DE60009148T2 - Neue verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
  • Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
  • Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Ein Beispiel für einen nichtpeptidischen δ-Agonisten ist SNC80 (E.J. Bilsky et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), S. 359–366 (1995)). Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf nach selektiven δ-Agonisten, die nicht nur eine verbesserte Selektivität, sondern auch ein verbessertes Nebenwirkungsprofil haben.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem war daher, neue Analgetika mit im Vergleich zu den gegenwärtig Verwendung findenden μ-Agonisten verbesserter analgetischer Wirkung, jedoch auch mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil sowie auch mit besserer systemischer Wirksamkeit zu finden.
  • Die bislang identifizierten Analgetika aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß bevorzugte δ-Agonisten, die im Stand der Technik beschrieben sind, bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
  • Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, die mit in den Schutzbereich von WO 98/28270 fallen, jedoch in dieser Schrift nicht spezifisch offenbart werden, überraschenderweise bei einer systemischen Verabreichung verbesserte δ-agonistische Eigenschaften und in-vivo-Wirksamkeit zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen im Vergleich zu den in WO 98/28270 offenbarten Verbindungen signifikante und in unerwarteter Weise erhöhte Niveaus an δ-Rezeptor-Agonismus und metabolischer Stabilität.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch die Formel I definiert.
    Figure 00030001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus
    (i) Phenyl;
    (ii) Pyridinyl
    Figure 00030002
    (iii) Thiophenyl
    Figure 00030003
    (iv) Furanyl
    Figure 00030004
    (v) Imidazolyl
    Figure 00030005
    (vi) Triazolyl
    Figure 00030006
    wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können. Die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring können in einer beliebigen Position der Ringsysteme stattfinden;
    Ra und Rb sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod ausgewählt. Die Substituenten Ra und Rb können sich in einer beliebigen der ortho-, meta- und para-Stellungen des Phenolrings befinden. Vorzugsweise stehen sowohl Ra als auch Rb für Wasserstoff.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I ein.
  • Sind der Phenylring und der/die heteroaromatische(n) Ring(e) substituiert, so sind die bevorzugten Substituenten beliebig aus CF3, Methyl, Iod, Brom, Fluor und Chlor ausgewählt.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, neuropathische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der Positronenemissionstomographie (PET) kommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Angstzuständen, Harninkontinenz, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathetischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
  • Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß der obigen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines an einer der oben angesprochenen Erkrankungen leidenden Patienten, bei dem man einem einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß der obigen Formel I verabreicht.
  • Weiterhin fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung Zwischenprodukte der Formel II, die sich zur Synthese von Verbindungen der obigen Formel I eignen.
    Figure 00060001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus
    (i) Phenyl;
    (ii) Pyridinyl
    Figure 00060002
    (iii) Thiophenyl
    Figure 00060003
    (iv) Furanyl
    Figure 00060004
    (v) Imidazolyl
    Figure 00060005
    (vi) Triazolyl
    Figure 00060006
    wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod, weiter substituiert sein können. Die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring können in einer beliebigen Position der Ringsysteme stattfinden;
    Ra und Rb sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod ausgewählt.
  • Herstellungsverfahren
  • I. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich gemäß der in Schema I unten beschriebenen Vorschrift darstellen. Diese bekannten Vorschriften sind in C.G. Frost und P. Mendonca, Perkin 1 (1998), 2615; J. F. W. McOmie, M. L. Watts und D. E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289 beschrieben, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden.
  • Schema I
    Figure 00080001
  • In Schema I oben sind R1, Ra und Rb wie für Verbindungen der Formel I oben definiert.
  • II. Alternativ dazu kann die Synthese wie in Schema 2 unten über eine doppelte Eintopf-Arylierung (beschrieben in C. G. Frost und P. Mendonca; Perkin 1 (1998) , 2615) von im Handel erhältlichen 4-Amino-1-benzylpiperidin erfolgen, was das Zwischenprodukt 3 aus Schema 1 liefert. Für R1 = Phenyl kann das Endprodukt dann durch selektive Etherspaltung (J. F. W. McOmie, M.L. Watts, D.E. West, Tetrahedron, 1969, 24, 2289) wie in Schema II unten dargestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00090001
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun ausführlicher durch die folgenden Beispiele beschrieben, durch die die Erfindung jedoch nicht eingeschränkt werden soll.
  • I.
  • (i) Darstellung von 4-Brom-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 1)
  • Eine eisgekühlte Lösung von 4-Brombenzylchlorid (19,5 g, 86,8 mmol) in 150 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise (13,5 ml, 130 mmol) mit Diethylamin versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt und dann eingeengt. Die Mischung wird in Ether und 1 HCl aufgenommen, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde noch zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das so erhalene Öl wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und kristallisieren gelassen. 2 weitere Kristallisierungen der Mutterlauge lieferten 18,6 g, 83,6.
  • (ii) Darstellung von N-(3-Methoxyphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin (Verbindung 2)
  • 1-Benzylpiperidon (10 ml, 0,56 mmol) und 3-Methoxyanilin (7,5 ml, 67,2 mmol) werden mit Ti(i-OPr)4 (33,3, 112,06 mmol) versetzt. Der Ansatz wird gerührt, bis die Umsetzung gemäß GC beendet ist. Dann wird EtOH (200 ml) gefolgt von NaBH4 (3,18 g, 84 mmol) zugesetzt. Der Ansatz wird bei RT gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels GC kontrolliert. Nach Ende der Umsetzung wird die weiße Mischung mit NH4OH versetzt, und es wird weitere 30 min gerührt. Diese Mischung wird dann mit CH2Cl2 verdünnt und anschließend mit Celite versetzt. Die so erhaltene Paste wird filtriert, und das Filtrat wird mehrmals mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt, und das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (1:1, Hexan:Aceton) aufgereinigt. Ausbeute 13,6 g, 82%. Die Aufreinigung kann auch durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum bei 2 × 10–3 mbar bei ca. 225°C erfolgen. 25,6 g Benzylpiperidon lieferten 28,4 g, 71,6 an.
  • (iii) Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-methoxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-3-benzamid (Verbindung 3)
  • In einem 250-ml-Rundkolben in einer Trockenbox unter einer N2-Atmosphäre wurden 10 g (0,34 mmol, 1 Äquiv.) 2,13 g (50,7 mmol, 1,5 Äquiv.) l, Pd2(dba)3 (783 mg, 0,85 mmol) , BINAP (784 mg, 1,26 mmol) und Nat-OBu, (6,53 g, 68 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Hierzu wurde über eine Kanüle Toluol gegeben, bis der Kolben zu drei Viertel gefüllt war. Die Mischung wurde dann etwa 6 Stunden lang auf 110°C erhitzt, bis gemäß HPLC kein 2 mehr vorhanden war. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen. Ether wird zugesetzt, und die Suspension wird dann über Celite filtriert und eingeengt. Dieses Öl wurde in Ether aufgenommen und 15 Minuten lang stehen gelassen und dann nochmals über Celite filtriert. Das Filtrat wurde 5mal mit 2 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit 4 N NaOH basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde in Essigsäureethylester/Hexan aufgenommen und über das Wochenende stehen gelassen. Durch Filtrieren erhielt man 8 g eines Feststoffs (50%), der mit Essigsäureethylester/Hexan, 8/2 gewaschen wurde. Das restliche Produkt aus der Mutterlauge wurde nicht isoliert.
  • (iv) Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-methoxyphenyl)-4-piperidinylamino]benzamid (Verbindung 4)
  • Eine Lösung von 3 (2,5 g, 5,3 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurde bei 0°C mit Chlorameisensäure-α-chlorethylester (0,93 ml, 8,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde dann 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das so erhaltene Öl wurde in Methanol aufgenommen und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Diese Mischung wurde dann eingeengt, in CH2Cl2 aufgenommen und 5mal mit 1 N HCl extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 5 N NaOH basisch gestellt und mehrmals mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingeengt, und das so erhaltene Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2/2% MeOH unter Erhöhen der Polarität auf 20% aufgereinigt. Ausbeute: 1,68 g, 83%.
  • II. Allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel II
  • Eine Lösung von 4 (1,05 mmol, 1 Äquiv.) in 10 ml Methanol wurde mit (1,58 mmol, 1,5 Äquiv.) heterocyclischem bzw. aromatischem Aldehyd und dann mit NaBH3CN (1,05 mmol, 3 Äquiv.) versetzt. Der pH-Wert des Ansatzes wurde dann mit Eisessig auf etwa 6 eingestellt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt. 2 N HCl wird zugesetzt, und es wird 1 weitere Stunde lang gerührt. Diese Mischung wurde zum Entfernen des Methanols eingeengt, mit NaOH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert, worauf über Na2SO4 getrocknet wurde. Die Aufreinigung erfolgte durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von CH2Cl/MeOH mit einem stufenweisen Gradienten. Durch Erhöhen der Polarität von 0,025% auf 4% MeOH erhält man reines Produkt.
  • III. Allgemeine Synthese von Phenolverbindungen der Formel I
  • Eine Lösung von 5 (1 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde bei –78°C mit 3 Äquiv. BBr3 (1 M in CH2Cl2) versetzt. Es wurde etwa 45 Minuten lang gerührt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. MeOH und anschließend gesättigte NaHCO3 wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mehrmals mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel. CH2Cl2/MeOH, 100/0,25, wobei die Menge an MeOH langsam erhöht wurde. In den meisten Fällen läßt sich eine weitere Aufreinigung durch Kristalliseren aus Essigsäureethylester erzielen. Aufreinigung ließ sich auch unter Anwendung von Umkehrphasen-HPLC mit einem Gradienten von 0,1% T-FA in H2O/0,1% TFA in CH3CN erzielen.
  • Bildung der HCl-Salze: Eine gerührte Lösung von 1,1 g freiem Amin in 10 ml CH2Cl2 wurde mit 40 ml trockenem Ether und dann mit 20 ml 1 N HCl in Ether versetzt. Weitere 40 ml trockener Ether wurden zugegeben, und die weiße Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde unter einem Stickstoffstrom abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Produkt ist hygroskopisch. Bevor der Feststoff getrocknet war wurde der Büchnertrichter umgehend über Nacht in einem Exsikkator unter Hausvakuum gegeben. Es wurden 1,14 g eines weißen Feststoffs erhalten. Alternativ dazu kann man den Phenol in Essigsäureethylester lösen und anschließend einen Überschuß an 1 N HCl in Ether und dann Ether zufügen. Überschüssiger Ether und HCl werden im Vakuum abgezogen.
  • Die Trifluoressigsäuresalze wurden nach präparativer Umkehrphasen-HPLC erhalten.
  • Beispiel 1
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[(3-hydroxyphenyl)[1-(phenyl-methyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 5)
  • Die Titelverbindung 5 wurde nach der Synthesevorschrift von Schema I oben erhalten.
    Figure 00140001
    MS: (M+1) berechnet: 458,62 (MH+); (M+1) gefunden: 458,24 (MH+). IR: Film HCl-Salz: 3047, 2974, 2531, 1600, 1471, 1455, 1283, 1186, 1093, 735, 701 cm–1. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3, TMS, freies Amin): 7,39–7,10 (9H, m, Ar), 6,58–6,45 (3H, m, Ar), 6,23–6,22 (1H, m, Ar), 3,83–3,77 (1H, m, CH), 3,52 (3H, s, CH3O), 3,43 (4H, breit, CH2N), 2,98 (2H, d, CH2), 2,17–2,11 (2H, t, CH2), 1,85 (2H, d, CH2), 1,59–1,51 (2H, m, CH2), 1,20–1,16 (6H, m, CH3).
    HPLC:>95% (215 nm) >98% (254 nm) >99% (280 nm)
    ANALYSE:
    C19H35N3O2, X 2,4 HCl, X 0,2 C4H10O, X 0,1 CH2Cl2
    gefunden: C 63,20, H 7,07, N 7,36%,
    Ber.: C 63,18%, H 7,02%, N 7,39%, 0 6,19%, Cl 16,22
  • IV. Synthese von p-Halogenphenolderivaten
  • p-Halogenphenolderivate der Formeln (8) und (9) wurden gemäß Syntheseschema II unten dargestellt.
  • Schema II
    Figure 00150001
  • (i) Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenyl][1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-benzamid (Verbindung 6)
  • (200 mg, 0, 4 mmol) 5, TBDMSCI (302 mg, 2,0 mmol) und Imidazol (138 mg, 2,0 mmol) in 15 ml DMF wurden 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das erhaltene Öl wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit 100 CH2Cl2, dann 1% und 2% MeOH aufgereinigt. Ausbeute 200 mg, 87%.
  • (ii) Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[2-brom-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenyl][1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 7)
  • Eine Lösung von (82,9 mg, 0, 145 mmol) 6 in 6 ml DMF wurde bei 0°C mit einer Lösung von NBS (27,7 mg, 0,155 mmol) in 2 ml DMF versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang gerührt, eingeengt und dann einer Flash-Chromatographie mit 10% Aceton/Hexan und anschließend 20% Aceton unterzogen. Gesammelt wurden 61,25 mg, 65%.
  • Beispiel 2
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(2-brom-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 8)
  • Verbidnung 6 in Dioxan wurde mit 4 N HCl in Dioxan behandelt. Der Ansatz wurde gerührt, bis die Umsetzung beendet war. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC mit CH3CN/H2O.
    Anal. berechnet für C29H34N3O2Br × 1,4 CF3CO2H × 0,3 H2O: C, 54, 44; H, 5,17; N, 5,99;
    gefunden: C, 54,43; H, 5,06; N, 6,05.
    MS (berechnet) : 537,15 (MH+),
    MS (gefunden): 536,16 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 7,94. Reinheit: >97%(215 nm), >97% (254 nm)
  • Beispiel 3
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(5-hydroxy-2-iodphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 9)
  • Eine Suspension des TFA-Salzes (25 mg, 0,044 mmol) des Benzylanalogons 5 und (11,3 mg, 0,044 mmol) Silbertriflat in 5 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von 23 mg I2 in 2 ml CH2Cl2 gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde der Ansatz eingeengt und durch präparative HPLC aufgereinigt. Ausbeute 7,9 mg.
    Anal. berechnet für C29H34N3O2I x 1,6 C2HO2F3 x 0,5 H2O: C, 49,91; H, 4,76; N, 5,42;
    gefunden: C, 49,84; H, 4,75; N, 5,60
    MS (berechnet): 584,51(MH+),
    MS (gefunden): 584,16(MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB-C18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40 C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 8,56. Reinheit: >96% (215 nm), >96% (254nm)
  • V. Synthese von 2-Fluor-5-methoxyanilin Schema III
    Figure 00180001
  • (i) Darstellung von 1,3-Dibrom-5-fluor-2-methoxybenzol (Verbindung 11)
  • Eine Lösung von 10, 2,6-Dibrom-4-fluorphenol (1 g, 3,7 mmol), in 50 ml Aceton wurde mit K2CO3 (0, 56 g, 4,1 mmol) und anschließend mit CH3I (0,58 g, 255 μl, 4,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann filtriert und mehrmals mit CHCl3 gewaschen. Das konzentrierte Filtrat lieferte 1 g eines cremefarbenen Feststoffs. 95,2%.
  • (ii) Darstellung von 1,3-Dibrom-5-fluor-2-methoxy-4-nitrobenzol (Verbindung 12)
  • Eine trübe, eisgekühlte Lösung von 11 (920 mg, 3,24 mmol) in 3 ml H2SO4 wurde zu einer Lösung von HzSO4/HNO3 (3 ml/163 μl, 3,9 mmol) getropft. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang und dann 30 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde mit Eis versetzt, und der Ansatz wurde mehrmals mit CH2CL2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2CO3 (gesättigt) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Aufreinigung an Kieselgel mit 100 Hexan und dann 10% Essigsäureethylester/Hexan lieferte 685 mg, 64%.
  • (iii) Darstellung von 2-Fluor-5-methoxyanilin (Verbindung 13)
  • Eine Suspension von 66 mg Pd/C 10% 12 (670 mg, 0,2 mmol) in 40 ml Ethanol wurde 36 Stunden lang in einem Parr-Apparat geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und das konzentrierte Filtrat wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie mit zunehmenden Polaritäten von 10, 20 und dann 30 Essigsäureethylester/Hexan aufgereinigt. Ausbeute 200 mg, 70,8%.
  • Beispiel 4 Darstellung von 4-[(2,4-Dibrom-5-methoxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 14).
    Figure 00190001
  • 510 mg Verbindung 3 wird bei 0 C in Eisessig/CH2Cl2 gelöst. 90 μl Brom werden tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und in CH2Cl2 und H2O aufgenommen. Die Mischung wird mit 2 N NaOH basisch gestellt und 3mal mit CH2Cl2 extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC aufgereinigt. Das TFA-Salz wurde durch Extrahieren mit 1 N NaOH und CH2Cl2 in das freie Amin (347 mg) umgewandelt. Das HCl wurde aus 1 N HCl in Ether dargestellt.
    Anal. berechnet für C30H35N3O2Br2 x 1,5 HCl X 0,7 H2O: C, 51,72; H, 5,48; N, 6,03;
    gefunden: C, 51,67; H, 5,50; N, 5,88
    MS (berechnet): 630,44(MH+),
    MS (gefunden) : 630, 15 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 30–50% 8 in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 3,25. Reinheit: >95%(215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 5
  • Darstellung von 4-[(2-Chlor-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 15).
  • Titelverbindung 15 wurde gemäß der Synthesevorschrift von Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Chlor-3-methoxyanilin verwendet wurde.
    Figure 00210001
    M.S (berechnet): 492,24 (MH+),
    M.S (gefunden): 491,92 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 30–80% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 2,60. Reinheit: >90%(215 nm), >92% (254 nm)
  • Beispiel 6
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 16)
  • Titelverbindung 16 wurde gemäß Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Fluor-3-methoxyanilin verwendet wurde.
    Figure 00210002
    1H-NMR: CDCl3 d 1,15–1,19, (m, 6H), 1,49–1,57, (m, 2H), 1,87–-1,90 (m, 2H), 2,12–2,19 (m, 2H), 2,97–3,01 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,80–3,55 (m, 2H), 6,27–6,29 (m, 1H), 6,45 (d, J=8, 7 Hz, 2H), 6,51–6,55 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,24–7,27 (m, 5H).
    IR: 3160,1, 2936,0, 1602,6, 1502,1, 1472,0, 1456,3, 1283,3
    MS (berechnet): 476,61 (MH+),
    MS (gefunden): 476,16 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB-C18, Gradient 30–80% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40 C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1 % TFA in CH3CN, k' : 6,61. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 7
  • Darstellung von 4-[(4-Brom-3-methoxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 17)
  • Titelverbindung 17 wurde gemäß Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Brom-3-methoxyanilin verwendet wurde.
    Figure 00220001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,16, (br t, 6H), 1,43–1,53, (m, 2H), 1,86–1,89 (m, 2H), 2,06–2,11 (m, 2H), 2,91–2,94 (m, 2H), 3,38 (br s, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77–3,83 (m, 1H), 6,44–6,46 (m, 2H), 6,63 (d, J=8,8 hz, 2H), 7,19–7,27 (m, 7H), 7,44 (d, 1H)
    Anal. berechnet für C30H36N3O2Br x 1,9 HCl X 0,2 H2O: C, 57,80; H, 6,19; N, 6,74;
    gefunden: C, 57,83; H, 6,17; N, 7,16.
    M.S (berechnet): 551,54(MH+),
    M.S (gefunden): 550,39, 552,38 (MH+, bromierte Verbindung)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 5,05. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 8
  • Darstellung von (1R)-N-[4-[(1-Iminoethyl)amino]-(1R)-[[1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinylamino]carbonyl]butyl)-1-(phenyl)cyclohexylcarboxamid (Verbindung 18)
  • Titelverbindung 18 wurde gemäß Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Chlor-3-methoxyanilin verwendet wurde.
    Figure 00230001
    M. S (berechnet): 507.
    M.S (gefunden): 505,91, 507,85 (MH+, chlorierte Verbindung)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 30–80% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1 % TFA in CH3CN, k': 4,06. Reinheit: >88% (215 nm), >90% (254 nm)
  • Beispiel 9
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(2-fluor-5-methoxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 19)
  • Titelverbindung 19 wurde gemäß Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Fluor-3-methoxyanalin verwendet wurde.
    Figure 00240001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,15–1,18, (m, 6H), 1,50–1,59, (m, 2H), 1,96–-1,99 (m, 2H), 2,09–2,15 (m, 2H), 2,95–2,98 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,84–3,90 (m, 2H), 6,27–-6,29 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,6 (dd, J=3,3 Hz, 6,3 Hz, 1H), 7,08 (dt, J=3,4 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J=9,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,24–7,32 (m, 5H).
    M.S (berechnet): 490,63 (MH+),
    M.S (gefunden): 490,08 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient 30–80% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40 C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1%TFA in CH3CN, k': 4,61. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 10
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[1-(3-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-methoxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 20)
  • Titelverbindung 20 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Furan-3-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00250001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,18, (t, 6H), 1,48–1,58, (m, 2H), 1,92–1,96 (m, 2H), 2,06–2,12 (m, 2H), 2,96–2,99 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79–3,86 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,51–6,52 (m, 1H), 6,55–6,57 (m, 1H), 6,64–-6,66 (m, 2H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,23–7,26 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,36–7,37 (m, 1H)
    IR: 2935,4, 1611,0, 1595,4, 1469,4, 1425,6, 1280,7
    M. S (berechnet): 462,60 (MH+),
    M. S (gefunden): 462,21 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 7,5; Reinheit: >99%(215 nm), >99%(254 nm)
  • Beispiel 11
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-(2-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-methoxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 21)
  • Titelverbindung 21 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Furan-2-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00260001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,19, (t, 6H), 1,54–1,64, (m, 2H), 1,92–1,96 (m, 2H), 2,13–2,19 (m, 2H), 2,96–2,99 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,80–3,86 (m, 1H), 6,18 (d, J=Hz, 1H), 6,31 (dd, J=2, 1 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,49–6,51 (m, 1H), 6,53–6,56 (m, 1H), 6,71 (d, 8,4 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=2,5, 8,2 Hz, 1H), 7,23–7, 26 (m, 3H), 7,36–7,37 (m, 1H)
    IR: 2935,5, 1611,3, 1595,2, 1469,0, 1424,6, 1280,6
    M. S (berechnet) : 462,60 (MH+),
    M.S (gefunden): 462,21 (MH+)
    Anal. berechnet für C28H36N3O3 x 1,7 HCl x 0,3 H2O: C, 63,58; H, 7,11; N, 7,94;
    gefunden: C, 63,70; H, 7,04; N, 7,84.
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient 20–50% B in 25 min; Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 25°C, A-0,1% Tfa in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 7,19. Reinheit: >95% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 12
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-methoxyphenyl)[1-(3-thienyl-methyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 22)
  • Titelverbindung 22 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Thiophen-3-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00270001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,18, (t, 6H), 1,52–1,58, (m, 2H), 1,92–1,95 (m, 2H), 2,08–2,13 (m, 2H), 2,95–2,98 (m, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79–3,86 (m, 1H), 6,51–6,52 (m, 1H), 6,55–6,57 (m, 1H), 6,65 (d, J=8 Hz, 2H), 6,72–6,74 (m, 1H), 7,00–7,01 (m, 1H), 7,08–7,09 (m, 1H), 7,24–7,26 (m, 4H)
    IR: 2936,1, 1611,1, 1595,6, 1469,4, 1425,1, 1280,6
    M. S (berechnet): 478,67 (MH+),
    M.S (gefunden): 478,07 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 7,0; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 13
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-methoxyphenyl)[1-(2-thienyl-methyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 23)
  • Titelverbindung 23 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Thiophen-2-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00280001
    M.S (berechnet): 477,67(MH+)
    M.S (gefunden): 478,09 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 7,64; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 14
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-piperidinyl](3-methoxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 24)
  • Titelverbindung 24 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Imidazol-2-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00280002
    1H-NMR: CDCl3 d 1,18, (t, 6H), 1,46–1,55, (m, 2H), 1,95–1,97 (m, 2H), 2,24–2,30 (m, 2H), 2,88–2,91 (m, 2H), 3,43 (br s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,88–3,92 (m, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,54–6,57 (m, 1H), 6,71 (d, J=Hz, 2H), 6,74 (dd, 2,3 Hz, 8,3 Hz, 1H) 6,96 (s, 2H), 7,24–7,29 (m, 3H)
    IR: 2935,6, 1615,0, 1601,8, 1503,4, 1469,8, 1454,2, 1425,2, 1281,4
    M.S (berechnet): 462,61 (MH+),
    M.S (gefunden): 462,10 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TPA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k':4,9; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 15
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-(3-furanylmethyl)-9-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 25)
  • Titelverbindung 25 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Furan-3-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00290001
    1H-NMR: CDCl3 d 1,17–1,20, (m, 6H), 1,54–1,63, (m, 2H), 1,90–-1,93 (m, 2H), 2,12–2,17 (m, 2H), 3,02–3,05 (m, 2H), 3,42 (br s, 6H), 3,42 (br s, 4H), 3,80–3,86 (m, 1H), 6,29–6,30 (m, 1H), 6,35–6,37 (m, 1H), 6,47–6,50 (m, 1H), 6,53–6,56 (m, 1H), 6,60–-6,63 (m, 2H), 7,12–7,22 (m, 1H), 7,23–7,28 (s, 4H), 7,28–7,34 (m, 1H)
    M.S (berechnet): 448,58 (MH+),
    M.S (gefunden): 448,21 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 5,53; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 16
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 26)
  • Titelverbindung 26 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von Thiophen-3-carboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00300001
    M. S (berechnet): 464,64 (MH+),
    M.S (gefunden): 464,15 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 7,64; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 17
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(5-methoxy-2-methylphenyl)[1-phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 27)
  • Titelverbindung 27 wurde gemäß Schema I oben dargestellt, wobei in Schritt 1 2-Methyl-5-methoxyanalin verwendet wurde.
    Figure 00310001
    M. S (berechnet): 486,67 (MH+),
    M.S (gefunden): 486,19 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18; Gradient: 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN;
    k': 8,46; Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 18
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 28)
  • Titelverbindung 28 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00310002
    Anal. berechnet für C30H34N3O2F3 × 1,4 CF3CO2H: C, 57,34; H, 5,22; N, 6,12; gefunden: C, 57,31; H, 5,18; N, 6,23.
    M.S (berechnet): 526,61 (MH+),
    M.S (gefunden): 526,29 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 30–80% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFR in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 3,29. Reinheit: >96% (215 nm), >98% (254 nm)
  • Beispiel 19
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-hydraxyphenyl)[1-[(4-iodphenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 29)
  • Titelverbindung 29 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Iodbenzaldehyd dargestellt.
  • Figure 00320001
  • *1H-NMR: CDCl3 d 1,16, (br s, 6H), 1,88–2,06, (br m, 6H), 2,78–-2,84 (m, 2H), 3,40–3,43, (m, 4H), 3,39–3,49 (br m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,54 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,36–7,45 (m, 5H)
    Anal. berechnet für C29H34N3O2I × 1,5 C2HO2F3 × 0,1 H2O: C, 50,82; H, 4,76; N, 5,56; gefunden: C, 50,79; H, 4,77; N, 5,62.
    M.S (berechnet): 584,51 (MH+),
    M.S (gefunden): 584,14 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 7,96. Reinheit: >98% (215 nm), >98% (254nm)
  • Beispiel 20
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-[(4-bromphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 30)
  • Titelverbindung 30 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Brombenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00330001
    Anal. berechnet für C29H34BrN3O2 X 1,30 TFA Calculat: C 55,43%, H 5,20 %, N 6,14 %;
    gefunden: C 55,43%, H 5,25, N 5,94.
    M.S (berechnet): 537,51 (MH+),
    M.S (gefunden): 536,54 (MH+), 538,04 (Bromverbindung)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0, 1% TFA in CH3CN, k': 7,58. Reinheit: >99% (215 nm), > 99 (254 nm)
  • Beispiel 21
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 31)
  • Titelverbindung 31 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Chlorbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00340001
    Anal. berechnet für C29H34N3O2Cl x 1,4 CF3CO2H x 0,3 H2O: C,57,64; H, 5,43; N, 6,34;
    gefunden: C, 57,49; H, 5,36; N, 6,41
    M.S (berechnet): 496,06 (MH+),
    M.S (gefunden): 496,68 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 7,36. Reinheit: >99% (215 nm), >98% (254 nm)
  • Beispiel 22
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-[(1-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 32)
  • Titelverbindung 32 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00340002
    Anal. berechnet für C29H34FN3O2 X 1,90 TFA: C 56,91, H 5,23, N 6,07 %; gefunden: C 56,77 %, H 5,39%, N 5,95%,
    M.S (berechnet): 476,61 (MH+),
    M. S (gefunden): 476,18 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 2,45. Reinheit: >91% (215 nm), >96% (254 nm)
  • Beispiel 23
  • Darstellung von 4-[[1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-pineridinyl](3-hydroxyphenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 33)
  • Titelverbindung 33 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2,4-Dichlorbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00350001
    Anal. berechnet für C29H33C12N3O2, X 0,10 H2O, X 1,60 TFA: C 54,42 %, H 4,94%, N 5,91% gefunden: C 54,46 %, H 4,94%, N 5,83 %,
    M.S (berechnet): 527,51 (MH+),
    M. S (gefunden): 527,84 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 8,14. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 24
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-[(3-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 34)
  • Titelverbindung 34 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 3-Fluorbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00360001
    Anal. berechnet für C29H34N3O2F x 1,2 C2HO2F3 x 1,1 H2O: C, 59,56; H, 6,11; N, 6,64;
    gefunden: C, 59,43; H, 5,48; N, 6,54.
    M. S (berechnet): 476,61 (MH+),
    M.S (gefunden): 476,18 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 6,53. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 25
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-[(2-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid (Verbindung 35)
  • Titelverbindung 35 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2-Fluorbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00370001
    Anal. berechnet für C29H34N3O2F x 1,4 C2HO2F3: C, 60,09; H, 5,62; N, 6,61; gefunden: C, 60,09; H, 5,59; N, 6,62.
    M.S (berechnet): 476,61 (MH+),
    M.S (gefunden): 476,18 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 5,63. Reinheit: >99% (215nm), >99% (254nm)
  • Beispiel 26
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-[(4-methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 36)
  • Titelverbindung 36 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Methylbenzaldehyd dargestellt.
    Figure 00370002
    Anal. berechnet für C3OH37N3O2 x 1,4 C2HO2F3 x 0,4 H2O: C, 61,70; H, 6,19; N, 6,58; gefunden: C, 61,78; H, 6,25; N, 6,55.
    M. S (berechnet): 472,64 (MH+),
    M.S (gefunden): 472,18 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 40°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 7,12. Reinheit: >98% (215 nm), >98% (254 nm)
  • Beispiel 27
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[[1-(2-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]-benzamid (Verbindung 37)
  • Titelverbindung 37 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2-Furaldehyd dargestellt.
    Figure 00380001
    400 MHz, DMSO) δ 1,07 (t, J=7,4 Hz, 6H, 2 x CH3), 1,53–1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04–2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,11–3,18 (m, 2 x CH), 3,37–3,41 (m, 2 X CH), 3,48 (Br, 2 X CH2), 4,17–4,24 (m, 1H, NCH), 4,33 (s, 2H, NCH2), 6,36–6,38 (m, 1H), 6,44–6,46 (m, 1H), 6,55–6,56 (m, 1H), 6,62–6,68 (m, 4H), 7,16–7,23 (m, 3H), 7,81 (m, 1H), 9,53 (br, 1H)
    Anal. berechnet für C27H33N3O3 x 1,3 C2HF3O2 X 1,0 H2O: C, 58,09; H, 5,95; N, 6,87; gefunden: C, 58,03; H, 5,90; N, 6,94.
    M.S (berechnet): 448,58 (MH+),
    M.S (gefunden): 448,21 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Zorbax SB C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN, k': 2,83. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 28
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-(2-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid (Verbindung 38)
  • Titelverbindung 38 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2-Thiophencarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00390001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,18 (t, J=7,4 Hz, 6H, 2 x CH3), 1,52–1,62 (m, 2H, 2 x CH), 1,89–1,93 (m, 2H, 2 x CH), 2,14–-2,21 (m, 2 x CH), 3,00–3,03 (m, 2 X CH), 3,42 (Br, 2 X CH2), 3,74 (s, 2H, NCH2), 3,80–3,83 (m, 1H, NCH), 6,33–6,35 (m, 1H), 6,47–6,49 (m, 1H), 6,56–6,59 (m, 1H), 6,62–6,65 (m, 2H), 6,89–-6,94 (m, 2H), 7,13–7,17 (m, 1H), 7,20–7,22 (m, 1H), 7,22–7,26 (m, 2H)
    1H-NMR: (Anal. berechnet für C27H33N3O2S x 1,3 C2HF3O2 X 0,5 H2O: C, 57,26; H, 5,73; N, 6,77; gefunden: C, 57,32; H, 5,79; N, 6,73.
    M. S (berechnet): 464, 64 (MH+),
    M.S (gefunden): 464,15 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 5,99. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 29
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-{3-hydroxy[1-(1H-2-imidazolylmethyl)-4-piperidinyl]anilino}benzamid (Verbindung 39)
  • Titelverbindung 39 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2-Imidazolcarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00400001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,08 (t, 6H, 2 x CH3), 1,54–1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04–2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,09–3,17 (m, 2 x CH), 3,27–3,33 (m, 2 X CH2), 3,40–3,45 (2 X CH), 4,16–4,22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6,38 (s, 1H), 6,45–6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,66–6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20–7,22 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,28
    Anal. berechnet für C26H33N5O2 x 2,0 C2HF3O2 X 1,1 H2O: C, 51,81; H, 5,39; N, 10,07;
    gefunden: C, 51,87; H, 5,40; N, 10,01.
    M.S (berechnet): 448,58 (MH+),
    M.S (gefunden): 448,22 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 2,92. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 30
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-{3-hydroxy[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]anilino}benzamid (Verbindung 40)
  • Titelverbindung 40 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 2-Pyridincarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00410001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,07 (t, 6H, 2 x CH3), 1,66–1,75 (m, 2H, 2 x CH), 2,01–2,05 (m, 2H, 2 x CH), 3,21–3,46 (m, 8H, 2 x CH, 2 x CH2, 2 x CH), 4,20–4,23 (m, 1H, NCH), 4,39 (s, 2H, NCH2), 6,37–39 (m, 1H), 6,45–6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,66–6,68 (m, 1H), 7,18 Hz (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21–7,24 (m, 1H), 7,43–7,51 (m, 2H), 7,88–7,92 (s, 1H), 8,62–8,63 (m, 1H), 9,53 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H)
    Anal. berechnet für C28H34N4O2 x 1,5 C2HF3O2 X 0,2 H2O: C, 58,80; H, 5,71; N, 8,85;
    gefunden: C, 58,78; H, 5,77; N, 8,74.
    M.S (berechnet): 459,60 (MH+),
    M.S (gefunden): 459,23 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 4,89. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 31
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-{3-hydroxy[1-(1H-5-imidazolylmethyl)-4-piperidinyl]anilino}benzamid (Verbindung 41)
  • Titelverbindung 41 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Imidazolcarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00420001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,08 (t, 6H, 2 x CH3), 1,54–1,63 (m, 2H, 2 x CH), 2,04–2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,09–3,17 (m, 2 x CH), 3,27–3,33 (m, 2 X CH2), 3,40–3,45 (2 X CH), 4,16–4,22 (m, 3H, NCH, NCH2), 6,38 (s, 1H), 6,45–6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,66–6,69 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,20–7,22 (m, 1H), 7,48 (s 1H), 8,28 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H)
    Anal. berechnet für C26H33N5O2 x 2,3 C2HF3O2 x 0,8 H2O: C, 50, 75; H, 5,14; N, 9, 67;
    gefunden: C, 50,80; H, 5,15; N, 9,56.
    M.S (berechnet): 448,58 (MH+),
    M.S (gefunden): 448,23 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 2,92. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 32
  • Darstellung von N,N-Diethyl-4-{3-hydroxy[1-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]anilino}benzamid (Verbindung 42)
  • Titelverbindung 42 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 4-Pyridincarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00430001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,06 (t, 6H, 2 x CH3), 1,53–1,62 (m, 2H, 2 x CH), 2,04–2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,15–3,21 (m, 2H, 2 x CH), 3,26–3,31 (m, 4H, 2 x CH2), 3,39–3,42 (m, 2H, 2 x CH), 4,18–4,24 (m, 1H, NCH), 4,30 (s, 2H, NCH2), 6,36–6,39 (m, 1H), 6,44–6,47 (m, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,66–6,689 (m, 1H), 7,18 Hz (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21–7,24 (m, 1H), 7,51 (d, J=5,6 Hz, 2H), 8,68 (d, J=5,6 Hz, 1H), 9,45 (br s, 1H)
    Anal. berechnet für C28H34N4O2 x 2,4 C2HF3O2 x 1,1 H2O: C, 52,38; H, 5,17; N, 7,45;
    gefunden: C, 52,42; H, 5,27; N, 7,35.
    M.S (berechnet): 459,60 (MH+),
    M.S (gefunden): 459,23 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 3,07. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Beispiel 33 Darstellung von N,N-Diethyl-4-(3-hydroxy{1-[(1-methyl-1H-2-imidazolyl)methyl]-4-piperidinyl}anilino)benzamid (Verbindung 43)
  • Titelverbindung 43 wurde gemäß Schema I oben unter Verwendung von 1-Methyl-2-imidazolcarboxaldehyd dargestellt.
    Figure 00440001
    1H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ 1,15–1,20 (m, 6H, 2 x CH3), 1,57–-1,67 (m, 2H, 2 x CH), 2,02–2,08 (m, 2H, 2 x CH), 2,59–2,66 (m, 2 x CH), 3,03–3,09 (m, 2 x CH), 3,44 (br s, 2 x CH2), 3,83 (s, 3H, NCH3), 3,99 (Br s, NCH2), 4,01–4,09 (m, 1H, CH), 6,48–6,50 (m, 1H), 6,53–6, 56 (m, 1H), 6,64–6,67 (m, 2H), 6,72–6,75 (m, 1H), 7,19–7,25 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m, 1H)
    C27H35N5O2 Anal. berechnet für x 2,0 C2HF3O2 X 0,2 H2O: C, 53,71; H, 5,44; N, 10,10;
    gefunden: C, 53,67; H, 5,80; N, 10,20.
    M.S (berechnet): 462,61 (MH+),
    M.S (gefunden): 462,23 (MH+)
    HPLC-Bedingungen: Säule: Luna C-18, Gradient 20–50% B in 25 min, 1 ml/min, 25°C, A-0,1% TFA in H2O, B-0,1% TFA in CH3CN,
    k': 3,07. Reinheit: >99% (215 nm), >99% (254 nm)
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intracerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
  • Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
  • Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyzeriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glucaptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind die Hydrochloride und Bitartrate. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloridsalze.
  • Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zu Flüssigkeit aus Zusammensetzungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG In-Vitro-Modell Zellkultur
  • Humane 293S-Zellen, die klonierte humane μ-, δ und κ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent waren, wurden in Suspension bei 37°C und 5% CO2 in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthielten, herangezogen.
  • Membranzubereitung
  • Die Zellen wurden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0,1 mM zugesetzt wurde) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wurde bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis zurückgelegt, und die Pellets wurden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen wurden vereinigt und 30 min bei 46000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets wurden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets wurden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen wurden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen wurden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit SDS bestimmt.
  • Bindungsassays
  • Die Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch ein 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A ohne DDT versetzt worden war) verdünnt. 100-μl-Aliquots (hinsichtlich der μg Protein, siehe Tabelle 1) wurden in eisgekühlte 12 × 75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden (siehe Tabelle 1) und 100 μl Testpeptide in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) wurden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen wurden gevortext und 60–75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden waren, gewaschen wurden.
  • Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wurde mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6–7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet wurden. Die Filterplatten wurden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt. Alle biologischen Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet.
  • Figure 00500001
  • Datenanalyse
  • Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testpeptiden wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten (nH) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot oder ReceptorFit berechnet. Die Ki-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC50, Ki und nH angegeben.
  • Experimente zur Rezeptorabsättigung
  • Die Radioligand-Kδ-Werte wurden bestimmt, indem man die Bindungsassays auf Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden bei Konzentrationen im Bereich vom 0,2fachen bis zum 5fachen des geschätzten Kδ (bis zum 10fachen Wert, wenn die erforderlichen Mengen an Radioligand nicht unpraktisch sind) durchführt. Die spezifische Radioligandenbindung wurde in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. Die Werte für Kδ und Bmax aus den einzelnen Experimenten wurden aus den nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenen (B) gegenüber nM freien (F) Radioliganden von einem individuellen gemäß einem Ein-Stellen-Modell erhalten.
  • BESTIMMUNG DER MECHANOALLODYNIE MIT DEM VON-FREY-TEST
  • Der Test wurde zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten wurden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubte, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10–15 min eingewöhnen konnten. Bei der getesteten Region handelte es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, Ill., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wurde von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wurde ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wurde als zweideutige Reaktion betrachtet, und diesen Fällen wurde der Stimulus wiederholt.
  • TESTVERFAHREN
  • In der mit FCA behandelten Gruppe wurden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wurde mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli wurden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kam es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wurde, so wurde ein stärkerer Stimulus präsentiert; wurde die Pfote zurückgezogen, so wurde der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwertberechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wurde, wenn die erste Reaktionsveränderung auftrat, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wurde. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fielen, wurden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wurde tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, 0 = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Formel:
    Figure 00530001
    interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist δ = 0,224.
  • Die Von-Frey-Schwellenwerte wurden gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wurde die folgende Gleichung angewendet:
    Figure 00530002
  • VERABREICHUNG VON TESTSUBSTANZ
  • Vor dem Von-Frey-Test wurde den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal, intravenös oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtete sich nach der Art der Testverbindung.
  • KRÜMMUNGSTEST
  • Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse löst Essigsäure Kontraktionen in der Bauchgegend aus. Die Mäuse strecken dann ihren Körper auf eine typische Weise. Werden analgetische Arzneimittel verabreicht, so wird diese beschriebene Bewegung weniger häufig beobachtet, und das Arzneimittel wird als potentieller guter Kandidat ausgewählt.
  • Als vollständiger und typischer Krümmungsreflex werden nur die betrachtet, bei denen die folgenden Elemente vorhanden sind: Das Tier befindet sich nicht in Bewegung; der untere Rücken ist leicht durchgedrückt; von beiden Pfoten sind die Sohlen zu sehen.
  • (i) Zubereitung der Lösungen
  • Essigsäure (AcOH): 120 μl Essigsäure werden zu 19,88 ml destilliertem Wasser gegeben, so daß man ein Endvolumen von 20 ml mit einer Endkonzentration von 0,6% AcOH erhält. Die Lösung wird dann gemischt (Vortex) und ist fertig für die Injektion.
  • Verbindung (Arzneimittel): Die einzelnen Verbindungen werden hergestellt und nach Standardvorschriften in dem am besten geeigneten Vehikel gelöst.
  • (ii) Verabreichung der Lösungen
  • Die Verbindung (das Arzneimittel) wird 20, 30 oder 40 Minuten (entsprechend der Klasse der Verbindung und ihren Eigenschaften) vor dem Test oral, intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c.) oder intravenös (i.v.) in einer Dosis von 10 ml/kg (unter Beachtung des durchschnittlichen Körpergewichts der Mäuse) verabreicht. Bei zentraler Verabreichung der Verbindung: Ein Volumen von 5 μl wird intraventrikulär (i.c.v.) oder intrathekal (i.t.) verabreicht.
  • Die AcOH wird unmittelbar vor dem Test an zwei Stellen in einer Dosis von 10 ml/kg (wobei das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beachtet wird) intraperitoneal (i.p.) verabreicht.
  • (iii) Test
  • Das Tier (Maus) wird über einen Zeitraum von 20 Minuten beobachtet, und die Anzahl an Ereignissen (Krümmungsreflexen) wird aufgezeichnet und am Ende des Experiments zusammengestellt. Die Mäuse werden einzeln in „Schuhkarton"-Käfigen mit Kontaktstreu gehalten. Gewöhnlich werden insgesamt 4 Mäuse gleichzeitig beobachtet: eine Kontrolle und drei, denen Arzneimittel verabreicht worden ist.

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00560001
    wobei R1 ausgewählt ist aus (i) Phenyl; (ii) Pyridinyl; (iii) Thienyl; (iv) Furyl; (v) Imidazolyl; und (vi) Triazolyl, wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können, wobei die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring in einer beliebigen Position der Ringsysteme stattfinden können; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod ausgewählt sind; sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Ra und Rb beide für Wasserstoff stehen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können.
  4. Verbindungen, ausgewählt aus: N,N-Diethyl-4-[[(3-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[(2-brom-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[(5-hydroxy-2-iodphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid; 4-[(2-Chlor-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-N,N-diethylbenzamid; N,N-Diethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxyphenyl)[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-(3-furanylmethyl)-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)[1-[(4-iodphenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-[(4-bromphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-[(4-chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid; 4-[[1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-(3-hydroxyphenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-[(3-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid; N,N-Diethyl-4-[[1-[(2-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl](3-hydroxyphenyl)amino]benzamid und N,N-Diethyl-4-[(3-hydroxyphenyl)(1-[(4-methyl phenyl)methyl]-4-piperidinyl]amino]benzamid.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Hydrochlorid-, Sulfat-, Tartrat- oder Citratsalze.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–5 zur Verwendung in der Therapie.
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Schmerzen handelt.
  8. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf gastrointestinale Erkrankungen abzielt.
  9. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf Rückenmarksverletzungen abzielt.
  10. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei die Therapie auf Erkrankungen des sympathischen Nervensystems abzielt.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  15. Verbindungen der Formel II
    Figure 00600001
    wobei R1 ausgewählt ist aus (i) Phenyl; (ii) Pyridinyl; (iii) Thienyl; (iv) Furyl; (v) Imidazolyl; und (vi) Triazolyl, wobei der R1-Phenylring und der heteroaromatische R1-Ring jeweils gegebenenfalls unabhängig voneinander durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod weiter substituiert sein können, wobei die Substitutionen am Phenylring und am heteroaromatischen Ring in einer beliebigen Position der Ringsysteme stattfinden können; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigem und verzweigtem C1-C6-Alkyl, NO2, CF3, C1-C6-Alkoxy, Chlor, Fluor, Brom und Iod ausgewählt sind.
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