UA80310C2 - Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof - Google Patents

Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
UA80310C2
UA80310C2 UAA200506381A UA2005006381A UA80310C2 UA 80310 C2 UA80310 C2 UA 80310C2 UA A200506381 A UAA200506381 A UA A200506381A UA 2005006381 A UA2005006381 A UA 2005006381A UA 80310 C2 UA80310 C2 UA 80310C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
compound
independently
phenyl
Prior art date
Application number
UAA200506381A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Cristopher Walpaul
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA80310C2 publication Critical patent/UA80310C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, а зокрема для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів.
Рецептор ідентифіковано як такий, що грає роль у багатьох функціях організму, як-то циркуляторна та больова системи. Ліганди для 5-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні засоби. Ліганди для 5-рецептору, як також показано, мають імуномодуляторну активність. то Ідентифікація щонайменше трьох відмінних сукупностей опіоїдних рецепторів ( д, б та к) зараз добре встановлена, та усі три наявні як у центральній, так і у периферійній нервових системах багатьох видів, залучаючи людину. Аналгезію спостережено у різних тваринних моделях, коли активовано один або більше цих рецепторів.
За деякими винятками зараз доступні селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидами та непридатні для застосування системними шляхами. Одним прикладом непептидного 5-агоністу є ЗМС8О |ВіЇїзКУу Е .. еї аї.,
Уошигпаї ої Рпагтасоїоду та Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 273(1), рр.359-366 (1995)).
Багато сполук 5-агоністів, що ідентифіковано у рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони потерпають від поганої фармакокінетики та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також, 2о задокументовано, що багато цих сполук 5-агоністів виявляють значну конвульсійну дію при системному застосуванні. (Патент США Моб130222, Кобегіз еї а|.), описує деякі 5-агоністи.
Однак, все ще є необхідність у поліпшених 5-агоністах.
Якщо не визначено інше у цьому описі, застосована у цьому описі номенклатура взагалі відповідає СМ прикладам та правилам Мотепсіайге ої Огдапіс Спетівігу, Зесіопе А, В, С, 0, Е, Е, та Н, Регдатоп Ргезв, (5)
Охіога, 1979, котру тут наведено як посилання стосовно ілюстрування хімічної структури. Як варіант, сполуки можна називати, застосовуючи програму хімічного найменування: АСО/СпетоеКеїси, Мегзіоп 5,09/Зеріетбрег 2001, Адуапсеа Спетізігу Оемеіортегпі, Іпс., Тогопіо, Сапада.
Термін "Су. або "Ст. груп", застосований поодинці або як префікс, стосується будь-якої групи, що має (ав) т-п атомів карбону. -
Термін "вуглеводень", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується будь-якої структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену аж до 14 атоми карбону. (зе)
Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, о стосується будь-якої структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів від вуглеводню.
Термін "алкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або (ее) розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону. "Алкіл" може, як варіант, містити один або більше ненасичених зв'язків карбон-карбон.
Термін "алкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентних лінійних або « розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом. - с Термін "алкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або а розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містять ,» щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону.
Термін "алкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містять (ее) щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону. о Термін "циклоалкіл,, застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону. (95) Термін "циклоалкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного шу 50 кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону. 62 Термін "циклоалкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить приблизно 7-12 атомів карбону.
Термін "арил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного вуглеводневого о радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, (наприклад, 4п1-2 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону. іме) Термін "арилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного вуглеводневого радикалу, що має одне або більше полі ненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, бо (наприклад, 4пї2 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом.
Термін "гетероцикл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3- 20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може 65 бути насиченим або ненасиченим, містити один або більше подвійних зв'язків, та гетероцикл може містити більше одного кільця. Коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Конденсовані кільця загалом стосуються щонайменше двох кілець, що мають два спільних атоми. Гетероцикл може мати чи не мати ароматичний характер.
Термін "гетероалкіл" застосований поодинці або як суфікс або префікс, стосується радикалу, що утворюється
В результаті заміщення одного або більше атомів карбону алкілу з одним або більше гетероатомами, вибраними
ЗМ, О та 5.
Термін "гетероароматичний", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та З, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3-20 атомів у кільці(ях), де 7/0 Кільце-вмісна структура або молекула має ароматичний характер (наприклад, 4п2 делокалізованих електронів).
Термін "гетероциклічна група", "гетероциклічний, або "гетероцикло", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього одного або більше гідрогенів.
Термін "гетероцикліл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього одного гідрогену.
Термін "гетероциклілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього двох гідрогенів, котрий слугує для зв'язування двох структур разом.
Термін "гетероарил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що має ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що не має ароматичного характеру.
Термін "гетероарилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілену, що має ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілену, сч що не має ароматичного характеру.
Термін "шести-членний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 6 кільцевих і) атомів.
Термін "п'яти--ленний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 5 кільцевих атомів. о зо П'яти--ленним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 5 кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5. --
Прикладами п'яти--ленних кільцевих гетероарилів є тіеніл, фурил, піроліл, іміда-золіл, тіазоліл, с оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, о 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. со
Шести-членним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 6 кільцевих атомів, де 1, 2 або З кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5.
Прикладами шести-членних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піримідініл, триазиніл та піридазиніл.
Термін "заміщений", застосований як префікс, стосується структур, молекул або груп, де один або більше « "ідрогенів заміщено одною або більше С. ввуглеводневими групами, або одною або більше хімічними групами, ше) с що містять один або більше гетероатомів, вибраних з М, 0, 5, Е, СІ, Вг, І, та Р. Приклади хімічних груп, що . містять один або більше гетероатомів, охоплюють -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -«СЕз, -СБ(5О)Р, -Ф(О)ОН, -МН», -5Н, "» -МНЕ, -МК?, -58, -5БО8Н, -5028, -5(50)В, -СМ, «ОН, -С(ХО)ОВ, -С(-О)МЕ», -МАС(-О)В, оксо (50), іміно (-МК), тіо (-5), та оксиміно (-М-ОК), де кожний "К" представляє С. вгідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може стосуватися групи: нітрофеніл, метоксифеніл, хлорфеніл, амінофеніл, тощо, де нітро, метоксил, хлор, та (ее) аміногрупи можуть заміщувати будь-який придатний гідроген на фенільному кільці.
Термін "заміщений", застосований як суфікс першої структури, молекули або групи, а потім одної або більше о назв хімічних груп, стосується другої структури, молекули або групи, котра є результатом заміщення одного або оз більше гідрогенів першої структури, молекули або групи одною або більше названими хімічними групами. цу Наприклад, "феніл, заміщений нітро" стосується нітрофенілу.
Термін "як варіант, заміщений" стосується груп, структур, або молекул, що є заміщеними та не заміщеними. о Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, оксиран, тіран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, Мморфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, іФ) 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, та гексаметиленоксид. ко На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, бо тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол.
На додаток, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксап, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен, індолізин, 65 ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенантридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол,
бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин та хінолізидин.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазадициклої|2,2,1)гептан та 7-оксадицикло|2,2,1|гептан.
Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл. піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 70 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридініл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил.
На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарили, наприклад, піридініл, піразиніл, піримідініл, піридазиніл, тіеніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл.
На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (залучаючи як ароматичні, так і неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетра-гідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолініл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідініл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, с карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, і) де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклиніл, діазадицикло|2,2,1)гептил; та 7-оксадицикло|2,2,гептил. о зо Термін "алкокси", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної формули -0-Б, де В вибрано з вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси охоплюють метоксил, етоксил, пропоксил, (/їХ"7 ізопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил та пропаргілоксил. со
Термін "амін" або "аміно", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної формули -МЕЕ", де В та В" незалежно вибрано з гідрогену або вуглеводневого радикалу. о "Ацил" застосований поодинці, як префікс або суфікс, означає -С(-О0)-К, де К як варіант, заміщено с гідрокарбіл, гідроген, аміно або алкокси. Ацил-групи охоплюють, наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл, фенілацетил, карбоетокси, та диметилкарбамоі!л.
Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. « "Галогенований", застосований як префікс групи, означає, що один або більше гідрогенів на групі заміщено 70 одним або більше галогенами. - с Перша кільцева група, що "конденсована" з другою кільцевою групою, означає, що перше кільце та друге й кільце мають щонайменше два спільні атоми. и"? "Зв'язаний", якщо не встановлено інше, означає ковалентно зв'язаний.
За умови, що це стосується сполуки формули І!, її фармацевтично прийнятних солей, діастереомерів, енантіомерів, або їх сумішей: (ее) (ав) (95) - 50 «2 (Ф) ко бо б5 о. й Кк
Ш-
М
З 4 то К М а Кк
Кк т
М у 4
Кк с
І о де
В вибрано з групи: Свлоарил та Совгетероарил, де вказані Свлоарил та Совгетероарил, як варіант, о заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, «ч- -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩОК, -ФЩ(ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -З3К, -5ОЗН, -502К, -5(-0О)К, -СМ, -ОН, -Ф(ФОв, -С(5О)МК», -МКО(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а і. 22, 83, в та 25, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл о та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ,
Вк, -І,-Е, -СЕз, -С(хО)В, -С(«ФОН, -МН», -ЗН, «МНЕ, со -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
В одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де КЕ" вибрано з групи: феніл; « піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та М-оксидопіридил, де В, як варіант, заміщено з с одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі. валкоксил,
Й хлор, флуор, бром, та йод; и"? 22, ВЗ та Е7, незалежно, представляють С..залкіл або галогенований С. залкіл;
ВЗ вибрано з групи: гідроген, Сі валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: С.-.валкіл, галогенований Сі. валкіл, -МО», -СЕз, (ее) С. валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод. о У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де КЕ" вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл; та тіазоліл, де В, як варіант, заміщено одним або більше і замісниками, вибраними з групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, Сі. валкоксил, хлор, флуор, - 20 бром, та йод; о Е2, 23, та В", незалежно, представляють С. .залкіл або галогенований С. .залкіл; а
В - гідроген.
У наступному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де БК! вибрано з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, та тіазоліл;
В? та КЗ - етил; о В - Сі залкіл; а ко В - гідроген.
Слід розуміти, що, коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, 60 сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеним, як енантіомерні або діастереомерні форми, або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює будь-які можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або їх суміші, сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним хроматографічним відокремленням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом способами, описаними тут далі. 65 Слід також розуміти, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполуки формули І. Слід розуміти також, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули |.
Слід розуміти також, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад гідратованих, а також несольватованих формах. Слід розуміти також, що представлений винахід охоплює усі так сольватовані форми сполук формули І.
У рамках винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу можна отримувати застосуванням стандартних способів, добре відомих у рівні техніки, наприклад реакцією достатньо основної сполуки, наприклад алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, хлоридною кислотою або оцтовою кислотою, отримуючи фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо 7/0 Виробляти відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужноземельного металу (як-то кальцій) обробкою сполуки представленого винаходу, що має придатно кислотний протон, як-то карбонової кислоти або фенолу одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужно-земельного металу (як-то етоксид або метоксид), або придатно основним органічним аміном (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім звичайними способами очистки.
В одному втіленні сполуку формули | вище можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, особливо, кислотно-адитивну сіль, як-то хлорид, бромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат чи п-толуєнсульфонат.
Нові сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль, викликаний ревматоїдним 2о артритом, мігрень, вісцеральний біль тощо Цей перелік, однак, не слід вважати повним.
Сполуки винаходу корисні як імуномодулятори, особливо для автоїмунних хвороб, як-то артрит, для пересадки шкіри, трансплантації органів та подібних хірургічних потреб, для дифузних хвороб з'єднувальних тканин, різних алергій, для застосування як анти-пухлиних засобів та антивірусних засобів.
Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, де дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів сч г представлені або залучені у цю парадигму. Це може охоплювати застосування мічених ізотопами сполук винаходу у способах діагностики та застосуваннях з формуванням відображень, як-то позитронна емісійна і) томографія (ПЕТ).
Сполуки винаходу корисні для лікування діареї, депресії, тривожності та пов'язаних зі стресом розладів, як-то пов'язаних зі стресом пост-травматичних розладів, розладу панічного типу, розладу з генералізованою о зо тривожністю, соціальних фобій, та примусово-нав'язливого розладу, неутримання сечі, передчасної еяколяції, різних психічних захворювань, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, - обстипації, функціональних шлунково-кишкових розладів, як-то синдрому підвищеної подразнюваності с кишечнику та функціональної диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного поранення мозку, інсульту, кардіопротекції після інфаркту міокарду, поранення спинного мозку та фізичної о залежності від ліків, залучаючи лікування алкогольного зловживання, зловживання нікотином, опіоїдами та со іншими ліками та для розладів симпатичної нервової системи, наприклад гіпертензії.
Сполуки винаходу корисні як аналгетики для застосування протягом загальної анестезії та контролю анестезії. Комбінації засобів з відмінними властивостями часто застосованими для досягнення балансу ефектів, необхідного для підтримування анестезійного стану (наприклад амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та « заспокоєння). Залучені у цю комбінацію анестезійні інгаляції, снодійні засоби, транквілізатори, нейром'язові з с блокатори та опіоїди.
Також у рамках винаходу є застосування будь-якої сполуки згідно з формулою для виробництва медикаменту ;» для лікування будь-якого з обговорених вище станів.
Згідно з ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, що потерпає від будь-якого з обговорених вище станів, за яким до пацієнта, що потребує такого лікування, застосовують ефективну кількість сполуки
Го! згідно з формулою |.
Відтак, представлений винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або о сольвату, що вищенаведено, для застосування у терапії. 2) Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, або її Фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що вищенаведено, у виробництві медикаменту для застосування - у терапії. о У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо конкретно не визначено інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід застосовувати відповідно. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу крім того охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу, для пом'якшення вже існуючого хворобливого стану, гострого або хронічного, або повторюваного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження повторюваних
Ф) станів та безперервної терапії для хронічних розладів. ка Сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для терапії різних больових станів, залучаючи, але без обмеження: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль при раку, бо вісцеральний біль тощо.
У застосуванні для терапії у теплокровних тварин, як-то людини, сполуку винаходу можна вживати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, зокрема перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтаназально, інтраперитонально, внутрішньогрудинно, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацереб-ровентрикулярно та ін'єкціями у суглоби. 65 В одному втіленні винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим.
Дозування залежатиме від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, на які звичайно зважає лікар при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування, найприйнятнішого для окремого пацієнта.
Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу інертні фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, здатні до диспергування гранули, капсули, облатки та супозиторії.
Твердим носієм може бути одна чи більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувачі, суспендувальні засоби, зв'язуючі, або дезинтегратори таблеток; ним може також 7/0 бути капсулювальний матеріал.
У порошках носієм є мілко подрібнений твердий матеріал у суміші з мілко подрібненою сполукою винаходу, або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішано з носієм, що має потрібні властивості щодо зв'язування, у підхожій пропорції, та компактування у бажану форму та розмір.
Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло /5 Какао, плавлять та активний інгредієнт диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форму зручного розміру та дають охолонути та затвердіти.
Підхожими носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо.
Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту з капсулювальним матеріалом як носієм, що представляє капсулу, у котрій активний компонент (з або без інших носіїв) оточено носієм котрий є відтак в асоціації з ним. Подібним чином охоплено облатки.
Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна застосовувати як тверді форми дозування, підхожі для перорального застосування.
Рідкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або сч ов Водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, підхожими для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині у водному поліетиленгліколі. і)
Водні розчини для перорального застосування можна отримати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням підхожих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді о зо разом з в'язким матеріал, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та інші суспендувальні засоби, відомі у рівні техніки для фармацевтичних композицій. --
Залежно від режиму застосуванні фармацевтичні композиції переважно містять 0,05956-99масоо (процент за с масою), краще 0,10-5Омасоо, сполуки винаходу, усі проценти за масою надано стосовно загальної композиції.
Терапевтично ефективну кількість для застосування представленого винаходу на практиці можна визначити о зв Застосуванням відомих критеріїв, що охоплюють вік, масу та сприйнятливість індивідуального пацієнта, та со інтерпретуються у контексті хвороби, яку лікують чи попереджують, звичайним фахівцем.
Охоплено рамками винаходу застосуванні будь-якої сполуки формули І як визначено вище для виробництва медикаменту.
Також охопленими рамками представленого винаходу є застосування будь-якої сполуки формули | для « виробництва медикаменту для терапії болю. з с Додатково запропоновано застосування будь-якої сполуки формули | для виробництва медикаменту для терапії різних больових станів, охоплюючи, але без обмеження: гострий біль, хронічний біль, невропатичний ;» біль, гострий біль, біль у спині, раковий біль, та вісцеральний біль.
Наступним аспектом винаходу є спосіб терапії особи, що страждає від будь-якого з оговорених вище станів,
В'якОому до пацієнта, що потребує такої терапії застосовують ефективну кількість сполуки формули І.
Го! Додатково, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. о Особливо, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично 2) прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, конкретніше для терапії болю.
Далі, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або її фармацевтично - прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-якому з обговорених о вище станів.
Також запропоновано спосіб отримання сполуки формули І. Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І, що залучає:
Ф) іме) 60 б5
; ре ве і Ф Її «у й мб со ще
А
-3 . се 1 о реакцію сполуки формули ІІ з Х-С(-0)-0-2: (ав)
ФІ
«-
ВУ. ; їй
М о в (ее) в « 0 к но с з " со у (ав) 4 о Кк - 50
Щ І де
Ге! Х-СІ, Вг чи Ї;
В" вибрано з групи: Свлроарил та Со вгетероарил, де вказані Свчоарил та Совгетероарил, як варіант, де заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(5О)К, -Ф(О)ОН, -МН», -ЗН, -«МНЕ, -МК», -ЗК, -ЗОзН, -8ОокК, -5(-О)К. -СМ, 60 -ОН, -Ф(5О)Ок, -ФК(О)МК», -МКО(-ОК та -МКС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 83, в та 25, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз вцикпоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та бо -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
У ще одному втіленні винахід стосується способу отримання сполук формули І, що залучає:
Й о
ВА
70 | З й і Ці Ф «Хр у в
І сч т о реакцію сполуки формули ІМ з К!-СНО або В'СНо-Х: й | «в) «-
З рів 4 со й м'со ші с ;» і (ее) («в)
Ф ТУ. - 50 де о Х - СІ, Вг або І;
В" вибрано з групи: Свлроарил та Со вгетероарил, де вказані Свчоарил та Совгетероарил, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩОК, -ФЩ(ООН, -МН», -ЗН, -МНК, -МК», -З3К, -5ОЗН, -502К, -5(-0О)К, -СМ, -ОН, -Ф(ФОв, -С(5О)МК», -МКО(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а
Ф, в2г в3 ві 5 «гі Я Я ; Я , КУ, та К", незалежно, вибрано з групи: гідроген, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані С. валкіл ко та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, бо -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
Зокрема, сполуки представленого винаходу та інтермедіати, застосовані для їх отримання можна отримувати шляхами синтезу, як представлено у схемах 1-3. б5
Схема 1 о ме то м о2 зоме - інтермедіат 1 ії о мео ви масн но 7 ти дб о 7 Ве де
М
В Й бос ос ос інтермедіят 3 о , інтермедіат 2 реа інтермедіат 4 ав сч ізобутил А ве ЧЕА рат о хлорформіат що р ві -- Шу ж
Ем, ЕБМН | ром !
М (ав) я рос М - й - со інтермедіат 5 інтермедіат 5 о со «
З с ;» (о) (ав) (95) - 50 (зе)
Ф) ко бо б5
Схема 2
А ВГ СНО чи ВУСНОВГ А ВІ
Мавн(олс 70 тт 12- дихлоретан в,
Інтермедіат В Кк
Інтермедіатта; Кго-тієніл
Інтермедіат7в: Мі-2-фурил й, Інтермедіат7с: Не: феніл -їю м-амінобензолборнова кислота й
МазєсОї РФРРН»); | мн,
Толуол, Етанол, Вода | о
М
«2 (ав)
Інтермедіат Ва: Діх2: тіеніл -
Інтермедіат 88: К/«2-фурил
Інтермедіат Во: п феніл Гзе) (ав)
І с о в Х 5 : р кт -
Метилхлорформіат М о с Триетиламін : » нн ти пн ні
ДХМ чи ТГФ
М Сполука: й :2-пеніл со р! Сполука 2: К/22-фурил в Сполука 3; Ве: феніл (ав) (65) шу 20 і) (Ф, ко бо 65
Схема З с г шт
М З-амінобензолбарнова Я
А В кислата рі
Мао, РР), | мн. ц
Теолусл, Етаноя, Нода (:
Бос рос
Інтермедіят 5 Інтермедіат 9
Ї
1.Метилх порформіат тн СНО, мавнібдсь 7л порошок, Толуба р о р 122- лихлоретан "п ЛК ірон піл тн ріннчиють аль льні Дрр- неактивна з. тФОоК, ДМ | чи сн оськКАюЮ,
М дме с о
Інтермедівт 10 й (4
Ї ит (ав) » ЛЯ - "М
Ге) (ав)
Сполука: Н/'к4 тіазоліл Я у Сполужа Б: К-б-тіазаліяї . со ф
Відповідно, згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується проміжної сполук формули ІП: «
Р - с .
Р. ді п 18 М о щі М шу 20 во «2
М щі ю ве бо де в 22, 83, В та В, незалежно, вибрано з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз єсциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз. вциклоалкіл, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ,
-Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а
Біологічна оцінка
Сполуки винаходу виявлені, як активні стосовно 5-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини.
Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди 5-рецептору. Дослідження іп мйго, дивись нижче, демонструють ці неочікувані активності, особливо з огляду на потужність агоністів та ефективність, як продемонстровано у функціональних дослідженнях мозку щурів та/або функціональних 70 дослідженнях 5-рецептору людини (низька). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю іп мімо та може не бути лінійно пов'язаною з афінністю стосовно зв'язування. У цих дослідженнях іп міго, сполуки досліджено на їх активності стосовно 5-рецепторів та отримано ІКео для визначення селективної активності для конкретних сполук стосовно б-рецепторів. У цьому контексті, ІКб;о загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено 5095 заміщення стандартного радіоактивного ліганду 5-рецептору.
Активності сполуки стосовно к- та у-рецепторів також вимірюють у подібних дослідженнях.
Модель іп міго Культура клітин
Клітини 2935 людини, що експресують клоновані (ц-,6- та к"рецептори людини та резистентні до неоміцину, вирощують у суспензії при 372С та 595 СО» у струшуваних колбах, що містять вільний від кальцію ОМЕМ 1095 сироватки зародка теляти, 5906 ВС, 0,195 Рійгопіс Е-68, та бОоОмкг/мл генетицин.
Мозки щурів зважують та промивають охолодженим льодом буферованим фосфатом фізіологічним розчином (з вмістом 2,5мММ ЕОТА, рН 7,4). Мозки гомогенізують політроном протягом З0с (щурів) в охолодженому льодом лізисному буфері (50ММ Трис, рН 7,0, 2,5мММ ЕОТА, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,5М мМ з 0,5М вихідного розчину у ДМСО-етанолі).
Отримання мембран сч
Клітини гранулюють та знов суспендують у лізисному буфері (50ММ Трис, рН 7,0, 2,5МмМ ЕОТА, з. ОО) фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,1мММ з 0,1М вихідного розчину в етанолі), інкубують на льоді протягом 15 хвилин, тоді гомогенізують політроном протягом ЗО0с. Суспензію центрифугують при 10004 (макс) протягом 10 хвилин при 42С. Надосадковий шар зберігають на льоді та гранули о зр Знов суспендують та центрифугують як перед тим. Надосадкові шари з обох обертань комбінують та центрифугують при 460009 (макс) протягом 30 хвилин. Гранули знов суспендують у холодному Трис-буфері - (50мММ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують знов. Кінцеві гранули знов суспендують у мембранному буфері (5Х0ММ с
Трис, 0,32М сахарози, рН 7,0). Аліквоти (мл) у поліпропіленових тубах заморожують у суміші сухий лід-етанол та зберігають при -702С до застосування. Концентрації білку визначено модифікованим способом Лоурі з натрій (ав) додецилсульфатом. со
Дослідження зв'язування
Мембрани розморожують при 372С, охолоджують на льоді, пропускають тричі через голку калібру 25 та розбавляють буфером для зв'язування (5Х0ММ Трис, ЗММ МосСІ 5, Тмг/мл бичачого сироваточного альбуміну (Зідта А-7888), рН 7,4, котрий зберігають при 42С після фільтрування через фільтр 0,22т, до котрого тільки що « додано 5мкг/мл апротиніну, Т0мМкМ бестатину, 10МкМ дипротину А, без ЮОТТ). Аліквоти по 100мкл додають до (сте) с охолоджених льодом поліпропіленових туб 12х75мм, що містять 100мкл підхожого радіоліганду та 10Омкл й тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне (ТВ) та неспецифічне (НЗ) зв'язування визначено при «» відсутності чи присутності 10мкМ налоксону відповідно. Туби струшують та інкубують при 2593 протягом 60-75 хвилин, після чого вміст фільтрують швидко під вакуумом та промивають приблизно 12мл/туб охолодженого льодом промивочного буферу (50ММ Трис, рН 7,0, ЗмМ Мосіо) через фільтри СР/В (М/паїтап), попередньо (оо) просочені протягом щонайменше 2 годин у 0,195 поліетиленіміні. Радіоактивність (розпад/хвил) на фільтри вимірюють бета-лічильником після просочення фільтрів протягом щонайменше 12 годин у мінісклянках, що о містять 6-7тмл сцинтиляційної рідини. Якщо дослідження проводять у 96-коміркових планшетах з глибокими оз комірками, фільтрування проводять через 96-місцеві попередньо просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі цу промивають Зхімл промивочним буфером, та сушать у шафі при 55923 протягом 2 годин. Фільтр-планшети підраховують у ТорСоишпі (РаскКага) після додавання 5Омкл сцинтиляційної рідини МО-20 на комірку. У випадку 2 дослідження, проведеного у 9б-коміркових планшетах з глибокими комірками, ІК 5о сполук оцінюють за 10-точковими кривими заміщення у випадку дельта, та 5-точковими кривими заміщення у випадку мю та каппа.
Дослідження проводять у З0Омкл з підхожою кількістю мембранного білку (2мкг, З5мкг та мкг у випадку дельта,
Мю та каппа, відповідно) та 50000-80000Орозпад/хвил/комірк підхожої радіомітки (129І-дельторфін ІІ, 129І-ЕК33824,
ГФ! та 125|-ОРОУМ для дельта, мю, та капа, відповідно). Загальне зв'язування та неспецифічне зв'язування визначають у присутності та відсутності 10мкМ налоксону. ю Функціональні дослідження
Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню, до котрого комплекс сполуки-рецептор 60 активує зв'язування СТР з О-білками, з котрими рецептори сполучаються. У дослідженні зв'язування СТР,
ОТРГІЯЗ58 комбінують з тест-сполуками та мембранами від клітин НЕК-2935, що експресують клоновані опіоїдні рецептори людини або від гомогенізованого мозку щурів та мишей. Агоністи стимулюють зв'язування СТРІЙ у цих мембранах. Значення ЕК о та Еуак сполук визначено за кривими доза-реакція. Праві зсуви кривої де доза-реакція дельта-антагоністом налтриндол проводять для перевірки, що агоністична активність опосередковано через дельта-рецептори. Для функціональних досліджень 5-рецептору людини ЕКьо (низьке)
вимірюють, коли 5-рецептори людини, застосовані у дослідженні, експресовано при нижчих рівнях у порівнянні із застосованими у визначенні ЕКбо (високе). Значення Е удк визначено стосовно стандартного 5-агоністу
ЗМС80, тобто, більше 10095 відповідає сполукам, що мають кращу ефективність, ніж 5МС80.
Спосіб для СТР мозку щурів
Мембрани мозку щурів розморожують при 372С, пропускають тричі через голку калібру 25 з тупим кінцем та розбавляють СТРУЗ зв'язуванням (50ММ Гепес, 20мМ гідроксиду натрію, 100мМ хлориду натрію, 1мМ ЕОТА, 5ММ Мапс», рН 7,4, Додають свіжі: 1мМ ОТТ, 0,195 ВБА). 120мкМ СОР кінцевих додають розбавлення мембран.
ЕКво та Еуакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими доза-реакція отриманими у 300 мкл з підхожою кількістю 70 білку мембран (2Омкг/комірку) та 100000-13000Орозпад/хвил СТРУ на комірку (0,11-0,14нМ). Базове та максимальне стимульоване зв'язування визначено при відсутності чи присутності ЗмкМ 5МС-80. Дослідження, проведене на клітинах НЕК 2935, що стабільно експресують клоновані дельта-рецептори, проводять у трохи відмінному буфері (50ММ Гепес, 20ммМ Ммаон, 200ммМ масі, 1МмМ ЕОТА, 5мМ Моаосі», рН 7,4, додають свіжі: 0,590 бичачого сироваточного альбуміну, без ОТТ) та ЗмкМ кінцевої концентрації СОР.
Аналіз результатів
Специфічне зв'язування (СЗ3) розраховують як 33 - НЗ, а СЗ у присутності різних тест-сполук виражено як процент від контролю С3. Значення ІК 5о та коефіцієнту Хілла (пу) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за логарифмічним графіком або програмами підгонки кривих, як-то І ідапа,
СгарпРавд Ргізт, ЗідтаРіої, або Кесерогргїї Значення К; розраховують за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення -- стандартне відхилення ІК 50, К, та п, представлено для досліджень лігандів щонайменше у трьох кривих заміщення. Біологічну активність сполук представленого показано у таблицях 1 та 2. сч 0010101 Кб ЕКво (висок з Емаю(висою Жво | Кво ЕКво | ЗЕМакс о
Таблиця 2 «в) зо - 000000 жво Екво(низью маю Жво Ко о . | «в)
Експерименти з насичення рецепторів
Значення Ко радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими (ге) радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2-5 від визначених Ко (упритул до 10 разів, якщо можлива кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку мембрани. Значення К 5 та Вуак з окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності « специфічно зв'язаного (В) від НМ вільного радіоліганду (РЕ) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю.
Визначення механо-алодинії, застосовуючи тестування Ван Фрея но) с Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та інш. (1994). Щурів поміщали у з» клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69,1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Біоеніпо, 111, ОБ5А). Ворсини Ван Фрея застосовували бо з-під поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати легкий вигин лапи та о утримати його приблизно 6-8 с Позитивну реакцію відзначають, якщо лапу різко відсмикують. Відсмикування негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння вважають неоднозначною о реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють. -шо 70 Протокол тестування
Тварин групи, обробленої ЕСА, тестовано у 1 післяопераційний день. 5095 поріг видалення визначено м застосуванням реверсивного способу Диксона (1980).
Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають 22 сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок
Ф! оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 5095 порога, та підрахунок цих 6 реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше. У о випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до 60 таблиці із застосуванням умови, Х - немає відсмикування; О - відсмикування, та 5095 поріг відсмикування інтерполюють із застосуванням формули:
Бор г поріг- 100"к5)/10000 де ХІІ - останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (Ісд-одиниць); К - табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні/негативні реакції; а 5 - середня відмінність між стимулами (Іод-одиниці). б5 с
Тут 65 - 0,224.
Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (96 ММЕ), згідно з Капланом та ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку 956 ММЕ:
ООМММЕ - ве Поріг при обробці ліками (гІ-поріг алодинії (гіх100
Застосування тест-речовини
Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи 7/0 тест-сполуки. корчення.
Тест на корчення
Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом.
Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального дозування 1-100мкмоль/кг. () Отримання розчинів
Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання 2Омл кінцевого об'єму АсОН із кінцевою концентрацією 0,695. Тоді розчин змішують (струшують) і він готовий для ін'єкції.
Сполука (ліки); Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. с (і) Застосування розчинів
Сполуку (ліки) застосовують перорально, інтраперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутрішньовенно і) (в.в.)) по 1Омл/кг (з огляду на середню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з категорією сполуки та її характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центрально: інтравентрикулярно (і.в.) або інтратекально (і.т.) застосовують об'єм 5мкл. о зо АсОнН застосовують інтраперитонально (і.п.) ТОмл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві ділянки негайно перед тестуванням. - (ії) Тестування с
Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин і число випадків (рефлекс корчення) занотовують та компілюють наприкінці експерименту. Мишей розподіляють в окремі "бокси" - клітки з контактними підстилками. о
Усіх 4 мишей звичайно обстежують одночасно: один контроль та три дози ліків. со
Ефективність стосовно тривожності та тривожноподібних симптомів визначають конфліктним тестом деїег-зешШег у щура.
Ефективність стосовно симптому функціонального шлунково-кишкового розладу у щура можна визначити пробою, описаною |Соціпро 5М еї а), у Атегісап удоцигпа! ої РНузіоїрюду - Савігоіпіезіїпа! 5 І мег РНАузіоіоаду. « 282(2):5307-16,2002 Реб.). в с Додаткові протоколи тестування іп мімо
Суб'єкти та розміщення ;» Звичайних самців щурів Зргадцие бамеу (175-2009) розміщено групами по 5 у помешкання з контрольованою температурою (222, 40-7095 вологість, 12-годин світло/темрява). Експерименти виконують протягом світлої фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайно після отримання даних. о Зразок
Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якої обробки та інших, яких о обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е. соїї. Для експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єктують ЛПС,
Ге) тоді одну із чотирьох груп обробляють носієм, в той час як інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм.
Другу серію експериментів проводять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують обробки ЛПС. Не піддана - обробці група не отримує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи лікують носієм з ліками або без них. Це о виконують для визначення анксіолітичної або седативної дії аналгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню БМ.
Застосування ЛПС
Щурам дають звикнути до експериментальної лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробкою.
Запалення індукують застосуванням ЛПС (ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соїї серотипу 0111:84, Зідта).
ЛПС (2,4мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно (і.Ц.в.) в об'ємі 1Омкл, застосуванням стандартної іФ) стереотаксичної хірургічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру між вух розтягують рострально та ко роблять подовжній розріз близько 1см, що розкриває поверхню черепа.
Ділянку пункції визначають координатами: О0,8мм позаду (наступно за брегмою), 1,5мм збоку (зліва) від бо місця з'єднання ламбдовидного и стріловидного швів черепа (сагітальний шов), та мм нижче поверхні черепу (вертикальний) у боковому шлуночку. ЛПС ін'єктують стерильною голкою з нержавіючої сталі (26-05 3/8) 5 мм довжини, закріпленій на 100-мкл шприці Натійоп з поліетиленовим тюбінгом (РЕ20; 10-15см). 4мм стопор, виготовлений з обрізаної голки (20-03) поміщено над голкою та закріплено на ній силіконовим клеєм 26-С що створює потрібну глибину б5мм. 65 Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її видаляють.
Розріз закривають і щура повертають до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум 3,5 години перед тестуванням.
Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря
Щурів залишають в експериментальній лабораторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосування сполуки (ліків). Під час тестування усіх щурів видаляють та поміщають зовні лабораторії. Одного щура у цей час переносять у лабораторію для тестування та поміщають у чистий бокс (9х9х18см), котрий тоді поміщають у кабіну з вентиляцією та ослабленим звуком розміром 62(ш)хЗ5(д)х4б(в)см (ВК5/Л МЕ, Оім. Тесп-Зегм Іпс). Удар повітря через форсунку повітряного отвору у 0,32см регулюють системою (АїігОйт, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною встановлювати тривалість повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність із частотою 1 удар у 7/0 Ос. Застосовують максимально 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи з'являється першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації.
Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації.
Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин застосуванням мікрофонів (С.К.А.5. воцпа та мібгайопв,
Меараек, ОСептагк), поміщених усередині кожної кабіни та контрольованих програмним забезпеченням І М (І М5 7/5 САРА-Х 3,58, Оайа Асдцізйоп Мопіюг, Ттоу, Міспідап). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують ідентичним програмним забезпеченням (ІМ САБА-Х 3,58, Тіте Оайа Ргосеззіпд Мопіюг та ОРА (Озег Ргодгаттіпо та Апаїувів)).
Сполуки (ліки).
Усі сполуки (ліки) доведено до рН між 6,5 та 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосування сполуки (ліків) тварин повертають до їх вихідних кліток до часу тестування.
Аналіз
Реєстрацію проводять серіями статистичного та Фур'є аналізів для фільтрування (між 20-24кГЦ) та розрахунку потрібних параметрів. Дані виражено як середнє - СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одношляховою с
АМОМА, а потім тестом Дунетта (після цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущоюою при мінімальному значенні р«0,05. Експерименти повторюють мінімум 2 о рази.
Визначення термічної гіпералгезії. застосовуючи плантарний тест Харгрівеса Застосування ПАФ або карагінану Га»)
Повний ад'ювант Фрейнда (ПАФ): 5ІСМА саї. Мо Е 5881, Мусабрасіегішт (Шрегсціовзіз (НЗУКа, АТСС 25177), 1мг/мл, вбито теплом, висушено, 0,85мл парафін, 0,15мл манід моноолеат. Або карагінан типу Гатраа ІМ(Ся); 07
ЗІСМА саї. Мо С-3889, (Желатин, рослинний; Ірландський мох), (1,095 розчин) у Масі. со
Ін'єкції роблять шприцом Гамільтона зі стерильною голкою розміром 26(035/8". Щурів витримують та розміщають у камері для анестезії ізофлураном, коли досягнуто потрібної дії, щура видаляють та розміщають на - животі (стернальна позиція). Ліву задню лапу фіксують та голку уводять підшкірно, вентральна сторона, між Ге) подушечкою пальця Мо2 та Мо3З для досягнення середини лапи (метатарзальна зона). Кінцево, 100мкл ПАФ або 10Омкл розчину карагінану повільно ін'єктують у лапу та застосовують невеликий тиск протягом 3-4 секунд після видалення голки.
Якщо тварини просипаються при цьому, їх тоді повертають в інгаляційну камеру до досягнення потрібної дії. «
Після внутрішнтоплантарної ін'єкції, тваринам дають проснутися при нагляді в їх клітці. шщ с Для лікування ПАФ щурам дають 48 годин для розвитку запального процесу. Для лікування карагінаном й щурам дають З години для розвитку запального процесу. Ранком тестування, щурів розміщають у лабораторії (в «» їх клітках). Їм дають звикнути до кімнати протягом щонайменше 30 хвилин.
Ділянка тестування
Тепловий стимул застосовують до центру плантарної поверхні, між подушечками. Ділянка тестування о повинна бути у контакті зі склом, без сечі чи калу, для підтримки коректних властивостей теплопередачі від скла до шкіри. о Плантарний апарат складається з бокса зі скляною кришкою/платформою, скляну поверхню підтримують при
Ге) 302С за механізм зворотного зв'язку. Під цією скляною платформою є лампа, змонтована на рухомій підставці, шу 20 дзеркало розміщають знизу для можливості спрямування світла лапу щура, при активації світлом через отвір діаметром приблизно 2мм. Експериментатор активує світло, а автоматичні сенсори відключають світло, коли с лапу видаляють; відключення протягом 20,48 секунд гарантує непошкодження тканин, якщо щур не зможе видалити свою лапу. Експериментатор може також відключати світло у будь-який момент. Таймер реєструє тривалість часу активації світлом.
Флюксметр: виміри потік/см? при активації світлом. Це слід підтримувати приблизно при 97-98; потік можна о модифікувати регулюванням плантарного пристрою, але не можна змінювати у середині експерименту.
Період часу іме) Експеримент можна проводити після варіювання тривалості часу після індукування запалення. Гіпералгезію вимірюють на 48 годину після ін'єкції ПАФ або З годину після ін'єкції карагінану. 60 Перебіг тестування Недоторкані щури:
Для встановлення кривої доза-відгук, одну групу з 7 щури застосовують як контрольну групу; їх анестезують з іншими 28 щурами, але не дають будь-якої ін'єкції. Тестування недоторканої групи можна робити перед початком або безпосередньо після експерименту з мінімумом можливого стресу, щурів розміщають в індивідуальних плексигласових боксах (14х21х9см) на кришці плантарного пристрою; їм дають звикнути 65 протягом 30 хвилин, коли тварини є готовими до тестування, світло розміщають безпосередньо під ділянкою тестування та активують, та реєструють затримку відсмикування. Через 5-8 хвилин для можливості температурі шкіри повернутися до нормальної роблять друге зчитування та щурів тоді видаляють та поміщають в їх клітку.
Основні значення:
Інших 28 щури (4 групи), що ін'єктовано ПАФ (або карагінаном) розміщають в індивідуальних боксах на апараті та дають звикнути протягом ЗО хвилин. Експериментатору слід перевірити ступінь запалення лапи та перевірити стосовно обезбарвлення. Тепловий стимул розміщають під ділянкою тестування, та реєструють затримку відсмикування; два зчитування роблять, як вищезазначено. Це є порівнянням цих основних значень основними значеннями недоторканої тварини, що вказує, чи є гіпералгезія.
Тестування після ліків: Якщо встановлено гіпералгезію, щурів ін'єктують потрібною сполукою. Кожну сполуку 7/0 отримують та розчиняють у найпридатнішому носії стандартними способами. Шлях застосування, дози, об'єм, та час тестування після ін'єкції є специфічними для сполуки (або класу сполук). При тестуванні сполуки через 20-30 хвилин після ін'єкції, як-то внутрішньовенно або підшкірно, щурів поміщають на плантарний апарат та дають звикнути до початку дії ліків. При тестуванні сполуки через 60 хвилин або більше після ін'єкції щурів поміщають назад в їх вихідну клітку з їх сусідами у клітці. Щури завжди поміщають в їх вихідні клітки з їх /5 бусідами у клітці для мінімізації стресу для відновлення суспільної структури у групі щурів. 30 хвилин пізніше щурів розміщають плантарно та дають 30 хвилин, щоб звикнути до плантарного апарату. Тестування проводять як описано вище. Роблять два зчитування.
Критерії тестування:
Тварина повинна бути спокійною та тихою, ще тривожною, та у коректній позиції, без сечі чи калу між шкірою лап та скляною поверхнею апарату. Тварину не слід тестувати якщо: - Тварина є у локомоції, охоплюючи фирчання, наведення виду та дослідження. - Тварина спить. - Тварина ясно показує ознаки стресу (тонічну нерухомість, крики, прижаті вуха), якщо це не є можливим результатом побічної дії сполуки та не може бути попередженим. сч - Тварина є у такій позиції, що лапа не є у безпосередньому контакті зі склом (лапа зверху хвоста); - Лапа тварини показує блакитний колір як результат поганої ін'єкції. У цьому випадку тварин виводять з і) експерименту повністю (на початку).
При наявності сечі чи калу тварину видаляють, скляну поверхню очищають, та тоді тварину поміщають. Коли тварина спить або виявляє тонічну нерухомість, експериментатор може обережно рухати бокс або свою руку в о зо напрямі боксу для виклику короткотермінової уваги. Тісний нагляд за поведінкою тварини повинен бути протягом тестування. --
Повторні тестування: с
У будь-який час протягом експерименту, якщо експериментатор не є впевненим, що відгуки відсмикування лапи не є відгуками на тепловий стимул, тварину можна повторно тестувати через 5-8 хвилин. Це може бути о обумовленим несподіваним рухом тварини, або виділенням сечі чи калу, коли застосовують стимул. со
Прийнятні відгуки: будь-що з наступного є враховуваними відгуками на тепловий стимул - Відсмикування лапи від скла (часто з наступним облизуванням лапи) - Бічний рух тіла (протилежно стосовно стимульованої лапи) « - Пальці рухаються від скла з с - Центропланарна (середина лапи) сторона запаленої лапи видаляється від скла.
Аналіз ;» Дані є виражено як значення - СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одно-шляховою АМОМА, а потім тестом Дунетта (після
Цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущою при о мінімальному значенні р«е0,05.
Приклади о Винахід далі описано наступними прикладами, котрі описують способи, якими сполуки представленого г) винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно тестувати, та котрі не є обмеженням винаходу.
Інтермедіат 1: 4-(диметоксифосфініл)метил|-бензойна кислота, метиловий естер - Суміш 4-(бромметил)бензойної кислоти, метилового естеру (11,2г, 49ммоль) та триметилфосфіту (25мл) о гріють при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин. Надлишок триметилфосфіту видаляють співперегонкою з толуолом, отримуючи інтермедіат 1 з кількісним виходом. "ІН ЯМР (СОСІ») 5 3,20 (а, 2Н, 9У-22Гц, СНо), 3,68 (4, ЗН 10,8Гц, ОСН»), 3,78 (а, ЗН, 11,2Гц, ОСН»), 3,91 (в,
ЦЗН, ОСН»), 7,38 (т, 2Н, Аг-Н), 8,00 (а, 2Н, У-8ГцЦ, Аг-Н). о Інтермедіат 2: 4--4-Метоксикарбоніл-бензиліден)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 1 у сухому ТГФ (200мл) додають краплями літій діїзопропіламід (32,7мл 1,5М у іме) гексанах, 49ммоль) при -782С. Реакційній суміші тоді дають нагрітися до кімнатної температури перед додаванням М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (9,76г, 49ммоль у 70Омл сухого ТГФ). Після 12 годин, 60 реакційну суміш гасять водою (З0Омл) та екстрагують етилацетатом (З3хЗ0Омл). Поєднані органічні фази сушать безводним магній сульфатом та випарюють, отримуючи продукт, котрий очищають флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 2 як білий твердий продукт (5,64г, 3595). ІЧ (масі) 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 см"; "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,44 (в, 9Н), 2,31 (5 9-5,5Гц, 2Н), 2,42 (5 9-5,5ГЦ, 2Н), 3,37 (ї, 3-5,5ГЦ, 2Н), 3,48 (Б 9-5,5ГЦ, 2Н), 3,87 (85, ЗН, ОСН»), 6,33 (в, ПІ, СН), 7,20 (а 20-6,7Гц, 2Н, АГ-Н), 7,94 (а, бо 4,-6,7Гц, 2Н, Аг-Н); С ЯМР (СОСІВ) 5 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8.
Інтермедіат З: 4-Бром-4-І(бром-(4-метоксикарбоніл-феніл)-метил|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До суміші інтермедіату 2 (5,2г, 1бммоль) та калій карбонату (1,0г) у сухому дихлорметані (200мл) додають
ВОЗчЧИН брому (2,9г, 1вммоль) у ЗОмл дихлорметану при 02С. Через 1,5 години при кімнатній температурі розчин після фільтрування калій карбонату упарюють. Залишок тоді розчиняють в етилацетаті (200мл), промивають водою (200мл), 0,5М НСЇ (200мл) та розсолом (200мл), та сушать безводним магній сульфатом. Видалення розчинників за умови, що продукт, котрий перекристалізовують з метанолу, отримуючи інтермедіат З як білий твердий продукт (6,07г, 7896). ІВ (Масі) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 см"; "Н ЯМР (СОСІ») 5 70. 1,28 (в, 9Н), 1,75 (т, 1Н), 1,90 (т, І), 2,1 (т, 2Н), 3,08 (Бг, 2Н), 3,90 (в, ЗН, ОСН»), 4,08 (Бг, ЗН), 7,57 (а, у-8,4Гц, 2Н, Аг-Н) 7,98 (й, У-8,4Гц, 2Н, А-Н); ЗС ЯМР (СОСІз) 5 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3.
Інтермедіат 4: 4-І(бром-(4-карбокси-феніл)-метилен|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Розчин інтермедіату З (5,4г 11ммоль) у метанолі (ЗбОмл) та 2,0М Маон (10Омл) гріють при 402 протягом З 75 годин. Твердий продукт збирають фільтруванням та сушать протягом ночі під вакуумом. Суху сіль розчиняють у суміші 4095 ацетонітрил/вода та доводять до рН 2, застосовуючи концентровану НОЇ. Інтермедіат 4 (З3,8г, 87905) виділяють як білий порошок фільтруванням:
ТН ЯМР (СОСІЗв) 5 1,45 (в, 9Н, Ви), 2,22 (ад, 9У-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 2,64 (ад, 9У-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 3,34. (ад, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 3,54 (аа, 9-5,5Гц, 6,1Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-6,7Гц, 2Н, Аг-Н), 8,08 (а, 9У-6,7Гц, 2Н, Аг-Н); ЗС яЯМР (СОСІ») 5 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3;.
Інтермедіат 5: 4-Ібром-(4-діетилкарбамоїл-феніл)-метилен|піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
До розчину інтермедіату 4 (1,0г, 2,бммоль) у сухому дихлорметані (Т1Омл) при -209С0 додають с ов ізобутилхлорформіат (450мг, З,Зммоль). Після 20 хвилин при -202С діетиламін (4мл) додають та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Після 1,5 годин розчинники випарюють та залишок о розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають розсолом та сушать безводним магній сульфатом. Видалення розчинників дає продукт, котрий очищають флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 5 як білі голки (80Омг, 7395): ІЧ (масі) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 см; Ж яМмР о (СОСІз) 5 1,13 (Бг, ЗН, СНУ), 1,22 (Б, ЗН, СН), 1,44 (в, 9Н, Вш), 2,22 (6 9-5,5ГЦ, 2Н), 2,62 (5 9-5,5Гц, 2Н), «- 3,33 (т, 4Н), 3,55 (т, 4Н), 7,31 (а, 9У-8,0Гц, 2Н, Аг-Н), 7,36 (а, 9У-8,0Гц, 2Н, Аг-Н); ЗС ЯМР (СОСІВ) 5. 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5. і.
Інтермедіат 6: 4-Ібром(піперидин-4-іліден)метил/)|-М,М-діетилбензамід о
До розчину інтермедіату 5 (15,6г, 34,бммоль) у дихлорметані (200мл) додають трифлуороцтову кислоту (ЗОмл, З11ммоль). Розчин перемішують 16 годин при кімнатній температурі. Розчин тоді нейтралізують со насиченим натрій гідрогенкарбонатом та водний шар екстрагують дихлорметаном (3х10О0мл) та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи інтермедіат 6 як блідо-жовтий твердий продукт (12,05г, 99965). «
Інтермедіат 7а: 4-(бром|1-(тіен-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід З с 2» 5 ее) р Вг А Бг о | Мавн(одс), - 7 - 4-5 -я-- о 1,2- дихлоретан - 50
М м о н
Інтермедіат б ; Фу » МІ
Ф) юю Інтермедіат 7а
До розчину інтермедіату 6 (1,4г, З3,99ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають 2-тіофен карбоксальдегід бо (746мкл, 7,09ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (1,694г, 7,99ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміш розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат 65 Та (1,702г, 9595) як густе безбарвне масло.
Інтермедіат ва: 4-(3-амінофеніл)|1-(тієн-2-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід с ра й М тм р. Ві о м-амінобензолборнова кислота ру
МаСоз РО(РРН,), | Мн, пи нні пи пні пл йннтнння миті
Толуол, Етанол, Вода
Інтермедіат?а ,
Інтермедіат 8а
До розчину інтермедіату 7а (1,702г, З,8їммоль) у суміші ої толуолу (40мл) та етанолу (8Вмл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (0,886г, 5,71ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 4,7бмл, 9,52ммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (0,439г, О,3вммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 902С, тоді охолоджують та додають насичений амоній хлорид (40мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений с 29 матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 595 метанол у дихлорметані, отримуючи ге) інтермедіат ва як жовту піну (1,605г, 9190)
Сполука 1:
ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл||1-(2-тієнілметил)-4-піперидиніліден)метил|феніл|карбамінова кислота, метиловий естер о --- «- і) є со мах
А с АК, | МК, /Метил хлорформіат р 7 со
Триетиламін | Й "НЕ тн дно он чочачи фор дхМ « - в в - і хі "» .
Інтермедіатва Сполука 1 (ее) До розчину інтермедіату ва (465мг, 1,01ммоль) у дихлорметані (1Омл) додають триетиламін (4Збмкл, о З,1Зммоль), а потім метил хлорформіат (8бмкл, 1,11ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (1Омл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та (95) поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок шу 20 очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4095 ацетонітрил у воді, що містить 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи сполуку 1 як «2 безбарвний твердий продукт (7Омг, 12905 виходу). Чистота (ВЕРХ): 299965 (215нм); 29995 (254нм); 29990 (280Онм). виявлено: С, 57,56; Н, 5,46; М, 6,35. С 390На5МаОз35х1,4ТФОКХО4НоО має С, 57,55; Н, 5,48; М, 6,14 96. "НН. ЯМР (400МГц, СОСІ) 8 1,09-1,17 (рг 85, ЗН), 1,19-1,28 (рг 8, ЗН), 2,68-2,76 (т, 6Н), 3,23-3,30 (рг в, 2Н), 3,52-3,65 (т, 4Н), 3,77 (в, ЗН), 4,43 (в, 2Н), 6,71-6,77 (т, 2Н), 7,07-7,12 (т, ЗН), 7,20-7,25 (т, 4Н), 7,31
Ге! (а, 9-8,58Гц, 2Н), 7,44 (да, 2-5,2Гц, 1,09ГцЦ, 1Н).
Інтермедіат 7р: 4-їбром|1-(2-фурилметилпіперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід іме) 60 б5 о (Ф) о о
ЕЕ А ве
Ї мавнолех і нн НН тут-то», фуд» 70 і, дихлоретан
М
Н іх о
Інтермедіат б хі
Інтермедіат 70
До розчину інтермедіату 6 (1,4г, З, 99ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають 2-фуральдегід (б2мкл, 7,99ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (1,694г, 7,99ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 18 годин реакційну суміші розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат 7Б (1,503г, 8790) як сч блідо-жовте масло.
Інтермедіат 80: 4-(3-амінофенілі(1-(2-фурилметил)піперидин-4-іліден)метил/|-М,М-діетилбензамід (о) а
М «-
Вго/ м-амінобензолборнова кислота А
Мне терен ннячентьтобнн Ор
Толуол, Етанол, Вода о г)
М
-г сг ші с Інтермедіат 75 Іінтермедіят Вр: . » " До розчину інтермедіату 75 (2,120г, 4,9З3ммоль) у суміші толуолу (5Омл) та етанолу (1Омл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (1,145г, 7,Оммоль) та водний натрій карбонат (2М, 6,15мл, бо 75 12,31ммоль). Азот тоді продувають у розчин протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (0,569г, 0,49ммоль). Розчин гріють протягом 5 годин при 902 тоді охолоджують та (ав) додають насичений амоній хлорид (40мл) та етилацетат. Водний шар екстрагують, двома порціями етилацетату сю та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 590 метанол у дихлорметані, отримуючи -й інтермедіат 8Ь як жовту піну (1,967г, 90965). о Сполука 2:
ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(2-фурилметил)-4-піперидиніліден|метилі|феніл|-карбамінова кислота, метиловий естер
Ф) іме) 60 б5 ї о р М . А Її р
Н, Метил хлорформіат Н а
Триєетиламін
Ї, нн пня пе пн я пні п нн оо дхМм " Інтермедіат 85 Сполука 2
До розчину інтермедіату 85 (858мг, 1,93ммоль) у дихлорметані (12мл) додають триетиламін (8З3бмкл, 5,98ммоль), а потім метил хлорформіат (164мкл, 2,12ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (1О0мл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4095 ацетонітрил у воді, що містить 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт знов очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 195 амоній гідроксид/109о метанол у дихлорметані. Продукт розчиняють в діетиловому етері (2О0мл) та додають розчин НОСІ с 1МЬ діетиловому етері (Змл) та розчинник випарюють. Продукт, сполуку 2, отримують як відповідний гідрохлорид о та як білий порошок (121мг; 1295 виходу). Чистота (ВЕРХ): 29995 (215нм); 29995 (254нм); 29995 (280нм). виявлено:
С, 64,12; Н, 6,74; М, 7,47. СзоНзБМаО4х1,4НСІХО,5НоО має С, 64,15; Н, 6,71; М, 7,48 95. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в) 5 1,12-124 (т, 6Н), 1,87 (рг в, 2Н), 2,68 (рБг 8, 2Н), 2,98 (в, ЗН), 3,00 (рг 8, 2Н), 3,27 (рг в, 2Н), 3,45-3,60 (т, 4Н), 4,29 (рг в, 2Н), 6,46 (рг 5, 1Н), 6,80 (Бгов8, 2Н), 7,08 (рго 8, 2Н), 7,14 (ргв, т), 7,26 о рів, 2Н), 7,30 (Бгв, 2Н), 7,51 (бгв, 1Н). «-
Інтермедіат 7с: 4-(бром-|1-фенілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід со о о г) ех т й
А Ве А ВГ ! РИСН,Вг, МЕ ! «
Ї. нині паті нини нн Й - 7 снс, . "» Й М
Со Інтермедіат 6 («в) о Інтермедіат 7с - 50
До розчину інтермедіату б (7,783, 22,2ммоль) у дихлорметані (1ббмл) додають триетиламін (9,Змл, о 66б,8ммоль) та бензилбромід (3,2мл, 26,9ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі під азотом. Після 24 годин реакційну суміші промивають водою та водний шар екстрагують дихлорметаном.
Поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий 255 матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю етилацетат/гексани (7:3), отримуючи інтермедіат
ГФ) 7с (6,89г, 7090) як безбарвний твердий продукт. з Інтермедіат вс: 4-(3-амінофеніл)|/1-(фенілметил)піперидин-4-іліден|метил)-М,М-діетилбензамід 60 б5 й А Вг о м-амінобензолборнова кислота у
Ї Ма.СОз РО(РРНУ), | Мн, «Ранній ень млеквани фра
Ксилол, Етанол, Вода
М М інтермедіат 7с Інтермедіат Вс
До розчину інтермедіату 7с (8,50г, 19,Зммоль) у суміші ксилолів (120мл) та етанолу (8ВОмл) додають м-амінобензолборонової кислоти моногідрат (3,96бг, 28,9ммоль) та водний натрій карбонат (2М, 29,Омл, 5вммоль). Азот тоді продувають у розчині протягом 25 хвилин перед додаванням паладій тетракістрифенілфосфіну (1,67г, 1,4ммоль). Розчин гріють протягом 18 годин при 902С, тоді охолоджують та додають воду (бОмл) та етилацетат. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Отриманий матеріал очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 290-490 метанол у дихлорметані, отримуючи інтермедіат с як с оранжеву піну (8,14г,93905). о
Сполука 3: І3-(Ц4-(діетиламіно)карбонілІфенілі|(1-(фенілметил)-4-піперидиніліден|метил|феніл)|-карбамінова кислота, метиловий естер а ? о
МН, Метил хлорформіат М от
Іриєтьюмно у | о дхМ со
М М су і З ші с
ГІ Е ве и» Інтермедіат Сполука З
До розчину інтермедіату с (400мг, 0,88ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) додають триетиламін (135мл, со 15 0,97ммоль), а потім метил хлорформіат (/5мкл, 0,97ммоль). Розчин перемішують протягом одної години та додають насичений натрій гідрогенкарбонат (1Омл). Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та («в поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок сю очищають зворотно-фазовою хроматографією. Продукт отримують як відповідний трифлуорацетат як білий порошок (212мг; 38905 виходу). Чистота (ВЕРХ): »99965 (215нм); 299905 (254нм); 29990 (280нм). виявлено: С, 60,53; - 7 Н, 5,56; М, 6,30. СзоНа7МзОзх1,6ТФОКХО,2Н2О має С, 60,60; Н, 5,63; М, 6,0295. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 о 1,07-1,11 (т, ЗН), 1,19-1,22 (т, ЗН), 2,40-2,51 (т, 2Н), 2,70-2,78 (т, 2Н), 3,08-3,11 (т, 2Н), 3,23-3,28 (т, 2Н), 3,49-3,51 (т, 4Н), 3,68 (85, ЗН), 4,32 (в, 2Н), 6,76-6,79 (т, 1Н), 7,21-7,24 (т, 4Н), 7,31-7,35 (т, ЗН), 7,45-7,50 (т, 5Н).
Інтермедіат 9: 4-(З-аміноФеніл)(4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл|метилені|-1-піперидинкарбонова кислота, 1,1-диметилетиловий естер
Ф) іме) 60 б5 а р Ві 00 м-плмінобензолбарнова кислота р
Ї Мао, РІЦРРН,), і Мн,
Ї тіні поліпа нн нання птн я 70 Толузл, Етакол, Вода
М ї ії рос бос ізт 8
Інтермедіат
До колби, що містить інтермедіат 5 (5,94г, 13,2ммоль) додають толуол (13Омл), етанол (25мл), 2,0М натрій карбонат (1бмл, 32,4ммоль) та З-амінобензолборонову кислоту (3,09г, 19, 9ммоль). Розчин дегазують протягом хвилин, а тоді додають паладій тетракістрифенілфосфін (1,53г, 1,32ммоль). Реакційну суміші гріють при 902С протягом ночі під азотом. Реакційну суміші концентрують та залишок розбавляють етилацетатом. Розчин 20 промивають двома порціями розсолу та органічний шар сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 390 метанолу у дихлорметані, отримуючи інтермедіат ЗУ як безбарвний твердий продукт (6,12г, 97905). (400МГц, СОСІ5) 5 1,08-1,18 (т, ЗН), 1,18-1,28 (т, ЗН), 2,27-2,36 (т, 4Н), 3,23-3,34 (т, 2Н), 3,40-3,48 (т, 2Н), 3,49-3,58 (т, 2Н), 3,60-3,66 (т, 2Н), 6,38-6,41 (т, 1Н), 6,50-6,59 (т, 2Н), 7,08 (ї, У-7,6ОГц, 1Н), 7,14 (а, 2-8,32Гц, 2Н), 7,30 (а, 9-8,17Гц, 2Н). с
Інтермедіат 10: метил 3-Д4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(піперидин-4-іліден)уметил|фенілкарбамат Ге) о її ре рай (ав) зо А 1,Метил хлорформіат А її нн, 7м порощок, Толуол ї о7 -- щ со 2.тФОоК, ДХМ «в)
Кос й со
Інтермедіат? Інтермедіат 10
Метил хлорформіат (0,22мл, 2,89ммоль) та порошок цинку (0,190г, 2,89ммоль) перемішують разом у сухому ч толуолі (1Омл) протягом 10 хвилин. Розчин інтермедіату 9 (1,34г, 2,89ммоль) у толуолі (2О0мл) канюлюють у - с реакційну суміші . Реакційну суміші перемішують протягом ночі при кімнатній температурі під азотом. Розчин а розбавляють дихлорметаном та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар ,» екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти промивають одною порцією розсолу, сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи сумішшю 0950-5095 етилацетату у гексанах. Матеріал розчиняють у дихлорметані (5О0мл) та додають (ее) трифлуороцтову кислоту (мл). Реакційну суміші перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. о Насичений водний натрій гідрогенкарбонат повільно додають та тоді фази розділяють. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану. Поєднані органічні екстракти промивають одною порцією розсолу, а тоді сушать (65) безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи інтермедіат 10 як безбарвний твердий -щ 20 продукт (0,908г, 7596). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 1,09-1,17 (т, ЗН), 1,20-128 (т, ЗН), 2,43-2,53 (т, 4Н), 2,99-3,09 (т, 4Н), 3,23-3,34 (т, 2Н), 3,49-3,59 (т, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 6,77-6,80 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, ЗН), о 7,21-7,26 (т, 1Н), 7,27-7,33 (т, ЗН).
Сполука 4: метил 3-(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/|1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)фенілкарбамат
Ф) іме) 60 б5
! о рай І нн ово на
Н о З - пні | йо кюсоудМФ
М
:атід М
Інтермедіат і є Ї
З
- Сполука 5
До розчину інтермедіату 10 (0,284г, 0,944ммоль) у сухому ДМФ (8д8мл) додають калій карбонат (0,186г, 1,35ммоль) та 4-хлорметилтіазол гідрохлорид (0,229г, 1,35ммоль). Реакційну суміші перемішують протягом 2 діб при кімнатній температурі під азотом. Реакційну суміші концентрують та залишок розбавляють дихлорметаном 720 та промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4595 ацетонітрилу у воді, що містить 0,190 трифлуороцтової кислоти. Продукт отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи сполуку 4 (0,183г, 4190) як безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29995 (215нм); 29990 с (254нм); 29995 (282) нм). "Н ЯМР (400МГц, СО5О0) 5 1,13 (рп, У-6,83ГЦ, ЗН), 1,25 (рг Б 9-7,03Гц, ЗН), о 2,90-2,97 (т, 4Н), 3,27-3,35 (т, 2Н), 3,49-3,58 (т, 6Н), 3,0-3,73 (т, ЗН), 4,87 (в, 2Н), 6,83-6,87 (т, І), 7,24-7,32 (т, 4Н), 7,38 (а, У-8,20ГцЦ, 2Н), 7,41-7,44 (т, 1Н), 8,31 (а, 9-2,15Гц, 1Н), 9,19 (а, 9-1,76Гц, 1Н).
Сполука 5: метил о 3-(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл)|1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метилІфенілкарбамат : «- м со рай І ее ви 2 ще 5 з | видно. «А Я ою він | "ДИ мавн(Одс),
Й 12-Дихлоретан « ші с Інтермедіат1іб с
І У у "» М
Сполука 5 со 395 До розчину інтермедіату 10 (0,250г, 0,59Зммоль) у 1,2-дихлоретані (15мл) додають тіазол-5-карбоксальдегід (0,107г, 0,949ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (0,214г, 1,01ммоль). Реакційну суміші перемішують (ав) протягом 2 діб при кімнатній температурі під азотом. Суміш розбавляють дихлорметаном та промивають с насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом. Водний шар екстрагують двома порціями дихлорметану та поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок - 70 очищають зворотно-фазовою хроматографією, елюючи сумішшю 1095-4595 ацетонітрилу у воді, що містить 0,190 о трифлуороцтової кислоти. Продукт отримують як трифлуорацетат та ліофілізують, отримуючи сполуку 5 (0,191г, 5196) як безбарвний твердий продукт. Чистота (ВЕРХ): 29995 (215нм); 29995 (254нм); 29995 (280нм). "Н ЯМР (400МГц, СО500) 5 1,12 (Бг й 9У-6,64ГЦ, ЗН), 1,24 (р, 9У-7,03ГЦ, ЗН), 2,52-2,85 (т, 4Н), 3,25-3,34 (т, 4Н), 3,48-3,58 (т, 4Н), 3,69-3,73 (т, ЗН), 4,73 (в, 2Н), 6,78-6,83 (т, 71Н), 7,23-7,28 (т, 4Н), 7,36 (а,
У-8,40оГц, 2Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 8,08-8,10 (т, 1Н), 9,18-9,21 (т, 1Н).
Ф) о

Claims (1)

  1. Формула винаходу 60 ш що й й й . с.
    1. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: б5
    Ге) ЩО)
    ве. нй 11 сі у е в - пе Х ат ТТ і в! де В" вибраний з групи: Селоарил та Совгетероарил, де вказані Селоарил та Совгетероарил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -3К, -5ОЗН, -502к, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(ФОв, -С(5О)МК», -МКО(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 2, 23, В та В, незалежно, вибрані з групи: гідроген, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані Сі.влкіл та
    С. дциклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(50)Б, -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
    2. Сполука за п. 1, с де В! вибраний з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; о тіазоліл та М-оксидопіридил, де ВЕ, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи:
    С. валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; 22, ВЗ та Е7, незалежно, представляє С..залкіл чи галогенований С. залкіл; В? вибраний з групи: гідроген, Сі валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані Сі валкіл та С вциклоалкіл, як о варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», ч -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод.
    З. Сполука за п. 1, о де В! вибраний з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл та тіазоліл, де ЕТ, як варіант, (ав) заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», со -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; 22, ВЗ та Е7, незалежно, представляють С..залкіл чи галогенований С. залкіл; а В - гідроген.
    4. Сполука за п. 1, « де В! вибраний з групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл та тіазоліл; - с В? та ЕЗ представляють етил; "з В - Сі залкіл; а ВЕ? - гідроген.
    " 5. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з групи: ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|(1-(2-тієнілметил)-4-піперидиніліден|метил|феніл)|-карбамінова кислота, метиловий естер; со ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(1-(2-фуранілметил)-4-піперидиніліден|метил|феніл)-карбамінова о кислота, метиловий естер; ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|1-(фенілметил)-4-піперидиніліден|метилІ|феніл|-карбамінова кислота, о метиловий естер; -о 70 метил 3-74-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|1-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперидин-4-іліденїметил) фенілкарбамат; метил 3-04-(діетиламіно)карбоніл|феніл)у|1-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперидин-4-іліден|метил)фенілкарбамат; ме, та їх фармацевтично прийнятні солі.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як медикаменту.
    7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у виробництві медикаменту для терапії болю, тривожності 22 або функціональних шлунково-кишкових розладів. ГФ) 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтично прийнятний носій.
    9. Спосіб терапії болю у теплокровних тварин, при якому вказаній тварині, що потребує такої терапії, де вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-5.
    10. Спосіб терапії функціональних шлунково-кишкових розладів у теплокровних тварин, при якому вказаній 60 тварині, що потребує такої терапії, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5.
    11. Спосіб отримання сполуки формули І, при якому здійснюють взаємодію сполуки формули (ІІ) б5 о (1) еЕ2 й и вз -О ин І і і в! зі сполукою х-Ф(-0)-0-К7, де Х - СІ, Вг чи Ї; В" вибраний з групи: Селоарил та Совгетероарил, де вказані Свлоарил та Со вгетероарил, як варіант, 19 заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О3К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -«МНК, -МК», -ЗК, -5ОзЗН, -502кК, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(ФОв, -С(5О)МК», -МКО(-О)К та -МКО(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 22, 3 в та В, незалежно, вибрані з групи: гідроген, Сі. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, вк, -І,-Б, -СЕз, -С(хО)В, -С(хФООН, -МНо, -ЗН, -МНВ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -50,1, -5(-5О)К, -СМ, -ОН, -С(5О)ОК, -С(5О)МЕ», -МАС(:ОК та -МКОС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
    12. Сполука формули ПІ: ука форму. сч в а ; (1) ве (о) М | й й | о в й шт Зо де о у Я - І со о є й Г» в) де 2, 83, В та У, незалежно, вибрані з групи: гідроген, С.-.валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані Сі. валкіл та
    С. дциклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, « -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -МКо, -8К, -5ОЗН, -5О»К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФС(-О)ОК, -С(-О)МК», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де Кк, - с незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а "» 2? вибрані з -Н та -С(50)-О-С. валкілу. " 13. Спосіб отримання сполуки формули І, при якому здійснюють реакцію сполуки формули ІМ з В -СНО або КТСНХ: со о ; (М) ве о М | й я | о т по (95) вз шо и - о і що ІЧ Н де Х - СІ, Вг або І; іФ) В" вибраний з групи: Селоарил та Совгетероарил, де вказані Свлоарил та Со вгетероарил, як варіант, ко заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -3К, -5ОЗН, -502к, -5(-О)К, -СМ, во ОН, -ФК0)Ок, -ФК(5О)МК», -МКОТ(-О)К та -«МКС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл; а 2, 83, В та У, незалежно, вибрані з групи: гідроген, С.-.валкіл та Сз вциклоалкіл, де вказані Сі. валкіл та
    С. дциклоалкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: -К, -МО 5, -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(5ОжК, -Ф(ФОН, -МН», -5Н, -МНЕ, -М2, -ЗЕ, -5ОзН, -«502к, -5(5О); -СМ, -«ОН, -С(5О)Ок, -С(5О)М», -МКС(ОВ та 65 -МКС(-О)-ОК, де К, незалежно, представляє гідроген або С. валкіл.
    Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с о «в)
    «- со «в) г) ші с ;»
    (ее) («в) (95) - 50 (42)
    Ф) іме) 60 б5
UAA200506381A 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof UA80310C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0300103A SE0300103D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
PCT/GB2004/000116 WO2004063157A1 (en) 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80310C2 true UA80310C2 (en) 2007-09-10

Family

ID=20290138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200506381A UA80310C2 (en) 2003-01-16 2004-01-13 Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060116399A1 (uk)
EP (1) EP1587791A1 (uk)
JP (1) JP2006515356A (uk)
KR (1) KR20050096138A (uk)
CN (1) CN100430379C (uk)
AR (1) AR042886A1 (uk)
AU (1) AU2004203969B2 (uk)
BR (1) BRPI0406594A (uk)
CA (1) CA2510400A1 (uk)
IL (1) IL169360A0 (uk)
IS (1) IS7961A (uk)
MX (1) MXPA05007483A (uk)
NO (1) NO20053805L (uk)
NZ (1) NZ540759A (uk)
PL (1) PL378335A1 (uk)
RU (1) RU2326865C2 (uk)
SE (1) SE0300103D0 (uk)
TW (1) TW200427449A (uk)
UA (1) UA80310C2 (uk)
WO (1) WO2004063157A1 (uk)
ZA (1) ZA200505189B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20070099957A1 (en) * 2003-05-16 2007-05-03 Astra Zeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
BRPI0415165A (pt) 2003-10-01 2007-01-09 Adolor Corp composto heterocìclico espirocìclico, composição farmacêutica, método para ligar receptores opióides, métodos para prevenir ou tratar dor, disfunção gastrointestinal, um distúrbio do trato urogenital, um distúrbio imunomodulatório, um distúrbio inflamatório, um distúrbio de função respiratória, ansiedade, distúrbio do humor, um distúrbio relacionado a estresse, distúrbio do sistema nervoso simpático, tosse, e um distúrbio motor, método para tratar uma lesão traumática ao sistema nervoso central, métodos para prevenir ou tratar acidente vascular, arritmia cardìaca, glaucoma, e disfunção sexual, métodos para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral após cirurgia cardìaca (bypass) e enxerto, lupus eritematoso sistêmico, doença de hodgkin, doença de sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgão e enxertos de pele, e para tratar dependência de substáncias, métodos para melhorar a sobrevivência de órgãos e células, e cardioproteção após infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, para produzir ou manter um estado anestésico, derivado radiomarcado de um composto, derivado isotopicamente marcado de um composto, composto e método de diagnóstico por imagem
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
EP1263758A2 (en) * 2000-03-03 2002-12-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4810423B2 (ja) * 2003-06-27 2011-11-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式デルタオピオイド調節剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2510400A1 (en) 2004-07-29
NZ540759A (en) 2008-03-28
AR042886A1 (es) 2005-07-06
PL378335A1 (pl) 2006-03-20
RU2326865C2 (ru) 2008-06-20
NO20053805L (no) 2005-10-17
ZA200505189B (en) 2006-04-26
AU2004203969A1 (en) 2004-07-29
RU2005121490A (ru) 2006-02-10
EP1587791A1 (en) 2005-10-26
MXPA05007483A (es) 2005-12-05
CN100430379C (zh) 2008-11-05
CN1735596A (zh) 2006-02-15
IL169360A0 (en) 2007-07-04
US20060116399A1 (en) 2006-06-01
KR20050096138A (ko) 2005-10-05
SE0300103D0 (sv) 2003-01-16
TW200427449A (en) 2004-12-16
BRPI0406594A (pt) 2005-12-20
NO20053805D0 (no) 2005-08-12
AU2004203969B2 (en) 2007-09-06
IS7961A (is) 2005-07-27
WO2004063157A1 (en) 2004-07-29
JP2006515356A (ja) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100415729C (zh) 4-(苯基-哌嗪基-甲基)苯甲酰胺衍生物及其在治疗疼痛或胃肠疾病中的用途
RU2326875C2 (ru) Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств
UA80012C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparation thereof and uses thereof
DE60314003T2 (de) 4-(phenylpiperazinylmethyl)benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen oder gastrointestinalen erkrankungen
UA80310C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DE602004002933T2 (de) 4-ä'3-(SULFONYLAMINO)PHENYLÜ'1-(CYCLYMETHYL)PIPERIDIN-4-YLIDENEÜMETHYLüBENZAMIDEDERIVATE ALS DELTA-OPIOID-REZEPTORLIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZEN,ANGSTZUSTÄNDEN UND FUNKTIONELLEN GASTROINTESTINALEN ERKRANKUNGEN
EP1567496B1 (en) Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
UA81309C2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists, metod for their preparation (variants), phameutical composition based thereon
US20060287361A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof as opoid receptors ligands
ZA200507944B (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070066652A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070066653A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR20060123447A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 용도
KR20060123448A (ko) 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제법 및 그의 용도
UA82091C2 (uk) Похідні діарилметиліденпіперидину, спосіб їх отримання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування