DD285605A5 - Verfahren zur herstellung von chinuclidinderivaten - Google Patents

Abstract

Bereitgestellt wird eine Reihe von * * (a-subst.)arylmethyl!chinuclidinen, 3-& * (a-subst.)arylmethyl!chinuclidinen und * * (a-subst.)arylmethyl!chinuclidinen einschlieszlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen haben sich als Antagonisten der Substanz P als geeignet erwiesen und sind daher von Wert bei der Behandlung gastrointestinaler Stoerungen, Stoerungen des zentralen Nervensystems, entzuendlicher Erkrankungen und Schmerz oder Migraene. Bevorzugte Verbindungen sind * * * * und cis-& * Zur Verfuegung gestellt werden auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen aus bekannten Ausgangsmaterialien.{Chinuclidinderivate; Antagonisten der Tachykininpeptide; insbesondere der Substanz P; entzuendungshemmende Mittel; Mittel gegen Schmerz und Migraene}

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CHINUCLIDINDERIVATEN

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf neue und wertvolle Chinuclidinderivate, die für den Fachmann auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind. Sie bezieht sich insbesondere auf eine neue Reihe von cis-3-/"( cycl. )MethylaminOj7-2-/(Of-SUbSt · )arylmethyl/chinuclidinen , 3-/"( cycl. )Methylimino/-2-/"(л-subst. )arylmethyl/chinuclidinen und cis-3-/"( cycl. )Methylenamino/-2-/^r(p<-subst. Jarylmethyl/chinuclidinen einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die von besonderem Wert im Hinblick auf ihre Fähigkeit sind, die Substanz P zu antagonisieren. Somit sind diese Verbindungen bei der Behandlung gastrointestinaler Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen und Schmerz oder Migräne verwendbar. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine neue Therapiemethode.

Charaklen'skk deb ЬЛаппісЛ SlanJei qgr /sehnι'Κ

In US-PS 3 560 510 beschreibt E.J.Warawa bestimmte 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidine als geeignete diuretische Mittel, wobei die entsprechenden unsubstituierten 3-Benzylaminoverbindungen als Zwischenstufen für diese dienen. Außerdem wird von E.J.Warawa et al in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 587 (1975) diese Arbeit auf andere Mitglieder der Reihe ausgedehnt, worin der 3-Aminoteil entweder Ethylamino, ß-Phenylethylamino, ß-Isopropylamino oder 2-Furfurylamino ist, in keinem Fall gibt es jedoch irgendeine Substitution an der Phenylgruppe selbst, und der 2-Benzhydrylteil ist immer symmetrisch substituiert (oder unsubstituiert). Weiter lehrt keines der genannten Dokumente irgendeine dieser Verbindungen als geeignete Antagonisten der Substanz P oder legt dies nahe.

Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykinin-Familie der Peptide gehört, wobei letztere so bezeichnet werden, weil sie eine prompte Stimulatorwirkung auf das Gewebe der glatten Muskulatur haben. Genauer ist die Substanz P ein pharmakologisch aktives Neuropeptid, das in Säugern produziert wird (und ursprünglich aus dem Darm isoliert worden ist) und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D.F.Veber et al in US-PS 4 680 283 veranschaulicht worden ist. Die breite Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine an der Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen ist im Stand der Technik umfassend demonstriert. So wurde neuerdings z.B. gezeigt, daß die Substanz P an der Weiterleitung von Schmerz oder Migräne /vgl. B.E.B.Sandberg et al, Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 25, S. 1009 (1982)/ sowie an Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst und Schizophrenie, bei respiratorischen und entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatoide Arthr-itis, bei gastrointestinalen Störungen und Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, wie Colitis ulzerosa und Morbus Crohn, usw. beteiligt ist (vgl. D.Regoli in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F.Sicuteri et al, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, S. 85-95).

In der jüngeren Vergangenheit sind verschiedene Versuche unternommen worden, peptidartige Substanzen bereitzustellen, die Antagonisten für die Substanz P und andere Tachykininpeptide sind, um die verschiedenen oben aufgeführten Störungen und Erkrankungen wirksamer behandeln zu können. Die peptidartige Natur derartiger Substanzen macht sie vom Stoffwechselstandpunkt aus zu labil, um bei der Behandlung einer Erkankung als praktische therapeutische Mittel zu dienen. Dagegen besitzen die erfindungsgemäßen Nicht-Peptid-Antagonisten diesen Nachteil nicht, wodurch sie vom Stoffwechselstandpunkt aus wesentlich stabiler als die oben diskutierten Mittel des Standes der Technik sind.

ZIEL DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß verschie-

dene neue cis-3-/( cycl. )Methylamin(^-2-/~(Ä-subst. )arylmethyl/-chinuclidin-verbindungen sowie die entsprechenden cis-3-/"( cycl. )-Methyliminq/-2-/*(<x-sub. )arylmethyl7chinuclidine und cis-3- f( cycl. )Methylenamino/-2-/"(cx-subst. Jarylmethyl/chinuclidine in der Therapie als Antagonisten der Substanz P zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlicher Erkrankungen und Schmerz oder Migräne bei einem daran leidenden Säuger verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind, genauer gesagt, alle Chinuclidinderivate der Formeln:

NHCH-R¹ R

N=CHR¹

II

III

und umfassen auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, worin Ar Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl ist; R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R¹ Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Norbornyl, Pyrrolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Thienyl, Alkoxythienyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Pyridyl, Hydroxypyridyl, Chinolinyl, Indolyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Biphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Amino-N-Monoalkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Benzyloxycarbonyl, Carboxybenzyloxy, Alkoxycarbonylbenzyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Carboxamido oder N,N-

Dialkylcarboxamido mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ist; und R" verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkenyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Indolyl, Biphenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl C₁-C₃, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Car boxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstof fatanen im Alkoxyteil oder Benzyloxycarbonyl, ist, mit der Maßgabe, daß R" immer eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl hat, wenn R¹ unsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl ist und Ar eine andere Bedeutung als Thienyl hat. Diese Erfindung soll auch die Stereoisomeren und radioaktiv markierte Formen der neuen Verbindungen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten der Substanz P, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, die Wirkungen von Substanz P an deren Rezeptorstelle in einem Säuger zu antagonisieren; daher können sie als therapeutische Mittel bei der Behandlung der oben genannten Störungen und Erkrankungen in einem erkrankten Säuger dienen. Außerdem sind die Verbindungen der Formeln II und III wertvolle Zwischenstufen zur Herstellung der Endprodukte der Formel I.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesse hat die Strukturformeln II und III, worin Ar Phenyl ist, R Wasserstoff ist, R¹ 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 2-Methoxyphenyl ist und R" ebenfalls Phenyl ist. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen von besonderem Interesse ist die der Strukturformel I, worin Ar Phenyl ist, R Wasserstoff ist, R' Phenyl oder 2-Thienyl ist und R" substituiertes Phenyl ist; besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der letztgenannten Gruppe umfassen solche, worin R" 3-Methoxyphenyl oder 4-Methoxycarbonylphenyl ist. Eine weitere Gruppe bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen von besonderem Interesse ist diejenige der Strukturformel I, worin Ar Phenyl ist, R Wasserstoff

ist, R¹ Pyridyl, Indolyl oder substiutiertes Phenyl ist und R" ebenfalls Phenyl ist; besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe sind solche, worin R¹ 4-Pyridyl, 3-Indolyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, C₁-C₃-Alkylphenyl, z.B. 4-Methylphenyl, C^-C^-Alkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl, und C.-C-^-Alkoxycarbonylphenyl, z.B. 4-Methoxycarbonylphenyl, ist. Die bevorzugte Konfiguration für Verbindungen der Strukturformeln I und IIX ist eis bezüglich der Substituenten in 2- und 3-Stellung des Chinuclidinkernes.

Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang sind solche typischen und bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, wie cis-3-/"( 2-Chlorphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/f( 2-Trif luormethylphenyl )methylartiino/-2-benzhydrylchinuclidin und cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylaminoy-2-benzhydry!chinuclidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese Schlüssel-Verbindungen sind alle potente Substanz P-Antagonisten und daher aus den verschiedenen oben diskutierten Gründen bei der Therapie von Wert.

Vom Umfang dieser Erfindung werden auch verschiedene neue pharmazeutische Zusammensetzungen umfaßt, die zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Störungen des ZNS, entzündlichen Erkrankungen und Schmerz oder Migräne in einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, geeignet sind und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Chinuclidinderivaten mit der Formel I, II oder III oder einem pharmazeutischen Salz derselben, umfaßt, worin Ar, R, R' und R" jeweils wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß R" immer eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl hat, wenn R¹ unsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl ist und Ar eine andere Bedeutung als Thienyl hat. Mitumfaßt werden ferner pharmazeutische Zusammensetzungen der gleichen Art, worin der aktive oben definierte Bestandteil in einer Menge anwesend ist, die zum Antagonisieren der Wirkungen von Substanz P an deren Rezeptorstelle in

10 einem Säuger wirksam ist.

Der Umfang dieser Erfindung umfaßt auch ein neues Verfahren zum Behandeln gastrointestinaler Störungen, Störungen des ZNS, entzündlicher Erkrankungen und Schmerz oder Migräne in einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, bei welchem diesem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Chinuclidinderivaten mit der Formel I, II oder III oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben, worin Ar, R, R¹ und R" jeweils wie oben, jedoch ohne die genannte Maßgabe, definiert sind, verabreicht wird. Vom Umfang dieser Erfindung wird auch ein neues Verfahren zur Antagonisieren der Wirkungen von Substanz P an deren Rezeptorstelle in einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt, bei welchem diesem Säuger eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Chinuclidinderivaten der Formel I, II oder III oder einen pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben, worin Ar, R, R¹ und R" jeweils wie oben, jedoch ohne die genannte Maßgabe, definiert sind, in einer zum Antagonisieren der Wirkungen von Substanz P an deren Rezeptorstelle in diesem Säuger wirksamen Menge verabreicht wird. So umfaßt der neue Behandlungsaspekt der vorliegenden Erfindung notwendigerweise die Verwendung sowohl alter als auch neuer für die vorliegenden Zwecke zur Verfügung stehender Verbindungen, insofern er ferner die neue Verwendung bekannter Verbindungen der Strukturformeln I, II und III, z.B. solche, worin Ar unsubstituiertes Phenyl ist, R Wasserstoff ist, R' unsubstituiertes Phenyl, 2-Pyrrolyl oder 2-Thienyl ist und R" ebenfalls unsubstituiertes Phenyl ist, einschließt.

Nach dem zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen cis-3-/"( cycl. )Methylamino-2- /"(л-subst. )arylmethyl/chinuclidinverbindungen der Formel I angewendeten Verfahren wird eine 3-/(cycl.)-Methylimino7-2-/'(ot-subst. )arylmethyl/chinuclidinverbindung der Formel II oder eine cis-3-/"( cycl. )Methylenamino/-2-/"(«-subst. )-arylmethyl/chinuclidinverbindung der Formel III, worin Ar, R, R¹ und R" jeweils wie oben, mit der angegebenen Maßgabe, definiert sind, einer selektiven Reduktionswirkung eines geeigeten Metallo-

Reduktionsmittels, z.B. ein Metallhydrid, wie ein Boran-hydrid, Alanhydrid, oder ein Metallhydridkomplex, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder ein Organometallkomplex, wie Boran-methylsulfid, 9-Borabicyclononan (9-BBN), Triethylsilan usw., unterworfen. Im allgemeinen erfolgt die Reduktionsstufe in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 12O⁰C, bis die Reduktionsstufe zur Bildung des gewünschten cis-3-/"( cycl. )Methylamino7~2-/"(<*-subst. Jarylmethyl/chinuclidin-Endproduktes im wesentlichen beendet ist. Die bevorzugte Reaktionstemperatur für die Reduktionsstufe liegt oft am unteren Ende des angegebenen Bereiches, z.B. bei etwa 15 bis 40⁰C, wobei eine Temperatur bei oder nahe Raumtemperatur (etwa 20⁰C) am meisten bevorzugt wird. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch, so kann z.B. im allgemeinen ein Reaktionsdruck von etwa 0,5 bis etwa 2,0 at verwendet werden, wobei der bevorzugte Druck gewöhnlich bei oder nahe Umgebungsdruck (d.h. bei etwa 1 at ) liegt.

In diesem Zusammenhang verwendbare bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel umfassen polare protische Lösungsmittel, wie Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure im Fall von Triethylsilan, und polare oder nicht-polare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan (Glym), und Dimethylsollosolve im Fall der anderen Metallhydride. Eine bevorzugte Ausführungsform verwendet 9-Borabicyclononan als Reduktionsmittel in einem etherischen Lösungsmittelmedium, z.B. ein cyclischer Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein von Glykol abgeleiteter Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. In dieser Weise wird das gewünschte cis-Isomer des Endproduktes mit einem hohen Maß an Selektivität gebildet. Nach beendeter Reduktionsstufe wird das gewünschte Methylamin-Endprodukt nach zahlreichen üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen.

Die neuen 3-/"(cycl. )MethyliminoJ^r-2-/"(c<-subst. )arylmethyl.7chinuc· lidinverbindungen der Formel II, die zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I erforderlich sind, sind ebenfalls als Substanz P-Antagonisten geeignet. Sie werden ihrerseits durch Kondensieren einer entsprechenden 2-/"(ot-subst. )Arylmethyl/-chinuclidin-3-on-Verbindung der Formel IV:

worin Ar, R und R" jeweils wie oben definiert sind, mit einem (cyclischen)Methylamin der Formel R¹CH-NH-, worin R¹ wie oben definiert ist, unter Bildung des gewünschten Imin-Endproduktes der Strukturformel II hergestellt. Diese besondere Reaktion erfolgt normalerweise durch gemeinsames Erhitzen der beiden Reaktion steilnehmer auf erhöhte Temperatur in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines geeigneten sauren Kondensierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure oder Kampfersulf onsäure, so daß das als Nebenprodukt in der Reaktion gebildete Wasser anschließend sofort gesammelt wird, während es beim Siedepunkt des Lösungsmittels überdestilliert. Die Reaktion kann alternativ auch unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Titantetrachlorid, in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. In jedem Fall erfolgt die gesamte Kondensationsreaktion gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis etwa 140⁰C, vorzugsweise bei etwa 65 bis 110°C, bis die Kondensation im wesentlichen beendet ist, d.h. bis sich kein weiteres Reaktionswasser mehr bildet; dies erfordert gewöhnlich eine Dauer von mindestens etwa 1 h, vorzugsweise bis zu etwa 18 bis 24 h. Obgleich normalerweise praktisch äquimolare Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer erfor-

derlich sind, wird in der Praxis vorzugsweise ein Überschuß der (cyclischen)Methylaminbase, z.B. bis zu etwa 2,0 Mol Amin pro Mol 2-/"(«-subst. JArylmethyl/chinuclidin-S-on-Ausgangsmaterial, verwendet, um die Beendigung der Reaktion zu gewährleisten, ohne unerwünschte Nebenreaktionen in einen merklichen Maß zu verursachen. Nach beendeter Reaktion wird das gewünschte Methylimin-Endprodukt dann in üblicher Weise leicht aus der Reaktionsmischung isoliert, z.B. indem man die Mischung zuerst im Vakuum konzentriert und den Rückstand dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol, verreibt, falls notwendig gefolgt von einer Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel oder Tetrahydrofuran; das Endprodukt kann auch als solches in der nächsten und abschließenden Reduktionsstufe verwendet werden, um das gewünschte Methylamin-Endprodukt ohne vorherigen Einsatz einer weiteren Reinigung zu liefern.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen 3-/"(cycl.)-Methylimino/-2-/"(°<-subst. Jarylmethyl/chinuclidinverbindungen der Formel II erforderlichen Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte, kommerziell leicht verfügbare Verbindungen, wie viele der Amine der Formel R¹CH-NH- (z.B. Benzylamin oder Cyclohexylamin usw.), oder sie werden in der Literatur beschrieben, wie 2-Benzhydrylchinuclidin-3-on /"vgl. E.J.Warawain US-PS 3 560 510/, oder ansonsten können sie leicht vom Fachmann hergestellt werden, der von üblichen chemischen Reagenzien ausgeht und übliche Methoden der organischen Synthese anwendet. Die 2-/*(<x-sub. ) Arylmethyl/-chinuclidin-3-on-Verbindungen werden z.B. leicht aus dem bekannten Chinuclidin-3-on /"C.R.Clemo et al in Journal of the Chemical Society, (London), S. 1241 (1939)7 über eine Zwei-Stufen-Reaktionsfolge hergestellt unter Beteiligung (1) einer Kondensation mit einer geeigneten Aldehydverbindung der Formel R¹¹CHO unter Bildung des entsprechenden 2- (ot-subst. )Methyliden-chinuclidin-3-ons, gefolgt von (2) der Behandlung der letztgenannten Zwischenstufe mit Arylmagnesiumbromid, z.B. Phenylmagnesiumbromid, in einer Grignard-Reaktion unter Bildung des gewünschten 2-f{o<-subst. )Arylmethyl/chinuclidin^-on-Ausgangsmaterials (vgl. hierzu z.B. die Herstellungen A bis C).

Die neuen cis-3-Л cycl. )Methylenamino7-2-,T(<*-subst. )arylmethyl_/-chinuclidinverbindungen der Formel III, die ebenfalls zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I verwendet werden und ferner auch als Antagonisten der Substanz P geeignet sind, werden durch Kondensieren einer entsprechenden 3-Amino-2-/~(t<-subst. )-phenylmethyl/'chinuclidinverbindung der Formel V

worin Ar, R und R" jeweils wie oben definiert sind, mit einer geeigneten cyclischen Aldehydverbindung der Formel R'CHO, worin R¹ ebenfalls wie oben definiert ist, unter Bildung des gewünschten Methylenamin-Endproduktes der Strukturformel III hergestellt. Diese spezielle Reaktion erfolgt normalerweise in der gleichen Weise, wie sie oben für die Kondensation zwischen den Chinuclidin-3-onen der Formel IV und Aminen der Formel R'CH-NH- unter Bildung der Imine der Formel II beschrieben wurde mit der Ausnahme, daß im vorliegenden Fall vorzugsweise ein Überschuß des R'CHO-Aldehydreagenzes anstelle der 3-Aminobasenverbindung verwendet wird, um die Beendigung der Reaktion mit wenig oder keiner Bildung an Nebenprodukt sicherzustellen, das möglicherweise das gewünschte Endprodukt der Strukturformel III verunreinigen könnte.in der Praxis hat sich die Verwendung von bis zu etwa 3,0 bis 6,0 Mol cyclischen! Aldehyd pro Mol 3-Amino-2-/*(cC-subst. )arylmethyl/chinuclidin-Ausgangsmaterial für die vorliegenden Zwecke als besonders zweckmäßig erwiesen. Nach beendeter Reaktion wird das gewünschte Methylen-Endprodukt entweder als solches in der gleichen Weise isoliert und gereinigt, wie dies oben für die entsprechende Methyliminverbindung beschrieben wurde, oder es wird ohne weitere Reinigung als Schlüsselmaterial in der nächsten und abschließenden Reduktionsstufe zur Bildung des gewünschten Methylamin-Endproduktes der Strukturformel I verwendet.

Die zur Herstellung der neuen cis-3-/"( cycl. )Methylenamino7-2-/(»< -

subst.Jarylmethyl^chinuclidinverbindungen der Formel III erforderlichen Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte, kommerziell leicht verfügbare Verbindungen, wie viele der Aldehyde der Formel R¹CHO (z.B. 2,6-Dichlorbenzaldehyd), oder sie werden in der Literatur beschrieben, wie З-Атіпо-2-benzhydrylchinuclidin fE.J. Warawa et al in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 587 (1975)7, oder ansonsten können sie vom Fachmann leicht synthetisiert werden, der von üblichen chemischen Reagenzien ausgeht und übliche Methoden der organischen Synthese anwendet. So werden z.B. die 3-Amino-2-/*(^c<-subst. Jarylmethyl/chinuclidinverbindungen leicht aus den entsprechenden 3-Benzylaminoverbindungen der Formel I hergestellt, indem man die letztgenannten Verbindungen mit Ammoniumformiat in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle (vorzugsweise etwa 10 Gew.-%), in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 100°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, behandelt.

Ferner können die cis-3-/"( cycl. )Methylamino7-2-/"(<*-subst. )arylmethyl/chinuclidin-Endprodukte der Formel I auch nach einem weiteren Alternativweg hergestellt werden, bei welchem man eine entsprechende 3-/"( cycl. )Carbonylaminoy-2-/T(t*-subst. ) arylmethyljchinuclidinverbindung der Formel

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der selektiven Reduktionswirkung eines geeigneten Metallo-Reduktionsmittels, z.B. ein Metallhydrid, wie Boran-hydrid, Alanhydrid, oder ein Hydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder ein Organometallkomplex, wie Boran-methylsulfid usw., unterwirft. Diese spezielle Reaktion erfolgt normalerweise in der gleichen Weise, wie sie oben für die Reduktion der entsprechenden Methylimine der Formel II und Methylenaminver"bindungen der Formel III

zur Bildung der Methylamin-Endprodukte der Formel I beschrieben wurde mit der Ausnahme, daß im vorliegenden Fall die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von etwa 20 bis etwa 120⁰C liegt, wobei die bevorzugte Temperatur oft nahe des oberen Endes dieses Bereiches, z.B. bei etwa 65 bis 100⁰C, liegt; am meisten wird gewöhnlich eine Temperatur bei oder nahe der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung bevorzugt. Nach beendeter Reduktion wird das gewünschte Methylamin-Endprodukt der Formel I leicht in praktisch der gleichen Weise wie zuvor aus der Reaktionsmischung gewonnen.

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen Endprodukte der Formel I erforderlichen 3-{( cycl. )Carbonylamino7-2-/~(<xsubst.)arylmethyiychinuclidine der Formel VI werden ihrerseits aus den oben erläuterten entsprechenden 3-Amino-2-/"(e<.-subst. )-arylmethyl^chinuclidinen der Formel V durch deren Umsetzung mit einem aktivierten Derivat einer bekannten Carbonsäure der Formel R¹CCOfT hergestellt. Dies erfolgt leicht, indem man zuerst die Verbindung der Formel R¹COOH durch Umwandeln in ein Derivat, z.B. das Säurechlorid, das Acylimidazol oder das Acylazid, aktiviert, wobei die dem Fachmann geläufigen üblichen Methoden der organischen Synthese angewendet werden. So kann die Säure z.B. zuerst in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan (Glym) oder Methylenchlorid, mit einem Aktivierungsmittel, wie - je nach Bedarf - Thionylchlorid, Carbonyl-di-imidazol oder Diphenylphosphorylazid, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur (etwa 20⁰C) bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung (z.B. bei etwa 20 bis 80"C), umgesetzt werden, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur nahe dem unteren Ende des genannten Bereiches (z.B. bei etwa 20 bis 35"C) liegt. Nach Beendigung dieser speziellen Reaktionsstufe wird die Verbindung der Formel V dann zur Mischung zugefügt, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 65 bis etwa 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Mischung, fortgesetzt, bis die Produktion des gewünschten 3-(cycl.)Carbonylaminoderivates im wesent-

liehen beendet ist (was gewöhnlich eine Dauer von mindestens etwa 0,5 h und manchmal bis zu 24 h erfordert). Dann kann das gewünschte 3-(cycl.JCarbonylaminoderivat in üblicher Weise leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen und anschließend in oben beschriebener Weise zur entsprechenden 3-(cycl.)Methylaminverbindung, d.h. zum Methylamin-Endprodukt der Formel I, reduziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel I, worin R¹ Aminophenyl ist, können leicht aus den entsprechenden Verbindungen der Strukturformel I, worin R¹ Nitrophenyl ist, hergestellt werden, indem man letztere in bekannter Weise einfach der katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z.B. Palladium-auf-Kohle-Katalysator), vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittelmediums aus einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, unterwirft. So wird cis-3-/"( 2-Methoxy-5-nitrophenyljmethylamino/-2-benzhydry !chinuclidin leicht in die entsprechende 5-Aminophenylverbindung umgewandelt.

Da die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen alle mindestens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. Somit können die Verbindungen in getrennten optisch aktiven (+)- und (-)-Formen sowie in ihren reacemischen oder (+)-Mischungen existieren; im Fall von Verbindungen mit zwei Asymmetriezentren können sie ferner als Diastereomere mit ihren jeweiligen optischen Isomeren existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle derartigen Formen umfassen. Die Diastereomeren können z.B. durch bekannte Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation usw., getrennt werden, während die optisch aktiven Isomeren durch einfaches Auftrennen der Racemate nach Standardverfahren der organischen Chemie, die für diese Zwecke bekannt sind, erhalten werden können.

Die radioaktiv markierten Chinuclidinverbindungen der Formeln I, II und III sind als Forschungs- und Diagnosematerialien bei pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und in Binde-

Assays mit dem Arzneimittel sowohl beim Tier als auch beim Menschen geeignet. Spezielle Anwendungen in der Forschung umfassen Binde-Assays radioaktiver Liganden, Autoradiographie-Untersuchungen und in vivo-Binde-Studien, während spezielle Anwendungen bei der Diagnose die Untersuchungen des Substanz P-Rezeptors im menschlichen Gehirn, z.B. die aufwärts/abwärts-Regulierung im Erkrankungszustand, und eine in vivo-Bindung in relevanten Geweben auf Entzündung, z.B. Immuntyp-Zellen oder Zellen, die unmittelbar bei entzündlichen Darmstörungen usw. beteiligt sind, umfassen. Zu den radioaktiv markierten Formen der Chinuclidinverbindungen der Formeln I, II und III gehören insbesondere die

14 Tritium- und C -Isotopen von (

amino7-2-benzhydrylchinuclidin.

14 Tritium- und C -Isotopen von ( - )-cis-3-/( 2-Methoxyphenyl)methyl-

Da die Mehrheit der erfindungsgemäßen 3-Methylamino-2-/"(<*- subst.Jarylmethyl^chinuclidinverbindungen der Formel I - ebenso wie die entsprechenden Methylamine und Methylenamine der Formeln II und III - basische Verbindungen sind, können sie alle eine große Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obgleich derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, zuerst die Chinuclidin basenverbindung als pharmazeutisch nicht-annehmbares Salz aus der Reaktionsmischung zu isolieren und letzteres dann einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die freie Base zurückzuverwandeln, worauf die freie Base schließlich in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Chinuclidinbasenverbindungen werden leicht hergestellt, indem man die Basenverbindung mit einer praktisch äquivalenten Menge der gewählten Mineraloder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Nach vorsichtigem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man leicht das gewünschte feste Salz.

Zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der oben genanten erfindungsgemäßen Chinuclidinbasenverbin-

düngen werden Säuren verwendet, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [ d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)] .

Die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen, die von Natur aus auch sauer sind, z.B. solche, worin R" Carboxyphenyl ist, können mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen auch Basensalze bilden. Derartige Salze sind z.B. die Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz. Diese Salze werden alle nach üblichen Verfahren hergestellt. Die als Reagenzien zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Basensalze verwendeten chemischen Basen bilden mit den hier beschriebenen sauren Chinuclidinderivaten nicht-toxische Basensalze. Diese besonderen nicht-toxischen Basensalze umfassen diejenigen, die von pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., abgeleitet werden. Diese Salze lassen sich leicht herstellen, indem man die oben genannten sauren Chinuclidinverbindungen mit einer wässrigen, das gewünschte pharmakologisch annehmbare Kation enthaltenden Lösung behandelt und die erhaltene Lösung dann, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne einengt. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem man niederalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalimetallalkoxid zusammen mischt und die erhaltene Lösung dann in der obigen Weise zur Trockne einengt. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, um die Beendigung der Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes zu gewährleisten.

Die erfindungsgemäßen aktiven Chinuclidinverbindungen, d.h. solche der Strukturformeln I, II und III, worin Ar, R, R¹ und R" jeweils wie oben (ohne Maßgabe) definiert sind, zeigen eine

signifikante Bindeaktivität für den Rezeptor von Substanz P und eignen sich daher bei der Behandlung vieler verschiedener klinischer Zustände, die durch das Vorliegen einer überschüssigen Aktivität dieser Substanz P gekennzeichnet sind. Derartige Zustände umfassen gastrointestinale Störungen, wie Ulkus und Colitis und andere ähnliche Erkrankungen des" gastrointestinalen Traktes, Störungen des ZNS, wie Angst und Psychose, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen, Atmungserkrankungen, wie Asthma, sowie Schmerz bei irgendeinem der obigen Zustände, einschließlich Migräne. Daher lassen sich diese Verbindungen leicht der therapeutischen Verwendung als Antagonisten der Substanz P zwecks Bekämpfung und/ oder Behandlung eines der obigen klinischen Zustände bei Säugern, den Menschen eingeschlossen, zuführen. So zeigt z.B. cis-3-/"(3-Chlorphenyl )methylamino./-2-benzhydrylchinuclidin , eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, beim Testen als entzündungshemmendes Mittel eine signifikante Aktivität im Standard-Test des durch Carrageenin induzierten Ödems der Rattenpfote /beschrieben von C.A.Winter et al, Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. Ill, S. 544 (1962)7, ^{wo es}* ^wie festgestellt wurde, eine 50-%ige Inhibierung der Schwellung bei einer auf oralem Weg verabreichten Dosierung von 100 mg/kg bewirkt. Beim Testen als Anti-Psychosemittel ergibt, wie festgestellt wurde, die gleiche Verbindung auch eine 50-%ige Inhibierung der durch Substanz P induzierten Lokomotion bei Ratten bei einer intraperitoneal verabreichten Dosierung von 32 mg/kg.

Die oben beschriebenen aktiven Chinuclidinverbindungen können auf oralem, parenteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Am zweckmäßigsten werden diese Verbindungen im allgemeinen in Dosen zwischen etwa 5,0 bis etwa 1500 mg pro Tag verabreicht, obgleich Änderungen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des behandelten Patienten und dem besonderen gewählten Verabreichungsweg auftreten. Am zweckmäßigsten wird jedoch eine Dosierung im Bereich von etwa 0,07 bis etwa 21 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Dennoch können Änderungen in Abhängigkeit von der behandelten Tierspezies und deren individuellem Ansprechen

auf das Medikament sowie vom Typ der gewählten pharmazeutischen Formulierung und der Zeitdauer und dem -intervall, in welchem die Verabreichung durchgeführt wird, auftreten.In manchen Fällen können Dosierungen unter der Untergrenze des genannten Bereiches angemessener sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne Verursachung irgendwelcher schädlicher Nebenwirkungen eingesetzt werden können, vorausgesetzt, derartige höhere Dosen werden zuerst für eine Verabreichung während des Tages in mehrere kleine Dosen unterteilt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln nach einem der drei genannten Wege verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen erfolgen. Die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Mittel können insbesondere in einer großen Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Dragees, Hartbonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen usw., kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel u.dgl. Weiter können orale pharmazeutische Zusammensetzungen entsprechend gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% anwesend.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrierungsmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazien-

gum, verwendet werden. Ferner sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke geeignet. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllmittel in Gelatinekapselnverwendet werden. In diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien umfassen ferner Lactose oder Michzucker sowie hochmolekulare Polyethyleng'lykole. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen, und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben, kombiniert werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, entsprechend gepuffert sein (vorzugsweise pH >8), und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich zur intravenösen Injektion, ölige Lösungen sind zur intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen erfolgt leicht nach den dem Fachmann bekannten pharmazeutschen Standard-Techniken. Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch topisch zur Behandlung entzündlicher Zustände der Haut verabreichen, und zwar vorzugsweise als Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Einreibemittel u.dgl., entsprechend pharmazeutischer Standard-Praxis.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substanz P-Antagonisten wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung von Substanz P an deren Rezeptorstellen im Rinderschwanzgewebe zu inhibieren, wobei radioaktive Liganden zum Sichtbarmachen der Tachykininrezeptoren durch Autoradiographie verwendet werden. Die Aktivität als Antagonist von Substanz P der hier beschriebenen Chinuclidinverbindungen wird unter Verwendung des Standard-

Analyseverfahrens, beschrieben von M.A.Cascieri et al und berichtet in Journal of Biological Chemistry, Bd. 258, S. 5158 (1983), ausgewertet. Bei diesem Verfahren wird im wesentlichen die Konzentration der Einzelverbindung bestimmt, die notwendig ist, um die Menge der radioaktiv markierten Substanz P-Liganden an deren Rezeptorstellen in isolierten Rindergeweben 'um 50 % zu verringern, was die charakteristichen IC__Q-Werte für jede getestete Verbindung liefert.

Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im oben erwähnten Standard-Test auf Carrageenaninduziertes Ödem der Rattenpfote nachgewiesen. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als prozentuale Inhibierung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (von 150-190 g Gewicht) als Antwort auf eine sub-plantare Carrageenin-Injektion bestimmt. Das Carrageenin wird als 1—%ige wässrige Lösung injiziert. Dann wird die Ödembildung bestimmt, indem man das Volumen der injizierten Pfote am Anfang sowie 3 h nach der Carrageenin-Injektion mißt. Die Volumenerhöhung 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt das individuelle Ansprechen dar. Die Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Differenz im Ansprechen zwischen arzeimittelbehandelten Tieren (6 Ratten/ Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die nur den Träger erhielt, im Vergleich zu Ergebnissen mit einer Standard-Verbindung, wie Phenylbutazon, bei 33 mg/kg und oraler Verabreichung signifikant ist.

Die Antipsychose-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel zur Bekämpfung verschiedener psychotischer Störungen wird hauptsächlich durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit zum Unterdrücken der durch Substanz P induzierten Hypermotilität in Ratten bestimmt. Diese Untersuchung erfolgt, indem man den Ratten zuerst eine Kontrollverbindung oder eine entsprechende erfindungsgemäße Testverbindung verabreicht, ihnen dann durch intrazerebrale Verabreichung via Kanüle die Substanz P injiziert und anschließend ihr individuelles lokomotorisches Ansprechen auf diesen Stimulus mißt.

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE HERSTELLUNG A

In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 5,28 g (0,04258 Mol) Chinuclidin-3-on /C.R.Clemo et al in Journal of the Chemical Society, (London), S. 1241 (1939)7, 11,18 g (0,06387 Mol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 340 mg (0,00852 Mol) Natriumhydroxid und 21 ml Ethanol eingeführt. Dann wurde die erhaltene Reaktionsmischung 40 min zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperaturen abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wurde anschließend abgenutscht. Nach Waschen des letztgenannten Materials mit Ethanol und Vakuumtrocknen auf ein konstantes Gewicht erhielt man schließlich 8,71 g (70 %) reines 2-(2,4 -DichlorbenzylidenJ-chinuclidin-S-on in Form eines gelben, bei 117-119°C schmelzenden Feststoffes, IR (cm"¹, KBr) 1719, 1700 (C=O). Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten weiter gekennzeichnet.

Massenspektrum (%): 281/283/285 (Stamm, 2,5 für 281), 248(34), 246(78), 220(26), 218(100), 192(254 190(60), 186(27), 184(40), 172(25), 164(24), 162(24), 149(24), 136(26), 135(24), 172(32), 126(24), 123(26), 114(26), 99(26), 55(40) , 53(22).

NMR-Daten: . H-NMR(^, CDCl₁) 1,9-2,0(m, 4H), 2,57 (гг., IH), 2,3-3,l(m, 4H), 7,l-7,2(m, IH), 7,3 (n, 2H) und 8,4-8,5(m,IH).

HERSTELLUNG B

In einen mit magnetischem Rührstab und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 250-ml-Rundkolben wurden 15 ml (0,04575 Mol) einer 1,5 m Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether und 76 ml trockenes Toluol eingeführt. Mit dem Rühren wurde begonnen, und die Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt, während 8,57 g (0,03049 Mol) 2-(2,4-Dichlorbenzyliden)chinuclidin-3-on (Produkt von Herstellung A) in 10 ml Toluol zugetropft wurden. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) erwärmt und 14 h weitergerührt, bis sie schließlich mit wässrigem Ammoniumchlorid abge-

schreckt wurde. Dies führte zur Bildung von zwei Schichten, die dann getrennt wurden; die abgetrennte wässrige Schicht wurde dann mit frischem Methylenciilorid extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden anschließend kombiniert und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich als Rückstand ein festes Produkt, das anschließend aus Ethanol kristallisiert wurde und 6,70 g (61 %) reines 2-/"( 2,4-Dichlorphenyl)phenylmethyl7chinuclidin-3-on in Form eines weißen, bei 144-152°C schmelzenden Feststoffes ergab; IR (cm , KBr) 1725 (C=O). Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten weiter gekennzeichnet:

Massenspektrum (%) _: 360/362/364 (Stamm, 1,5 für 360), 333(24), 331(27), 292(22), 290(33), 227(26), 214(26), 199(23), 178(64), 177(22), 176(26), 172(43), 165(72), 164(23), 161(56), 159(84), 131(30), 130(34), 91(100), 77(29) , 68(22), 55(54) .

NMR-Daten; ¹H-NMR(^, CDCl₃) 1,9-2,1(m, 4H), 2,44(m, IH), 2,6-2_f8(m, 2H), 2,9-3,Km, 2H), 3,85(d, IH), 5,12(d, IH), 7,1-7,4(m, 8H).

HERSTELLUNG C

Die in den Herstellungen A bis B beschriebenen Arbeitsweisen wurden zur Herstellung der folgenden 2-/"(<*.-sub st. ) Phenylmethy1/-chinuclidin-3-on-Verbindungen, ausgehend vom Chinuclidin-3-on und dem erforderlichen organischen Aldehyd und in jedem Fall über die entsprechende 2-/"(«-subs t. ) Benzyl iden/ chinuclidin-3-on -Zwischenstufe unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor, wiederholt:

2 - f( 3-Methoxyphenyl)phenylmethy1/chinuclidin -3-on 2- f( 3-Methoxycarbonylphenyl)phenylmethyIJchinuclidin-3-on 2- Γ{2,3-Dichlorphenyl)phenylmethy1/chinuclidin-3-on 2 - Г( 2, 4-D if luorphenyl) phenylmethy 1_7 chinuclidin-3-on 2-/( 3-Trif luormethylphenyl)phenylmethy 1/"chinuclidin-3-on 2-/*( 2-Furyl )phenylmethyl7chinuclidin-3-on

2-Z"( 3 , 4-Dichlorphenyl Jphenylmethyl/chinuclidin^-on 2 - /"(4 - Pyr idy 1) pheny lme thy 1/ chinuc 1 id in - 3 - on 2-/"(E- und -Z-2-t-Butylvinyl)phenylmethyl7chinuclidin-3-on 2 - /"( 2 -Methoxypheny 1) pheny lme thy 17 chinuc 1 id in - 3-on 2-f(2-n-Propylphenyl)phenylmethyl/chinuclidin-3-on 2-/"( 4 -Carboxyphenyl )phenylmethyl/chinuclidin-3-on 2-f{ 2-Thienyl)phenylmethyl7chinuclidin-3-on 2- [{ 2-Biphenyl)phenylmethyl7chinuclidin-3-on 2-/(3 -Pyridyl)phenylmethyiychinuclidin-3-on 2-/(Cyclohexyl)phenylmethyl/chinuclidin-3-on 2-Benzhydryl-5-ethylchinuclidin-3-on.

HERSTELLUNG D

In einen mit Rückflußkühler, magnetischem Rührstab und Stickstof feinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 805,9 mg (0,005757 Mol) 2-Norbornancarbonsäure, 932,6 mg (0,005757 Mol) Carbonyldiimidazol und 19 ml trockenes Tetrahydrofuran eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) gerührt, dann wurden 1,1207 g (0,003838 Mol) 3-Amino-2-benzhydrylchinuclidin (E.J.Warawa et al in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 71 Л-975/) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde dann 18 h zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperaturen abgekühlt und anschließend zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich als Rückstand ein festes Produkt, das dann aus Isopropanol kristallisiert wurde und 963 mg (61 %) reines cis-3-(2-Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydry!chinuclidin in Form eines weißen, bei 203-207⁰C schmelzenden Feststoffes ergab; IR (cm~ , KBr) 1645 (c=0). Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten sowie Elementaranalyse weiter gekennzeichnet.

Massenspektrum (%) ; 414(29,Stamm), 291(23), 248(31), 247(100), 181(28), 180(96), 167(22), 165(20), 125(28), 97(30), 96(25), 95(77), 91(34), 69(21), 67(26).

NMR-Daten ; ¹H-NMR(J, CDCl₃) 0,8-3,1 (einige Multiplets, 19H), 3,94(m, 2H), 4,14(m, IH), 4,35(Ki, IH), 5,6-5,8(In, IH), 7,0-7,4(In, 10H).

Analyse für ^C ₂8^H34^N2° ·⁰'^5H2° ber. : C 79,39 H 8,33 N 6,61 gef. : C 79,33 H 8,13 N 6,72

HERSTELLUNG E

Das in Herstellung D beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-(homocycl.-Carbonylaminо)-2-benzhydrylchinuclidine, ausgehend von der entsprechenden homocyclischen Carbonsäure und in jedem Fall von 3-Amino-2-benzhydry!chinuclidin und unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse vie zuvor, wiederholt:

cis-3-(1-Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 220-230⁰C,

cis-3-(2-Benzylphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 215-222°C,

cis-3-(3,5-Difluorphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 225-23O⁰C.

cis-3-(2,3-Difluorphenylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 250-256⁰C.

HERSTELLUNG F

cis-3-Benzylamino-2-benzhydrylchinuclidin (Fp. 145-148⁰C) wurde nach dem von E.J.Warawa et al beschriebenen Verfahren (zuerst in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 587 fl975J berichtet) hergestellt, wobei 3-Keto-2-benzhydry!chinuclidin mit Benzylamin kondensiert und die erhaltene Zwischenstufe, nämlich 3-Benzylamino-2-benzhydrylchinuclidin, dann mit Natriumborhydrid zum gewünschten Endprodukt reduziert wurde. Der Schmelzpunkt des Endproduktes betrug 151,5-152°C, entsprechend E.J.Warawa et al.

HERSTELLUNG G

cis-3-/'(2-Thienyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin (Fp. 140-14 5⁰C) wurde gemäß dem in Herstellung F berichteten Verfahren durch Kondensieren von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin mit (2-Thienyl)methylamin (d.h. 2-Thenylamin), gefolgt vom Reduzieren der erhaltenen Zwischenstufe (nämlich 3-/*( 2-/Thienyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin) mit Natriumborhydrid hergestellt, was schließlich das gewünschte Endprodukt ergab.

HERSTELLUNG H

cis-3/( 2-Pyrrolyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin ( Fp. 137,5-138,5°C) wurde nach dem in Herstellung F berichteten Verfahren durch Kondensieren von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin mit (2-Pyrrolyl)methylamin, gefolgt vom Reduzieren der erhaltenen Zwischenstufe, nämlich 3-/(2-Pyrrolyl)methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, mit Natriumborhydrid hergestellt, was schließlich das gewünschte Endprodukt ergab.

BEISPIEL 1

A. In einen mit Dean-Stark-Falle, Rückflußkühler und Stickstof feinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 1,12 g (0,00385 Mol) 3-Keto-2-benzhydry!chinuclidin (E.J.Warawa et al, Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S. 497 /1974/), 652 mg (0,00577 Mol) Cyclohexylmethylamin, 17,8 mg (0,00077 Mol) Kampfersulf onsäure und 19 ml Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann azeotrop (mit Abtrennung von Wasser) für eine Dauer von 18 h zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperaturen abkühlt und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert.

B. Das oben erhaltene verbleibende Material /rohes 3-(Cyclohexylmethylimino)-2-benzhydrylchinuclidiny wurde dann in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs auf 0°C abgekühlt. Dann wurden zur abgekühlten Lösung (unter Rühren) 10,8 ml (0,00539 Mol) einer 1,5 m Lösung von 9-Borabicyclononan (9-BBN) in Tetrahydrofuran zugefügt, die erhaltene Reaktionsmischung wurde sich auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) erwärmen gelassen und anschließend 3 Tage bei Umgebungstemperaturen gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die Reaktionsmischung unter

Rühren mit Wasser abgeschreckt und dann zwischen wässriger 1 η Salzsäure und Methylenchlorid verteilt, wobei die beiden Schichten anschließend getrennt wurden. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 14 eingestellt und anschließend mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden" dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und ergab ein festes Produkt als Rückstand. Dessen Kristallisation aus Isopropanol ergab dann 334 mg (22 %) rohes cis-3-(Cyclohexylmethylamxno)-2-benzhydrylchinuclidin als weiße, bei 152-153⁰C schmelzende Kristalle. Das Rohprodukt wurde dann durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten sowie Elementaranalyse weiter gekennzeichnet:

Massenspektrum 1%) ·. 389(Stamm +1,<1,O), 274(3), 222(40), 221(100), 178(25), 165(21), 164(24), 154(44), 110(40), 108(21), 97(25), 96(31), 82(35), 70(21), 56(30) , 55(33) .

NMR-Daten H-NMR (£, CDCl₃) 0,4-0,6(m, 2H), l,0-l,2(m, 7H), l,5-l,7(m, 5H), 1.8-2.0 (m_f 3H), 2,23 (·*, IH), 2,63(t, IH), 2,7-2,9(m, 3H), 3,18(m, IH), 3,69(dd, IH), 4,42(d, IH), 7,0-7,4(m, 10H). ¹³C-NMR (CDCl₃)

20.0, 24,9, 25,5, 25,9, 26,1, 26,6, 30,9, 31,1, 36,9,

42.1, 49,4, 49,6, 55,1, 56,0, 62,0, 126,0, 126,5, 127,5, 128,4, 129,1, 143,2, 145,4.

Analyse fur C₂₇H₃-N-

ber. : C 83, 45 N 9,34 N 7 , 21

gef . : C 8 3 , 20 H 9 , 34 N 7 , 21

BEISPIEL 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 2-Chlorbenzylamin als Reagenz anstelle von Cyclohexylamin wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3/'( 2-Chlorphenyl Jmethyl-

amino/-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 58 %); Fp. 172-174⁰C.

Analyse für C₂₇H₂₉

ber. : C 77,77 H 7,01 N 6,72

gef. : C 77,34 H 6,95 N6,65

BEISPIEL 3

Das in Beispiel 1 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 2-Trifluormethylbenzylamin als Reagenz anstelle von Cyclohexylamin wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-/"( 2-Trifluormethylphenyl)methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 41 %), Fp. 164-167⁰C.

Analyse für ^C28^H29^F3^N2

ber. : C 74,64 H 6,49 N6,22

gef.: C 74,08 H 6,48 H 6,06

BEISPIEL 4

Das in Beispiel 1 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 2-Methoxybenzylamin als Reagenz anstelle von Cyclohexylamin wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt с is-3-,T( 2-Methoxyphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 71 %), Fp. 132-135"C.

Analyse für C--H-.- N-O

ber.: C 81,51 H 7,82 N6,79

gef.: C 81,56 H 7,86 H 6,68

BEISPIEL 5

Das in Beispiel 1 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-/"( cycl. )Methylamino7-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von 3-Keto-2-benzhydrylchinuclidin und dem entsprechenden N-(cycl.)-Methylamin ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhält-

nisse wie zuvor verwendet wurden:

cis-3-/(3-Trifluormethylphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 197-199°C, eis-3-f[ 4 -Methoxyphenyl )methylamino./-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 154-157°C, cis-3-/"( 3-Pyridyl ) methylamine»/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 130-140⁰C, cis-3-Л 3,4-Dichlorphenyl) methylamine»/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 182-184°C, cis-3-/"(4 -Fluorphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 170-172°C, cis-3-/*( 2-Pyridyl ) methylamine·/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 95-115⁰C₁

cis-3-/"(4 -Pyridyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 110-130⁰C, cis-3-/*(4 -Chlorphenyl )methylamino./-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 157-16O⁰C, cis-3-/"( 3-Methoxyphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 156-158°C, cis-3-Л 2,3-Dichlorphenyl)methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 151-154°C, cis-3-/"( 3-Chlorphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 186-188°C, cis-3-/"(4-Trifluormethylphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 171-173°C, cis-3-^(2-Methylphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 173-176°C, cis-3-/"( 3-Methylphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 170-174⁰C, cis-3-/"(4 -Methylphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 175-178°C, cis-3-/"( 3-Fluorphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 156-159°C, cis-3-/"(4 -Methoxycarbonylphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 175-182°C, cis-3-/(2-Fluorphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 164-166⁰C,

cis-3-/*( 2, 5-Dif luorphenyl )methylamino.7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 163-165⁰C,

cis-3-/"{ 2, 6-Dif luorphenyl )methylaminq7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 154-157⁰C,

cis-3-/"( 3-Methoxycarbonylphenyl )methylaminoy-2-benzhydry!chinuclidin, Fp. 18 2-185⁰C,

cis-3-^*( 3-Indolyl )methylaminoy-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 207-212°C.

BEISPIEL 6

A. In einen mit Dean-Stark-Falle, Rückflußkühler und Stickstof feinlaßleitung versehenen 25-ml-Rundkolben wurden 505 mg (0,0014 05 Mol) 2-/"{ 2, 4 -Dichlorphenyl )phenylmethy 17 chinuclidin -3-on (Produkt aus Herstellung B)₁ 225 mg (0,002107 Mol) Benzylamin, 6,5 mg (0,000028 Mol) Kampfersulfonsäure und 7 ml Toluol eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung für eine Dauer von 18 h azeotrop zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperaturen abgekühlt und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert.

B. Der oben erhaltene feste Rückstand (rohes 3-Benzylimino-2-[{2,4-dichlorphenyl)phenylmethy17chinuclidin) wurde dann in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs auf O⁰C abgekühlt. Dann wurden 5,6 ml (0,002809 Mol) einer 0,5 m Lösung von 9-Borabicyclononan (9-BBN) in Tetrahydrofuran zur gekühlten Lösung (unter Rühren) zugefügt, und die erhaltene Reaktionsmischung konnte sich dann auf Raumtemperatur (etwa 20⁰C) erwärmen und wurde anschließend bei Umgebungstemperaturen 24 h gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die Reaktionsmischung unter Rühren mit Wasser abgeschreckt und dann zwischen wässriger 1 η Salzsäure und Methylenchlorid verteilt, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Die wässrige Phase wurde mit festen Natriumhydroxid auf pH 14 eingestellt und dann mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und ergab ein festes Produkt als Rückstand. Dessen Kristallisation aus Isopropanol ergab dann 154 mg (24 %)

reines cis-3-Benzylamino-2-/"( 2 , 4-dichlorphenyl )phenylmethyl7-chinuclidin als weiße, bei 142-147"C schmelzende Kristalle. Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten sowie Elementaranalyse weiter gekennzeichnet.

Massenspektrum (%): 451 (Stamm, 0,5), 216(22), 215(72) , 96(21) , 91(100) .

NMR-Daten ¹H-NMR (i, CDCl₃) 1,2-2,1 (Serie von fünf Multiplets, 5H), 2,7-2,8(In, 4H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,84(d, IH), 6,7-6,8 (m, 2H) und 7,l-7,4(m, 11H). ¹³C-NMR(CDCl₃) 20,1, 24,6, 25,5, 42,1, 44,1, 49,6, 51,9, 53,8, 62_;9, 126,4, 126,8, 127,5, 127,9, 128,2, 128,3, 132,3, 139,8, 139,9, 142,6.

Analyse für C₂₇H₂₈Cl₂N₂

ber. : C 71,84 H 6,25 N 6,21

gef. : C 71 , 04 H 6 , 28 N5,63

BEISPIEL 7

Das in Beispiel 6 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 2-/"( 3-Methoxyphenyl )phenylmethyl/chinuclidin-3-on (Produkt von Herstellung C) als Reaktionsteilnehmer anstelle von 2-/"( 2 , 4-Dichlorphenyl Jmethylmethyl/chinucl idm-3-on wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-Benzylamino-2-/"( 3-methoxyphenyl )phenylmethyly chinuclidin (Ausbeute 33 %), Fp. 80-90°C.

Analyse für C,_oH„N,0 . 0,5 H-O

ZoJZZ Z

ber.: C 79,77 H 7,89 N6,64

gef.: C 79,36 H 7,78 N 6,48.

BEISPIEL 8

Das in Beispiel 6 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 2-f( 4-Methoxycarbonylphenyl)phenylmethyl/chinuclidin-3-on (Produkt von Herstellung C) als Reaktionsteilnehmer anstelle von 2-f[ 2,4-Dichlorphenyl)phenylmethyl/chinuclidin-3-on wieder-

holt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesen speziellen Fall was das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-Benzylamino-2-_/f(4-methoxycarbonylphenyl) phenylmethyl/chinuclidin (Ausbeute 47 %), Fp. 156-166°C.

Analyse für ^C ₂9^H32^N2°2

ber.: C 79,06 H 7,32 N6,36 gef.: C 78,80 H 7,28 N6,28.

BEISPIEL 9

in Beispiel 6 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-Benzylamino-2-/"(ocsubst.)phenylmethyiychinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von den entsprechenden 2-/"(oc-sub st. )Phenylmethyl7chinuclidin-3-on-Verbindungen und Benzylamin ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden: cis-3-Benzylamino-2-/*( 2 , 3-dichlorphenyl )phenylmethyl7~ chinuclidin, Fp. 150-165⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 2, 4-difluorphenylJphenylmethyl/-chinuclidin, Fp. 115-14O⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 3-trifluormethylphenyl )phenylmethyV-chinuclidin, Fp. 158-160 °C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-furyl )phenylmethyl7-chinuclidin, Fp. 135-14 3'C₁ cis-3-Benzylamino-2-/"( 3 , 4-dichlorphenyl)phenylmethyl/-chinuclidin, Fp. 136-139°C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 4-pyridyl )phenylmethyl/-chinuclidin, Fp. 120-135 °C, cis-3-Benzylamino-2-/"(E- und -Z-2-t-butylvinylJphenylmethyl/-chinuclidin, Fp. 85-92°C,

cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-methoxyphenyl )phenylmethyl7-chinuclidin, Fp. 155-175⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-n-propyl )phenylmethyiychinuclidin, Fp. 140-145⁰C, eis -3-Benzylamino -2- /*( 4 -carboxy phenyl )phenylmethy IJ cAinuclidin, Fp. 18O⁰C ( Zers . ), cis-3-Benzylamino-2-/(2-thienyl)phenylmethyl7-

chinuclidin, Fp. 150-163⁰C,

cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-biphenyl)phenylmethyl/-chinuclidin, Fp. 185-195 "C.

BEISPIEL 10

Die in Beispiel 6 beschriebene Arbeitsweise Vurde zur Herstellung der folgenden cis-3- ( 2-Thienyl) amino- 2- /*(«- subs t. )phenylmethyl7-chinucüdine wiederholt, wobei in jedem Fall vom entsprechenden 2-/"(«*.-subs t. )Phenylmethy 17chinuclidin-3-on und 2-Thehylamin /welches (2-Thienyl)methylamin istj ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden:

cis-3-/"( 2-Thienyl )methylamino7-2-/*( 2 , 3-dichlorphenyl) phenylmethyI/chinuclidin, Fp. 129-142°C, cis-3-/"( 2-Thienyl )methylamino7-2-/"( 2, 4-dichlorphenyl)-phenylmethy17chinuclidin, Fp. 133-138⁰C, cis-3-/"( 2-Thienyl)methylamino7-2-/"( 3-methoxyphenyl)-phenylmethy17chinuclidin, Fp. 105-115⁰C, cis-3-/*( 2-Thienyl )methylamino7-2-/"( cyclohexyl)-phenylmethyI7chinuclidin, Fp. 140-147⁰C, cis-3-/"( 2-Thienyl )methylamino7-2-/"( 3-pyridyl) phenylmethyl7chinuclidin, Fp. 147-153°C.

BEISPIEL 11

In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 1,022 g (0,0035 Mol) З-Атіпо-2-benzhydry!chinuclidin /hergestellt nach dem von E.J.Warawa et al in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 71 (1975) beschriebenen Verfahren7, 918,7 mg (0,00525 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldehyd, mg Kampfersulfonsäure und 18 ml Toluol eingeführt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann 18 h azeotrop zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (etwa 20⁰C) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt, was einen festen Rückstand ergab. Dessen Kristallisation aus Isopropanol ergab dann 1,32 g (84 %) reines cis-3-/"( 2 , 6-Dichlorphenyl )methylenamino7-2-benzhydryl-chinuclidin als weißen Feststoff, Fp. 178-182°C; IR (cm" , KBr) 1642 (c=N). Das reine Produkt wurde dann durch Massenspektrum-Analyse, NMR-Daten sowie Elementaranalyse weiter

gekennze ichnet.

Massenspektrum (*): 448/449/450/451(64,23,30,14, Stamm Cl³⁵/Cl³⁷), 281 (56), 260 (100), 236 (80), 180 (87), 167 (53), 165 (63)', 91 (30)

NMR-Da ten: ¹H-NMR(^, CDCl₃) 1,45 (m, IH), 1,81{.-., 3H), 2,26{m, IH), 2,89(m, IH), 3,08 (m, 2H) ,' 3, 60 (a, IH), 3,71(m, IH), 4,01(dd, ]H) , 4,68(d, IH), 7,l-7,5(_m, 13H), 7,96(s, IH), ¹³C-NMR (CDCl₃) 22,0, 25,4, 31,8, 42,4, 49,5, 50,2, 63,1, 71,3, 125,9, 127,8, 128,2, 128,3, 128,4, 129,3, 130,0, 130,8, 135,5, 143,4, 145,4, 155,8.

Analyse für C-,-Η.,-.Cl-,Ν..

ber. : C 72 , 16 H 5,83 N 6,23

gef. : C 71,50 H 5,79 N 6, 14

BEISPIEL 12

Die in Beispiel 11 beschriebene Arbeitsweise wurde mit 2-Methoxybenzaldehyd als Reagenz anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-/"(2 - Me thoxy phenyl imethylenamino/- 2-benzhydrylchinuclidin (Ausbeute 78 I)₁ Fp. 157-161⁰C.

Analyse für C-J₀H₁-N₀O

ZO JU i.

ber. : C 81,91 H 7,36 N 6,82

gef . : C 81 ,49 H 4 . 76 N 6 .. 70

BEISPIEL 13

Die in Beispiel 11 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden cis-/"3- ( homocycl. )Methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von 3-Amino-2-benz hydrylchinuclidin und der entsprechenden alicyclischen oder aromatischen Aldehydverbindung ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden: cis-3-Л 2-Car boxy phenyl )methylenamino/- 2 -benzhydry Ichinuc 1 id in , eis- 3-/"( Cyclopentyl imethylenamino/^-benzhydrylchinuclid in ,

cis-3-/*( 2-Biphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin .

BEISPIEL 14

In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 25-ml-Rundkolben wurden 401 mg {0,000894 Mol) cis-3-/~( 2, 6-Dichlorphenyl)methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin (Produkt von Beispiel 11) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2,2 ml (0,004471 Mol) einer 2,0m Lösung von Boran-methylsulfid in Tetrahydrofuran eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann für eine Dauer von 5 Tagen zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dann in 5 ml Ethanol aufgenommen, mit 500 mg festem Natriumcarbonat behandelt und anschließend für eine Dauer von 2 Tagen zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslosung auf Umgebungstemperaturen abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die beiden Schichten wurden getrennt. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde dann mit 1 η wässriger Salzsäure extrahiert und die erhaltene wässrige saure Schicht mit festen Natriumhydroxid-Pellets auf pH 10 eingestellt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die so erhaltene organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlosung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Losungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich einen festen Rückstand, der aus Isopropanol kristallisierte und 124 mg (31 %) reines cis-3-/*( 2 , 6-Dichlorphenyl )methylamino/- 2-benz hydrylchinuclidin als weißes, festes, bei 155-160⁰C schmelzendes Material ergab. Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse, NMR-Daten und Elementaranalyse weiter gekennzeichnet.

Massenspektrum (%): 291 (72), 295 (85), 283 (100), 274 (33), 159 (42), 123 (42).

NMR-Daten: ¹H-NMR(^, CDCl₃) l,38(m, IH), 1,6-1,8(m, 3H), 2,1-2,2(m, 2H), 2,72(m, IH), 2,88(m, 2H), 3,15(m, IH), 3,30(m, IH), 3,57(m, IH), 3,82(n>, IH), 3,93(m, IH), 4,51(m, IH), 7,0-7,5(m, 13H). ¹³C-NMR(CDCl₃) 20,1, 25,6, 25,7, 42,1, 47,3, 49,0, 49,6, 56,1, 61,9, 125,9,

126,6, 127,5, 127,6, 128,1, 128,4, 128,6, 129,2, 136,0, 136,1, 142,8, 145,8.

Analyse für C._H__QC1_N_ .0,5 H_O

Z/ Zo ZZ Z

ber.: C 70,43 H 6,35 N6,08 gef. : C 70,64 H 6,17 N6,08

BEISPIEL 15

Die in Beispiel 13 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-^(homocycl.)Methylamino/-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von den entsprechenden cis-3-,f( homocycl. )MethylenaminoJ-2-benzhydrylchinuclidin-Endprodukten von Beispiel 13 ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden: cis-3-Л 2-Carboxyphenyl)methylaminoJ-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 238-241⁰C,

cis-3-^"( Cyclopentyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 158-160"C,

cis-3-/"( 2-Biphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 137-143 ⁰C.

BEISPIEL 16

In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 838 mg (0,002024 Mol) 3-(2-Norbornylcarbonylamino)-2-benzhydrylchinuclidin (Produkt von Herstellung D), 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 5,06 ml (0,010119 Mol) einer 2,0m Lösung von Boran-methylsulfid in Tetrahydrofuran eingeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann für eine Dauer von 4 Tagen zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dann in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 100 mg festem Natriumcarbonat behandelt und dann für eine Dauer von 24 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf Umgebungstemperaturen abgekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, worauf die beiden Schichten getrennt wurden. Die abgetrennte Methylenchloridschicht

wurde dann mit 1 η wässriger Salzsäure extrahiert, die erhaltene wässrige saure Schicht wurde mit festen Natriumhydroxid-Pellets auf pH 10 eingestellt und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich einen festen Rückstand, der aus Isopropanol kristallisierte und 474 mg (58 %) reines cis-3-/*( 2-Norbornyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin als weißen, bei 183-189⁰C schmelzenden Feststoff ergab. Das reine Produkt wurde durch Massenspektrum-Analyse und NMR-Daten sowie Elementaranalyse weiter gekennzeichnet.

.Massenspektrum·. (%) _; 401(<l_r Stamm +1), 234(43), 233(100), 176(21), 164(25), 110(29), 67(29).

NMR-Daten: ¹H-NMR (i, CDCl₃) 0,6-3,0 (einige Hultiplets, 22H), 3,27(m, IH), 3,75(dd, IH), 4,51(dd, IH), 7,1-7,5 (10H). ¹³C-NMR (CDCl₃) 19,9, 20,1, 20,2, 21,9, 22,9, 25,0, 25,1, 25,2, 25,5, 25,6, 28,9, 30,0, 30,1, 35,4, 36,1, 36,6, 36,8, 37,6, 38,6, 38,7, 38,8,

39.3, 39,7, 39,8, 42,1, 42,2, 49,3, 49,5, 49,6, 49,7.

51.4, 51,5, 55,7, 56,9, 57,1, 61,9, 62,0, 126,0, 126,9, 126,6, 127,4, 127,5, "128,4, 129,2, 143,2, 143,4, 145,4.

Analyse für C₀₀H,.N . 0,25 H.,0 ber. : C 83,02 H 9,08 N 6,92 gef. : C 82 , 98 H 8,91 N6,84

BEISPIEL 17

Die in Beispiel 16 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden eis- 3-/"{ homocycl. )Methylamino/-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von den entsprechenden с is - /"( homocycl. !Carbonyl amino/- 2-benzhydry Ich inu el id in Endprodukten von Herstellung E ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden: сіз-3-/( 1-Norbornу1)methylamino7-2-benzhydryl-

chinuclidin, Fp. 173-179⁰C, cis-3-/"( 2-Benzylphenyl) triethylamino7~ 2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 119-121⁰C, cis-3-f(3,5-Difluorphenyl)methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 119-127°C, cis-3-/"( 2, 3-D if luorphenyl) methylamine^-2-benizhydrylchinuclidin, Fp. 148-157⁰C.

BEISPIEL 18

Nur der erste Teil des in Beispiel 1 beschriebenen Zwei-Stufen-Reaktionsverfahrens (d.h. die Kondensationsstufe) wurde zur Herstellung der folgenden 3-/"( cycl. )Methylimino7-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von 3-Keto-2~benzhydry!chinuclidin und dem entsprechenden N-(cycl.jMethylamin aus· gegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden, wobei jedoch dieses Mal das gewünschte Zwischenprodukt isoliert und, z.B. durch Verreiben mit Isopropanol, gefolgt von einer Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, gereinigt wurde, was die reine Iminoverbindung ergab: 3-(Cyclohexylmethylimino}-2-benzhydrylchinuclidin, 3-Λ 2-Chlorphenyl)methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 2-Trifluormethylphenyl )methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin,

3-/*( 2-Methoxyphenyl )methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin , 3-/"( 3-Trif luormethylphenyl )methylimino7~2-benzhydrylchinuclidin,

3-/"( 4 -Methoxyphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin , 3-f(3-Pyridyl)methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 3 , 4-Dichlorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin , 3-/"(4 -Fluorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 2-Pyridyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/(4-Pyridyl)methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/(4-Chlorphenyl)methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 3-Methoxyphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 2 , 3-Dichlorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin , 3-/"( 3-Chlorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/(4 -Trifluormethylphenyl)methyl imino7-2-benzhydryl-

chinuclidin, 3- ({ 2-Methylphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"(3-Methylphenyl)methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"(4-Methylphenyl )methylimino/-2-benzhydry!chinuclidin, 3-Л 3-Fluorphenyl)methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-f( 4 -Carbomethoxyphenyl )methylimino7-2-benztiydrylchinuclidin, 3-/ ( 2-Fluorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin , 3-f[2, 5-Difluorphenyl)methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"(2, 6-Difluorphenyl)methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, 3- [{ 3-Methoxycarbonylphenyl )methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin , 3-/"( 3-Indolyl )methylimino7-2-benzhydry!chinuclidin , 3- [{ 2-Norbornyl )methylimino/-2-benzhydrylchinuclidin, 3- f( 1-Norbornyl)methylimino/- 2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"{ 2-Benzylphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin , 3-//*( 3, 5-Difluorphenyl)methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin, 3-/"( 2 , 3-Dif luorphenyl )methylimino7-2-benzhydrylchinuclidin

BEISPIEL 19 Nur der erste Teil des in Beispiel 6 beschriebenen Zwei-Stufen-Reaktionsverfahrens (d.h. die Kondensationsstufe) wurde zur Herstellung der folgenden 3-Benzylimino-2-/"(ot-subst. )phenylmethyl7-chinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von den entsprechenden 2-/"((x-subst. )Phenylmethyl7chinuclidin-3-on-Verbindungen (Produkte von Herstellungen B-C) und Benzylamin ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden, wobei jedoch dieses Mal das gewünschte Zwischenprodukt isoliert und, z.B. durch Verreiben mit Isopropanol, gefolgt von der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, gereinigt wurde, was die reine Iminoverbindung ergab:

3-Benzylimino-2-/"( 2 , 4-dichlorphenyl )phenylmethy 17chinuclidin , 3-Benzylimino-2-/"( 3-methoxyphenyl)phenylmethyl7chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/"( 4 -methoxycarbonylphenyl )phenylmethyl7-chinuclidin,

3-Benzylimino-2-/"(2, 3-dichlorphenyl )phenylmethy 1]chinuclidin , 3-Benzylimino-2-/"( 2 , 4-dif luorphenyl )phenylmethy 1]chinuclidin , 3-Benzylimino-2-/"( 3-trif luormethylphenyl Jphenylmethyl/-chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/"( 2-furylJphenylmethy17chinuclidin, 3-Benzylimino-2-A 3 ,4-dichlorphenyl Jphenylmelthyl/chinuclidin , 3-Benzylimino-2-/( 4-pyridyl)phenylmethyl7chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/"(E- und -Z-2-t-butylvinyl Jphenylmethyl/-chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/"(2-methoxyphenyl)phenylmethyl7chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/*( 2-n-propyl )phenylmethy 17chinuclidin , 3-Benzylimino-2-/"(4-carboxyphenyl)phenylmethy 17 chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/"{2-thienyl)phenylme thy 17 chinuclidin, 3-Benzylimino-2-/*( 2-biphenyl )phenylmethyl7chinuclidin

BEISPIEL 20

Die in Beispiel 6 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden 3-f( 2-Thienyl)methylimino7-2-/"(c<-subst. )phenylmethyl7chinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall vom entsprechenden 2-/"(«<-subst. )Phenylmethyl7chinuclidin-3-on und (2-Thienyl)methylamin (d.h. 2-Thenylamin) ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden, wobei jedoch dieses Mal das gewünschte Zwischenprodukt z.B. durch Verreiben mit Isopropanol, gefolgt von einer Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel, isoliert wurde, was die reine Iminoverbindung ergab:

3-/*( 2-Thienyl )methylimino7-2-/"( 2 , 3-dichlorphenyl )phenylmethyl7chinuclidin, 3-£[ 2-Thienyl)methylimino7-2- f( 2,4-dichlorphenyl)phenylmethyl7chinuclidin, 3-f( 2-Thienyl)methylimino7-2-/"( 3-methoxyphenyl )phenylmethyl7chinuclidin, 3-f[ 2 -Thienyl)methylimino7-2-A cyclohexyl )phenylmethy17chinuclidin, 3-f( 2-Thienyl )methylimino7-2-A 3-pyridyl )phenylmethyl7chinuclidin.

BEISPIEL 21 Die in Beispiel 11 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-/"( cycl. )Methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von З-Атіпо-2-benzhydry!chinuclidin und der entsprechenden cyclischen Aldehydverbindung ausgegangen wurde und die gleichen trvolaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden:

cis-3-(Cyclohexylmethylenamino)-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3- f( 2-Chlorphenyl)methylenamino/-2-benzhydry!chinuclidin, cis-3-/"( 2-Trifluormethylphenyl )methylenamino/-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3- f{ 3-Trif luormethylphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 4 -Methoxyphenyl Jmethylenamino/-2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/*( 3-Pyridyl )methylenamino7-2-benzhydry!chinuclidin , cis-3-/"( 3 , 4-Dichlorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/'(4-Fluorphenyl )methylenamino7- 2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 2-Pyridyl )methylenamino7-2-benzhydry!chinuclidin , cis-3-/*( 4 -Pyridyl )methylenamino7-2-benzhydry!chinuclidin , cis-3-/"(4 -Chlorphenyl)methylenamino^-2-benzhydry!chinuclidin , cis-3-/*( 3-Methoxyphenyl )methylenamino_7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 2 , 3-Dichlorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/"( 3-Chlorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"(4 -Tr if luormethylphenyl )methylenamino7- 2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/*( 2-Methylphenyl)methylenamino7~ 2-benzhydry!chinuclidin , cis-3-/"( 3-Methylphenyl) me thy lenam in o7~ 2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/"( 4 -Methylphenyl )methylenamino7- 2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/"( 3-Fluorphenyl) me thy Ienamino7-2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/*(4 -Methoxycarbonylphenyl )methylenamino/-2-benzhydrylchinuclidin , cis-3-/*( 2-Fluorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 2 , 5-Difluorphenyl )methylenamino7-2-benzhydry!chinuclidin ,

cis-3-/*( 2 , 6-Dif luorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin , eis-3-/"(3-Methoxy carbonylphenyl)methylenam in q7-2-benzhydrylchinuclidin,

cis-3-Л 3-Indolyl)methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 2-Norbornyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 1-Norbornyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 2-Benzylphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin, cis-3-/"( 3 , 5-Dif luorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin,

cis-3-/"( 2 , 3-Dif luorphenyl )methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin.

BEISPIEL 22

Die erfindungsgemäßen Chinuclidinverbindungen wurden auf Aktivität als Antagonisten der Substanz P in Rinderschwanzgewebe getestet, wobei eine Modifikation des von M.A.Cascieri et al in Journal of Biological Chemistry, Bd. 258, S. 5158 (1983) beschriebenen Standard-Testverfahrens verwendet wurde.

Bei diesem Verfahren wurde Rinderschwanzgewebe aus einem Gefrierschrank von -70⁰C entfernt und in 50 Volumen (Gew./Vol.) eiskaltem 50 mM Tris-Hydrochloridpuffer (d.h. Tromethamin, welches 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol ist) mit einem pH von 7,7 homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 30 000 χ G für eine Dauer von 20 min zentrifugiert. Das Pellet wurde erneut in 50 Volumen Tris-Puffer suspendiert, erneut homogenisiert und dann erneut bei 30 000 χ G weitere 20 min zentrifugiert. Dann wurde das Pellet erneut in 40 Volumen eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 40 .ug/ml Bacitracin, 4 .ug/ml Leupeptin, 2 .ug Chymostatin und 200 .ug/ml Rinderserumalbumin enthielt, suspendiert. Diese Stufe beendet die Produktion des Gewebepräparates.

Dann wird das Bindeverfahren für den radioaktiven Liganden wie folgt durchgeführt: Einleiten der Reaktion durch Zugabe von 100 ,ul Testverbindung, die auf eine Konzentration von 1 .uM gebracht war, gefolgt von der Zugabe von 100 .ul des auf eine Endkonzentration von 0,5 rnM gebrachten radioaktiven Liganden und schließ-

lieh Zugabe von 800 ,ul des wie oben beschrieben hergestellten Gewebepräparates. Somit beträgt das endgültige Volumen 1,0 ml, dann wird die Reaktionsmischung verwirbelt und bei Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) für eine Dauer von 20 min inkubiert. Die Teströhrchen werden dann mittels Zellsammler filtriert, und die Glasfaserfilter werden 4 Mal mit 50 mM Tris-Puffer (gH 7,7) gewaschen, wobei die Filter vorher für eine Dauer 2 h vor dem Filtrierverfahren eingeweicht worden waren. Dann wird die Radioaktivität in einem Beta-Zähler bei 53 % Zähleffizienz bestimmt, und die IC₅₀ Werte werden nach üblichen statistischen Standard-Methoden berechnet.

BEISPIEL 23

Die folgenden cis-/"( cycl. )Methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin-Endprodukte der Beispiele 2, 3 bzw. 4 wurden auf entzündungshemmende Aktivität in Ratten nach dem Standard-Test auf Rattenpfotenödem gemäß dem allgemeinen, von C.A.Winter et al beschriebenen Verfahren /"zuerst in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. Ill, S. 544 (1962) berichtet^ getestet. Die Verbindungen wurden bei 32 mg/kg (mittels Magensonde) oral verabreicht, und die erzielten Ergebnisse sind unten als prozentuale (%), durch jede Testverbindung erzielte Inhibierung der Ödembildung im Vergleich zur Kontrolle (d.h. nur mit Träger ohne Verbindung) angegeben

Verbindung % Inhibierung bei

32 mg/kg

Produkt von Beispiel 2 29

3 50

" " " 4 38

BEISPIEL 24

Das in Beispiel 1 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde mit 3,4-Dimethoxybenzylamin als Reagenz anstelle von Cyclohexylamin wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhätlnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-/"( 3 , 4-Dimethoxyphenyl)-methylamino_J7-2-benzhydrylchinuclidin als Viertelhydrat, Fp. 120-

123QC.	für	с29н	34	N2	°2 '	0	,25	н2о
Analyse	С 77	.91	H	7	,78	N	6,	27
ber. :	С 78	.07	H	7	.64	N	6,	30
gef. :	25
BEISPIEL

Das in Beipsiel 6 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-/(cycl.)Methylamino/-2-/*(«*- subst. Jarylmethyljchinuclidine (in manchen Fällen als das Hydrochlorid gekennzeichnet) wiederholt, wobei in jedem Fall von den entsprechenden 2-/(л-subst.)Arylmethyl7chinuclidin-3-on-Verbindungen und dem geeigneten N-(cycl.)Methylamin ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden:

cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-benzylphenyl )phenylmethyl7chinuclidindihydrochlorid, 1,5-Hydrat, Fp. 175-18O⁰C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"( 2-thienyl)phenylmethyl7-chinuclidin, Fp. 130-140⁰C,

cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"( 3-methoxyphenyl Jphenylmethyl/chinuclidin-dihydrochlorid, 1,5-Hydrat, Fp. 170-177⁰C cis-3-/*( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/( 2 , 4-difluorphenyl) phenylmethyiychinuclidin, Semihydrat, Fp. 115-131°C, cis-3-/*( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"( 2-fury 1 )phenylmethyl7-chinuclidin, Fp. 105-110°C,

eis- 3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"( 2 , 3-dichlorphenyl) phenylmethyl7chinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 132-136⁰C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"( 2 , 4-dichlorphenyl) phenylmethyl7chinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 135-138⁰C, cis-3-/~( 2-Methoxyphenyl)methylamino7"3-/(3 , 4-dichlorphenyl) phenylmethyl7chinuclidin, Semihydrat, Fp. 115-118⁰C, cis-3-/*( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-3-/"( 3-pyridyl )phenylmethyl7-chinuclidin-dihydrochlorid, 3,5-Hydrat, Fp. 170-190⁰C, cis-3-Л 2-Methoxyphenyl )methylamino7-3-/"( 2-methoxyphenyl )phenylmethyl7chinuclidin, Semihydrat, Fp. 150-155⁰C, cis-3- f( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-3-/"( 3-trifluormethylphenyl )-phenylmethy17chinuclidin, Trihydrat, Fp. 190-200⁰C,

cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-benzylphenyl)phenylmethy 17-chinuclidinhydrochloric!, Fp. 175-180⁰C.

cis-3-Benzylamino-2-/"( 3-thienyl )phenylmethyl/chinuclidin, Fp. 165-175°C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/*( 3-thienyl )phenylmethyl_7-chinuclidin, Semihydrat, Fp. 145-153°C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino/-2-/bis- ( 2-thienyl )methyl7-chinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 135-14O⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/bis-(2-thienyl)methyl/chinuclidin, Fp. 147-150°C, cis-3-Benzylamino-2-/*( 2-thienyl, 3-thienyl )methyl/chinuclidin , Fp. 152-16O⁰C, cis-3-/"(2-Methylphenyl)methylamino7-2-^( 2-thienyl, 3-thienyl)-me thy1]chinuclidin, Fp. 115-125⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-f luorphenyl )methyl/chinuclidin , 0,25-Hydrat, Fp. 144-150°C, cis-3-Л 2-Methoxyphenyl )methyJamino7-2-£( 2-fluorphenyl )methyiychinuclidin, Fp. 15 6-164°C, cis-3-Benzylamino-2-/bis(4-fluorphenyl)methy17chinuclidin, Fp. 14 8-15 2 °C, cis-3-Benzylamino-2-/bis(4-bromphenyl)methyl7chinuclidin, Semihydrat, Fp. 198-200⁰C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/"bis( 4 -bromphenyl) me thy 17-chinuclidin, Fp. 166-169⁰C, cis-3-f( 3,4-Dimethoxyphenyl)methylamino7-2-/bis(4-bromphenyl)-methyl7chinuclidin, Fp. 173-177°C, cis-3-Benzylamino-2-/bis(3-thienyl)methyl7chinuclidin, Fp. 168-173⁰C, cis-2- f( 2-Methoxyphenyl )methylamino_-i7-2-/bis( 4-thienyl )methyl7-chinuclidin, Semihydrat, Fp. 135-138⁰C, cis-3-Benzylamino-2-/bis(3-fluorphenyl)methyl7chinuclidin, Fp. 132-136⁰C, cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/bis( 3-f luorphenyl) methy17chinuclidin, Fp. 125-129"C, cis-3-Benzylamino-2-/"( 2-fluorphenyl) ( 3-f luorphenyl) me thy 17-chinuclidin, Fp. 139-144 ⁰C, cis-3-/~( 2-Methoxyphenyl )methylamino7-2-/*( 2-f luorphenyl-3-f luor-

48 phenylJmethyl^chinuclidin, Fp. 127-131⁰C.

BEISPIEL 26

Die in Beispiel 11 beschriebene Arbeitsweise wurde mit 2-Allyloxybenzaldehyd als Reagenz anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt

cis-3-Л 2-Allyloxyphenyl)methylenamino/-2-benzhydryl^ chinuclidin, Fp. 155-162⁰C.

Analyse für ^c ₃₀ ^H32^N2°

ber. : C 82,53 H 7,39 N 6,42

gef.: C 82,03 H 7,48 N 6,21.

BEISPIEL 27

In einen mit Stickstoffeinlaßleitung versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 615 mg (0,0011412 Mol) cis-3-/"( 2-Allyoxyphenyl )methylenamino^-2-benzhydry!chinuclidin (Produkt von Beispiel 26), 7,0 ml Trifluoressigsäure und 0,70 ml (0,004235 Mol) Triethylsilan eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) für eine Dauer von 3 Tagen gerührt, anschließend in η wässrige Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach Einstellen der abgetrennten wässrigen Schicht mit festem Natriumcarbonat auf pH 9,0, gefolgt vom Extrahieren mit frischem Methylenchlorid, wurden die organischen Schichten vereinigt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich einen festen Rückstand, der aus Isopropanol kristallisierte und 275 mg (45 %) reines cis-2-/"( 2-Allyoxyphenyl )methylamino7~2-benzhydrylchinuclidin als Viertelhydrat in Form eines weißen, bei 117-120⁰C schmelzenden Feststoffes ergab.

Analyse für C₃₀H₃₄N₃O .0,25 H₃O ber.: C 81,32 H 7,85 N6,32 gef.: C 81,38 H 7,72 N6,35.

,49 -

BEISPIEL 28

A. Das in Beispiel 11 beschriebene Reaktionsverfahren wurde mit 2-(Methoxycarbonylmethoxy)benzaldehyd als Reagenz anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In^diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt bis-3-/f2-(Methoxycarbonylmethoxy )phenyl7methylenaminoj-2-benzhydrylchinuclidin.

B. In einen mit Stickstoffeinlaßleitung versehenen 100-ml-Rundkolben wurden 5,47 g (0,01168 Mol) des obigen Methylenamins, 4,06 g (0,03504 Mol) Triethylsilan, 29 ml Trifluoressigsaure und 0,4 ml Methansulfonsäure eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) für eine Dauer von 7 Tagen gerührt und anschließend in eine Mischung aus Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat gegossen. Die beiden Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 6 η wässriger Salzsäure gewaschen. Die erhaltene wässrige saure Schicht wurde dann abgetrennt und mit 6 η wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit frischem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Losungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich einen festen Rückstand, der dann mit 30 ml Methanol und 3,0 ml 6 η wässriger Salzsäure behandelt wurde. Die letztgenannte Mischung wurde dann gerührt und für eine Dauer von 4 h erhitzt und aufgearbeitet, wobei zuerst basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid als organischem Losungsmittel extrahiert wurde. Nach Einengen der letztgenannten Lösung unter vermindertem Druck erhielt man schließlich einen festen Rückstand, der (in zwei Ausbeuten) aus Isopropanol kristallisierte und abschließend 140 mg (2,5 %) reines cis-3-/"2- (Methoxycarbonylmethoxy )phenyl_7methylamino-2-benzhydry lchinucl idin, 0,75-Hydrat, in Form eines weißen, bei 114-117³C schmelzenden Rückstandes ergab.

Analyse für C₃₀H₃₄N₂O₃ .0,75 Η,,Ο ber. : C 74 , 43 H 7,39 N 5,79

gef. : С 74,46 H 7,09 N 5,82.

BEISPIEL 29

Die in Beispiel 11 bzw.14 beschriebenen Kondensations- und Reaktionsverfahren (beide Stufen) wurden zur Herstellung der folgenden cis-3-/(cycl.)Methylamino7-2-benzhydrylQhinuclidine (in manchen Fällen als Hydrochlorid gekennzeichnet) wiederholt, wobei in jedem Fall von 3-Amino-2-benzhydry!chinuclidin und dem entsprechenden cyclischen Aldehyd der Wahl ausgegangen und über das entsprechende cis-/"(cycl. )Methylenamino7-2-benzhydrylchinuclidin-Zwischenprodukt vorgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor in jeder Stufe verwendet wurden: cis-3-/*( 2 , 3-Dimethoxyphenyl )methylamino^-2-benzhydrylchinuclidin , 0,25-Hydrat, Fp. 158-162°C,

cis-3-^(2,4-Dimethoxyphenyl)methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Semihydrat, Fp. 120-125⁰C,

cis-3-/"( 2 , 5-Dimethoxyphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin , Semihydrat, Fp. 120-122⁰C,

cis-3-/* ( 2-Hydroxyphenyl) methyl amino--2-benzhydry !chinuclidin , 1,25-Hydrat, Fp. 169-175⁰C,

cis-3-/"( 2-Ethoxyphenyl )methylamino,/-2-benzhydrylchinuclidin, Hydrat, Fp. 159-166⁰C,

cis-3-/*( 2-Ethoxy-3-methoxyphenyl )methylamino7-2-benzydrylchinuclidin, 1,25-Hydrat, Fp. 128-138°C, cis-3-/(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin-dihydrochlorid, Dihydrat, Fp. 170-190⁰C, cis-3-/"( 2-Hydroxy-2-methoxyphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin-dihydrochlorid, Dihydrat, Fp. 180-200°C,

chinuclidin-dihydrochlorid, 2,2-Hydrat, Fp. 210-230⁰C, сis-3-/(5-Chlor-2-methoxyphenyl)methylamido/-2-benzhydrylchinuclidin, Semihyrat, Fp. 183-188 ⁰C,

cis-3-/"( 2-Hydroxyethoxy Jphenyljmethylamino -2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 136-139°C,

cis-3-/"(5-Hydroxymethyl-2-methoxyphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Semihydrat, Fp. 155-160⁰C, cis-3-/*( 2-Methoxynaphth- 1-yl )methylamino7-2-benzhydryl-

chinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 156-163°C, cis-3-/"( 3-Methoxythien-2-yl )methylamino.7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 130-135⁰C, cis-3-/"( 3 , 5-D imethoxy phenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 154-157⁰C, cis-3-/"(Chinol-8-yl) me thy Iamino7~ 2-benzhydry !chinuclidin hydrochlorid, 3,75-Hydrat, Fp. 24 5-255⁰C, cis-3-^"( 2 , 3-Dihydrobenzofur-7-yl )methyl7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 148-151°C, cis-3-/"( 2 , 6-Dimethylphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 156-159°C, cis-3-/"( 2 , 3-Methylendioxyphenyl )methylamino.7-benzhydrylchinucüdin, Fp. 161-164 ⁰C.

( - ) -cis-3-/*( 2-Methoxyphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 154-155⁰C, Methylenchlorid) bei 589 nm.

chinuclidin, Fp. 154-155⁰C, /"*7_D -23,8° (c=l,

BEISPIEL 30

Die in Beispiel 11 bzw. 14 beschriebenen Reaktionsverfahren (beide Stufen) wurden mit 6-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd in der ersten Stufe (vgl. Beispiel 14) wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor in jeder Stufe verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt (nachdem man zuerst über die entsprechende Methylenamino-Zwischenstufe vorgegangen war) cis-3-/~( ö-Hydroxy^-methoxyphenyl )methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin als Viertelhydrat, Fp. 176-180⁰C,

Analyse für C₁₀H₁-N₁O. .0,25 H-O ber.: С 77,66 H 7,56 N 6,47 gef.: С 77,24 H 7,47 N6,29.

BEISPIEL 31

Die in Beispiel 11 bzw. 27 beschriebenen Reaktionsverfahren (beide Stufen) wurden mit 2-Metboxy-5-nitrobenzaldehyd als Reagenz anstelle von 2,6-Dichlorbenzaldehyd in der ersten Stufe

(vgl. Beispiel 11) wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden; dies ergab leicht das cis-3-/( 2-Methoxy-5-nitrophenyl)methylaminoj-2-benzhydry!chinuclidin als gewünschtes Zwischenprodukt; letzteres wurde dann als Ausgangsmaterial in der zweiten Stufe (vgl. Beispiel 27), wiederum unter Einsatz der gleichen molaren Verhätlnisse wie zuvor, verwendet, was abschließend cis-3-/"( 2-Methoxy-5-nitrophenyl)methylaminoj-2-benzhydry!chinuclidin, Semihydrat (Fp. 212-215"C) als entsprechendes Endprodukt ergab.

Analyse für ^C28^H31^N3°3 * °'^{5 H}2° ber. : C 72,08 H 6,91 N 9,01 gef.: C 72,15 H 6,71 N 9,21

BEISPIEL 32

Die in Beispiel 16 beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden cis-3-/"( cycl. )Methylamino,/-2-benzhydrylchinuclidine wiederholt, wobei in jedem Fall von der entsprechenden eis - 3- f{ cycl.) Car bony lamino.7 - 2 -benzhydry lchinuc 1 idin -Verbindung ausgegangen wurde und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden:

cis-3-/"( 3-Hydroxy-2-pyridyl)methylamino,/- 2-benzhydry 1-chinuclidin, 1,75-Hydrat, Fp. 175-190⁰C, cis-3-Л 2-Ethylphenyl )methylamino./-2-benzhydrylchinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 145-15O⁰C,

cis-3-/(2-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, 0,25-Hydrat, Fp. 137-14O⁰C, cis-3-{{5-Fluor-2-methoxyphenyl)methylamino7-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 164-167⁰C,

cis-3-Л 3-Fluor-2-methoxyphenyl)methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 159-162°C,

cis-3- jf( 2-N-Monomethylamino )phenyl_J7methylamino}-2-benzhydrylchinuclidin, 0,75-Hydrat, Fp. 173-176°C.

BEISPIEL 33

A. In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 125-ml-Rundkolben wurden eine Lösung aus 2,28 g

= 53 ·

(0,00507 Mol) cis-3-Amino-2-/bis(4-bromphenyl)methyl/chinuclidin (hergestellt nach dem von E.J.Warawa et al in US-PS 3 560 510 beschriebenen Verfahren) und 1,0 g (0,00507 Mol) S-(+)-(1-Naphthyl)ethylisocyanat, alles in 40 ml Toluol gelöst, eingeführt. Dann wurde die Lösung für eine Dauer von 4 h zum Rückfluß erhitzt und heiß filtriert, um den unlöslichen weißen Niederschlag zu gewinnen, der sich im Verlauf der Rückflußreaktionsstufe gebildet hatte. Dann wurde das so erhaltene feste Produkt mit Toluol gewaschen und anschließend auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet, was 1,17 g (36 %) reines (+)-cis-3-/"( 1 -Naphthylethylureido.7-2-/bis(4-bromphenyl)methyl7chinuclidin als 1,5-Hydrat, ergab, Fp.

~>n о 284-285⁰C, foL J + 62,0° (c=l,0, Dimethylsulfoxid) bei 589 nm.

Analyse	für	C33H	H	3r2	N3C	N	6	.49
ber. :	C 61	,22	H	5,	14	N	6	.43.
gef. :	C 60	,96	5,	14

B. In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 125-ml-Rundkolben wurden 1,10 g (0,0017 Mol) des oben erhaltenen Zwischenproduktes und 4,0 ml Wasser eingeführt. Zur erhaltenen wässrigen Mischung wurden unter Rühren dann vorsichtig 8,0 ml konz. Schwefelsäure zugefügt, worauf für eine Dauer von h mild zum Rückfluß erhitzt wurde (Badtemperatur etwa 160⁰C). Dann wurde die erhaltene dunkle Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) abgekühlt, in Eis gegossen, und die gekühlte wässrige Mischung wurde anschließend mit 6 η wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt. Dann wurde die basisch gemachte wässrige Mischung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die gesammelten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde das verbleibende Material an einer Siliciumdioxidgel-Säule unter Verwendung von 2:1 (Vol.) Methylenchlorid/Methanol-Lösungsmittelmischung als Eluens chromatographiert, was ein rohes Öl als Produkt ergab. Dessen Entfärbung mit Tierkohle in heißem Ethylacetat ergab dann 643 mg (84 I) reines (-) -cis-3-Amino-2-/"bis( 4 -bromphenyl Jmethyiy chinuc-

in о

lidin als weißes festes Produkt, Fp. 185-187⁰C, f<*.J_O -38,8° (c=l,0, Methylenchlorid) bei 589 nm.

Analyse für С.-Н.-Вг-Л.

ber.: C 53,36 H 4,93 N6,22

gef.: C 5 3, 16 H 4,99 N 6,16.

C. In einen mit Dean-Stark-Falle, Rückflußkühler und Stickstof feinlaßleitung versehenen 100-ml-Rundkolben wurden 270 mg (0,0006 Mol) (-)-cis-3-Amino-2-/bis(4-bromphenyl)methy17chinuclidin (wie oben erhalten), 1,22 mg (0,0009 Mol) 2-Methoxybenzaldehyd, 2,0 mg Kampfersulfonsäure und 17 ml Toluol eingeführt. Dann wurde die erhaltene Reaktionsmischung für eine Dauer von h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (etwa 20⁰C) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt, was einen festen Rückstand ergab, der im wesentlichen aus rohem (-)-cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylenamino7-2-/bis( 4-bromphenyl) methyl^chinuclidin bestand.

D. Das (wie oben erhaltene) Methylenamin-Zwischenprodukt wurde in 3,0 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und die erhaltene etherische Mischung wurde mit 1,5 ml (0,003 Mol) einer 2,0 m Lösung von Boran-methylsulfid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann für eine Dauer von 24 h zum rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) abgekühlt und unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 500 mg festem Natriumcarbonat und 500 mg Cäsiumfluorid behandelt und dann für eine Dauer von 3,5 Tagen zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperaturen abgekühlt, unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, worauf die beiden Schichten getrennt wurden. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochlsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittel durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich ein festes Produkt als Rückstand. Dieser wurde dann

an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 7:3 (Vol.) Methylenchlorid/Methanol-Lösungsmittelmischung als Eluens chromatographiert und ergab abschließend nach Verreiben mit Isopropanol 226 mg (66 %) reines ( - ) -cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl ^ethylamino./-2-/bis (4 -bromphenyl )methyl_7 chinuclidin als weißes festes Produkt, Fp. 176-177,5⁰C, fo<7_O -23,7° (c=l,5, Methylenchlorid) bei 589 nm.

Analyse für C₂₈H₃₀Br₃N₂O

ber. : C 58,96 H 5,30 N 4,91

gef. : C 58,62 H 5,06 N 4,97.

BEISPIEL 34

In einen mit Rückflußkühler und Stickstoffeinlaßleitung versehenen 20-ml-Rundkolben wurden 200 mg (0,000438 Mol) cis-/"2-Methoxy-5-nitrophenyl) methylamino7-2-be'nzhydr у !chinuclidin ( Produkt von Beispiel 31) in 1,0 ml Ethanol, das 138 mg (0,002188 Mol) Ammoniumformiat enthielt, und 80 mg 10 % Palladium-auf-Kohle als Katalysator eingeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) für eine Dauer von 45 min gerührt, durch Celite (Kieselerde) filtriert, dann wurde das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wurde dann aus Isopropanol kristallisiert und ergab 86 mg (46 %) reines cis-3-/"( 5-Amino-2-methoxyphenyl)methylamino7-2-benzhydry!chinuclidin, Fp. 164-169°C.

Analyse für ΰ__οΗ-,-,Ν,0

ZO Jj J

ber. : C 78 ,65 H 7,78 N 9,83 gef.: C 78,73 H 7,87 N 9,71.

BEISPIEL 35

In einen mit Stickstoffeinlaßleitung versehenen 65-ml-Rundkolben wurden 730 mg (0,0025 Mol) cis-3-Amino-2-benzhydry!chinuclidin (E.J.Warawa et al in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18, S. 71 /"1975/) in 12 ml Methanol, die 1,0 ml einer 2,5 m Lösung von Salzsäure in Methanol enthielten, eingeführt. Es wurde mit dem Rühren begonnen, und sobald das Lösen beendet war, wurden 810 mg (0,00375 Mol) 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd zur Mischung zugefügt.

worauf weitergerührt wurde, bis das Lösen wiederum erreicht war. Zur erhaltenen Lösung wurden unter Rühren 320 mg (0,0050 Mol) Natriumcyanoborhydrid. zugefügt, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur (etwa 20⁰C) für eine Dauer von h gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde von der Reaktionsmischung abgenutscht, mit Methanol gewaschen, und dann im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet, was 715 mg (58 %) reines cis-3-/"(5-Brom-2-methoxyphenyl)methylamino7-2-benz hydrylchinuclidin, Semihydrat, ergab, Fp. 190-191⁰C.

Analyse für C₂₈H₃₁BrN₃O .0,5 H₃O ber. : C 6 7,20 H 6,44 N5,60 gef.: C 67,16 H 6,13 N5,66.

BEISPIEL 36

Die in Beispiel 35 beschriebene Arbeitsweise wurde mit 2-(Carboxymethoxy)benzaldehyd als Reagenz anstelle von 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-//*2-( Carboxymethoxy)phenyl7methylamino?-2-benzhydrylchinuclidin, Fp. 132-137°C. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 70 % d.Th.

BEISPIEL 37

Das in Beispiel 6 beschriebene Zwei-Stufen-Reaktionsverfahren wurde wiederholt, wobei 2-Benzhydryl-5-ethylchinuclidin-3-on (Produkt von Herstellung C) und 2-Methoxybenzylamin als anfängliche Ausgangsmaterialien anstelle von 2-/"( 2 , 4-Dichlorphenyl)phenylmethyl/chinuclidin-3-on und Benzylamin verwendet und die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor eingesetzt wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-Л 2-Methoxyphenyl)methylamino7-2-benzhydry1-5-ethylchinuclidin (Ausbeute 11 %). Die Verbindung in Form der freien Base wurde durch Lösen derselben in Diethylether und Behandeln der letztgenannten Lösung mit einer etherischen Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid umgewandelt.

Analyse für C-^Η^,Ν-Ο . 2 HCl JU Jb ζ

ber. : C 70,16 H 7,45 N5,45 gef.: C 70,52 H 7,47 N5,03.

BEISPIEL 38

Das in Beispiel 6 beschriebene Zwei-Stuf en-R,eaktionsverfahren wurde mit 2-Benzhydryl-5-ethylchinuclidin-3-on (Produkt von Herstellung C) als Reagenz anstelle von 2-/"( 2 , 4-Dichlorphenyl) phenyl7chinuclidin-3-on wiederholt, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie zuvor verwendet wurden. In diesem speziellen Fall war das entsprechende erhaltene Endprodukt cis-3-Benzylamino-2-benzhydryl-5-ethylchinuclidin. Die Verbindung als freie Base wurde durch Lösen derselben in Diethylether und Behandeln der letztgenannten Lösung mit einer etherischen Chlorwasserstoff lösung in das Hydrochlorid umgewandelt, was das gewünschte Salz in Form eines Semihydrates ergab.

Analyse für ^c ₂g^H34^N2 * ^{2 HCl} * °'^{5 H}2° ber.: C 70,72 H 7,16 N5,68 gef.: C 70,85 H 7,64 N5,37.

Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1. Verfahren zur Herstellung eines Chinuclidinderivates der Formel

   R ^. NHCH₁-R'

   VJ-

   N=CHR'

   Ar

   Ar

   II

   III

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, worin Ar Thienyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl oder Bromphenyl ist; R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R' Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Norbornyl, Pyrrolyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Thienyl, Alkoxythienyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil. Pyridyl, Hydroxypyridyl, Chinolinyl, Indolyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Biphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Cyano, Nitro, Amino, N-Monoalkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, AIkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Benzyloxycarbony, Carboxybenzyloxy, Alkoxycarbonylbenzyloxy 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Carboxamido oder N,N-Dialkylcarboxamid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ist und R" verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkenyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Indolyl, Biphenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 2 Sub-

   stituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Benzyloxycarbonyl, ist, mit der Maßgabe, daß R" immer eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Alkylphenyl hat, wenn R¹ unsubstituiertes Phenyl, Pyrrolyl oder Thienyl ist und Ar eine andere Bedeutung als Thienyl hat, gekennzeichnet durch

   (a) Kondensieren einer entsprechenden 2-^(A-SUbSt.)-Arylmethyl/chinuclidin-3-on-Verbindung der Formel IV:

   IV

   worin Ar, R und R" jeweils wie oben definiert sind, mit einem (cyclischen)Methylamin der Formel R¹CH-NH-, worin R¹ wie oben definiert ist, unter Bildung des gewünschten Imin-Endproduktes der Strukturformel II;

   (b) Kondensieren einer entsprechenden 3-Amino-2-/^r(<*-subst. ) phenylmethyl/chinuclidinverbindung der Formel V:

   NH-,

   worin Ar, R und R" jeweils wie oben definiert sind, mit einer entsprechenden cyclischen Aldehydverbindung der Formel R¹CHO, worin R¹ wie oben definiert ist» unter Bildung des gewünschten Methylenamin-Endproduktes der Strukturformel III; oder

   (c) Kondensieren einer 3-Aminochinuclidinverbindung der Formel V mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der

   Formel R¹COOH unter Bildung einer entsprechenden 3-/"{cycl.)-СагЬопуіатіпоУ-2-Л ot-subst. )arylmethyl/-chinuclidinverbindung der Formel VI

   NHCOR¹

   VI Ar

   worin R, R¹ und R" jeweils die obige Bedeutung haben; und

   (d) anschließendes Unterwerfen einer Verbindung der Formel II, III oder VI der selektiven Reduktionswirkung eines geeigneten Metallo-Reduktionsmittels, um ein 3-Aminochinuclidin-Endprodukt der Strukturformel I zu bilden; und

   (e) falls erforderlich, anschließende Umwandlung einer Verbindung der Strukturformel I, worin R¹ Nitrophenyl ist, in eine entsprechende Verbindung der Strukturformel I, worin R¹ Aminophenyl ist, und, falls weiterhin erforderlich, Umwandlung einer Verbindung der Strukturformel I, II oder III in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
2. 2. Verfahren nach den Teilen (a) und (b) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Kondensierungs- oder Dehydratisierungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa 35 bis etwa 14O⁰C durchgeführt wird, bis die gesamte Kondensationsreaktion im wesentlichen beendet ist.
3. 3. Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bis zu etwa 2,0 Mol Amin pro Mol 2-/"(«--subst. ) Arylmethyl/chinuclidin-S-on-Ausgangsmaterial in der Kondensation verwendet werden.
4. 4. Verfahren nach Teil (b) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bis zu etwa 6,0 Mol Aldehyd pro Mol 3-Amino-/"(<<subst.Jarylmethyl/chinuclidin-Ausgangsmaterial in der Kondensation verwendet werden.
5. 5. Verfahren nach Teil (d) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion in einem reaktionsinerten "organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 12O⁰C durchgeführt wird, bis die Reduktionsstufe zur Bildung des gewünschten cis-3-/"( cycl. )Methylamino/-2-/"(o<.-subst. ) -arylmethyl/-chinuclidin-Endproduktes im wesentlichen beendet ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Metallo-Reduktionsmittel 9-Borabicyclononan (9-BBN) oder Boranmethylsulfid ist und das organische Lösungsmittel ein polares oder nicht-polares aprotisches Lösungsmittel ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Metallo-Reduktionsmittel Triethylsilan ist und das organische Lösungsmittel ein polares protisches Lösungsmittel ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chinuclidinderivat cis-3-/"( 2-Chlorphenyl )methylamino/-2-benzhydry!chinuclidin hergestellt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chinuclidinderivat cis-/*( 2 — Tr if luorphenyl )methylamino/-2-benzhydrylchinuclidin hergestellt wird.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chinuclidinderivat cis-3-/"( 2-Methoxyphenyl )methylaminoy-2-benzhydrylchinuclidin hergestellt wird.