BG108326A

BG108326A - 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства

Info

Publication number: BG108326A
Application number: BG108326A
Authority: BG
Inventors: William Brown; Christopher Walpole; Zhongyong Wei
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2004-12-30
Also published as: MXPA03010439A; ATE303379T1; SK13952003A3; EP1395576A1; US7074808B2; IL158704A0; DE60205894D1; WO2002094812A1; AR035973A1; RU2003131970A; SE0101765D0; PL366640A1; CA2446332A1; CZ20033085A3; US20040142967A1; EE200300540A; BR0209676A; CO5611136A2; HUP0401096A2; IS7026A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула, в която R1 е избран от фенил, пиридинил, пиролил, тиенил, фуранил, имидазолил, триазолил и пиридин-N-оксид, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани независимо от линеен и разклонен С1-С6 алкил, NО2, СF3, С1-С6 алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо. Заместванията при фениловия и при хетероароматния пръстен могат да се проведат в която и да е позиция на пръстенните системи. Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи соли и фармацевтични състави, съдържащи новите съединения, и до използването им в терапията, по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства. а

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения,

до метод за тяхното получаване, тяхното използване и фармацевтични състави, съдържащи новите съединения. Новите съединения са полезни в терапията и по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства.

Предшестващо състояние на техниката

Установено е, че δ рецепторът има значение за много функции в тялото, като например за кръвоносната система и системата за болка. Лигандите за δ рецептора могат следователно да намерят потенциално приложение като аналгетици, и/или като антихипертонични средства. Показано е също така, че лигандите за δ рецептора притежават

имуномодулираща активност.

Понастоящем са идентифицирани най-малко три различни популации опиоидни рецептори (μ, бик), като и трите се явяват както в централната, така и в периферната нервна система при много видове, включително човек. В различни животински модели при активирането на един или повече от тези рецептори се наблюдава аналгезия.

С малки изключения, намиращите се понастоящем δ опиоидни лиганди са по природа пептидни и не са подходящи за прилагане чрез системните пътища. Пример за непептиден δ агонист е SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), pp. 359-366 (1995)). Все още обаче съществува необходимост от селективни δ-агонисти, които притежават не само подобрена селективност, но и подобрен профил на страничните ефекти.

Следователно, задачата на настоящето изобретение е да се открият нови аналгетици с подобрено аналгетично действие, но и с подобрен профил на странично действие спрямо съществуващите μ агонисти, както и с подобрена системна ефективност.

Познатите аналгетици, представени в предшестващото

ниво на техниката имат много недостатъци като лоша фармакокинетика и не действат аналгетично, когато се прилагат чрез системните пътища. Документирано е също така, че предпочитани съединения, които са δ-агонисти, описани в предшестващото ниво на техниката, показват значителни конвулсивни ефекти когато се прилагат системно.

Понастоящем ние открихме съединения, които показват изненадващи подобрени свойства, i. а.

агонистично действие, in vivo ефикасност, подобрено δфармакокинетика, бионаличност, стабилност in vitro и/или по-ниска токсичност.

Техническа общност на изобретението

Новите съединения съгласно настоящето изобретение са с формулата I

където

R¹ е избран от кой да е от (i) фенил;

(iii) тиенил

(iv) фуранил

(v) имидазолил

(vi) триазолил

(vii) пиролил

Η (viii) тиазолил

(ix) пиридил-N-оксид

1 където всеки R фенилов пръстен и R хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен C]_-Cg алкил, NO2, CF3,C]_-C5 алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо. Заместванията при фениловия пръстен и

при хетероароматния пръстен могат да се проведат в коя да е позиция на споменатите пръстенни системи;

Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I където

1

R има значението, дадено по-горе, а всеки R фенилов пръстен и R хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група

R е фенил, пиролил, пиридинил, тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R фениловия или R^ хетероароматния пръстен.

Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където

R е фенил, пиролил или пиридинил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R·*· фениловия или R^ хетероароматния пръстен.

Ί

R е тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R¹ хетероароматния пръстен.

Когато R¹ фениловият пръстен и R¹ хетероароматният пръстен (и) са заместени, предпочитаните заместители са

независимо избрани от кой да е	от CF3, метил, йодо, бромо,
флуоро и хлоро.
Реакционният етап	g от	Схема 1	, виж по-долу, се
провежда като съединение	с обща	формула	II
	0
H₃C^N		ч
)
Н₃С<		у
		PG	П

където PG е уретан или уретанова защитна група, като например Вос и CBZ или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства с 3-аминофенилборна киселина, при използване на паладиев катализатор, напр. Pd(PPh3)4, в присъствието на основа, напр. Na₂CO3, ^ПР^И което се получават съединенията с общата формула III,

на които след това се премахва защитата при стандартни условия и се алкилират при редукционни условия със съединение с общата формула R -СНО, при което се получават съединения с общата формула I.

Новите съединения от изобретението са полезни в терапията, по-специално за лечение на различни състояния, свързани с болка, като например хронична болка, невропатична болка, остра болка, болка, свързана с рак, болка, предизвикана от ревматоиден артрит, мигрена, висцерална болка и т.н. Този списък обаче не трябва да се разглежда като изчерпателен.

Съединенията от изобретението са полезни като имуномодулатори, по-специално за автоимунни заболявания, като например артрит, за кожни присадки, органни [ трансплантации и подобни хирургични нужди, за колагенни i заболявания, различни алергии, за използване като j противотуморни средства и противовирусни средства.

©

I ^w Съединенията от изобретението са полезни при болестни (

ί състояния, при които е налице дегенерация или дисфункция на ! опиоидни рецептори или участват в тях. Това може да включва j използването на изотопно белязани версии на съединенията от j изобретението в диагностични техники и приложения с изображения като например позитронна емисионна томография (РЕТ).

Съединенията от изобретението са полезни за лечение на диария, депресия, потиснатост и свързани със стрес разстройства, като например разстройства, свързани с посттравматичен стрес, паника, генерализирана потиснатост, социална фобия, натрапливо компулсивно разстройство; инконтиненция на урината, различни умствени разстройства, кашлица, белодробен оток, различни стомашно-чревни разстройства, напр. запек, функционални стомашно-чревни разстройства, като например синдром на възпалени черва, и функционална диспепсия, болест на Паркинсон и други двигателни заболявания, мозъчна травма, удар, предпазване на сърцето след инфаркт на миокарда, гръбначно нараняване и лекарствено пристрастяване, включващо лечение при злоупотреба с алкохол, никотин, опиоидни и други лекарства и за разстройства на симпатичната нервна система например хипертония.

Съединенията от изобретението са полезни като аналгетични средства за приложение при обща анестезия и контролирана анестезия. Често се използва комбинация от средства с различни свойства за постигане на баланс на необходимите ефекти за поддържане на състояние на анестезия (напр. амнезия, аналгезия, мускулна релаксация и успокоение). В тази комбинация са включени са инхалирани анестетици, сънотворни лекарства, анксиолитици, нервномускулни блокери и опиоиди.

В обхвата на изобретението е и използването на кое да е от съединенията с формула I по-горе, за производство на лекарство за лечение на кое да е от състоянията, дискутирани по-горе.

Друг вариант на изобретението е метод за лечение на субект, страдащ от кое да е от състоянията, дискутирани погоре, като ефективно количество от съединение с формулата I по-горе, се прилага на пациент,нуждаещ се от такова лечение.

Друг вариант на настоящето изобретение са междинни съединения с формула II и III,

където PG е уретанова защитна група като например Вос или CBZ или бензил или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.

Методи на получаване

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се описва по-подробно със следните схеми и примери, които не го ограничават.

Схема 1

Пример 1: N,М-диетил-4-3-аминофенил-пиперидин-4-илиденметил)-бензамид (съединение 7) (i) Получаване на трет-бутилестер на 4-(4-метоксикарбонилбензилиден)-пиперидин-1-карбоксилна киселина.

Смес от изходно вещество 1 (11.2 д, 49 mmol) и триметилфосфит (25mL) се вари под обратен хладник под N2 в продължение на 5 часа. Излишъкът от триметилфосфит се отделя чрез ко-дестилация с толуен, при което се получава съединение 2 в количествен добив:

^XHNMR (CDCI3) δ	3.20	(d, 2H,	J=22	Hz,CH2	), 3.68 (d, 3H, 10.8
Hz,OCH₃), 3.78	(d,	3H, 11.2	Hz,	OCH₃),	3.91 (s, 3H, OCH₃),
7.38 (m, 2H, Ar·	-H) ,	8.00 (d,	2H,	J=8 Hz,	Ar-H).

(ii) трет-бутилестер на 4-(4-метоксикарбонил-бензилиден)-

пиперидин-1-карбоксилна киселина (съединение 3)

Към разтвор на 2 в сух THF (20OmL) се прибавя на капки литиев диизопропиламид (32.7 mL 1.5 М в хексан, 49 mmol) при -78 °C. След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура след което се добавя N-трет бутоксикарбонил-4-пиперидон (9.76 д, 49 mmol в 100 mL сух THF) . След 12 часа, реакционната смес се гаси с вода (300 mL) и се екстрахира с етилацетат (3 х 300 mL) . Обединените органични фази се сушат над MgS0₄ и се изпаряват, при което се получава сурово вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография и се получава 3 като бяло твърдо вещество (5.64 д,35%) :

IR (NaCI) 3424, 2974, 2855, 1718,1 688, 1606, 1427, 1362,

1276 cm-1;

^гН NMR (CDCI3) δ 1. 44 (s,9H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J=5.5

Hz,2H), 3.87 (s, 3H,OCH₃), 6.33 (s,lH, CH), 7.20 (d J=6.7

Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J, =6. 7 Hz, 2H, Ar-H);

¹³CNMR(CDCI3) δ 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8,

128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.

(iii) Получаване на трет-бутилестер на 4-бромо-4-[бромо-(4метоксикарбонил-фенил)-метил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (съединение 4)

Към смес от 3 (5.2 д, 16 mmol) и К₂СО₃ (1.0 д) в сух дихлорометан (200 mL) се добавя разтвор на бром (2.9 д, 18 mmol) в 30 mL СН₂С1₂ при 0 °C. След 1.5 часа при стайна температура, разтворът след филтруване на К₂СОз се концентрира. След това остатъкът се разтваря в етилацетат (200mL) , измива се с вода (200 mL) , 0.5 М НС1 (200 mL) и солев разтвор (200 mL), и се суши над MgS0₄. След отделяне на разтворителите се получава сурово вещество, което се прекристализира от метанол, при което се получава 4 като бяло твърдо вещество (6.07 д, 78%):

IR(NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm1.

f ³Н NMR(CDC1₃) δ 1.28 (s, 9Η) , 1.75 (m, 1H) , 1.90(m, 1H) , 2.1 (m, 2H) , 3.08 (br, 2H) , 3.90 (s, 3H, OCH₃) , 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar H) ;

¹³C NMR(CDC1₃) δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9,

129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.

(iv) бутилов естер на 4-[бромо-4-карбоксифенил)- метилен]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (съединение 5)

Разтвор на 4 (5.4 g 11 mmol) в метанол (300 mL) и 2.0 М NaOH (100mL) се загрява при 40 °C в продължение на 3 часа Твърдата фаза се събира чрез филтруване и се суши една нощ под вакуум. Сухата сол се разтваря в 40% ацетонитрил/вода, и се настройва на pH 2 като се използва концентрирана HCI. Продуктът 5 (3.8 д, 87%) се изолира чрез филтруване като бяло прахообразно вещество:

³Н NMR (CDC1₃) δ 1.45 (s, 9Н, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 3.34 (dd, J=5.5

Hz, 6.1 Hz,2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 7.35 (d,

J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H);

¹³C NMR (CDC1₃) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7,

129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3;.

(v) трет-бутилестер на 4-[бромо-(4-диетилкарбамоил-фенил)- метилен]-пиперидин-1-карбоксилна киселина (съединение 6)

Към разтвор на	съединение 5 (1.0	g, 2.5	mmol	) в сух
дихлороме т ан (10	mL) при -20	°C	се	добавя
изобутилхлороформат	(450 mg, 3.3mmol).	След 20	min	при -20

°C се добавя диетиламин (4 mL) и реакционната смес се оставя

да се затопли до стайна температура. След 1.5 часа разтворителите се изпаряват и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се измива със солев разтвор и се суши над MgSO^ разтворителите се получава сурово

След отделяне на вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография, при което се получава съединение 6 като бели игли (800 mg, 73%):

IR(NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115cm-l

^ХН	NMR (CDCI3) δ	1.13	(br,	ЗН, СНЗ), 1.22	(br,	3H,CH3) ,
1.	44 (s, 9H, tBu) ,	2.22	(t,	J=5.5 Hz, 2H) ,	2.62	(t, J=5.5
Hz	, 2H), 3.33(m,	4H), 3	.55	(m, 4H) , 7.31 (d,	J=8 .	0 Hz, 2H,

Ar-H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H);

¹³C NMR (CDCI3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1,

43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6,

154.6, 170.5.

(vi) Получаване на N,И-диетил-4-(3-хидроксифенил-пиперидин-

4-илиден-метил)-бензамид (съединение 7)

Към колба, съдържаща винилбромид (6) (8.5д, 18.9 шМ) се добавя ксилен (120mL), етанол (80mL) и 3-аминофенилборна киселина (1.5 екв.). Разтворът се дегазира в продължение на 30 минути, след това през канюла се добавя воден разтвор на

натриев	карбонат (2N,	29mL,	3.0	eq, дегазиран	за	30
минути).	След	това	се	добавя	паладиев
тетракистрифенилфосфин	(0.075	екв.).	Реакционната	смес	се
дегазира	в продължение	на 10	минути	и се загрява	до 80	°C
през нощта. Реакционната смес се охлажда, разрежда се	с

вода и се филтрува през слой от диатомит. Органичната фаза се отделя и водната се екстрахира с етер (2 х 50 mL) . Обединеният органичен екстракт се суши с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се използва суров за следващото превръщане.

Пример 2: N,П[-диетил-4- (3-аминофенил-И-бензил-пиперидин-4илиден-метил)-бензамид (съединение 9) (i) Получаване на N,11-диетил-4-(бромо-И-бензил-пиперидин4-илиден-метил-бензамид (съединение 8)

Съединение 6, получено в Пример 1 (v) по-горе (6.122 g, 13.4mmoL), се обработва с TFA (13mL) в дихлорометан (80mL) при стайна температура. След 2 h, реакционната смес се измива с 2М натриев хидроксид (25mL) и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се суши (MgSO₄), филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (120mL), охлажда се до 0 °C и се добавят бензилбромид

(1.8mL, 15.1mmol) и триетиламин (5.7mL,

41.Ommol).

Реакционната смес се затопля постепенно до стайна температура и след часа реакционната смес се измива с вода (1 х lOOmL). Органичната фаза се суши (MgS0₄) , филтрува се и се концентрира. След пречистване с бърза хроматография, елуиране 50 до 60% етилацетат в хексан води до получаване на 3.80 g вещество (64% добив).

^гН NMR (CDC1₃) δ 1.13 (br, ЗН, СНЗ) , 1.23 (br, ЗН,СН₃),

2.28(m, 2Н), 2.37(т, 2Н) , 2.55 (т, 2Н) , 2.69(т, 2Н) , 3.27 (т,2Н), 3.53 (br, 4Н), 7.20-7.40(т, 9Н, Ar-Η).

(ii) N,К-диетил-4-(3-аминофенил-М-бензил-пиперидин-4илиден-метил)-бензамид (съединение 9)

Към колба, съдържаща 8.5д винилбромид (8) се добавят 120mL ксилен, 80 mL етанол и 3.96 g 3-аминофенилборна киселина (1.5 екв). Разтворът се дегазира в продължение на 30 минути, след това посредством канюла се добавят 29.0 mL 2N натриев карбонат (3.0 екв.) (дегазиран в продължение на 30 минути). След това се добавя паладиев тетракистрифенилфосфин (1.67д, 0.075 екв.). Реакционната смес се дегазира в продължение на 10 минути, след това се затопля до 80 °C в продължение на 17 часа. След това сместа се охлажда, разрежда се с вода и се филтрува през диатомит. Органичната фаза се отстранява и водната се екстрахира с етер (2Х). Обединените органични фази се сушат с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с 2% метанол до 4% метанол в дихлорометан. Веществото (8.14д, 93%) се получава като оранжева пяна. Остатъкът се разтваря в 80 mL етер и се добавят 4 0 mL HCl/етер. След 3 0 минути суспензията се концентрира и твърдата фаза се суши под висок вакуум.

Примери 3-9

Допълнителните примери 3-9 са получени като се следва общата схема на синтез, дадена по-долу.

Към разтвор на съединение 7 в сух тетрахидрофуран (THF) се добавя алдехидът (1-1.5eq), последван от натриев триацетоксиборохидрид (1-1. 6 екв.). Реакционната смес се бърка при стайна температура под азотна атмосфера за продължителен период от време (6-48 часа) за да се осигури завършване на реакцията Реакционната смес се подлага след това на стандартна обработка и стандартно пречистване. Количеството на THF не е решаващо. Предпочита се количество, отговарящо на 30mL на грам амин.

По-солу описания метод за Пример 3 е типичен.

Пример 3:

Към разтвор на амин 7 (540 mg, 1.48 mmol, 1.0 екв.) в тетрахидрофуран (20 ml) при стайна температура се добавя

2-пиридин карбоксалдехид (170 μΐ, 1.38 mmol, 1.2 екв.). След бъркане в продължение на 10 минути към разтвора се добавя натриев триацетоксиборохидрид (410 mg, 1.93 mmol,

1.3 екв.). След бъркане през нощта, реакционната смес се разрежда се с дихлорометан (10 ml) и 2М воден разтвор на натриев хидроксид (15 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира обратно с дихлорометан три пъти (15 ml). органичните фази се обединяват, сушат се с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Суровото вещество се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография (HPLC) с обърната фаза (градиент: 10% до 50% В в А, А: 0.1% TFA във вода; В: 0.1% TFA в ацетонитрил). Фракцията се концентрира при понижено налягане и неутрализира до рН=11 с 2М воден разтвор на натриев хидроксид. След това сместа се екстрахира два пъти с етилацетат (30 ml) . Органичните фази се обединяват, сушат се с натриев сулфат, филтруват се. Към тази смес се добавя IM НС1 разтвор в диетилов етер (4 ml, са. 3.5 екв.). Получената смес се концентрира след това при понижено налягане. Бялото твърдо вещество се стрива с диетилов етер и се концентрира при понижено налягане при което се получават 135 mg, (19% добив)

Допълнителните примери са получени аналогично.

Аналитични данни за Примери са дадени в Таблица 1 по-долу.

Таблица 1: Аналитични данни за примери за синтез.

Пр.№	R¹	име	NMR (400 MHz, CD3OD)
2	Ό	4-(1-(3-аминофенил)-1 -(1 -бензилпиперидин-4илиден/мегил-ЦМдиепиьбензамид.	7.48-7.56 (m, 6Н, Аг-Н); 7.26-7.38 (m, 6Н, Аг-Н); 7.20 (t, J=2Hz, 1Н, Аг-Н); 4.37 (s, 2Н, ArCH₂N); 3.51-3.54. (т, 4Н); 3.28-3.30 (т, 2Н); 3.17-3.22 (т, 2Н); 2.74 (t, J=14Hz, 2Н); 2:58-2.61 (т, 2Н); 1.22-1.25 (т, ЗН, СН₃); 1.1 1-1.15 (т,ЗН,СН₃)
3	Ό	4-(1-(3-аминофенил)-1 -(1 пиридшь2-илмегилпиперидин-4илиден)-метил]Ν,Ν-диетилбензамид.	8.67 (d, J=4.7Hz, 1Н, Ar-H); 7.88 (m, 1H, ArH); 7.51 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.44 (m, 2H, Ar-H) ; 7.35 (d, J=8.3Hz, 2H, Ar-H); 7.27 (d, J=8.3H_Z) 2H, Ar-H); 7.19 (t, J=7.4Hz, 2H, Ar-H); 7.09 (s, 1H, Ar-H); 4.52 (s, 2H, NCH₂Ar); 3.52 (m,2H,CH₂); 3.44 -(m, 4H, CH₂); 3.27 (m, 2H, CH,); 2.70 (t, J=5.6Hz, 4H, NCH₂Me); 1.12 (br s, 3H, CH₃) ;1.10(brs,3H,CH₃)
4	Ό	4-[1-(3-аминофенил)-1 -(1 пиридин-4-илметилпиперидин-4илиден)-метил]-ЬЦЧдиегил-бензамид.	8.8 1 (d, J=5.5Hz, 2H, Ar-H); 8.74 (d, J=6.5Hz, 1H, Ar-H); 8.20 (no, 2H, Ar-H); 8.05 (d, J=6.5Hz, 1H, Ar-H); 7.42 (t, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.25 (t, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.19 (m, 2H, Ar-H) ; 6.98 (m, 1H_; Ar-H); 4.60 (s, 2H, NCH₂Ar); 3.37 (br s, 6H, CH₂); 3.18 (br s, 2H, CH₂) ; 2.62 (m, 4H, NCH₂Me); 1.1 1 (br s, 3H, CH₃); 1.00 (brs, 3H,CH₃)
5		4-(1-(3-аминофенил)-1 -(1 -фуран2-илметилпиперидин-4-илвден)ме1ж]-НТ4-диетилбензамид.	7.66 (s, 1H, Ar-H); 7.53 (t, J=7.4Hz, 1H, ArH); 7.35 (m, 3H, Ar-H); 7.27 (т, 3H, Ar-H); 7.22 (s, 1H, Ar-H); 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H, ArH); 6.52 (t, J=1.8Hz, 1H, Ar-H) ; 4.45 (s, 2H, NCH₂Ar); 3.52 (br s, 4H, CH₂); 3.29 (m, 2H, CH₂); 3.15 (m, 2H, CH₂); 2.75 (m, 2H, NCH₂Me); 2.57 (m, 2H, NCH₂Me); 1.22 (br s, ЗН, CH3); 1 .11 (br s, ЗН, CH3)
6		4-(1-(3 -амино-фенил)1 -(1 -фуран-3илметил-пиперидин4-илиден)-метил]Ν,Ν-диетилбензамид.	7.70 (s, 1H, Ar-H); 7.55 (t, J=1.8Hz, 1H, Aril) ; 7.37 (t, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H) ; 7.10 (m, 2H, Ar-H); 6.97 (s, 1H, ArH); 6.55 (s, 1H, Ar-H); 4.17 (s, 2H, NCH₂Ar) ; 3.48 (m, 4H, CH₂); 3.21 (m, 2H, CH₂); 3.01 (m, 2H, CH₂); 2.71 (т, 2H, NCH₂Me); 2.47 (ra, 2H, NCH₂Me); 1.1 5 (br s, 3H, CH₃); 1.03 (brs, ЗН.СНД

Пр.№	R¹	име	NMR (400 MHz, CD₃OD)
7		4- [ 1 -(3 -амино-фенил)- 1 -(1-тиофен-2илметил-пиперидин4-илиден)-метил]ХХ-диетил-бензамид	7.35 (m, 2Н, Аг-Н); 7.22 (d, J=7.5Hz, 2Н, Аг-Н); 7.12 (d, J=8.4Hz, 2Н, Аг-Н); 7.07 (m, 1Н, Аг-Н) 6.94 (t, J=7.5Hz, 1Н, Аг-Н); 6.50 (т, 1Н, Аг-Н) ; 6.40 (br s, 1Н, Аг-Н); 6.35 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 3.83 (s, 2H, NCH₂Ar) ; 3.44 (m, 2H, CH₂); 3.31 (m, 2H, CH₂); 2.74 (br s, 4H, CH₂); 2.40 (m, 4H, NCH₂Me); 1.14( brs, 3H, CH₃); 1.02 (br s, 3H,CH₃)
8	X’	4-[1-(3-аминофенил)-1 -(1 -тиофен-3 илметил-пиперидин4-илиден)-метил]Ν,Ν-диетилбензамид	7.62 (d, J=5.5Hz, 1H, Ar-H); 7.34 (m, 3H, Ar-H); 7.24 (d, J=7.4Hz, 2H, Ar-H); 7.19 (t, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.12(dd, J= 3.7, 5.6Hz, 1H, Ar-H); 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H); 6.71 (m, 2H, Ar-H); 4.59 (s, 2H, NCH₂Ar); 3.52 (m, 4H, CH₂); 3.40 (m, 4H, CH₂); 2.65 (br s, 4H,NCH₂Me); 1.22 (m, 3H, CH₃); 1.10 (m, 6H, CH₃).
9	н <х	4-(1-(3 -амино-фенил)1 -(1 -пирол-2илметил-пиперидин4-илиден)-метил]-.Н^диетил-бензамид	1.12 (br s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 2.55-2.62 (т, 2H), 2.70-2.77 (т, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.44-3.60 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 6.16 (s, 1H)₅ 6.37 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 7H), 7.52-7.56 (m, 1H), 10.69 (s, 1H)

Фармацевтични състави

Новите съединения съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално, сублингвално, интрамускулно, подкожно, локално, интраназално, интраперитонеално, интраторакално, интравенозно, епидурално, интратекално, интрацеребровентрикуларно и инжекционно в ставите.

Предпочитан начин на прилагане е оралният, интравенозният или интрамускулният.

Дозата ще зависи от начина на прилагане, остротата на заболяването, възрастта и теглото на пациента и други фактори, които обикновено се взимат пред вид от лекуващия лекар, при определяне на индивидуалния режим и дозировка като най-подходящи за отделния пациент.

За получаване на фармацевтични състави от съединения съгласно това изобретение, инертните фармацевтично

I?

приемливи носители могат да бъдат твърди или течни. Препаратите в твърда форма включват прахове, таблетки, диспергируеми гранули, капсули, облатки и свещички.

Твърд носител може да бъди едно или повече вещества, които могат да действат като разредители, ароматизатори, солюбилайзери, повърхностноактивни вещества, суспендиращи средства, свързващи вещества, или дезинтегратори на таблетки; може да бъде също материал за капсулиране.

В прахове носителят е фино смляно твърдо вещество, смесено с фино смления активен компонент.

В таблетки активният компонент е смесен носителя, притежаващ необходимите свързващи свойства, подходящи пропорции и пресован в необходимата форма и големина.

За да се приготвят супозиторни смеси, най-напред нискотапящ се восък, като например смес от глицериди на мастни киселини и какаово масло, се смила и активното вещество се диспергира в него чрез, например, бъркане. Стопената хомогенна смес след това се изсипва във форма с подходяща големина и се оставя да се охлади и втвърди.

Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, лактоза, захар, пектин, декстрин, нишесте, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и подобни.

Солите включват, но без да се ограничават, фармацевтично приемливи соли. Примери на фармацевтично приемливи соли в обхвата на изобретението включват:

ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, битартарат, бромид, калциев ацетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дихидрогенхлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глутамат, гликалиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидрогенбромид, хидрогенхлорид, хидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат ιβ (ембонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сулфат, танат, тартарат, теоклат, тритиодид и бензатин.

Примери за фармацевтично неприемливи соли в обхвата на изобретението включват: хидройодид, перхлорат, тетрафлуороборат. Фармацевтично неприемливи соли биха били полезни поради благоприятните си физични и/или химични свойства, като например кристалност.

Предпочитани фармацевтично приемливи соли са хидрогенхлориди, сулфати и битартарати.

Особено се предпочитат хидрохлоридната сулфатната соли

Понятието състав включва формулировка на активния компонент с капсулиращ материал като носител, при което се осигурява капсула, в която активният компонент (с или без други носители) е заобиколен от носител, който по този начин е свързан с него. По подобен начин са включени и облатки.

Таблетките, праховете, облатките и капсулите могат да се използват като твърди дозирани форми, подходящи за _ орално прилагане.

о

Течните форми на съставите включват разтвори, суспензии и емулсии. Разтвори на активните съединения в стерилна вода или вода-пропиленгликол могат да се споменат като пример за течни препарати, подходящи за парентерално приложение. Течни състави могат да се приготвят също така във воден полиетиленгликолов разтвор.

Водни разтвори за орално приложение могат да се получат чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на оцветители, ароматизатори, стабилизатори, и сгъстители, ако е необходимо. Водни суспензии за орално приложение могат да се приготвят чрез диспергиране на финия прахообразен активен компонент във вода заедно с вискозно вещество като например естествени синтетични смоли, полимери, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и <$ други суспендиращи средства, известни в областта на фармацевтичните препарати.

Предпочита се фармацевтичните състави да са в единична дозирана форма. В такива форми съставът е разпределен на единични дози, съдържащи подходящи количества на активното съединение. Единичната дозирана форма може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препаратите, например, опаковани таблетки, капсули, и прахове във флакони или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде капсула, облатка или самата таблетка, или може да представлява подходящият брой от коя да е от тези опаковани форми.

БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА

In vitro модел

Клетъчна култура

A. Човешки 293S клетки, експресиращи клонирани човешки μ, бик, рецептори и неомицинова резистентност се отглеждат в суспензия при 37 °C и 5% С0₂ в клатачни колби, съдържащи свободен от калции DMEM10% FBS, 5% BCS, 0.1% Pluronic F-68, и 600 цд/т1 генетицин.

B. Миши и плъши мозъци се претеглят и промиват в ледено студен PBS (съдържащ 2.5шМ EDTA, pH 7.4). Мозъците се хомогенизират с политрон в продължение на 15 sec (мишка) или 30 sec (плъх) в ледено студен лизисен буфер (50mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, с фенилметилсулфонил флуорид, добавен непосредствено преди употреба към 0.5МшМ от 0.5М изходен концентрат в DMSO:етанол).

Приготвяне на мембраните

Клетките се утаяват и ресуспендират в лизисен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,2.5 шМ

EDTA, с PMSF, добавен непосредствено преди употреба към 0.1 тМ от 0.1 М изходен концентрат в етанол), инкубират се върху лед в продължение на 15 min, след това се хомогенизират с политрон в

продължение на	30	sec. Суспензията	се	центрифугира	при
ЮООд (макс.)	в	продължение на	10	min	при 4	°C.
Супернатантата	се	запазва върху	лед	и	утайките	се

ресуспендират и центрифугират, както преди. Супернатантите от двете центрифугирания се обединяват и центрифугират при 46,000 g (max) в продължение на 30 min. Перетираните утайки

се ресуспендират	в студен	Tris буфер	(50 mM Tris/Cl,	pH
7.0) и се	центрифугират	отново.	Крайните утайки	се
ресуспендират	в	буфер за	мембрани ι	(50 mM Tris, 0.32	М
захароза, pH	7.	0). Аликвоти (1 ml) се замразяват	в

полипропиленови епруветки в сух лед/етанол и се съхраняват при -70 °C до употреба. Концентрациите на протеин се определят с модифициран Lowry анализ със SDS.

Анализ за свързване

Мембраните се разтопяват при 37 °C, охлаждат се върху лед, прекарват се 3 пъти през 25-размер игла, и се разреждат в буфер за свързване (50 mM Tris, 3 mM MgC12, 1 mg/ml BSA (SigmaA-7888), pH 7.4, който е съхраняван при 4 °C след филтрация през 0.22 m филтър, и към който непосредствено преди това е добавен 5 цд/ml апротинин, 10 μΜ бестатин,10 μΜ дипротин А, не DTT) . Аликвоти от 100 μΐ се добавят към ледено студени 12x75 mm полипропиленови епруветки, съдържащи 100 μΐ от съответния радиолиганд и 100 μΐ от изследваното съединение при различни концентрации. Общото (ТВ) и неспецифично (NS) свързване се определят в отсъствие и съответно в присъствие на 10 μΜ налоксон. Епруветките се бъркат на бъркалка вортекс и инкубират при 25 °C в продължение на 60-75 min, след което съдържанията се филтруват бързо с вакуум и се измиват с около 12т1/епруветка леден промивен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,3 тМ МдС12) през GF/В филтри (Whatman) напоени предварително за най-малко 2h в 0.1% полиетиленимин. Радиоактивността

(dpm) задържана от филтрите се измерва с бета брояч след потапяне на филтрите за най-малко 12h в минифлакони, съдържащи 6-7 ml сцинтилационна течност. Ако анализът се провежда в 96 ямкови плаки с дълбоки ямки, филтруването се извършва през PEI-напоени унифилтри за 96-ямкови плаки, които се измиват 3 х 1 ml с буфер за измиване, и сушат в пещ при 55 °C в продължение на 2h. Филтърните плаки се броят в TopCount (Packard) след добавяне на 50 μΐ MS-20 сцинтилационна течност/ямка.

Функционални изпитания

Агонистичната активност на съединенията се измерва чрез определяне на степента до която рецепторният комплекс на съединенията активира свързването на GTP към G-протеини, към които рецепторите са свързани. В GTP анализа за свързване, GTP[γ] 35S е комбиниран със съединенията за изследване и мембраните от HEK-293S клетки, експресиращи клонираните човешки опиоидни рецептори или от хомогенизирани плъши и миши мозък. Агонистите стимулират GTP [y]35S свързването в тези мембрани. ЕС₅о и Emax стойностите на съединенията са определени от кривите дозаотговор. Отмествания в дясно на кривата доза-отговор при делта антагониста налтриндол потвърждават, че агонистичната активност се медиира през делта рецептори.

Метод за GTP в мозък на плъх

Мембрани от мозък на плъх се разтопяват при 37 °C, прекарват се 3 пъти през 25-размер игла със затъпен връх и се разреждат в GTPyS буфер за свързване (50 mM Hepes, 20 mMNaOH, 100 тМ NaCl,l тМ EDTA, 5 тМ MgCl₂, pH 7.4, добавя се свеж:1 тМ DTT, 0.1% BSA) . 120 μΜ GDP с крайна концентрация се добавя към мембранните разреждания. ЕСьо и Е_гоах на съединенията се оценяват от 10 точкови криви дозаотговор получени в 300 μΐ със съответното количество мембранен протеин (20 μg/ямκa) и 100000-130000 dpm от GTP y³⁵S на ямка (0.11-0.14пМ). Основното и максимално

η стимулирано свързване се определят в отсъствие и присъствие на 3 μΜ SNC-80.

Данни от анализа

Специфичното свързване (SB) се изчислява като ТВ-NS, а SB в присъствието на различни съединения за изследване се изразява като процент от контролата SB. Стойностита за 1С₅о и Hill· коефициента (пН) за лиганди при изместване на специфично свързан радиолиганд се изчисляват от логаритмични графики или програма за напасване на криви като например Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, или ReceptorFit. Стойности за Ki се изчисляват от уравнението на Cheng-Prussoff. Средни ± S. Е. М. стойности за 1С₅ол Ki и пН са докладвани за лиганди, изследвани в най-малко три криви за изместване. Биологичната активност на съединенията на настоящето изобретение е показана в Таблица 2.

Биологични данни

Таблица 2:

Пр. №	HDELTA (пМ)	Мозък на плъх (пМ)	Мозък на мишка (пМ)
	1Ся	ЕСя»	%ЕМах	EQ»	%ЕМах	ЕС#*	%ЕМах
1-8	0.22-2.18	0.55-13.4	93-106	5.57-106	67-155	9.08-207.5	73-144

Експерименти за рецепторно насищане

Стойностите за радиолиганд Kg се определят чрез провеждане на анализ за свързване върху клетъчни мембрани със съответни радиолиганди при концентрации в границите от 0.2 до 5 пъти пресметнатата Kg (до 10 пъти ако количествата необходим радиолиганд са приемливи). Специфичното радиолигандно свързване се изразява в цто1е/тд мембранен протеин. Стойности на Kg и В_тах от отделните експерименти се получават от нелинейни апроксимации на специфично свързан радиолиганд (В) спрямо пМ свободен (F) радиолиганд от отделния експеримент съгласно едностранния модел.

Определяне на механо-алодиния с теста на Von Frey

2Ь

Изследването се провежда между 08:00 и 16:00h като се използва методът, описан от Chaplan et al. (1994). Плъховете се поставят в плексигласови клетки върху телена мрежа, която позволява достъп до лапата, и се оставят да привикнат за 10-15 min. Изследваната област е средната част на стъпалото на лявата задна лапа, като се избягва по-малко чувствителната възглавничка на ходилото. Лапата се докосва със серия от 8 Von Frey влакна с логаритмично нарастваща твърдост (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, и 15.14 grams; Stoelting, Ill, USA). Влакното на von Frey се прилага отдолу на мрежестия под, перпендикулярно към

плантарната повърхност с достатъчна сила за предизвика леко изкривяване спрямо лапата, приблизително 6-8 секунди.

да се и се задържа

Отчита се положителен отговор ако лапата се отдръпне енергично. Потрепване непосредствено след отстраняване на влакното се счита също така за положителен отговор. Преместването се отчита като съмнителен отговор, и в тези случаи дразненето се повтаря.

Протокол за изследване

Животните се изследват в постоперативен ден 1 за FCAтретираната група. 50% праг на отдръпване се определя като се използва up-down (нарастване-снижаване) метод на Dixon (1980). Изследването започва с 2.04 g влакно, в средата на сериите. Дразненето се извършва последователно, или във възходящ или в низходящ ред. При отсъствие на отговор с отдръпване на лапата към първоначално избраното влакно, се осъществява по-силно дразнене; в случай на отдръпване на лапата, се избира по-слабо следващо дразнене. Изчислението на оптималния праг с този метод изисква 6 отговора в непосредствената близост до 50% праг, и отброяването на тези 6 отговора започва когато се появи първата промяна в отговора, напр. прагът се пресича за първи път. В случаите когато праговете попадат извън обхвата на дразненията, се получават стойности от 15.14 (нормална чувствителност) или 0.41 респективно (максимално алодинични). Получената

2Ц закономерност на положителни и отрицателни отговори се нанася в таблица като се използва условието, X = няма отдръпване; 0 = отдръпване, и 50% праг на отдръпване се интерполира като се използва формулата:

50% g праг = 10^{lxf + kS}’/10, 000 където Xf = стойност на последното използвано von Frey влакно (log единици); k = таблична стойност (от Chaplan et al. (1994)) за образците с положителни/отрицателни отговори; и 5 = средна разлика между дразнения (log единици). Тук δ = 0.224.

Von Frey праговете се превръщат в процент максимум възможен ефект (% МРЕ), съгласно Chaplan et al. 1994.

Следното уравнение се използва за да се пресметне

Q, Ό

МРЕ:

% МРЕ = праг (д) на третирани с лекарство - праг (д) на алодиния X 100 праг (д) на контрола-праг (д) на алодиния

Прилагане на изпитвано съединение

Плъховете се инжектират (подкожно, интраперитонеално, интравенозно или орално) с изследвано съединение преди изследването на von Frey, времето между прилагането на

изследваното съединение теста на von Frey варира в зависимост от природата на изследваното съединение.

Тест за изпъване на тялото

Оцетната киселина предизвиква абдоминални контракции при интраперитонеално прилагане при мишки.

Те след това изпъват телата си в типична поза. Когато се прилагат аналгетици, това описано движение се наблюдава по-рядко и избраното лекарство представлява един добър кандидат.

Пълен и типичен рефлекс на изпъване се отчита само когато присъстват следните елементи: животното не се движи;

2<

долната част на гърба е слабо снижена; плантарната част на двете лапи се вижда. В този анализ, съединенията от изобретението демонстрират значително инхибиране на отговора с изпъване след орално дозиране на 1-100 pmol/kg.

(i) Приготвяне на разтвори

Оцетна киселина (АсОН): 120 цЪ оцетна киселина се добавят към 19.88 ml дестилирана вода за да се получи краен обем от 20 ml с крайна концентрация от 0.6% АсОН. След това разтворът се смесва (вортекс) и е готов за инжекционно прилагане.

Съединение (лекарство): Всяко съединение се получава и разтваря в най-подходящия носител съгласно стандартните методи.

(ii) Прилагане на разтворите

Съединението (лекарство) се прилага орално, интраперитонеално (i.p.), подкожно (s.c.) или интравенозно (i. ν.)) при 10 ml/kg (като се има предвид средното тегло на мишка) 20,30 или 40 минути (съгласно класа съединение и неговите характеристики) преди изследването. Когато съединението се доставя централно: интравентрикуларно (i. c.v.) или интратекално (i.t.) се прилага обем от 5 qL.

АсОН се прилага интраперитонеално (i.p.) на две места при 10 ml/kg (като се има предвид средното мише тегло) непосредствено преди изследването.

(iii) Изследване

Животното (мишка) се наблюдава за период от 20 минути и броят събитията (рефлекс за изпъване) се записват и компилират в края на експеримента. Мишките се държат в отделни кафези кутия за обувки в съприкосновение със сламена настилка. По едно и също време се наблюдават 4 мишки: една контрола и три с доза лекарство.

За потиснатостта и потиснатост-подобни индикации, ефикасността се установява в конфликтен тест geller-seifter при плъх.

Ефикасността за функционална индикация за гастроинтестинално разстройство може да се установи в анализа, описан от Coutinho SV et al, в American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282 (2):G307-16, 2002 Feb, в плъх.

Claims

1. Съединение с формулата I където

R¹ е избран от кой да е от (i) фенил;

(i i) пиридинил (iii) тиенил (iv) фуранил (ν) имидазолил «

(vi) триазолил ♦

(vii) пиролил

Η (viii) тиазолил (ix) пиридил-М-оксид ?

където всеки R^ фенилов пръстен и R^ хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен С^-С^ алкил, N0₂, CF₃, С]_-Сб~алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо,също и негови соли.

2. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R¹фенилов пръстен и R¹ хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, независимо избрани от метил, CF₃, хлоро, флуоро, бромо и йодо.

3. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R¹фенилов пръстен и R¹ хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група.

4. Съединение съгласно претенция 1, където R¹ е фенил, пиролил, пиридинил, тиенил или фуранил.

5. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:

4-[1-(3-Амино-фенил)-1-(1-бензил-пиперидин-4-илиден)метил]-Ν,Ν-диетил-бензамид,

4-[1-(З-Амино-фенил)-1-(1-пиридин-2-илметил-пиперидин4-илиден)-метил]-N,N-диетил-бензамид,

4-[1-(3-Амино-фенил)-1-(1-пиридин-4-илметил-пиперидин4-илиден) -метид}~N,N-диетил-бензамид,

4-[1-(3-Амино-фенил)-1-(1-фуран-2-илметил-пиперидин-4илиден)-метил]-N,N-диетил-бензамид,

4-[1-(З-Амино-фенил)-1-(1-фуран-3-илметил-пиперидин-4илиден)-метил]-Ν,Ν-диетил- бензамид,

4-[1-(З-Амино-фенил)-1-(1-тиофен-2-илметил-пиперидин4-илиден)-метил]-N,N-диетил-бензамид,

4-[1-(З-Амино-фенил)-1-(1-пирол-2-илметил-пиперидин-4илиден)-метил]-Ν,Ν-диетилбензамид и

4-[1-(З-Амино-фенил)-1-(1-тиофен-З-илметил-пиперидин4-илиден)-метил]-N,N-диетил-бензамид.

6. Съединение съгласно коя да е от предходните претенции, под формата на негови хидрогенхлоридна, дихидрогенхлоридна, сулфатна, тартаратна, дитрифлуороацетатна или цитратна соли.

7. Метод за получаване на съединение с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с общата формула

II където PG е уретанова защитна група, като например Вос или

CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства с 3-аминофенилборна киселина, при използване на паладиев катализатор, напр. Pd(PPh3)4, в присъствието на

основа, напр. Na₂CC>3, при което се получават съединенията с общата формула III, 0 J сн. [I X ⁴nh₂ 'nr 1 PG ш

8. Съединение лечение.

9.

Използване претенция 1 съгласно претенция 1 за използване за на съединение съгласно формула I на за производството на лекарство за използване при лечение на болка, потиснатост или функционални стомашно-чревни разстройства.

10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула I съгласно претенция 1 като активен компонент, заедно с фармацевтично приемлив носител.

11. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на болка, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, нуждаещ се от лечение на болка.

• 3<

12. Използване на съединение с формула I съгласно f претенция 1 за лечение на функционални стомашно-чревни разстройства, при което ефективно количество от споменатото съединението се прилага върху субект, страдащ от споменатото функционално стомашно-чревно разстройство.

13. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на потиснатост, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, страдащ от споменатата потиснатост.

където PG е уретанова защитна група като например Вос или

CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.

15. Съединение с общата формула III

N

I PG зг където PG е уретанова защитна група като например Вос или