BG108328A - 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства - Google Patents

4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства Download PDF

Info

Publication number
BG108328A
BG108328A BG108328A BG10832803A BG108328A BG 108328 A BG108328 A BG 108328A BG 108328 A BG108328 A BG 108328A BG 10832803 A BG10832803 A BG 10832803A BG 108328 A BG108328 A BG 108328A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
compound
methyl
ylidene
benzamide
Prior art date
Application number
BG108328A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG108328A publication Critical patent/BG108328A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула, в която R1 е избран от фенил, пиридинил, пиролил, тиенил, фуранил, имидазолил, триазолил и пиридин-N-оксид, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани независимо от линеен и разклонен С1-С6 алкил, NО2, СF3, C1-C6 алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо. Заместванията при фениловия и при хетероароматния пръстен могат да се проведат в която и да е позиция на пръстенните системи. Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи соли и фармацевтични състави, съдържащи новите съединения, и до използването им в терапията, по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства. а

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, до метод за тяхното получаване, тяхното използване и фармацевтични състави, съдържащи новите съединения. Новите съединения са полезни в терапията и по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства.
Предшестващо състояние на техниката
Установено е, че δ рецепторът има значение за много функции в тялото, като например за кръвоносната система и системата за болка. Лигандите за δ рецептора могат следователно да намерят потенциално приложение като аналгетици, и/или като антихипертонични средства. Показано е също така, че лигандите за δ рецептора притежават имуномодулираща активност.
©
Понастоящем са идентифицирани най-малко три различни популации опиоидни рецептори (μ, бик), като и трите се явяват както в централната, така и в периферната нервна система при много видове, включително човек. В различни животински модели при активирането на един или повече от тези рецептори се наблюдава аналгезия.
С малки изключения, намиращите се понастоящем δ опиоидни лиганди са по природа пептидни и не са подходящи за прилагане чрез системните пътища. Пример за непептиден δ агонист е SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), pp.
359-366 (1995)). Все още обаче съществува необходимост от селективни δ-агонисти, които притежават не само подобрена селективност, но и подобрен профил на страничните ефекти.
Следователно, задачата на настоящето изобретение е да се открият нови аналгетици с подобрено аналгетично действие, но и с подобрен профил на странично действие спрямо съществуващите μ агонисти, както и с подобрена системна ефективност.
Познатите аналгетици, представени в предшестващото ниво на техниката имат много недостатъци като лоша фармакокинетика и не действат аналгетично, когато се прилагат чрез системните пътища. Документирано е също така, че предпочитани съединения, които са δ-агонисти, описани в предшестващото ниво на техниката, показват значителни конвулсивни ефекти когато се прилагат системно.
Понастоящем ние открихме съединения, които показват изненадващи подобрени свойства, i. а. подобрено δагонистично действие, in vivo ефикасност, фармакокинетика, бионаличност, стабилност in vitro и/или по-ниска токсичност.
Техническа счщност на изобретението
Новите съединения съгласно настоящето изобретение формулата I
са с където
I R1 е избран от кой да е от (i) фенил;
(ii) пиридинил
(in) тиенил
© Q (iv) фуранил (v) имидазолил H 0
ft (vi) триазолил A Ο
© N—' (vii) пиролил o N H
(viii) тиазолил
(ix) пиридил-И-оксид
където всеки фенилов пръстен и- R^ хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен C^-Cg алкил, NO2, CF3'C1_C6 алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо. Заместванията при фениловия пръстен и при хетероароматния пръстен могат да се проведат в коя да е позиция на споменатите пръстенни системи;
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I където ι 1
R има значението, дадено по-горе, а всеки R фенилов пръстен и r! хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където
R1 е фенил, пиролил, пиридинил, тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R^ фениловия или хетероароматния пръстен.
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където
R·*· е фенил, пиролил или пиридинил, евентуално с 1 или 2 от
1 предпочитаните заместители при R фениловия или R; хетероароматния пръстен.
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение
съгласно формула I, където
r! е тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от
предпочитаните заместители при R1 хетероароматния пръстен.
Когато R1 фениловият пръстен и R1 хетероароматният са заместени, предпочитаните заместители са от CF3, метил, йодо, бромо, пръстен (и) независимо избрани от кой да е флуоро и хлоро.
Реакционният етап от
Схема 2, виж по-долу, се провежда като съединение
II формула с
група, обща
където PG е уретанова защитна като например
Вос и
CBZ или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства
3-хидроксифенилборна киселина, използване на присъствието на основа, напр.
Na2CO3, при което се получават съединенията с общата формула
III,
на които след това се премахва защитата при стандартни условия и се алкилират при редукционни условия със
съединение с общата формула R^-CHO, при което се получават съединения с общата формула I.
Новите съединения от изобретението са полезни в терапията, по-специално за леченйе на различни състояния, свързани с болка като например хронична болка, невропатичнй болка, остра болка, болка, свързана с рак, болка, предизвикана от ревматоиден артрит, мигрена, висцерална болка и т.н. Този списък обаче не трябва да се счита за изчерпателен.
Съединенията от изобретението са полезни като имуномодулатори, по-специално за автоимунни заболявания, като например артрит, за кожни присадки, органни трансплантанти и подобни хирургични нужди, за колагенни заболявания, различни алергии, за използване като противотуморни средства и противовирусни средства.
Съединенията от изобретението са полезни при болестни състояния, при които е налице дегенерация или дисфункция на опиоидни рецептори или участват в тях. Това може да включва използването на изотопно белязани версии на съединенията от изобретението в диагностични техники и приложения с изображения като например позитронна емисионна томография (РЕТ) .
Съединенията от изобретението са полезни за лечение на диария, депресия, потиснатост · и свързани' със стрес разстройства, като например разстройства, свързани с посттравматичен стрес, паника, генерализирана потиснатост, социална фобия, натрапливо компулсивно разстройство; инконтиненция на урината, различни умствени разстройства, кашлица, белодробен оток, различни стомашно-чревни разстройства, напр. запек, функционални стомашно-чревни разстройства, като например синдром на възпалени черва, и функционална диспепсия, болест на Паркинсон и други двигателни заболявания, мозъчна травма, удар, предпазване на сърцето след инфаркт на миокарда, гръбначно нараняване и лекарствено пристрастяване, включващо лечение при злоупотреба с алкохол, никотин, опиоидни и други лекарства и за разстройства на симпатичната нервна система например хипертония.
Съединенията от изобретението са полезни като аналгетични средства за приложение при обща анестезия и контролирана анестезия. Често се използва Комбинация от средства с различни свойства за постигане на баланс на необходимите ефекти за поддържане на състояние на анестезия (напр. амнезия, аналгезия, мускулна релаксация и
успокоение). В тази комбинация са включени са инхалирани анестетици, сънотворни лекарства, анксиолитици, нервномускулни блокери и опиоиди.
В, обхвата на изобретението е и използването на кое да е от съединенията с формула I по-горе, за производство на лекарство за лечение на кое да е от състоянията, дискутирани по-горе.
Друг вариант на изобретението е метод за лечение на субект, страдащ от кое да е от състоянията, дискутирани погоре, като ефективно количество от съединение с формулата I по-горе, се прилага на пациент,нуждаещ се от такова лечение.
Друг вариант на настоящето изобретение са междинни съединения с формула II
където PG е уретанова защитна група като например Вос или CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се описва по-подробно със следните схеми и примери, които не го ограничават.
Схема 1: Синтез на винилбромидно междинно съединение 6.
Междинно съединение
3:4-(4-метоксикарбонил-бензилиден)пиперидин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер.
(i) Смес от изходно вещество 1 (11.2 д, 49 mmol) и триметилфосфит (25 mL) се вари под обратен хладник под N2 в продължение на 5 часа. Излишъкът от триметилфосфит се отделя чрез ко-дестилация с толуен, при което се получава съединение 2 в количествен добив:
гН NMR (CDC13) δ 3.20 (d, 2Н, J=22 Hz,CHa), 3.68 (d,3H 10.8
Hz,OCH3), 3.78 (d, ЗН, 11.2 Hz, ОСН3), 3.91 (s, ЗН,ОСН3) ,
7.38 (m, 2Н, Ar-H), 8.00 (d, 2Н, J=8 Hz, Ar-H).
Към разтвор на 2 в сух THF (200mL) се прибавя на капки
В литиев диизопропиламид ( '32.7mL 1.5 M в хексан, 49 mmol)при
-78 °C. След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се добавя N-третбутоксикарбонил-4-пиперидон (9.76-. д, 49 mmol в 100 mL сух
THF) . След 12 часа, реакционната смес се гаси с вода (300 mL) и се екстрахира с етилацетат (3 х 300 mL) . Обединените органични фази се сушат над MgS04 и се изпаряват, при което се получава сурово вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография за да се получи 3 като бяло твърдо вещество (5.64 д,35%) :
IR(NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718,1 688, 1606, 1427, 1362,,
127 6 cm'1;
NMR(CDC13) δ 1.44 (s, 1H) , 2. 31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42
(t, J=5. 5 Hz, 2H) , 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 3.48 (t, J=5 . 5
Hz, 2H), 3.87 (s, 3H) , 6.33 (s,lH), 7.20 (d J=6.7 Hz / 2H),
7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 28. 3, 29.2, 36.19,
51.9, 123.7, 127. 8,128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6,
166.8.
Междинно съединение 4: 4-бромо-4-[бромо-(4-метоксикарбонилфенил)-метил]-пиперидинИ - карбоксилна киселина трет бутилестер.
Към смес от 3 (5.2 д, 16 mmol) и К2СО3 (1.0 д) в сух дихлорометан (200 mL) се добавя разтвор на бром (2.9 д, 18 mmol) в 30mL СН2С12 при 0 °C. След 1.5 часа, при .стайна температура, разтворът се кондензира след филтруване на ф К2С03. След това остатъкът се разтваря в етилацетат (200
I, mL), измива се с вода (200 mL) , 0.5 М НС1 (200mL) и солев разтвор (200 mL) , и се суши над MgSO4. След отделяне на разтворителите се получава сурово вещество, което се прекристализира от метанол, при което се получава 4 като бяло твърдо вещество (6.07 д, 78%):
IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm’1;
1HNMR(CDC13) δ 1.28 (s, 9Η) , 1.75(m, 1H) , 1.90(m, 1H),
2.1 (m, 2H) , 3.08 (br, 2H) , 3.90 (s, 3H, OCH3) , 4.08 (br,
3H), 7.57 (d, J=8. 4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8. 4 Hz, 2H, Ar-H);
13CNMR(CDC13) δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9,
129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.
Междинно съединение 5: 4-[бромо-(4-карбокси-фенил)-метилен] пиперидин-1-карбоксилна киселина трет бутилестер.
Разтвор на 4 (5.4 g 11 mmol) в метанол (300 mL) и 2.0 М NaOH’ (100 mL) се загрява при 40 °C в продължение на 3 часа. Твърдата фаза се събира чрез филтруване, и се суши една нощ под вакуум. Сухата сол се разтваря в 40% ацетонитрил/вода, и се настройва на pH 2 като се използва концентрирана HCI. Чрез филтрува не се изолира съединение 5 (3.8 д, 87%) под формата на бял прах:
ХН NMR (CDCI3) δ 1.45 (s, 9Н, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz,2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H) , 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1Hz, 2H) , 7.35 (d,J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz,2H, Ar-H);
13CNMR(CDCI3) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
Междинно съединение 6; трет-бутилестер на 4-(бромо-(4диизопропилкарбамоил-фенил)-метилбн]-пиперидин-1карбоксилна киселина
Към слаб разтвор на киселина (5) (50.27 д, 0.127 mol,
1.0 екв.) в етилацетат (350 ml) при стайна температура се прибавя диизопропиламин (71.10 mL 0.510 mol, 4.0 екв.) и 2(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетра-метилурониев тетрафлуороборат (TBTU, 44.90 д, 0.140 mol, 1.1 екв.). След бъркан^ в продължение на 2 дни на получената рядка бяла суспензия, реакцията се прекъсва чрез добавяне на вода (200 ml) и двете фази се разделят. Водната фаза се екстрахира обратно два пъти с дихлорометан (100 ml) .· Обединените органични фази се измиват с воден 1М разтвор на НС1 (150 ml) и солев разтвор (100 ml), изсушава се с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до светло жълто масло. Суровото вещество се прекристализира в
трет-бутилметилетер (300 ml). Филтратът се пречиства чрез бърза хроматография при елуиране с 30% етилацетат в хексан и прекристализация в смес (10:90) етилацетат:хексан. Белите твърди вещества се събират (47.28 д, 78% добив).
Схема 2: Катализирано с паладий свързване и премахване на защитата до междинно съединение 8.
Междинно съединение 7: 4-[1-(4-диизопропилкарбамоил-фенил)1-(3-метокси-фенил)-метиленпиперидин-1-карбоксилна киселина трет-бутилестер.
Към разтвор на винил бромид (6) (8.26 g,17. 2 mmol,,
1.0 екв.) в толуен (130 ml) при стайна температура се добавя 3-метоксифенилборна киселина (3.14 д, 20.7mmol,1.2 екв.) последван от етанол (27ml) и воден разтвор на натриев карбонат (2М воден разтвор, 21.5 ml, 43.0 mmol,2.5 екв.). След продухване на системата с азот за 15 минути, към сместа се добавя паладиев тетракис(трифенилфосфин) (1.43 д, 1.24 mmol, 0.072 екв.) която след това се загрява до 90 °C. След бъркане през нощта, реакционната смес се охлажда до
стайна температура, гаси се с вода (100 ml) и фазите се разделят. Органичната фаза се измива с вода (100 ml) и след това със солев разтвор (50 ml), суши се с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 50% етилацетат в хексан (7.5 д, 86%).
Междинно съединение 8:4- [1-(3-Хидрокси-фенил)-1-пиперидин4-илиден-метил1-М,N-диизопропил-бензамид.
Към разтвор на карбамата (7) (5.61 д, 11.05 mmol, 1.0 екв.) в дихлорометан (200 ml) при -78 °C се добавя 1М разтвор на борен трибромид в дихлорометан при -78 °C (110. 7 ml, 160.7 mmol, 10.0 екв.). Реакционната смес след това се оставя да се затопли бавно до стайна температура. След бъркане през нощта, реакцията се прекъсва при 0 °C чрез бавно добавяне на метанол. Сместа се концентрира при понижено налягане. Суровото масло се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 15% етилацетат в хексан. Фракцията се концентрира и разтваря в смес от 0.1М воден разтвор на НС1 (200ml) и дихлорометан (200ml). Фазите се разделят. Водната фаза се регулира до рН=9 чрез добавяне на 1. ОМ водна NaOH и се екстрахира три пъти с етилацетат(200ml). Органичните фази се събират и се концентрират при понижено налягане при което се получава 2.88 g от желаното съединение в кристална форма (66%).
Аликвотна част (320 mg, 0.82 mmol) от амин (8) с премахната защита се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 5% метанол в дихлорометан. Фракцията се концентрира при понижено налягане и разрежда в диетилов етер и дихлорометан. Към тази смес се добавя IM НС1 разтвор в диетилов етер (около 4 ml, около 3.5 екв.). Получената смес се концентрира след това при понижено налягане. Бялото твърдо вещество се стрива с диетилов етер и се концентрира при понижено налягане при което се получава добив (8) (180 mg) .
гН NMR(400MHz, DMSO) 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H,Ar-H) ; 7.12 (d,
J=8.3 Hz, 2H,Ar-H) ; 7.08 (d, J=8.3 Ηζ,ΙΗ, Ar-H) ; 6.61 (d,
J=7.4Hz,lH, Ar-H); 6.54 (d, J= =7.4 Hz, 1H, Ar-H) ; 6.48 (br
s,lH, Ar-H); 3.58 (br s, 2H, NCH) ; 3.10 (br s, 4H, CH2 ) ;
2.46 (s, 2H,NCH2) ; 2.40(m, 2H,NCH2) ; 1.24 (brs, 12H, CH3)
Примери 1-12 се синтезират като се следва общия метод на синтез,описан по-долу.
Схема 3: Редуктивно аминиране на междинно съединение 8, при което се получава съединение s от изобретението.
Синтезът на Пример 1, по-долу е типичен.
Схема 4: Редуктивно аминиране на Междинно съединение 8 с бензалдехид, при което се получава Пример 1.
Пример 1: 4-[1-(1-Бензил-пиперидин-4-илиден)-1-(3-хидроксифенил)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид.
Към разтвор на амин (390 mg, 0.99 mmol, 1.0 екв.) в тетрахидрофуран (20 ml) при стайна температура се добавя бензалдехид (121μ1. 1.19 mmol, 1.2 екв.). След бъркане в продължение на 10 минути към разтвора се добавя натриев триацетоксиборохидрид (276 mg, 1.30 mmol,
1.3 бъркане през нощта, реакционната смес се разрежда с дихлорометан (10 ml) и 2М воден разтвор на натриев хидрокбид (15 ml) .
Фазите се разделят и органичната фаза измива се със солев разтвор (15 ml) . Първата водна фаза се с дихлорометан три пъти (3 х 15 ml) .
екстрахира обратно
Органичните фази се обединяват, сушат се с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане..
Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 5% метанол в дихлорометан. Фракцията се
концентрира при понижено налягане и разрежда в диетилов етер и дихлорометан. Към тази смес се добавя IM НС1 разтвор в диетилов етер (4 ml, са. 3.5 екв.) . Получената смес се концентрира след това при понижено налягане. Бялото твърдо вещество се стрива с диетилов етер и се концентрира при понижено налягане, при което се получава Пример 1 (183 mg, 36%) .
Елементен анализ:намерено С 70.16% Н7.21% N4.55% Изчислено за C32H38N2O2 1.80НС1; С70.10% Н7.32% N5.11%
Примери 2-12 са получени аналогично. Аналитични данни за
Примери 1-10 са дадени в Таблица 1 по-долу.
Таблица 1: Аналитични данни за съединения от изобретението.
