TW200427449A - Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof - Google Patents

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Description

200427449 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 —本發明係針對新穎化合物、其製傷方法、其用途及包含 /等4穎化口物之醫藥組合物。新穎化合物在治療中有 A且尤其用於治療疼痛、焦慮及機能性胃腸障礙。 【先前技術】 且已鑒疋出X體在諸如循環及疼痛系統之許多身體機能中 具有作用。因此，發現用於5受體之配位體可用作止痛藥， 及/或抗高血壓藥劑。用於δ受體之配位體亦已顯示出 疫調節活性。 見凡善建立了至少三個不同的類鴉片受體（〇pi〇id receptor)群（μ，δ及的鑒定，且該等三者在許多物種（包括 人類）的中樞神經系統及周圍神經系統中均係顯而易見 的。當激活此等受體中的一個或多個受體時，在各種動物 模型中觀察到痛覺喪失。 極 >、例外地’當前可獲得之選擇性的類鴉片δ配位體本質 上爲狀丨生且不適於藉由系統途徑（systemic r〇ute)來投藥。 非狀性δ-促效劑之一實例爲SNC80(Bilsky E·j·等人，藥理學 及 κ 驗治療學期刊（J0urnal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics), 273(1)，第 359-366 頁（1995))。 先别技術中已鑒定之許多5促效劑化合物具有許多缺 點’因爲它們具有較差的藥物動力且在藉由系統途徑來投 藥時不能止痛。此外，已證明當系統地投藥時，該等δ促效 劑化合物中許多顯示了顯著的抽搐效果。
O:\90\90374.DOC 200427449
Delorme等人的美國專利第6，187,792號描述了一些δ-促效劑。 然而，仍需要改良之δ-促效劑。 【發明内容】 除非在本說明書中另外說明，否則用於本說明書之命名 通常遵循有機化學之命名（Nomenclature of Organic Chemistry)之 A、B、C、D、E、F及H部分，Pergamon Press，Oxford, 1979 中戶斤陳述 的實例及規則，其示例性化學結構名稱及關於命名化學結 構之準則以引用的方式併入本文。視情況，可使用加拿大 多倫多 Advanced Chemistry Development，Inc·的化學命名 程式：ACD/ChemSketch，5.09版/ 2001年九月，來産生化合 物之名稱。 單獨使用或作爲前綴使用的術語nCm_n"或”Cm_n基團”係指 具有m至η個碳原子的任何基團。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”烴”係指僅包含 石炭原子及氫原子高達14個碳原子的任何結構。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”烴基"（"hydrocarbon radicar^nhydrocarbyl")係指自烴移除一個或多個氫所得之任何 結構。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”烷基’’係指包含 1個至約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。除非另外說 明，否則”烷基”通常包括飽和烷基及不飽和烷基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語’’伸烷基M係指包 含1個至約12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，其用於將兩 個結構鍵接在一起。
O:\90\90374.DOC 200427449 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，烯基”係指具有 至少一個碳碳雙鍵且包含至少2個至多達約12個碳原子的 單價直鏈或支鏈烴基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，炔基”係指具有 至少一個碳碳三鍵且包含至少2個至多達約丨2個碳原子的 皁價直鍵或支鍵煙基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”環烷基”係指包 含至少3個至多約12個碳原子的單價含環烴基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”環烯基”係指具 有至少一個碳碳雙鍵且包含至少3個至多達約12個碳原子 的單價含環煙基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，環炔基”係指具 有至少一個碳碳三鍵且包含約7個至多達約12個碳原子的 單價含環烴基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，芳基"係指具有 一個或多個具有芳香特性（例如，4n+2個離域電子（del〇calized eleCtr〇n))的多元不飽和碳環且包含5個至多達約14個碳原子 的單價烴基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，伸芳基"係指具 有個或夕個具有芳香特性（例如，4n+2個離域電子）的多元 不飽和故^且包含5個至多約⑷固碳原子的二價烴基， 於將兩個結構鏈接在一起。 八 早獨使用或作爲接你、 户舄傻紛或珂綴使用的術語”雜環，，係指呈 一個或多個多價雜历； "" 貝雜原子作為該環結構之一部份且在該（等）
O:\90\90374.DOC 200427449 =中包含至少3個且多達約纖原子的含環結構或分子，該 f雜原子係则地選自N、◦及S。雜環可爲飽和的或不飽 包含-個或多個雙鍵，且雜環可包含—個以上的環。 當雜環包含-個以上的環時，該等環可爲稠合或非稠合 =。稠合環通常係指至少兩個環在其間共用兩個原子。雜 環可具有芳香特性或可不具有芳香特性。 早獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，雜燒基，，係指由 以選自N、〇及S之一個或多個雜原子來替代烷基中的一個 或多個碳原子所形成的基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語"雜芳族,，係指具 有一個或多個多價雜原子作爲環結構之一部份且在該（等） 壞中包含至少3個且多達約2〇個原子的含環結構或分子，該 等雜原.子係個別地選自N、〇及8，其中，該含環結構或分 子具有芳香特性（例如，4n + 2個離域電子）。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”雜環基團，，、，，雜 % 部份雜環的（heter〇cyclic) ” 或，，雜環（heter〇cyd〇)，，係指藉由 自雜環中移除一個或多個氫而衍生出的基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語”雜環基，，係指藉 由自雜環中移除一個氫而衍生出的單價基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，伸雜環基 (heterocyclylene)’％指藉由自雜環中移除兩個氫而衍生出的二 價基’其用於將兩個結構鏈接在一起。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，雜芳基”係指具 有芳香特性的雜環基。
O:\90\90374.DOC 427449 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，雜環烧基”係指 不具有芳香特性的雜環基。 曰 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，伸雜芳基，，係指 具有芳香特性的伸雜環基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，伸雜環烷基”係 指不具有芳香特性的伸雜環基。 作爲前綴使用的術語，，六組員”係指具有包含六個環原子 之$衣的基團。 作爲前綴使用的術語，，五組員”係指具有包含五個環原子 之環的基團。 ' 五組員環雜芳基爲具有五個環原子之環的雜芳基，其中 1、2或3個環原子係個別地選自n、〇及s。 示例·性五組員環雜芳基爲噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪 唑基、噻唑基、呃唑基、吡唑基、異噻唑基、異呃唑基、 1，2,3_三唑基、四唑基、^,3-噻二唑基、丨，2,3_呃二唑基、 1，2,4·三唑基、1，2,4-噻二唑基、呃二唑基、丨，3,4•三 唾基、1，3,4-噻二唑基及ι，3,4-呃二唑基。 六組員環雜芳基爲具有六個環原子之環的雜芳基，其中 1、2或3個環原子係個別地選自ν、〇及§。 示例性六組員環雜芳基爲吡啶基、吡嗪基、σ密唆基、三 嗪基及噠嗪基。 用作前綴的術語”經取代之”係指其中一個或多個氫被一 個或多個Q-12烴基’或包含選自N、〇、s、F、Cl、Br、I& P之一個或多個雜原子的一個或多個化學基團替代的結 O:\90\90374.DOC -10- 200427449 構、分子或基團。包含一個或多個雜原子的示例性化學美 團包括··雜環基、-N02、-OR、-C1、_Βχ·、j、_F、<&、 -C(=0)R、-C(=0)0H、_NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、·8〇3Ϊί、 -S〇2r、_S(==0)r …CN、_〇ίί、-C卜〇)〇R、-C(=〇)nr2、 -NRC(=0)R、oxo (=〇)、亞胺基（=NR)、硫基（==s)及肟基 (〇ximin〇)(=N-OR)，其中每個，，R”爲Ci]2烴基。舉例而言，經 取代之苯基可指硝基苯基、吼啶基苯基、甲氧基苯基、氯 苯基、胺基苯基，等等，其中硝基、D比啶基、甲氧基、氯 及胺基可替代苯環上的任何適合的氫。 術語”經取代之”作為後繼有一個或多個化學基團名稱之 第一結構、分子或基團的字首時，係指以一或多個所指定 之化學基團來替代第一結構、分子或基團中的一個或多個 氫牯所·彳于的第二結構、分子或基團。舉例而言，，，經硝基取 代之苯基”係指硝基苯基。 術語”視情況經取代之”不僅指經取代之基團、結構或分 子，且同時亦指那些未經取代之基團、結構或分子。 舉例而言，雜環包含單環雜環，諸如：氮丙啶、環氧乙 烧、硫雜丙環、氮雜環丁烧（azetidine)、氧雜環丁院（〇xetane)、 硫雜環丁烷（thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷 (imidazolidine)、°比。坐院…比嗤琳、〔氧戊環、環丁颯 (sulfolane)、2,3-二氫吱喃、2,5_二氫吱喃、四氫吱喃、噻 吩烷（thi〇Phane)、六氫吡啶、1，2,3,6-四氯吡啶、呱嗪、嗎 琳、噻嗎琳（thi〇morpholine)"比喃"塞π南、2,3_二氯。比〇南、 四氯吼喃、二氫终…惡烧、仏二噪烧、二嗯
O:\90\90374.DOC -11 - 200427449 烷、高六氫吡啶（homopiperidine)、2,3,4,7-四氫-1//-氮雜卓、 高 口瓜唤（honiopiperazine)、1，3 -二氧雜環庚烧（dioxepane)、 4,7-二氫-1，3-二氧庚英（dioxepin)及環氧己烧（hexamethylene oxide) 〇 此外’雜環包含芳族雜環，例如·· α比唆、。比唤、哺σ定、 達嗓、σ塞吩、吱喃、σ夫咱、σ比洛、味嗤、嘆峻、呃唾、口比 峻、異嗟嗤、異呃唾、1，2，3 -三唾、四吐、1，2，3 -嗟二σ坐、 1，2,3-呃二唑、1，2,4-三唑、1，2,4_ 噻二唑、1，2,4-呃二唑、 1，3,4-三唾、1，3,4-嗟二唾及 1，3,4-呃二唾。 此外，雜環包括多環雜環，例如：吲哚、吲哚啉、異吲 哚啉、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯幷二 °惡烧、香丑素、二氮香旦素、苯幷咬σ南、2，3 -二氮苯幷咬喃、 異苯幷·吱喃、色浠（chromene)、色滿（chroman)、異色滿、氧雜 蒽（xanthene)、氧硫雜蒽（phenoxathiin)、嘆蒽、°引σ朵叫1 (indolizine)、異吲哚、吲唑、嘌呤、酜嗓（phthalazine)、萘咬、 啥$琳（quinoxaline)、啥峻琳、噌琳、蝶唆、菲咬、萘嵌間 二氮雜苯（perimidine)、菲嘻琳、吩嘹、吩嗟嗓、吩呃嗪、1，2-苯幷異呃唾（benzisoxazole)、苯幷嗟吩、苯幷呃峻、苯幷嗟ti坐、 苯幷味唾、苯幷三唾、硫代黃嗓吟（thioxanthine)、17弄嗤、 °弄琳、口丫 17定（acridine)、σ比口各口井（pyrolizidine)及喧叫1 (quinolizidine) 〇 除上述多環雜環外，雜環包括其中兩個或兩個以上環之 間的環稠合包括了兩環所共有之一個以上的鍵及兩環所共 有之兩個以上的原子的多環雜環。此等橋雜環（bridged O:\9O\90374.DOC -12- 200427449 heterocycle)的實例包含奎寧環、二氮雜二環[2.2.1]庚烷及7-氧雜二環[2:2.1]庚烷。 舉例而言，雜環基包括單環雜環基，諸如：氮丙σ定基、 環氧乙烷基、硫雜丙環基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、硫雜環丁烧基（thietanyl)、°比略烧基、σ比哈琳基、 咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊烷基、環丁砜基、 2,3 -二氯咬喃基、2,5_二氫σ夫喃基、四氮σ夫喃基、嗟吩烧基 (thiophanyl)、六氫吼咬基、1，2,3，6·四氫吼咬基、孤嗓基、嗎 琳基、嗟嗎琳基（thiomorpholine)、σ比喃基、嗟喃基、2,3-二氫吡喃基、四氫喹啉基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二噁烷基、 1，3-二°惡烧基、二σ惡燒基、高六氫π比咬基（homopiperidinyl)、 2,3,4,7_四氫-1H-氮雜卓基（azepinyl)、高孤嗓基 (homopiperazinyl)、1，3_二氧雜環庚烧基（dioxepanyl)、4,7-二氫-1,3-二氧庚英基（dioxepinyl)及六亞甲基氧基 (hexamethylene oxidyl) 〇 此外，雜環基包含芳族雜環基或雜芳基，例如：吼σ定基、 0比σ秦基、0密σ定基、噠嗓基、σ塞吩基、吱喃基、吱咱基、σ比 洛基、味σ坐基、σ塞唾基、呃唾基、σ比唾基、異嗟σ坐基、異 呃。坐基、1，2,3-三嗤基、四唆基、1，2,3-σ塞二唾基、1，2,3_呃 二唑基、1，2,4_三嗤基、1，2,4-嗟二唾基、1，2,4-呃二嗤基、 1，3,4-三唑基、1，3,4·噻二唑基及1，3,4·呃二唑基。 此外，雜環基包含多環雜環基（包括芳族或非芳族兩者）， 例如：吲σ朵基、吲蜂琳基、異吲。朵琳基、啥琳基、四氫。奎 啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4·苯幷二噁烷基、香豆 O:\90\90374.DOC -13- 200427449 素基、二氫香豆素基、笨幷呋喃基、2,3_二氫笨幷呋喃基、 異苯幷呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、氧雜蒽基、 氧硫雜蒽基（phenoxathiinyi)、噻蒽基、吲哚畊基 (indollzinyl)、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘2 基、喹嘮啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘 嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩呃嗪 基、1，2-苯幷異呃唑基、苯幷噻吩基、苯幷呃唑基、苯幷噻 唑基、苯幷咪唑基、苯幷三唑基、硫代黃嘌呤基、噚唑基、 噚啉基、吖啶基、吡咯裏西啶基及喹諾裏西啶基。 除上述多環雜環基外，雜環基包括其中兩個或兩個以上 %之間的環稠合包括兩環所共有之一個以上的鍵及兩環所 共有之兩個以上的原子的多環雜環基。此等橋雜環（基）的實 例包含奎寧環基、二氮雜二環[2·21]庚基及7_氧雜二環 [2·2.1]庚基。 < 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，烷氧基”係指具 有通式-0_R之基，其中R係選自烴基。示例性烷氧基包含甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。 單獨使用或作爲後綴或前綴使用的術語，，胺，，或，，胺基，，係 指具有通式-NRR，之基，其中]^及R，係個別地選自氫或烴基。 單獨使用作爲後綴或前綴的術語”醯基”意指-C(=〇)_R，其 中R爲視情況經取代之烴基、氫、胺基或烷氧基。舉例而言， 醯基包含乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、乙氧羰 基（carboethoxy)及二甲基胺甲醯基。
O:\90\90374.DOC -14- 200427449 函素包含氟、氣、溴及碘。 用作基團之前綴的術語”經齒代之，，係指以一個或多㈣ 素來替代該基團上的一個或多個氫。 或”rt”意指室溫。 第一環基團與第二環基團”稠合，，意指於第一環與第二環 之間共用至少兩個原子。 除非另外說明，否則”鏈接"、”經鏈接之”或"鏈接之"音指 經共價鏈接或鍵結。 〜曰 本文所提供的係式〗之化合物、其醫藥上可接受之睡、其 非對映異構體、其對映異構體或其混合物： 里”
R 係選自 若某及 CU ,右4 十―_u ^ . ..
O:\90\90374.DOC -15- 200427449 -NRC(=0)-〇R，其中r個別地爲氫或Ci 6烷基；且 •氫、Cw烷基及c3_6環烷 R、R3、-R4及R5係個別地選自 基，其中視情況以選自下列基團的一個或多個基團來取代 ^Ci-6^S&C3-6^^Se-R、_N〇2、-〇R、_Cl、_Br、I、
-C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=〇)-OR，其中 r個別地爲
-F、-CF3、-C(=〇)R、 -SR、-SO3H、-SO2R 氮或Ck烧基。 在一實施例中，本發明之化合物爲式j化合物，其中R1係 選自：苯基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；咪唑基；三唑基； 比各基，嗟σ坐基及Ν-ί衣氧-σ比咬基（N-〇xid〇-pyridyl)，其中 視情況以選自下列基團的一個或多個基團來取代Ri : Cl 6烷 基、經.鹵代之Q·6烷基、_N〇2、-CF3、CV6烷氧基、氯、氟、溴 及碘； R2、R3及R4係個別地爲C1-3烷基及經鹵代之(^_3烷基； R5係選自氫、Cw烷基及c3-6環烷基，其中視情況以選自 下列基團的一個或多個基團來取代該Cl_6烷基及c3_6環烷 基：Q_6烧基、經鹵代之q·6烧基、_n〇2、-CF3、Cw烧氧基、氯、 氟、溴及碘。 在另一實施例中，本發明之化合物爲式j化合物，其中Ri 係選自：苯基；吼啶基；噻吩基；呋喃基；咪唑基；吡咯 基及嗟嗅基，其中視情況以選自下列基團的一個或多個基 團來取代R1 : Cw烷基 '經鹵代之Cl_6烷基、-n〇2、-CF3、Ci_6烷 氧基、氣、氟、溴及硬； O:\90\90374.DOC -16 - 200427449 R2、R3及R4個別地爲(^_3烷基及經鹵代之Cl_3烷基；且 R5爲氫。- 在又一實施例中，本發明之化合物爲式j化合物，其中Ri 係選自：苯基、叱σ定基、嗟吩基、Π夫喃基、味嗤基、吨σ各 基及嗟唾基； R2及R3爲乙基； R爲Ci_3烧基；且 R5爲氫。 應理解，當本發明之化合物含有一個或多個對掌中心 柃，本發明之化合物可以（且被單離作爲）對映異構或非對映 異構形恶，或作爲外消旋混合物存在。本發明包含式〗化合 物之任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋體或 其此合.物。舉例而言，可藉由外消旋物之對掌性色譜分離、 藉由自光學活性初始材料之合成或藉由基於其後所述的過 程之不對稱合成來製備本發明之化合物的光學活性形態。 亦應瞭解：本發明之特定化合物可作爲幾何異構體（例如 烯烴之E型及Z型異構體的形態）存在。本發明包含幻化合 物之任何幾何異構體。還應理解：本發明包括式此合物的 互變異構體。 亦應理解：本發明之特定#人仏 ^ a之特疋化合物可以溶合（例如水合）形 恶以及非溶合形能在力 ._ . ^ ^ 心 還應理解··本發明包括式I化合物 的所有该寺溶合形態。 式1化合物的鹽亦在本發 技術中所熟知的標準過程 明之範圍之内。通常，使用此項 例如藉由使足夠驗性的化合物
O:\90\90374.DOC -17- 200427449 (士烷基胺）與適合的酸（如HC1或乙酸）反應來提供生理學上 可接受之陰離子’可獲得本發明之化合物之醫藥上可接受 的鹽。亦可藉由在水介質中以一當量的鹼金屬或鹼土金屬 風虱化物或醇鹽（如乙醇鹽或甲醇鹽）或適合的鹼性有機胺 (諸如膽鹼或甲基葡胺）來處理具有適合酸性質子（如羧酸戋 苯®7 )的本發明之化合物，繼之以習知的純化技術，來製得 相應的鹼金屬（諸如鈉、鉀或鋰）鹽或鹼土金屬（諸如鈣）鹽。 在一貝施例中，上式1之化合物可轉換爲其醫藥上可接受 之孤或/合合物，特別爲諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲 磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽之酸加成鹽。 本發明之新穎化合物在治療中有效，尤其用於治療各種 疼痛症.狀，諸如慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、癌性 =痛、由類風濕性關節炎所引起的疼痛、偏頭痛、内臟痛 等等。然而’不應將此清單理解作爲窮舉性清單。 本發明之化合物可用作免疫調節劑，尤其用於自體免疫 性疾病(如關節炎)，用於皮膚移植、器官移植及類似的外科 需要，用於膠原疾病（C〇llagendisease)、各種過敏症，用作抗 腫瘤藥劑及抗病毒藥劑。 本發明之化合物可用於其中存在或涉及類鴉片受體之退 化或機能失調的範例疾病狀態中。此涉及本發明之化合物 的同位素標記形式在診斷技術及諸如正子放射斷層攝影術 (positron emission tomography，PET)之成像應用中之用途。 本發明之化合物可用於治療腹瀉、抑鬱症、與焦慮及壓
O:\90\90374.DOC • 18 - 200427449 力相關的病症（諸如創傷後壓力症、恐慌症、一般性焦慮 症、社交恐懼症及強迫症），尿失禁、早泄、各種精神病、 咳嗷、肺腫（lung oedema)、各種胃腸病症（例如便秘、諸如大 知急躁症（Irritable Bowel Syndrome)及機能性消化不良 (Functional Dyspepsia)的胃腸機能失調症）、帕金森氏病及其 它運動失調症（motor disorder)、創傷性腦損傷、中風、心 肌梗塞之後的心臟保護、脊髓損傷及藥物成瘾（drug addiction)(包括治療酒精、尼古丁（nic〇tine)、類鴉片及其它 藥物濫用）及例如高血壓之交感神經系統之病症。 本發明之化合物可用作在全身麻醉及監控麻醉護理中所 使用的止痛藥劑。具有不同特性之藥劑的組合常常用以達 成維持麻醉狀態（例如記憶缺失、痛覺喪失、肌肉鬆弛及鎮 靜）所需要之平衡效果。此組合中包括吸入之麻醉劑、安眠 藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻斷劑及類鴆片。 根據上式I之化合物中的任一化合物用於製造供治療上 述症狀中之任一症狀用的藥物的用途亦在本發明之範圍之 内。 本發明之另一態樣係一種用於治療患有上述症狀中之任 7症狀之患者的方法，藉此向需要此治療的病人投藥有效 里的根據上式I之化合物。 因而，本發明提供一種用於治療之如前文所界定之式工化 合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶合物。 在另悲樣中，本發明提供了如前文中所界定之式j化合 物’或其醫藥上可接受之鹽或溶合物在製造用於治療之藥
O:\90\90374.DOC -19- 200427449 物的過程中之用途。 在本备明書的内容中，除非存在與此相反的特定表示， 否則術語"治療"亦包括"預防，，。應相應地來理解術語，，治療 的及/合療學上地，，。本發明之内容内的術語"治療"進一步 包括㈣有效㈣本發明之化合物，以減減前存在的疾 病狀態（急性的或慢性的）或復發症狀中的任一者。此定義亦 匕括用於預防復發症狀的預防性治療及用於慢性病症的連 續治療。 【實施方式】 本务明之化合物在治療中有效，尤其用於治療包含(但不 限於）下列各種疼痛症狀：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼 痛、急性疼痛、背部疼痛、癌性疼痛及内臟疼痛。 在用·於治療諸如人類之溫血動物時，可藉由下列任一途 徑並藉由注射至關節以習知醫藥組合物的形態來投藥本發 月之化a物，忒專投藥途控包括：經口部、肌肉内、皮下、 局部、鼻内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞘内（i_hecally)、腦 至内（intracerebroventricularly)來投藥。 在本發明之一實施例中，投藥途徑可爲經口部、靜脈内 或肌肉内投藥。 s確疋用於特定病人最適合的個體服法及劑量含量時， 劑買將視投藥途徑、疾病的嚴重程度、病人的年齡及重量 及主診醫生通常所考慮的其它因素而定。 爲自本發明之化合物製備醫藥組合物，惰性的、醫藥上 可接受之載劑可爲固體或液體中的任一者。固體形態的製 O:\90\90374.DOC -20- 200427449 劑包括粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁形膠囊劑(cachet) 及栓劑。· 固體載劑可爲一種或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調 未背丨杧溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其 亦可爲包膠材料。 在粉劑中，載劑爲細碎的固體，其爲與細碎的本發明之 化合物或活性組份之混合物。在片劑中，活性組份被與具 有必需之黏合特性的載劑以適合之比例混合，並被緻密成 所要的形狀及尺寸。 爲製備栓劑組合物，首先使諸如脂肪酸甘油酯與可可脂 的混合物之低熔點蠟熔化，並藉由（例如）攪拌使活性成份分 散於其中。接著將熔化之均質混合物傾入合宜尺寸之模具 中並使.其冷卻並固化。 、八 適合的載劑爲碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、 果膠、糊精、澱粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、缓 甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。 術語組合物亦欲包括活性組份與作爲載劑之包膠材料的 調配物，例如其中該活性組份（有或無其它載劑）被載劑（复 因此與之相關聯)包圍的膠囊。類似地，包括扁形膠囊劑。 鍵劑、粉劑、扁形膠囊劑及膠囊可用作適合經口部投藥 之固體劑量形態。 μ 液體形態組合物包含溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，活 性化合物之丙二醇㈣水溶醇水溶液可爲適切外 投藥之液體製劑。液體組合物亦可調配於聚乙二醇水溶液中。
O:\90\90374.DOC -21 - 200427449 藉由將活性組份溶解於水中並加入所要之適合的著色劑、 調味劑、穩定劑及增稠劑，可製備用於經口部投藥之水溶液。 藉由將細碎的活性組份連同諸如天然合成膠、樹脂、甲基纖 、准素、羧甲基纖維素鈉及醫藥調配技術中已知的其它懸浮劑 起分散於水中，可製得用於經口部投藥之水懸浮液。 視投藥的模式而定，醫藥組合物較佳係包括〇 〇5至 99〇/。〜（重量百分比），更佳爲〇1〇至5〇%界的本發明之化合 物，所有重量百分比皆係基於總組合物。 熟悉此項技術者可藉由使用已知標準(包括個別病人的 年齡、重1及反應）來確定用於本發明之實踐的在治療學上 之有效量，並在疾病的具體情形（正接受治療之或正接受預 防）中來理解之。 如上.所界定之任何式;[化合物用來製造一種藥物的用途 在本發明之範圍之内。 如^所界定之任何以化合物用來製造一種供治療疼痛 用的藥物之用途亦在本發明之範圍之内。 此外提供根據式I之任何化合物用來製造—種供 種疼痛症狀用㈣物的用途，該等症狀包括（但不限於）:、各 性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、背部疼： 癌性疼痛及内臟疼痛。 〃 本發明之又-態樣爲—種用於治療患有上述症 -症狀的患者之方法，藉此向需要此治療的病人 ^ 量的上述根據式I之化合物。 有效
此外，提供—種包含與醫藥上可接受之載劑相關聯之式I
O:\90\90374.DOC -22- 200427449 化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。 特別地心供一種包含與醫藥上可接受之.4 式【化合物、或1醫華上了接，/又之载劑相關聯之 -飞/、西樂上可接文之鹽的醫藥組合物， 治療，詳言之以用於治療疼痛。 ； 之載劑相闕聯之式J 組合物，用於上述 此外，提供一種包含與醫藥上可接受 化合物、或其醫藥上可接受之鹽的醫藥 症狀中之任一症狀。 本文亦提供一種製備式工化合物 法，其包含 在一實施例中，本發明提供一稽用 k d攸1 ®用於製備式j化合
，豆紅冬： J ^ 使式Π化合物與X-C(=0)-0-R4反應：
Π O:\90\90374.DOC -23 - 200427449 其中 X 爲 α、Br 或I ; R1係選自CV1G芳基及雜芳基，其中視情況以選自下列基 團的一個或多個基團來取代該Q_i〇芳基及c26雜芳基·· _r、 -N02、-OR、_C1 ’ -Br、-I、-F、_CF3、-C(=0)R、_c(=〇)OH、 -NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=C〇R、 -CN、-OH、-C( = 0)0R、_c(=0)NR2、-NRC(=0)R 及 -NRC(=0)-0R，其中R個別地爲氫或Cl.6烷基；且 R2、R3、R4及R5係個別地選自··氫、Cu烷基及C3_6環烷 基’其中視情況以選自下列基團中的一個或多個基團來取 代該 Ci.6烷基及 C3.6環烷基：-R、-N02、-OR、-Cl、-Br、-I、 -F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、'S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)〇r、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-OR，其中 R個別地爲 氫或Cu6烷基。 在另一實施例中，本發明提供一種製備式I化合物的方 法，其包括：
〇 ομπμ^ 5 NIR
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O:\90\90374.DOC 24- 200427449 使式IV化合物與R^-CHO或R^CHrX反應； 〇
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I
R Η
IV 其中 X 爲 Cl、Br 或I ; R1係選自C㈣芳基及C2_6雜芳基，其中視情況以選自下列基 團的一個或多個基團來取代該C⑽芳基及C2_6雜芳基：_R、 -N02、：OR、-cn、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、 -NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、_S03H、_S02R、-S(=0)R、 -CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R 及 -NRC(=0)-0R，其中R個別地爲氫或Q_6烷基；且 R2、R3、R4及R5係個別地選自：氫、Cw烷基及C3_6環烷 基，其中視情況以選自下列基團的一個或多個基團來取代 該 Ci_6烷基及 C3_6環烷基：_R、-N02、_OR、-CM、_Br、-I、 -F、-CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R，其中 R個別地爲 氫或Q_6烷基。 O:\90\90374.DOC -25- 200427449 詳言之，可根據方案1-3中所例示的合成途徑來製備本發 明之化合物及用於製備其之中間物。
MeO
流程圖1
Br 〇
氯甲酸異丁酯 Et3N, Et2NH
中間物5 中間物6 O:\90\90374.DOC -26 - 200427449 流程圖2
R1-CHO,或 R1-CH2Br NaBH(OAc)31，2-二氯乙烷
中間物6 間胺基苯硼酸 Na2C03 Pd(PPh3)4 曱.苯、乙醇、水
中間物7a : R1=2-p塞吩基， 中間物7b : 1^=2-呋喃基；
中間物8a ·· R1=2-p塞吩基， 中間物8b ·· R1==2-吹喃基； 中間物8c : R1==苯基； 氯曱酸曱酯 三乙胺
〇 DCM 或THF
-27
O:\90\90374.DOC 200427449 流程圖3
3-胺基苯硼酸 Na2C03, Pd(PPh3)4 甲苯、乙醇、水
1. 氯甲酸甲酯 Zn粉末、曱苯 2. TFA, DCM R1-CHO, NaBH(OAc)3 1，2-二氯乙烷 或
R1-CH2CI, k2co3 DMF
相應地，在另一態樣中，本發明提供一種式III中間化合物：
O:\90\90374.DOC -28- 200427449 其中 R2、R3、R4及R5係個別地選自··氫、Cl 6烷基及C3 6環烷 基，其中視情況以選自下列基團的一個或多個基團來取代 該匕乂烷基及C3.6環烷基：-R、-N〇2、-OR、-c卜-Br、_1、 -F、-CF3、-C(=〇)R、-C(=0)0H、_Nh2、_SH、_NHR、_NR2、 -SR、-S03H、_S02R、-S(=0)R、-CN、-ΟΠ、-C(=〇)〇R、 -C(=0)NR2、_NRC(=〇)R及-NRC(=0)-0R，其中尺個別地爲 鼠或Ci_6烧基；且 R6係選自-Η及（(=0)-0-0^烷基。 生物學評估 已發現本發明之化合物對於溫血動物（例如人類）中之0受 體具有活性。特別發現本發明之化合物爲有效的6受體配位 體。以；T活體外檢定（in vitro assay)表明此等令人驚奇的活 性，尤其關於大鼠腦機能檢定及/或人類δ受體機能檢定（低） 中所表明的促效劑效力及功效。此特徵可與活體内活性有 關且可與結合親合力非線性相關。在該等活體外檢定中， 可測試化合物對於δ受體之活性，並獲得1(^以確定特定化合 物對於δ文體之選擇性的活性。在當前内容中，冗^通常指觀 察到50%標準放射性0受體配位體被移置時的化合物濃度。 在相似的檢定中，亦量測了化合物對於^受體及μ受體的 活性。 活體外模型 細胞培養 讓表示克隆之人類κ、δ及^受體及新黴素抗性之人類293s
O:\90\90374.DOC -29- 200427449 細胞生長於含有無鈣DMEM10% FBS、5% BCS、0.1% Pluronic F-68 及 600 /ig/ml geneticin 的振盪燒瓶中之 37°C 懸 浮液及5%C02中。 將大鼠腦進行稱重且以冰冷的PBS(包含2.5 mM EDTA，pH 7.4)對其進行沖洗。於冰冷的溶解緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7.0， 2.5禮£0丁八，於即將使用之前加入苯甲基磺醯基氟〇5]^111]^ 的0.5M DMSO :乙醇儲備溶液中）中藉由均質器（p〇lytr〇n)將 腦均質化30秒（大鼠）。 薄膜製備 細胞被顆粒化並再懸浮於溶解緩衝液（5〇 mM Tris，pH 7.0，
2.5 mM EDTA ’於即將使用之前加入pmsf至〇·ΐ mM的0.1M 乙醇儲備溶液中）中’將其在冰上培育丨5分鐘，接著將其以 高速電·動研磨機（polytron)均質化3〇秒。使該懸浮液在下 以1000 g(最大）旋轉10分鐘。將上清液保存於冰上且使顆粒 物如之前般再懸浮並旋轉。將經歷兩次旋轉的上清液進行 組合且使其以46,00〇8(最大）旋轉3〇分鐘。使顆粒物再懸浮 於冷的Tris緩衝液（50 mM Tris/Cl，pH 7.0)中並再次旋轉。 使隶終顆粒物再懸浮於薄膜緩衝液中（5〇 mM Tris，0.32 Μ 蔗糖，pH 7.0)。使聚丙烯管中的等分試樣（1 ml)於乾冰/乙 醇中冷床且將其儲存於-70 C直至使用。藉由經修改之洛利 檢定法（Lowry assay)以十二烷基硫酸鈉來測定蛋白質濃 度。 結合檢定 於37 C下使薄膜解凍，於冰上冷卻（或若不即時使用，則 O:\90\90374.DOC -30- 200427449 保存於冰上），使其經過25規格的針3次，並將其稀釋至結 合缓衝液（50 mM Tris、3 mM MgCl2、1 mg/ml BSA (Sigma A-7888)， pH7.4，其經0.22 m過濾器過濾後儲存於4°C，且若該等薄膜
係源於組織（大鼠、小鼠、猴），則已新近向其中加入5 /xg/ml 抑肽酶、1〇 MM貝他定（bestatin)、10 μΜ diprotin A，無 DTT) 中。將100 μ的等分試樣加入至包含在各種濃度之100 μΐ的 適宜放射性配位體及1 〇〇 β測試化合物的冰冷12x75 mm聚丙 烯管中。分別於缺乏及存在10 μΜ納洛酮（naloxone)的情況下 測定總結合（TB)及非特異性（NS)結合。將該等管於25°C下渦 旋且培育60-75分鐘’在此時間之後藉由預先在0.1%聚乙烯 亞胺中浸泡了至少2小時的GF/B過濾器（Whatman)以約12 ml/管 的冰冷清洗缓衝液（50 Tris，pH 7.0，3 mM MgCl2)來迅速地真 空過濾.及清洗該等内容物。在將過濾器浸泡於含有6-7 ml 閃爍流體的小瓶中至少12小時之後，藉由/5計數器來量測 保留於過濾器上的放射性（dpm)。若在96深孔板中建立檢 定，則過濾係經過經PEI浸潰的96孔定量盤（imifilter)，該定量 盤被以3x1 ml清洗緩衝液清洗且於55°C烘箱中乾燥2小時。在加 入50 μΐ MS-20閃燦流體/孔之後，在TopCount (Packard)中計數過 濾板。於在96深孔板中執行檢定的情況下，自5情況下的 10點位移曲線（displacement curve)及μ及/c之情況下的5點位 移曲線來評估化合物之IC50。以300 μΐ具有適宜量之薄膜蛋 白質（在6、μ及/c的情況下分別爲2 gg、35 gg及1 jitg)及 50000-80000 dpm/孔之適宜示蹤劑（對於占、一及κ分別爲 1251-Deltorphin II、125I-FK33824及 125I-DPDYN)來進行檢 O:\90\90374.DOC -31- 200427449 定。於缺乏及存在10 μΜ納洛酮的情況下測定總結合及非特 異性結合。 機能檢定 藉由確定化合物受體錯合物激活GTP與偶合受體之G-蛋 白質結合的程度，來量測化合物之促效劑活性。在GTP結 合檢定中，GTP[7]35S與測試化合物及來自表示克隆的人類類 鴉片受體的HEK-293S細胞或來自經均質化之大鼠或小鼠腦 的薄膜相組合。促效劑刺激GTP[7]35S在該等薄膜中的結合。 自劑量·反應曲線測定出化合物之EC5〇及Emax值。達成由δ拮抗 劑納曲吲哚（naltrindole)引起的劑量-反應曲線之右偏移以 證明促效劑活性藉由δ受體得以調節。就人類δ受體機能檢 定而言，當於檢定中所使用之人類δ受體之含量相比於彼等 用於測定EC50(高）的人類δ受體含量表現出更低時，量測 EC50(低）。相對於標準δ促效劑SNC80來測定Emax值，亦即高於 100%時爲較SNC80具有更好功效的化合物。 用於大鼠腦GTP之過程 於37°C下解凍大鼠腦膜，使其經過25規格鈍端針3次，且 將其稀釋於GTP7S結合缓衝液（50 mM Hepes、20 mM NaOH、100 mM Naa、1 mM EDTA、5 mM MgCl2，pH 7·4，新近加入：1 mM DTT、 0.1%BSA)中。向最終的120juMGDP加入薄膜稀釋物。以300μ1 具有適宜量之薄膜蛋白質（20 /xg/孔）之及每孔100000-130000 dpm之GTPfSCO.ll -0·14 nM)所作的10點劑量反應曲線來評估 化合物之EC5G及Emax。於缺乏及存在3 μΜ SNC-80的情況下來測 定基礎（basal)及最大的經刺激之結合。可於稍微不同的緩 O:\90\90374.DOC -32- 200427449 衝液（50 mM Hepes、20 mM NaOH、200 mM Naa、1 mM EDTA、5 mM MgCl2，pH 7.4·，新近加入：0.5% BSA，無DTT)中且具有3μΜ之最 終GDP濃度時，來完成對穩定地表示克隆的δ受體之HEK 293s 細胞所執行的檢定。 資料分析 特異性結合（SB)可以TB-NS來計算，且在各種測試化合物 存在下的SB被表示爲對照SB之百分比。可自對數曲線（logit plot)或曲線擬合（curve fitting)程式（諸如 Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit)來計算在移置經特異結合 之放射性配位體中的配位體之IC5〇值及Hill係數（nH)。由 (1!1^1^-?1*1188〇£€方程式計算1值。至少三條位移曲線中報道 了所測試之配位體的IC5G、Ki及nH之平均值土 S.E.M·值。表 1及表2.中顯示了本發明之化合物之生物活性。 表1 化合物 # 人類ί (ηΜ) 人類/c (ηΜ) 人類μ (ηΜ) 大鼠腦 (ηΜ) IC5〇 EC50 (高） %EMax (高） IC5〇 IC5〇 ec5〇 %EMax 3 0.48 0.62 91.7 188 28.7 Ν/Α Ν/Α 表2 化合物. # 人類δ (ηΜ) 人類/c (ηΜ) 人類μ (ηΜ) IC5〇 ec50 (低) %EMax (低） ICso IC5〇 1-2，5 0.30-0.35 L80-5.97 93.7-127.8 235.5-865.3 62.8-498 O:\90\90374.DOC -33- 200427449 受體飽和實驗 藉由於具有濃度爲所預期之Κδ的0.2至5倍之範圍内（若所 要之放射性配位體的量爲可行的，則可高達丨〇倍）的適宜放 射性配位體的細胞薄膜上執行結合檢定，來測定放射性配 位體之κδ值。可將特異性放射性配位體結合表示爲pm〇le/mg 薄膜蛋白質。根據「一位點模型」（one_site m〇del)自個體 之特異性結合（B)對抗無nM(F)放射性配位體之非線性擬合 而獲付各個貫驗的Κδ及Bmax值。 使用范弗雷測試（Von Frey Testing)之機械觸痛感 (Mechano-Allodynia)測定 使用Chaplan等人（1994)所描述的方法在〇8:〇〇及16:〇〇h 之間執行測試。將大鼠置放於Plexiglas籠内金屬網格底部 之上，.自该金屬網格底部通向大鼠腳爪，且讓其習慣1 〇 _ 15 分鐘。所測試的區域爲左後腳爪的中間足底，避開較不敏 感的腳墊。以一系列具有對數性增強剛度（〇 41、〇 69、 1·20、2·04、3·63、5.50、8.51 及 15.14克；Stoelting，m， USA)的8根VonFrey毛髮來接觸腳爪。以足夠的力量自垂直於 趾面（plantar surface)的網格底面下施加vonFrey毛髮，以引 起逆著腳爪之輕微挫曲，且保持大約6-8秒。若腳爪急劇回 縮’則記爲正反應（positive response)。一旦移除毛髮立即 退縮亦被看作正反應。將移動看作不明確反應9且於此等 情況下重複刺激。 測試草案 對於經FCA處理之組而言，於手術後丨天來測試動物。使 O:\90\90374.DOC -34- 200427449 用狄克遜（Dixon)( 1 980)之上—下方法（Up—d〇wn meth〇(j)，測定 50%回縮臨限值。以在該系列毛髮之中間的2 〇4 g的毛髮開 始測試。無論上升或下降，一直以連續方式呈遞刺激。若 腳爪未對最初所選擇之毛髮產生回縮反應，則呈遞更強的 刺激；若發生腳爪回縮，則下次選擇較弱的刺激。此方法 之隶佳6¾限值汁异需要緊靠5 0 %臨限值附近的6次反應，且 當發生首次反應變化（例如臨限值首次相交）時，開始計數此 等6次反應。在臨限值超出刺激之範圍的情況下，分別分配 15· 14(正常敏感性）或〇·41 (最大觸痛）之值。使用慣例： 無回縮；〇=回縮；來製表所得之正（positive)與負（negtive) 反應模式，並使用下式來内插50%回縮臨限值： 50% g臨限值=l〇(Xf+ks)/i〇,〇00 其中Χί=最後所使用的von Frey毛髮之值（對數單位）；k=用 於正/負反應模式之表值（自Chaplan等人（1994));且δ=刺激 之間的平均差值（對數單位）。此處5=〇·224。 根據Chaplan等人（1994年），Von Frey臨限值被轉換爲最大可 能效果之百分比（％ MPE)。以下的方程式用以計算％ MpE ·· % MPE=經藥品治療之臨限值（g) 一觸痛感臨限值（g) χ1〇〇 對照臨限值（g) —觸痛感臨限值（g) 測試物質之投藥 在進行vonFrey測試之前，以測試物質來注射（皮下、腹膜 内、靜脈内或經口部）大鼠，測試化合物之投藥與vonFrey測 η式之間的時間視測試化合物之性質而變化。 掙扎測試（Writhing Test)
O:\90\90374.DOC -35- 200427449 萄將乙酸以腹膜内投藥於大鼠時會引起腹部緊縮。接著 此等緊縮會使其身體以典型的模式來伸展。當投藥止痛藥 品時，觀察到所描述的這個活動頻繁程度變小且該藥品被 選擇作爲潛在的優良候選物。 僅在存在下列要素時來考慮完全且典型的掙扎反射··動 物未運動；將下背（lowerback)稍許壓下；可觀察兩個腳爪的 腳底面（plantar aspect)。在此檢定中，口服M〇〇脾〇1知之劑 里後，本發明之化合物表明顯著抑制了掙扎反應。 ⑴溶液製備 乙酸（AcOH):將120吣乙酸添加至19·88 ml的蒸餾水中以 獲得具有0.6%AcOH的最終濃度之最終2〇ml體積。接著將該 溶液混合（渦旋）且準備用來注射。 化合‘物（藥品）：根據標準過程來製備各化合物且將其溶 解於最適合的媒劑中。 (ii) 溶液投藥 於測試前20、30或40分鐘（根據化合物類別及其特徵）， 以10ml7kg(考慮到平均小鼠體重）以經口部、腹膜内（i p.)、 皮下（s.c.)或靜脈内（i.v·)投藥化合物（藥品）。當化合物以中 心方式：心室内（i.c.v·)或胸廓内（U.)傳送時，投藥5札的體 積。 在即將進行測試之前，以10 mVkg(考慮到平均小鼠體重） 來腹膜内（i.p·)投藥AcOH於兩個部位。 (iii) 測試 對動物（小鼠）進行觀察20分鐘的時間段並於實驗結束時 O:\90\90374.DOC -36- 200427449 記錄並編輯（compile)誘因（掙扎反射）的數目。將小鼠關在具 有接觸草墊（contact bedding)之個別ff鞋盒π籠内。通常同時 觀察總數爲4隻小鼠：一個對照及三個服藥。 已於大鼠之geller-seifter衝突測試中證實了對於焦慮及類焦 慮適應症之功效。
Coutinho SV等人於美國生理學期刊-胃腸與肝之生理學 (American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology) 282(2) : G307-16，2002年2月中所描述的檢定在大鼠中證實了對 於胃腸機能失調適應症之功效。 額外的活體内測試草案 受檢體（subject)及關禁（housing) 將未試驗過的雄性Sprague Dawley大鼠（175-200 g)以5隻一組 地關在.溫度受到控制的房間中（22°C、40-70%濕度、12小時光照 /黑暗）。於循環的光照階段期間來執行實驗。動物可隨意進 食及喝水，且獲得資料後立即被殺死。 試樣 化合物（藥品）測試包括未接受任何治療的若干組大鼠， 及經大腸桿菌（E· coli)脂多醣（LPS)治療的其它大鼠。就經 LPS治療的實驗而言，四組接受LPS注射，接著讓四組中的 一組接受媒劑治療，而同時其它三組接受藥品及其媒劑注 射。第二套實驗的執行涉及五組大鼠；所有大鼠均未接受 任何LPS治療。未試驗過的組未接受任何化合物（藥品）或媒 劑；其它四組接受媒劑（有或無藥品）治療。執行上述内容以 測定可有助於減少USV之藥品的抗焦慮效果或鎮靜效果。 O:\90\90374.DOC -37- 200427449
投藥LPS 於治療之前使大鼠習慣實驗室15-20分鐘。藉由投藥 LPS(革蘭氏陰性大腸桿菌的血清型0111 : B4的内毒素 (gram-negative E. coli bacteria serotype 0111:B4)，Sigma)來誘導發炎。 使用異氟烧麻醉下的標準立體定位（stereotaxic)外科技術5腦 室（intracerebro-ventricularly，i.c.v)注射 ΊΟ/XI 體積的 LPS(2.4 jicg)。 將耳朵之間的皮膚向嘴嗓推且切開約1 cm之縱向切口以曝 露頭骨表面。由以下座標來確定穿刺部位：前囟後〇. 8 mm、 人字縫（矢狀縫）側（左）1 ·5 mm及側腦室中頭骨（豎向）表面以 下5 mm。藉由經聚乙烯管（PE20 ; 10-15 cm)連接至100-μ1漢彌爾 頓（Hamilton)注射器之5 mm長的無菌不銹鋼針（26-G 3/8)來注 射LPS。將由切片針（cut needle)(20-G)所製成的4 mm阻止器 (stopper)置放於26-G針上並藉由石夕酮膠緊固以產生所要的 5 mm深度。 注射LPS之後，針保持於原位額外10秒以允許化合物擴 散，接著將針移開。縫合切口，使大鼠回到其初始的籠内 且測試之前，允許其休息至少3.5小時。 用於喷氣刺激的實驗設置 注射LPS及投藥化合物（藥品）之後，大鼠仍留在實驗室 内。於測試時，將所有大鼠移出且置放於實驗室外。一次 將一隻大鼠帶入測試實驗室且將其置放於空盒（9x9x18 cm) 内，接著將該盒置放於量測得62(w)x3 5(d)x46(h) cm的聲音 減弱之通風隔間（BRS/LVE，Div. Tech-Serv Inc)内。藉由能傳送 具有固定持續時間（0.2 s)及頻率爲每10秒喷1次之固定強度 O:\90\90374.DOC -38- 200427449 的喷氣之系統（AirStim，San Diego Intmments)來控制經由一 0.32 cm之空氣輸'出喷嘴之喷氣傳送。最大投藥10次噴氣，或直 至發聲（其總是首先發生）開始。首次喷氣標誌著記錄的開 始。 用於超音波錄音的實驗計劃 使用置放於每一隔間内的麥克風（G.R.A.S·聲音與振動， Vedbaek，Denmark)來對發聲進行記錄10分鐘，且藉由LMS (LMS CADA-X 3·5Β，Data Acquisition Monitor，Troy，Michigan)軟體來控制 發聲。藉由相同的軟體（LMS CADA-X 3·5Β，Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis))來記錄、保存及分 析介於〇與32000 Hz之間的頻率。 化合物（藥品） 所有.化合物（藥品）經pH值調節至介於6 ·5與7 ·5之間且以4 ml/kg之體積投藥。投藥化合物（藥品）之後，讓動物回到其初 始籠内直至測試時間。
在一系列統計及傅裏葉分析過程中執行記錄，以過濾 (20-24 kHz之間）且計算相關之參數。將資料表示成平均值土 SEM。藉由用來在未試驗過的大鼠與經LPS治療的大鼠之間 進行比較的T-測試、及單向方差分析（one-way ANOVA)之後 用來測試藥品有效性的鄭奈特氏（Dunnetf s)多重比較測試 (事後（post-hoc))來評定統計顯著性。最小p值S0.05之組間 差異被認爲係顯著的。實驗重複至少兩次。 使用哈格裏夫斯（Hargreaves)腳底測試來測定熱痛覺過敏 O:\90\90374.DOC -39- 200427449 投藥FCA或角叉菜謬（carrageenan)
Freund，s Complete Adjuvant(FCA) : SIGMA cat·# F 5881， 聊cMacierhm (H37Ra，ATCC 25177)，1 mg/ml，熱殺，乾 燥，0·85 ml石蝶，〇· 15 ml二縮甘露醇單油酸（mannide monooleate)。或角又菜膠 Lambda型 IV(Cg) : SIGMA cat J C-3889，（明 膠，蔬菜；角又菜），（1.0%溶液)於NaCl中。 以無菌針尺寸爲26G5/8，，之Hamilton注射器來進行注射。將 大鼠進行處理且置放於腔室内以藉由異氟烷進行麻醉。在 達成所要之效果後，將大鼠移出且置放於腹臥位（胸骨位置） 上。抓緊左後腳爪且將針插入指部# 2與# 3的墊腳之間皮下 腹面’以到達腳爪之中部（趾骨區域）。最後，將1〇〇⑷體積 的FCA或100 μΐ體積的角叉菜膠溶液缓慢注射入腳爪内，且移 去針之後施加3 -4秒的微小壓力。 若動物在該過程中醒來，則接著將其送回至吸入腔室内 直至達成所要的效果。在腳底内注射之後，在觀察中允許 動物在其籠内醒來。 爲FCA治療，給大鼠48小時以展開發炎過程。爲角叉菜 膠治療’給大鼠3小時以展開發炎過程。於測試之清晨，將 大鼠置放於實驗室（於其籠中）内。讓其對房間習慣至少30 分鐘。 測試部位 將熱刺激施加至腳底表面之中央，位於兩墊之間。測試 部位必須與玻璃接觸，其間無尿或糞，以維持由玻璃至皮 膚的恰當的傳熱特性。 O:\90\90374.DOC -40- 200427449 腳底裝置由且古 , 田/、有一破璃頂部/平臺的盒子所組成，藉由内 5饋機構將破璃表面維持於3G°C。此玻璃平臺之下爲一 女衣於T移動臂狀物上的燈泡，其下置放一面鏡子使得 將光線定位於大㈣爪之下。開燈時，燈發光穿過直徑〜2誦 之小孔1驗者開㉟，而#腳爪移開時，自動傳感器將燈 關閉；若大氣未能移開其腳爪，則切斷20.48秒保證了不會 舍生組織Μ。實驗者亦可於任—時間點關燈。計時界合 記錄燈打開所持續的時間。 时曰 …、L里十田燈打開時量測熱通量/cm2。應將此維持於 H可藉由調節腳底設備來變更該熱通量，但於實驗進 行中決不能改變該熱通量。 時程（Time-Course) 、在誘之後改變了時間長度之後執行實驗。於Μα /主射後48小k或角又菜膠注射後3小時量測痛覺過敏。 測試過程 未:式驗過的大鼠：爲建立劑量反應曲線⑴⑽尺哪_ c〜 之過私’將—個有7只大鼠的組作爲對照組；將它們與剩下 的28只大鼠-起麻醉，但未對它們進行任何注射。可於開 始實驗之前或在實驗之後立即對未試驗過的組進行測試， 以可此的取小壓力，將大氣置放於腳底設備頂部上的各個 PlexigU❻子（14χ21χ9蝴；允許其習慣3g分鐘的一段時 間。當動物已準備好測試時，將燈直接置放㈣試部位下 方並將燈打開’且記錄回縮的潛伏期。在5_8分鐘的一段時 間後，爲允許皮膚溫度回至正f，進行第二次讀取，且接
O:\90\90374.DOC -41- 200427449 著將大鼠移開並置放於其籠内。 基線值（Baseline Value):將已注射^入（或角叉菜膠）之剩下 的28只大鼠（分爲4組）置放於該機器上的各個盒子内並讓其 驾拗3 0分鐘。實驗者應校驗腳爪發炎的程度且檢查去色 (diSC〇l〇rati〇n)。將熱刺激放置於測試部位之下，且記錄回縮 潛伏期；如上作兩次讀取。是此等基線值與彼等未實驗過 動物之基線值之比較確立了痛覺過敏是否存在。 樂品後測試：-旦確立痛覺過敏，即對該等大鼠注射相關 之化合物。根據標準過程來製備各化合物並將其溶解於最 f合之媒劑中。該投藥途徑、劑量、體積及注射後之測試 時間係特定用於彼化合物（或彼類的化合物）。當在注射（諸 如ι·ν·或sx·注射）後2〇_3〇分鐘來測試化合物時，大鼠在藥品 生效期·間被置放在腳底裝置上並讓其習慣之。當在注射後 6〇分鐘或更長之時間來測試化合物時，將大鼠：回其初始 叙内與其籠伴-起。通常係將大鼠放回其初始籠内鱼盆毯 伴在-起以最小化其在一群大鼠内重新建立社會結構 (卿a! structure)的Μ力。30分鐘後，將大鼠置放於腳底上 :讓其習慣該腳底機器。如上所述來執行測試。進行兩次 頃取。 測試準則： 動：：須安定及平靜，然而警覺，且於恰當的位置於 下狀況，則不應對其測試： “。右動物處於以 動物在行動（〗oc〇m〇ti〇n)，包括 已栝及虱、梳理毛髮及探
O:\90\90374.DOC -42- 200427449 索0 私/牡®眠中〇 '動物展示明顯的壓力 •力徵兆（強直靜止（tonk immoMlity)、發聲、 ,木扁千），除非此等徵兆係由 化合物副作用所引起 — 此之結果且不能避免。 以一方式來安置動物使 .^ ^ /、腳爪不直接接觸玻璃（腳 爪置於尾巴之上）； '由於不良注射，動物腳爪 — 丨I、肩不交藍色。在此情況下， ▲元王（自一開始）將該動物排除於本實驗之外。 备出現尿或糞時，將動物移 ^ ^ ^ ^ 1將玻璃表面擦拭乾淨且 认土 動物睡眠或表現出強直靜止時，實 驗者可輕輕移動盒子或 4 么… 飞於现子别移動其手以引起短期的注 思行爲.。應在整個測試過程中宓 狂甲雈切觀察動物的行爲。 重新測試： ，於實驗進行的任何時間，若實驗者不確定腳爪回縮反應 亚非對熱刺激的反應，則於5_8分鐘之後㈣物進行重新測 試。此可能歸因於於正施加刺激之時動物突然移動、或排 尿或排糞。 可接受反應： 下列反應中之任一個可看作對熱刺激的反應 -腳爪離開玻璃之回縮移動（通常繼之有舔腳爪） -身體的側向移動（受刺激腳爪之對側） - 腳趾移開玻璃 一發炎之腳爪的中心扁平（中腳爪）面（aspect)自破螭移 O:\90\90374.DOC -43- 200427449 走0 分析 資料被表示成平均值土 SEM來。使用用來比較未經過試驗 之大鼠與發炎之大鼠的τ·測試，及單向方差分析（one-way ANOVA)之後用來測試藥品有效性的鄧奈特氏（Dunnett，s) 多重比較測試（事後（post-hoc))來評定統計顯著性。。最小p 值S0.05之組間差異被認爲係顯著的。 實例 將藉由下列實例進一步更詳細地描述本發明，該等實例 描述了藉此來製備、純化、分析及生物測試本發明之化合 物之方法，且不應將該等實例理解爲限制本發明。 中間物1 : 4-[(二甲氧基膦醯基）甲基卜苯甲酸，曱酯 將4-(溴曱基）苯曱酸、曱酯（11.2 g，49 mmol)與亞石粦酸三 甲S旨（25 mL)之混合物於N2下回流5小時。藉由以甲苯共蒸 館來移除過量的亞石粦酸三甲酯以生成定量産率之中間物 1。4 NMR (CDC13) δ 3.20 (d，2H，J=22 Hz，CH2)、3.68 (d，3H 10.8 Hz，OCH3)、3.78 (d，3H，11.2 Hz，OCH3)、3.91 (s，3H， OCH3)、7.38 (m，2H，Ar-H)、8.00 (d，2H, J=8 Hz, Ar_H)。 中間物2 : 4-(4-甲氧基羰基-亞苄基）-六氫吡啶-χ-羧酸第三 丁基酯 於-78°C下，向中間物1之無水THF (200 mL)溶液滴加二異 丙基醯胺鋰（32.7 mL 1·5 Μ於己烷中，49 mmol)。接著於加 入N-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮（9.76 g，49 mmol於1〇〇 mL 無水THF中）之前，將反應混合物加熱至室溫。12小時後， O:\90\90374.DOC -44- 200427449 以水（300 mL)來使反應混合物驟冷且以乙酸乙酯（3χ3⑽ 進行萃取。使組合之有機相經MgS〇4乾燥且將其蒸發以生 成產物，藉由急驟層析法純化該産物以提供白色固體中間 物 2(5.64 g，35%)。IR (NaC1) 3424、2974、2855、1718、 1688、1606、1427、1362、1276 cm“ ； -iH NMR (CDCl3) δ 1·44 (s，9H)、2·31 (t，>5·5 Hz，2H)、2·42 (t，J=5 5 Hz，2H)、 3.37 (t，J=5.5 Hz，2H)、3·48 (t，J=5.5 Hz，2H)、3.87 (s，3H， 〇CH3)、6.33 (s，1H，CH)、7.20 (d Hz，2H，Ar-H)、7.94 (d，J=6.7 Hz，2H，Ar-H) ; 13C NMR (CDC13) δ 28.3、29.2、 36· 19、5 1·9、123.7、127.8、128·7、129.4、140·5、142·1、 154·6、166·8。 中間物3 : 4-溴基-4-[溴基_(4_甲氧基羰基-苯基）_甲基卜六氫 吡啶-1-羧酸第三丁基酯 於 0 C 下，將溴（2.9 g，18 mmol)於 30 mL CH2C12 中之溶 液加入至中間物2(5.2 g，16 mmol)與K2C03 (1 ·〇 g)於無水二 氯甲烧（200 mL)中的混合物中。於室溫下ι·5小時後，使過 濾掉ΚΚΟ3後之溶液冷凝。接著將殘餘物溶解於乙酸乙酯 (200 mL)中，以水（200 mL)、0.5MHCl(200 mL)及鹽水（200
mL)來洗滌且經MgSCU乾燥。移除溶劑得到産物，將該産物 自甲醇再結晶以産生白色固體中間物3(6.〇7 g，78%)。IR (NaCl) 3425、2969、1725、1669、1426、1365、1279、1243 cm·1 ; 4 NMR (CDC13) δ 1.28 (s，9H)、1.75 (m，1H)，1.90 (m， 1H)、2.1 (m，2H)、3·08 (br，2H)、3.90 (s，3H，OCH3)、4.08 (br，3H)、7.57 (d，J=8.4 Hz，2H，Ar-H) 7.98 (d，J=8.4 Hz，2H， O:\90\90374.DOC -45- 200427449
Ar-H) ; 13C NMR (CDC13)3 28·3、36.6、38·3、40·3、52·1、 63·2、72·9、· 129·0、130.3、130.4、141.9、154.4、166.3。 中間物4 : 4-[溴基-(4·羰基-苯基亞甲基卜六氫n比啶羧酸 第三丁基酯 於40 °C下，將中間物3(5.4 g，11 mmol)於甲醇（300 mL) 及2.0 M NaOH( 100 mL)中之溶液加熱3小時。藉由過濾來收 集固體且於真空下隔夜乾燥。將無水鹽溶解於40%乙腈/水 中’且使用濃HC1將其調節至pH 2。藉由過濾將中間物4(3.8 g，87%)單離成白色粉末：4 NMR (CDC13) δ 1.45 (s，9H， tBu)>2.22 (dd? J=5.5 Hz, 6.1 Hz? 2H)>2.64 (dd? J=5.5 Hz? 6.1 Hz，2H)、3.34 (dd，J=5.5 Hz，6.1 Hz，2H)、3.54 (dd，J=5.5 Hz， 6·1 Hz，2H)、7.35 (d5 J=6.7 Hz，2H，Ar-H)、8.08 (d，J=6.7 Hz， 2H，ArrH) ; 13C NMR (CDC13)5 28·3、31.5、34.2、44.0、 115.3、128.7、129.4、130.2、137.7、145.2、154.6、170.3。 中間物5 : 4-[溴基_(4-二乙基胺甲醯基-苯基）_亞甲基】_六氫 吡啶_1_羧酸第三丁基酯 於-20 C下’將氯甲酸異丁醋（450 mg，3.3 mmol)加入至 中間物4(1.0 g，2·5 mmol)於無水二氯甲烷（1〇 mL)之溶液 中。20分鐘後，於_2〇。〇下，添加二乙胺（4 mL)且使反應加 熱至室溫。1.5小時後，將溶劑蒸發且使殘餘物於乙酸乙酯 與水之間分溶。以鹽水來洗滌有機相且經Mgs〇4乾燥。移 除溶劑得到産物，藉由急驟層析法可將該産物純化以産生 白色針狀物中間物 5(800 mg，73%): IR (NaCl) 3051、2975、 1694、1633、1416、1281、1168、1115 cm-1 ; NMR (CDC13)
O:\90\90374.DOC -46- 200427449 δ 1.13 (br，3H，CH3)、1·22 (br，3H，CH3)、1.44 (s，9H，Αιχ)、 2·22 (t，J = 5:5 Hz，2H)、2.62 (t，J = 5.5 Hz，2H)、3.33 (m， 4H)、3·55 (m, 4H)、7.31 (d, J=8.0 Hz，2H，Ar_H)、7.36 (d， J=8.0 Hz，2H，Ar_H) ; 13C NMR (CDC13) δ 12.71、14.13、 28.3、3 1·5、34·2、39· ；l、43.2、79.7、115.9、126.3、129.3、 136·8、137.1、140·6、154.6、170.5。 中間物6 : 4-[演基（六氫11比唆_4-基）甲基】-W·二乙基苯甲醯 胺 向中間物5(15.6 g，34.6 mmol)於二氯甲烧（200 ml)之溶 液中加入三氟乙酸（30 ml，311 mmol)。於室溫下，將溶液 攪拌16個小時。接著以飽和NaHC〇3中和該溶液且以二氯甲 烷（3x100 mL)來萃取水層，且將組合之有機萃取物乾燥 (Na2S04)、過濾並濃縮以産生淺黃色固體中間物6(12.05 g， 99%) 〇 中間物7a ·· 4-{溴基[I(噻吩·2-基甲基）六氫吡啶-4-基]甲 基卜二乙基苯曱醯胺
中間物7a O:\90\90374.DOC -47- 200427449
向中間物6 (1.4 g，3.99 mmol)於1，2-二氯乙烷（30 ml)中的 溶液中加入 塞吩甲酸（thiophene carboxaldehyde)(746 μΐ， 7·99 mmol)及三乙酸氧基石朋氫化納（1.694 g，7.99 mmol)。 於室溫下，於氮氣下攪拌反應。18小時後，以二氯乙烷來 稀釋反應且以飽和碳酸氫鈉水溶液來洗滌。以兩部份的二 氯甲烷來萃取水層且經無水硫酸鈉來乾燥組合之有機萃取 物，並對其進行過濾及濃縮。藉由急驟層析法來純化所得 材料，溶離乙酸乙酯/己烷（7 : 3)以産生無色稠油中間物 7a(1.702 g，95%) 〇 中間物8a : 4-{(3-胺基苯基）[1-(噻吩-2_基曱基）六氫”比啶-4-基】甲基二乙基苯甲醯胺
中間物8a 將間胺基苯硼酸單水化物（0.886 g，5.71 mmol)及含水碳 酸納（2M，4.76 ml，9.52 mmol)加入至中間物 7a(l .702 g 5 3.81 mmol)於甲苯（40 ml)與乙醇（8ml)之混合物中的溶液 中。接著於加入四三苯基膦I巴(palladium tetrakistriphenylphosphine) (0.439 g，0.3 8 mmol)之前，使氮氣於溶液中起泡25分鐘。 O:\90\90374.DOC -48- 200427449 於90°C下將溶液加熱5小時，接著將其冷卻且加入飽和氯化 銨（40 ml)及乙酸乙酯。以兩部份的乙酸乙酯來萃取水層， 且經無水H納來乾爍組合之有機萃取物並對其進行過濾 及?辰細。藉由急驟層析法來純化所得材料，於二氯甲烧中 溶離5〇/〇甲醇以産生黃色泡沫中間物8a(16〇5 g，91%)。 化合物1 · [3-[[4-[(二乙基胺基）羰基]苯基][丨_(2_噻吩基甲 基）_4_六氫吼啶基]甲基]苯基]_胺基甲酸，甲醋
將二乙胺（436 μ1，3.13 mmol)加入至中間物8a(465 mg， 1·01 mmol)於二氯乙烷（l〇 ml)中之溶液中，隨後加入氯曱 酸甲酯（86 μ1，1.11 mmol)。將溶液攪拌一個小時且加入飽 和碳酸氫鈉（10 ml)。以兩部份的二氯曱烷來萃取水層，且 經無水硫酸鈉來乾燥組合之有機萃取物並對其進行過濾及 濃縮。藉由反相層析法於含有〇·1%三氟乙酸的水中溶離 10%至40%乙腈’來純化殘餘物。獲得三氟乙酸鹽産物且將 遠産物;東乾以産生無色固體化合物1 (7〇 mg，12%産率）。純 度（HPLC) : >99% (215 nm) ; >99% (254 nm) ; >99% (280 O:\90\90374.DOC -49- 200427449 nm)。實驗值·· C，57.56 ; Η，5·46 ; N，6.35。C30H35N3O3S xl.4TFAx〇.4H20具有 C，57.55 ; Η，5.48 ; Ν，6.14 %。4 NMR (400 ΜΗζ，CDC13) δ 1.09-1.17 (br s，3Η)、1·19-1·28 (br s， 3H)、2.68-2.76 (m，6H)、3.23-3.30 (br s，2H)、3.52-3.65 (m， 4H)、3.77 (s，3H)、4·43 (s，2H)、6·71·6·77 (m，2H)、7.07-7.12 (m，3H)、7·20-7·25 (m，4H)、7·31 (d，J = 8·58 Hz，2H)、7.44 (dd，J = 5.2 Hz，1.09 Hz，1H) 0 中間物7b ·· 4-{溴基[1-(2-呋喃基甲基）六氫11比啶-4-基]甲 基}- N，N -—乙基苯甲醜胺
將2-呋喃甲醛（62 μΐ，7.99 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.694 g，7.99mmol)加入至中間物6(1.4g，3.99mmol)於 1，2-二氯 乙烧（30 ml)之溶液中。於室溫下，於氮氣下攪拌反應。18 小時後’以二氯乙烧來稀釋反應且以飽和碳酸氫鈉水溶液 來洗務。以兩部份的二氯曱烷來萃取水層，且經無水硫酸 鈉來乾燥組合之有機萃取物並對其進行過濾及濃縮。藉由 急驟層析法來純化所得材料，溶離乙酸乙酯/己烷（7 : 3)以産
O:\90\90374.DOC -50- 200427449 生淺黃色油之中間物7b( 1.503 g，87%)。 中間物8b : 4-{(3_胺基苯基）[1-(2_呋喃基甲基）六氫吡啶-4-基】甲基}_7V，7V-二乙基苯甲醯胺
間胺基苯硼酸 Na2C03 Pd(PPh3)4 曱苯、乙醇、水
將間胺基苯删酸單水化物（1 · 145 g，7·39 mmol)及含水石炭 酸鈉（2M，6·15 m卜 12.31 mmol)加入至中間物7b(2.120 g， 4· 93 mmol)於甲苯（50 ml)及乙醇（10 ml)之混合物中的溶液 中。接著於加入四三苯基膦I巴（0.569 g，0.49 mmol)之前， 使氮氣於溶液中起泡25分鐘。於90°C下將溶液加熱5小時， φ 接著將其冷卻且加入飽和氯化銨（40 ml)及乙酸乙酯。以兩 ’ 部份的乙酸乙酯來萃取水層，且經無水硫酸鈉來乾燥組合 之有機萃取物並對其進行過濾及濃縮。藉由急驟層析法來 純化所得材料，於二氯甲烷中溶離5%甲醇以産生黃色泡沫 中間物 8b(1.967 g，90%)。 化合物2 : [3-[[4-[(二乙基胺基）羰基]苯基]呋喃基甲 基）-4•六氫啦啶基I甲基]苯基卜胺基甲酸，甲酯 O:\90\90374.DOC -51 - 200427449
〇
中間物8b 氣甲酸甲酯 三乙胺
DCM 將三乙胺（836 /U，5別mm〇1)加入至中間物朴（858邮， L93 mm〇1)於二氯乙烷(12傘溶液中，隨後加入氯甲酸 甲酯（164/d，2.12 mmol)。將溶液攪拌一個小時且加入飽和 碳酸氳鈉（10 ml)。以兩部份的二氯甲烷來萃取水層，且經 無水硫酸鈉來乾燥組合之有機萃取物並對其進行過濾及濃 縮。藉.由反相層析法於包含〇·1%三氟乙酸的水中溶離1〇% 至40%乙腈，來純化殘餘物。藉由急驟層析法來再純化該 産物，在二氯曱烷中溶離1%氳氧化銨1〇%甲醇。將産物溶 解於二乙醚（20 ml)中，並加、HC1 1Μ於二乙醚（3 ml)中之 溶液’且蒸發溶劑。獲得相應的鹽酸鹽及白色粉末狀2 i mg ; 12%産率）産物，化合物2。純度（HpLC) : >99% (215 nm)，>99% (254 nm) ; >99% (280 nm)。實驗值：C，64.12; Η，6·74 ; N，7.47。C30H35N3O4 xl.4HClx〇.5H20具有 C， 64.15 ; Η，6·71 ; N，7·48 %。^ NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·12_1·24 (m，6H)、1·87 (br s，2H)、2.68 (br s5 2H)、2.98 (s， 3H)、3·00 (br s，2H)、3.27 (br s，2H)、3·45-3·60 (m5 4H)、 4.29 (br s，2H)、6.46 (br s，ih)、6.80 (br s，2H)、7.08 (br s，2H)、
O:\90\90374.DOC -52- 200427449 7·!4 (br s5 1H) > 7.26 (br s5 2H) > 7.30 (br s? 2H) > 7.51(br s, 1H) 〇 中間物7c : 4-{演基[1-(苯基甲基）六氫u比啶-4_基】甲基卜 二乙基苯甲醯胺
將三乙胺（9.3 mL，66.8 mmol)及苄基溴（3.2 mL，26.9 mmol)加入至中間物6(7·783, 22.2 mmol)於二氣乙烷（160 ml) 之溶液中。於室溫下，於氮氣下攪拌反應。24小時後，以 水來洗·務反應且以二氯甲烷來萃取水層。經無水硫酸鈉來 乾燥組合之有機萃取物並對其進行過濾及濃縮。藉由急驟 層析法來純化所得材料，溶離乙酸乙酯/己烷（7 : 3)以産生 無色固體中間物7c(6.89g，70%)。 中間物8c : 4_{(3-胺基苯基）[1-(苯基甲基）六氫吼啶_4_基]甲 基}-N，N-一乙基苯曱釀胺
中間物7c
間胺基苯硼酸 Na2C03 Pd(PPh3)4 曱苯、乙醇、水
O:\90\90374.DOC -53- 200427449 將間胺基苯侧酸單水化物（3.96 g，28.9 mmol)及含水碳酸 鈉（2M，29.0 ml，58 mmol)加入至中間物 7c(8.50 g，19.3 mmol)於二甲苯（120以）及乙醇（80 ml)之混合物中的溶液 中。接著於加入四三苯基膦把（1.67 g，1.4 mmol)之前3使 氮氣於溶液中起泡25分鐘。於90°C下將溶液加熱1 8小時， 接著將其冷卻且加入水（60 ml)及乙酸乙酯。以兩部份的乙 酸乙酯來萃取水層，且經無水硫酸納來乾燥組合之有機萃 取物並對其進行過渡及濃縮。藉由急驟層析法來純化所得 材料，於二氯甲烷中溶離2%至4%甲醇以産生橙色泡沫中間 物 8c(8.14 g，93%)。 化合物3 : [3-[[4-[(二乙基胺基）羰基]苯基】[1-(苯基甲基）-4_ 六氫吡啶基]甲基]苯基】-胺基甲酸，甲酯
化合物3 將三乙胺（135 μΐ，〇·97 mmol)加入至中間物8c(4〇〇 mg， 0·88 mmol)於四氫呋喃（10 ml)之溶液中，隨後加入氯甲酸 甲酯（75 μΐ，0.97 mmol)。將溶液攪拌一個小時且加入飽和 碳酸氫鈉（10 ml)。以兩部份的二氯甲烷來萃取水層，且經 無水硫酸鈉來乾燥組合之有機萃取物並對其進行過淚及濃 O:\90\90374.DOC -54- 200427449 縮。藉由反相層析法來純化殘餘物。獲得相應的三氟乙酸 鹽及白色粉末狀産物（212 mg ; 38%産率）。純度（HPLC): >99% (215 nm) ; >99% (254 nm) ; >99% (280 nm)。實驗值： C，60.53 ; Η，5·56 ; N，6.30。C32H37N303xl.6TFA X 0·2Η2Ο 具有 C，60·60; Η，5·63; Ν，6·02%。h NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.07-1.11 (m，3Η)、1.19-1.22 (m，3Η)、2·40·2·51 (m，2Η)、 2.70-2.78 (m，2Η)、3·08-3·11 (m5 2Η)、3.23-3.28 (m，2Η)、 3.49-3.51 (m，4H)、3.68 (s，3H)、4.32 (s，2H)、6.76-6.79 (m， 1H)、7·21-7·24 (m5 4H)、7·31-7·35 (m，3H)、7·45-7·50 (m， 5H)。 中間物9 : 4-[(3-胺基苯基）[4_[(二乙基胺基）羰基】苯基】亞甲 基】-1-六氫吡啶羧酸，1，1_二甲基乙酯
3-胺基苯硼酸 Na2C03, Pd(PPh3)4
將曱苯（130 mL)、乙醇（25 mL)、2·0 Μ碳酸鈉（10 mL，32.4 mmol)及3-胺基苯硼酸（3.09 g，19·9 mm〇1)加入至含有中間 物（4 g 13.2 mmol)之燒瓶中。使溶液脫氣（degasse(j)2〇 分鐘’且接著加入四三苯基膦鈀（1.53g，1.32mmol)。於90 。〇下，將反應混合物於N2下隔夜加熱。將反應濃縮且以乙 酸乙醋來稀釋殘餘物。以兩部份的鹽水來洗滌溶液，且乾
O:\90\90374.DOC -55- 200427449 燥（NajO4)、過濾且濃縮該有機層。藉由急驟層析法在_ 氯甲烷中以3%甲醇溶離來純化殘餘物，以生成無色固體_ 間物9(6.12 8,97%)。（400 ?^1^，00(^3)3 1.〇8_118 V丄丄上， 3H)、1.18-1.28 (m，3H)、2.27-2.36 (m，4H)、3.23-3 34 • V丄丄丄， 2H)、3.40-3.48 (m，2H)、3.49-3.58 (m，2H)、3·6(Μ·66 (m 2H)、6·38_6·41 (m，1H)、6·50·6·59 (m，2H)、7.08 (t，J = 7 6〇
Hz，1H)、7.14 (d，J = 8.32 Hz，2H)、7.30 (d，J = 817 Hz 2H) 〇 中間物10 :甲基3-[{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}(六氫比唆 _4_基）甲基】胺基甲酸苯酯
於無水甲苯（10 mL)中一起攪拌氯甲酸甲酯（ου mL， 2·89 mmol)及鋅粉（〇·ι 90 g，2.89 mmol) 1〇 分鐘。中間物 9(1·34 g ’ 2·89 mmol)於甲苯（20 mL)中之溶液被插管至反應 混合物中。於室溫下，將反應於氮氣中隔夜攪拌。以二氯 曱烧來稀釋溶液且以飽和破酸氫鈉水溶液來洗滌溶液。以 兩部份的二氯曱烷來萃取水層，且以一個部份的鹽水來洗 務組合之有機萃取物並對其進行乾燥（Na2S〇4)、過濾及濃 命百°藉由急驟層析法於己烷中以0%至5〇〇/。乙酸乙酯溶離來
O:\90\90374.DOC -56- 200427449 純化殘餘物。將材料溶解於二氯甲烷（5〇mL)t，並加入三 氟乙酸（5 mL)。於室溫下，將反應攪拌18小時。緩慢加入 飽和碳酸氫鈉水溶液，並接著進行相分離。以兩部份的二 氯甲烷來萃取水層。以一個部份的鹽水來洗滌組合之有機 萃取物，且接著對其進行乾燥（NhSO4)、過濾及濃縮以產 生無色固體中間物 10(0.908 g，75%)。4 NMR y〇〇 MHz CDC13) δ 1.09-1.17 (m，3H)、1.20-1.28 (m，3Η)、2·43-2·53 (m 4H)、2.99-3.09 (m，4H)、3.23-3.34 (m，2H)、3·49·3·59 (m， 2H)、3.76 (s，3H)、6.77-6.80 (m，1H)、7.11-7.17 (m，3H)、 7.21-7.26 (m，1H)、7.27-7.33 (m，3H) 〇 化合物4 :曱基3-{{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基}[1-(1，3噻唑 •4-基甲基）六氫。比啶-4-基】甲基}胺基甲酸苯酯
將碳酸鉀（0.186 g’ 1.3 5 mmol)及鹽酸4-氯曱基噻唑（〇 229 g ’ 1.35 mmol)加入至中間物 10(0.284 g，〇·944 mmol)於無 水DMF(8 mL)之溶液中。於室溫下，將反應於氮氣中攪掉 兩曰。濃縮反應混合物，並以二氯曱烷來稀釋殘餘物且以 飽和碳酸氫鈉水溶液來洗滌該殘餘物。以兩部份的二氯甲 烷來萃取水層，且對組合之有機萃取物進行乾燥 -57-
O:\90\90374.DOC 200427449 (NadO4)、過濾及濃縮。藉由反相層析法，於含有〇·ι%三 氟乙酸之水~中溶離10%至45%乙腈來純化殘餘物。得到其 TFA鹽産物且將產物凍乾以産生無色固體化合物4(0.183 g，41%)。純度（HPLC) : >99% (215 nm) ; >99% (254 nm); >99% (280 nm) 〇 iH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.13 (br t5 J = 6.83 Hz, 3H)、1.25 (br t，J = 7.03 Hz，3H)、2.90-2.97 (m， 4H)、3.27-3.35 (m，2H)、3.49-3.58 (m，6H)、3.70-3.73 (m， 3H)、4.87 (s，2H)、6·83-6·87 (m，1H)、7.24-7.32 (m，4H)、 7·38 (d5 J = 8.20 Hz, 2H)、7.41-7.44 (m，1H)、8.31 (d, J = 2.15 Hz? 1H) > 9.19 (d? J = 1.76 Hz? 1H) 〇 化合物5 :曱基3-{{4-[(二乙基胺基）羰基】苯基}【1-(1，3-噻唑 -5-基甲基）六氫吡啶_4-基]甲基}胺基甲酸苯酯
將噻唑-5-甲醛（0.107 g，〇·949 mm〇1)及三乙醯氧基硼氫 化鈉（0.214 g，1〇1 mm〇i)加入至中間物 1〇(〇.25〇 g，〇·593 mmol)於1，2-二氣乙烧（15 mL)中的溶液中。於室溫下，將反 應於氮氣中攪拌兩日。以二氣曱烷來稀釋混合物，且以飽 和石反酸氫鈉水溶液來洗滌該混合物。以兩部份的二氣甲烷 O:\90\90374.DOC -58- 200427449 來萃取水層，且斜έ日人
了、、且合之有機萃取物進行乾燥（Na2S04)、 k慮及/辰縮。藉由反相層析法，於含有〇 •兴丨％三氟乙酸之水 中/谷離10%至45%乙腈來純化殘餘物。得到其TFA鹽之産物 且將該產物凍乾以産生無色固體化合物5(〇191 g，51%)。 純度（HPLC) : >99%(215 nm) ; >99% (254 nm) ; >99% (280nm) 〇 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1·12 (br t，J = 6.64 Hz，3H)、1.24 (br t，J = 7.03 Hz，3H)、2.52-2.85 (m，4H)、 3.25-3.34 (m，4H)、3.48-3.58 (m，4H)、3.69-3.73 (m，3H)、 4.73 (s，2H)、6·78-6·83 (m，1H)、7·23-7·28 (m，4H)、7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H)、7.38-7.42 (m，1H)、8.08-8.10 (m，1H)、 9.18-9.21 (m，1H)。 O:\90\90374.DOC -59-

Claims (1)

  1. 200427449 拾 1· 、申請專利範園·· 一種具有通式1化合物、其醫藥上可接受之鹽、其非對映 異構體、對映異構體或混合物·· 〇
    又 R .R4 其中 Rl係選自6·10芳基及C：2-6雜芳基，其中該匕^芳基及 C2-6雜芳基係視情況以一或多個選自下列基團的基團來 取代：-R、-N〇2、-OR、-C卜-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、 -C(=0)〇H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 -S(=0)R、_CN、_〇h、_c(=〇)〇r、_c(=〇)NR2、_nrc(=〇)r 及-NRC(=〇)-〇r，其中r個別地爲氫或Ci 6烷基；且 R2、R3、R4及R5係個別地選自氫、Cl_6烷基及c3_6環烷 基’其中該Cw烷基及c3_6環烷基係視情況以一或多個選 自下列基團的基團來取代·· -R、-N02、-OR、-a、-Br、 -I、-F、_CF3、_C(=〇)R、_C(=0)0H、_NH2、-SH、_NHR、 -NR2、-SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、 -C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R，其 中R個別地爲氫或烷基。 O:\90\90374.DOC 200427449 2·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中R係選自：苯基；吨咬基；嗟吩基；呋喃基；咪 唾基；三唾基；吡咯基；噻唑基及小伸氧_吡啶基，其中 R1視情況以一或多個選自下列基團的基團來取代：Ci 6烧 基、經鹵代之Ci_6烧基、-no2、-CF3、Cu烧氧基、氯、 氟、溴及蛾； R2、R3及R4個別地爲Cu烧基及經鹵代之c1-3烧基； R5選自氫、Cw烷基及Cw環烷基，其中該Cl_6烷基及 C3-6環烷基視情況以一或多個選自下列基團的基團來取 代：Ci_6烷基、經鹵代之Ci_6烷基、-N02、-CF3、Ci_6烷氧 基、氯、氟、溴及碘。 3·如申請專利範圍第1項之化合物， 其·中R1係選自苯基；吨啶基；噻吩基；呋喃基；咪唑 基；吡咯基及噻唑基，其中R1視情況以一或多個選自下 列基團的一基團來取代R1 : Cw烷基、經i代之Cw烷基、 -no2、-CF3、Cu燒氧基、氯、就、溴及破； R2、R3及R4個別地爲Ci_3烷基及經鹵代之Cw烷基；且 R5爲氯。 4·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中R1係選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑 基、吡咯基及噻唑基； R2及R3爲乙基 R爲C1-3烧基；且 R5爲氫。 O:\90\90374.DOC 200427449 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： [3-[[4-[(二乙基胺基）羰基]苯基][1-(2-噻吩基甲基）_4_六 氫。比啶基]甲基]苯基]-胺基甲酸，甲酯； [3-[[4-[(二乙基胺基）羰基]苯基呋喃基甲基）_4_六 氫。比啶基]甲基]苯基]-胺基甲酸，甲酯； [3-[[4-[(二乙基胺基）幾基]苯基][ι_(苯基甲基）-4_六氫叶匕 σ定基]甲基]苯基]-胺基甲酸，曱酯； 甲基3-{{4-[(二乙胺基）羰基]苯基}[1-(1，3-噻唑_4_基甲基） 六氫σ比啶-4-基]甲基}胺基甲酸苯酯； 甲基3-{{4-[(二乙基胺基）羰基]苯基•噻唑巧·基甲 基）六氫吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苯酯； 及其醫藥上可接受之鹽。 一項之化合物，其用作藥 6·如申睛專利範圍第1 _5項中之任一項之 7· 一種如申請專利範圍第1-5項中之任一 供治療疼痛、焦慮或胃腸機能失調症用 8· 一種包含如申請專利範圍第1-5項中之· 一項之化合物在製造 L用之藥物中的用途。 之任一項之化合物及 醫藥上可接受之载劑的醫藥組合物。
    化合物。 的醫藥組合物，其包含在 範圍第1 -5項中之任一項之
    中之任一項之化合物。 之月腸機能失調症的醫藥組合 效量的如申請專利範圍第1-5項 O:\90\90374.DOC 200427449 11. 一種用於製備式I化合物之方法，其包含：
    使式II化合物與X-C(=0)-0-R4反應： 〇
    R， II 其中 X爲 Cl、Br 或 I ; R1係選自C6_10芳基及C2_6雜芳基，其中該C6_10芳基及 C2_6雜芳基視情況以一或多個選自下列基團的基團來取 代·· -R、-N02、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=0)R、 -C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 -S(=〇)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、-C(=0)NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-0R，其中R個別地爲氫或Cu烷基；且 O:\90\90374.DOC -4- 200427449 R2、R3、R4及R5個別地選自氫、C"烷基及C3_6環烷基， 其中該Cw烷基及C3_6環烷基視情況以一或多個選自下列 基團的基團來取代· -R、-N〇2、-OR、-Cl、-Br、-1、-F、 -CF3、-C(=0)R、-C( = 0)0H、-ΝΗ2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)0R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R，其中 R個別地 爲氫或Cw烷基。 12· —種式III化合物： 〇
    R6 ΙΠ 其中 R2、R3、R4及R5個另丨J地選自氫、Cu烷基及C3_6環烷基， 其中該Cw烷基及C3_6環烷基視情況以一或多個選自下列 基團的基團來取代· -R、·*Ν〇2、-OR、-Cl、-Br、-1、-F、 _CF3、-C(=0)R、-C(=0)0H、-ΝΗ2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S〇2R、-S(=0)R、-CN、-OH、-C(=0)〇R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R，其中 R個別地 爲氫或Cw烷基；且 R6係選自-H及-CPCO-O-Cu烷基。 O:\90\90374.DOC 200427449 13· 一種用來製備式i化合物之方法，其包含： 〇
    使式IV之化合物與rLCh〇或RiCHrX反應：
    其中 X 爲 C1、Βι*或 I ; R係選自Cm芳基及Cm雜芳基，其中該c6_10芳基及 C2-6雜芳基視情況以一或多個選自下列基團的基團來取 代：-R、_N02、-〇R、{卜-Br、-I、-F、-CF3、-C(=〇)R、 C(=0)0H、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-S03H、-S02R、 -S(=0)R、-CN、-〇h、-C(=0)0R、-C(=〇)NR2、-NRC(=0)R 及-NRC(=0)-0R，其中以固別地爲氫或Ci6烷基；且 O:\90\90374.DOC -6- 200427449 R2、R3、R4及R5可獨立地選自氫、C"烷基及C3_6環烷 基，其中該Cw烷基及C3_6環烷基視情況以一或多個選自 下列基團的基團來取代：-R、-N〇2、_OR、-Cn、-Br、-I、 -F、-CF3、-C(二0)R、-C(=0)0H、-ΝΗ2、-SH、-NHR、-NR2、 -SR、-S03H、-S02R、-S(=0)R、-CN、·ΟΗ、-C(=0)0R、 -C(=0)NR2、-NRC(=0)R及-NRC(=0)-0R，其中 R個別地 爲氫或Ci_6烧基。 O:\90\90374.DOC -7- 200427449 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    O:\90\90374.DOC
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