkeit durch den Geller-Seifter-Konflikttest an Ratten bestätigt.
  • Was die Indikation von funktionellen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems betrifft, so läßt sich die Wirksamkeit durch den von Coutinho SV et al. in American Journal of Physiology – Gastrointestinal & Liver Physiology 282 (2): G307–16, Feb. 2002, beschriebenen Assay an Ratten bestätigen.

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00310001
    wobei R1 ausgewählt ist aus (i) Phenyl
    Figure 00310002
    (ii) Pyridinyl
    Figure 00310003
    (iii) Thienyl
    Figure 00310004
    (iv) Furanyl
    Figure 00310005
    (v) Imidazolyl
    Figure 00320001
    (vi) Triazolyl
    Figure 00320002
    (vii) Pyrrolyl
    Figure 00320003
    (viii) Thiazolyl
    Figure 00320004
    (ix) Pyridyl-N-oxid
    Figure 00320005
    wobei die R1-Phenylringe und die heteroaromatischen R1-Ringe jeweils unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod, weiter substituiert sein können, sowie deren Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die R1-Phenylringe und die heteroaromatischen R1-Ringe jeweils unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, CF3, Chlor, Fluor, Brom und Iod, weiter substituiert sein können.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die R1-Phenylringe und die heteroaromatichen R1-Ringe jeweils unabhängig voneinander durch eine Methylgruppe weiter substituiert sein können.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Phenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Thienyl oder Furanyl steht.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-benzylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-furan-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-furan-3-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-thiophen-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-pyrrol-2-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, und 4-[1-(3-Aminophenyl)-1-(1-thiophen-3-ylmethylpiperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Hydrochlorid-, Dihydrochlorid-, Sulfat-, Tartrat-, Ditrifluoracetat- oder Citratsalze.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00340001
    in welcher PG für eine Urethanschutzgruppe wie Boc oder CBZ oder eine Benzyl- oder substituierte Benzylschutzgruppe wie 2,4-Dimethoxybenzyl steht, unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, z.B. Pd (PPh3)4 in Gegenwart einer Base, z.B. Na2CO3, mit 3-Aminophenylboronsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Figure 00340002
    umsetzt, die anschließend unter Standardbedingungen entschützt und unter reduktiven Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-CHO alkyliert wird, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen, Ängstlichkeit oder funktionellen Störungen des Magen-Darm-Trakts.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE60205894T 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid-derivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen Expired - Fee Related DE60205894T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101765A SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
SE0101765 2001-05-18
PCT/SE2002/000953 WO2002094812A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60205894D1 DE60205894D1 (de) 2005-10-06
DE60205894T2 true DE60205894T2 (de) 2006-06-08

Family

ID=20284168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60205894T Expired - Fee Related DE60205894T2 (de) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid-derivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7074808B2 (de)
EP (1) EP1395576B1 (de)
JP (1) JP2005510457A (de)
KR (1) KR20040000467A (de)
CN (1) CN1509282A (de)
AR (1) AR035973A1 (de)
AT (1) ATE303379T1 (de)
BG (1) BG108326A (de)
BR (1) BR0209676A (de)
CA (1) CA2446332A1 (de)
CO (1) CO5611136A2 (de)
CZ (1) CZ20033085A3 (de)
DE (1) DE60205894T2 (de)
EE (1) EE200300540A (de)
HU (1) HUP0401096A2 (de)
IL (1) IL158704A0 (de)
IS (1) IS7026A (de)
MX (1) MXPA03010439A (de)
NO (1) NO20035116D0 (de)
PL (1) PL366640A1 (de)
RU (1) RU2003131970A (de)
SE (1) SE0101765D0 (de)
SK (1) SK13952003A3 (de)
WO (1) WO2002094812A1 (de)
ZA (1) ZA200308633B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
MXPA05012117A (es) * 2003-05-16 2006-02-08 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetiliden piperidina, preparaciones de los mismos y usos de los mismos.
EP1644373A1 (de) * 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclische delta-opioid-modulatoren
AU2004278414B2 (en) 2003-10-01 2012-05-24 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400025D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP1991539A4 (de) * 2006-02-28 2010-08-25 Astrazeneca Ab Neue salze eines indolderivats und ihre verwendung in der medizin
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP2063886A2 (de) 2006-09-12 2009-06-03 Adolor Corporation Verwendung von stickstoff-haltigen spiroverbindungen zur steigerung kognitiver funktionen

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
JP2003525938A (ja) * 2000-03-03 2003-09-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK13952003A3 (sk) 2004-04-06
DE60205894D1 (de) 2005-10-06
CZ20033085A3 (cs) 2004-05-12
EE200300540A (et) 2004-02-16
IL158704A0 (en) 2004-05-12
RU2003131970A (ru) 2005-05-10
AR035973A1 (es) 2004-07-28
CA2446332A1 (en) 2002-11-28
CN1509282A (zh) 2004-06-30
EP1395576B1 (de) 2005-08-31
WO2002094812A1 (en) 2002-11-28
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18
CO5611136A2 (es) 2006-02-28
US20040142967A1 (en) 2004-07-22
BG108326A (bg) 2004-12-30
KR20040000467A (ko) 2004-01-03
NO20035116D0 (no) 2003-11-17
IS7026A (is) 2003-11-11
MXPA03010439A (es) 2004-03-09
ZA200308633B (en) 2005-02-07
BR0209676A (pt) 2004-07-27
JP2005510457A (ja) 2005-04-21
HUP0401096A2 (hu) 2004-09-28
ATE303379T1 (de) 2005-09-15
EP1395576A1 (de) 2004-03-10
PL366640A1 (en) 2005-02-07
US7074808B2 (en) 2006-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103889T2 (de) Hydroxyphenyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamidderivate zur schmerzbekämpfung
DE60205894T2 (de) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid-derivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen
DE69729115T2 (de) Verbindungen mit analgetischer wirkung
DE69733362T2 (de) Verbindungen mit analgetischer wirkung
DE60013486T2 (de) Verbindungen
DE60109032T2 (de) Chinolinyl-piperidin-4-yliden-methyl-benzamid-derivate zur schmerzbekämpfung
SK13982003A3 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
DE60111520T2 (de) Hydroxyphenyl-piperazinyl-methyl-benzamid-derivate zur schmerzbehandlung
DE60006583T2 (de) Neue verbindungen
DE60009148T2 (de) Neue verbindungen
DE60213234T2 (de) 4-(penylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angstzuständen oder erkrankungen des magen-darm-trakts
KR20040039469A (ko) 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도
DE60202679T2 (de) 4-(phenylpiperidin-4-ylidenmethyl) benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen
DE69920224T2 (de) Harnstoffderivate zur Schmerzbekämpfung
DE60314003T2 (de) 4-(phenylpiperazinylmethyl)benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen oder gastrointestinalen erkrankungen
KR20040000468A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
DE60208192T2 (de) 4-(phenyl(piperidin-4-yl)amino) benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen
DE60208193T2 (de) 4-(phenyl(piperidin-4-yl)amino) benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen, angst oder gastrointestinalen störungen
DE3027169A1 (de) 3-methylenazetidin-verbindungen und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DE602004002933T2 (de) 4-ä'3-(SULFONYLAMINO)PHENYLÜ'1-(CYCLYMETHYL)PIPERIDIN-4-YLIDENEÜMETHYLüBENZAMIDEDERIVATE ALS DELTA-OPIOID-REZEPTORLIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZEN,ANGSTZUSTÄNDEN UND FUNKTIONELLEN GASTROINTESTINALEN ERKRANKUNGEN
DE60313208T2 (de) Phenyl-piperidin-4-yliden-methyl-benzamidderivate zur behandlung von schmerz oder magen-darm-erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee