KR20050096138A - 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050096138A
KR20050096138A KR1020057013175A KR20057013175A KR20050096138A KR 20050096138 A KR20050096138 A KR 20050096138A KR 1020057013175 A KR1020057013175 A KR 1020057013175A KR 20057013175 A KR20057013175 A KR 20057013175A KR 20050096138 A KR20050096138 A KR 20050096138A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
nrc
formula
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020057013175A
Other languages
English (en)
Inventor
윌리엄 브라운
앤드류 그리핀
크리스토퍼 월폴
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20050096138A publication Critical patent/KR20050096138A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명에서는 화학식 I의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같음) 뿐만 아니라, 그의 염 및 거울상이성질체, 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 특히 통증 관리에 유용하다.
<화학식 I>

Description

디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도{DIARYLMETHYLIDENE PIPERIDINE DERIVATIVES, PREPARATIONS THEREOF AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 화합물, 그의 제조방법, 그의 용도 및 신규한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 치료, 특히 통증, 불안 및 기능성 위장장애의 치료에 유용하다.
수용체는 순환계 및 통증계와 같은 많은 신체 기능에서 일정 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 따라서 δ 수용체에 대한 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압치료제로서의 잠재력을 가질 수 있다. δ 수용체에 대한 리간드는 면역조절성도 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.
아편 수용체의 3종 이상의 상이한 군(μ, δ 및 κ)은 현재 잘 동정되었으며, 이 3종의 수용체 군은 모두 인간을 비롯한 많은 종의 중추신경계 및 말초신경계 둘 다에서 명백하게 존재한다. 다양한 동물 모델에서, 1종 이상의 이러한 수용체가 활성화된 경우에 무통각증이 관찰된다.
거의 예외없이, 기존의 선택적 아편 δ 리간드는 본질적으로 펩티드성이고, 전신적 경로에 의해 투여되기에는 부적합하다. 비-펩티드성 δ 작용제의 한 예는 SNC80이다(문헌[Bilsky E.J. 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366(1995)]을 참고).
종래 기술에서 동정된 많은 δ 작용제 화합물이 약동학이 나쁘고 전신적 경로로 투여시 진통효과가 없다는 점에서 많은 단점을 갖는다. 또한 이러한 δ 작용제 화합물중 많은 것들이 전신적 투여시 현저하게 경련을 일으킨다고 기록되었다.
델롬(Delorme) 등의 미국특허 제 6,187,792 호에는 몇몇 δ 작용제가 기술되어 있다. 그러나, 개선된 δ 작용제가 여전히 요구된다.
본 명세서에서 달리 언급이 없는 한, 이러한 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로, 예시된 화학 구조물의 명칭 및 그 화학 구조물을 명명하는 규칙에 대해 이 거명을 통해 본원에 포함되는 것으로 간주하는 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에서 언급된 예 및 규칙을 따른다. 임의적으로, 화합물 명명 프로그램(캐나다 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨로프먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.)의 ACD/켐스케치(ACD/ChemSketch), 버젼 5.09/2001년 9월)을 사용하여 화합물의 명칭을 생성할 수 있다.
단독으로 또는 접두사로서 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"라는 용어는 m 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소"라는 용어는 14개 이하의 탄소 원자 및 수소 원자만을 갖는 임의의 구조물을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이라는 용어는 탄화수소로부터 1개 이상의 수소가 제거된 결과 형성된 임의의 구조물을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 달리 언급이 없는 한, "알킬"은 포화 알킬 및 불포화 알킬 둘 다를 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬렌"이라는 용어는, 두 구조물을 함께 연결시키는, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 2개 이상 내지 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2개 이상 내지 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 3개 이상 내지 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "사이클로알케닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 3개 이상 내지 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "사이클로알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 약 7개 내지 약 12 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴"이라는 용어는 방향족 특성(예를 들면 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖고 5개 내지 약 14 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴렌"이라는 용어는, 두 구조물을 함께 연결시키는, 방향족 특성(예를 들면 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖고 5개 내지 약 14 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는, 고리의 일부분으로서 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 다가 헤테로원자를 갖고 고리 내에 3개 이상 내지 약 20 개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조물 또는 분자를 말한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있고, 1개 이상의 이중결합을 함유할 수 있고, 1개보다 많은 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 1개보다 많은 고리를 함유할 때, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리란 일반적으로 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 말한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로알킬"이라는 용어는, 알킬의 1개 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 대체된 결과 형성된 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로방향족"이라는 용어는, 고리의 일부분으로서 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 다가 헤테로원자를 갖고 고리 내에 3개 이상 내지 약 20 개 이하의 원자를 포함하는, 방향족 특성(예를 들면 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 고리-함유 구조물 또는 분자를 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 잔기", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로"라는 용어는 헤테로사이클로부터 1개 이상의 수소가 제거된 결과 형성된 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 헤테로사이클로부터 1개의 수소가 제거된 결과 형성된 1가 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클릴렌"이라는 용어는 헤테로사이클로부터 2개의 수소가 제거된 결과 형성된, 두 구조물을 함께 연결시키는 2가 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릴을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로사이클릴을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릴렌을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클로알킬렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로사이클릴렌을 말한다.
접두사로서 사용된 "6-원"이라는 용어는 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 말한다.
접두사로서 사용된 "5-원"이라는 용어는 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 말한다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자로 이루어진 고리를 갖는 헤테로아릴(1, 2 또는 3 개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이다.
5-원 고리 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자로 이루어진 고리를 갖는 헤테로아릴(1, 2 또는 3 개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S 중에서 선택됨)이다.
6-원 고리 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
접두사로서 사용된 "치환된"이란 구조, 분자 또는 기의 1개 이상의 수소가, 1개 이상의 C1-12 탄화수소기 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 및 P 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 화학기로 대체됨을 말한다. 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학기의 예는 헤테로사이클릴, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소(=O), 이미노(=NR), 티오(=S) 및 옥시미노(=N-OR)(여기서 각 "R"은 C1-12 히드로카르빌임)를 포함한다. 예를 들면, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등(여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로 및 아미노 기는 페닐기 상의 임의의 적합한 수소를 대체할 수 있음)을 말할 수 있다.
1개 이상의 화학기 뒤에 위치하는, 제 1 구조물, 분자 또는 기의 접두사로 사용되는 "치환된"이라는 용어는 제 1 구조물, 분자 또는 기의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 지칭된 화학기로 대체된 결과 형성된 제 2 구조물, 분자 또는 기를 말한다. 예를 들면 "니트로로 치환된 페닐"이란 니트로페닐을 말한다.
"임의적으로 치환된"이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않은 기, 구조물 또는 분자를 말한다.
헤테로사이클은 예를 들면 1고리형 헤테로사이클, 예를 들면 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥사이드를 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예를 들면 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클은 다고리형 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 잔텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
전술된 다고리형 헤테로사이클 외에도, 헤테로사이클은 2개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 2개의 고리에 공통적인 2개 이상의 결합 및 2개의 고리에 공통적인 3개 이상의 원자를 포함하는 다고리형 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예는 퀴누클리딘, 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
헤테로사이클릴은 예를 들면 1고리형 헤테로사이클릴, 예를 들면 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다.
또한, 헤테로사이클릴은 방향족 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들면 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클릴은 (방향족 또는 비-방향족) 다고리형 헤테로사이클릴, 예를 들면 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
전술된 다고리형 헤테로사이클릴 외에도, 헤테로사이클릴은 2개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 2개의 고리에 공통적인 2개 이상의 결합 및 2개의 고리에 공통적인 3개 이상의 원자를 포함하는 다고리형 헤테로사이클릴을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예는 퀴누클리디닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 화학식 -O-R(여기서 R은 탄화수소 라디칼 중에서 선택됨)의 라디칼을 말한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 사이클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시를 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아민" 또는 "아미노"라는 용어는 화학식 -NRR'의 라디칼(여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼 중에서 선택됨)을 말한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아실"이라는 용어는 화학식 -C(=O)-R(여기서 R은 임의적으로 치환된 히드로카르빌, 수소, 아미노 또는 알콕시임)을 의미한다. 아실기는 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카르보에톡시 및 디메틸카르바모일을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
어떤 기의 접두사로서 사용된 "할로겐화"란 그 기에 결합된 1개 이상의 수소가 1개 이상의 할로겐으로 대체되는 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
제 2 고리형 기와 "융합된" 제 1 고리형 기란, 제 1 고리와 제 2 고리가 그들 사이에 2개 이상의 원자를 공유함을 의미한다.
"연결", "연결된" 또는 "연결하는"이란, 달리 언급이 없는 한, 공유결합에 의해 연결 또는 결합됨을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 혼합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 및 N-옥사이도-피리딜 중에서 선택되고, R1이 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R5가 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환된, 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴 중에서 선택되고, R1이 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R5가 수소인, 화학식 I의 화합물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴 중에서 선택되고, R2 및 R3가 에틸이고; R4가 C1-3 알킬이고; R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학활성 형태를, 예를 들면 라세미체의 키랄 크로마토그래피적 분리, 광학활성 출발물질로부터의 합성, 또는 후술되는 공정을 기본으로 하는 비대칭적 합성에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 기하이성질체, 예를 들면 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다는 것도 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 기하이성질체를 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것도 알 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화(예를 들면 수화)되거나 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다는 것도 알 것이다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 용매화물을 포함한다는 것을 알 것이다.
화학식 I의 화합물의 염도 본 발명의 범주에 속한다. 일반적으로, 해당 분야에 잘 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들면 충분히 염기성인 화합물, 예를 들면 알킬 아민과 적합한 산, 예를 들면 HCl 또는 아세트산을 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 얻음으로써, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 적합한 산성 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예를 들면 카르복실산 또는 페놀을, 1당량의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 알콕사이드(예를 들면 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 수성 매질 중 적합한 염기성 유기 아민(예를 들면 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후, 통상적인 방법으로 정제함으로써, 상응하는 알칼리금속(예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들면 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 치료, 특히 만성 통증, 신경성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류머티스성 관절염으로 인한 통증, 편두통, 내장통 등과 같은 다양한 통증의 치료에 유용하다. 그러나 이러한 목록이 전부는 아니다.
본 발명의 화합물은 면역조절제, 특히 관절염과 같은 자가면역질환, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과 수술, 콜라겐 질환, 다양한 알러지를 치료하는 면역조절제, 또는 항암제 및 항바이러스제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 아편 수용체의 퇴화 또는 기능이상을 나타내거나 그것과 연관된 질환에서 유용하다. 이는 본 발명의 화합물의 동위원소-표지된 변형물을 진단 기술 및 영상화 용도(예를 들면 양전자 방사 단층촬영법(positron emission tomography: PET))에 사용하는 용도를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안, 스트레스-관련 장애, 예를 들면 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증, 강박장애, 요실금, 조루, 다양한 정신병, 기침, 폐부종, 다양한 위장장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장장애, 예를 들면 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨스병 및 기타 운동장애, 외상성 뇌손상, 뇌졸증, 심근경색증 후 심근보호, 척추손상, 약물중독, 예를 들면 알콜, 니코틴, 아편 및 기타 약물의 남용, 및 교감신경계 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 동안 사용되는 진통제로서 유용하다. 마취 상태(예를 들면 기억상실, 무통각증, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 달성하기 위해서, 상이한 성질을 갖는 약제들의 조합을 종종 사용한다. 이러한 조합에는 흡입성 마취제, 최면제, 항불안제, 신경근차단제 및 아편이 포함된다.
상기 임의의 화학식 I의 화합물을 전술된 임의의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 추가의 양태는 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 전술된 임의의 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 전술된 임의의 질환을 앓는 환자의 치료방법이다.
따라서, 본 발명은 앞에서 치료용으로서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는, 달리 언급이 없는 한, "예방"을 포함한다. 따라서 "치료의" 및 "치료적으로"라는 용어도 마찬가지이다. 본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는 추가로 선재성, 급성, 만성 또는 재발성 질환을 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 이러한 정의는 또한 질환의 재발을 예방하기 위한 예방요법 및 만성 질환의 지속적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 다양한 통증의 치료에 유용하다.
인간과 같은 온혈동물의 치료에서는, 본 발명의 화합물을, 통상적인 약학 조성물의 형태로, 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉내, 정맥내, 경막외, 초내, 뇌실내 투여 및 관절 주사를 포함하는 임의의 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여일 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 가장 적당한 개별 식이요법 및 투여 수준을 결정짓는데 있어 주치의에 의해 통상적으로 고려되는 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하는 경우, 약학적으로 허용가능한 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이것은 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 붕해제로서도 작용할 수 있으며, 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에 있어서, 담체는 미분된 고체이며, 이것은 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과 혼합된다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저-융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 거기에, 예를 들면 교반함으로써, 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 형틀에 붓고 냉각시키고 응고시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
조성물이라는 용어는, 활성 성분이 (기타 담체와 함께 또는 기타 담체 없이) 그것과 결합된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체인 캡슐화 물질의 배합물을 포함한다. 마찬가지로, 카세제도 포함한다.
정제, 분말, 카세제 및 캡슐을 경구 투여용에 적합한 고체 제형으로서 사용할 수 있다.
액체 조성물은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들면, 활성 화합물의 멸균수 또는 수 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물을 용액 또는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로서 배합할 수도 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 원하는 대로 첨가함으로써, 경구 투여용 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 분야에 공지된 기타 현탁제와 같은 점성 물질과 함께, 물에 분산시킴으로써, 경구 투여용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
투여 방법에 따라서, 약학 조성물은, 총 조성물을 기준으로, 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다.
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량을, 해당 분야의 전문가가, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함하는 공지된 기준에 의해 결정할 수 있고, 치료 또는 예방되는 질환의 상황을 고려하여 판단할 수 있다.
앞에서 정의된 바와 같은 임의의 화학식 I의 화합물을 약제의 제조에 사용하는 용도가 본 발명의 범주에 속한다.
임의의 화학식 I의 화합물을 통증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도도 본 발명의 범주에 속한다.
또한, 임의의 화학식 I의 화합물을, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통을 포함하지만 여기에만 국한되지는 않는 다양한 통증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도도 제공된다.
본 발명의 추가의 양태는 전술된 임의의 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는, 전술된 임의의 질환을 앓는 환자의 치료방법이다.
또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특히, 치료, 더욱 특히는 통증 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한 전술된 임의의 질환의 치료에 사용되기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 II의 화합물을 X-C(=O)-O-R4와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이고;
R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 IV의 화합물을 R1-CHO 또는 R1CH2-X와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 Cl, Br 또는 I이고;
R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특히는, 본 발명의 화합물 및 그의 제조 공정에서 사용되는 중간체를 반응식 1 내지 3에서 도시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R6는 -H 및 -C(=O)-O-C1 -6 알킬 중에서 선택된다.
생물학적 평가
본 발명의 화합물은 온혈동물, 예를 들면 인간에 있어서 δ 수용체에 대해 활성적인 것으로 밝혀졌다. 특히 본 발명의 화합물은 효과적인 δ 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 후술되는 시험관내 분석에서, 이러한 놀라운 활성, 특히 래트 뇌 기능 분석 및(또는) 인간 δ 수용체 기능 분석(낮음)에서 입증된 바와 같은 작용제 역가 및 효능과 관련된 활성이 입증된다. 이러한 특성은 생체내 활성과 관련될 수 있으며, 결합력과는 선형 관계가 없을 수 있다. 이러한 시험관내 분석에서는, 특정 화합물의 δ 수용체에 대한 선택적 활성을 결정짓기 위해, 화합물의 δ 수용체에 대한 활성을 시험하고 IC50을 얻는다. 본 명세서의 문맥상, IC50은 일반적으로 표준 방사성 δ 수용체 리간드의 50％ 치환이 관찰되는 시점에서의 화합물의 농도를 말한다.
κ 및 μ 수용체에 대한 화합물의 활성도 유사한 분석을 통해 측정한다.
시험관내 모델
세포 배양
클로닝된 인간 κ, δ 및 μ 수용체를 발현시키고 네오마이신에 내성인 인간 293S 세포를, 37℃ 및 5％ CO2에서, 칼슘을 함유하지 않는 DMEM 10％ FBS, 5％ BCS, 0.1％ 플루로닉(Pluronic) F-68 및 600㎍/㎖ 제네티신을 함유하는 진탕 플라스크내 현탁액에서 성장시킨다.
래트 뇌를 칭량하고, 얼음-냉각된 PBS(2.5mM EDTA를 함유, pH 7.4)에서 헹군다. 뇌를 얼음-냉각된 용해 완충제(50mM 트리스(Tris), pH 7.0, 2.5mM EDTA, 사용 직전 페닐메틸술포닐 플루오라이드를 첨가하여 DMSO:에탄올 중 0.5M 원액을 0.5mM로 만듬)에서 30초 동안(래트) 폴리트론으로 균질화시킨다.
막 제조
세포를 펠렛화하고 용해 완충제(50mM 트리스, pH 7.0, 2.5mM EDTA, 사용 직전 PMSF를 첨가하여 에탄올 중 0.1M 원액을 0.1mM로 만듬)에 재현탁시키고, 얼음 상에서 15분 동안 배양시킨 후, 폴리트론으로 30초 동안 균질화시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 10분 동안 1000g(최대)에서 회전시킨다. 상층액을 얼음 상에 방치하고 펠렛을 상기와 같이 재현탁시키고 회전시킨다. 상기 2회의 회전에서 얻어진 상층액을 합하고 46000g(최대)에서 30분 동안 회전시킨다. 펠렛을 차가운 트리스 완충제(50mM 트리스/Cl, pH 7.0)에 재현탁시키고 다시 회전시킨다. 최종 펠렛을 막 완충제(50mM 트리스, 0.32M 수크로스, pH 7.0)에 재현탁시킨다. 폴리프로필렌관 내의 액적(1㎖)을 드라이아이스/에탄올에서 동결시키고 -70℃에서 사용 전까지 보관한다. 나트륨 도데실 술페이트를 사용하여 변형 로우리(Lowry) 분석법으로써 단백질 농도를 결정한다.
결합 분석
막을 37℃에서 해동시키고, 얼음 상에서 냉각시키고, (또는 즉시 사용하지 않을 경우 얼음 상에서 보관하고), 25-게이지 바늘에 3번 관통시키고, 결합 완충제(50mM 트리스, 3mM MgCl2, 1㎎/㎖ BSA(시그마(Sigma) A-7888), pH 7.4)에 희석시키고, 이것을 0.22㎛ 필터에 여과시킨 후 4℃에서 보관하고, 막이 조직(래트, 마우스, 원숭이, DTT를 첨가하지 않음)으로부터 유래된 경우, 여기에 새로 5㎍/㎖의 아프로티닌, 10μM 베스타틴, 10μM 디프로틴 A를 첨가한다. 100㎕의 액적을, 100㎕의 적당한 방사성리간드 및 100㎕의 시험 화합물을 다양한 농도로 함유하는 얼음-냉각된 12×75㎜ 폴리프로필렌관에 첨가한다. 각각 10μM의 날록손(Naloxone)이 없을 때와 있을 때의 총 결합(TB) 및 비특이 결합(NS)을 결정한다. 관을 와류 교반시키고, 25℃에서 60 내지 75 분 동안 배양시키고, 이어서 내용물을 급히 진공-여과시키고, 0.1％ 폴리에틸렌이민에서 2시간 이상 동안 예비침지된 GF/B 필터(와트만(Whatman))를 통해 약 12㎖/관의 얼음-냉각된 세척 완충제(50mM 트리스, pH 7.0, 3mM MgCl2)로 세척한다. 6 내지 7㎖의 섬광계수액(scintillation fluid)을 함유하는 미니바이알에 12시간 이상 동안 필터를 침지시킨 후, 필터 상에 남아있는 방사성(dpm)을 베타계수기로 측정한다. 분석을 96-플레이스 딥 웰 플레이트(96-place deep well plate)에서 수행하는 경우, 여과를 96-플레이스 PEI-침지된 유니필터에서 수행하고, 이것을 3×1 ㎖의 세척 완충액으로 세척하고, 55℃ 오븐에서 2시간 동안 건조시킨다. 필터 플레이트에 웰 당 50㎕의 MS-20 섬광계수액을 첨가한 후, 탑카운트(TopCount)(팩커드(Packard))에서 계수한다. 96 딥 웰 플레이트에서 수행된 분석의 경우, 화합물의 IC50을 델타(Delta)의 경우 10-포인트 치환 곡선에서 평가하고, 뮤(Mu) 및 카파(Kappa)의 경우 5-포인트 치환 곡선에서 평가한다. 분석을 300㎕에서 적당량의 막 단백질(델타, 뮤 및 카파의 경우, 각각 2㎍, 35㎍ 및 1㎍) 및 50000 내지 80000 dpm/웰의 적당한 트레이서(tracer)(델타, 뮤 및 카파의 경우, 각각 125I-델토르핀(Deltorphin) II, 125I-FK33824 및 125I-DPDYN)를 사용하여 수행한다. 10μM 날록손이 없을 때와 있을 때, 총 결합 및 비특이 결합을 결정한다.
기능 분석
화합물 수용체 복합체가, 수용체와 커플링하는 G-단백질과 GTP의 결합을 활성화시키는 정도를 결정함으로써, 화합물의 작용제 활성을 측정한다. GTP 결합 분석에서는, GTP[γ]35S를, 클로닝된 인간 아편 수용체를 발현시키는 HEK-293S 세포 또는 균질화 래트 또는 마우스 뇌로부터 유래된 막 및 시험 화합물과 결합시킨다. 작용제는 이러한 막에서 GTP[γ]35S 결합을 자극한다. 화합물의 EC50 및 Emax 값을 투여량-반응 곡선으로부터 결정한다. 투여량-반응 곡선은 델타 길항제 날트린돌에 의해 우측으로 이동하여, 작용제 활성이 델타 수용체에 의해 중개됨을 입증한다. 인간 δ 수용체 기능 분석에서는, 분석에서 사용된 인간 δ 수용체가 EC50(높음)의 결정시 사용된 것보다 낮은 수준에서 발현될 때, EC50(낮음)을 측정한다. 표준 δ 작용제 SNC80에 대해 Emax 값을 결정한다. 다시 말해, SNC80보다 좋은 효능을 갖는 화합물은 100％보다 높다.
래트 뇌 GTP에 대한 절차
래트 뇌 막을 37℃에서 해동시키고, 25-게이지의 끝이 무딘 바늘에 3번 관통시키고, GTPγS 결합 완충제(50mM 헤페스(Hepes), 20mM NaOH, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, pH 7.4, 새로 1mM DTT 및 0.1％ BSA를 첨가함)에 희석시킨다. 120μM의 최종 농도를 갖는 GDP를 막 희석액에 첨가한다. 화합물의 EC50 및 Emax를, 300㎕에서 적당량의 막 단백질(20㎍/웰) 및 100000 내지 130000 dpm/웰(0.11 내지 0.14 nM)의 GTPγ35S를 사용하여 수행된 10-포인트 투여량-반응 곡선으로부터 평가한다. 3μM SNC-80이 없을 때와 있을 때, 기저 및 최대 자극된 결합을 결정한다. 클로닝된 델타 수용체를 안정하게 발현시키는 HEK 293s 세포 상에서 수행된 분석을, 약간 상이한 완충액(50mM 헤페스, 20mM NaOH, 200mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, pH 7.4, 새로 0.5％ BSA를 첨가함, DTT를 첨가하지 않음)에서 3μM의 최종 농도를 갖는 GDP를 사용하여 실시한다.
데이타 분석
특이 결합(SB)을 TB-NS로서 계산하고, 다양한 시험 화합물의 존재하에서 SB를 대조군의 SB에 대한 비율(％)로서 표현한다. 특이적으로 결합된 방사성리간드를 치환시키는데 있어 리간드에 대한 IC50 값 및 힐(Hill) 계수(nH)를, 리간드(Ligand), 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 시그마플롯(SigmaPlot) 또는 리셉터피트(ReceptorFit)와 같은 로짓 플롯(logit plot) 또는 곡선 작도 프로그램으로부터 계산한다. Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식으로부터 계산한다. IC50, Ki 및 nH의 평균±S.E.M. 값을, 3개 이상의 치환 곡선에서 시험된 리간드에 대해 기록한다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성이 표 1 및 2에 명시되어 있다.
화합물 번호 인간 δ(nM) 인간 κ(nM) 인간 μ(nM) 래트 뇌(nM)
IC50 EC50(높음) ％Emax(높음) IC50 IC50 EC50 ％Emax
3 0.48 0.62 91.7 188 28.7 N/A N/A
화합물 번호 인간 δ(nM) 인간 κ(nM) 인간 μ(nM)
IC50 EC50(낮음) ％Emax(낮음) IC50 IC50
1-2, 5 0.30-0.35 1.80-5.97 93.7-127.8 235.5-865.3 62.8-498
수용체 포화 실험
세포막 상에서, Kδ 추정치의 0.2 내지 5 배의 농도를 갖는 적당한 방사성리간드를 사용하여(가능하다면, 필요한 방사성리간드의 양은 10배 이하임), 결합 분석을 수행함으로써, 방사성리간드 Kδ 값을 결정한다. 특이 방사성리간드 결합은 pmole/㎎ 막 단백질로서 표현된다. 1-부위(one-site) 모델에 따르는 개별 실험으로부터의, 특이 결합된 방사성리간드(B) 대 nM 자유(F) 방사성리간드의 비선형 작도로부터, 개별 실험으로부터의 Kδ 및 Bmax 값을 얻는다.
본 프레이(Von Frey) 시험을 사용한 메카노-알로다이니아(Mechano-Allodynia)의 결정
샤플란(Chaplan) 등(1994)에 의해 기술된 방법을 사용하여 08:00시와 16:00시 사이에서 시험을 수행한다. 래트 발에 접근할 수 있도록, 바닥이 철망으로 되어 있는 플렉시글라스(Plexiglas) 우리에 래트를 넣고, 10 내지 15 분 동안 적응시킨다. 덜 민감한 육지(肉趾)를 피해, 좌측 뒷발의 발바닥 중앙에서 시험을 수행한다. 발을, 로그함수적으로 증가하는 강인도를 갖는 8개의 본 프레이 헤어 시리즈(0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g; 미국 일리노이주의 스토엘팅(Stoelting))와 접촉시킨다. 본 프레이 헤어를, 철망 바닥 아래로부터, 발바닥 표면에 수직으로, 발바닥에 반해 약간 휘어지게 할 정도로 충분한 힘으로 접촉시키고, 약 6 내지 8 초 동안 그대로 둔다. 발이 급히 도피하면 양성 반응으로 기록한다. 헤어를 제거하자마자 움찔하는 경우도 양성 반응으로 기록한다. 걸어다니는 경우는 모호한 반응으로 간주하고, 이 경우에는 자극을 반복한다.
시험 프로토콜
조작 후 1일째에 FCA-처리군 동물들을 시험한다. 딕손(Dixon)의 업-다운(up-down) 방법을 사용하여 50％ 도피 역치를 결정한다. 헤어 시리즈 중 중간에 해당하는 2.04g의 헤어를 사용하여 시험을 개시한다. 자극을, 오름차순 또는 내림차순으로, 항상 순차적인 방식으로 가한다. 처음에 선택된 헤어에 대해 발이 도피하지 않은 경우에는, 보다 강한 자극을 가하고, 발이 도피하는 경우에는, 그 다음에는 보다 약한 자극을 선택한다. 이러한 방법에 의해 최적의 역치를 계산하려면, 50％ 역치에 거의 근접한 6개의 반응이 필요하며, 최초의 반응 변화가 일어날 때, 예를 들면 역치를 처음으로 넘을 때에 이러한 6개의 반응의 계수를 개시한다. 역치가 자극 범위에서 벗어난 경우, 15.14(정상 민감성) 또는 0.41(최대 이질통증)이 각각 인정된다. 그 결과의 양성 및 음성 반응 패턴을 통상적인 방법으로(X = 도피 없음; O = 도피) 표식화하고, 50％ 도피 역치를 다음 식을 사용하여 보간한다:
50％ g 역치 = 10(Xf + kδ)/10,000
여기서 Xf는 사용된 마지막 본 프레이 헤어의 값(로그 단위)이고, k는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 (샤플란 등(1994)에 의해 제시된) 표의 값이고, δ는 자극들 사이의 평균차(로그 단위)이다. 여기서 δ는 0.224이다.
샤플란 등(1994)에 따라, 본 프레이 역치를 최대 가능한 효과율％(％ MPE)로 전환시킨다. 다음 식을 사용하여％ MPE를 계산한다.
％ MPE = (약물-처리 역치(g) - 이질통증 역치(g) × 100) / (대조군 역치(g) - 이질통증 역치(g))
시험 물질의 투여
본 프레이 시험 전에 시험 물질을 래트에게 (피하, 복강내, 정맥내 또는 경구) 주사하며, 시험 화합물의 투여 시간과 본 프레이 시험 사이의 간격은 시험 화합물의 본질에 따라 다르다.
뒤틀림 시험
아세트산을 마우스에게 복강내 투여하여 복부 수축을 일으킨다. 이어서 동물은 몸을 전형적인 패턴으로 뻗는다. 진통제를 투여시, 이러한 움직임이 덜 자주 관찰된다면, 이러한 약물을 잠재적인 우수한 후보로서 선택한다.
다음의 요소들이 존재할 경우에만 완전하고 전형적인 뒤틀림 반사라고 간주된다: 동물이 움직이지 않음; 허리가 약간 힘이 빠져 있음; 양 발의 발바닥이 분명히 관찰됨. 이러한 분석에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 100 μmol/㎏로 경구 투여된 후 뒤틀림 반응을 현저하게 억제한다.
(i) 용액의 제조
아세트산(AcOH): 120㎕의 아세트산을 19.88㎖의 증류수에 첨가하여, 20㎖의 최종 부피가 되도록 함으로써 0.6％ AcOH의 최종 농도를 달성한다. 이어서 이 용액을 (난류 교반) 혼합하여 주사용으로 만든다.
화합물(약물): 표준 공정에 따라 각 화합물을 제조하고 가장 적합한 비히클에 용해시킨다.
(ii) 용액의 투여
화합물(용액)을 (화합물의 종류 및 그의 특성에 따라) 시험하기 20, 30 또는 40 분전에 (평균 마우스 체중을 고려하여) 10㎖/㎏의 양으로, 경구, 복강내(i.p.), 피하(s.c.) 또는 정맥내(i.v.) 투여한다. 화합물을 중추에 (실내(i.c.v.) 또는 초내(i.t.)) 투여할 경우에는, 5㎕의 양으로 투여한다.
AcOH를 시험 직전에 (평균 마우스 체중을 고려하여) 10㎖/㎏의 양으로 두 부위에 복강내(i.p.) 투여한다.
(iii) 시험
동물(마우스)을 20분 동안 관찰하고, (뒤틀림 반사의) 발생 횟수를 기록하고, 실험이 끝날 때 자료를 수집한다. 마우스를 깔개가 있는 개별 "신발 상자" 모양의 우리에 넣는다. 한번에 통상적으로는 총 4마리의 마우스(1마리는 대조군이고 3마리는 약물투여군)를 관찰한다.
불안 및 불안-유사 증상의 경우, 래트에 대한 겔러-세이프터(geller-seifter) 충돌 시험에서 효능을 입증한다.
기능성 위장장애 증상의 경우, 문헌[Coutinho SV 등, American Journal of Physiology - Gastrointestinal ＆ Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 2월]에 기술된 래트 분석에 의해 효능을 입증할 수 있다.
추가의 생체내 시험 프로토콜
시험 대상 및 우리
미처리 수컷 스프래그 돌레이 래트(175 내지 200 g)를 5마리씩 항온실(22℃, 40 내지 70％ 습도, 12시간 명/암)에 가둔다. 이러한 사이클의 명-상태에서 실험을 수행한다. 동물에게 먹이와 물을 무제한으로 주고, 데이타를 획득한 직후에 도살한다.
샘플
화합물(약물) 시험은 임의의 처치를 받지 않은 래트군 및 대장균 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)로 처리된 다른 군을 포함한다. LPS-처리군에 대한 실험에서는, 4개의 군에 LPS를 주사하고, 4개의 군들 중 1개의 군을 비히클로 처리하는 반면, 다른 3개의 군에는 약물 및 그의 비히클을 주사한다. LPS로 처리되지 않은 5개의 래트군을 포함하는 제 2 세트의 실험을 수행한다. 미처리 군을 화합물(약물) 또는 비히클로 처리하지 않고, 다른 4개의 군을 약물을 함유하거나 함유하지 않은 비히클로 처리한다. 이러한 실험을 수행함으로써, USV의 감소에 기여할 수 있는 약물의 불안 완화 또는 진정 효과를 결정한다.
LPS의 투여
처리 전 15 내지 20 분 동안 실험실에서 래트를 적응시킨다. LPS(그람음성 대장균 내독소 혈청형 0111:B4, 시그마)를 투여함으로써 염증을 유도한다. LPS(2.4㎍)를, 이소플루란 마취 상태에서 표준 정위적 외과수술을 사용하여, 10㎕의 부피로, 뇌실내(i.c.v.) 주사한다. 귀와 귀 사이의 피부를 문측으로 밀어내고, 약 1㎝를 종방향 절개함으로써 두개골 표면을 노출시킨다. 좌표(대천문에 대해 0.8㎜ 후부, 람다(시상봉합부)에 대해 1.5㎜ (좌)측부, 및 측실내 (수직) 두개골의 표면의 5㎜ 하부)로써 천공 부위를 결정한다. 폴리에틸렌관(PE20; 10 내지 15 cm)에 의해 100㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기에 부착된 길이 5㎜의 멸균 스테인레스강 바늘(26-G 3/8)을 통해 LPS를 주사한다. 절단된 바늘(20-G)로 만들어진 4㎜ 스토퍼를 26-G 바늘 위에 놓고 실리콘 아교로써 거기에 고정하여, 원하는 5㎜의 깊이를 형성한다.
LPS를 주사한 후, 화합물이 확산되도록 바늘을 추가로 10초동안 그대로 둔 후, 제거한다. 절개부를 봉합하고, 래트를 원래의 우리에 넣고 시험 전 최소 3시간 30분 동안 휴식을 취하게 한다.
공기-퍼프 자극의 실험 조건
래트에게 LPS를 주사하고 화합물(약물)을 투여한 후, 래트를 실험실에 넣는다. 시험시에, 모든 래트를 꺼내고 실험실 밖으로 보낸다. 한 번에 1마리의 래트를 실험실에 들여보내고, 깨끗한 상자(9×9×18 ㎝)에 넣고, 이것을 62(너비)×35(깊이)×46(높이)㎝의 방음 환기되는 침실(BRS/LVE, 디비젼 테크-서브 인코포레이티드(Div. Tech-Serv Inc.))에 넣는다. 공기-퍼프를 일정 시간(0.2초) 동안 일정 세기 및 1퍼프/10초의 빈도로 전달할 수 있는 시스템(에어스팀(AirStim), 산 디에고 인트루먼츠(San Diego Intruments))을 사용하여, 0.32cm의 공기 유출 노즐을 통해, 공기-퍼프의 전달을 제어한다. 최초로 음성이 새어나오기 시작할 때까지 최대 10회의 퍼프를 전달한다. 최초 공기-퍼프가 기록 개시 시점이다.
초음파 기록 실험 조건
각 침실 내에 위치한 마이크로폰(G.R.A.S. 음성 및 진동, 베드바에크(Vedbaek), 덴마크)를 사용하여 음성을 10분 동안 기록하고, LMS(LMS CADA-X 3.5B, 미국 미시간주 트로이 소재의 데이타 어퀴지션 모니터(Data Acquisition Monitor)) 소프트웨어로 제어한다. 0 내지 32000 Hz의 주파수를 기록하고, 저장하고, 동일한 소프트웨어(LMS CADA-X 3.5B, 타임 데이타 프로세싱 모니터 앤드 유피에이(Time Data Processing Monitor and UPA(유저 프로그래밍 앤드 어낼리시스(User Programming and Analysis))로 분석한다.
화합물(약물)
모든 화합물(약물)을 6.5 내지 7.5의 pH로 조절하고 4㎖/㎏의 양으로 투여한다. 화합물(약물)을 투여한 후, 동물을 시험 전까지는 원래 우리에 넣는다.
분석
관심가는 변수를 선별하고(20 내지 24 kHz) 계산하는 일련의 통계학적 푸리에(Fourier) 분석을 통해 기록을 수행한다. 데이타를 평균±SEM으로서 표현한다. 미처리 래트와 LPS로 처리된 래트를 비교하기 위한 T-시험, 및 일원배치 분산분석에 이어, 약물 효과에 대한 듀넷(Dunnett) 다중 비교 시험(사후 검증)을 사용하여 통계학적 유의성을 평가한다. 실험군들 간의 차이는 최소 p값이 0.05 이하일 때 유의하다고 간주된다. 실험을 최소 2회 반복한다.
하그레아브스(Hargreaves) 발바닥 시험을 사용한 온도 통각과민의 결정
FCA 또는 카라기난의 투여
프룬즈 컴플리트 어드쥬반트(Freund's Complete Adjuvant: FCA): 시그마 제품번호 F 5881, 인형균(Mycabacterium tuberculosis)(H37Ra, ATCC 25177), 1㎎/㎖, 열 살균, 건조, 0.85㎖ 파라핀, 0.15㎖ 만니드 모노올레에이트). 카라기난 람다 IV(Cg): 시그마 제품번호 C-3889, (젤라틴, 식물; 진두발), NaCl중 (1.0％ 용액).
크기가 26G5/8"인 멸균 바늘이 부착된 해밀톤 주사기를 사용하여 주사를 수행한다. 래트를 조작하여 이소플루란으로의 마취를 위해 침실에 넣는다. 원하는 효과에 도달되면, 래트를 꺼내고 엎드리게(복측 체위) 놓는다. 좌측 뒷발을 붙잡고, 바늘을, 2번째 발가락의 육지와 3번째 발가락의 육지 사이에서 발 중앙(척골)에 도달하도록, 복측 피하 투여한다. 마지막으로, 100㎕의 FCA 또는 100㎕의 카라기난 용액을 발에 서서히 주사하고, 바늘을 제거한 후 약간의 압력을 3 내지 4 초 동안 가한다.
동물이 그 과정에서 깨어나면, 원하는 효과가 나타날때까지 이들을 흡입실에 넣는다. 발바닥내 주사후, 동물을 우리 안에서 관찰하면서 깨어나게 한다.
FCA 처리의 경우, 염증을 일으키기 위해 래트를 48시간 동안 방치한다. 카라기난 처리의 경우, 염증을 일으키기 위해 래트를 3시간 동안 방치한다. 시험날 아침, 래트를 실험실내에 (각자의 우리에) 넣는다. 래트들을 30분 이상 동안 우리에 적응시킨다.
시험 부위
육지들 사이의 발바닥 표면의 중앙에 열 자극을 가한다. 유리로부터 피부로 열을 정확하게 전달하기 위해서는, 시험 부위는 유리와 접촉하되, 유리와 시험 부위 사이에는 뇨 또는 변이 없어야 한다.
발바닥 장치는 유리 상부/플랫폼을 갖는 상자로 이루어지며, 유리 표면은 내부 피드백 메카니즘에 의해 30℃에서 유지된다. 유리 플랫폼 아래에는 이동성 암 상에 장착된 전구가 존재하며, 불빛이 래트의 발 아래에 위치하도록 거울이 그 아래에 위치한다. 불빛이 활성화되면, 이것은 약 2㎜ 직경의 구멍을 통해 빛난다. 실험자가 불빛을 활성화시키고, 래트가 발을 치우면 자동 센서가 전등을 끄고, 20.48 초의 컷-오프(cut-off)가, 래트가 발을 치우지 못한 경우에 조직 손상이 일어나지 않게 한다. 실험자는 임의의 시점에서 전등을 끌 수도 있다. 타이머가 불빛의 활성화 지속 시간을 기록할 것이다.
플럭스 메터는 불빛이 활성화될 때 플럭스/㎠를 측정한다. 플럭스를 약 97 내지 98에서 유지해야 하며, 발바닥 장치를 조절함으로써 플럭스를 변경시킬 수 있지만, 실험 중간에는 절대로 변경해서는 안 된다.
시간-코스
염증을 유도한 후 시간 길이를 변경시킨 다음에 실험을 수행할 수 있다. FCA을 주사한 지 48시간 후 또는 카라기난을 주사한 지 3시간 후에 통각과민을 측정한다.
시험 절차
미처리 래트:
투여량-반응 곡선을 얻기 위해서, 7 마리의 래트로 이루어진 군을 대조군으로서 사용하는데, 이들을 나머지 28 마리의 래트와 함께 마취시키지만 어떠한 주사도 하지 않는다. 미처리 군에 대한 시험을 실험 개시전 또는 실험 직후에 수행할 수 있으며, 최소의 스트레스가 가능하다면, 래트를 발바닥 장치 상의 개별 플렉시글라스 상자(14×21×9 ㎝)에 넣고, 30분 동안 적응시킨다. 동물이 시험 준비가 되면, 불빛을 시험 부위 바로 아래에 위치시키고 활성화시키고 도피 지연 시간을 기록한다. 5 내지 8 분 후, 피부 온도가 정상으로 되돌아가게 하고, 2차 판독을 수행하고, 이어서 래트를 꺼내고 각자의 우리에 다시 넣는다.
기저선 값:
FCA(또는 카라기난)이 주사된 (4개의 군으로 나뉜) 나머지 28 마리의 래트를 발바닥 장치 상의 개별 상자에 넣고 30분 동안 적응시킨다. 실험자는 발의 염증 정도를 검사하고 변색 여부를 확인해야 한다. 전술된 바와 같이 열 자극을 시험 부위 아래에 가하고, 도피 지연 시간을 기록하고, 2회 판독을 수행한다. 이러한 기저선 값과 미처리 동물의 것을 비교함으로써, 통각과민인지 아닌지를 판단한다.
약물 주사 후 시험:
일단 통각과민이라고 판단되면, 래트에게 관심가는 화합물을 주사한다. 표준 공정에 따라 각 화합물을 제조하고 가장 적합한 비히클에 용해시킨다. 투여 경로, 투여량, 부피, 주사 후 시험 시간은 화합물(또는 화합물 군)에 따라 다르다. 시험 화합물을 주사(예를 들면 i.v. 또는 s.c. 주사)한 지 20 내지 30분 후에 시험하는 경우, 약물이 효과를 발현시키는 동안 래트를 발바닥 장치 상에 놓고 적응시킨다. 주사한 지 60분 이상 후에 화합물을 시험하는 경우에는, 래트를 원래의 우리에서 다른 일원들과 함께 있게 한다. 한 군의 래트들 사이에서 사회구조를 재-확립하는 스트레스를 최소화하기 위해서, 래트를 항상 원래의 우리에서 원래의 일원들과 함께 있게 한다. 30분 후, 래트를 발바닥 장치 상에 놓고, 30분 동안 발바닥 장치에 적응시킨다. 전술된 바와 같이 시험을 수행한다. 2회 판독을 수행한다.
시험 기준
동물은 평온하고 조용하지만 여전히 경계심을 늦추지 않는 상태여야 하고, 올바른 위치에서는, 발 피부와 장치의 유리 표면 사이에 어떠한 뇨 또는 변이 존재하지 않아야 한다. 동물이 다음과 같은 상태라면 시험 대상으로 삼지 말아야 한다: (1) 동물이 코를 킁킁거리거나, 자기 몸을 청소하거나, 탐색하는 등 움직이는 경우; (2) 동물이 잠을 자는 경우; (3) 화합물의 부작용 때문이거나 불가피한 경우가 아닌데도, 동물이 스트레스의 확실한 징후(긴장성 부동상태, 소리지르기, 귀가 편평해짐)를 보이는 경우; (4) 동물이, 발이 유리와 직접 접촉되지 않게 자세를 취하는 경우(예를 들면 발을 꼬리 위에 올려놓는 경우); 및 (5) 동물의 발이 잘못된 주사로 인해서 청색을 나타내는 경우(이 경우에는 동물을 (실험 개시 시점부터) 실험에서 완전히 제외한다).
뇨 또는 변이 존재하는 경우, 동물을 치우고, 유리 표면을 깨끗하게 닦은 후, 동물을 다시 올려놓는다. 동물이 잠을 자거나 긴장성 부동상태인 경우, 실험자는 상자를 약하게 움직이거나 상자 앞에서 손을 흔들어 댐으로써, 단시간 주의 집중을 유도한다. 시험 과정 내내 동물의 행동을 면밀히 관찰해야 한다.
재시험:
실험 과정의 임의의 시점에서, 실험자가 발 도피 반응이 열 자극에 대한 반응이 아니라는 것을 확신하지 못하는 경우에는, 5 내지 8 분 후에 동물을 재시험할 수 있다. 이는 동물이 갑자기 움직이거나, 자극이 가해지는 동안 뇨 또는 변을 배설하기 때문일 수 있다.
허용가능한 반응
다음의 반응은 열 자극에 대해 반응한 것으로 간주된다: (1) 발을 유리로부터 떼어 도피하려는 움직임(종종 이어서 발을 C음)- 몸을 측방향(자극된 발의 반대측 방향)으로 움직임, 및 발가락을 유리로부터 뗌; (2) 염증이 있는 발바닥 중앙(발 가운데)을 유리로부터 뗌.
분석
데이타를 평균±SEM으로서 표현한다. 미처리 래트와 염증이 있는 래트를 비교하기 위한 T-시험, 및 일원배치 분산분석에 이어, 약물 효과에 대한 듀넷 다중 비교 시험(사후 검증)을 사용하여 통계학적 유의성을 평가한다. 실험군들 간의 차이는 최소 p값이 0.05 이하일 때 유의하다고 간주된다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예를 통해 보다 상세하게 기술되는데, 이 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고, 생물학적으로 시험하는 방법을 기술하는 것으로써, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
중간체 1: 4-[(디메톡시포스피닐)메틸]-벤조산, 메틸 에스테르
4-(브로모메틸)벤조산과 메틸 에스테르(11.2g, 49mmol)와 트리메틸 포스파이트(25㎖)의 혼합물을 N2 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 과량의 트리메틸 포스파이트를 톨루엔과 공-증류시킴으로써 제거하여, 중간체 1을 정량적 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.20(d,2H,J=22Hz,CH2), 3.68(d,3H,10.8Hz,OCH3), 3.78(d,3H,11.2Hz,OCH3), 3.91(s,3H,OCH3), 7.38(m,2H,Ar-H), 8.00(d,2H,J=8Hz,Ar-H).
중간체 2: 4-(4-메톡시카르보닐-벤질리덴)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
-78℃에서 무수 THF(200㎖)중 중간체 1의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(헥산중 1.5M 32.7㎖, 49mmol)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, N-3차-부톡시카르보닐-4-피페리돈(9.76g, 무수 THF 100㎖중 49mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물(300㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 유기상을 합한 것을 MgSO4 상에서 건조시키고. 증발시켜 생성물을 얻고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 2를 백색 고체(5.64g, 35％)로서 얻었다.
IR(NaCl) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 ㎝-1; 1H NMR(CDCl3) δ 1.44(s,9H), 2.31(t,J=5.5Hz,2H), 2.42(t,J=5.5Hz,2H), 3.37(t,J=5.5Hz,2H), 3.48(t,J=5.5Hz,2H), 3.87(s,3H,OCH3), 6.33(s,1H,CH), 7.20(d,J=6.7Hz,2H,Ar-H), 7.94(d,J=6.7Hz,2H,Ar-H); 13C NMR(CDCl3)δ 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.
중간체 3: 4-브로모-4-[브로모-(4-메톡시카르보닐-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
0℃에서, 무수 디클로로메탄(200㎖)중 중간체 2(5.2g, 16mmol)와 K2CO3(1.0g)의 혼합물에, CH2Cl2 30㎖ 중 브롬(2.9g, 18mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 30분 후, K2CO3를 여과하고, 남은 용액을 농축시켰다. 이어서 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(200㎖), 0.5M HCl(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켜, 중간체 3을 백색 고체(6.07g, 78％)로서 얻었다.
IR(NaCl) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 ㎝-1; 1H NMR(CDCl3) δ 1.28(s,9H), 1.75(m,1H), 1.90(m,1H), 2.1(m,2H), 3.08(br,2H), 3.90(s,3H,OCH3), 4.08(br,3H), 7.57(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H), 7.98(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H); 13C NMR(CDCl3)δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.
중간체 4: 4-[브로모-(4-카르복시-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
메탄올(300㎖)과 2.0M NaOH(100㎖)중 중간체 3(5.4g, 11mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공중에서 밤새 건조시켰다. 건조한 염을 40％ 아세토니트릴/물에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 중간체 4(3.8g, 87％)를 여과에 의해 백색 분말로서 단리시켰다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.45(s,9H,tBu), 2.22(dd,J=5.5Hz,6.1Hz,2H), 2.64(dd,J=5.5Hz,6.1Hz,2H), 3.34(dd,J=5.5Hz,6.1Hz,2H), 3.54(dd,J=5.5Hz,6.1Hz,2H), 7.35(d,J=6.7Hz,2H,Ar-H), 8.08(d,J=6.7Hz,2H,Ar-H); 13C NMR(CDCl3) δ 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
중간체 5: 4-[브로모-(4-디에틸카르바모일-페닐)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르
-20℃에서 무수 디클로로메탄(10㎖)중 중간체 4(1.0g, 2.5mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트(450㎎, 3.3mmol)를 첨가하였다. -20℃에서 20분 후, 디에틸아민(4㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 30분 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 얻고, 이것을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 5를 백색 침상물질(800㎎, 73％)로서 얻었다.
IR(NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 ㎝-1; 1H NMR(CDCl3) δ 1.13(br,3H,CH3), 1.22(br,3H,CH3), 1.44(s,9H,,tBu), 2.22(t,J=5.5Hz,2H), 2.62(t,J=5.5Hz,2H), 3.33(m,4H), 3.55(m,4H), 7.31(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H), 7.36(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H); 13C NMR(CDCl3) δ 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.
중간체 6: 4-[브로모(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드
디클로로메탄(200㎖)중 중간체 5(15.6g, 34.6mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(30㎖, 311mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 포화 NaHCO3로 중화시키고, 수성층을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 중간체 6을 연한 황색 고체(12.05g, 99％)로서 얻었다.
중간체 7a: 4-{브로모[1-(티엔-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
1,2-디클로로에탄(30㎖)중 중간체 6(1.4g, 3.99mmol)의 용액에 2-티오펜 카르복스알데히드(746㎕, 7.99mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.694g, 7.99mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 에틸 아세테이트/헥산(7:3)으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 7a(1.702g, 95％)를 점성 무색 오일로서 얻었다.
중간체 8a: 4-{(3-아미노페닐)[1-(티엔-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
톨루엔(40㎖)과 에탄올(8㎖)의 혼합물중 중간체 7a(1.702g, 3.81mmol)의 용액에, m-아미노벤젠 붕소산 1수화물(0.886g, 5.71mmol) 및 수성 탄산나트륨(2M, 4.76㎖, 9.52mmol)을 첨가하였다. 이어서 질소를 25분 동안 용액에 발포시킨 후, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.439g, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 포화 염화암모늄(40㎖) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 디클로로메탄중 5％ 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 8a를 황색 발포체(1.605g, 91％)로서 얻었다.
화합물 1: [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르
디클로로메탄(10㎖)중 중간체 8a(465㎎, 1.01mmol)의 용액에 트리에틸아민(436㎕, 3.13mmol)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(86㎕, 1.11mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 중탄산나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10 내지 40％ 아세토니트릴 수용액으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었고, 이것을 동결건조시켜 화합물 1을 무색 고체(70㎎, 12％ 수율)로서 얻었다.
순도(HPLC): >99％(215㎚); >99％(254㎚); 99％>(280㎚). 실측치: C, 57.56; H, 5.46; N, 6.35. C30H35N3O3S×1.4TFA×0.4H2O는 C, 57.55; H, 5.48; N, 6.14％를 가짐. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09-1.17(br s,3H), 1.19-1.28(br s,3H), 2.68-2.76(m,6H), 3.23-3.30(br s,2H), 3.52-3.65(m,4H), 3.77(s,3H), 4.43(s,2H), 6.71-6.77(m,2H), 7.07-7.12(m,3H), 7.20-7.25(m,4H), 7.31(d,J=8.58Hz,2H), 7.44(dd,J=5.2Hz,1.09Hz,1H).
중간체 7b: 4-{브로모[1-(2-푸릴메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
1,2-디클로로에탄(30㎖)중 중간체 6(1.4g, 3.99mmol)의 용액에, 2-푸르알데히드(62㎕, 7.99mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.694g, 7.99mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 질소하에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을, 에틸 아세테이트/헥산(7:3)으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 7b(1.503g, 87％)를 연한 황색 오일로서 얻었다.
중간체 8b: 4-{(3-아미노페닐)[1-(2-푸릴메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
톨루엔(50㎖)과 에탄올(10㎖)의 혼합물중 중간체 7b(2.120g, 4.93mmol)의 용액에, m-아미노벤젠 붕소산 1수화물(1.145g, 7.39mmol) 및 수성 탄산나트륨(2M, 6.15㎖, 12.31mmol)을 첨가하였다. 이어서 질소를 25분 동안 용액에 발포시킨 후, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.569g, 0.49mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 포화 염화암모늄(40㎖) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 디클로로메탄중 5％ 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 8b를 황색 발포체(1.967g, 90％)로서 얻었다.
화합물 2: [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-푸라닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르
디클로로메탄(12㎖)중 중간체 8b(858㎎, 1.93mmol)의 용액에 트리에틸아민(836㎕, 5.98mmol)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(164㎕, 2.12mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 중탄산나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10 내지 40％ 아세토니트릴 수용액으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을, 디클로로메탄중 1％ 수산화암모늄 및 10％ 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르(20㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(3㎖)중 1M HCl의 용액을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 생성물인 화합물 2를 상응하는 염산염 및 백색 분말(121㎎, 12％ 수율)로서 얻었다.
순도(HPLC): >99％(215㎚); >99％(254㎚); 99％>(280㎚). 실측치: C, 64.12; H, 6.74; N, 7.47. C30H35N3O4×1.4HCl×0.5H2O는 C, 64.15; H, 6.71; N, 7.48％를 가짐. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12-1.24(m,6H), 1.87(br s,2H), 2.68(br s,2H), 2.98(s,3H), 3.00(br s,2H), 3.27(br s,2H), 3.45-3.60(m,4H), 4.29(br s,2H), 6.46(br s,1H), 6.80(br s,2H), 7.08(br s,2H), 7.14(br s,1H), 7.26(br s,2H), 7.30(br s,2H), 7.51(br s,1H).
중간체 7c: 4-{브로모[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
디클로로메탄(160㎖)중 중간체 6(7.783g, 22.2mmol)의 용액에 트리에틸 아민(9.3㎖, 66.8mmol) 및 벤질 브로마이드(3.2㎖, 26.9mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 질소하에서 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 물로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을, 에틸 아세테이트/헥산(7:3)으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 7c(6.89g, 70％)를 무색 고체로서 얻었다.
중간체 8c: 4-{(3-아미노페닐)[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드
자일렌(120㎖)과 에탄올(80㎖)의 혼합물중 중간체 7c(8.50g, 19.3mmol)의 용액에, m-아미노벤젠 붕소산 1수화물(3.96g, 28.9mmol) 및 수성 탄산나트륨(2M, 29.0㎖, 58mmol)을 첨가하였다. 이어서 질소를 25분 동안 용액에 발포시킨 후, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(1.67g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물(60㎖) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 디클로로메탄중 2 내지 4％ 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 8c를 주황색 발포체(8.14g, 93％)로서 얻었다.
화합물 3: [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르
테트라히드로푸란(10㎖)중 중간체 8c(400㎎, 0.88mmol)의 용액에 트리에틸아민(135㎕, 0.97mmol)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(75㎕, 0.97mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 중탄산나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 상응하는 트리플루오로아세트산염 및 백색 분말(212㎎, 38％ 수율)로서 얻었다.
순도(HPLC): >99％(215㎚); >99％(254㎚); 99％>(280㎚). 실측치: C, 60.53; H, 5.56; N, 6.30. C32H37N3O3×1.6TFA×0.2H2O는 C, 60.60; H, 5.63; N, 6.02％를 가짐. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.07-1.11(m,3H), 1.19-1.22(m,3H), 2.40-2.51(m,2H), 2.70-2.78(m,2H), 3.08-3.11(m,2H), 3.23-3.28(m,2H), 3.49-3.51(m,4H), 3.68(s,3H), 4.32(s,2H), 6.76-6.79(m,1H), 7.21-7.24(m,4H), 7.31-7.35(m,3H), 7.45-7.50(m,5H).
중간체 9: 4-[(3-아미노페닐)[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸렌]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
중간체 5(5.94g, 13.2mmol)를 함유하는 플라스크에 톨루엔(130㎖), 에탄올(25㎖), 2.0M 탄산나트륨(16㎖, 32.4mmol) 및 3-아미노벤젠붕소산(3.09g, 19.9mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 20분 동안 탈기시킨 후, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(1.53g, 1.32mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 N2하에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 2분취량의 염수로 세척하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를, 디클로로메탄중 3％ 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 9를 무색 고체(6.12g, 97％)로서 얻었다.
(400MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18(m,3H), 1.18-1.28(m,3H), 2.27-2.36(m,4H), 3.23-3.34(m,2H), 3.40-3.48(m,2H), 3.49-3.58(m,2H), 3.60-3.66(m,2H), 6.38-6.41(m,1H), 6.50-6.59(m,2H), 7.08(t,J=7.60Hz,1H), 7.14(d,J=8.32Hz,2H), 7.30(d,J=8.17Hz,2H).
중간체 10: 메틸 3-[{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]페닐카르바메이트
메틸 클로로포르메이트(0.22㎖, 2.89mmol) 및 아연 분말(0.190g, 2.89mmol)을 함께 무수 톨루엔(10㎖)에서 10분 동안 교반하였다. 톨루엔(20㎖)중 중간체 9(1.34g, 2.89mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 밤새 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 1분취량의 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를, 헥산중 0 내지 50％의 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이 물질을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 천천히 첨가한 후, 상을 분리하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 것을 1분취량의 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 중간체 10을 무색 고체(0.908g, 75％)로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09-1.17(m,3H), 1.20-1.28(m,3H), 2.43-2.53(m,4H), 2.99-3.09(m,4H), 3.23-3.34(m,2H), 3.49-3.59(m,2H), 3.76(s,3H), 6.77-6.80(m,1H), 7.11-7.17(m,3H), 7.21-7.26(m,1H), 7.27-7.33(m,3H).
화합물 4: 메틸 3-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트
무수 DMF(8㎖)중 중간체 10(0.284g, 0.944mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.186g, 1.35mmol) 및 4-클로로메틸티아졸 히드로클로라이드(0.229g, 1.35mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10 내지 45％ 아세토니트릴 수용액으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 그의 TFA 염으로서 얻고, 동결건조시켜, 화합물 4(0.183g, 41％)를 무색 고체로서 얻었다.
순도(HPLC): >99％(215㎚); >99％(254㎚); 99％>(280㎚). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.13(br t,J=6.83Hz,3H), 1.25(br t,J=7.03Hz,3H), 2.90-2.97(m,4H), 3.27-3.35(m,2H), 3.49-3.58(m,6H), 3.70-3.73(m,3H), 4.87(s,2H), 6.83-6.87(m,1H), 7.24-7.32(m,4H), 7.38((d,J=8.20Hz,2H), 7.41-7.44(m,1H), 8.31(d,J=2.15Hz,1H), 9.19(d,J=1.76Hz,1H).
화합물 5: 메틸 3-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트
1,2-디클로로에탄(15㎖)중 중간체 10(0.250g, 0.593mmol)의 용액에 티아졸-5-카르복스알데히드(0.107g, 0.949mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.214g, 1.01mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성층을 2분취량의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 것을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 10 내지 45％ 아세토니트릴 수용액으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 그의 TFA 염으로서 얻고, 동결건조시켜, 화합물 5(0.191g, 51％)를 무색 고체로서 얻었다.
순도(HPLC): >99％(215㎚); >99％(254㎚); 99％>(280㎚). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.12(br t,J=6.64Hz,3H), 1.24(br t,J=7.03Hz,3H), 2.52-2.85(m,4H), 3.25-3.34(m,4H), 3.48-3.58(m,4H), 3.69-3.73(m,3H), 4.73(s,2H), 6.78-6.83(m,1H), 7.23-7.28(m,4H), 7.36(d,J=8.40Hz,2H), 7.38-7.42(m,1H), 8.08-8.10(m,1H), 9.18-9.21(m,1H).

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 혼합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 및 N-옥사이도-피리딜 중에서 선택되고, R1이 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R5가 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴 중에서 선택되고, R1이 임의적으로 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NO2, -CF3, C1-6 알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; R2, R3 및 R4가 독립적으로 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R5가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴 중에서 선택되고; R2 및 R3가 에틸이고; R4가 C1-3 알킬이고; R5가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르;
    [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-푸라닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르;
    [3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]페닐]-카르밤산, 메틸 에스테르;
    메틸 3-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트;
    메틸 3-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  7. 통증, 불안 또는 기능성 위장장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 통증의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 통증의 치료 방법.
  10. 기능성 위장장애의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물의 기능성 위장장애의 치료 방법.
  11. 화학식 II의 화합물을 X-C(=O)-O-R4와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  12. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C3 -6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R6는 -H 및 -C(=O)-O-C1 -6 알킬 중에서 선택된다.
  13. 화학식 IV의 화합물을 R1-CHO 또는 R1CH2-X와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    <화학식 I>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    R1은 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C6-10 아릴 및 C2-6 헤테로아릴은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 임의적으로 -R, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 및 -NRC(=O)-OR 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
KR1020057013175A 2003-01-16 2004-01-13 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도 KR20050096138A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0300103A SE0300103D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103-9 2003-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050096138A true KR20050096138A (ko) 2005-10-05

Family

ID=20290138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057013175A KR20050096138A (ko) 2003-01-16 2004-01-13 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060116399A1 (ko)
EP (1) EP1587791A1 (ko)
JP (1) JP2006515356A (ko)
KR (1) KR20050096138A (ko)
CN (1) CN100430379C (ko)
AR (1) AR042886A1 (ko)
AU (1) AU2004203969B2 (ko)
BR (1) BRPI0406594A (ko)
CA (1) CA2510400A1 (ko)
IL (1) IL169360A0 (ko)
IS (1) IS7961A (ko)
MX (1) MXPA05007483A (ko)
NO (1) NO20053805L (ko)
NZ (1) NZ540759A (ko)
PL (1) PL378335A1 (ko)
RU (1) RU2326865C2 (ko)
SE (1) SE0300103D0 (ko)
TW (1) TW200427449A (ko)
UA (1) UA80310C2 (ko)
WO (1) WO2004063157A1 (ko)
ZA (1) ZA200505189B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1641757A1 (en) * 2003-05-16 2006-04-05 AstraZeneca AB Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
BR0108965A (pt) * 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1644373A1 (en) * 2003-06-27 2006-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006515356A (ja) 2006-05-25
UA80310C2 (en) 2007-09-10
BRPI0406594A (pt) 2005-12-20
RU2005121490A (ru) 2006-02-10
IL169360A0 (en) 2007-07-04
NO20053805D0 (no) 2005-08-12
US20060116399A1 (en) 2006-06-01
AU2004203969A1 (en) 2004-07-29
RU2326865C2 (ru) 2008-06-20
ZA200505189B (en) 2006-04-26
SE0300103D0 (sv) 2003-01-16
EP1587791A1 (en) 2005-10-26
WO2004063157A1 (en) 2004-07-29
CN1735596A (zh) 2006-02-15
AU2004203969B2 (en) 2007-09-06
CN100430379C (zh) 2008-11-05
AR042886A1 (es) 2005-07-06
TW200427449A (en) 2004-12-16
PL378335A1 (pl) 2006-03-20
NO20053805L (no) 2005-10-17
NZ540759A (en) 2008-03-28
IS7961A (is) 2005-07-27
CA2510400A1 (en) 2004-07-29
MXPA05007483A (es) 2005-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050072482A (ko) 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증 또는위장 장애의 치료에 있어서의 그의 용도
KR20050096137A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
ZA200509243B (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opiod receptor agonists
KR20050096138A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도
KR20060123446A (ko) 디아릴메틸 피페라진 유도체, 그의 제법 및 그의 용도
US20110082173A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20060287361A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof as opoid receptors ligands
US20060148850A1 (en) 4-{&#39;3-(Sulfonylamino) phenyl!&#39;1-(cyclymethyl) piperidin-4-ylidene! methyl}benazmide derivativess as delta opioid receptor ligands for the treatment of pain, anxiety and functional gastrointestinal disorder
ZA200507944B (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR20060123448A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 용도
US20070066652A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR20060123447A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 용도
US20070066653A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid