CZ20033091A3 - 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch - Google Patents

4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch Download PDF

Info

Publication number
CZ20033091A3
CZ20033091A3 CZ20033091A CZ20033091A CZ20033091A3 CZ 20033091 A3 CZ20033091 A3 CZ 20033091A3 CZ 20033091 A CZ20033091 A CZ 20033091A CZ 20033091 A CZ20033091 A CZ 20033091A CZ 20033091 A3 CZ20033091 A3 CZ 20033091A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
amino
benzamide
diisopropylcarbamoylphenyl
Prior art date
Application number
CZ20033091A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20033091A3 publication Critical patent/CZ20033091A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4- (Fenyl (piperidin-4-yllamino)]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
Oblast techniky
Přítomný vynález je zaměřen na nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny jsou vhodné pro terapii a zvláště pro léčení bolesti, úzkosti a funkčních gastrointestinálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno, že δ-receptor má určitou roli v mnoha tělesných funkcích, jako v oběhovém systému a systému bolesti. Proto ligandy δ-receptoru mohou nalézt potenciální využití jako analgetika a/nebo antihypertenzivní prostředky. Dále se také ukázalo, že ligandy δ-receptoru mají imunomodulační účinky.
Nyní je dobře ustanovena identifikace alespoň tří různých populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) a všechny tři zmíněné populace jsou patrné jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha druhů včetně člověka. Při aktivaci jednoho či více z těchto receptorů byla na různých zvířecích modelech pozorována analgézie.
S několika výjimkami platí, že v současné době dostupné selektivní ligandy opioidních δ-receptorů jsou svou povahou peptidické sloučeniny a nejsou vhodné pro podávání systémovými cestami. Jedním příkladem nonpeptidického agonisty δ-receptoru je sloučenina SNC80 (E.
• · · · · ··· 9 9 9 9 9 9
9 9 · · · · φ 999
999 9999999 99999 • 999 99 9 99 9
99 99 9 99 ·
J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), 359 až 366 (1995)). Nicméně nadále existuje potřeba selektivního agonisty δ-receptoru, který by měl ne pouze zlepšenou selektivitu, ale též vylepšený profil vedlejších účinků.
Proto cílem přítomného vynálezu je nalezení nových, analgetických prostředků s lepšími analgetickými účinky a též s vylepšeným profilem vedlejších účinků při porovnání s nyní používanými agonisty μ-receptoru, stejně tak se zdokonalenou systémovou účinností.
Analgetika, která byla identifikována a patří k dosavadnímu stavu techniky, mají mnoho nevýhod,v tom smyslu, že mají špatnou farmakokinetiku a nemají analgetické účinky, pokud se podají systémovou cestou. Též je zdokumentováno, že výhodné sloučeniny, které jsou agonisty δ-receptoru, popsané v dosavadní stavu techniky, vykazují pří systémovém podávání významné konvulzivní účinky.
Původci přítomného vynálezu nyní nalezli určité sloučeniny, které vykazují překvapivě zdokonalené vlastnosti, mimo jiné lepší δ-agonistickou účinnost, lepší účinnost in vivo, lepší farmakokinetiku, biologickou dostupnost, stabilitu in vitro a/nebo nižší toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem I ··· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··· ·· · · · · · ·
(I)
R1
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny
ii) pyridylové skupiny
H
iii) thienylové skupiny iv) furylové skupiny \\ h
v) imidazolylové skupiny vi) triazolylové skupiny • · · tt · • · · · >
• · · · · · 4 • · · · · 4 · 4 4 4 4 4 • · β · * • · · · · 4 vii) pyrrolylové skupiny viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu
I ,N kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být popřípadě a nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu; přičemž substituenty na fenylovém kruhu a na heteroaromatickém kruhu mohou být umístěny v jakékoliv poloze zmíněného kruhového systému.
Pokud R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh nebo heteroaromatické kruhy jsou substituovány, výhodné substituenty jsou vybrány z trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, atomu jodu, atomu bromu, atomu fluoru • · · · · ·
skupina nebo furylové skupina, popřípadě s 1 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu • · · · • · · · · · * · · • · · a atomu chloru.
- Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má význam vymezený výše a každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh mohou být nezávisle dále substituovány methylovou skupinou.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylové skupina, pyridylové skupina, thienylové nebo 2 nebo R1 je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylové skupina nebo pyridylové skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je thienylové skupina nebo furylové skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 heteroaromatickém kruhu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají soli a enantiomery sloučenin obecného vzorce I, včetně solí enantiomerů.
Reakční krok c ve schématu .1, viz dále, se výhodně provádí reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce II ······ · · · ·· • · · · · · · • · · « · · « · • · · · · ······· • · · · ··· · ·· · · «· · ·· · ve kterém
(II)
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je
2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s N, N-diisopropyl-4-brombenzamidem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipalladía (0) (Pd2(dba)3), za přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného a fosfinového ligandů, jako je bis-difenylfosfanyldimethyl-9H-xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce III
ze které se posléze sejme chránící skupina, za standardních podmínek, hydrolýzuje se za bázických
999 podmínek a alkyluje se za použití buď
i) sloučeniny obecného vzorce Rx-CH2-X, ve kterém R1 má význam, který je uveden výše a X znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom chloru, a vhodné báze, nebo ii) sloučeniny obecného vzorce R^CHO, ve kterém R1 má význam, který je uveden výše a vhodného redukčního činidla, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I (po hydrolýze nitrilové funkční skupiny). Vhodné báze používané ve standardním alkylačním kroku i) uvedeném výše zahrnují triethylamin a uhličitan draselný, na které však výčet není omezen.
Vhodná redukční činidla, která se mají používat ve standardním redukčním kroku ii) zahrnují kyanotetrahydroboritan sodný a triacetoxytetrahydroboritan sodný, na které však výčet není omezen.
Reakční krok c) ze schématu 1 se alternativně provádí jako krok b) ze schématu 3, viz dále, reakcí íntermediární sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém
(IV)
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina • · ·· ·· • · · ©·· · · · • · · · «·· · · · · • · · · · · ···· · · · ···· « · · « · · · ·· · ·· ·· ·· * ·· · chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je
2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s 3-brombenzonitrilem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipalladia (0) (Pd2(dba)3), za přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného a fosfinového ligandu, jako je bis-difenylfosfanyl-dimethyl-9H~xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce III uvedeného výše.
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro terapii, obzvláště pro terapii různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, rakovinná bolest, ' bolest zapříčiněná revmatoidní artritidou, migréna, viscerální bolest atd. Tento výčet by neměl být nicméně považován za vyčerpávající.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako imunomodulátory, obzvláště v případě autoimunních onemocnění, jako je artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a obdobné chirurgické potřeby, v případě kolagenóz, různých alergií, pro použití jako antitumorózní a antivirové prostředky.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro chorobné stavy, u kterých je přítomna či na jejichž patogeneze se podílí degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. Použití může zahrnovat užití izotopově značených verzí sloučenin podle přítomného vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích metodách, jako je například pozitronová emisní • · · · · ·· • * · · · • · · · © · © · © ····© · · « · · · · © · ·· · • a ·· · · © .·© · tomografie (PET).
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, úzkosti a se stresem souvisejících poruch, jako jsou posttraumatické stresové poruchy, panická porucha, generalízovaná anxiozní porucha, sociální fóbie a obsedantně kompulzivní porucha; inkontinence moči, různé mentální choroby, kašel, edém plic, různé gastrointestinální poruchy, například zácpa, funkční gastrointestinální poruchy, jako je syndrom dráždivého tračníku a funkční dyspepsie, Parkinsonova nemoc a další motorické poruchy, traumatické poškození mozku, mrtvice, kardioprotekce po infarktu myokardu, poranění míchy a závislost na návykových látkách, včetně léčení zneužívání alkoholu, nikotinu, opioidních a jiných látek, a pro léčení poruch sympatického nervového systému, například hypertenze. Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako analgetický prostředek pro použití v průběhu celkové anestézie a monitorované anestetické péče. Často se používají kombinace těchto prostředků s různými vlastnostmi za účelem dosáhnout vyvážených účinků nutných pro udržení stavu anestézie (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a sedace). Do této kombinace patří inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, neuromuskulární blokátory a opioidy.
Do rozsahu přítomného vynálezu patří taktéž použití jakýchkoliv sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoliv ze stavů vyčtených výše.
Dalším aspektem přítomného vynálezu je způsob • φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ •φ φ φφ φ φφφ φφφ φ φφφ φ φφφ
Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ φφ Φ 4
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ Φ ΦΦ Φ léčení subjektu trpícího jakýmkoliv ze stavů vyčtených výše, přičemž se pacientovi, který zmíněnou léčbu potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše.
Další aspekt přítomného vynálezu představují meziprodukty obecného vzorce II, III a IV
CN
Y
PG
(II) (in:
IV) ve kterýchžto vzorcích
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je
2,4-dimethoxybenzylová skupina.
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce X
CN (X) ··*♦ ·♦ 44 4 *4 · ♦ 44 4 4 4 · · · ♦ 4 4 4 · 4 · · 444 ♦4 4· 4 4 4444 4 4 4 444 •»4 4 4 4 · 4 4 4 •444 «4 4 ·4 « ve kterém
R1 má význam popsaný v souvislosti s obecným vzorcem
I.
Při alternativní cestě syntézy, znázorněné ve schématu 4 dále, se reakční kroky b) a c) ze schématu 1, viz dále, provádějí podle zapsaného postupu „v jedné nádobě, přičemž intermediární sloučeniny obecného vzorce II nebo IV se neizolují. Při použití tohoto postupu se počáteční kondenzace katalyzovaná palladiem provádí stejným způsobem jako u reakcí podle kroků b) ze schématu 1 (nebo kroku a) ze schématu 3). Avšak když je reakce úplná, spíše než aby se izoloval meziprodukt obecného vzorce II nebo IV, přidá se sekundární arylbromid a další báze (terc-butoxid sodný) a použijí se teplotní podmínky kroku c) (schéma 1) nebo kroku b) (schéma 3), za zisku produktů obecného vzorce III uvedeného výše.
Jiná alternativní cesta syntézy, reakční krok b) ve schématu 5, viz dále, se provádí reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém • •4 · · 0 0 · » *0 9 0 0 · * 0 0 4 · • · 9 4 9 0 0900 0 0 0 0000 • 00 0 9 0 0 0« «
00·· 0· · ·· 0
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je
2,4-dimethoxybenzylová skupina, s N, N-diisopropyl-4-brombenzamidem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipaliadia (0) (Pd2Ídba)3), za přítomností báze, například terc-butoxidu sodného a fosfinového ligandu, jako je bis-difenylfosfanyldimethyl-9H-xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce VI
ze které se posléze sejme chránící skupina a alkyluje se prostředky popsanými výše buď redukčně sloučeninou obecného vzorce R1-CHOř nebo přímo, za použití sloučeniny obecného vzorce IČ-C^-X, s následující konverzí ketalové funkční skupiny na primární amid za standardních podmínek cestou
1) hydrolýzy ketalu na aldehyd (obecného vzorce VI) , po které následuje
2) oxidace aldehydu na odpovídající karboxylovou kyselinu (obecného vzorce VII), po které následuje
3) amidace chloridem amonným na primární amid, • 999 99 99 9 9· 9 «99 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 999
999 9 9999 99 9 9999
9999 99 9 99 9
99 99 9 99 9 skýtající sloučeniny obecného vzorce I.
(VI) (VII)
Vhodné podmínky pro oxidační krok ii) zahrnují míchání za teploty 0 °C vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a chlornanu sodného za přítomnosti přebytku 2-methyl-2-butenu, na které však výčet není omezen.
PG ' PG
Vhodné podmínky pro amidační krok iii) zahrnují zpracování s přebytkem chloridu amonného v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxytrisfosfonium-hexafluorfosfát (dále též Py-BOP) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) v přítomnosti látky zachycující kyselinu, jako je diisopropylethylamin (DIPEA), na které však výčet není omezen.
0000 »0 0 0 ·
0 ·
0 · » 0 0 0 00 00 »0 0 » » 0 » 0 » · »000
0 0
0· 0
0 0
0 0 0 • 00000 »00 0» 0
Dále jsou uvedeny způsoby přípravy
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález bude nyní detailněji popsán následujícími schématy a příklady, které nejsou zamýšleny jako limitující pro přítomný vynález.***
Schéma 1
Syntéza meziproduktu vzorce 1 (způsob 1)
°C až tepl. místn.
NH,
N
J boc
b
Pd(OAc)2; BiNAP; tefr-SuOŇa; toluen 80°Ó, 82%
•0
CN
N
I boc
79% teplota místnosti (3)
TFA; CH2C12,
(2) • ΦΦΦ φφ φφ · ·· · φφφ · · · φφφ • · · φ · · · φ φφφ
Η φφφφφφ φφφφ Φ Φ Φ φφφφ 1 φφφφ φ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φ
Meziprodukt 1 [(3-Kyanfenyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 3)
i) N,N-Diisopropyl-4-brombenzamid
K roztoku 10,0 g 4-brombenzoylchloridu v 60 ml suchého dichlormethanu se pomalu přidá 19 ml (3,0 ekvivalenty) diisopropylaminu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou a postupně se zahřeje na teplotu místnosti. Roztok se promyje dvěma podíly vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 15% ethyl-acetátem. Produkt se dostane ve skoro kvantitativním výtěžku.
ii) terc-Butylester kyseliny 4-(3-kyanfenylamino)piperidin-l-karboxylové (sloučenina 1)
Do suché baňky obsahující 5,0 g (1,2 ekvivalentu) terc-butylesteru kyseliny 4-aminopiperidin-l-karboxylové a 3,79 g (1,0 ekvivalent) 3-brombenzonitrilu v 80 ml suchého toluenu se přidá 390 mg (0,03 ekvivalentu)
BINAP, 94 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladia a 2,8 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje dvěma podíly vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 100% hexany až 30% ethyl-acetátem v hexanech. Dostane se bezbarvý olej o hmotnosti 5,12 g ···· 4»« ·» · ·· · • · · · · · · · · • · · · ··· « · · « • · · · · * ·«·· · · » ··· • · · · ·· φ 9 9 9
-99 99 9 99 9 (výtěžek 82 %).
iii) 4-[(l-Karboxylat-terc-butylester-piperidin-4-yl)(3-kyanfenyl)amino]-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 2)
Do suché baňky obsahující 3,68 g aminu v 60 ml suchého toluenu se přidá 4,86 g (1,4 ekvivalentu) arylbromidu, 424 mg (0,06 ekvivalentu) xantfosu, 336 mg (0,03 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 1,64 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc pod dusíkovou atmosférou. Po 20 hodinách se reakční směs ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 100% hexany až 30% ethyl-acetátem v hexanech. Dostane se žlutá pěna o hmotnosti 4,757 g (výtěžek 77 %).
iv) [(3-Kyanfenyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 3)
K roztoku 4,757 g sloučeniny vzorce 2 v 60 ml dichlormethanu se přidá 7,3 ml (10,0 ekvivalentů) kyseliny trífluoroctové a reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se promyje jedním podílem 2N roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje jedním podílem dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování 50% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvé pěna o hmotnosti ······ *· · *· · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · ♦ · 9
9 999 9 9999 99 Φ »99
3,01 g (výtěžek 79 %) .
Schéma 2
i) 3- (l-Benzylpiperidin-4-ylamino)benzonitril (sloučenina 4).
Do suché baňky obsahující 20 ml suchého toluenu se přidá 1,60 ml (1,0 ekvivalent) l-benzylpiperidin-4-ylaminu, 1,43 g ((1,0 ekvivalent) 3-brombenzonitrilu, 392 mg (0,08 ekvivalentu) BINAP, 288 mg (0,04 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 1,06 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakčni směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakčni směs se za 3 h a 30 min ochladí, zředí se ethyl-acetátem, promyje vodou a filtruje se přes rozsívkovou zeminu (celit). Organické fáze se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Dostane se oranžová tuhá látka o hmotnosti 2,193 g (výtěžek 96 %) .
·9·9 «9 99 9' 99 9 • » · ♦ · · 9 · ♦
9 9 9 999 9 999
999 9 9999 99 9 9999
9999 9 9 9 99 9
9999 99 9 99 9 ii) 4-[(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-kyanfenyl)amino]-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 5)
Do suché baňky obsahujíc! 1,383 g aminu v 15 ml suchého toluenu se přidá 1,89 g (1,4 ekvivalentu) arylbromidu, 165 mg (0,06 ekvivalentu) xantfosu, 131 mg (0,03 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 639 mg (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se oddělí a poté vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 3 % methanolu v dichlormethanu. Dostane se oranžová pěna o hmotnosti 1,889 g (výtěžek 80 %).
iii) [(3-Kyanfenyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 3)
K roztoku 3,429 g N-benzylderivátu v 60 ml dichlorethanu se přidá 860' μΐ (1,15 ekvivalentu) 1-chlorethyl-chloroformiátu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 15 nmínut za teploty 0 °C, ohřeje se na teplotu místnosti a potom se zahřívá na teplotu 70 °C.· Po 90 minutách se roztok ochladí a potom se odpaří. Odparek se rozpustí v 60 ml methanolu a poté zahřívá na teplotu 70 °C. Po 1 hodině se roztok ochladí a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování 10 až 40% methanolem v dichlormethanu. Dostane se světle žlutá tuhá látka o hmotnosti 2,718 g (výtěžek 97 %) .
·· ···· © · • · • · • t · ·· ·«© · • · * • · · · • 9 9999
9 9
9 ·
• · 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
Schéma 3
Syntéza sloučeniny z příkladu 1
Pd2(dba)3; fez>BuoNa;
toluen , reflux, 88% xantfos
1A: 4-(l-Benzylpiperídin-4-ylamino)-N,N-diisopropylbenzamid (sloučenina 6)
Do suché baňky obsahující 3,0 ml (1,2 ekvivalentu) aminu ve 45 ml suchého toluenu se přidá 3,49 g (1,0 ekvivalent) arylbromidu, 230 mg (0,03 ekvivalentu)
BINAP, 55 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladnatého a 1,65 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc pod dusíkovou atmosférou. Po 17 hodinách se reakční směs ochladí a zředí se ethyl-acetátem. Reakční směs se promyje dvěma podíly vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Odparek se vaří v ethyl-acetátu, ··· · · · · · · on ♦······ ···· •4. v ····· ······· ····· • ···· · · · · · ·· ·· ·· · ·· · suspenze se ochladí a filtrací se zachytí tuhá látka. Dostane se béžová tuhá látka o hmotnosti 3,326 g (výtěžek 69 %).
1B: [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-kyanfenyl)amino]-Ν, N-diísopropylbenzamid (sloučenina 5)
Do suché baňky obsahující 1,50 g (1,0 ekvivalent) aminu a 973 g (1,4 ekvivalentu) 3-brombenzonitrilu ve 25 ml suchého toluenu se přidá 176 mg (0,08 ekvivalentu) xantfosu, 140 mg (0,04 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 513 mg (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou. Po 22 hodinách se roztok ochladí, zředí ethyl-acetátem, promyje vodou a filtruje přes rozsivkovou zeminu (celit). Organická fáze se oddělí, poté se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, za eluování 2 až 4% methanolem v dichlormethanu. Dostane se oranžová pěna o hmotnosti 1,65 g (výtěžek 88 %) .
1C: 3-[(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]benzamid (příklad 1)
K roztoku 1,65 g nitrilu vzorce 1 ve 45 ml terc-butanolu se přidá 468 ml (2,5 ekvivalentů) hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se roztok ochladí, zředí se dichlormethanem a promyje jedním podílem vody. Vodná vrstva se neutralizuje 2a kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se jedním podílem dichlormethanu. Spojené organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou
4444 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 444 4 444 •4 444 4444444 44«··
4444 44 4 4 4 4
44 44 4 44 4 chromatografií při eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se světle žlutá pěna o hmotnosti 1,605 g (výtěžek 94 %). Materiál se suspenduje ve 30 ml etheru a přidá se dichlormethan, aby se dostal homogenní roztok. K roztoku se přidá 4,7 ml (1,5 ekvivalentu) chlorovodíku v etheru. Po 1 hodině se suspenze odpaří a vysuší za vysokého vakua.
Schéma 4
Alternativní způsob syntézy sloučeniny 5:
N,N-Diisopropyl-4- [ (3-kyanfenyl)-[1-(fenylmethyl)-4-píperidinyl)amino]benzamid
K roztoku 1,07 g (5,88 mmol) 3-brombenzonitrilu v 15 ml suchého toluenu se přidá 1,2 ml (5,89 mmol) 4-amino-N-benzylpiperidinu, 293 mg (0,47 mmol) racemického BINAP, 215 mg (0,23 mmol) tris(dibenzylidenaceton) dipalladia(0) a 790 mg (8,23 mmol) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,34 g (8,24 mmol) N,N-díisopropyl-4-brombenzamidu a 790 mg (8,23 mmol) terc-butoxidu sodného a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 20 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se zředí 50 ml ethyl-acetátu á přidá se 30 ml vody. Směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (celit) a poté se organická fáze • · · .··· · · * ·· · · · · · · ··· • · · · · · ···· · · · ··· ······ · · · • · ·· ·· · ·· · oddělí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří.
Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 2% dichlormethanem v methanolu, zvyšovaném na obsah 5% methanolu v dichlormethanu. Odparek se znovu čistí velmi rychlou chromatografií za eluování směsí 10 % hexanů a 90 % ethyl-acetátu, aby se dostala oranžová pěna o hmotnosti 2,20 g (4,45 mmol) (výtěžek 76 %). Na základě HPLC (LUNA, 30 až 80% acetonitril) bylo zjištěno, že získaná látka má čistotu větší něž 94 %.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,37 (široký s, 12H, CH3) , 1,45 až 1,55 (m, 2H, CH2) , 1,91 (d, J = 13 Hz, 2H, CH2), 2,12 (t, J = 12 Hz, 2H, NCH2), 2,97 (d, J = 12 Hz, 2H, NCH2) , 3,51 (s, 2H, NCH2Ar) , 3,75 (široký s, 2H, NCH), 3,77 až 3,84 (m, 1H, NCH), 6,82 až 6,84' (m, 1H, Ar-H), 6,93 až 6,96 (m, 3H, Ar-H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,22 až 7,36 (m, 8H, Ar-H).
Schéma 5
Alternativní syntéza přes meziprodukt vzorce 10
O)
Meziprodukt 7 (1-Benzylpiperidin-4-yl) — (3—[1,3]dioxolan-2-ylfenyl) amin
Do suché baňky obsahující 1,0 ekvivalent 2—(3— -bromfenyl)-1,3-dioxolanu a 1,2 ekvivalentu aminu v suchém toluenu se přidá 0,03 ekvivalentu BINAP, 0,02 ekvivalentu octanu palladnatého a 1,4 ekvivalentu terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 2 hodinách se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za gradientového eluování methanolem v dichlormethanu.
Meziprodukt 8 [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)amino]-N,N-diisopropylbenzamid
Do suché baňky obsahující amin vzorce 7 v suchém toluenu (asi 6 ml na milimol aminu vzorce 7) se přidá 1,4 ekvivalentu arylbromidu, 0,06 ekvivalentu xantfosu, 0,03 ekvivalentu Pd2(dba)3a 1,4 ekvivalentu terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C pod dusíkovou atmosférou. Po zhruba 24 hodinách se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje • · · jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování methanolem v dichlormethanu.
Meziprodukt 9 [ (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-formylfenyl)amino]-N,N-diisopropylbenzamid
K roztoku acetalu vzorce 8 v tetrahydrofuranu se přidají 2,0 ekvivalenty 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 16 hodinách za teploty místnosti se přidá dichlormethan a vodná vrstva se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dvěma podíly dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií, za gradientového eluování methanolem v dichlormethanu.
Meziprodukt 10
3- [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]benzoová kyselina
K roztoku 1,0 ekvivalentu aldehydu vzorce 9 v terc-butanolu se přidá 10,0 ekvivalentů 2-methyl-2-butenu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidá roztok 9 ekvivalentů dihydrogenfosforečnanu sodného a 9 ekvivanentů chlornanu sodného ve vodě a reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut. terc-Butanol se odpaří a reakční směs se pětkrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují se a' odpaří. Odparek
9999 ·· ·· · ·· ·
9 9 ··· 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9999 9 9 · 9999
9999 99 9 99 9
9999 99 9 99 9 se čistí velmi rychlou chromatografií za gradientového eluování směsí methanolu a dichlormethanu.
Příklad 1
3- [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]benzamid (alternativní syntéza)
K roztoku 1,0 ekvivalentu kyseliny vzorce 10 v DMF se přidá 1,5 ekvivalentu PyBOP, 1,5 ekvivalentu HOBt,
4,0 ekvivalenty diisopropylethylaminu a 2 ekvivalenty chloridu amonného. Po 16 až 24 hodinách za teploty místnosti se reakční směs odpaří. Odparek se rozpustí v ethyl-acetátu a promyje se dvěma podíly vody a jedním podílem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za gradientového eluování methanolem v dichlormethanu.
Sloučeniny z dalších příkladů se syntetizovaly způsobem podle obecné procedury popsané dále.
A. Redukční aminace meziproduktu vzorce 3
K roztoku aminu vzorce 1 v suchém tetrahydrofuranu (THF) nebo 1,2-dichlorethanu se přidá aldehyd (1 až 1,5
ekvivalentu) a poté triacetoxytatrahydroboritan sodný (1 až 1,6 ekvivalentu). Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po prodloužené časové období (6 až 48 hodin) k zajištění kvantitativního průběhu reakce. Reakční směs se.potom podrobí standardnímu způsobu zpracování a standardnímu čištění. Množství THF nebo 1,2-dichlorethanu není rozhodující. Množství odpovídající asi 1 ml/30 mg je výhodné.
Způsob 2A v příkladu syntézy 2 uvedeném dále je obvyklý.
B. Hydrolýza intermediární kyanosloučeniny
K roztoku intermediární kyanosloučeniny v terc-butanolu se přidá hrudkový hydroxid draselný (KOH) (2,5 ekvivalentů) a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu asi 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a podrobí standardnímu způsobu zpracování a standardnímu čištění. Množství terc-butanolu není rozhodující. Množství odpovídající asi 1 ml/30 mg je výhodné.
Způsob 2B v příkladu syntézy 2 uvedeném dále je obvyklý.
·· 0
K roztoku 472 mg aminu vzorce 3 v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 144 μΐ (1,3 ekvivalentu) pyridin-2-karboxaldehydu a 347 mg (1,4 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc pod dusíkovou atmosférou. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje jedním podílem dichlormethanu a spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 10% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 542 mg (výtěžek 94 %).
K roztoku 542 mg nitrilu vzorce 7 v 15 ml terc-butanolu se přidá 153 mg (2,5 ekvivalentů) hrudkového
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9 ·« · • · « • · · · • · · ···· • · · ·· * hydroxidu draselného a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 90 minutách se roztok ochladí, zředí vodou a promyje jedním podílem dichlormethanu.
Vodná fáze se neutralizuje 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se jedním podílem dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 10% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 420 mg (výtěžek 75 %). Tato látka se rozpustí ve směsi etheru a dichlormethanu a poté se přidá 2,5 ml (3,0 ekvivalenty)
IN chlorovodíku v etheru. Po 1 hodině se roztok odpaří a tuhá látka se vysuší za vysokého vakua.
Sloučeniny z dalších příkladů se připraví analogicky. Analytické údaje pro sloučeniny z příkladů syntézy jsou uvedeny v tabulce 1 dále.
• •fcfc ·· > · • «fcfc • •fc ··· · · « • fc · · fc · · · fcfc· • · · · fc fc fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfc·· fcfcfc · fc fc • fc fcfc fcfc · fcfc ·
Tabulka 1
Analytické údaje pro sloučeniny syntetizované v příkladech pí. ir
č.
Název
NMR údaje (400 MHz) ! ÍCD3OW //
3-[ (1-benzylpiperidin-4-yl)-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]- . benzamid
3-[(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-y1)amino]benzamid
3-[ (4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(1· -thiofen-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid [ 1,36 (br s, 12H, CH3); 1,67-1,77 (m, 2H, í CH2); 2,28 (d, J=14Hz, 2H, CH2) ·, 3/9 (t, J=13Hz, 2H, NCH2); 3.53 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 3.86 (br s, 2H, NCH); 4.31 (s, 2H, NCH2Ar); 4.394/6 (m, 1H, NCH) ; 6.82 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7/0-7/2 (m, in’ ArH) 7/6 (d, J=9,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.44-7.55 (xn, 6H, Ar-H); 7.57 (s, 1H, Ar-H)7,75 (d, J=8.5Hz, lH,Ar-H)
1/1 (br s, 12H, CHj); 1,82 (q, J=12Hz, 2H, CH2); 2/7 (d, J=13Hz, 2H, CHZ); 3/9-3'/7 (m, 2H, NCH2); 3,62 (d, >1.2Hz, 2H, NCH2) ; 3,85 (br s, 2H, NCH); 4,46 (t, J=12Hz, 1H, NCH); 4/5 (s, 2H, NCH2Ar); 6,81 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,22-7/6 (m, 3H, ArH); 7,51 (t, J=8Hz, 1H, Ar-H); 7/8 (s, 1H, Ar-H); 7,63-7,67 (m, 1H, Ar-H); 7,75 (d, J=8(5Hz,’2H, Ar-H); 8.10-8.15 (xn, 1H, ArH); 8.72 (d, >5,5Hz, ÍH, Ár-H)
1/1 (brs,12H,CH3); 1.62-1,71 (m,2H,
CH2) ; 2.27 (d, J=14HZ, 2H, CH2); 3,23 (t, 5 J=12Hz’ 2H, NCH2); 3,54 (d, J=12Hz, 2H, ! NCH2); 3.81 (br s, 2H, NCH); 4/4-4/0 (m, i 1H,NCH); 4,51 (s, 2H, NCH2Ar); 6.79 (d, i >9,5Hz, 2H, Ar-H); 7.09-7/1 (m, 1H, Ar- i H); 7,15-7.22 (m, 3H, Ar-H); 7,29 (d, J=2/Hz, ÍH, Ar-H); 7/5-7.49 tm, ÍH, Ar- i H); 7,54 (s, ÍH,Ar-H) ; 7.59 (á, J=5Hz, 1H, j Ar-H)'; 7,71 (d, J=7,5Hz, ÍH, Ar-H) ···· 99
9 · © · · • © · • · · · 99 99
9
9 9
9 9 9
9 9999 9
9 9
9 ' 9 · 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
i 5 karbamoylfenyl)-(1- -thiazol-2- -ylmethylpiperidin-4- -yl)amino]benzamid 1.31 (brs, 12H, CH3); 1,71-1,74 (m, 2H, ČH2); 2,29 (d, M4Hz, 2H, CH2) ; 3,37 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 3.69 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 3.79 (br s, 2H,NCH); 4,36-4/42 (m, 1H, NCH); 4,69 (s, 2H, NCH2Ar); 6,80 (d, J=12Hz, 2H, Ar-H); 7,16-7.22 (m, 3H, Ar-H) ; 7,45-7.49 (m, 1H, Ar-H) ; 7.54 (s, 1H, Ar-H) ;.7.70 (d, J=7,5Hz, 1H, Ar-H); 7,74 (d, . J=3.5Hz, 1H, Ar-H); 7,91 (d, >3;5Hz, 1H, Ar-H)
: 5 X· 3- [ (4-diisopropyl- karbamoylfenyl)-(1- -thiofen-3-ylmethyl- piperidin-4-yl)- amino]benzamid 1,31 (brs, 12H, CH3); 1.61-1,71 (m, 2H, ČH2); 2,26 (d, J=14Hz, 2H, ČH2) ; 3.20 (t, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 3,50 (d, >13Hz, 2H, NCH2); 3,77 (br s, 2H, NCH); 4,29 (s, 2H, NCH2Ar); 4,30-4,38 (m, 1H,NCH); 6,79 (d, J=8,5Hz, 2¾ Ar-H); 7.12-7,21 (m, 4H, ArH); 7,43-7,47 (m, 1H, Ar-H); 7,52-754 (m, 2H, Ar-H); 7,63-7,68 (m, 2H, Ar-H) ’
//
3- [ (4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(1i-furan-2-ylmethyl{piperidin-4-yl) lamino ] benzamid
O
3-[ (4-diisopropyli karbamoylfenyl) - (1l-furan-3-ylmethylpiperidin-4-yl)lamino] benzamid
1,31 (br s, 12H, CH3); 1,61-1,72 (m, 2H,
CH2); 2,27 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3.24 (t, J=13Hz, 2H, NCH2); 3,45 (d, J=7,5Hz, 2H, NCH2); 3,80 (br s, 2H, NCH); 4.34-4,39 (m, 3H, NCH2Ar and NCH) ; 6,48-6,49 (ra, 1H, Ar-H); 6,68 (dU=3^SHz, 1H, Ar-H); 6,79 (d, J=8í.5Hz)2H, Ar-H);7,14-7f16 (m, 1H, ArH); 7,21 (d, >8.5Hz, 2H, Ar-H); 7,44-7.48 (m, 1H, Ar-H); 7,53 (s, 1H, Ar-H); 7,63 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H); 7,69 (d, J=8f5Hz/lH, Arh) , ' ..................:_5 ' 1,31 (br s, 12H, CH3)1,60-1.71 (m, 2H, CH- : J ; 2,28 (d, J=13Hz, 2H, CH2); 3.15-3,21 (m, 2H,NCH2) ; 353 (d, J=13Hz, 2H, NCH2); 1
3.80 (br s, 2H.NCH); 4.15 (s, 2H, NCH2Ar);; 4,32-4.39 (m, 1H, NCH); 6.54 (d, J=2Hz, 1H,’ Ar-H); 6.79 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7,13- ·; 7.15 (m, ÍH, Ar-H); 7,20 (d, J=9,5Hz, 2H, í Ár-H); 7,44-7,47 (m, 1H, Ar-H); 7,53 (d, íJ=2Hz, ÍH, Ar-H); 7,.59 (t, T=2Hz, 1H, Ar-H)
1; 7.68 (d, J=9.5Hz, 1H, Ar-H); 7/72 (s, 1H, ;
•Ar-H) j • · <· · · • · · · · ·
3-[[1-(4-chlorbenzyl)i 1 piperidin-4i—yl] - (4-diisopropyl'karbamoylfenyl) amino] benzamid *lt30 (br s, 12H, CH3); 1.61-1,72 (m, 2H, •CH2); 2,25 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3.22 (t, P=-12Hz, 2H, NCH2); 3,49 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 3,77 (br s, 2H, NCH); 426 (s, 2H, NCHjAr); 4/3-4.39 (xn, 1H, NCH); 6.79 (d, J=9,5Hz, 2H, Ar-H); 7.14 (dd, J=2, 7.5Hz, 1H,'Ar-H); 7,20 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7,43-7/7 (m,'5H, Ar-H); 7,52 (d, J=2Hz, 1H, ÍAr-H}‘; 7,68 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-H)
Í3- [ (4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(1-(3H-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)amino]benzamid
1-14 (br s, 12H, C%) ; 1/8-1,87 (xn, 2H, CH/ ; 2.27 (d, J=14Hz, 2H, CH2) ; 3/5-3.38 j (m, 2H, NCH2); 3.59 (d, J=12Hz, 2H, NCH2) ΐ ; 3/0 (br s, 2H, NCH) ; 4/6-4/2 (m, 1H, j NCH) ; 4,67 (s, 2H, NCH2Ar) ; 6.82 (d, J=9,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7r 13-7/5 (xn, 1H, Ai-i H); 7/1 (d, J-9/Hz, 2H, Ar-H) ; 7/2-7,46i (xn, 1H, Ar-H) ; 7.-52-7,53 (m, 1H, Ar-H).; i 7,67 (d, J=7,5Hz, 1H, Ar-H).; 7,70 (s, 2H, ArΗ) , · I
3—[[1—(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diisopropyl11
karbamoylfenyl)amino]jbenzamid /-[ (4-diisopropyli
Jkarbamoylf enyl) - (1pyrrcl-2í-ylmethylpiperidin-4~yl)amino]benzamid [1/0 (br s, 12H, CH3) ; 1,62-1,73 (m, 2H, íCH2) ;-2,25 (d, J=14Hz, 2H, CH2) ; 3,22 (t,: p=llHz,'2H, NCH2)'; 3,42-3/9 (m, 2H,| |NCH2) ; 3.80 (br s, 2H, NCH) ; 4/6- (s, 2H, j ÍNCH2Ar); 4,36-439 (xn, 1H,NCH); 6,79 (d, | -J=9,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,13-7,21 (m, 5H, Ar-i H) ; 7/3-7,52 (xn, 4H, Ar-H) ; 7/8 (d, jlj=7,5Hz, 1H* Ar-H) · _
1/9 (br s, 12H, CH3) ; 1/7-1.68 (m, 2H, CH2) ; 2,25 (d, J=14Hz, 2H, CH2) ; 3,10 (d, MlHz/lH, NCH) ; 3/3 (d, J=llHz, 1H, NCH); 3/6 (d, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 3.75 (br s, 2H, NCH) ; 4,21 (s, 2H, NCH2Ar) ; 4/74.33 (xn, 1H, NCH); 6/2-6/4 (xn, 1H, Ar-H) ; 628 (s, 1H, Ar-H); 6.78 (d, J=9Hz, 2H, ArH)’; 6.82-6.84 (xn, 1H, Ar-H) ; 7/0-7,12 (m, 1H, Ar-H) ; 7,16-7/9 (xn, 2H, Ar-H)'; 7.417/5 (xn, 1H, Ár-H)'; 7,49-7.50 (xn, 1H, Ar-H)[ ; 7.65 (d, 1=8.5Hz, 1H, Ar-H) ; 10.61 (br sj 1H.NH)
12 χχ 3-{ [1-(4-methyl- benzyl)piperidin-4-
-yl]-(4-diiso- propylkarbamoylfenyl) · amino}benzamid 1/1 (br s, 12H, CH3) ; 1,61-1,72 (m, 2H, CH2) ; 2,24 (d, >14Hz, 2H, CH2) ; 2.32 (s, 3H, CH3) ; 3,21 (t, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 3,47 (d, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 3,80 (br s, 2H, NCH); 4.21 (s, 2H, NCH2Ar); 4,34-4 39 (m, 1H, NCH) ; 6.78 (d, J=8,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.14-7.19 (m, 1H, Ar-H) ^7/0-7,26 (m, 4H, Ar-H)'; 7.32 (d, J=8/Hz, 2H, Ar-H) ; 7,46 (t, J=8{5Hz, 1H, Ar-H) ; 7,52-7,53 (m, 1H, ArH); 7.70 (d, >7.5Hz, 1Ή, Ar-H)
13 'ΐΧ-, 3-{[1-(4-ethyl- benzyl)piperidin-4- -yl]-(4-diiso- propylkarbamoylfenyl)- amino}benzamid 1,19 (t, J=7.5Hz, 3H, CH3) ; 1/0 (br s, 12H, CH3) ; '1,61-1.71 (m, 2H, CH2) ; 2.24 (d, J=13Hz, 2H, CH2) ; 2.64 (q, J=7.5Hz, 2H, CH2) ; 3,17-3.23 (m, 2H, NCH2) ; 3,48 (d, J=13Hz/2H, NCH2) ; 3.80 (br s, 2H, NCH) ; 4/1 (8, 2H, NCH2Ar) ; 4/2-4,39 (m, 1H, NCH) ; 6.78 (d, J=8.5Hz, 2H,' Ar-H) ; 7.127.14 (m, 1H, Ar-H); 7.18-7.20 (m, 2H, Ar-H) ;'7,28 (d, J=7.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,35 .(d, J=7.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.42-7.46 (m, ÍH, ArH) 7,51 (d, >2Hz, 1H, Ar-H) ; 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-H)
Poznámka: br = široký signál
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány perorálně, sublinguálnš, intramuskulárně, subkutánně, topicky, intranazálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenózně, epidurálně,' intrathekálně, intracerebro-ventrikulárně a injekcí do kloubů.
Výhodná cesta podání je perorální, intravenózní nebo intramuskulární.
Dávka bude závislá na způsobu podání, závažnosti
onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech běžně posuzovaných ordinujícím lékařem při sestavování individuálního režimu a dávkové hladiny, tak aby toto bylo pro konkrétního pacienta nej vhodnější.
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle přítomného vynálezu, mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné formy prostředků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, sáčky a čípky.
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou též fungovat jako ředidla, ochucovací přípravky, rozpustnost podporující přípravky, lubrikační přípravky, suspendující přípravky, pojidla nebo přípravky podporující rozpadání tablet; mohou též být použity jako materiál pro enkapsulaci.
V případě prášků je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a stlačí se do požadovaného tvaru a velikosti.
Pro přípravu prostředků ve formě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejprve roztaví a do této hmoty se například mícháním disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se poté vlije do forem vhodné velikosti a nechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, φ ·· φ ·· · φ φφ φ ·· φφ φ φ φφφ φ φφφ •54 φ Φ ΦΦΦ φφφφφφ® ΦΦΦ··
ΦΦΦΦΦΦ· φφφ φφφφ ·· · ·· ♦ škrob, tragant, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a látky jim podobné.
Soli zahrnují, avšak bez omezení na ně, farmaceuticky přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují octan, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvinan, bromid, octan draselný, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, mukát, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát) , pantothenát, fosfát/pyrofosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, síran, tannát, tartarát, teoklát, triethiodid a benzathin.
Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují hydrojodid, perchlorát a tetrafluorboritan. Farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být použité pro jejich výhodné fyzikální a/nebo chemické vlastnosti, jako krystalinitu.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy, sírany a hydrogenvinany. Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
Termín prostředek zahrnuje formulaci účinné složky s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které účinná složka (s nebo bez dalších nosičů) je obklopena nosičem, který je tímto s účinnou složkou v kontaktu. Obdobným způsobem jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle lze použít jako pevné dávkové, formy vhodné pro perorální způsob podání.
Kapaliny z prostředků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podávání mohou být uvedeny roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo směsi vody a propylenglykolu. Kapalné prostředky mohou být také formulovány jako vodný polyethylenglykolový roztok.
Vodné roztoky pro perorální podávání mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvidel, ochucovacích přípravků, stabilizátorů a zahušťovacích přípravků, jak je třeba. Vodné suspenze pro perorální použití mohou být připraveny dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě společně s viskózní látkou, jako jsou například přírodní a syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiná suspendační činidla, která jsou ve farmaceutickém oboru známá.
Farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě jednotkové dávky. V takovéto formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Formou jednotkové dávky může být balený prostředek, balení obsahující oddělená množství prostředků, například balené tablety, kapsle a prášky v láhvích nebo ampulích. Forma jednotkové dávky může být také kapsle, sáček nebo tableta jako takové, nebo to • · · · « · • · · může být příslušný počet jakékoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
A. Lidské 293S buňky exprimující nakloňované lidské μ, δ a κ receptory a resistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C a v 5% CO2, v třepacích nádobách obsahujících DMEM10%FBS bez vápníku, 5% BCS,
0,1% Pluronic F-68 a 600 μg/ml geneticinu.
B. Myší a krysí mozky se zváží a propláchnou ledově studeným PBS (obsahujícím 2,5 mM EDTA, pH = 7,4). Mozky se homogenizují polytronem po dobu 15 sekund (myší) nebo po dobu 30 sekund (krysí) v ledově studeném lytickém pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 2,5 mM EDTA s fenylmethylsulfonylfluoridem přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,5 MmM z 0,5M zásobního roztoku ve směsi DMSO a ethanolu).
Příprava membrán
Buňky se peletují a opětovně suspendují v lytickém pufru (50 mM Tris, pH - 7,0, 2,5 mM EDTA s PMSF přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,1 mM z 0,lM zásobního roztoku v ethanolu), inkubují se na ledu po dobu 15 minut, potom se homogenizují polytronem po dobu 30 sekund. Suspenze se odstřeďuje při max. 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se • ·· · ·* »4 · uchová na ledu a pelety se resuspendují a odstředí jak je uvedeno výše. Supernatanty z obou odstředění se spojí a odstřeďují při max. 46 000 g po dobu 30 minut. Pelety se opětovně suspendují ve studeném Tris pufru (50 mM Tris/Cl, pH = 7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se opětovně suspendují v membránovém pufru (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH = 7,0). Alikvoty o objemu 1 ml v polypropylenových zkumavkách se zmrazí v směsi suchého ledu a ethanolu a uchovají se při teplotě -70 °C do doby, kdy se použijí. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovaným Lowryho stanovením s dodecylsulfátem sodným (SDS).
Stanovení vazby
Membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, třikrát se pasážují 25G jehlou a zředí se vazebným pufrem (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH = 7,4, který se po filtraci přes 0,22m filtr uloží při teplotě 4 °C, a do kterého se čerstvě přidá 5 pg/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty o objemu 100 μΐ se přidají do vymražených 12 x 75 mm polypropylenových zkumavek obsahujících 100 μΐ příslušného radioaktivního ligandu a 100 μΐ testované sloučeniny v různých koncentracích. Za přítomnosti a nepřítomnosti 10 μΜ naloxonu se stanoví celkové (TB) a nespecifické (NS) vazby. Zkumavky se ve vířivce inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 minut a poté se jejich obsah rychle přefiltruje ve vakuu a každá zkumavka se promyje přibližně 12 ml ledově chladného pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 3 mM MgCÍ2) přes GF/B filtry (Whatman) předem namočené po dobu alespoň 2 hodin v 0,1% polyethylen38 • Φ ·· · ·· φ φ φ φ · · * φ · · · * φ φ · φ φ · · · φ φφφφ φ φ φ φ φ φ · ♦ · · iminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech se měří prostřednictvím beta-čítače po namáčení filtrů po dobu alespoň 12 hodin v mininádobách obsahujících 6 až 7 ml scintilační tekutiny. Pokud se stanovení provádí na plotnách s 96 hlubokými jamkami, provede se filtrace přes unifiltry s 96 místy napuštěné PEI, které se promyjí třikrát 1 ml promývacího pufru a suší se v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační plotny se po přidání 50 μΐ MS-20 scintilační tekutiny na jamku čítají pomocí přístroje TopCount (Packard).
Funkční stanovení
Agonistická aktivita sloučenin se měří cestou stanovení stupně, do kterého komplex sloučenin a receptoru aktivuje vázání GTP na příslušné G-proteiny, se kterými se receptory vážou. V GTP stanoveních vazby se GTP[y]35S kombinuje s testovanými sloučeninami a membránami HEK-293S buněk exprimujícími klonované lidské opioidní receptory nebo s membránami z homogenizovaných krysích a myších mozků. Agonisté stimulují vázání GTP[y]35S na tyto membrány. Hodnoty EC5o a E^x pro sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce. Pro ověření, že agonistický účinek je zprostředkován delta receptory, se provedou posuny doprava křivek závislosti odpovědi na dávce delta-agonistou naltrindolem.
Postup pro GTP z krysích mozků
Krysí mozkové membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, třikrát se pasážují 25G jehlou s tupým koncem a zředí se pro GTPyS vázání (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 • 9 9
9
9· ·· «9
9 9 9 99 9 99
9 9 · 9 9 «999
99* 99999*9 99999
999 99 9 99 9 «9 9 99 9 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH = 7,4, čerstvé se přidá: 1 mM DTT,.0,1% BSA). Nakonec se do membránových ředění přidá 120 μΜ GDP. Hodnoty EC50 a Emax pro hodnocené sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce o 10 bodech získaných při 300 μΐ s příslušným množstvím membránového proteinu (20 pg na jamku) a 100 000 až 130 000 dpm GTP[y3 35S na jamku (0,11 až 0,14 nM). Bazální a maximální stimulované vazby se stanoví v nepřítomnosti a za přítomnosti 3 μΜ SNC-80.
Analýza dat
Specifické vazby (SB) se vypočítají jako TB-NS a SB za přítomnosti různých testovaných sloučenin se vyjádří jako procento ze SB hodnoty u kontroly. Hodnoty IC50 a Hillův koeficient (nH) pro ligandy při odstraňování specificky navázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z logaritmických grafů nebo křivek pomocí programů, jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Κχ se vypočítají z Cheng-Prussoffovy rovnice. Střední hodnoty + směrodatné odchylky pro IC5o,
Ki a nH jsou uvedeny pro ligandy testované v alespoň třech křivkách vytěsňování. Biologická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu je uvedena v tabulce 2.
9 9
9
99··
9 «9
Tabulka 2
Biologická data
HDELTA (nM) Krysí mozek Myší mozek (nM)
Př (nM) i
č. i
[IC50 EC50 sEniax C50 2-P oLnax EC50 i • 0 ^max :
0,293 0,262 95,005 3,97 118,825· )4,493- I122-
1 i- - - - - 31,267 162,71 !
až CO 1—1 t—1 33,981 112,41 30,3*7 162, 873 f ! >
13 ί ! i •
Experimenty se saturací receptoru
Hodnoty Κδ pro radioaktivní ligandy se stanoví provedením vazebných stanovení na buněčných membránách za použití vhodných radioaktivních ligandů v koncentracích pohybujících se v rozmezí 0,2- až 5-násobku stanovené Κδ (až 10-násobek, pokud jsou požadovaná množství radioaktivního ligandu proveditelná).
Specifické vázání radioaktivního ligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty K5 a Bmax z jednotlivých experimentů se dostanou z nelineárních grafů specificky vázaného (B) versus nM volného (F) radioaktivního ligandu z individuálních pokusů podle jednomístného modelu.
Stanovení mechanické alodynie za použití von Freyova testování • · · · * · • · · ♦ ' » « • · ·
Testování se provede mezi 8:00 a 16:00 hodinou za použití metody popsané Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do klecí z plexiskla na drátěné síťové dno umožňující přístup ke končetině a nechají se po dobu 10 až 15 minut přizpůsobit. Testovaná oblast je ve střední plantární části levé zadní packy mimo méně senzitivní části plosky. Končetina je drážděna sérií osmi von Freyových vláken s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, 111., USA). Von Freyovo vlákno se aplikuje zespoda přes síťové dno klece kolmo na plantární povrch dostatečnou silou tak, aby se dosáhlo lehkého ohnutí proti pacce, a tak se drží po dobu přibližně 6 až 8 sekund. Pozitivní odpověď se zaznamená v případě, kdy je packa prudce stažena. Škubnutí ihned po odstranění vlákna se též považuje za pozitivní odpověď. Pohyb jako takový se považuje za nejednoznačnou odpověď, a v tomto případě se stimulace opakuje.
Testovací protokol
Zvířata z FCA-léčené skupiny se testují v pooperační den 1. 50% práh pro prudké stažení packy se určí za použití „up-down metody podle Dixona (1980). Testování je zahájeno vláknem o hmotnosti 2,04 g uprostřed série. Stimuly jsou vždy aplikovány postupným způsobem, ať už směrem nahoru či dolů. Při nepřítomnosti reakce - stažení packy při stimulaci iniciálně zvoleným vláknem, se aplikuje silnější stimulus; pokud se objeví reakce - stažení packy, zvolí se další slabší stimulus. Optimální vypočítání prahu touto metodou vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a čítání ···« ·« ·· · * · • · * • ·
těchto 6 odpovědí se zahájí v okamžiku, kdy dojde k prvé změně odpovědi, například v okamžiku, kdy je práh poprvé překročen. V případech, kdy prahy spadají mimo rozmezí stimulů se přiřadí hodnoty 1-5,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximálně alodynický). Výsledný vzor pozitivních a negativních odpovědí se vynese do tabulky za použití konvence X = žádné stažení končetiny; O = stažení končetiny, a 50% práh stažení se interpoluje za použití vzorce:
50% g práh !Q(Xf + kó)/10 000 kde
Xf = číslo posledního použitého von Freyova vlákna (log jednotky);
k = tabulková hodnota (Chaplan a kol. (1994)) pro vzor pozitivních/negativních odpovědí; a δ = střední odchylka mezi jednotlivými stimuly (log jednotky), zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převedou na procento maxima možného efektu (% MPE) podle Chaplana a kol. (1994). Pro vypočítání % MPE se použije následující rovnice:
léčivem léčený práh (g) - práh alodynie (g) %MPE = _'_._ x 100 kontrolní práh (g) - práh alodynie (g)
Podání testované látky
Testovaná látka se před von Freyovým testováním » 9
999 9
9 «
9 <
♦ 9 1 •· 9 ·
krysám injikuje (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně), časový odstup mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testováním se liší v závislosti na povaze testované sloučeniny.
Wríthingův test
Pokud se myši podá intraperitoneálně kyselina octová, vyvolají se abdominální křeče. Ty se dále šíří myším tělem typickým způsobem. Při podání analgetik se popsané křeče pozorují méně často a léčivo je vybráno jako potenciální dobrý kandidát.
Za kompletní a typický Wríthingův reflex se pokládá pouze v případě přítomnosti následujících prvků: zvíře se nehýbá, dolní část zad je v lehké depresi, lze sledovat plantární část obou pacek. Při tomto stanovení demonstrují sloučeniny podle přítomného vynálezu signifikantní inhibici Writhingova reflexu při perorálním dávkování 1 až 100 pmol/kg.
i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH): 120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody za účelem získání konečného objemu 20 ml roztoku o konečné koncentraci 0,6 % AcOH. Tento roztok se poté míchá (vířením) a připraví se pro injekci.
Sloučenina (léčivo): Každá sloučenina se připraví a rozpustí se v nejvhodnějším vehikulu standardními postupy.
0 • » ·0 «0
ii) Podání roztoků

Claims (16)

  1. ii) Podání roztoků
    Sloučenina (léčivo) se podává perorálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo intravenózně (i.v.) v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) 20, 30 nebo 40 minut (podle třídy sloučeniny a jejich charakteristických vlastností) před testováním. Pokud se sloučenina podává centrálně, podá se intraventrikulárně (i.c.v.) nebo intrathekálně (i.t.) objem 5 μΐ.
    Kyselina octová se podává intraperitoneálně (i.p.) do dvou míst v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) těsně před testováním.
    iii) Testování
    Zvíře (myš) se sleduje po dobu 20 minut a na konci experimentu se zaznamená a shromáždí počet příhod Writhingova reflexu. Myši se udržují v individuálních krabicových klecích s kontaktní podložkou. Většinou se současně sledují celkem 4 myši, jedna kontrolní a tři s různými dávkami léčiva.
    U úzkosti a v případě anxiozních indikací se účinnost u krysy stanovuje Geller-Seifterovým konfliktním testem.
    U indikace v případě funkční gastrointestinální poruchy se účinnost u krysy určuje stanovením popsaným v publikaci S. V. Coutinho a kol., American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2), G307 až G316 (únor 2002).
    ve kterém
    R1 je vybrán z jakékoliv
    i) fenylové skupiny ii) pyridylové skupiny iii) thienylové skupiny iv) furylové skupiny
    v) imidazolylové skupiny vi) triazolylové skupiny f,—N
    Νθ
    N
    H
    4444 44 4· 4
    4 4 4 4 4 ·
    4 4 4 4 4 4 ·
    4 4 44· 4 ···« • 4 4 4 4 4 4
    44 44 ·4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4444 vii) pyrrolylové skupiny
    N
    H viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
    NO2, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu;
    stejně tak jako její soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále »♦*· ·« • 4 1 ♦ * I ♦ 4 « » 4 4 4 •4 44 η
    substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle vybrané z methylové skupiny, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován methylovou skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, thienylové skupina nebo furylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z jakékoli z těchto sloučenin:
    3- [(l-benzylpiperidin-4-yl)-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3- [(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3- [(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-thiofen-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3- [(4-diísopropylkarbamoylfenyl)-(l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-thiofen-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3-[(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-furan-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3- [(4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-furan-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
    3—[[1—(4-chlorbenzyl)píperidin-4-yl]-(4-diisopropylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
    3-{ (4-diisopropylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid,
    3- [[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diisopropyl4 · • · · • ·4·4 • · které jsou
    CF3, atomu chloru,
    4$
    9 9
    9 9 9
    9 999
    99 99' 999 99
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 · 9 9 9 9 9
    99 999 9999999
    9 9 9 · · © © · · ©
    99 99 999 999 karbamoylf enyl) amino] benzamid,
    3-{ (4-diisopropylkarbamoylfenyl)-(l-pyrrol-2-ylmethylpiperidin-4-yl) amino}benzamid,
    3— [[1—(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diisopropylkarbamoylfenyl) amino] benzamid a
    3— [[1—(4-ethylbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diisopropylkarbamoylf enyl) amino] benzamid.
  6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, která je ve formě hydrochloridové, dihydrochloridové, síranové, tartaratové, ditrifluoracetatové nebo citratové soli.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    PG je chránicí skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo chránící skupina substituované benzylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
    s N,N-diisopropyl-4-brombenzamidem, za použití • * · · 4440 4 • · 4 0
    4· 0 • 0 0 0 4 palladiového katalyzátoru, například Pd2(dba)3, v přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného, k získání sloučeniny obecného vzorce III
    CN
    Ν'
    I
    PG ze které se posléze sejme chránící skupina za standardních podmínek a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce FČ-CHO, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV
    N
    I
    PG (IV) ve kterém
    PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo chránící ·* φ φ Φ Φ * φ · φ φφφ φ ΦΦΦ • · · φφφφ * φ φ φφφφ • φ φ φφφ • Φ φ φφ φ • φ φ φφφ • φ φ φ φ φ φ φφ skupina substituované benzylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
    s 3-brombenzonitrilem, za použití palladiového katalyzátoru, například Pd2(dba)3, v přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného, k získání sloučeniny obecného vzorce III ze které se posléze sejme chránící skupina za standardních podmínek a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce í^-CHO, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použiti pro léčení bolesti, úzkosti nebo funkčních gastrointestinálních poruch.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Způsob léčení bolesti, vyznačující se φφφφ φφ φφ · φφ φ φφφ φφφ φφφ φφ · φ φφφ » φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ « φ φφφφ φφφφφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φ tím, že se subjektu potřebujícímu léčbu bolesti podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    I.
  13. 13. Způsob léčení gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu gastrointestinální poruchou podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
  14. 14. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu pocitem úzkosti podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    I»
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce III ve kterém
    PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo chránící skupina substituované benzylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce X φφφφ ·« • φ
    52.
    ♦· φ ·Φ φ • φ φ φ · · φ φ φ φ φ « · φφφφ φ φ φ φ φ · ·ΦΦ» * · φ φφφφ φφφφ · φ φ · · φ φφ ·♦ φφ φ φφ «
    R1 je vybrán z jakékoliv fenylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, furylové skupiny, imidazolylové skupiny, triazolylové skupiny, pyrrolylové skupiny, thiazolylové skupiny a pyridyl-N-oxidu.
CZ20033091A 2001-05-18 2002-05-16 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch CZ20033091A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101771A SE0101771D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033091A3 true CZ20033091A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=20284174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033091A CZ20033091A3 (cs) 2001-05-18 2002-05-16 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7186733B2 (cs)
EP (1) EP1395556A1 (cs)
JP (1) JP2005508290A (cs)
KR (1) KR20040000470A (cs)
CN (1) CN1541203A (cs)
AR (1) AR033760A1 (cs)
BG (1) BG108332A (cs)
BR (1) BR0209675A (cs)
CA (1) CA2446316A1 (cs)
CO (1) CO5540318A2 (cs)
CZ (1) CZ20033091A3 (cs)
EE (1) EE200300535A (cs)
HU (1) HUP0401324A2 (cs)
IL (1) IL158630A0 (cs)
IS (1) IS7029A (cs)
MX (1) MXPA03010442A (cs)
NO (1) NO20035114D0 (cs)
PL (1) PL366770A1 (cs)
RU (1) RU2003131965A (cs)
SE (1) SE0101771D0 (cs)
SK (1) SK13972003A3 (cs)
WO (1) WO2002094784A1 (cs)
ZA (1) ZA200308641B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL213783B1 (pl) * 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN100549004C (zh) 2003-10-01 2009-10-14 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其应用方法
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
CN103724366B (zh) * 2014-01-21 2016-04-27 贵州威顿晶磷电子材料股份有限公司 一种对羧基苯硼酸的制备方法
DK3233825T3 (da) * 2014-12-19 2020-06-29 Pharmnovo Ab Diarylmethylidenpiperidinderivater og deres anvendelse som deltaopioidreceptoragonister

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
US4252812A (en) 1977-05-23 1981-02-24 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
DE3200304A1 (de) 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
US5188693A (en) * 1986-04-18 1993-02-23 Aishin Kakou K.K. Process for applying polyvinyl chloride sealing material having low thixotropic index
KR940003491B1 (ko) 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
JP4498602B2 (ja) 1998-03-10 2010-07-07 リサーチ・トライアングル・インスティチュート 新規なオピエート化合物、その調製法及び使用法
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
BR0108965A (pt) * 2000-03-03 2002-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 3-(diarilmetileno)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE0101771D0 (sv) 2001-05-18
ZA200308641B (en) 2005-02-07
NO20035114D0 (no) 2003-11-17
US7186733B2 (en) 2007-03-06
IS7029A (is) 2003-11-12
PL366770A1 (en) 2005-02-07
CA2446316A1 (en) 2002-11-28
RU2003131965A (ru) 2005-05-10
EP1395556A1 (en) 2004-03-10
JP2005508290A (ja) 2005-03-31
BG108332A (bg) 2004-12-30
CO5540318A2 (es) 2005-07-29
BR0209675A (pt) 2004-07-27
IL158630A0 (en) 2004-05-12
EE200300535A (et) 2004-02-16
AR033760A1 (es) 2004-01-07
CN1541203A (zh) 2004-10-27
MXPA03010442A (es) 2004-03-09
SK13972003A3 (en) 2004-10-05
KR20040000470A (ko) 2004-01-03
WO2002094784A1 (en) 2002-11-28
US20040142965A1 (en) 2004-07-22
HUP0401324A2 (hu) 2004-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033092A3 (cs) @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
SK13962003A3 (en) 4-(Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
CZ20033091A3 (cs) 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033087A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033089A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033090A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033093A3 (cs) 4-[Fenyl(piperidin-4-yl)amino]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
AU2002305993A1 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders