DE60313208T2

DE60313208T2 - Phenyl-piperidin-4-yliden-methyl-benzamidderivate zur behandlung von schmerz oder magen-darm-erkrankungen

Info

Publication number: DE60313208T2
Application number: DE60313208T
Authority: DE
Inventors: William AstraZeneca Montreal BROWN; Andrew AstraZeneca R & D Montreal Montreal GRIFFIN
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-11-07
Filing date: 2003-11-05
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2023-11-06
Also published as: JP2006514617A; DE60313208D1; AR041897A1; SE0203301D0; TW200418797A; WO2004041784A1; US20060014789A1; EP1567496A1; AU2003274885A1; EP1567496B1; ATE359270T1; ES2285179T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen, Angstzuständen und funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Ein Beispiel für einen nichtpeptidischen δ-Agonisten ist SNC80 (Bilsky E. J. et al., Journal of Pharmacology und Experimental Therapeutics, 273(1), S. 359–366 (1995)).
Viele bislang identifizierte δ-Agonisten-Verbindungen aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß viele dieser δ-Agonisten-Verbindungen bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
In der US-Patentschrift Nr. 6,187,792 von Delorme et al. werden einige δ-Agonisten beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an verbesserten δ-Agonisten.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Wenn in dieser Beschreibung nicht anders angegeben, folgt die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur im allgemeinen den Beispielen und Regeln, die in Nomenclature of Organic Chemistry, Abschnitte A, B, C, D, E, F und H, Pergamon Press, Oxford, 1979, angeführt sind, wobei dieses Dokument hinsichtlich seiner beispielhaften Namen für chemische Strukturen und seiner Regeln für die Benennung chemischer Strukturen durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Beschreibung wird.
Der für sich oder als Präfix verwendete Ausdruck „C_m-n" oder „C_m-n-Gruppe" bezieht sich auf eine beliebige Gruppe mit m bis n Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf eine beliebige Struktur, die ausschließlich Kohlenstoff- und Wasserstoffatome und bis zu 14 Kohlenstoffatome enthält.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Kohlenwasserstoffrest" oder „Hydrocarbyl" bezieht sich auf eine beliebige Struktur, die man erhält, wenn man ein oder mehrere Wasserstoffe aus einem Kohlenwasserstoff entfernt.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Alkyl" bezieht sich auf monovalente geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Ein „Alkyl" kann gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthalten.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Alkylen" bezieht sich auf divalente geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, die dazu dienen, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Alkenyl" bezieht sich auf einen monovalenten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mit wenigstens 2 bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Alkinyl" bezieht sich auf einen monovalenten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und mit wenigstens 2 bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen monovalenten ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens 3 bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Cycloalkenyl" bezieht sich auf einen monovalenten ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und mit wenigstens 3 bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Cycloalkinyl" bezieht sich auf einen monovalenten ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und mit etwa 7 bis zu etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren mehrfach ungesättigten Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter (zum Beispiel 4n + 2 delokalisierte Elektronen) und mit 5 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Arylen" bezieht sich auf einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren mehrfach ungesättigten Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter (zum Beispiel 4n + 2 delokalisierte Elektronen) und mit 5 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen, der dazu dient, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heterocyclus" bezieht sich auf eine ringhaltige Struktur bzw. ein ringhaltiges Molekül mit einem oder mehreren unabhängig voneinander aus N, O, P und S ausgewählten multivalenten Heteroatomen als Teil der Ringstruktur und einschließlich wenigstens 3 und bis zu etwa 20 Atomen im Ring/in den Ringen. Der Heterocyclus kann gesättigt oder ungesättigt sein, eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, und der Heterocyclus kann mehr als einen Ring umfassen. Umfaßt ein Heterocyclus mehr als einen Ring, so können die Ringe kondensiert oder nicht kondensiert sein. Kondensierte Ringe bezieht sich im allgemeinen auf wenigstens zwei Ringe, die sich wenigstens zwei Atome teilen. Der Heterocyclus kann einen aromatischen Charakter haben oder keinen aromatischen Charakter haben.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „heteroaromatische Gruppe" bezieht sich auf eine ringhaltige Struktur bzw. ein ringhaltiges Molekül mit einem oder mehreren unabhängig voneinander aus N, O, P und S ausgewählten multivalenten Heteroatomen als Teil der Ringstruktur und einschließlich wenigstens 3 und bis zu etwa 20 Atomen im Ring/in den Ringen, wobei die ringhaltige Struktur bzw. das ringhaltige Molekül einen aromatischen Charakter hat (zum Beispiel 4n + 2 delokalisierte Elektronen).
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „heterocyclische Gruppe", „heterocyclische Einheit", „heterocyclisch" oder „heterocyclo" bezieht sich auf einen von einem Heterocyclus durch Entfernen eines oder mehrerer Wasserstoffatome abgeleiteten Rest.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen von einem Heterocyclus durch Entfernen eines Wasserstoffatoms abgeleiteten monovalenten Rest.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heterocyclylen" bezieht sich auf einen von einem Heterocyclus durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen abgeleiteten divalenten Rest, der dazu dient, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heteroaryl" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe mit aromatischem Charakter.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe ohne aromatischen Charakter.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heteroarylen" bezieht sich auf eine Heterocyclylengruppe mit aromatischem Charakter.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Heterocycloalkylen" bezieht sich auf eine Heterocyclylengruppe ohne aromatischen Charakter.
Der als Präfix verwendete Ausdruck „sechsgliedrig" bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Ring mit sechs Ringatomen.
Der als Präfix verwendete Ausdruck „fünfgliedrig" bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Ring mit fünf Ringatomen.
Eine Heteroarylgruppe mit einem fünfgliedrigen Ring ist eine Heteroarylgruppe mit einem Ring mit fünf Ringatomen, wobei 1, 2 oder 3 Ringatome unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind.
Heteroarylgruppen mit einem fünfgliedrigen Ring sind zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl.
Eine Heteroarylgruppe mit einem sechsgliedrigen Ring ist eine Heteroarylgruppe mit einem Ring mit sechs Ringatomen, wobei 1, 2 oder 3 Ringatome unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind.
Heteroarylgruppen mit einem sechsgliedrigen Ring sind zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl und Pyridazinyl.
Der als Präfix verwendete Ausdruck „substituiert" bezieht sich auf eine Struktur, ein Molekül oder eine Gruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere C_1-6-Kohlenwasserstoffgruppen oder ein oder mehrere chemische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S, F, Cl, Br, I und P ersetzt sind. Beispielhafte chemische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen schließen -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R, Oxo(=O), Imino(=NR), Thio(=S) und Oximino(=N-OR) ein, wobei „R" jeweils für C_1-6-Hydrocarbyl steht. So kann sich substituiertes Phenyl beispielsweise auf Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Aminophenyl usw. beziehen, wobei die Nitro-, Methoxy-, Chlor- und Aminogruppen jedes geeignete Wasserstoffatom am Phenylring ersetzen können.
Der als Suffix einer ersten Struktur, eines ersten Moleküls oder einer ersten Gruppe verwendete Ausdruck „substituiert", auf den ein oder mehrere Namen chemischer Gruppen folgen, bezieht sich auf eine zweite Struktur, ein zweites Molekül bzw. eine zweite Gruppe, die sich als Folge des Ersetzens eines oder mehrerer Wasserstoffatome der ersten Struktur, des ersten Moleküls bzw. der ersten Gruppe durch die eine oder mehreren angeführten chemischen Gruppen ergeben. So bezieht sich zum Beispiel „Phenyl substituiert durch Nitro" auf Nitrophenyl.
Heterocyclus schließt beispielsweise monocyclische Heterocyclen wie Aziridin, Oxiran, Thiiran, Azetidin, Oxetan, Thietan, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Dioxolan, Sulfolan, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Thiophan, Piperidin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyran, Thiopyran, 2,3-Di hydropyran, Tetrahydropyran, 1,4-Dihydropyridin, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Dioxan, Homopiperidin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, Homopiperazin, 1,3-Dioxepan, 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin und Hexamethylenoxid ein.
Darüber hinaus schließt Heterocyclus aromatische Heterocyclen ein, zum Beispiel Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Furan, Furazan, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, 1,2,3-Triazol, Tetrazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Triazol, 1,3,4-Thiadiazol und 1,3,4-Oxadiazol.
Zusätzlich umfaßt Heterocyclus polycyclische Heterocyclen, zum Beispiel Indol, Indolin, Isoindolin, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Tetrahydroisochinolin, 1,4-Benzodioxan, Coumarin, Dihydrocoumarin, Benzofuran, 2,3-Dihydrobenzofuran, Isobenzofuran, Chromen, Chroman, Isochroman, Xanthen, Phenoxathiin, Thianthren, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Phenanthridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, 1,2-Benzisoxazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Benztriazol, Thioxanthin, Carbazol, Carbolin, Acridin, Pyrolizidin und Chinolizidin.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen polycyclischen Heterocyclen schließt Heterocyclus polycyclische Heterocyclen ein, in denen die Ringfusion zwischen zwei oder mehreren Ringen mehr als eine gemeinsame Bindung zwischen den beiden Ringen und mehr als zwei beiden Ringen gemeinsame Atome umfaßt. Beispiele für solche überbrückten Heterocyclen schließen Chinuclidin, Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan ein.
Heterocyclyl schließt beispielsweise monocyclische Heterocyclyle wie Aziridinyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Dioxolanyl, Sulfolanyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophanyl, Piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 2,3-Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dihydropyridinyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxanyl, Dioxanyl, Homopiperidinyl, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepinyl, Homopiperazinyl, 1,3-Dioxepanyl, 4,7-Dihydro-1,3-dioxepinyl und Hexamethylenoxidyl ein.
Darüber hinaus schließt Heterocyclyl aromatische Heterocyclyle bzw. Heteroaryl, zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl ein.
Zusätzlich umfaßt Heterocyclyl polycyclische Heterocyclyle (sowohl aromatische und nichtaromatische), zum Beispiel Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, 1,4-Benzodioxanyl, Coumarinyl, Dihydrocoumarinyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Phenanthridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Thioxanthinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Acridinyl, Pyrolizidinyl und Chinolizidinyl.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen polycyclischen Heterocyclylen schließt Heterocyclyl polycyclische Heterocyclyle ein, in denen die Ringfusion zwischen zwei oder mehreren Ringen mehr als eine gemeinsame Bindung zwischen den beiden Ringen und mehr als zwei beiden Ringen gemeinsame Atome umfaßt. Beispiele für solche überbrückten Heterocyclen schließen Chinuclidinyl, Diazabicyclo[2.2.1]heptyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptyl ein.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf Reste der allgemeinen Formel -O-R, wobei R aus Kohlenwasserstoffresten ausgewählt ist. Alkoxy schließt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy, Cyclopropylmethoxy, Allyloxy und Propargyloxy ein.
Der für sich oder als Suffix oder Präfix verwendete Ausdruck „Amin" oder „Amino" bezieht sich auf Reste der allgemeinen Formel -NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Kohlenwasserstoffresten ausgewählt sind.
Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
„Halogeniert", verwendet als Präfix einer Gruppe, bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome der Gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt sind.
„RT" bedeutet Raumtemperatur.
Beschreibung der Ausführungsformen
Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, deren Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze bereit:
wobei
R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-9-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-9-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, R⁸-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-S(=O)-, R⁸-NHC(=O)-, R⁸-C(=S)- und R⁸-NH-C(=S)-, wobei R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-9-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-9-Heteroaryl-, C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei die bei der Definition von R¹ und R⁸ verwendeten C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-9-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-9-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R und -NRC(=O)-OR substituiert sind, wobei die Reste R unabhängig voneinander aus -H, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind;
R² ausgewählt ist aus -H und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -OH und C_1-3-Alkoxy substituierten C_1-6-Alkyl und Halogen, oder R¹ und R² für C_1-3-Alkylen stehen, so daß sie zusammen einen Teil eines Rings bilden; und
R³ ausgewählt ist aus -H, C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4- alkyl, wobei C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6- Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Gemäß einer Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6- Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen;
R² ausgewählt ist aus -H und C_1-3-Alkyl; und
R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei R¹ für R⁹-CH₂- steht, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Oxido-pyridyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolylmethyl und N-Oxido-pyridylmethyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy, und Halogen; und
R² und R³ für Wasserstoff stehen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben,
wobei R¹ für R⁹-CH₂- steht, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy, Phenoxy und Halogen; und
R² und R³ für Wasserstoff stehen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben,
wobei R¹ für R⁹-CH₂- steht, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Thiazolyl; und
R² und R³ für Wasserstoff stehen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10--Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl- und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen;
R² für -H oder C_1-3-Alkyl steht; und
R³ für -H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl steht, wobei diese C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy, Phenoxy substituiert sind, und Halogen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
R¹ ausgewählt ist aus 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Methyl-1-propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl;
R² ausgewählt ist aus -H, Methyl, Ethyl, 1-Propyl und 2-Propyl; und
R³ ausgewählt ist aus -H, Methyl, Ethyl, Allyl, 3,3-Dimethylallyl, Cyclopropylmethyl, 2-Methoxyethyl und 3-Methoxy-1-propyl.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
R¹ ausgewählt ist aus R⁸-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-S(=O)-, R⁸-NHC(=O)-, R⁸-C(=S)- und R⁸-NH-C(=S)-, wobei R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl; wobei die C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen;
R² für -H steht; und
R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
R¹ ausgewählt ist aus R⁸-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-S(=O)-, R⁸-NHC(=O)-, R⁸-C(=S)- und R⁸-NH-C(=S)-, wobei R⁸ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Cyclohexyl, wobei diese Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl- und Cyclohexylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Methyl, Methoxy und Halogen substituiert sind;
R² für -H steht; und
R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Formel I wiedergegeben, wobei
der Formel I ausgewählt ist aus
und
R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Es versteht sich, daß, wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten, die erfindungsgemäßen Verbindungen als enantiomere oder diastereomere Formen oder als eine racemische Mischung vorliegen und als solche isoliert werden können. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen davon einer Verbindung der Formel I ein. Die optisch aktiven Formen der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich beispielsweise durch chirale chromatographische Auftrennung eines Racemats, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch asymmetrische Synthese auf Grundlage der hier beschriebenen Vorschriften darstellen.
Man wird sich weiterhin bewußt sein, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung als geometrische Isomere vorliegen können, zum Beispiel als E- und Z-Isomere von Alkenen. Die vorliegende Erfindung schließt alle geometrischen Isomere einer Verbindung der Formel I ein. Es versteht sich weiterhin, daß die vorliegende Erfindung die Tautomere der Verbindungen der Formel I umfaßt.
Außerdem versteht sich, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in solvatisierter Form, zum Beispiel hydratisierter Form, sowie auch nicht solvatisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich weiterhin, daß die vorliegende Erfindung alle diese solvatisierten Formen der Verbindungen der Formel I umfaßt.
In den Schutzbereich der Erfindung fallen auch Salze der Verbindungen der Formel I. Im allgemeinen lassen sich pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardvorschriften erhalten, zum Beispiel indem man eine ausreichend basische Verbindung, beispielsweise ein Alkylamin, mit einer geeigneten Säure, zum Beispiel HCl oder Essigsäure, umsetzt, wodurch man ein physiologisch annehmbares Anion erhält. Ein entsprechendes Alkali-(z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-) oder Erdalkali-(z.B. Calcium-)Salz läßt sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem ausreichend sauren Proton wie einer Carbonsäure oder einem Phenol mit einem Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -alkanolats (wie dem Ethanolat oder Methanolat) oder einem ausreichend basischen organischen Amin (wie Cholin oder Meglumin) in einem wäßrigen Medium umsetzt, worauf sich herkömmliche Aufreinigungsverfahren anschließen.
Bei einer Ausführungsform kann man die obige Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, insbesondere ein Säureadditionssalz wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umwandeln.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, neuropathische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der Positronenemissionstomographie (PET) kommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Angstzuständen und streßbedingten Erkrankungen wie durch posttraumatischen Streß verursachte Erkrankungen, Panikanfällen, allgemeinen Angstneurosen, sozialer Phobie und Zwangsneurosen, Harninkontinenz, vorzeitiger Ejakulation, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, zum Beispiel Verstopfung, funktionellen Störungen des Magen-Darm-Systems wie Reizkolon und funktionelle Dyspepsie, Parkinson-Krankheit und anderen motorischen Störungen, traumatischer Hirnverletzung, Schlaganfall, Kardioprotektion nach Herzinfarkt, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung jeglicher der Verbindungen gemäß der obigen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
Die Erfindung stellt somit eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wie oben definiert, zur Verwendung in der Therapie bereit.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in der Therapie bereit.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, es sei denn, es wird ausdrücklich das Gegenteil angegeben. Der Ausdruck „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Der Ausdruck „Therapie" umfaßt im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiterhin die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Linderung entweder eines bereits vorliegenden Krankheitszustands, eines akuten oder chronischen Leidens oder eines episodischen Leidens. Diese Definition umfaßt auch prophylaktische Therapien zur Prävention von episodischen Leiden und eine anhaltende Therapie chronischer Erkrankungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Therapie verschiedener Schmerzleiden einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, chronischer Schmerzen, neuropathischer Schmerzen, akuter Schmerzen, Rückenschmerzen, Krebsschmerzen und viszeraler Schmerzen.
Bei der Verwendung in der Therapie in einem Warmblüter wie einem Menschen kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzung auf eine beliebige Route einschließlich der oralen, intramuskulären, subkutanen, topischen, intranasalen, intraperitonealen, intrathorakalen, intravenösen, epiduralen, intrathekalen, intracerebroventrikulären Route und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann die Verabreichungsroute oral, intravenös oder intramuskulär sein.
Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen erfindungsgemäßen Verbindung oder aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
Je nach Verabreichungsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 Gew.-% bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-%, der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, wobei alle Angaben in Gewichtsprozent auf die gesamte Zusammensetzung bezogen sind.
Eine therapeutisch wirksame Menge für die Durchführung der vorliegenden Erfindung läßt sich vom Durchschnittsfachmann unter Berücksichtigung bekannter Kriterien einschließlich Alter, Gewicht und Reaktion des individuellen Patienten bestimmen und im Rahmen der zu behandelnden bzw. zu verhindernden Krankheit interpretieren.
Der Umfang der Erfindung schließt die Verwendung einer beliebigen wie oben definierten Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments ein.
Ebenfalls im Schutzbereich der Erfindung liegt die Verwendung einer beliebigen Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Schmerztherapie.
Darüber hinaus wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Therapie verschiedener Schmerzleiden einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, chronischer Schmerzen, neuropathischer Schmerzen, akuter Schmerzen, Rückenschmerzen, Krebsschmerzen und viszeraler Schmerzen bereitgestellt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren für die Therapie eines an einem der oben aufgeführten Erkrankungen leidenden Patienten, bei dem man einem einer solchen Therapie bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der obigen Formel I verabreicht.
Zusätzlich wird eine eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt.
Insbesondere wird eine eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Therapie, ganz besonders die Schmerztherapie, bereitgestellt.
Weiter wird eine eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung Verwendung bei einem der oben angeführten Leiden bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit.
Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III bereit
bei dem man:
eine Verbindung der Formel II
in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel III mit R⁹-CHO umsetzt
wobei
R⁹ ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Oxido-pyridyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolylmethyl und N-Oxido-pyridylmethyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy, Phenoxy und Halogen; und
R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-Reste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV bereit
bei dem man: eine Verbindung der Formel II
unter Bildung der Verbindung der Formel IV mit R¹-X umsetzt,
wobei
X für Halogen steht;
R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und
R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit
bei dem man: eine Verbindung der Formel V
unter Bildung der Verbindung der Formel I mit R¹R²NH umsetzt,
wobei
R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen;
R² ausgewählt ist aus -H und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -OH und C_1-3-Alkoxy substituierten C_1-6-Alkyl und Halogen, oder R¹ und R² für C_1-3-Alkylen stehen, so daß sie zusammen einen Teil eines Rings bilden; und
R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI bereit
bei dem man: eine Verbindung der Formel VII
unter Bildung der Verbindung der Formel VI mit R⁸-Y-X oder R⁸-Y-O-Y-R⁸ umsetzt:
wobei
X für Halogen steht;
Y ausgewählt ist aus -C(=O)- und -S(=O)₂-;
R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl- und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und
R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII bereit
bei dem man: eine Verbindung der Formel VII
unter Bildung der Verbindung der Formel VIII mit R⁸-Z umsetzt:
wobei
Z ausgewählt ist aus -NCO und -NCS;
Y ausgewählt ist aus -C(=O)NH- und -C(=S)NH-;
R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl- und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und
R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich nach den in den Schemata 1–14 beispielhaft angeführten Synthesewegen herstellen.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Schema 5
Schema 6
Schema 7
Schema 8
Schema 9
Schema 10
Schema 11
Schema 12
Schema 13
Schema 14
BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als aktiv gegenüber δ-Rezeptoren in Warmblütern, z.B. dem Menschen. Insbesondere erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame δ-Rezeptor-Liganden. In-vitro-Assays, siehe unten, zeigen diese überraschenden Aktivitäten, insbesondere hinsichtlich Wirksamkeit und Wirkstärke der Agonisten, wie aus dem Rattenhirnfunktionsassay und/oder dem Funktionsassay mit dem humanen δ-Rezeptor (niedrig) ersichtlich ist. Dieses Merkmal kann mit der In-vivo-Wirkung in Zusammenhang stehen und muß nicht linear mit der Bindungsaffinität korrelieren. Bei diesen In-vitro-Assays wird eine Verbindung auf ihre Aktivität gegenüber δ-Rezeptoren getestet und der IC₅₀-Wert festgestellt, wodurch sich die selektive Aktivität einer bestimmten Verbindung gegenüber δ-Rezeptoren bestimmen läßt. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der IC₅₀-Wert allgemein auf die Konzentration an Verbindung, bei der man eine 50%ige Verdrängung eines radioaktiven Standardliganden des δ-Rezeptors beobachtet.
Die Aktivitäten gegenüber κ- und μ-Rezeptoren werden ebenfalls in einem ähnlichen Assay gemessen.
In-vitro-Modell
Zellkultur
Humane 293S-Zellen, die klonierte humane κ-, δ und μ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent sind, werden in Suspension bei 37°C und 5% CO₂ in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthalten, herangezogen.
Rattenhirne werden gewogen und mit eiskaltem PBS (mit 2,5 mM EDTA, pH-Wert 7,4) gewaschen. Die Hirne werden mit einem Polytron 30 Sekunden lang (Ratten) in eiskaltem Lysepuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,5 M Stammlösung in DMSO:Ethanol Phenylmethylsulfonylfluorid bis zu einer Konzentration von 0,5 mM zugesetzt wird) homogenisiert.
Membranzubereitung
Die Zellen werden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0,1 mM zugesetzt wird) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wird bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wird auf Eis zurückgelegt, und die Pellets werden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen werden vereinigt und 30 min bei 46.000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets werden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets werden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen werden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen werden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit Natriumdodecylsulfat bestimmt.
Bindungsassays
Die Membranen werden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl₂, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch einen 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A, ohne DDT, versetzt wurde) verdünnt. 100-μl-Aliquots werden in eisgekühlte 12 × 75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden und 100 μl Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthalten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) werden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen werden gevortext und 60–75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl₂) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht wurden, gewaschen werden. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wird mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6–7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet werden. Die Filterplatten werden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt.
Funktionsassays
Die Agonistenaktivität der Verbindungen wird gemessen, indem man das Ausmaß bestimmt, zu dem der Komplex aus Verbindungen und Rezeptor die Bindung von GTP an die G-Proteine, an die die Rezeptoren gekoppelt sind, aktiviert. Beim GTP-Bindungsassay wird GTP[γ]³⁵S mit den Testverbindungen und den Membranen von HEK-293S-Zellen, die die klonierten humanen Opioidrezeptoren exprimieren, oder von homogenisiertem Ratten- und Mäusehirn kombiniert. Agonisten stimulieren die GTP[γ]³⁵S-Bindung in diesen Membranen. Die EC₅₀- und E_max-Werte der Verbindungen werden aus den Dosis-Reaktions-Kurven bestimmt. Mit dem delta-Antagonisten Naltrindol werden Rechtsverschiebungen der Dosis-Reaktions-Kurve vorgenommen, wodurch verifiziert wird, daß die Agonistenaktivität über delta-Rezeptoren vermittelt wird. Bei dem Funktionsassay mit dem humanen δ-Rezeptor wird die EC₅₀ (niedrig) gemessen, wenn die im Assay verwendeten humanen δ-Rezeptoren im Vergleich zu den bei der Bestimmung der EC₅₀ (hoch) verwendeten in geringerem Maße exprimiert wurden. Die E_max-Werte wurden bezogen auf den Standard-δ-Agonisten SNC80 bestimmt, d.h. mehr als 100% bedeutet eine Verbindung, die eine bessere Wirksamkeit hat als SNC80.
Vorschrift für Rattenhirn-GTP
Rattenhirnmembranen werden bei 37°C aufgetaut, dreimal durch eine 25-G-Nadel mit stumpfem Ende gegeben und mit GTPγS-Bindungspuffer (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, frisch zugesetzt: 1 mM DTT, 0,1% BSA) verdünnt. 120 μM GDP Ende wird Membranverdünnungen zugesetzt. EC50 und Emax der Verbindungen werden aus aus 10 Punkten erstellten Dosis-Reaktions-Kurven abgeleitet, die in 300 μl mit der entsprechenden Menge an Membranprotein (20 μg/Vertiefung) und 10.0000–13.0000 dpm GTPγ³⁵S pro Vertiefung (0,11–0,14 nM) aufgenommen wurden. Der Bindungsgrundwert und der Bindungswert bei maximaler Stimulierung werden in Abwesenheit und Gegenwart von 3 μM SNC-80 bestimmt.
Datenanalyse
Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testverbindungen wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC₅₀-Werte und Hill-Koeffizienten (n_H) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot oder ReceptorFit berechnet. Die K_i-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC₅₀, K_i und n_H angegeben.
Ausgehend von den obigen Testvorschriften wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einige der bei deren Herstellung verwendeten Zwischenprodukte Aktivität gegenüber humanen δ-Rezeptoren zeigen. Im allgemeinen liegt der IC₅₀-Wert für humane δ-Rezeptoren bei den meisten Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Bereich von 0,14 nM–31,2 nM. Die EC₅₀- und %E_max-Werte für humane δ-Rezeptoren bei diesen Verbindungen liegen im allgemeinen im Bereich von 2,11 nM–390 nM bzw. 89–118. Die IC₅₀-Werte für humane κ- und μ-Rezeptoren liegen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 36 nM – 9680 nM bzw. 3 nM – 5975 nM.
Rezeptorsättigungsexperimente
Die K_δ-Werte für die Radioliganden werden bestimmt, indem man die Bindungsassays an Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden in Konzentrationen im Bereich des 0,2- bis 5fachen (bis zum 10fachen, wenn dies die erforderlichen Mengen an Radioligand zulassen) des geschätzten K_δ durchführt. Die spezifische Bindung des Radioliganden wird in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. K_δ- und B_max-Werte der einzelnen Experimente werden aus nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenem (B) im Vergleich zu nM an freiem (F) Radioliganden der einzelnen gemäß einem Ein-Bindungsstellen-Modell erhalten.
Bestimmung der Mechanoallodynie mit dem von-Frey-Test
Der Test wird zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten werden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubt, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10–15 min eingewöhnen können. Bei der getesteten Region handelt es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden werden. Die Pfote wird mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, Ill., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wird von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wird festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wird ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wird als zweideutige Reaktion betrachtet, und in diesen Fällen wird der Stimulus wiederholt.
Testverfahren
In der mit FCA behandelten Gruppe werden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wird mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wird mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli werden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kommt es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wird, so wird ein stärkerer Stimulus präsentiert; wird die Pfote zurückgezogen, so wird der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwertberechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wird, wenn die erste Reaktionsveränderung auftritt, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wird. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fallen, werden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wird tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, O = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei dem es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wird mit der Formel: 50% g Schwelle = 10(Xf+kδ)/10.000interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist δ = 0,224.
Die Von-Frey-Schwellenwerte werden gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wird die folgende Gleichung angewendet:
Verabreichung von Testsubstanz
Vor dem Von-Frey-Test wird den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal, intravenös oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtet sich nach der Art der Testverbindung.
Krümmungstest
Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse löst Essigsäure Kontraktionen in der Bauchgegend aus. Die Mäuse strecken dann ihren Körper auf eine typische Weise. Werden analgetische Arzneimittel verabreicht, so wird diese beschriebene Bewegung weniger häufig beobachtet, und das Arzneimittel wird als potentieller guter Kandidat ausgewählt.
Als vollständiger und typischer Krümmungsreflex werden nur die betrachtet, bei denen die folgenden Elemente vorhanden sind: Das Tier befindet sich nicht in Bewegung; der untere Rücken ist leicht durchgedrückt; von beiden Pfoten sind die Sohlen zu sehen. In diesem Test zeigten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine signifikante Inhibierung der Krümmungsreaktionen nach Verabreichung einer oralen Dosis von 1–100 μmol/kg.
(i) Zubereitung der Lösungen

Essigsäure (AcOH): 120 μl Essigsäure werden zu 19,88 ml destilliertem Wasser gegeben, so daß man ein Endvolumen von 20 ml mit einer Endkonzentration von 0,6% AcOH erhält. Die Lösung wird dann gemischt (Vortex) und ist fertig für die Injektion.
Verbindung (Arzneimittel): Die einzelnen Verbindungen werden hergestellt und nach Standardvorschriften in dem am besten geeigneten Vehikel gelöst.

(ii) Verabreichung der Lösungen
Die Verbindung (das Arzneimittel) wird 20, 30 oder 40 Minuten (entsprechend der Klasse der Verbindung und ihren Eigenschaften) vor dem Test oral, intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) in einer Dosis von 10 ml/kg (unter Beachtung des durchschnittlichen Körpergewichts der Mäuse) verabreicht. Bei zentraler Verabreichung der Verbindung: Ein Volumen von 5 μl wird intraventrikulär (i.c.v.) oder intrathekal (i.t.) verabreicht.
Die AcOH wird unmittelbar vor dem Test an zwei Stellen in einer Dosis von 10 ml/kg (wobei das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beachtet wird) intraperitoneal (i.p.) verabreicht.
(iii) Test
Das Tier (Maus) wird über einen Zeitraum von 20 Minuten beobachtet, und die Anzahl an Ereignissen (Krümmungsreflexen) wird aufgezeichnet und am Ende des Experiments zusammengestellt. Die Mäuse werden einzeln in „Schuhkarton"-Käfigen mit Kontaktstreu gehalten. Gewöhnlich werden insgesamt 4 Mäuse gleichzeitig beobachtet: eine zur Kontrolle und drei, denen Arz neimittel verabreicht worden ist.
Was Angstzustände und Indikationen, die Angstzuständen ähnlich sind, betrifft, so wurde die Wirksamkeit durch den Geller-Seifter-Konflikttest an Ratten bestätigt.
Was die Indikation von funktionellen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems betrifft, so läßt sich die Wirksamkeit durch den von Coutinho SV et al. in American Journal of Physiology – Gastrointestinal & Liver Physiology 282(2): G307-16, Feb. 2002, beschriebenen Assay an Ratten bestätigen.
ZUSÄTZLICHE VORSCHRIFTEN FÜR IN-VIVO-TESTS
Versuchstiere und Unterbringung
Naive männliche Sprague-Dawley-Ratten (175–200 g) werden in 5er-Gruppen in einem Raum mit kontrollierter Temperatur (22ºC, 40–70% Feuchtigkeit, 12 Stunden Licht/Dunkel) untergebracht. Die Experimente werden während der Lichtphase des Zyklus durchgeführt. Die Tiere bekommen Futter und Wasser ad libitum und werden unmittelbar nach der Datenaufnahme getötet.
Probe
Beim Testen der Verbindungen (Arzneimittel) werden Gruppen von Ratten mitgetestet, die nicht behandelt wurden, und andere, die mit E. coli-Lipopolysaccharid (LPS) behandelt wurden. Beim Experiment mit den LPS-behandelten Tieren wird vier Gruppen LPS injiziert, eine der vier Gruppen wird dann mit Vehikel behandelt, während den anderen drei Gruppen das Arzneimittel mit seinem Vehikel injiziert wird. Ein zweiter Satz Experimente wird mit fünf Gruppen Ratten durchgeführt, die alle jeweils keine LPS-Behandlung erfahren. Die naive Gruppe erhält weder Verbindung (Arzneimittel) noch Vehikel, die anderen vier Gruppen werden mit Vehikel mit oder ohne Arzneimittel behandelt. Diese Tests werden zur Bestimmung der anxiolytischen oder sedativen Wirkungen der Arzneimittel, die zu einer USV-Senkung beitragen können, durchgeführt.
Verabreichung von LPS
Vor der Behandlung haben die Ratten die Möglichkeit, sich 15–20 min mit dem Experimentallabor vertraut zu machen. Durch Verabreichung von LPS (Endotoxin des gram-negativen E. coli-Bakteriums mit dem Serotyp 0111:B4, Sigma) wird eine Entzündung induziert. Das LPS (2,4 μg) wird intracerebroventrikulär (i.c.v.) in einem Volumen von 10 μl unter Anwendung von stereotaxischen chirurgischen Standardverfahren mit Isofluran-Narkose injiziert. Die Haut zwischen den Ohren wird zum Rücken hin zurückgeschoben, und mit einem Schnitt von etwa 1 cm in Längsrichtung wird die Schädeloberfläche freigelegt. Die Punktionsstelle ist durch die folgenden Koordinaten festgelegt: 0,8 mm hinter dem Bregma, 1,5 mm seitlich (links) von der Lambda (Sagittalnaht) und 5 mm unter der Schädeloberfläche (vertikal) im lateralen Ventrikel. Das LPS wird mit einer sterilen Nadel aus Edelstahl (26-G 3/8) mit einer Länge von 5 mm, die über einen Polyethylenschlauch (PE20; 10–15 cm) an einer 100 μl-Hamilton-Spritze befestigt ist, injiziert. Ein aus einer abgeschnittenen Nadel (20-G) angefertigter 4-mm-Stopring wird über die 26-G-Nadel geschoben und mit Siliconkleber an dieser befestigt, so daß man die gewünschte Tiefe von 5 mm erhält.
Nach der Injektion von LPS verbleibt die Nadel noch weitere 10 s in Position, damit die Verbindung wegdiffundieren kann, und wird dann entfernt. Der Einschnitt wird verschlossen und die Ratte wird in ihren ursprünglichen Käfig zurückgesetzt, wo sie sich vor dem Test mindestens 3,5 h ausruhen darf.
Experimentelle Anordnung für die Luftstoß-Stimulierung
Nach der LPS-Injektion und der Verabreichung von Verbindung (Arzneimittel) verbleiben die Ratten im Experimentallabor. Für den Test werden alle Ratten aus dem Labor herausgenommen. Jeweils eine Ratte zur Zeit wird im Testlabor in einen durchsichtigen Kasten (9 × 9 × 18 cm) gesetzt, der dann in eine schallgedämpfte, belüftete Kammer mit den Abmessungen 62(3) × 35 (T) × 46 (H) cm (BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc) gegeben wird. Die Verabreichung von Luftstößen mittels einer Luftausstoßdüse von 0,32 cm wird durch ein System (AirStim, San Diego Instruments) gesteuert, das dazu in der Lage ist, Luftstöße einer festgelegten Dauer (0,2 s) und Intensität mit einer Frequenz von 1 Stoß alle 10 s zu verabreichen. Es werden maximal 10 Stöße verabreicht, oder bis es zu einer Lautäußerung kommt, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Aufnahme beginnt mit dem ersten Luftstoß.
Experimentelle Anordnung für die Ultraschallaufnahme
Die Lautäußerungen werden 10 Minuten lang mit Mikrophonen (G. R. A. S. Sound and Vibrations, Vedbaek, Dänemark), die sich in den Kammern befinden und über LMS-Software (LMS CADA-X 3.53, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan, USA) gesteuert werden, aufgenommen. Die Frequenzen zwischen 0 und 32.000 Hz werden mit der gleichen Software aufgenommen, gespeichert und analysiert (LMS CADA-X 3.53, Time Data Processing Monitor und UPA (User Programming and Analysis)).
Verbindungen (Arzneimittel)
Alle Verbindungen (Arzneimittel) sind auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 eingestellt und werden in einem Volumen von 4 ml/kg verabreicht. Nach der Verabreichung der Verbindung (des Arzneimittels) werden die Tiere bis zum Zeitpunkt des Tests in ihre ursprünglichen Käfige zurückgesetzt.
Analyse
Die Aufnahme wird zum Filtern (zwischen 20–24 kHz) und zur Berechnung der interessanten Parameter einer Reihe von statistischen Analysen und Fourieranalysen unterzogen. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Die statistische Signifikanz wird mit dem T-Test zum Vergleich von naiven und mit LPS behandelten Ratten und mit dem Einweg-ANOVA-Test und einem darauf folgenden multiplen Dunnett-Vergleichstest (post-hoc) auf die Wirksamkeit des Arzneimittels untersucht. Ein Unterschied zwischen einzelnen Gruppen wird als signifikant betrachtet, wenn der minimale p-Wert ≤ 0,05 beträgt. Die Experimente werden wenigstens zweimal wiederholt.
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter ausführlicher durch die folgenden Beispiele beschrieben, in denen Verfahren beschrieben werden, nach denen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen, aufreinigen, analysieren und biologisch untersuchen lassen, die jedoch nicht als die Erfindung einschränkend aufzufassen sind.
ZWISCHENPRODUKT 1
Eine Mischung von 4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (11,2 g, 49 mmol) und Trimethylphosphit (25 ml) wurde 5 Stunden lang unter N₂ am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Trimethylphosphit wurde durch gemeinsames Destillieren mit Toluol entfernt, wodurch man ZWISCHENPRODUKT 1 in quantitativer Ausbeute erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH₂), 3,68 (d, 3H, 10,8 Hz, OCH₃), 3,78 (d, 3H, 11,2 Hz, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 7,38 (m, 2H, Ar-H), 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H).
ZWISCHENPRODUKT 2: 4-(4-Methoxycarbonylbenzyliden)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 1 in trockenem THF (200 ml) wurde bei –78ºC tropfenweise mit Lithiumdiisopropylamid (32,7 ml, 1,5 M in Hexan, 49 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend mit N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (9,76 g, 49 mmol in 100 ml trockenem THF) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (300 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das durch Flash-Chromatographie zum ZWISCHENPRODUKT 2 als weißem Feststoff (5,64 g, 35%) aufgereinigt wurde. IR (NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,44 (s, 9H), 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H, OCH₃), 6,33 (s, 1H, CH), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
ZWISCHENPRODUKT 3: 4-Brom-4-[brom-(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von ZWISCHENPRODUKT 2 (5,2 g, 16 mmol) und K₂CO₃ (1,0 g) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0ºC mit einer Lösung von Brom (2,9 g, 18 mmol) in 30 ml CH₂Cl₂ versetzt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung nach dem Abfiltrieren von K₂CO₃ eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit Wasser (200 ml), 0,5 M HCl (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wurde, wodurch man ZWISCHENPRODUKT 3 als einen weißen Feststoff (6,07 g, 78%) erhielt. IR (NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃) 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 3,08 (br, 2H), 3,90 (s, 3H, OCH₃), 4,08 (br, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
ZWISCHENPRODUKT 4: 4-[Brom-(4-carboxyphenyl)methylen]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 3 (5,4 g 11 mmol) in Methanol (300 ml) und 2,0 M NaOH (100 ml) wurde 3 Stunden lang auf 40ºC erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet. Das trockene Salz wurde in 40% Acetonitril/Wasser gelöst und mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. ZWISCHENPRODUKT 4 (3,8 g, 87%) wurde durch Filtrieren als weißes Pulver isoliert: ¹H-NMR ^t(CDCl₃) δ 1,45 (s, 9H, ^tBu), 2,22 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
ZWISCHENPRODUKT 5: 4-[Brom-(4-diethylcarbamoylphenyl)methylen] piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 4 (1,0 g, 2,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –2ºC mit Chlorameisensäureisobutylester (450 mg, 3,3 mmol) versetzt. Nach 20 min bei –20ºC wurde Diethylamin (4 ml) zugesetzt, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1,5 Stunden wurden die Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organi sche Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie aufgereinigt wurde, was ZWISCHENPRODUKT 5 als weiße Nadeln (800 mg, 73%) lieferte: IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,13 (br, 3H, CH₃), 1,22 (br, 3H, CH₃), 1,44 (s, 9H, ^tBu), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar-H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar-H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
ZWISCHENPRODUKT 6: N,N-Diethyl-4-(3-aminophenylpiperidin-4-ylidenmethyl)benzamid
Zu einem Kolben mit ZWISCHENPRODUKT 5 (5,94 g, 13,2 mmol) wurden Toluol (130 ml), Ethanol (25 ml), 2,0 M Natriumcarbonatlösung (16 ml, 32,4 mmol) und 3-Aminophenylboronsäure (3,09 g, 19,9 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten lang entgast und anschließend mit Palladiumtetrakistriphenylphosphin (1,53 g, 1,32 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter N₂ auf 90ºC erhitzt. Der Ansatz wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Lösung wurde mit zwei Portionen Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ZWISCHENPRODUKT 6 als einen farblosen Feststoff (6,12 g, 97%) erhielt. '(400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,18 (m, 3H), 1,18–1,28 (m, 3H), 2,27–2,36 (m, 4H), 3,23–3,34 (m, 2H), 3,40–3,48 (m, 2H), 3,49–3,58 (m, 2H), 3,60–3,66 (m, 2H), 6,38–6,41 (m, 1H), 6,50–6,59 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,17 Hz, 2H).
VERBINDUNG 1: 4-[[3-(Benzylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)-methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (150 mg, 0,324 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde mit Benzaldehyd (36 μl, 0,356 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (75 mg, 0,356 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 18 Stunden wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 5% bis 50% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 1 (116 mg, 53%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,18 (m, 3H), 1,22–1,29 (m, 3H), 2,32 (br s, 2H), 2,46 (br s, 2H), 2,92–3,07 (m, 4H), 3,24–3,35 (m, 2H), 3,50–3,61 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,80–6,87 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,75 Hz, 2H), 7,16–7,21 (m, 1H), 7,22–7,34 (m, 9H). Gefunden: C, 54,84; H, 5,13; N, 5,55. C₃₀H₃₅N₃O × 2,7 CF₃CO₂H × 0,8 H₂O erfordert C, 54,80; H, 5,11; N, 5,42%.
VERBINDUNG 2: N,N-Diethyl-4-[{3-[(3-furylmethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 1, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,315 g, 0,680 mmol) und 3-Furaldehyd (67 μl, 0,77 mmol), erhielt man VERBINDUNG 2. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 2 (100 mg, 22%) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde lyophilisiert, wodurch man einen hellgelben Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,97 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,09 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,31–2,47 (m, 4H), 2,98–3,24 (m, 6H), 3,29–3,48 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,16–6,31 (m, 1H), 6,72–6,81 (m, 1H), 6,85–6,91 (m, 1H), 6,95–7,01 (m, 1H), 7,08 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 7,16–7,35 (m, 5H). Gefunden: C, 54,84; H, 5,08; N, 6,86. C₂₈H₃₃N₃O₂ × 2,1 CF₃CO₂H × 1,1 H₂O erfordert C, 55,03; H, 5,35; N, 5,98%.
VERBINDUNG 3: N,N-Diethyl-4-(piperidin-4-yliden{3-[(thien-3-ylmethyl)amino]phenyl}methyl)benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 1, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,299 g, 0,646 mmol) und 3-Thiophencarboxaldehyd (62 μl, 0,71 mmol), erhielt man VERBINDUNG 3. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 3 (266 mg, 60%) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde lyophilisiert, wodurch man einen hellgelben Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 96% (215 nm), > 96% (254 nm), > 97% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,86–1,21 (m, 6H), 2,22–2,55 (m, 4H), 3,01–3,11 (m, 4H), 3,12–3,21 (m, 2H), 3,34–3,46 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,65–6,70 (m, 1H), 6,75–6,82 (m, 1H), 6,87–6,96 (m, 2H), 7,04–7,12 (m, 2H), 7,13–7,30 (m, 5 H). Gefunden: C, 52,30; H, 5,02; N, 5,56. C₂₈H₃₃N₃OS × 2,4 CF₃CO₂H × 1,1 H₂O erfordert C, 52,31; H, 5,03; N, 5,58%.
VERBINDUNG 4: N,N-Diethyl-4-[{3-[(2-phenylethyl)amino]phenyl}piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 1, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,300 g, 0,647 mmol) und Phenylacetaldehyd (0,90 ml, 0,80 M Lösung in DCE, 0,72 mmol), erhielt man VERBINDUNG 4. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% CH₃CN in H₂O, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 4 (211 mg, 47%) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde lyophilisiert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 97% (215 nm), > 97% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,09 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,55–2,65 (m, 4H), 2,84–2,92 (m, 2H), 3,22–3,29 (m, 6H), 3,38–3,44 (m, 2H), 3,48–3,57 (m, 2H), 6,74–6,77 (m, 1H), 6,81–6,86 (m, 1H), 6,89–6,94 (m, 1H), 7,17–7,24 (m, 3H), 7,25–7,33 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 57,43; H, 5,32; N, 5,62. C₃₁H₃₇N₃O × 2,5 CF₃CO₂H erfordert C, 57,45; H, 5,29; N, 5,58%.
VERBINDUNG 5: 4-[{3-[(4-Chlorbenzyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,298 g, 0,643 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit 4-Chlorbenzaldehyd (0,191 g, 1,36 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,286 g, 1,35 mmol) und Eisessig (37 μl, 0,64 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 18 Stunden wurde mit Trifluoressigsäure (2,0 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Es wurde langsam mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis das Aufschäumen nachließ. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 5 (209 mg, 45%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,25 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,42–2,57 (m, 4H), 3,07–3,15 (m, 2H), 3,15–3,24 (m, 2H), 3,24–3,36 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,41–6,44 (m, 1H), 6,49–6,54 (m, 1H), 6,65–6,70 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,81 1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,29 (s, 4H), 7,33 (d, J = 8,20 Hz, 2H) 7,22–7,34 (m, 9H). Gefunden: C, 54,59; H, 4,97; N, 5,53. C₃₀H₃₄N₃OCl × 2,3 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 54,60; H, 4,97; N, 5,52%.
VERBINDUNG 6: N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}phenyl)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,299 g, 0,645 mmol) und Trifluor-m-tolualdehyd (174 μl, 1,30 mmol), erhielt man VERBINDUNG 6 (166 mg, 34%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; 1H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,25 (br t, J = 6,44 Hz, 3H), 2,43–2,57 (m, 4H), 3,05–3,14 (m, 2H), 3,16–3,23 (m, 2H), 3,23–3,37 (m, 2H), 3,46–3,61 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,36–6,40 (m, 1H), 6,41–6,47 (m, 1H), 6,57–6,63 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,44–7,66 (m, 4H). Gefunden: C, 54,84; H, 4,76; N, 5,46. C₃₁H₃₄N₃OF₃ × 2,2 CF₃CO₂H × 0,2 H₂O erfordert C, 54,79; H, 4,75; N, 5,41%.
VERBINDUNG 7: 4-[{3-[(2-Chlorbenzyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,301 g, 0,649 mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (153 μl, 1,36 mmol), erhielt man VERBINDUNG 7 (185 mg, 40%) als einen gelben Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; 1H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,44–2,56 (m, 4H), 3,06–3,12 (m, 2H), 3,16–3,22 (m, 2H), 3,23–3,35 (m, 4H), 4,38–4,42 (s, 2H), 6,31–6,35 (m, 1H), 6,40–6,45 (m, 1H), 6,56–6,61 (m, 1H), 7,04–7,12 (m, 1H), 7,17–7,26 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34–7,41 (m, 2H). Gefunden: C, 59,06; H, 5,41; N, 6,34. C₃₀H₃₄N₃OCl × 1,60 CF₃CO₂H × 0,30 H₂O erfordert C, 59,00; H, 5,40; N, 6,22%.
VERBINDUNG 8: N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}phenyl)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,300 g, 0,649 mmol) und Trifluor-p-tolualdehyd (187 μl, 1,36 mmol), erhielt man VERBINDUNG 8 (258 mg, 53%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,43–2,56 (m, 4H), 3,05–3,13 (m, 2H), 3,24–3,34 (m, 4H), 3,48–3,59 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,34–6,38 (m, 1H), 6,6,39–6,44 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,20,2,34,0,78 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,01 Hz, 2H). Gefunden: C, 55,12; H, 4,79; N, 5,46. C₃₁H₃₄N₃OF₃ × 2,1 CF₃CO₂H × 0,3 H₂O erfordert C, 55,16; H, 4,83; N, 5,48%.
VERBINDUNG 9: N,N-Diethyl-4-[{3-[(2-furylmethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,297 g, 0,641 mmol) und Furfural (110 μl, 1,33 mmol), erhielt man VERBINDUNG 9. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 20–80% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 9 (100 mg, 23%) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde lyophilisiert, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; 1H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,13 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 2,52–2,59 (m, 4H), 3,17–3,26 (m, 4H), 3,26–3,34 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,17–6,19 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 3,12, 1,76 Hz, 1H), 6,50–6,56 (m, 2H), 6,69 (ddd, J = 8,20, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 1,95, 0,78 Hz, 1H). Gefunden: C, 54,91; H, 5,03; N, 5,96. C₂₈H₃₃N₃O₂ × 2,30 CF₃CO₂H × 0,40 H₂O erfordert C, 54,91; H, 5,10; N, 5,89%.
VERBINDUNG 10: N,N-Diethyl-4-(piperidin-4-yliden{3-[(thien-2-ylmethyl)amino]phenyl}methyl)benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,289 g, 624 mmol) und 2-Thiophencarboxaldehyd (0,12 ml, 1,28 mmol), erhielt man VERBINDUNG 10. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–60% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 10 (239 mg, 56%) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde lyophilisiert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 94% (215 nm), > 97% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,47–2,59 (m, 4H), 3,11–3,17 (m, 2H), 3,17–3,24 (m, 2H), 3,24–3,36 (m, 2H), 3,48–3,58 (m, 2H), 4,50–4,55 (s, 2H), 6,49–6,55 (m, 2H), 6,68–6,73 (m, 1H), 6,91–6,99 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,24–7,27 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,62 Hz, 2H). Gefunden: C, 55,30; H, 5,23; N, 6,06. C₂₈H₃₃N₃OS × 2,0 CF₃CO₂H × 0,4 H₂O erfordert C, 55,31; H, 5,19; N, 6,05%.
VERBINDUNG 11: 4-[{3-[(Cyclohexylmethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 5, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,198 g, 0,428 mmol) und Cyclohexancarboxaldehyd (0,10 ml, 0,83 mmol), erhielt man VERBINDUNG 11 (147 mg, 50%) als einen gelben Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,96–1,08 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,17–1,32 (m, 6H), 1,57–1,85 (m, 6H), 2,56–2,64 (m, 4H), 3,07 (d, J = 6,83 Hz, 2H), 3,22–3,35 (m, 6H), 3,49–3,58 (m, 2H), 6,90–6,93 (m, 1H), 6,95–6,99 (m, 1H), 7,02–7,07 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,33–7,40 (m, 3H). Gefunden: C, 56,22; H, 6,30; N, 5,36. C₃₀H₄₁N₃O × 2,3 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 56,16; H, 6,17; N, 5,68%.
VERBINDUNG 12: N,N-Diethy1-4-{piperidin-4-yliden[3-(propylamino)phenyl]methyl}benzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,299 g, 0,645 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit Propionaldehyd (47 μl, 0,64 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit Decaboran (24 mg, 0,19 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden war die Umsetzung beendet. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–50% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 12 (107 mg, 26%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,99 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,62–1,73 (sextete, 2H), 2,57–2,63 (m, 4H), 3,18–3,24 (m, 2H), 3,18–3,24 (m, 2H), 3,24–3,33 (m, 6H), 3,49–3,58 (m, 2H), 6,97–6,99 (m, 1H), 7,06–7,10 (m, 1H), 7,10–7,14 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,81 Hz, 1H). Gefunden: C, 51,78; H, 4,74; N, 5,85. C₂₆H₃₅N₃O × 2,9 CF₃CO₂H erfordert C, 51,88; H, 5,19; N, 5,71%.
VERBINDUNG 13: 4-[[3-(Cyclohexylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,200 g, 0,432 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde mit Cyclohexanon (50 μl, 0,482 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,138 g, 0,651 mmol) und Eisessig (25 μl, 0,44 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 24 Stunden wurde mit Trifluoressigsäure (2,0 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Es wurde langsam mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis das Aufschäumen nachließ. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 13 (187 mg, 64%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,07–1,16 (m, 3H), 1,17–1,28 (m, 4H), 1,28–1,39 (m, 4H), 1,64–1,72 (m, 1H), 1,77–1,87 (m, 2H), 1,88–1,98 (m, 2H), 2,58–2,64 (m, 4H), 3,24–3,41 (m, 7H), 3,49–3,58 (m, 2H), 7,07–7,07 (m, 1H), 7,19–7,25 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,81 Hz, 1H). Gefunden: C, 55,13; H, 5,78; N, 5,58. C₂₉H₃₉N₃O × 2,5 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 55,07; H, 5,80; N, 5,67%.
VERBINDUNG 14: 4-[[3-(Cyclopentylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,117 g, 0,252 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde mit Cyclopentanon (70 μl, 0,78 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,187 g, 0,882 mmol) und Eisessig (30 μl, 0,52 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 24 Stunden wurde mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Es wurde langsam mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis das Aufschäumen nachließ. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 14 (120 mg, 72%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,09 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,52–1,68 (m, 4H), 1,69–1,82 (m, 2H), 1,88–2,00 (m, 2H), 2,54–2,61 (m, 4H) 3,20–3,31 (m, 6H), 3,46–3,56 (m, 2H), 3,80–3,90 (m, 1H), 6,98–7,01 (m, 1H), 7,09–7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,40 Hz 2H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,01 Hz, 1H). Gefunden: C, 55,10; H, 5,87; N, 5,65. C₂₈H₃₇N₃O × 2,3 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 55,00; H, 5,85; N, 5,90%.
VERBINDUNG 15: 4-[[3-(Cycloheptylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 14, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,409 g, 0,883 mmol) und Cycloheptanon (0,32 ml, 2,7 mmol), erhielt man VERBINDUNG 15 (292 mg, 48%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,13 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,39–1,68 (m, 8H), 1,68–1,79 (m, 2H), 1,92–2,02 (m, 2H), 2,58–2,64 (m, 4H), 3,24–3,34 (m, 6H), 3,49–3,63 (m, 3H), 7,11–7,14 (m, 1H), 7,24–7,31 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,49–7,55 (m, 1H). Gefunden: C, 55,82; H, 5,86; N, 5,73. C₃₀H₄₁N₃O × 2,5 CF₃CO₂H × 0,4 H₂O erfordert C, 55,91; H, 5,94; N, 5,59%.
VERBINDUNG 16: 4-[{3-[Cyclopentyl(methyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,390 g, 0,841 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit Cyclopentanon (0,22 ml, 2,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (0,570 g, 2,69 mmol) und Eisessig (50 μl, 0,84 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit zwei Portionen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer Portion Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,356 g Produkt als einen farblosen Schaum erhielt. Das Material wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit Formaldehyd (37% in Wasser) (150 μl, 2,01 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit Decaboran (49 mg, 0,40 mmol) versetzt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–50% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 16 (260 mg, 58%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 93% (215 mm), > 99% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,58–1,72 (m, 4H), 1,73–1,84 (m, 2H), 1,85–2,03 (m, 2H), 2,57–2,66 (m, 4H), 3,22–3,35 (m, 9H), 3,49–3,59 (m, 2H), 4,09–4,20 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,35–7,43 (m, 4H), 7,51–7,56 (m, 1H), 7,58–7,65 (m, 1H). Gefunden: C, 52,68; H, 5,63; N, 5,33. C₂₉H₃₉N₃O × 2,8 CF₃CO₂H × 1,3 H₂O erfordert C, 52,72; H, 5,68; N, 5,33%.
VERBINDUNG 17: 4-[[(3-(benzoylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,158 g, 0,341 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Benzoesäureanhydrid (86 mg, 0,38 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 17 (140 mg, 71%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,13 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,58–2,63 (m, 2H), 2,64–2,69 (m, 2H), 3,23–3,35 (m, 6H), 3,49–3,58 (m, 2H), 6,92–6,96 (m, 1H), 7,27–7,33 (m, 2H), 7,33–7,39 (m, 3H), 7,47–7,54 (m, 3H), 7,55–7,61 (m, 1H), 7,69–7,73 (m, 1H), 7,88,7,94 (m, 2H). Gefunden: C, 61,96; H, 5,57; N, 6,59. C₃₀H₃₃N₃O₂ × 1,4 CF₃CO₂H × 0,5 H₂O erfordert C, 61,92; H, 5,61; N, 6,60%.
VERBINDUNG 18: N,N-Diethyl-4-[{3-[(phenylacetyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,154 g, 0,332 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Phenylacetylchlorid (48 μl, 0,36 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 18 (181 mg, 91%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,54–2,64 (m, 4H), 3,20–3,26 (m, 4H), 3,27–3,34 (m, 2H), 3,48,3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 6,86–6,91 (m, 1H), 7,21–7,40 (m, 11H), 7,56–7,60 (m, 1H). Gefunden: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C₃₁H₃₅N₃O₂ × 1,8 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.
VERBINDUNG 19: 4-[{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 18, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,105 g, 0,227 mmol) und Cyclohexancarbonylchlorid (33 μl, 0,25 mmol), erhielt man VERBINDUNG 19 (110 mg, 83%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (m, 3H), 1,18–1,41 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,60 (m, 4H); 3,22–3,34 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 6,87 (dt, J = 7,42, 1,56 Hz, 1H), 7,24–7,29 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H). Gefunden: C, 59,33; H, 6,31; N, 6,21. C₃₀H₃₉N₃O₂ × 1,6 CF₃CO₂H × 0,9 H₂O erfordert C, 59,31; H, 6,36; N, 6,25%.
VERBINDUNG 20: 4-[{3-[(Cyclohexylacetyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,105 g, 0,226 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde mit Cyclohexylessigsäure (50 mg, 0,35 mmol), HATU (0,122 g, 0,321 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (100 μl, 0,574 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 2 N NaOH (1×) und Kochsalzlösung (1×) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 20 (97 mg, 71%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,96–1,37 (m, 11H), 1,62–1,88 (m, 6H), 2,21 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,56–2,24 (m, 4H), 3,21–3,34 (m, 6H), 3,48–3,59 (m, 2H), 6,88 (dt, J = 7,42, 1,37 Hz, 1H), 7,24–7,30 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,56 (m, 1H). Gefunden: C, 60,39; H, 6,68; N, 6,10. C₃₁H₄₁N₃O₂ × 1,5 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 60,34; H, 6,63; N, 6,21%.
VERBINDUNG 21: 4-[(3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,138 g, 0,298 mmol) und 2-Chlorphenylessigsäure (77 mg, 0,45 mmol), erhielt man VERBINDUNG 20 (115 mg, 61%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 96% (215 nm), > 96% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,54–2,65 (m, 4H), 3,20–3,26 (m, 4H), 3,26–3,34 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,86–6,90 (m, 1H), 7,22–7,31 (m, 5H), 7,31–7,42 (m, 5H), 7,56–7,60 (m, 1H). Gefunden: C, 59,20; H, 5,20; N, 6,08. C₃₁H₃₄N₃O₂Cl × 1,5 CF₃CO₂H × 0,1 H₂O erfordert C, 59,28; H, 5,22; N, 6,10%.
VERBINDUNG 22: 4-[(3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,139 g, 0,300 mmol) und 3-Chlorphenylessigsäure (77 mg, 0,45 mmol), erhielt man VERBINDUNG 22 (125 mg, 66%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,10 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,53–2,65 (m, 4H), 3,20–3,33 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,86–6,91 (m, 1H), 7,21–7,32 (m, 7H), 7,32–7,39 (m, 3H), 7,56–7,60 (m, 1H). Gefunden: C, 57,66; H, 5,21; N, 5,88. C₃₁H₃₄N₃O₂Cl × 1,6 CF₃CO₂H × 0,8 H₂O erfordert C, 57,62; H, 5,26; N, 5,89%.
VERBINDUNG 23: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(5-methylthien-2-yl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,140 g, 0,302 mmol) und (5-Methylthien-2-yl)essigsäure (71 mg, 0,46 mmol), erhielt man VERBINDUNG 23 (121 mg, 65%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99% (215 nm), > 99% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H- NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,41 (d, J = 0,78 Hz, 3H), 2,55–2,64 (m, 4H), 3,20–3,34 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,59–6,62 (m, 1H), 6,71–6,75 (m, 1H), 6,86–6,91 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,27–7,33 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,56–7,59 (m, 1H). Gefunden: C, 59,92; H, 5,74; N, 6,46. C₃₀H₃₅N₃O₂S × 1,2 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 59,93; H, 5,81; N, 6,47%.
VERBINDUNG 24: 4-[(3-{[(5-Chlorthien-2-yl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)-methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,164 g, 0,354 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-essigsäure (86 mg, 0,53 mmol), erhielt man VERBINDUNG 24 (168 mg, 75%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99% (215 nm), > 99% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,11 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,54–2,65 (m, 4H), 3,20–3,34 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 3,80 (d, J = 0,78 Hz, 2H), 6,77–6,79 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,71 Hz, 1H), 6,88–6,92 (m, 1H); 7,26 (d, -J = 8,40 Hz, 2H), 7,28–7,34 (m, 2H), 7,36- (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,57–7,60 (m, 1H). Gefunden: C, 54,64; H, 4,85; N, 5,92. C₂₉H₃₂N₃O₂SCl × 1,6 CF₃CO₂H × 0,2 H₂O erfordert C, 54,51; H, 4,84; N, 5,93%.
VERBINDUNG 25: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2S)-2-phenylpropanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,152 g, 0,328 mmol) und (S)-(+)-2-Phenylpropionsäure (74 mg, 0,49 mmol), erhielt man VERBINDUNG 25 (129 mg, 65%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99% (215 nm), > 99% (254 nm), > 99% (280 nm); optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,11 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,22 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,54–2,63 (m, 4H), 3,19–3,35 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 3,78 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 6,84–6,89 (m, 1H), 7,20–7,28 (m, 4H), 7,27–7,40 (m, 7H), 7,53–7,56 (m, 1H). Gefunden: C, 61,47; H, 5,79; N, 6,08. C₃₂H₃₇N₃O₂ × 1,6 CF₃CO₂H × 0,5 H₂O erfordert C, 61,53; H, 5,81; N, 6,12%.
VERBINDUNG 26: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2R)-2-phenylpropanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,309 g, 0,666 mmol) und (R)-(–)-2-Phenylpropionsäure (0,150 g, 0,999 mmol), erhielt man VERBINDUNG 26 (175 mg, 43%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99% (215 nm), > 99% (254 nm), > 99% (280 nm); optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,11 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,55–2,62 (m, 4H), 3,21–3,32 (m, 6H), 3,49–3,57 (m, 2H), 3,78 (q, J = 7,03 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 7,23, 1,37 Hz, 1H), 7,20–7,27 (m, 3H), 7,27–7,40 (m, 8H), 7,53–7,55 (m, 1H). Gefunden: C, 60,28; H, 5,79; N, 6,16. C₃₂H₃₇N₃O₂ × 1,7 CF₃CO₂H × 0,9 H₂O erfordert C, 60,25; H, 5,78; N, 5,95%.
VERBINDUNG 27: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2S)-2-phenylbutanoyl]-amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 20, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,346 g, 0,746 mmol) und (S)-(+)-2-Phenylbuttersäure (0,184 g, 1,12 mmol), erhielt man VERBINDUNG 27 (148 mg, 32%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,92 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,11 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,72–1,85 (m, 1H), 2,05–2,17 (m, 1H), 2,54–2,62 (m, 4H), 3,21–3,32 (m, 6H), 3,46–3,57 (m, 3H), 6,85–6,89 (m, 1H), 7,20–7,40 (m, 11H), 7,52–7,55 (m, 1H). Gefunden: C, 51,82; H, 4,66; N, 4,75. C₃₃H₃₉N₃O₂ × 3,6 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 51,86; H, 4,74; N, 4,51%.
VERBINDUNG 28: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2R)-2-phenylbutanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 19, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,309 g, 0,666 mmol) und (R)-(–)-2-Phenylbuttersäure (0,354 g, 0,932 mmol), erhielt man VERBINDUNG 28 (189 mg, 45%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,92 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,11 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,72–1,84 (m, 1H), 2,06–2,16 (m, 1H), 2,55–2,62 (m, 4H), 3,21–3,32 (m, 6H), 3,47–3,57 (m, 3H), 6,87 (dt, J = 7,42, 1,37 Hz, 1H), 7,22–7,33 (m, 7H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,36–7,40 (m, 2H), 7,53–7,55 (m, 1H). Gefunden: C, 64,16; H, 6,79; N, 6,26. C₃₃H₃₉N₃O₂ × 1,0 CF₃CO₂H × 1,8 H₂O erfordert C, 64,07; H, 6,70; N, 6,40%.
VERBINDUNG 29: 4-[{3-(Benzoyl(methyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,153 g, 0,330 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Benzoylchlorid (42 μl, 0,36 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial (0,186 g, 0,330 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (12 mg, 0,30 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang unter N₂ gerührt, worauf mit Methyliodid (20 μl, 0,32 mmol) versetzt wurde. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte wäßrige Ammionumchloridlösung wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) versetzt. Nach 2 Stunden, wurde die Lösung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 29 (56 mg, 74%) als einen schmutzigweißen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,00–2,09 (m, 2H), 2,44–2,52 (m, 2H), 2,98–3,06 (m, 2H), 3,14–3,21 (m, 2H), 3,23–3,34 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,49–3,58 (m, 2H), 6,82 (br s, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,19–7,38 (m, 9H). Gefunden: C, 52,24; H, 5,27; N, 4,96. C₃₁H₃₅N₃O₂ × 2,6 CF₃CO₂H × 3,0 H₂O erfordert C, 52,25; H, 5,28; N, 5,05%.
VERBINDUNG 30: 4-[{3-[(Anilinocarbonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,127 g, 0,274 mmol) in DMF wurde mit Phenylisocyanat (38 μl, 0,36 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit einer Portion einer gesättigten wäßrigen Ammionumchloridlösung gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 30 (123 mg, 75%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,83 Hz, 3H), 2,55–2,67 (m, 4H), 3,22–3,35 (m, 6H), 3,47–4,59 (m, 2H), 6,78–6,82 (m, 1H), 6,99–7,04 (m, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,20, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,23–7,31 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38–7,42 (m, 2H), 7,49–7,51 (m, 1H). Gefunden: C, 60,78; H, 5,63; N, 8,66. C₃₀H₃₄N₄O₂ × 1,4 CF₃CO₂H × 0,3 H₂O erfordert C, 60,83; H, 5,60; N, 8,65%.
VERBINDUNG 31: 4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,350 g, 0,755 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurde mit Benzylisocyanat (0,14 ml, 1,13 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis das Aufschäumen nachließ. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 31 (201 mg, 44%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,55–2,65 (m, 4H), 3,21–3,28 (m, 4H), 3,28–3,33 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,75 (ddd, J = 2,73, 1,56, 1,17 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,01, 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,19–7,25 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29–7,33 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,42–7,45 (m, 1H). Gefunden: C, 60,76; H, 5,81; N, 8,35. C₃₁H₃₆N₄O₂ × 1,4 CF₃CO₂H × 0,7 H₂O erfordert C, 60,69; H, 5,85; N, 8,38%.
VERBINDUNG 32: N-{3-[{4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]phenyl)piperidin-1-carboxamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,113 g, 0,244 mmol) in Pyridin (8 ml) wurde mit 1-Piperidincarbonylchlorid (34 μl, 0,27 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 1 M HCl gewaschen (1×), und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie (Gradient mit 10–45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 32 (36 mg, 25%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 8,81 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,81 Hz, 3H), 1,53–1,63 (m, 4H), 1,63–1,72 (m, 2H), 2,52–2,67 (m, 4H), 3,20–3,33 (m, 6H), 3,47–3,50 (m, 4H), 3,54–3,58 (m, 2H), 6,76–6,80 (m, 1H), 7,15–7,20 (m, 1H), 7,20–7,25 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29–7,31 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 56,68; H, 6,02; N, 7,93. C₂₉H₃₈N₄O₂ × 1,8 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 56,69; H, 5,98; N, 8,11%.
VERBINDUNG 33: N,N-Diethyl-4-[{3-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,119 g, 0,257 mmol), Benzolsulfonylchlorid (36 μl, 0,28 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,77 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zugegeben, und der Ansatz wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Es wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis das Aufschäumen nachließ. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 33 (63 mg, 40%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,09 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,40–2,46 (m, 2H), 2,49–2,56 (m, 2H), 3,13–3,24 (m, 6H), 3,46–3,55 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 7,62, 1,56, 0,98 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,11–7,18 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38–7,45 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,59–7,64 (m, 2H). Gefunden: C, 44,05; H, 4,28; N, 4,04. C₂₉H₃₃N₃O₃S × 4,0 CF₃CO₂H × 2,7 H₂O erfordert C, 44,07; H, 4,24; N, 4,17%.
VERBINDUNG 34: 4-[{3-[(Benzylsulfonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 33, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (0,104 g, 0,225 mmol) und α-Toluolsulfonylchlorid (47 mg, 0,25 mmol) erhielt man VERBINDUNG 34 (64 mg, 45%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,09 (t, J = 6,83 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,55–2,62 (m, 4H), 3,21–3,32 (m, 6 H), 3,48–3,58 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 2,15, 0,98 Hz, 1H), 7,19–7,35 (m, 8H), 7,38 (d, J = 8,20 Hz, 2H). Gefunden: C, 48,57; H, 5,04; N, 4,27. C₃₀H₃₅N₃O₃S × 2,8 CF₃CO₂H × 2,5 H₂O erfordert C, 48,48; H, 4,89; N, 4,76%.
VERBINDUNG 35: 4-[(3-Anilinophenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
In eine Ampulle für das Smith-Verfahren wurden ZWISCHENPRODUKT 6 (0,205 g, 0,442 mmol), Brombenzol (61 μl, 0,58 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0,017 mmol), Natrium-tert.-butanolat (60 mg, 0,63 mmol), BINAP (22 mg, 0,035 mmol) und Toluol (2,5 ml) gegeben, und der Deckel wurde fest verschlossen. Das Gefäß wurde in einem Smith-Syntheziser bei 110ºC 5 Minuten lang Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Das Reaktionsrohr wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Mischung wurde auf Kieselgel absorbiert. Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 20% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel) lieferte die BOC-geschützte Verbindung als ein gelbes Öl. Das Öl wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde der Ansatz mit 2 M NaOH neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, was das reine Produkt als ein gelbes Öl lieferte. Das Produkt wurde in einer 1:5-Mischung von Dichlormethan/Ether (12 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2,2 ml 1 M HCl versetzt. Durch Einengen der Lösung erhielt man die VERBINDUNG 35 (208 mg, 92%) als ihr HCl-Salz. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 2,55–2,62 (m, 2H), 2,63–2,70 (m, 2H), 3,21–3,35 (m, 6H), 3,50–3,58 (m, 2H), 6,61–6,67 (m, 1H), 6,81–6,87 (m, 2H), 6,95–7,04 (m, 3H), 7,15–7,22 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 70,20; H, 7,26; N, 8,33. C₂₉H₃₃N₃O × 1,2 HCl × 0,7 H₂O erfordert C, 70,23; H, 7,24; N, 8,47%.
VERBINDUNG 36: N,N-Diethyl-4-[{3-[methyl(phenyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
In eine Ampulle für das Smith-Verfahren wurden ZWISCHENPRODUKT 6 (0,205 g, 0,442 mmol), Brombenzol (61 μl, 0,58 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0,017 mmol), Natrium-tert.-butanolat (60 mg, 0,63 mmol), BINAP (22 mg, 0,035 mmol) und Toluol (2,5 ml) gegeben, und der Deckel wurde fest verschlossen. Das Gefäß wurde in einem Smith-Syntheziser bei 110ºC 5 Minuten lang Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Das Reaktionsrohr wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Mischung wurde auf Kieselgel absorbiert. Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 0% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan) lieferte das N-arylierte Zwischenprodukt als ein gelbes Öl (0,238 g, 0,441 mmol). Das Öl wurde in trockenem DMF (10 ml) gelöst und mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) (42 mg, 1,0 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h gerührt, worauf mit Iodmethan (69 μl, 1,1 mmol) versetzt wurde. Nach 4 h wurde mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach 18 h wurde die Lösung eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufge reinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 36 (210 mg, 70% Ausbeute) als einen gelben Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 2,51–2,57 (m, 2H), 2,57–2,63 (m, 2H), 3,16–3,23 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,26–3,34 (m, 2H), 3,48–3,58 (m, 2H), 6,64–6,69 (m, 1H), 6,69–6,72 (m, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,40, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 6,95–7,00 (m, 1H), 7,00–7,03 (m, 2H), 7,19–7,28 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 63,98; H, 6,26; N, 6,79. C₃₀H₃₅N₃O × 1,3 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 63,91; H, 6,17; N, 6,86%.
VERBINDUNG 37: N,N-Diethyl-4-[{3-[ethyl(phenyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
In eine Ampulle für das Smith-Verfahren wurden ZWISCHENPRODUKT 6 (0,400 g, 0,863 mmol), Brombenzol (118 μl, 1,12 mmol), Pd₂(dba)₃ (32 mg, 0,035 mmol), Natrium-tert.-butanolat (116 mg, 0,121 mmol), BINAP (43 mg, 0,069 mmol) und Toluol (3,0 ml) gegeben, und der Deckel wurde fest verschlossen. Das Gefäß wurde in einem Smith-Syntheziser bei 110ºC 5 Minuten lang Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Das Reaktionsrohr wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Mischung wurde auf Kieselgel absorbiert. Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 0% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan) lieferte das N-arylierte Zwischenprodukt als ein gelbes Öl (0,424 g, 0,786 mmol). Das Öl wurde in trockenem DMF (20 ml) gelöst und mit NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) (75 mg, 1,9 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten lang gerührt, worauf mit Ethyliodid (0,16 ml, 2,0 mmol) versetzt wurde. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und wurde eingeengt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Nach 18 h wurde die Lösung eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie mit 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als das Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 37 (321 mg, 70% Ausbeute) als einen gelben Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,42 Hz, 3H), 2,52–2,57 (m, 2H), 2,58–2,63 (m, 2H), 3,16–3,24 (m, 4H), 3,24–3,34 (m, 2H), 3,49–3,59 (m, 2H), 3,76 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 6,61–6,66 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 8,40, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 6,95–6,98 (m, 1H), 6,99–7,03 (m, 2H), 7,17–7,28 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 63,42; H, 6,03; N, 6,53. C₃₁H₃₇N₃O × 1,5 CF₃CO₂H × 0,3 H₂O erfordert C, 63,40; H, 6,12; N, 6,52%.
ZWISCHENPRODUKT 7: 4-[{4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl}(3-hydroxyphenyl)methylen]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 5 (4,08 g, 9,04 mmol), 3-Hydroxyphenylboronsäure (1,97 g, 14,3 mmol) und wäßriger 2 N Natriumcarbonatlösung (11,3 ml, 22,6 mmol) in einer 1:1-Mischung von Toluol/Ethanol (200 ml) wurde 20 Minuten lang entgast. Es wurde mit Palladiumtetrakistriphenylphosphin (1,05 g, 0,909 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült und auf 90ºC erhitzt. Nach 5 h wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Mischung wurde mit zwei Portionen Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0% bis 100% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ZWISCHENPRODUKT 7 als einen weißen Feststoff (4,24 g, 100%) erhielt. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,10 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,25–2,33 (m, 4H), 3,23–3,31 (m, 2H), 3,39–3,46 (m, 4H), 3,46–3,54 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 2,15, 1,56 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,62, 1,56, 0,98 Hz, 1H), 6,62 (ddd, J = 8,20, 2,54, 0,98 Hz, 1H), 7,06–7,12 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,40 Hz, 2H).
ZWISCHENPRODUKT 8: 4-[{4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl}(3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}phenyl)methylen]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (1,95 g, 4,20 mmol) und Triethylamin (3,00 ml, 21,5 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,95 ml, 5,65 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 15 h gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit zwei Portionen gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 20% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel) aufgereinigt, was das ZWISCHENPRODUKT 8 (2,00 g, 80%) als einen gelben Schaum lieferte. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,18 (m, 3H), 1,20–1,29 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,29–2,38 (m, 4H), 3,23–3,34 (m, 2H), 3,44–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 7,02–7,05 (m, 1H), 7,09–7,18 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,36–7,41 (m, 1H).
VERBINDUNG 38: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(1S)-1-phenylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
In ein ofengetrocknetes Reagensglas wurden Pd₂(dba)₃ (7,6 mg, 0,0083 mmol), BINAP (10,7 mg, 0,0172 mmol) und Natrium-tert.-butanolat (24,9 mg, 0,260 mmol) ausgewogen. Die festen Reagentien wurden in entgastem Toluol (3 ml) suspendiert. Das Reagensglas wurde mit einem Gummistopfen verschlossen und mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde mittels einer Spritze mit (S)-(–)-1-Phenylethylamin (30 μl, 0,23 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 5 Minuten lang auf 80ºC erhitzt. Im Verlauf von 15 Minuten wurde eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 8 (97 mg, 0,16 mmol) mittels einer Spritze zugetropft. Der Ansatz wurde 8 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 20% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel aufgereinigt, was 66 mg eines gelben Öls lieferte. Das Öl wurde in Dichlormethan (8 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 38 (88 mg, 78%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 2,29–2,36 (m, 2H), 2,46–2,52 (m, 2H), 2,90–3,09 (m, 2H), 3,09–3,22 (m, 2H), 3,24–3,36 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 2H), 4,49 (q, J = 6,83 Hz, 1H), 6,31–6,34 (m, 1H), 6,36–6,41 (m, 1H), 6,59–6,65 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,17–7,23 (m, 1H), 7,25–7,34 (m, 6H). Gefunden: C, 58,75; H, 5,56; N, 5,83. C₃₁H₃₇N₃O × 2,2 CF₃CO₂H × 0,3 H₂O erfordert C, 58,74; H, 5,54; N, 5,80%.
VERBINDUNG 39: N,N-Diethyl-4-[(3-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 38, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,398 g, 0,667 mmol) und (R)-(+)-2-Phenylethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol), erhielt man VERBINDUNG 39 (101 mg, 22%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC): > 99%; optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 2,29–2,36 (m, 2H), 2,46–2,52 (m, 2H), 2,90–3,09 (m, 2H), 3,09–3,22 (m, 2H), 3,24–3,36 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 2H), 4,49 (q, J = 6,83 Hz, 1H), 6,31–6,34 (m, 1H), 6,36–6,41 (m, 1H), 6,59–6,65 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,17–7,23 (m, 1H), 7,25–7,34 (m, 6H). Gefunden: C, 49,48; H, 4,89; N, 4,58. C₃₁H₃₇N₃O × 3,7 CF₃CO₂H × 2,4 H₂O erfordert C, 49,45; H, 4,92; N, 4,50%.
VERBINDUNG 40: 4-[(3-{[(1R)-1-Cyclohexylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Zweihalskolben wurden Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,033 mmol), BINAP (42 mg, 0,067 mmol) und Natrium-tert.-butanolat (96 mg, 1,00 mmol) gegeben. Die festen Materialien wurden in entgastem Toluol (10 ml) suspendiert. Mittels einer Spritze wurde mit (R)-(–)-1-Cyclohexylethylamin (0,14 ml, 0,94 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 5 Minuten lang auf 80ºC erhitzt. Im Verlauf von 15 Minuten wurde eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,400 g, 0,670 mmol) mittels einer Spritze zugetropft. Der Ansatz wurde 8 Stunden lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0% bis 50% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel aufgereinigt, was 111 mg eines gelben Öls lieferte. Das Öl wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 38 (100 mg, 21%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,08–1,28 (m, 11H), 1,17 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,52–1,85 (m, 6H), 2,57–2,65 (m, 4H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,41–3,49 (m, 1H), 3,49–3,59 (m, 2H), 7,05–7,08 (m, 1H), 7,19–7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,47–7,53 (m, 1H). Gefunden: C, 58,42; H, 6,22; 5,78. C₃₁H₄₃N₃O × 2,2 CF₃CO₂H × 0,2 H₂O erfordert C, 58,39; H, 6,31; N, 5,77%.
VERBINDUNG 41: 4-[(3-{[(1S)-1-Cyclohexylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 40, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,400 g, 0,670 mmol) und (R)-(–)-1-Cyclohexylethylamin (0,14 ml, 0,94 mmol), erhielt man VERBINDUNG 41 (30 mg, 6%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC) > 97% (215 nm), > 97% (254 nm), > 99% (280 nm); optische Reinheit (chirale HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,08–1,28 (m, 11H), 1,17 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,52–1,85 (m, 6H), 2,57–2,65 (m, 4H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,41–3,49 (m, 1H), 3,49–3,59 (m, 2H), 7,05–7,08 (m, 1H), 7,19–7,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,47–7,53 (m, 1H). Gefunden: C, 59,88; H, 6,57; N, 5,98. C₃₁H₄₃N₃O × 1,9 CF₃CO₂H × 0,4 H₂O erfordert C, 59,92; H, 6,60; N, 6,02%.
VERBINDUNG 42: N,N-Diethyl-4-[{3-[(1-methyl-1-phenylethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid
In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Zweihalskolben wurden ZWISCHENPRODUKT 8 (0,560 g, 0,939 mmol), Pd₂(dba)₃ (43 mg, 0,047 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (28 mg, 0,094 mmol) und Kaliumphosphat (0,280 g, 1,32 mmol) gegeben. Die festen Materialien wurden in entgastem Toluol (10 ml) suspendiert. Cumylamin (0,152 g, 1,12 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang auf 80ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Essig säureethylester verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1×) und Kochsalzlösung (1×) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (2,0 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 10% bis 45% Acetonitril in Wasser, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, als Laufmittel aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als sein Trifluoressigsäuresalz, und dieses wurde lyophilisiert, was die VERBINDUNG 42 (69 mg, 10%) als einen farblosen Feststoff lieferte. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,13 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,76 (s, 6H), 2,33–2,39 (m, 2H), 2,47–2,53 (m, 2H), 3,10–3,16 (m, 2H), 3,16–3,22 (m, 2H), 3,24–3,34 (m, 2H), 3,49–3,59 (m, 2H), 6,33–6,38 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 7,81 Hz, 1,37 Hz, 1H), 6,96–7,02 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,24–7,31 (m, 1H), 7,31–7,39 (m, 5H), 7,41–7,47 (m, 2H). Gefunden: C, 55,34; H, 5,25; N, 5,09. C₃₂H₃₉N₃O × 2,9 CF₃CO₂H × 0,4 H₂O erfordert C, 55,40; H, 5,25; N, 5,13%.
VERBINDUNG 43: 4-[{3-(Cyclohexyl(methyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 40, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,400 g, 0,670 mmol) und N-Methylcyclohexylamin (130 μl, 0,996 mmol), erhielt man VERBINDUNG 43 (37 mg, 8%) als einen farblosen Feststoff. Reinheit (HPLC) > 94% (215 nm), > 95% (254 nm), > 99% (280 nm); ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,06–1,18 (m, 4H), 1,18–1,37 (m, 8H), 1,63–1,71 (m, 1H), 1,81–2,01 (m, 3H), 2,57–2,66 (m, 4H), 3,20–3,24 (s, 3H), 3,25–3,35 (m, 6H), 3,49–3,62 (m, 3H), 7,26–7,30 (m, 3H), 7,35–7,40 (m, 3H), 7,45 (ddd, J = 8,20, 2,34, 0,59 Hz, 1H), 7,56–7,63 (m, 1H). Gefunden: C, 50,16; H, 5,26; N, 5,01. C₃₀H₄₁N₃O × 3,6 CF₃CO₂H × 1,1 H₂O erfordert C, 50,20; H, 5,30; N, 4,72%.
VERBINDUNG 44: N,N-Diethy1-4-[piperidin-4-yliden(3-piperidin-1-ylphenyl)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 40, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,400 g, 0,670 mmol) und Piperidin (100 μl, 1,01 mmol), erhielt man VERBINDUNG 44 (200 mg, 45%) als einen orangefarbenen Feststoff. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,13 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,73–1,81 (m, 2H), 1,95–2,04 (m, 4H), 2,55–2,64 (m, 4H), 3,24–3,33 (m, 6H), 3,49–3,61 (m, 6H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,25–7,40 (m, 3H), 7,42–7,45 (m, 1H), 7,53–7,62 (m, 2H). Gefunden: C, 50,78; H, 5,55; N, 5,14. C₂₈H₃₇N₃O × 2,9 CF₃CO₂H × 2,1 H₂O erfordert C, 50,74; H, 5,56; N, 5,25%.
VERBINDUNG 45: N,N-diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)methyl]benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 40, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 8 (0,400 g, 0,670 mmol) und Pyrrolidin (56 μl, 1,0 mmol), erhielt man VERBINDUNG 45 (174 mg, 40%) als einen gelben Feststoff. Reinheit (HPLC) > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,24 (br t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,98–2,04 (m, 4H), 2,56–2,64 (m, 4H), 3,20–3,34 (m, 10H), 3,49–3,58 (m, 2H), 6,38–6,40 (m, 1H), 6,47–6,51 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,01, 2,34, 0,59 Hz, 1H), 7,14–7,20 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,40 Hz, 2H). Gefunden: C, 52,86; H, 5,45; N, 5,76. C₂₇H₃₅N₃O × 2,6 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 52,83; H, 5,45; N, 5,74%.
VERBINDUNG 46: N,N-Diethyl-4-[[3-[(2-ethyl-1-oxobutyl)amino]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]benzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 2-Ethylbutyrylchlorid (98 mg, 0728 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,203 ml, 1,456 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht auf 50ºC erwärmt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung (1×) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiterem CH₂Cl₂ (1×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient mit 15–40% CH₃CN in H₂O, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 46 (213 mg, 76% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 6H), 1,08–1,16 (m, 3H), 1,19–1,28 (m, 3H), 1,45–1,70 (m, 4H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,61 (dt, J = 15,72, 5,91 Hz, 4H), 3,22–3,34 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,25–7,32 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,01 Hz, 3H), 7,56 (s, 1H). Gefunden: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C₃₁H₃₅N₃O₂ × 1,8 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.
VERBINDUNG 47: N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 1-Methyl-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carbonylchlorid (142 mg, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 47 (169 mg, 55% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,24–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,48 Hz, 2H), 4,38 (s, 3H), 6,95 (ddd, J = 7,62, 1,56, 1,07 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,33–7,39 (m, 3H), 7,54 (ddd, J = 8,15, 2,15, 1,03 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 1,81 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,79, 0,78 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,69, 1,56 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,42, 0,83 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 48: 6-Chlor-N-[3-[[4-[(diethylamino)carbonyl]-phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 6-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid (187 mg, 1,063 mol), wobei allerding der Ansatz 66 Stunden lang erhitzt wurde, erhielt man die VERBINDUNG 48 (230 mg, 65% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,11 (br t, J = 5,86 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,60 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,23–3,33 (m, 6H), 3,48–3,58 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,32–7,40 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,40, 2,54 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,15 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 49: N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-methoxy-benzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 2-Methoxybenzoylchlorid (124 mg, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 49 (221 mg, 75% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57,1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28–7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 50: N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 2-Chinoxaloylchlorid (140 mg, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 50 (241 mg, 58% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28–7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1:0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 51: N-[3-[[(4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2,5-difluorbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 2,5-Difluorbenzoylchlorid (90 μl, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 51 (233 mg, 78% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28–7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 52: 3-Chlor-N-[3-[[4-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-thiophencarboxamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 3-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (132 mg, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 52 (253 mg, 84% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,28–7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 53: N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-3-methylbenzamid
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie für VERBINDUNG 46, und unter Verwendung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und 3-Methylbenzoylchlorid (96 μl, 0,728 mmol), erhielt man die VERBINDUNG 53 (227 mg, 79% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz. Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,12 (br t, J = 6,64 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 2,61 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 3,23–3,34 (m, 6H), 3,53 (br q, J = 6,77 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 6,92 (dt, J = 7,57, 1,29 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 7,28–7,43 (m, 6H), 7,53 (ddd, J = 8,59, 7,23, 1,76 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,76, Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H). Gefunden: C, 63,88; H, 6,13; N, 6,66. C₃₀H₃₅N₃O₂ × 1,1 CF₃CO₂H × 1,0 H₂O erfordert C, 63,79; H, 6,14; N, 6,72%.
VERBINDUNG 54: N,N-Diethyl-4-[[3-[[(methylphenylamino)carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]benzamid
Eine Lösung von ZWISCHENPRODUKT 6 (225 mg, 0,485 mmol) und N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid (370 mg, 2,183 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,203 ml, 1,456 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 6 Tage lang auf 50ºC erhitzt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung (1×) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit weiterem CH₂Cl₂ (1×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient mit 10–40% CH₃CN in H₂O, das 0,1% Trifluoressigsäure enthielt) aufgereinigt, was die VERBINDUNG 54 (213 mg, 76% Ausbeute) als ihr Trifluoressigsäuresalz lieferte.
Dieses Material wurde aus CH₃CN/H₂O lyophilisert, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt. Reinheit (HPLC): > 99%; ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,11 (br t, J = 6,25 Hz, 3H), 1,23 (br t, J = 6,74 Hz, 3H), 2,58 (dt, J = 12,25, 6,08 Hz, 4H), 3,19–3,28 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,53 (br q, J = 7,16 Hz, 2H), 6,79 (dt, J = 7,66, 1,42 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,20, 2,15, 1,17 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,22–7,26 (m, 2H), 7,29 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,31–7,36 (m, 5H), 7,42–7,49 (m, 2H). Gefunden: C, 59,65; H, 5,46; N, 5,91. C₃₁H₃₅N₃O₂ × 1,8 CF₃CO₂H × 0,6 H₂O erfordert C, 59,57; H, 5,49; N, 6,02%.

Claims

Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze:
wobei R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-9-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-9-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, R⁸-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-S(=O)-, R⁸-NHC(=O)-, R⁸-C(=S)- und R⁸-NH-C(=S)-, wobei R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-9-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-9-Heteroaryl-, C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei die bei der Definition von R¹ und R⁸ verwendeten C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-9-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-9-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R und -NRC(=O)-OR substituiert sind, wobei die Reste R unabhängig voneinander aus -H, C_1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; R² ausgewählt ist aus -H und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -OH und C_1-3-Alkoxy substituierten C_1-6-Alkyl und Halogen, oder R¹ und R² für C_1-3-Alkylen stehen, so daß sie zusammen einen Teil eines Rings bilden; und R³ ausgewählt ist aus -H, C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen; R² ausgewählt ist aus -H und C_1-3-Alkyl; und R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R¹ für R⁹-CH₂- steht, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Oxido-pyridyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolylmethyl und N-Oxido-pyridylmethyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy, und Halogen; und R² und R³ für Wasserstoff stehen.
Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy, und Halogen.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R⁹ ausgewählt ist aus Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Thiazolyl.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl- und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen; R² für -H oder C_1-3-Alkyl steht; und R³ für -H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl steht, wobei diese C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ ausgewählt ist aus 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Methyl-1-propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl; R² ausgewählt ist aus -H, Methyl, Ethyl, 1-Propyl und 2-Propyl; und R³ ausgewählt ist aus -H, Methyl, Ethyl, Allyl, 3,3-Dimethylallyl, Cyclopropylmethyl, 2-Methoxyethyl und 3-Methoxy-1-propyl.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus R⁸-C(=O)-, R⁸-S(=O)₂-, R⁸-S(=O)-, R⁸-NHC(=O)-, R⁸-C(=S)- und R⁸-NH-C(=S)-, wobei R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl; wobei die C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen; R² für -H steht; und R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Verbindungen nach Anspruch 8, wobei R⁸ ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Cyclohexyl, wobei diese Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl- und Cyclohexylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Methyl, Methoxy und Halogen substituiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
der Formel I ausgewählt ist aus
und R³ ausgewählt ist aus -H und C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-.
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1) 4-[[3-(Benzylamino)phenyl](piperidin-4- yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 2) N,N-Diethyl-4-[{3-[(3-furylmethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 3) N,N-Diethyl-4-(piperidin-4-yliden{3-[(thien-3-ylmethyl)amino]phenyl}methyl)benzamid, 4) N,N-Diethyl-4-[{3-[(2-phenylethyl) amino]phenyl}(piperidin-4-yliden) methyl]benzamid, 5) 4-[{3-[(4-Chlorbenzyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 6) N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}phenyl) methyl]benzamid, 7) 4-[{3-[(2-Chlorbenzyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 8) N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}phenyl) methyl]benzamid, 9) N,N-Diethyl-4-[{3-[(2-furylmethyl) amino]phenyl}(piperidin-4-yliden) methyl]benzamid, 10) N,N-Diethyl-4-(piperidin-4-yliden{3-[(thien-2-ylmethyl)amino]phenyl}methyl)benzamid, 11) 4-[{3-[Cyclohexylmethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 12) N,N-Diethyl-4-{piperidin-4-yliden[3-propylamino)phenyl]methyl}benzamid, 13) 4-[[3-(Cyclohexylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 14) 4-[[3-(Cyclopentylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 15) 4-[[3-(Cycloheptylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 16) 4-[{3-[Cyclopentyl(methyl)amino]phenyl}(piperidin- 4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 17) 4-[[3-(Benzoylamino)phenyl](piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 18) N,N-Diethyl-4-[{3-[(phenylacetyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 19) 4-[{3-[(Cyclohexylcarbonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 20) 4-[{3-[(Cyclohexylacetyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 21) 4-[(3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 22) 4-[(3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 23) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(5-methylthien-2-yl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 24) 4-[(3-{[(5-Chlorthien-2-yl)acetyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N N-diethylbenzamid, 25) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2S)-2-phenylpropanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 26) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2R)-2-phenylpropanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 27) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2S)-2-phenylbutanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 28) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(2R)-2-phenylbutanoyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 29) 4-[{3-[Benzoyl(methyl)amino]phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 30) 4-[{3-[(Anilincarbonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden) methyl]-N,N-diethylbenzamid, 31) 4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 32) N-{3-[{4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]phenyl}piperidin-1-carboxamid, 33) N,N-Diethyl-4-[{3-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 34) 4-[{3-[(Benzylsulfonyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 35) 4-[(3-Anilinophenyl)(piperidin-4-yliden) methyl]-N,N-diethylbenzamid, 36) N,N-Diethyl-4-[{3-[methyl(phenyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 37) N,N-Diethyl-4-[{3-[ethyl(phenyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 38) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(1S)-1-phenylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 39) N,N-Diethyl-4-[(3-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 40) 4-[(3-{[(1R)-1-Cyclohexylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 41) 4-[(3-{[(1S)-1-Cyclohexylethyl]amino}phenyl)(piperidin-4-yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 42) N,N-Diethyl-4-[{3-[(1-methyl-1-phenylethyl)amino]phenyl}(piperidin-4-yliden)methyl]benzamid, 43) 4-[{3-[Cyclohexyl(methyl)amino]phenyl}(piperidin-4- yliden)methyl]-N,N-diethylbenzamid, 44) N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-piperidin-1-ylphenyl)methyl]benzamid, 45) N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)methyl]benzamid, 46) N,N-Diethyl-4-[[3-[(2-ethyl-1-oxobutyl)amino]phenyl](-4-piperidinylidenmethyl]benzamid, 47) N[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxamid, 48) 6-Chlor-N-[3-[[4-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-3-pyridincarboxamid, 49) N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-methoxybenzamid, 50) N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-chinoxalincarboxamid, 51) N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2,5-difluorbenzamid, 52) 3-Chlor-N-[3-[[4-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-2-thiophencarboxamid, 53) N-[3-[[4-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]-3-methylbenzamid, 54) N,N-Diethyl-4-[[3-[[(methylphenylamino)carbonyl]amino]phenyl]-4-piperidinylidenmethyl]phenyl]benzamid und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–11 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11 bei der Herstellung eines Medikaments für die Therapie von Schmerzen, Angst oder funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen.
Pharmzeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
bei dem man: eine Verbindung der Formel II
in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung der Verbindung der Formel III mit R⁹-CHO umsetzt wobei R⁹ ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Oxido-pyridyl, Benzyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolylmethyl und N-Oxido-pyridylmethyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy, Phenoxy und Halogen; und R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-Reste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV
bei dem man: eine Verbindung der Formel II
unter Bildung der Verbindung der Formel IV mit R¹-X umsetzt, wobei X für Halogen steht; R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
bei dem man: eine Verbindung der Formel V
unter Bildung der Verbindung der Formel I mit R¹R²NH umsetzt, wobei R¹ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-, C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy und Phenoxy substituiert sind, und Halogen; R² ausgewählt ist aus -H und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, -CF₃, -OH und C_1-3-Alkoxy substituierten C_1-6-Alkyl und Halogen, oder R¹ und R² für C_1-3-Alkylen stehen, so daß sie zusammen einen Teil eines Rings bilden; und R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI
bei dem man: eine Verbindung der Formel VII
unter Bildung der Verbindung der Formel VI mit R⁸-Y-X oder R⁸-Y-O-Y-R⁸ umsetzt: wobei X für Halogen steht; Y ausgewählt ist aus -C(=O)- und -S(=O)₂-; R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII
bei dem man: eine Verbindung der Formel VII
unter Bildung der Verbindung der Formel VIII mit R⁸-Z umsetzt: wobei Z ausgewählt ist aus -NCO und -NCS; Y ausgewählt ist aus -C(=O)NH- und -C(=S)NH-; R⁸ ausgewählt ist aus C_3-6-Alkyl, C_6-10-Aryl, C_2-6-Heteroaryl, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl und C_3-10-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_3-6-Alkyl-, C_6-10-Aryl-, C_2-6-Heteroaryl-, C_6-10-Aryl-C_1-4-alkyl-, C_2-6-Heteroaryl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Halogen, -CF₃, -OH, C_1-3-Alkoxy oder Phenoxy substituiert sind, und Halogen; und R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind.
Verbindungen der Formel V
in denen R³ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, wobei diese C_1-6-Alkyl-O-C(=O)-, C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkylreste gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, halogeniertem C_1-6-Alkyl, -NO₂, -CF₃, C_1-6-Alkoxy und Halogen substituiert sind und T_f = -SO₂CF₃.