KR20060003104A - 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체 및 델타 아편양제제수용체 아고니스트로서의 그의 용도 - Google Patents

디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체 및 델타 아편양제제수용체 아고니스트로서의 그의 용도 Download PDF

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윌리암 엘. 브라운
앤드류 그리핀
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 거울상이성질체 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조한다. 이들은 치료, 특히 동통 및 불안증의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112005065621201-PCT00075
식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
치료, 동통, 불안증, 기능성 위장 장애, δ 수용체, 진통제, 고혈압 치료제

Description

디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체 및 델타 아편양제제 수용체 아고니스트로서의 그의 용도 {Diarylmethylidene Piperidine Derivatives and Their Use as Delta Opioid Receptor Agonists}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 용도 및 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 치료, 특히 동통, 불안증 및 기능성 위장 장애의 치료에 유용하다.
상기 수용체는 순환계 및 동통계와 같은 많은 신체 기능에서 일정 역할을 수행하는 것으로 확인되었다. 따라서, δ 수용체에 대한 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있다. δ 수용체에 대한 리간드는 면역조정 활성도 갖고 있는 것으로 밝혀져 있다.
아편양제제 수용체의 적어도 3가지 상이한 집단 (μ, δ 및 κ)의 확인은 현재 잘 정립되어 있으며, 이들 3가지 모두가 인간을 비롯한 많은 종의 중추신경계 및 말초신경계 둘다에 명백하게 존재한다. 각종 동물 모델에서, 이들 수용체 중 하나 이상이 활성화된 경우에는 무통(無痛)이 관찰되었다.
거의 예외없이, 현재 이용되고 있는 선택적 아편양제제 δ 리간드는 본질적으로 펩티드성이고, 전신 경로로 투여하기에는 부적합하다. 비-펩티드성 δ 아고 니스트의 일례는 SNC80이다 [Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)].
당업계에서는 기존에 확인되었던 많은 δ 아고니스트 화합물은 약동학이 불량하고 전신 경로로의 투여시에 진통 효과가 없다는 점에서 많은 단점을 갖는다. 또한, 이러한 δ 아고니스트 화합물 중 많은 것들이 전신 투여시에 유의한 경련 효과를 일으키는 것으로 보고되어 있다.
델로름(Delorme) 등의 미국 특허 제6,187,792호에는 몇가지 δ 아고니스트가 기재되어 있다.
그러나, 개선된 δ 아고니스트가 여전히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 우선적인 문제는 개선된 진통 효과를 갖고, 또한 개선된 전신 효능 뿐만 아니라 현재 μ 아고니스트 이상의 개선된 부작용 프로파일을 갖는 신규한 진통제를 발견하는 것이다.
발명자들은 놀랍게도 개선된 특성, 즉 개선된 δ 아고니스트 역가, 생체내 역가, 약동학, 생체이용률, 시험관내 안정성 및(또는) 보다 낮은 독성을 나타내는 특정 화합물을 발견하였다.
따라서, 개선된 δ 수용체 리간드를 제공하는 것이 본 발명의 특정 실시양태의 목적이다.
본 명세서에서 달리 언급이 없는 한, 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 예시된 화학 구조물의 명칭 및 그 화학 구조물을 명명하는 규칙에 대한 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에서 언급된 예 및 규칙을 따르며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 선택적으로, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램 (ACD/켐스케치(ChemSketch), 버젼 5.09/2001년 9월, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크(Advanced Chemistry Development, Inc.; 캐나다 토론토(Toronto) 소재))을 사용하여 생성될 수 있다.
단독으로 사용되거나 접두사로서 사용된 "Cm-n" 또는 "Cm-n기"라는 용어는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소"라는 용어는 14 개 이하의 탄소 원자 및 수소 원자만을 갖는 임의의 구조물을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이라는 용어는 탄화수소로부터 1 개 이상의 수소가 제거되어 생성된 임의의 구조물을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 언급이 없는 한, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬 모두를 포함한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬렌"이라는 용어는 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 적어도 2 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 적어도 2 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 적어도 3 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 적어도 3 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알키닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 약 7 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴"이라는 용어는 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1 개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며 5 개 내지 약 14 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴렌"이라는 용어는 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는, 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1 개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며 5 개 내지 약 14 개의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 가지며 고리(들) 내에 적어도 3 개 내지 약 20 개의 원자를 포함하는 고리-함유 구조물 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화된 것이거나 1 개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화된 것일 수 있고, 1 개 초과의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 1 개 초과의 고리를 함유하는 경우에는 상기 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 2 개의 원자를 공유하는 2 개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수도 있고 방향족 특성을 갖지 않을 수도 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로알킬"이라는 용어는 알킬의 1 개 이상의 탄소 원자를 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자로 대체하여 형성된 기를 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로방향족"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 가지며 고리(들) 내에 3 개 내지 약 20 개의 원자를 포함하며 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 고리-함유 구조물 또는 분자를 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"라는 용어는 헤테로사이클로부터 1 개 이상의 수소가 제거되어 유래된 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릴"이라는 용어는 헤테로사이클로부터 1 개의 수소가 제거되어 유래된 1가 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릴렌"이라는 용어는 헤테로사이클로부터 2 개의 수소가 제거되어 유래되고 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는 2가 라디칼을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클로알킬렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
접두사로서 사용된 "6-원"이라는 용어는 6 개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
접두사로서 사용된 "5-원"이라는 용어는 5 개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5 개의 고리 원자를 가지며 1, 2 또는 3 개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이다.
5-원 고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 등이 있다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6 개의 고리 원자를 가지며 1, 2 또는 3 개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐 등이 있다.
접두사로서 사용된 "치환된"이라는 용어는, 구조물, 분자 또는 기의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 C1 - 12탄화수소기로 대체되거나 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 및 P로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 개 이상의 화학기로 대체됨을 지칭한다. 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학기의 예로는 헤테로시클릴, -NO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S) 및 옥스이미노 (=N-OR) (여기서, 각 "R"은 C1 -12 히드로카르빌임) 등이 있다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등 (여기서, 니트로기, 피리딜기, 메톡시기, 클로로기 및 아미노기는 페닐 고리 상의 임의의 적합한 수소를 대체할 수 있음) 등을 지칭하는 것일 수 있다.
1 개 이상의 화학기 명칭 뒤에서 제1 구조물, 제1 분자 또는 제1 기의 접두사로 사용된 "치환된"이라는 용어는 상기 제1 구조물, 제1 분자 또는 제1 기의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 거명된 화학기로 대체되어 생성된 제2 구조물, 제2 분자 또는 제2 기를 지칭한다. 예를 들어 "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 지칭한다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 치환된 기, 구조물 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조물 또는 분자 모두를 지칭한다.
헤테로사이클의 예로는 모노시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드 등이 있다.
또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예컨대 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기한 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에도, 헤테로사이클은 2 개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 1 개 초과의 결합 및 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 2 개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 이와 같이 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등이 있다.
헤테로시클릴의 예로는 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜 등이 있다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
추가로, 헤테로시클릴은 (방향족 또는 비-방향족 둘다를 포함하는) 폴리시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기한 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 헤테로시클릴은 2 개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 1 개 초과의 결합 및 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 2 개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이와 같이 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸 등이 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알콕시"라는 용어는 화학식 -O-R (여기서, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시 등이 있다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아민" 또는 "아미노"라는 용어는 화학식 -NRR'의 라디칼 (여기서, R 및 R'은 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아실"이라는 용어는 R이 임의로 치환된 히드로카르빌, 수소, 아미노 또는 알콕시인 -C(=O)-R을 의미한다. 아실기로는 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카르보에톡시 및 디메틸카르바모일을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로서 사용된 "할로겐화"는, 상기 기 상의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 할로겐으로 대체되었음을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
제2 고리기와 "융합된" 제1 고리기는 제1 고리 및 제2 고리가 이들 사이에 2 개 이상의 원자를 공유한다는 것을 의미한다.
달리 언급이 없는 한, "연결" "연결된" 또는 "연결한"은 공유 연결되거나 또는 결합된 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112005065621201-PCT00001
식 중,
R1은 수소, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 임의로 치환 된 C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴-C1 - 3알킬 및
Figure 112005065621201-PCT00002
(식 중, D는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌-C1 - 3알킬로부터 선택되는 2가 기임)로부터 선택되고;
R2 및 R3은 수소, 임의로 치환된 C1 - 6알킬 및 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴-C1 - 6알킬, -C(=O)-NR8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3-8시클로알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 및 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특히, 본 발명의 화합물은 R1이 수소, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, C1 - 6알킬, C3 - 6시클 로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클릴 및 C3-5헤테로시클릴-C1-3알킬이 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3이 에틸이고;
R4 및 R5가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 R1이 수소, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, C1 - 6알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬이 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3이 에틸이고;
R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 R1이 C2 - 4알킬, 벤질, 티아졸릴메틸, 푸릴메틸, 피리딜메틸 및 티에닐메틸로부터 선택되고, 상기 C2 - 4알킬, 벤질, 티아졸릴메틸, 푸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸이 C1 - 3알킬, -OH, -CF3, C1 - 3알콕시, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R2 및 R3이 에틸이고;
R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
가장 특히, 본 발명의 화합물은 R1이 R6-CH2-이고, R6이 2-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 5-클로로-2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 3-메틸-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 6-클로로-3-피리딜, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, n-프로필 및 6-메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
R2 및 R3이 에틸이고;
R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물이 1 개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우에는 본 발명의 화합물이 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 하기할 절차를 기초로 하는 비대칭적 합성에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 기하이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하이성질체를 포함한다. 추가로, 본 발명이 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것도 이해할 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수도 있고 또한 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명이 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것도 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 염도 본 발명의 범위에 속한다. 일반적으로, 본 발명 의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 수득할 수 있으며, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 알킬 아민을 적합한 산, 예컨대 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 얻음으로써 상기 염을 수득할 수 있다. 상응하는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘) 염은, 적합하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예를 들어 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 수성 매질 중에서 적합하게 염기성인 유기 아민 (예를 들어 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 수행함으로써 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 치료, 특히 만성 동통, 신경병증 동통, 급성 동통, 암 동통, 류머티스성 관절염으로 인한 동통, 편두통, 내장통 등과 같은 각종 동통 상태의 치료에 유용하다. 그러나, 이러한 목록이 전부인 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박장애, 요실금, 조루, 각종 정신병, 기침, 폐 부종, 각종 위장 장애, 예컨대 변비, 기능성 위 장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨스병 및 기타 운동 장애, 외상성 뇌손상, 졸중, 심근경색 후의 심근보호, 척추 손상 및 약물 중독, 예컨대 알콜, 니코틴, 아편양제제 및 기타 약물 남용, 및 교감 신경계 장애, 예컨대 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 면역조정제, 특히 관절염과 같은 자가면역 질환, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과 수술, 콜라겐 질환, 각종 알러지를 치료하기 위한 면역조정제 또는 항종양제 및 항바이러스제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 아편양제제 수용체의 변성 또는 기능이상을 나타내거나 그와 연관된 질환 상태에서 유용하다. 이는, 진단 기술 및 영상화 용도, 예를 들어 양전자 사출 단층촬영술(Positron Emission Tomography: PET)에 있어서 본 발명의 화합물의 동위원소-표지된 변형물의 용도를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 동안 사용되는 진통제로서 유용하다. 마취 상태 (예를 들어 기억상실, 무통, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 달성하기 위해서는, 성질이 상이한 작용제들의 조합이 흔히 이용된다. 이러한 조합에는 흡입성 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근차단제 및 아편양제제가 포함된다.
약제의 제조에 있어서 상기에 정의된 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 급성 동통, 만성 동통, 신경병증 동통, 요통, 암동통 및 내장통 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 동통 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 임의 의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 불안증 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 상기에 논의된 임의의 상태 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 본 발명의 화합물을 상기에서 논의한 임의의 상태를 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하여, 상기에서 논의한 임의의 상태를 앓는 대상체의 치료 방법이다.
따라서, 본 발명은 앞서 치료용으로 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는 달리 언급이 없는 한, "예방"까지 포함한다. 따라서, "치유" 및 "치유적으로"라는 용어도 마찬가지로 해석되어야 한다. 본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는 선재성 질환 상태, 급성 또는 만성 또는 재발성 상태의 완화를 위해서 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 정의는 재발 상태의 예방을 위한 예방 치료 및 만성 장애를 위한 지속적 치료도 포함한다.
인간과 같은 온혈 동물에서의 치료에 사용하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 통상적인 제약 조성물의 형태로 하여 경구, 근육내, 피하, 국소, 비측(鼻側), 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 초내, 뇌실내 등을 비롯한 임의의 경로로 투여하거나 관절에 주사하여 투여할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당 의사가 특정 환자에게 가장 적절한 개별 섭생법(regimen) 및 투여량 수준을 결정할 때 통상적으로 고려하는 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 치료, 더욱 특히 동통 및 불안증 치료용 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 상기에서 논의된 임의의 질환에 사용되는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용가능한 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제 등이 있다.
고체 담체는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이것은 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 붕해제로서 작용할 수도 있으며, 캡슐화 물질일 수도 있다.
산제의 경우에는 담체가 미분된 고체이며, 본 발명의 미분된 화합물 또는 활 성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제의 경우에는 활성 성분이 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하는 경우에는, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물 등과 같은 저-융점 왁스를 우선 용융시키고, 여기에 활성 성분을 교반 등을 통해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
조성물이라는 용어는 활성 성분, 및 담체로서의 캡슐화 물질의 배합물을 포함하며, 이것은 활성 성분 (기타 담체와 함께 또는 기타 담체 없는 활성 성분)이 담체에 의해 둘러싸여서 활성 성분과 담체가 회합된 캡슐을 제공한다. 카세제도 마찬가지이다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.
액체 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 유화액제 등이 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여용으로 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로서 배합할 수도 있다.
경구 투여용 수용액제는, 활성 성분을 물에 용해시키고 원한다면 적합한 착 색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액제는, 미분된 활성 성분을 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 기타 현탁제 등과 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 총 조성물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이다.
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은, 당업자가 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 등을 비롯한 공지된 기준을 이용하여 결정할 수 있고, 치료하거나 예방할 질환의 상황을 고려하여 판단할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 R7-CH2X 또는 R7-CHO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005065621201-PCT00003
Figure 112005065621201-PCT00004
식 중,
R2 및 R3은 에틸이고;
X는 Cl, I, Br, -OTs (토실) 및 -OMs (메실레이트)로부터 선택되고;
R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7은
Figure 112005065621201-PCT00005
, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3-5헤테로 아릴 및 C3-5헤테로아릴-C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, C3 - 5헤테로아릴 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
D는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌-C1-3알킬로부터 선택되는 2가 기이다.
특히, 본 발명은
R2 및 R3이 에틸이고;
X가 Br이고;
R4 및 R5가 수소이고;
R7이
Figure 112005065621201-PCT00006
, C1 - 6알킬, 페닐, 티아졸릴, 푸릴, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, 페닐, 푸릴, 피리딜, 티에닐이 C1 - 5알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
D는 C1 - 6알킬렌인, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112005065621201-PCT00007
Figure 112005065621201-PCT00008
Figure 112005065621201-PCT00009
식 중,
R1은 C1 - 6알킬-O-C(=O)-,
Figure 112005065621201-PCT00010
, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, C3-5헤테로시클릴 및 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬은 C1-6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
D는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌-C1 - 3알킬로부터 선택되는 2가 기이고;
X는 I, Br 및 Cl로부터 선택되고;
R10은 H 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나, 또는 (R10O)2B-는
Figure 112005065621201-PCT00011
이고;
R2 및 R3은 에틸이고;
R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬이다.
특히, 본 발명은 R1이 수소, C1 - 6알킬-O-C(=O)-,
Figure 112005065621201-PCT00012
, C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬이 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
D가 C1 - 6알킬렌이고;
X가 Br이고;
R10이 H이고;
R2 및 R3이 에틸이고;
R4 및 R5가 수소인, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물 및 이들의 제조에 사용되는 중간체는 하기 반응식 1 내지 4로 예시한 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005065621201-PCT00013
Figure 112005065621201-PCT00014
Figure 112005065621201-PCT00015
Figure 112005065621201-PCT00016
생물학적 평가
본 발명의 화합물은 인간과 같은 온혈 동물에서 δ 수용체에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 효과적인 δ 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 하기하는 시험관내 검정은, 래트의 뇌 기능 검정 및(또는) 인간 δ 수용체의 기능 검정 (낮음)으로 입증된 바와 같이 이러한 놀라운 활성, 특히 아고니스트 역가 및 효능과 관련된 활성을 입증한다. 이러한 특성은 생체내 활성과 관련이 있을 수 있으며, 결합 친화도와는 선형의 상관관계가 아닐 수 있다. 이러한 시험관내 검정에서는, δ 수용체에 대한 특정 화합물의 활성을 시험하고 IC50을 구하여, δ 수용체에 대한 특정 화합물의 선택적 활성을 결정한다. 본 명세서의 문맥상, IC50은 일반적으로 표준 방사성 δ 수용체 리간드의 50％ 대체가 관찰되는 시점에서의 화합물 농도를 지칭한다.
κ 및 μ 수용체에 대한 화합물의 활성 역시 유사한 검정법으로 측정된다.
시험관내 모델
세포 배양
클로닝된 인간 κ, δ 및 μ 수용체를 발현하며 네오마이신에 내성인 인간 293S 세포를 37 ℃ 및 5％ CO2에서 칼슘 무함유 DMEM 10％ FBS, 5％ BCS, 0.1％ 플루로닉(Pluronic) F-68 및 600 ㎍/mL 제네티신을 함유하는 진탕 플라스크 중의 현탁액에서 성장시켰다.
래트의 뇌를 칭량하고, 빙냉 PBS (2.5 mM EDTA 함유, pH 7.4)에서 헹궜다. 뇌를 빙냉 용균 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA; DMSO:에탄올 중 0.5 M 스톡(stock)에 사용 직전에 페닐메틸술포닐 플루오라이드를 첨가하여 0.5 mM이 되도록 함)에서 30 초 동안 (래트) 폴리트론으로 균질화시켰다.
막의 제조
세포를 펠렛화하여 용균 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA; 에탄올 중 0.1 M 스톡에 사용 직전에 PMSF를 첨가하여 0.1 mM이 되도록 함)에 재현탁시키고, 빙상에서 15 분 동안 인큐베이션시킨 후에 폴리트론으로 30 초 동안 균질화시켰다. 상기 현탁액을 4 ℃에서 10 분 동안 1000 g (최대)로 회전시켰다. 상등액은 빙상에 두고, 펠렛은 상기와 같이 재현탁시키고 회전시켰다. 상기 2회의 회전에서 얻어진 상등액을 합하고 46,000 g (최대)로 30 분 동안 회전시켰다. 펠렛을 냉각된 Tris 완충액 (50 mM Tris/Cl, pH 7.0)에 재현탁시키고 다시 회전시켰다. 최종 펠렛을 막 완충액 (50 mM Tris, 0.32 M 수크로스, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 중의 분취액 (1 mL)을 드라이아이스/에탄올에서 동결시키고 사용할 때까지 -70 ℃에 저장하였다. 단백질 농도는 나트륨 도데실 술페이트를 사용하는 변형된 라우리 (Lowry) 검정법으로 측정하였다.
결합 검정
막을 37 ℃에서 해동시켜 빙상에서 냉각시키키고 (또는 즉시 사용하지 않는 경우 빙상에서 보관), 25-게이지 바늘에 3회 통과시켜서 결합 완충액 (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/mL BSA (시그마(Sigma) A-7888), pH 7.4. 이것을 0.22 m 필터로 여과한 후에 4 ℃에서 보관함. 여기에 막이 조직으로부터 유도된 경우 5 ㎍/mL 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로 첨가함 (래트, 마우스, 원숭이, DTT는 첨가하지 않았음))에 희석시켰다. 100 ㎕씩의 분취액을 적절한 방사성리간드 100 ㎕ 및 시험 화합물 100 ㎕을 여러 농도로 함유하는 빙냉 12x75 mm 폴리프로필렌 튜브에 가하였다. 10 μM 날록손(Naloxone)의 부재하 및 존재하에 각각의 총 결합 (TB) 및 비특이적 결합 (NS)을 측정하였다. 튜브를 와동(vortexing)시켜 25 ℃에서 60 내지 75 분 동안 인큐베이션시킨 후에 내용물을 급속하게 진공-여과시키고, 0.1％ 폴리에틸렌이민 중에서 2 시간 이상 동안 미리 적셔 둔 GF/B 필터 (와트만(Whatman))를 통해 약 12 mL/튜브의 빙냉 세척 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 3 mM MgCl2)으로 세척하였다. 섬광계수액 6 내지 7 mL를 함유하는 미니바이알에 필터를 12 시간 이상 동안 적신 후에 필터 상에 남아있는 방사성 (dpm)을 베타계수기로 측정하였다. 상기 검정이 96-개의 깊은 웰이 있는 플레이트(96-place deep well plate)에서 수행된 경우에는 PEI로 적셔둔 96 개의 단일필터에서 여과하여 3x1 mL의 세척 완충액으로 세척하고, 2 시간 동안 55 ℃의 오븐에서 건조시켰다. 필터 플레이트에 1 개 웰 당 50 ㎕의 MS-20 섬광계수액을 첨가한 후에 탑카운트(TopCount) (팩커드(Packard))에서 계수하였다. 96-개의 깊은 웰이 있는 플레이트에서 수행된 검정의 경우, 화합물의 IC50을 델타(Delta)의 경우에는 10-포인트 변위 곡선으로부터, 및 뮤(Mu) 및 카파(Kappa)의 경우에는 5-포인트 변위 곡선으로부터 평가하였다. 상기 검정은 막 단백질의 적절량 (델타, 무 및 카파의 경우 각각 2 ㎍, 35 ㎍ 및 1 ㎍) 및 50000-80000 dpm/웰의 적합한 추적자 (델타, 뮤 및 카파의 경우 각각 125I-델토르핀(Deltorphin) II, 125I-FK33824 및 125I-DPDYN)를 갖는 300 ㎕로 수행하였다. 10 μM 날록손의 부재하 및 존재하에 각각의 총 결합 및 비특이적 결합을 측정하였다.
기능 검정
화합물의 아고니스트 활성은, 상기 수용체와 커플링되는 G-단백질과 GTP의 결합을 화합물-수용체 복합체가 활성화시키는 정도를 측정함으로써 결정하였다. GTP 결합 검정에서는, GTP[γ]35S를 시험 화합물 및 클로닝된 인간 아편양제제 수용체를 발현하는 HEK-293S 세포, 또는 균질화된 래트 뇌 또는 균질화된 마우스 뇌로부터 유래된 막과 합하였다. 아고니스트는 이러한 막에서 GTP[γ]35S 결합을 자극하였다. 투여량-반응 곡선으로부터 화합물의 EC50 및 Emax 값을 결정하였다. 투여 량-반응 곡선은 델타 길항제 날트린돌에 의해 우측으로 이동되었고, 이것은 아고니스트 활성이 델타 수용체에 의해 매개된다는 것을 입증하였다. 인간 δ 수용체의 기능 검정을 위해, 검정에 사용되는 인간 δ 수용체가 EC50 (높음)을 결정하는 데 사용되는 인간 δ 수용체와 비교하여 보다 적게 발현될 때 EC50 (낮음)을 측정한다. Emax 값은 표준 δ 아고니스트 SNC80에 대해 결정하였다. 즉, SNC80보다 효능이 우수한 화합물의 경우에는 100％ 초과이다.
래트 뇌 GTP 에 대한 절차
래트 뇌 막을 37 ℃에서 해동시켜서 끝이 무딘 25-게이지 바늘에 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4; 1 mM DTT 및 0.1％ BSA를 새로 첨가함)에 희석시켰다. 최종 농도 120 μM의 GDP를 막 희석액에 첨가하였다. 적절량의 막 단백질 (20 ㎍/웰) 및 100000 내지 130000 dpm/웰 (0.11 내지 0.14 nM)의 GTPγ35S를 사용하여 300 ㎕로 수행한 10-포인트 투여량-반응 곡선으로부터 화합물의 EC50 및 Emax를 평가하였다. 3 μM SNC-80이 없을 때와 있을 경우에 있어서의 기본값 및 최대 자극된 결합값을 결정하였다. 클로닝된 델타 수용체를 안정하게 발현하는 HEK 293s 세포에서 수행된 검정은 최종 농도 3 μM의 GDP를 갖는 경미하게 상이한 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 200 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.5％ BSA를 새로 첨가하였고 DTT는 첨가하지 않았음)에서 수행하였다.
데이타 분석
특이적 결합 (SB)을 TB-NS로서 계산하고, 여러가지 시험 화합물의 존재하에서의 SB를 대조군의 SB에 대한 비율(％)로서 표현하였다. 특이적으로 결합된 방사성리간드를 대체시키는데 있어서의 리간드에 대한 IC50 값 및 힐(Hill) 계수 (nH)값을 로짓 플롯(logit plot) 또는 곡선 작도 프로그램, 예를 들어 리간드(Ligand), 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 시그마플롯(SigmaPlot) 또는 리셉터피트(ReceptorFit)로부터 계산하였다. Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식으로부터 계산하였다. 3 개 이상의 대체 곡선에서 시험한 리간드에 대해 IC50, Ki 및 nH 값의 평균 ±S.E.M. 값을 기록하였다.
상기에 기재된 검정을 이용한 측정에서, 본 발명의 대부분의 화합물의 인간 δ 수용체에 대한 IC50 값은 일반적으로 0.30 nM 내지 34.4 nM의 범위였다. 상기 화합물의 인간 δ 수용체에 대한 EC50 및 ％Emax는 일반적으로 각각 15.6 nM 내지 1853 nM 및 31.1 내지 93.3의 범위였다. 상기 화합물의 인간 κ 및 μ 수용체에 대한 IC50 값은 일반적으로 각각 2449 nM 내지 10000 nM 및 521 nM 내지 7282 nM의 범위였다.
수용체 포화 실험
Kδ 추정치의 0.2 내지 5배 범위의 농도를 갖는 적절한 방사성리간드를 사용하여 (가능하다면, 방사성리간드의 필요량을 10배까지 사용함), 세포막 상에서의 결합 검정을 수행함으로써 방사성리간드 Kδ 값을 결정하였다. 특이적 방사성리간드 결합은 pmole/mg 막 단백질로서 나타내었다. 개개의 실험에서의 Kδ 및 Bmax 값은, 1-부위 모델에 따른 각각의 실험에서 특이적으로 결합한 방사성리간드 (B) 대 유리 방사성리간드 (F) (nM)의 비선형 작도로부터 구하였다.
폰 프레이 ( Von Frey ) 시험법을 이용한 기계적 이질통(異質痛)(allodynia)의 측정
채플란(Chaplan) 등이 기재한 방법 (1994)을 이용하여 08:00시와 16:00시 사이에 시험하였다. 래트의 발에 접근할 수 있도록, 바닥이 철조망으로 되어 있는 플렉시글라스(Plexiglas) 우리 안에 래트를 가두고, 10 내지 15 분 동안 적응시켰다. 왼쪽 뒷발 중 덜 민감한 풋패드(foot pad)를 피하여 중앙의 편평한 부분에서 시험하였다. 뻣뻣함이 대수적으로 증가하는 일련의 폰 프레이 털 8 가닥 (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g; 미국 일리노이주에 소재하는 스텔팅(Stoelting) 제품)으로 발을 자극하였다. 철조망 바닥 아래에서 발의 편평한 표면에 수직이 되도록 폰 프레이 털을 넣어 발이 약간 뒤틀릴 정도의 충분한 힘을 가하여 약 6 내지 8 초 동안 유지하였다. 곧바로 발을 떼는 경우를 양성 반응으로 기록하였다. 털을 빼자마자 움찔하는 것 또한 양성 반응으로 간주하였다. 보행은 모호한 반응이라 여겨져서, 이 경우에는 자극을 반복하였다.
시험 프로토콜
조작후 제1일에 FCA-처치군 동물들을 시험하였다. 딕손(Dixon)의 업-다운(up-down) 방법 (1980)을 이용하여 50％ 발움추림(withdrawal) 역치를 측정하였다. 일련의 털 중에서 중간 정도인 2.04 g짜리 털로 시험을 시작하였다. 자극은 항상 증가 또는 감소시키면서 지속적으로 가하였다. 처음 선택한 털에 대하여 발을 떼는 반응이 없는 경우에는 더욱 강하게 자극하고, 발을 떼는 경우에는 그 다음으로 약한 자극을 선택하였다. 이 방법에 의한 최적의 역치 계산에는 50％ 역치 근접 부근의 6 개 반응이 요구되며, 반응에서 최초의 변화가 발생할 때, 예를 들어 역치를 최초로 넘었을 때, 상기한 6 개 반응을 계수하기 시작하였다. 역치가 자극의 범위에서 벗어나 있는 경우에는 각각 15.14 (정상 민감성) 또는 0.41 (최대 이질통)의 값을 주었다. 양성 및 음성 반응이 생성되는 양상을 통상법 (X = 발움추림 없음; O = 발움추림)에 따라 표에 적용하였으며, 50％ 발움추림 역치는 하기 식을 이용하여 내삽하였다:
50％ g 역치 = 10 ( Xf +kδ)/10,000
(여기서, Xf = 마지막으로 사용된 폰 프레이 털의 값 (로그 단위)이고, k = 양성/음성 반응의 양상에 대한 표의 값 [채플란 등 (1994)의 방법에 따름]이고, δ= 자극들 사이의 평균 차 (로그 단위)로서 여기서는 δ= 0.224였음).
폰 프레이 역치를 채플란 등의 방법 (1994)에 따라서 최대 가능한 효과율(％ MPE)로 전환하였다. 하기 식을 사용하여％ MPE를 산정하였다:
Figure 112005065621201-PCT00017
.
시험 물질의 투여
폰 프레이 시험 전에 시험 물질을 래트에게 주입하고 (피하, 복강내, 정맥내 또는 경구), 시험 화합물의 투여와 폰 프레이 시험 사이의 시간은 시험 화합물의 특성에 따라 변화시켰다.
뒤틀림(Writhing) 시험
마우스에게 아세트산을 복강내 투여하여 마우스에서 복부 수축을 일으켰다. 이로 인해 마우스의 신체가 전형적인 양상으로 늘어졌다. 진통제가 투여된 경우에는 이러한 움직임이 덜 빈번하게 관찰되었으므로 상기 약물을 잠재적으로 양호한 후보 물질로서 선택하였다.
동물의 움직임이 없고 등 아래쪽으로는 약간 힘이 빠져 있으며 양쪽 발 모두의 편평한 면을 관찰할 수 있는 경우에만 완벽하고 전형적인 뒤틀림 반사로 간주하였다. 상기 검정법에서, 본 발명의 화합물을 1 내지 100 μmol/kg으로 경구 투여한 후에는 뒤틀림 반응이 유의하게 억제됨이 입증되었다.
(i) 용액의 제조:
아세트산 ( AcOH ): 아세트산 120 ㎕를 증류수 19.88 mL에 첨가하여, 최종 부피가 20 mL이고 최종 농도가 0.6％인 AcOH을 수득했다. 이어서, 상기 용액을 혼합 (와동)하고 주사용으로 만들어 두었다.
화합물 (약물): 각각의 화합물을 제조하고 표준 방법에 따라 가장 적합한 비히클 중에 용해시켰다.
(ii) 용액의 투여
시험 전에 화합물 (약물)을 (화합물의 종류 및 그의 특성에 따라서) 20, 30 또는 40 분 동안 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 mL/kg씩 경구, 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 또는 정맥내 (i.v.) 투여하였다. 화합물이 중추 (심실내 (i.c.v.) 또는 경막내 (i.t.))로 전달되는 경우에는 5 ㎕의 부피로 하여 투여하였다.
시험 직전에 AcOH를 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 mL/kg씩 2군데 부위에 복강내 (i.p.) 투여하였다.
(iii) 시험
동물 (마우스)을 20 분 동안 관찰하고 반응 (뒤틀림 반사)의 횟수를 기록하여, 실험의 종결시에 컴파일하였다. 마우스를 깔개가 있는 개개의 "신발 상자" 모양의 우리에 넣었다. 일반적으로, 마우스를 총 4 마리씩 (1 마리는 대조군이며 3 마리는 약물 투여군임) 동시에 관찰하였다.
불안 및 불안-유사 증상의 경우에는, 래트에 대한 겔러-세이프터 갈등 시험(geller-seifter conflict test)에서 효능이 입증되었다.
기능성 위장 장애 증상의 경우, 문헌 [Coutinho SV et al., American Journal of Physiology -Gastrointestinal ＆ Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb]에 기술된 검정법을 통해 래트에서의 효능을 입증할 수 있었다.
추가의 생체내 시험 프로토콜
시험 대상 및 우리
미처치 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (175 내지 200 g)를 5마리씩 항온실 (22 ℃, 40 내지 70％ 습도, 12 시간의 명암 주기)에 가두었다. 이러한 주기 중 밝은 상태일 때 실험을 수행하였다. 동물에게 먹이와 물을 무제한으로 주 고, 데이타를 획득한 직후에 도살하였다.
샘플
화합물 (약물) 시험은 임의의 처치를 받지 않은 래트군 및 대장균 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)로 처치된 다른 군을 포함하였다. LPS-처치군에 대한 실험에서는, 4 개의 군에 LPS를 주사하였고 4 개의 군들 중 1 개 군에는 비히클을 처치하였고 다른 3 개 군에는 약물 및 그의 비히클을 주사하였다. LPS를 처치하지 않은 5 개 군을 포함하는 제2 세트의 실험을 수행하였다. 미처치 군에는 화합물 (약물) 또는 비히클을 처치하지 않았고, 다른 4 개 군에는 약물을 함유하거나 함유하지 않은 비히클을 처치하였다. 이러한 실험을 수행함으로써, USV의 감소에 기여할 수 있는 약물의 불안 완화 또는 진정 효과를 측정하였다.
LPS 의 투여
처치 전 15 내지 20 분 동안 래트를 실험실에 적응시켰다. LPS (그람-음성 대장균 박테리아의 혈청형 0111:B4의 내독소, 시그마)를 투여하여 염증을 유도하였다. 이소플루란 마취하에 표준 정위적 외과술을 이용하여, LPS (2.4 ㎍)를 10 ㎕의 부피로 뇌실내 (i.c.v.) 주사하였다. 귀와 귀 사이의 피부를 문측(吻側)으로 밀어내고, 약 1 cm를 종방향 절개함으로써 두개골 표면을 노출시켰다. 정수리점에서 0.8 mm 후방, 람다 (시상 봉합부)에 대해 1.5 mm 측부 (좌측) 및 측실내에서 두개골의 표면 하부 (수직) 5 mm로 하여 천공 부위를 결정하였다. 폴리에틸렌 튜브 (PE20; 10 내지 15 cm)로 된 100-㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기에 부착된 5 mm 길이의 멸균 스테인레스강 바늘 (26-G 3/8)을 통해 LPS를 주사하였다. 절단된 바늘 (20-G)로 만들어진 4 mm 스토퍼를 26-G 바늘 위에 놓고 실리콘 아교로 고정시켜, 원하는 5 mm 깊이를 형성하였다.
LPS를 주사한 후, 바늘을 추가로 10 초 동안 그대로 두어 화합물이 확산되도록 한 후에 바늘을 제거하였다. 절개부를 봉합하고, 래트를 원래의 우리에 넣고 시험 전 최소 3.5 시간 동안 휴식을 취하게 하였다.
공기- 퍼프 자극의 실험 설정
래트에게 LPS를 주사하고 화합물 (약물)을 투여한 후, 래트를 실험실에 두었다. 시험시에는 모든 래트를 꺼내어 실험실 밖으로 옮겼다. 한번에 1 마리씩의 래트를 실험실로 들여와서 깨끗한 상자 (9x9x18 cm)에 넣고, 이것을 62 (폭)x35 (깊이)x46 (높이) cm의 방음 환기되는 공간 (BRS/LVE, 디비젼 테크-서브 인코포레이티드(Div. Tech-Serv Inc.))에 넣었다. 공기-퍼프는 0.32 cm의 공기 유출 노즐을 통해 전달하였고, 공기-퍼프를 일정 시간 (0.2 초) 동안 10 초 당 1회 퍼프의 빈도를 갖는 일정한 세기로 전달할 수 있는 시스템 (에어스팀(AirStim), 샌디에고 인트루먼츠(San Diego Intruments))으로 제어하였다. 최대 10회 또는 최초로 음성이 새어나오기 시작할 때까지 퍼프를 주입하였다. 최초 공기-퍼프에 기록을 시작하였다.
초음파 기록의 실험 설정
각 공간 내에 위치한 마이크로폰 (G.R.A.S. 음성 및 진동, 덴마크에 소재하는 베드백(Vedbaek) 제품)를 사용하여 음성을 10 분 동안 기록하고, LMS (LMS CADA-X 3.5B, 미국 미시건주 트로이에 소재하는 데이타 어퀴지션 모니터(Data Acquisition Monitor)) 소프트웨어로 제어하였다. 0 내지 32000 Hz의 주파수를 기록하여 저장하고, 동일한 소프트웨어 (LMS CADA-X 3.5B, 타임 데이타 프로세싱 모니터 앤드 유피에이(Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis)로 분석하였다.
화합물 (약물)
모든 화합물 (약물)의 pH를 6.5 내지 7.5로 조정하고 4 mL/㎏의 부피로 하여 투여하였다. 화합물 (약물)을 투여한 후, 동물을 시험 전까지 원래의 우리에 넣어 두었다.
분석
일련의 통계학적 푸리에(Fourier) 분석을 통해 기록을 수행하고, 관심 파라미터를 선택하여 (20 내지 24 kHz) 계산하였다. 데이타를 평균±SEM으로서 나타내었다. 미처치 래트와 LPS로 처치된 래트를 비교하기 위한 T-검정 및 일원 아노바(ANOVA)에 이어 약물 효과에 대한 듀넷(Dunnett) 다중 비교 시험 (사후 검증)을 이용하여 통계학적 유의성을 평가하였다. 실험군들 간의 차이는 최소 p값이 0.05 이하일 때 유의한 것으로 간주하였다. 실험을 최소 2회 반복하였다.
하그리브스 ( Hargreaves ) 발바닥 시험을 이용한 온도 통각과민 측정
FCA 또는 카라기난 투여
프로인츠 컴플리트 아주반트(Freund's Complete Adjuvant) (FCA): 시그마 제품 번호 F 5881, 미카박테륨 튜베르쿨로시스(Mycabacterium tuberculosis) (H37Ra, ATCC 25177), 1 mg/ml, 열처리 멸균됨, 건조됨, 0.85 ml 파라핀, 0.15 ml 만니드 모노올레에이트. 또는 카라기난 람다 유형 IV (Cg): 시그마 제품 번호 C-3889, (겔라틴, 식물성; 아이리쉬 모스(Irish moss)), NaCl 중 1.0％ 용액.
멸균 바늘 크기가 26G5/8"인 해밀톤 주사기로 주사하였다. 래트를 처리하고, 이소플루란이 있는 마취 챔버에 두었다. 목적 효과에 도달했을 때, 래트를 옮겨 '배 누운 자세'(ventral decubitus) (흉부 자세)로 두었다. 좌측 뒷발을 붙잡고, 상기 바늘을 피하, 복부, 2번째와 3번째 발가락의 풋패드 사이에 주입하여 발의 중앙 (중족골 영역)에 오도록 하였다. 마지막으로, FCA 100 ㎕ 또는 카라기난 용액 100 ㎕를 서서히 발에 주사하고, 바늘을 제거한 후 3 내지 4 초 동안 낮은 압력을 가하였다.
동물이 상기 과정 동안 깨어나면, 목적 효과에 도달할 때까지 흡입 챔버에 다시 옮겨두었다. 발 내부에 주입한 후, 상기 동물을 우리 안에서 깨어나도록 두면서 관찰하였다.
FCA 처치를 위해, 래트를 48 시간 동안 염증 과정이 진행되도록 두었다. 카라기난 처치를 위해, 래트를 3 시간 동안 염증 과정이 진행되도록 두었다. 시험 당일 아침에 래트를 실험실 (우리)에 두었다. 이들을 룸에서 30 분 이상 적응시켰다.
시험 부위
발바닥 표면 중앙, 풋패드 사이에 열자극을 가하였다. 유리에서 피부로의 정확한 열 전달성을 유지하기 위해 시험 부위는 유리와 접촉해야 하며, 그 사이에는 소변 또는 대변이 없어야 한다.
발바닥 시험기는 유리 상부/플랫폼을 갖는 상자로 이루어져 있고, 유리 표면은 내부 피드백 메카니즘으로 30 ℃를 유지하였다. 상기 유리 플랫폼 아래에 이동가능한 암 상에 설치된 밝은 전구가 있고, 빛을 래트의 발 아래에 위치시키기 위해 거울을 하부에 두었다. 빛이 활성화된 경우, 약 2 mm 직경의 구멍을 통해 비추었다. 실험자는 빛을 활성화하고, 발을 움직이는 경우 자동 센서가 빛을 꺼지게 하였다; 조직이 손상되지 않게 20.48 초에 절연하여 래트가 발을 움직이지 못하게 하였다. 실험자는 또한 임의의 시점에서 빛을 껐다. 타이머는 빛이 활성화된 시간을 기록하였다.
광속 계측기: 빛이 활성화될 때 cm2 당 광속을 측정하였다. 약 97 내지 98로 유지되어야 하며, 발바닥 장치를 조정하여 광속을 조절할 수 있지만, 실험 중에 변경해서는 안된다.
시간 진행
상기 실험은 염증의 유도에 따라 시간을 다양하게 한 후 수행될 수 있다. FCA 주사 48 시간 후 또는 카라기난 주사 3 시간 후 통각 과민을 측정하였다.
시험 과정
미처치 래트: 투여량-반응 곡선을 작성하기 위해, 래트 7 마리로 이루어진 한 군을 대조군으로 사용하고; 이들을 나머지 래트 28 마리와 함께 마취하였지만, 어떠한 주사도 없었다. 미처치 군의 시험은 가능한 스트레스를 최소로 하면서 실험 시작 전 또는 실험 직후 수행할 수 있고, 발바닥 장치의 상부에 있는 개별 플렉시글라스 상자 (14 x 21 x 9 cm) 안에 래트를 두고; 30 분 동안 적응시켰다. 상기 동물의 시험 준비시, 빛을 시험 부위 하부에 직접 들어오게 하고, 활성화하고, 발움추림 잠복기(the latency to withdrawal)를 기록하였다. 5 내지 8 분 후, 피부 온도를 정상으로 하고, 초 기록을 얻고, 이어서 래트를 옮겨 우리 안에 두었다.
기준 값: FCA (또는 카라기난)을 주사한 나머지 래트 28 마리 (4 개의 군으로 배분)를 기계의 개별 상자에 두고, 30 분 동안 적응시켰다. 실험자는 발의 염증 정도를 확인하고, 변색에 대해 체크해야 한다. 열자극을 시험 부위에 가하고, 발움추림 잠복기를 기록하였다; 상기와 같이 2 개의 기록을 얻었다. 이들의 기준 값을 미처치 동물의 기준 값과 비교하여 통각과민이 존재하는지 확인하였다.
후-약물 시험: 통각 과민을 확인한 후, 래트에 흥미있는 화합물을 주사하였다. 각 화합물을 준비하고, 표준 방법에 따른 가장 적합한 비히클에 용해시켰다. 투여 경로, 투여량, 부피 및 주사 후 시험 시간은 각 화합물 (또는 화합물의 종류)에 대해 특이적이다. 주사, 예컨대 정맥내 (i.v.) 또는 피하 (s.c.) 주사 후 20 내지 30 분에 화합물을 시험할 때, 약물이 효과를 나타내는 동안 래트를 발바닥 시험기에 두고, 적응시켰다. 주사 후 60 분 또는 그 이상 후에 화합물을 시험하는 경우, 래트를 그들의 우리에 함께 있던 래트와 같이 원래의 우리에 다시 두었다. 래트를 항상 그들의 우리에 함께 있던 래트와 같이 원래의 우리에 두어서, 이들이 래트군 내에서 사회 구조를 재-확립하는 스트레스를 최소화하였다. 30 분 후, 래트를 발바닥 시험기에 두고, 30 분 동안 적응시켰다. 상기에 기재한 바와 같이 시험을 수행하였다. 2 회 측정하였다.
시험 기준:
동물들은 경계를 하되 안정적이고 조용해야 하며, 발 피부와 기기의 유리 표면 사이에 소변 또는 대변이 없이 정확한 위치에 있어야 한다. 하기의 경우 동물을 시험해서는 안된다.
- 동물이 냄새 맡기, 몸단장 및 찾기 등 움직일 경우,
- 동물이 자는 경우,
- 화합물 부작용으로 초래될 수 있고 피할 수 없는 경우를 제외하고, 동물이 스트레스의 명백한 징후를 보이는 경우 (긴장성 부동, 발성, 청력 약화),
- 동물의 발이 유리와 직접 접촉하지 않는 위치에 있는 경우 (꼬리 위에 있는 발),
- 동물의 발이 불량한 주사의 결과로 청색을 나타내는 경우. 이 경우, 동물을 실험 (초기)으로부터 완전히 제거함.
소변이나 대변이 있는 경우, 동물을 옮기고, 유리 표면을 깨끗히 닦은 후 동물을 제자리에 두었다. 동물이 자거나 긴장성 부동을 보이는 경우, 실험자는 상자를 서서히 이동시키거나, 상자 앞에서 이들의 발을 움직여 단기간 주의 거동을 유도하였다. 실험 전반에 걸쳐 동물의 거동을 밀접하게 관찰해야 한다.
재-시험:
실험 중 임의의 시간에 발움추림 반응이 열자극에 대한 반응이 아니라는 것을 실험자가 확신되지 않는 경우, 5 내지 8 분 후 동물들을 재-시험할 수 있다. 이는 자극을 가하는 동안 동물들이 갑자기 움직이거나, 배뇨 또는 배변하기 때문일 수 있다.
허용가능한 반응:
임의의 하기 반응은 열자극에 대한 반응으로 고려된다.
- 유리에서 발을 빼는 움직임 (종종 발 핥기 행동이 뒤따름),
- 몸의 외측 이동 (자극을 받은 발의 반대 방향),
- 발끝을 유리 바깥으로 이동,
- 염증이 있는 발의 발바닥 중앙 (발 중앙) 면을 유리로부터 제거.
분석
데이타를 평균 ±SEM으로 나타내었다. 미처치 래트와 염증이 있는 래트를 비교하기 위한 T-검정 및 일원 아노바에 이어 약물 효과에 대한 듀넷 다중 비교 시험 (사후 검증)을 이용하여 통계학적 유의성을 평가하였다. 실험군들 간의 차이는 최소 p값이 0.05 이하일 때 유의한 것으로 간주하였다.
본 발명의 화합물을 제조하고 정제하고 분석하고 생물학적으로 시험하는 방법을 기재하는 하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 더욱 상세하게 기재할 것이지만, 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체 1: 메틸 4-[( 디메톡시포스포릴 ) 메틸 ] 벤조에이트
4-(브로모메틸)벤조산, 메틸 에스테르 (11.2 g, 49 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (25 mL)의 혼합물을 N2하에서 5 시간 동안 환류하였다. 과량의 트리메틸 포 스파이트를 톨루엔과 공증류시켜 제거함으로써, 중간체 1을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00018
중간체 2: 4-(4- 메톡시카르보닐 - 벤질리덴 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (200 mL) 중 중간체 1의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중 1.5 M 32.7 mL, 49 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후에 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (9.76 g, 무수 THF 100 mL 중 49 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여, 중간체 2 (5.64 g, 35％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00019
중간체 3: 4-브로모-4-[브로모-(4-메톡시카르보닐-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복 실산 tert -부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (200 mL) 중 중간체 2 (5.2 g, 16 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g)의 혼합물에 CH2Cl2 30 mL 중 브롬 (2.9 g, 18 mmol) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간이 지난 후, K2CO3을 여과하고 용액을 응축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL), 0.5 M HCl (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 메탄올로부터 재결정화하여 중간체 3 (6.07 g, 78％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00020
중간체 4: 4-[ 브로모 -(4- 카르복시 - 페닐 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
메탄올 (300 mL) 및 2.0 M NaOH (100 mL) 중 중간체 3의 용액 (5.4 g, 11 mmol)을 40 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 밤새 건조하였다. 건조 염을 40％ 아세토니트릴/물에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 여과하여 중간체 4 (3.8 g, 87％)를 백색 분말로서 단리하였다.
Figure 112005065621201-PCT00021
중간체 5: 4-[ 브로모 -(4- 디에틸카르바모일 - 페닐 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 4 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (450 mg, 3.3 mmol)를 -20 ℃에서 첨가하였다. -20 ℃에서 20 분이 지난 후, 디에틸아민 (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 5 (800 mg, 73％)를 백색 침상물로서 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00022
중간체 6: tert -부틸 4-((4- 시아노페닐 ){4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }메틸렌) 피레리딘 -1- 카르복실레이트
중간체 5 (23.3 g, 51.6 mmol)를 함유하는 플라스크에 톨루엔 (240 mL), 에탄올 (24 mL), 4-시아노페닐보론산 (9.87 g, 69.5 mmol) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (24 ml, 48 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 이어서 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (5.97 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 중탄산나트륨 포 화 용액으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 이어서 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 40/60 내지 60/40 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6 (11.8 g, 48％)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 7: tert -부틸 4-([4-( 아미노카르보닐 ) 페닐 ]{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }메틸렌)피레리딘-1-카르복실레이트
tert-부탄올 90 ml 중 중간체 6 (9.81 g, 20.7 mmol)의 플라스크 혼합물에 수산화칼륨 분말 (2.9 g, 51.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 4 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 90/10 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7 (9.0 g, 88.4％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00023
중간체 8: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ] 벤즈아미드
디클로로메탄 (40 ml) 중 중간체 7 (4 g, 8.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서 농축하여 건조하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 5 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 중간체 8 (2.9 g, 87.7％)을 수득하였다.
Figure 112005065621201-PCT00024
화합물 1: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(2- 피리디닐메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00025
1,2-디클로로에탄 (6 ml) 중의 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol)의 현탁액에 2-피리딘키르복스알데히드 (136 μL; 143 mmol, 1.4 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (303 mg; 1.54 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 10％ 내지 45％ 아세토니트릴로 용리하면서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세 트산 염으로서 수득하고, 동결 건조하여 화합물 1 (475 mg, 수율 65％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 483.3 (MH+), M.S. (실측치): 483.2 (MH+). HPLC: k': 2.37; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스(Zorbax) C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00026
화합물 2: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(2- 티에닐메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00027
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 2-티오펜카르복스알데히드 (134 μL, 1.43 mmol)를 사용하여 화합물 2의 트리플루오로아세트산 염 (424 mg, 69％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 488.2 (MH+), M.S. (실측치): 488.2 (MH+). HPLC: k': 2.73; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구 배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00028
화합물 3: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-푸라닐메틸)-4-피페리디닐리 덴 ]메틸]벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00029
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 2-푸르알데히드 (134 μL, 1.43 mmol)를 사용하여 화합물 3의 트리플루오로아세트산 염 (441 mg, 63％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 472.3 (MH+), M.S. (실측치): 472.2 (MH+). HPLC: k': 2.55; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00030
화합물 4: 4-[[1-[(5- 클로로 -2- 푸라닐 ) 메틸 ]-4- 피페리디닐리덴 ][4-[( 디에틸아미노 )카르보닐]페닐]메틸]벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00031
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (340 mg, 0.87 mmol) 및 5-클로로-2-푸르알데히드 (158 mg, 1.21 mmol)를 사용하여 화합물 4의 트리플루오로아세트산 염 (341 mg, 63％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 506.2 (MH+), M.S. (실측치): 506.2 (MH+). HPLC: k': 2.93; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00032
화합물 5: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-4-피 페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00033
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (340 mg, 0.87 mmol) 및 5-메틸푸르알데히드 (121 μL, 1.21 mmol)를 사용하여 화합물 5의 트리플루오로아세트산 염 (344 mg, 66％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 486.3 (MH+), M.S. (실측치): 486.2 (MH+). HPLC: k': 2.86; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00034
화합물 6: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(3-메틸-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00035
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (340 mg, 0.87 mmol) 및 3-메틸-2-티오펜카르복스알데히드 (131 μL, 1.21 mmol)를 사용하여 화합물 6의 트리플루오로아세트산 염 (307 mg, 57％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 502.3 (MH+), M.S. (실측치): 502.2 (MH+). HPLC: k': 2.55; 순도: >91％ (215 nm), >91％ (254 nm), >92％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00036
화합물 7: 4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐] 페닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00037
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (340 mg, 0.87 mmol) 및 3-클로로티오펜-2-카르복스알데히드 (177 mg, 1.21 mmol)를 사용하여 화합물 7의 트리플루오로아세트산 염 (305 mg, 55％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 522.2 (MH+), M.S. (실측치): 522.2 (MH+). HPLC: k': 2.94; 순도: >97％ (215 nm), >97％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농 도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00038
화합물 8: 4-[[1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐] 페닐 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00039
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드 (140 μL, 1.32 mmol)를 사용하여 화합물 8의 트리플루오로아세트산 염 (486 mg, 75％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 522.2 (MH+), M.S. (실측치): 522.2 (MH+). HPLC: k': 3.17; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00040
화합물 9: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]-4-피 페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00041
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 5-메틸-2-티오펜카르복스알데히드 (142 μL, 1.32 mmol)를 사용하여 화합물 9의 트리플루오로아세트산 염 (530 mg, 84％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 502.3 (MH+), M.S. (실측치): 502.2 (MH+). HPLC: k': 3.05; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00042
화합물 10: 4-[[1-[(6- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ]-4- 피페리디닐리덴 ][4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ] 메틸 ]- 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00043
DMF (6 ml) 중 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸) 피리딘 (197 mg, 1.22 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (169 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하였다. 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 10％ 내지 45％ 아세토니트릴로 용리하면서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로 얻고, 동결 건조하여 화합물 10 (513 mg, 수율 67％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 517.2 (MH+), M.S. (실측치): 517.2 (MH+). HPLC: k': 2.63; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00044
화합물 11: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(3-히드록시프로필)-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00045
DMF (6 ml) 중 중간체 8 (400 mg, 1.02 mmol) 및 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (207 μL, 1.22 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (169 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하였다. 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 메틸 알콜 (5 ml) 및 1 N HCl (2 mL)에 용해시키고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 10％ 내지 45％ 아세토니트릴로 용리하면서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 얻고, 동결 건조하여 화합물 11 (168 mg, 29％)을 수득하였다. M.S. (계산치): 450.3 (MH+), M.S. (실측치): 450.2 (MH+). HPLC: k': 1.99; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00046
화합물 12: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(2- 메톡시에틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00047
화합물 10에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (220 mg, 0.55 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (63.4 μL, 0.67 mmol)를 사용하여 화합물 12의 트리플루오로아세트산 염 (124 mg, 39％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치) : 450.3 (MH+), M.S. (실측치): 450.2 (MH+). HPLC: k': 2.23; 순도: >94％ (215 nm), >95％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00048
화합물 13: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(3- 피리디닐메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00049
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (200 mg, 0.50 mmol) 및 3-피리딘카르복스알데히드 (63 μL, 0.64 mmol)를 사용하여 화합물 13의 트리플루오로아세트산 염 (255 mg, 72％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 483.3 (MH+), M.S. (실측치): 483.2 (MH+). HPLC: k': 1.86; 순도: >98％ (215 nm), >98％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00050
화합물 14: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디 닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00051
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (200 mg, 0.50 mmol) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (63 μL, 0.64 mmol)를 사용하여 화합물 14의 트리플루오로아세트산 염 (244 mg, 68％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 483.3 (MH+), M.S. (실측치): 483.2 (MH+). HPLC: k': 1.80; 순도: >99％ (215 nm), >98％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00052
화합물 15: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-[(6- 메틸 - 2-피리디닐 ) 메틸 ]-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00053
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (300 mg, 0.77 mmol) 및 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드 (116 mg, 0.97 mmol)를 사용하여 화합물 15의 트리플루오로아세트산 염 (291 mg, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 497.3 (MH+), M.S. (실측치): 497.2 (MH+). HPLC: k': 2.49; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％ B, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00054
중간체 9
디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 5 (1.09 g, 2.41 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.37 ml, 12.08 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 40 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 농축하여 건조하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 1 N NaOH로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 5 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다.
상기 오일을 디메틸포름아미드 (25 ml)에 용해시켰다. 상기 오일에 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (490 μL, 2.89 mmol) 및 탄산칼륨 (400 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하였다. 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄 중 1％ 내지 5％ 메탄올로 용리하면서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 (0.85 g, 71％)를 수득하였다.
중간체 10
메틸 알콜 (5 mL) 및 1 N HCl (2 ml) 중 중간체 9 (852 mg, 1.72 mmol)의 용액을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 이어서 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 알콜 (658 mg, 93％)을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 알킬화하였다.
얼음으로 냉각한 디메틸포름알데히드 (10 ml) 중 상기 알콜 (658 mg, 1.6 mmol) 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％) (46 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄 (118 μL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 반응물을 농축하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하 는 물 중 10％ 내지 45％ 아세토니트릴로 용리하면서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로 얻고, 디클로로메탄 및 1 N 수산화나트륨 용액으로 추출하여 중간체 10 (95 mg, 수율 14％)을 무색 오일로서 수득하였다.
화합물 16: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(3- 메톡시프로필 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00055
중간체 10 (43 mg, 0.1 mmol)을 함유하는 플라스크에 톨루엔 (3 mL), 에탄올 (0.5 mL), 4-아미노카르보닐페닐보론산 (33 mg, 0.2 mmol) 및 수용성 2 N 탄산칼륨 (0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 이어서 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (11.6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 10％ 내지 45％ 아세토니트릴로 용리하면서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로 얻고, 동결 건조하여 화합물 16 (31 mg, 수율 54％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 464.3 (MH+), M.S. (실측치): 464.2 (MH+). HPLC: k': 4.02; 순도: >97％ (215 nm), >98％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-95％, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00056
중간체 11: 4-[브로모[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]-N,N-디에틸-벤즈아미 드
디클로로메탄 (15 mL) 중 중간체 5 (1.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 22.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 수산화나트륨 수용액 (1 N)으로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체 (684 mg, 수율 88％)를 수득하였다.
상기 황색 고체를 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 및 벤즈알데히드 (0.32 mL, 3.1 mmol)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (661 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3 회 세척하고, 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 중간체 11의 정량을 황색 포움으로서 수득하였다.
중간체 12: 4-[(4- 시아노페닐 )[1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ]-N,N- 디에틸 - 벤즈아미드
무수 톨루엔 (15 mL) 중 중간체 11의 용액에 4-시아노페닐 보론산 (430 mg, 2.9 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 탄산나트륨 수용액 (2 N, 2.4 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 20 분 동안 탈기하고, 이어서 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (225 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 반응물을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 12 (616 mg, 68％)를 황색 포움으로서 수득하였다.
화합물 17: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-( 페닐메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ]- 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00057
BuOH (15 mL) 중 중간체 12 (616 mg, 1.3 mmol)의 용액에 분쇄된 KOH (186 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 가열하였다. 1 시간 후, 상기 반응물을 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 6％ 내지 10％ 메탄올로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17 (389.2 mg, 수율 61％)을 황색 포움으로서 수득하였다. 상기 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl (1 N, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 농축하여 화합물 17을 HCl 염으로서 수득하였다. M.S. (계산치): 482.3 (MH+), M.S. (실측치): 482.2 (MH+). HPLC: k': 3.78; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 20-50％, 유속: 1 mL/분, 30 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00058
화합물 18: 4-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(4- 티아졸릴메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ]메틸]벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00059
화합물 10에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (170 mg, 0.45 mmol) 및 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (84 mg, 0.49 mmol)를 사용하여 화합물 18의 트리플루오로아세트산 염 (98 mg, 30％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 489.2 (MH+), M.S. (실측치): 489.2 (MH+). HPLC: k': 3.31; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스. C-18, 25 분 동 안 농도 구배 10-50％ B, 유속: 1 mL/분, 40 ℃, A: H2O 중 0.1％ 포름산, B: CH3CN 중 0.1％ 포름산.
Figure 112005065621201-PCT00060
화합물 19: 3-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ][1-(5- 티아졸릴메틸 )-4- 피페리디닐리덴 ] 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00061
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (170 mg, 0.45 mmol) 및 티아졸-5-카르복스알데히드 (61 mg, 0.54 mmol)를 사용하여 화합물 19의 트리플루오로아세트산 염 (124 mg, 38％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 489.2 (MH+), M.S. (실측치): 489.2 (MH+). HPLC: k': 3.06; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스. C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-50％ B, 유속: 1 mL/분, 40 ℃, A: H2O 중 0.1％ 포름산, B: CH3CN 중 0.1％ 포름산.
Figure 112005065621201-PCT00062
화합물 20: 4-[[4-( 아미노카르보닐 ) 페닐 ](1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드
Figure 112005065621201-PCT00063
화합물 1에 대해 기재한 방법을 이용하고, 중간체 8 (242 mg, 0.618 mmol) 및 부티르알데히드 (84 μL, 0.93 mmol)를 사용하여 화합물 20의 트리플루오로아세트산 염 (154 mg, 44％)을 백색 고체로서 수득하였다. M.S. (계산치): 448.3 (MH+), M.S. (실측치): 448.2 (MH+). HPLC: k': 5.08; 순도: >99％ (215 nm), >99％ (254 nm), >99％ (280 nm). 조건: 조르백스 C-18, 25 분 동안 농도 구배 10-50％ B, 유속: 1 mL/분, 40 ℃, A: H2O 중 0.05％ TFA, B: CH3CN 중 0.05％ TFA.
Figure 112005065621201-PCT00064

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물
    <화학식 I>
    Figure 112005065621201-PCT00065
    식 중,
    R1은 수소, C1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 C2-9헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴-C1 - 3알킬 및
    Figure 112005065621201-PCT00066
    (식 중, D는 임의로 치환된 C1-6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3-5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3-5헤테로아릴렌-C1-3알킬로부터 선택되는 2가 기임)로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 및 임의로 치환된 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-8시클로알킬, 임의로 치환된 C6-10아릴, 임의로 치환된 C2-9헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6-10아릴-C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-9헤테로시클릴-C1-6알킬, -C(=O)-NR8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3-8시클로알킬, 임의로 치환된 C6 - 10아릴, 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴, 임의로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 및 임의로 치환된 C2 - 9헤테로시클릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-6알킬-O-C(=O)-, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, C3-5헤테로시클릴 및 C3-5헤테로시클릴-C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, C3-5헤테로시클릴 및 C3-5헤테로시클릴-C1-3알킬이 C1-6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 에틸이고;
    R4 및 R5가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3-5헤테로시클릴-C1-3알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬-C1-3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3-5헤테로시클릴-C1-3알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1 - 6알킬-O-C(=O)-, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐-C1 - 3알킬 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬이 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 에틸이고;
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 C2-4알킬, 벤질, 티아졸릴메틸, 푸릴메틸, 피리딜메틸 및 티에닐메틸로부터 선택되고, 상기 C2-4알킬, 벤질, 티아졸릴메틸, 푸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸이 C1-3알킬, -OH, -CF3, C1-3알콕시, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3이 에틸이고;
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 R6-CH2-이고, R6이 2-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 5-클로로-2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 3-메틸-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 6-클로로-3-피리딜, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, n-프로필 및 6-메틸-2-피리딜로부터 선택되고;
    R2 및 R3이 에틸이고;
    R4 및 R5가 수소인 화합물.
  6. 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-티에닐메틸)-4-피페리디닐리덴] 메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-푸라닐메틸)-4-피페리디닐리덴] 메틸]벤즈아미드;
    4-[[1-[(5-클로로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(3-메틸-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]벤즈아미드;
    4-[[1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(5-메틸-2-티에닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐리덴][4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(3-히드록시프로필)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(2-메톡시에틸)-4-피페리디닐리덴] 메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(3-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-[(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]-벤즈아미드;
    4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(4-티아졸릴메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    3-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐][1-(5-티아졸릴메틸)-4-피페리디닐리덴]메틸]벤즈아미드;
    4-[[4-(아미노카르보닐)페닐](1-부틸피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 동통, 불안증 또는 기능성 위장 장애의 치료용 약제 제조에서의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 동통 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 동통 치료 방법.
  11. 불안증 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 불안증 치 료 방법.
  12. 하기 화학식 III의 화합물을 R7-CH2X 또는 R7-CHO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005065621201-PCT00067
    <화학식 III>
    Figure 112005065621201-PCT00068
    식 중,
    R2 및 R3은 에틸이고;
    X는 Cl, I, Br, -OTs 및 -OMs로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은
    Figure 112005065621201-PCT00069
    , C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3-5헤테로아릴 및 C3-5헤테로아릴-C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1-3알킬, C3 - 5헤테로아릴 및 C3 - 5헤테로아릴-C1 - 3알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    D는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌-C1-3알킬로부터 선택되는 2가 기이다.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005065621201-PCT00070
    <화학식 IV>
    Figure 112005065621201-PCT00071
    <화학식 V>
    Figure 112005065621201-PCT00072
    식 중,
    R1은 C1 - 6알킬-O-C(=O)-,
    Figure 112005065621201-PCT00073
    , C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3-5헤테로시클릴 및 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 상기 C1 - 6알 킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐, 페닐-C1 - 3알킬, C3 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, -OH, -NO2, -CF3, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    D는 임의로 치환된 C1 - 6알킬렌, 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 페닐렌-C1-3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌 및 임의로 치환된 C3 - 5헤테로아릴렌-C1 - 3알킬로부터 선택되는 2가 기이고;
    X는 I, Br 및 Cl로부터 선택되고;
    R10은 H 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나, 또는 (R10O)2B-는
    Figure 112005065621201-PCT00074
    이고;
    R2 및 R3은 에틸이고;
    R4 및 R5는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬, -C(=O)-N-R8R9 및 -C(=O)-R8로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C3 - 5헤테로시클릴-C1 - 3알킬, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로 알킬, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬이다,
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