Пр.№ . R1 име NMR-данни (400MHz, DMSO)
1 Ό 4-[1-(1-бензилпиперидин-4-илиден)-1 -(3-хидрокси-фенил)Menoi]-N,Nдиизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.55 (m, 2H, Ar-H); 7.44 (m, 3H,Ar-H) ; 7.23 (m, 2H, Ar-H); 7.15 (m, 3H, Ar-H) ;6.65 (d, J=8.0Hz, 1H); 6.57 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H) ; 6.49 (s, 1H, Ar-H);4.30 (s, 2H, NCH2Ar); 3.62 (brs, ; 2H, NCH); 3.38 (m, 2H, CH2); 3.02 (m, 2H, CH2); 2.50 (m, 4H, NCH2); 1.22 (m, 12H,CH3)
2 X 4-[1-(3-хидроксифенил)-1-(1 -тиофея-2илмегил-пиперидин-4илиден)-мегил]-1Одиизопропил-бензамид. (400MHz, DMSO) 7.66 (m, 1Н, Аг-Н); 7.32 (br s, 1H, Ar-H); 7.16 (m, 2H, Ar-H) ; 7.09 (m, 4H, Ar-H) ; 6.64 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H, Ar-H); 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H); 6.46 (m, 1H, Ar-H); 4.52 (m, 2H, NCH2Ar); 3.59 (br s, 2H, NCH); 3.38 (m 3H, CH2); 2.97 (m, 1H, CH2); 2.50 (br s, 4H, NCH2); 1.24 (br s, 12H, CH3)
3 X 4-[1-(3-хидроксифенил)-1-(1-тиофен-3 илмегил-пиперидин-4илиден)члетил J-Ν,Ν диизопропил-бензамид. (400MHz, DMSO) 7.71 (m, 1H, Ar-H); 7.61 (m, 1H, Ar-H); 7.26 (br s, 1H, Ar-H) ; 7.20 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H) ; 7.12 (m, 3H, Ar-H); 6.62 (dd, J-1.9, 7.4Hz, 1H, Ar-H); 6.54 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H) ; 6.46 (br s, 1H, Ar-H); 4.27 (br s, 2H, NCHA) ; 3.59 (br s, 2H, NCH); 3.38 (m, 3H, CH2) ; 2.94 (m, 2H, CH2, NCH2); 2.55 (br s, 3H, NCH2); 1.24 (brs, 12H, CH3)
4 Ό 4-[1-(3-хидроксифенил)-1 -(1-пиридан4-илметил-пиперидин4-илиден)-метил]-М,Мдиизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 8.82 (m, 2H, Ar-H); 7.98 (br s, 2H, Ar-H); 7.20 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.10 (m, 3H, Ar-H); 6.62 (d, >8.4Hz, 1H, Ar-H); 6.54 (d, J=7.4H2,1H, Ar-H); 6.47 (m, 1H, Ar-H); 4.45 (s, 2H, , NCH2Ar); 3.58 (br s, 2H, NCH); 3.40 (m, 2H, CH2); 3.03 (br s, 2H, CH2); 2.54 (br s, 4H,NCH2); 1.1 8(brs, 12H, CH3)
5 4-[1-(3-хидроксифеяил)-1 *(1 -пиридан2-илмегил-пиперидин4-илиден)-метил]-]\|,Ндаизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 8.63 (d, J=4.6Hz, Ш, Ar-H); 7.86 (dd, J=2.0,7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.58 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 7.44 (dd, J=4.6,8.4Hz, 1H, Ar-H); 7.20 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.08 (m, 3H, Ar-H); 6.62 (dd, J=2.8,7.4Hz, 1H, Ar-H); 6.54 (d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H); 6.47 (m, Ш, Ar-H); 4.84 (s, 1H, OH); 4.43 (m, 2H, NCH2Ar); 3.59 (br s, 2H, NCH); 3.26 (br s, 4H, CH2); 2.55 (br Si4H, NCH2) 1.22 (brs, 12H,CH3)
6 X 4-[1-(1-фуран-2илметил-пиперидин-4илиден)- 1-(3-хидроксифетил)-метил]-НТ\1диизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.80 (m, 1H, Ar-H); 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.15 (m, 3H, Ar-H); 6.71 (m, 1H, Ar-H); 6.65 (d, J=7.2Hz, 1H, Ar-H); 6.56 (m, 2H, Ar-H); 6.49 (m, 1H, Ar-H); 4.39 (br s, 2H, NCH2Ar); 3.61 (br s, 2H, NCH); 3.44 (m, 2H, CH2); 2.99 (m, 2H, CH2); 2.49 (br s, 4H,NCH2); 1,22(m, 12H, CH3)
7 4-[1-(3-хидроксифенил)-1-(1-тиазол-2илметил-пиперидин-4илиден)^егил]-К,Кдиизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.97 (m, 1Н, Ar-H); 7.93 (m, 1H, Ar-H); 7.24 (d, J=7.6Hz, 2H, Ar-H); 7.19 (m, 3H, Ar-H); 6.65 (m, 1H, Ar-H); 6.57 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H); 6.49 (s, 1H, Ar-H); 4.72 (s, 2H, NCH2Ar) 3.50(br s, 4H, NCH, CH2); 3.15 (br s, 2H, CH2); 2.53 (br s, 4H, NCH2); 1.20 (brs, 12H,CH3)
8 ΎΓ 4-{1-(3-хидроксифенил)-1-[1-(1Нимидазол-2-илметил)пиперидин-4-илиден]метил/-Л<7Удиизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.69 (s, 2H, Ar-H); 7.23 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H) ; 7.14 (m, 3H, Ar-H); 6.66 (d, J=7.6Hz, 1H); 6.58 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H); 6.49 (sgjlH, Ar-H); 4.46 (br s, 2H, NCH2Ar); 3.58 (br s, 2H, NCH); 3.20 (br s, 4H, CH2); 2.55 (br s, 4H, NCH2); 1.02 (brs, 12H,CH3)
9 Ό,. 4-[1-[1-(4-бромобензил)-пиперидин-4илиден]-1-(3-хидроксифенш)-мегил/-Х JVдиизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H); 7.22 (d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H); 7.15 (m, 3H, ArH) ;6.65 (d, J=8.4Hz, 1H); 6.57 (d, J=7.2Hz, 1H, Ar-H); 6.49 (s, 1H, Ar-H); 4.29 (s, 2H, NCH2Ar); 3.58 (br s, 2H, NCH); 3.36 (m, 2H, CH2); 3.00 (m, 2H, CH2) ; 2.49 (m 4H, NCH2); 1.17 ( br s, 12H, CH3)
10 α 1 4-[1-[1-(4-метоксибензил)-пиперидин-4илиден]-1-(3 -хидроксифенил)-метил]-Х]\1диизопропил-бензамид. (400MHz, DMSO) 7.44 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H); 7.23 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H); 7.15 (m, 3H, Ar-H); 6.99(d3 J=8.8Hz, 2H, Ar-H) ;6.65 (d, J=8.0Hz, 1H); 6.57 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H); 6.49 (s, 1H, Ar-H) ;· 4.23 (s, 2H, NCH2Ar); 3.76 (s, 3H, OMe); 3.58 (br s, 2H, NCH) 3.38 (m, 2Ц CH2); 2.99 (m, 2H, CH2); 2.55 (br s, 4H, NCH2); 1.15 (br s, 12H, CH3)
11 χ° 4-[1-(1фуран-3илметил-пиперидин-4илиден)-1-(3-хидроксифеяил)^ЕГилр4,1<1диизопропил-бензамид (400MHz, DMSO) 7.81 (s, 1H, Ar-H); 7.71 (s, 1H, Ar-H); 7.20 (d, J=7.4Hz, 2H, Ar-H); 7.10 (m, 3H, Ar-H) ;6.69.(s; 1H, Ar-H); 6.62 (dd, J=1.9,8.4Hz, 1Ц Ar-H) 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H); 4.13 (s, ' 2H, NCH2Ar); 3.59 (br s, 2H, NCH); 3.37 (br s, 2H, CH2); 2.92 (m, 2H, CH2); 2.49 (br s, 4H, NCH2); 1.22 (br s, 12H, ОД)
12 Н сг 4-[1-(1-пирол-2илметил-пиперидин-4илиден)-1-(3 -хидроксифенил)-метал]-Ь1,Ь1диизопропил-бензамид (400MHz, CD3OD) 1.13 (br s, 6Н, СНЗ); 1.48 (br s, 6Н, CHS) ; 2.40-2.50 (m, 2H, CH2) ; 2.70-2.81 (m, 2H, CH2) ; 2.943.00 (m, 2H, CH2) ; 3.46-3.50 (m, ,2H, CH2) ; 3.62 (br s, 1H, NCH) ; 3.83 (br s, 1H, NCH) ; 6.13-6.15 (m, 1H, Ar-H) ; 6.32-6.34 (m, 1H, Ar-H) ;. 6.50-6.52 (m, 1H, Ar-H) ; 6.58-6.61 (m, 1H, Ar-H) ; 6.65-6.68 (m, 1H, Ar-H) ; 6.85-6.86 (m, 1H, Ar-H); 7.12 (t, J=8Hz, 1H, Ar-H); 7. 19-7.28 (m,4H, Ar-H)
Фармацевтични състави
Новите съединения съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално, сублингвално,интрамускулно, подкожно, локално, интраназално, интраперито-неално, интраторакално, интравенозно, епидурално, интратекално, интрацеребро-вентрикуларно и инжекционно в ставите.
Предпочитан начин на прилагане е оралният, интравенозният или интрамускулният.
Дозата ще зависи от начина на прилагане, остротата на заболяването, възрастта и теглото на пациента и други фактори, които обикновено се взимат пред вид от лекуващия лекар, при определяне на индивидуалния режим и дозировка като най-подходящи за отделния пациент.
©
За получаване на фармацевтични състави от съединения съгласно това изобретение, инертните фармацевтично приемливи носители могат да бъдат твърди или течни. Препаратите в твърда форма включват прахове, таблетки, диспергируеми гранули, капсули, облатки и свещички.
Твърд носител може да бъди едно или повече вещества, които могат да действат като разредители, ароматизатори, солюбилайзери, повърхностноактивни вещества, суспендиращи средства, свързващи вещества, или дезинтегратори на таблетки; може да бъде също материал за капсулиране.
В прахове носителят е фино смляно твърдо вещество, смесено с фино смления активен компонент. В таблетки активният компонент е смесен с носителя, притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи пропорции и пресован в необходимата форма и големина.
За да се приготвят супозитории смеси, най-напред нискотопящ се восък, като например смес от глицериди на мастни киселини и какаово масло, се смила и активното вещество се диспергира в него чрез, например, бъркане. Стопената хомогенна смес след това се изсипва във форма с подходяща големина и се оставя да се охлади и втвърди.
Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, лактоза, захар, пектин, декстрин, нишесте, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и подобни.
Солите включват, но без да се ограничават, фармацевтично приемливи соли. Примери на фармацевтично приемливи соли в обхвата на изобретението включват:
ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, битартарат, бромид, калциев ацетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дихидро г енхлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глутамат, гликалиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидрогенбромид, хидроген-
хлорид, хидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат (ембонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сулфат, танат, тартарат, теоклат, тритиодид и бензатин, хлоропрокаин, холин,диетаноламин, етилендиамин, меглумин, прокаин, алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий и цинк.
Примери за фармацевтично неприемливи соли в обхвата на изобретението включват: хидройодид, перхлорат, тетрафлуороборат. Фармацевтично неприемливи соли биха били полезни поради благоприятните си физични и/или химични свойства, като например кристалност.
Предпочитани фармацевтично приемливи соли са хидрогенхлориди, сулфати и битартарати.
Особено се предпочитат хидрохлоридната и сулфатната соли
Понятието състав включва формулировка на активния компонент с капсулиращ материал като носител, при което се осигурява капсула, в която активният компонент (с или без други носители) е заобиколен от носител, който по този начин е свързан с него. По подобен начин са включени и облатки.
Таблетките, праховете, облатките и капсулите могат да се използват като твърди дозирани форми, подходящи за орално прилагане.
Течните форми на съставите включват разтвори, суспензии и емулсии. Разтвори на активните съединения в стерилйа вода или вода-пропиленгликол могат да се споменат като пример за течни препарати, подходящи за парентерално приложение. Течни състави могат да се приготвят също така във воден плиетиленгликолов разтвдр.
Водни разтвори за орално приложение могат да cd получат чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на оцветители, ароматизатори, стабилизатори, и сгъстители, ако е необходимо. Водни суспензии за орално приложение могат да се приготвят чрез диспергиране на финия прахообразен активен компонент във вода заедно с вискозно вещество като например естествени синтетични смоли, полимери, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и други суспендиращи средства, известни в областта на фармацевтичните препарати.
Предпочита се фармацевтичните състави да са в единична дозирана форма. В такива форми съставът е разпределен на единични дози, съдържащи подходящи количества на активното съединение. Единичната дозирана форма може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препаратите, например, опаковани таблетки, капсули, и прахове във флакони или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде капсула, облатка или самата таблетка, или може да представлява подходящият брой от коя да е от тези опаковани форми.
БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА
In vitro модел
Клетъчйа култура
А. Човешки 293S клетки, експресиращи клонирани човешки μ, бик, рецептори и неомицинова резистентност се отглеждат в суспензия при 37 °C и 5% С02 в -клатачни колби, съдържащи свободен от калции DMEM10% FBS, 5% BCS, 0.1% Pluronic F-68,' и 600 цд/ml генетицин.
В. Миши и плъши мозъци се претеглят и промиват в ледено студен PBS (съдържащ 2.5mM EDTA, pH 7.4). Мозъците се хомогенизират с политрон в продължение на 15 sec (мишка) или 30 sec (плъх) в ледено студен лизисен буфер (50mM Tris, pH 7.0) 2.5 mM EDTA, с фенилметилсулфонил флуорид, добавен непосредствено преди употреба към 0.5МтМ от 0.5М изходен концентрат в DMSO:етанол).
Приготвяне на мембраните '
Клетките се утаяват и ресуспендират в лизисен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,2.5 mM EDTA, с PMSF, добавен непосредствено преди употреба към 0.1 mM от 0.1 М изходен концентрат в етанол), инкубират се върху лед в продължение на 15 min, след това се хомогенизират с политрон в
продължение на 30 sec. Суспензията се центрифугира при
1000д ’ (макс.) в продължение на 10 min при 4 °C.
Супернатантата се запазва върху лед и утайките се
46,000 g (max) в продължение на 30 min. Перетираните утайкц ресуспендират и центрифугират, както преди. Супернатантите от двете центрифугирания се обединяват и центрифугират при
се ресуспендират в студен Tris буфер (50 mM Tris/Cl, pH 7.0) и се центрифугират отново. Крайните утайки се ресуспендират в буфер за мембрани (50 mM Tris, 0.32 М захароза, pH 7.0). Аликвоти (1 ml) се замразяват в полипропиленови епруветки в сух лед/етанол и се съхраняват при -70 °C до употреба. Концентрациите на протеин се определят с модифициран Lowry анализ със SDS.
Анализ за свързване
Мембраните се разтопяват при 37 °C, охлаждат се върху лед, прекарват се 3 пъти през 25-размер игла, и се разреждат в буфер за свързване (50 mM Tris, 3 тМ MgC12, 1 mg/ml BSA (SigmaA-7888), pH 7.4, който е съхраняван при 4 °C след филтрация през 0.22 m филтър, и към който непосредствено преди това е добавен 5 цд/т1 апротинин, 10 μΜ бестатин,10 μΜ дипротин А, не DTT) . Аликвоти от 100 μΐ се добавят към ледено студени -12x75 mm полипропиленови епруветки, съдържащи 100 μΐ от съответния радиолиганд и 100 μΐ от изследваното съединение при различни концентрации. Общото (ТВ) и неспецифично (NS) свързване се определят в отсъствие и съответно в присъствие на 10 μΜ налоксон. Епруветките се бъркат на бъркалка вортекс и инкубират при 25 °C в продължение на 60-75 min, след което съдържанията се филтруват бързо с вакуум и се измиват с около 12т1/епруветка леден промивен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,3 mM МдС12) през GF/В филтри (Whatman) напоени предварително за най-малко 2h в 0.1% полиетиленимин. Радиоактивността (dpm) задържана от филтрите се йзмерва с бета брояч след потапяне на филтрите за най-малко 12h в минифлакони, съдържащи 6-7 ml сцинтилационна течност. Ако анализът се провежда в 96 ямкови плаки с дълбоки ямки, филтруването се извършва през PEI-напоени унифилтри за 96-ямкови плаки, които се измиват 3 х 1 ml с буфер за измиване, и сушат в пещ при 55 °C в продължение на 2h. Филтърните плаки се броят в TopCount (Packard) след добавяне на 50 μΐ MS-20 сцинтилационна течност/ямка.
Функционални изпитания
Агонистичната активност на съединенията се измерва чрез определяне на степента до която рецепторният комплекс
на съединенията активира свързването на GTP към G-протеини, към които свързване, изследване клонираните рецепторите са свързани.
В GTP анализа за
GTP[y] 35S е и мембраните човешки хомогенизирани плъши и
GTP [y]35S свързването комбиниран от HEK-293S опиоидни със съединенията за клетки, експресиращи рецептори миши мозък. Агонистите стимулират или от в тези мембрани. ЕС50 и Emax стойностите на съединенията са определени отговор. Отмествания в дясно на кривата делта антагониста налтриндол потвърждават, активност се медиира през делта рецептори.
Метод за GTP в мозък на плъх от кривите дозадоза-отговор при че агонистичната
Мембрани от мозък на плъх се разтопяват при 37 °C, прекарват се 3 се разреждат в mMNaOH, 100 гоМ се свеж:1 тМ пъти през 25-размер игла със затъпен връх и
GTPyS
NaCI,1
DTT, буфер за свързване (50 mM Hepes mM EDTA, 5. mM MgCl2, pH 7.4,
0.1% BSA). 120 μΜ GDP с концентрация се добавя към мембранните
Emax на съединенията се оценяват от 10 отговор получени в 300 μΐ мембранен протеин (20 цд/ямка) y35S на ямка (0.11-0.14пМ) .
разреждания.
точкови със съответното и 100000-130000
Основното и , 20 добавя крайна
ЕС50 и криви дозаколичество dpm от GTP максимално стимулирано свързване се определят в отсъствие и присъствие на 3 μΜ SNC-80.
Данни от анализа
Специфичното свързване (SB) се изчислява като ТВ-NS, а
SB в присъствието на различни съединения за изследване се изразява като процент от контролата SB. Стойностите за
1С50 и Hill коефициента (пН) за лиганди при изместване на специфично свързан радиолиганд се изчисляват от логаритмични графики или програма за напасване на криви като например Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, или ReceptorFit. Стойности за Ki се ^изчисляват от уравнението на Cheng-Prussoff. Средни ± S. Е. М. стойности за IC50, Ki и пН са докладвани за лиганди, изследвани в най-малко три криви за изместване. Биологичната активност на съединенията на настоящето изобретение е показана в Таблица 2.
Биологични данни
Таблица 2:
Пр. № HDELTA (пМ) Мозък на гиьх (пМ) Мозък на мишка (пМ)
- IC® ECw %ЕМах ЕС® %ЕМах ECso %ЕМах
1- 12 0.36-1.45 0.26-0.91 91-97 0.85-7.28 ’ 95-170 0.88-6.28 96-163 л
Експерименти за рецепторно насищане
Стойностите за радиолиганд Kg се определят чрез провеждане на анализ за свързване върху клетъчни мембрани със съответни радиолиганди при концентрации в границите от 0.2 до 5 пъти пресметнатата Kg (до 10 пъти ако количествата необходим радиолиганд са приемливи). Специфичното радиолигандно свързване се изразява в pmole/mg мембранен протеин. Стойности на Kg и Втах от отделните експерименти се получават от нелинейни апроксимации на специфично свързан радиолиганд (В) спрямо пМ свободен (F) радиолиганд от отделния експеримент съгласно едностранния модел.
Определяне на механо-алодиния с теста на Von Frey
Изследването се провежда между 08:00 и 16:00h като се използва методът, описан от Chaplan et al. (1994). Плъховете се поставят в плексигласови клетки върху телена мрежа, която позволява достъп до лапата, и се оставят да привикнат за 10-15 min. Изследваната област е средната част на стъпалото на лявата задна лапа, като се избягва по-малко чувствителната възглавничка на ходилото. Лапата се докосва със серия от 8 Von Frey влакна с логаритмично нарастваща
твърдост (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, и 15.14 grams;· Stoelting, Ill, USA). Влакното на von Frey се прилага отдолу на мрежестия под, перпендикулярно към плантарната повърхност с достатъчна сила за да се предизвика леко изкривяване спрямо лапата, и се задържа приблизително 6-8 секунди. Отчита се положителен отговор ако лапата се отдръпне енергично. Потрепване непосредствено след отстраняване на влакното се счита също така за положителен отговор. Преместването се отчита като съмнителен отговор, и в тези случаи дразненето се повтаря.
Протокол за изследване
Животните се изследват в постоперативен ден 1 за FCAтретираната група. 50% праг на отдръпване се определя като се използва up-down (нарастване-снижаване) метод на Dixon (1980). Изследването започва с 2.04 g влакно,, в средата на сериите. Дразненето се извършва последователно, или във възходящ или в низходящ ред. При отсъствие на отговор с отдръпване на лапата към първоначално избраното влакно, се осъществява по-силно дразнене; в случай на отдръпване на лапата, се избира по-слабо следващо дразнене. Изчислението на оптималния праг с този метод изисква 6 отговора в непосредствената близост до 50% праг, и отброяването на тези 6“ отговора започва когато се появи първата промяна в отговора, напр. прагът се пресича за първи път. В случаите когато праговете попадат извън обхвата на дразненията, се получават стойности от 15.14 (нормална чувствителност) или 0.41 респективно (максимално алодинични). Получената закономерност на положителни и отрицателни отговори се нанася в таблица като се използва условието, X = няма отдръпване; 0 = отдръпване, и 50% праг на отдръпване се интерполира като се използва формулата:
50% g праг = 10(Xf + к8)/10, 000 където* Xf = стойност на последното използвано von Frey влакно (log единици); k = таблична стойност (от Chaplan et
al. (1994)) за образците с положителни/отрицателни отговори; и δ = средна разлика между дразнения (log единици). Тук δ = 0.224.
Von Frey праговете се превръщат в процент максимум възможен ефект (% МРЕ), съгласно Chaplan et al. 1994. Следното уравнение се използва за да се пресметне % МРЕ:
% МРЕ = праг (д) на третирани с лекарство - праг (д) на алодиния X 100 праг (д) на контрола-праг (д) на алодйния
Прилагане на изпитвано съединение
Плъховете се инжектират (подкожно, интраперитонеално,.
интравенозно изследването изследваното зависимост от или орално) с на von Frey, съединение изследвано съединение преди времето между прилагането на теста на von Frey варира в природата на изследваното съединение.
Тест за изпъване на тялото
Оцетната киселина предизвиква абдоминални контракции при интраперитонеално прилагане при мишки.
Те след това изпъват телата си в типична поза. Когато се прилагат аналгетици, това описано движение се наблюдава по-рядко и избраното лекарство представлява един добър кандидат.
Пълен и типичен рефлекс на изпъване се отчита само когато присъстват следните елементи: животното не се движи; долната част на гърба е слабо снижена; плантарната част на двете лапи се вижда. В този анализ, съединенията от изобретението демонстрират значително инхибиране на отговора с изпъване след орално дозиране на 1-100 μιηοΐ/kg.
(ί) Приготвяне на разтвори
Оцетна киселина (АсОН): 120 цЬ оцетна киселина се добавят към 19.88 ml дестилирана вода за да се получи краен обем от 20 ml с крайна концентрация от 0.6% АсОН. След това разтворът се смесва (вортекс) и е готов за инжекционно й! прилагане.
I
Съединение (лекарство); Всяко съединение се получава и разтваря в най-подходящия носител съгласно стандартните методи.
(ii) Прилагане на разтворите
Съединението (лекарство) се прилага орално, интра-
перитонеално (i.p.), подкожно (s.c.) или интравенозно (i. v.)) при 10 ml/kg (като се има предвид средното тегло на мишка) 20,30 или 40 минути (съгласно класа съединение и неговите характеристики) преди изследването. Когато съединението се доставя централно: интравентрикуларно (i. c.v.) или интратекално (i.t.) се прилага обем от 5 цЬ.
АсОН се прилага интраперитонеално (i.p.) на две места при 10 ml/kg (като се има предвид средното мише тегло) непосредствено преди изследването.
(iii) Изследване
Животното (мишка) се наблюдава за период от 20 минути и броят събитията (рефлекс за изпъване) се записват и компилират в края на експеримента. Мишките се държат в отделни кафези кутия за обувки в съприкосновение със сламена настилка. По едно и също време се наблюдават 4 мишки:
една контрола и три с доза лекарство.
За потиснатостта и потиснатост-подобни индикации, ефикасността се установява в конфликтен тест geller-seifter при плъх.
Ефикасността за функционална индикация за гастроинтестинално разстройство може да се установи в анализа, описан от Coutinho SV et al, в American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282 (2):G307-16, 2002 Feb, в плъх.

Claims (14)

  1. Патентни претенции където
    R1 е избран от кой да е от (i) фенил;
    (i i) пиридинил (iii) тиенил (iv) фуранил (ν) имидазолил (νϊ) триазолил (vii) пиролил
    Η (viii) тиазолил (ix) пиридил-N-оксид където всеки R^ фенилов пръстен и R^ хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен C^-Cg алкил, N02/ CF3, Ci-Cg-алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо,също и негови соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, независимо избрани от метил, CF3, хлоро, флуоро, бромо и йодо.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е фенил, пиролил, пиридинил, тиенил или фуранил.
    .1.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    4-[1-(1-бензил-пиперидин-4-илиден)-1-(3-хидроксифенил) -метил]-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(3-хидрокси-фенил)-1-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-илиден)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(3-хидрокси-фенил)-1-(1-тиофен-З-илметилпиперидин-4-илиден)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(3-хидрокси-фенил)-1-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-илиден)-метил]-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(3-хидрокси-фенил)-1-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-илиден)-метил]-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(1-фуран-2-илметил-пиперидин-4-илиден)-1-(3хидрокси-фенил)-метил]-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-[1-(3-хидрокси-фенил)-1-(1-тиазол-2-илметилпиперидин-4-илиден)-метил]-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-{1-(3-хидрокси-фенил)-1-[1-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-4-илиден]-метил}-Ν,Ν-диизопропил-бензамид;
    4-[1[I-(4-бромо-бензил)-пиперидин-4-илиден]-1-(3хидрокси-фенил)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид;
    с
    4-[1-(1-пирол-2-илметил-пиперидин-4-илиден)-1-(3хидрокси-фенил)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид;
    4-[1-[1-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4-илиден]—1— (3— хидрокси-фенил)-метил]-N,N-диизопропил-бензамид и
    4-[1-(1-фуран-З-илметил-пиперидин-4-илиден)-1-(3хидрокси-фенил)-метил]-NN-диизопропил-бензамид.
  6. 6. Съединение съгласно коя да е от· предходните претенции, под формата на негови хидрогенхлоридна,. дихидрогенхлоридна, сулфатна, тартаратна, дитрифлуороацетатна или цитратна соли.
  7. 7. Метод за получаване на съединение характеризиращ се с това, че съединение
    II където PG е уретанова защитна група, с формула I, с общата формула като например Вос или
    CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства с 3-хидроксифенилборна киселина, при използване на паладиев катализатор, напр. РсЦРРЬзЦ, в присъствието на основа, напр. Na2CO3, при което се получаваФ съединенията с общата формула III, на които след това се премахва защитата при стандартни условия и се алкилират при редукционни условия със съединение с общата формула R^-CHO, при което се получават съединения с общата формула I.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1 за използване за f лечение.
    I
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, където лечението е лечение на болка.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула I съгласно претенция 1 като активен компонент, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  11. 11. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на болка, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, нуждаещ се от лечение на болка.
  12. 12. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на функционални стомашно-чревни разстройства, при което ефективно количество от поменатото съединението се прилага върху субект, страдащ от споменатото функционално стомашно-чревно разстройство.
  13. 13. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на потиснатост, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, страдащ от споменатата потиснатост.
    където*PG е уретанова защитна група като например Вос или CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.
  14. 15. Съединение с общата формула III където PG е уретанова защитна група като например Вос или
    CBZ, или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.
BG108328A 2001-05-18 2003-11-07 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства BG108328A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101767A SE0101767D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108328A true BG108328A (bg) 2004-12-30

Family

ID=20284170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108328A BG108328A (bg) 2001-05-18 2003-11-07 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040138259A1 (bg)
EP (1) EP1395574B1 (bg)
JP (1) JP2005507372A (bg)
KR (1) KR20030094423A (bg)
CN (1) CN1547579A (bg)
AR (1) AR033756A1 (bg)
AT (1) ATE287400T1 (bg)
BG (1) BG108328A (bg)
BR (1) BR0209667A (bg)
CA (1) CA2446331A1 (bg)
CO (1) CO5540304A2 (bg)
CZ (1) CZ20033087A3 (bg)
DE (1) DE60202679T2 (bg)
EE (1) EE200300543A (bg)
HU (1) HUP0401285A2 (bg)
IL (1) IL158695A0 (bg)
IS (1) IS7024A (bg)
MX (1) MXPA03010438A (bg)
NO (1) NO20035118D0 (bg)
PL (1) PL366389A1 (bg)
RU (1) RU2003131968A (bg)
SE (1) SE0101767D0 (bg)
SK (1) SK13932003A3 (bg)
WO (1) WO2002094810A1 (bg)
ZA (1) ZA200308635B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000754A1 (es) * 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
EP1641757A1 (en) * 2003-05-16 2006-04-05 AstraZeneca AB Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
WO2005005478A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled opioid receptor; delta 1 (oprd1)
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
AU2007294968A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540304A2 (es) 2005-07-29
CA2446331A1 (en) 2002-11-28
PL366389A1 (en) 2005-01-24
RU2003131968A (ru) 2005-05-10
IL158695A0 (en) 2004-05-12
KR20030094423A (ko) 2003-12-11
ZA200308635B (en) 2005-02-07
NO20035118D0 (no) 2003-11-17
EP1395574B1 (en) 2005-01-19
CZ20033087A3 (cs) 2004-05-12
HUP0401285A2 (hu) 2004-12-28
JP2005507372A (ja) 2005-03-17
DE60202679T2 (de) 2006-03-30
WO2002094810A1 (en) 2002-11-28
ATE287400T1 (de) 2005-02-15
EE200300543A (et) 2004-02-16
DE60202679D1 (de) 2005-02-24
MXPA03010438A (es) 2004-03-09
SE0101767D0 (sv) 2001-05-18
US20040138259A1 (en) 2004-07-15
AR033756A1 (es) 2004-01-07
BR0209667A (pt) 2004-04-20
CN1547579A (zh) 2004-11-17
IS7024A (is) 2003-11-11
SK13932003A3 (sk) 2004-05-04
EP1395574A1 (en) 2004-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108333A (bg) 4(фенил-пиперазинил-метил) бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
BG108326A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108327A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
BG108329A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108328A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108330A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108331A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108334A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
AU2002305985A1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
AU2002305986A1 (en) 4-(penyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
AU2002307616A1 (en) 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders