RO106743B1 - Scaun demontabil, transformabil în masă - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la un scaun transformabil în masă, care este alcătuit din patru panouri de formă trapezoidala, prevăzute cu degajări astfel, încât, intercalate între ele, să formeze scheletul de rezistență al unui șezut de scaun sau a unei plăci de masă

Description

Această invenție se referă la derivați de chinuclidină și la un procedeu de preparare a acestora.

De asemenea, invenția mai conține avantajele utilizării lor în domeniul chimiei medicale și chemoterapiei. în mod particular, această invenție se referă la o nouă gama de Cis-3-[(ciciic) metilenamino]-2-[(a-substituit)-aril-metiI] chinuclidine; 3-[(ciclic)metilimino]-2-[(a-substituit)aril-metil] chinuclidine și cis-3[(ciclic) metilenamino]-2-[(a-substituit)aril-metil] chinucludine, incluzând și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, cu deosebită valoare în ceeea ce privește capacitatea de a neutraliza substanța P. în acest mod, acești compuși pot fi utilizați în tratarea afecțiunilor gastrointestinale, afecțiunile sistemului nervos central, a afecțiunilor inflamatorii și a durerilor sau a migrenei. Invenția include, de asemenea, utilizarea acestor compuși într-o nouă metodă de terapie cu aceeași întindere.

[E.J.Warawa prezintă în Brevetul USA nr.3560510 anumite 3-amino-2-benzhidrilchinuclidine ca fiind utile ca agenți diuretici cu compuși corespunzători 3-benziamino nesubstituiți acționând ca agenți intermediari în aceeași arie de afecțiuni, în plus, E.J.Warawa și colectivul, în Jurnalul de Chimie Medicală, voi. 18, p.587 (1975), își extinde lucrarea la alți membri ai seriilor în care fracțiunea 3-amino este, fie etilamino, B-feniletilamino, B-izopropilamino sau 2-furfurilamino, dar în nici unul din cazuri nu se face substituția grupului fenil, iar fracțiunea 2-benzhidril este totdeauna substituită simetric (sau nesubstituită). Mergând mai departe, nici unul dintre documentele menționate anterior nu prezintă sau sugerează că oricare din acești compuși ar putea fi utili ca antagoniști ai substanței P.]

Substanța P este o undecapeptidă naturală aparținând familiei peptidelor tehichi2 nine, ultimele fiind astfel numite datorită acțiunii lor prompte stimulatorii asupra țesutului muscular neted. în mod particular, substanța P este o neuropeptidă farmacologic produsă de mamifere (care a fost inițial izolată din intestinele acestora) și are un lanț aminoacid (ilustrat de D.F.Veber și ceilalți autori în Brevetul USA nr.4680283). Larga implicare a substanței P și a altor tehichinine în patofoziologia numeroaselor afecțiuni a fost amplu demonstrată în lucrările de specialitate. De exemplu, substanța P a fost recent prezentată ca fiind implicată în transmiterea durerii sau a migrenelor [a se vedea B.E.B.Sandberg și col., Jurnal de Chimie Medicală, voi. 25, p.1009 (1982)], ca și în afecțiunile sistemului nervos central ca anxietate și schizofrenie, în afecțiuni respiratorii și inflamatorii, ca, de exemplu, astm și artrite reumatoide, respectiv în afecțiuni și boli gastrointestinale ale traiectului GI, ca, colite ulcerative și boala Chohn etc. (a se vedea D. Regoli în Direcții în Durerile acute de cap editată de F. Sicuteri și col., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp.85 ... 95).

Recent s-au tăcut unele încercări pentru a obține substanțe asemănătoare cu peptidele care au proprietăți antagonice substanței P și alte peptide tehichinice pentru a trata cu mai mare eficacitate diferitele afecțiuni și boli menționate anterior. Natura peptidică a acestor substanțe le face prea labile din punct de vedere metabolic pentru a putea servi drept agenți terapeutici practici în tratamentul unei boli. Substanțele antagoniste nepeptidice din prezenta invenție, pe de altă parte, nu au aceste dezavantaje, fiind mult mai stabile din punct de vedere metabolic decât agenții din literatura de specialitate menționați anterior.

S-a descoperit în prezent că diferiți compuși noi ai cÎ5-3-[(ciclic)metilamino]-2[(a-substituit)-aril-metil] chinuclidinei ca și cis-3-[(ciclic)metiIamino]-2-[(a-substituit) arilmetil] chinuclidinele și cu-3-[(ciclic)metilenamino]-2-/[(a-substituit) arilmetil] chinuclidinele, sunt utilizate în terapie cu substanțe antagoniste substanței P, pentru tratarea afecțiunilor gastrointestinale, a afecțiunilor sistemului nervos central,

și conțin și sărurile acceptabile ceutic ale acestora, în care Ar este tienil, fenil, fluorfenil, clorfenil sau bromfenil; R este hidrogen sau alchil având de la unu până la patru atomi de carbon; R este cicloalchil având de la cinci la șapte atomi de carbon, norbomii, pirotil, 2, 3dihidrobenzofuranil, tienil, alcoxitienil, cu de la unul la trei atomi de carbon în grupa alcoxi, piridil, hidroxipiridil, pentolinil, indolil, naftil, alcoxinaftil, cu de la unui la trei atomi de carbon în gruparea alcoxi, bifenil 2, 3-metilendioxifenil sau fenil, eventual substituit cu peste doi substituenți aleși dintre ciano, nitro, amino, Nmonoalchilamino cu unul până la trei atomi de carbon, alcoxi cu de la unu până la trei atomi de carbon, aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil cu de la unu la trei atomi de carbon în gruparea alcoxi, carboxamido sau N, N-dialchilcarboxamido cu de la unu la trei atomi de carbon în gruparea alchil; și R este alchenil cu catenă ramificată cu cinci sau șase atomi de carbon, cicloalchil cu de la cinci la șapte atomi de carbon, furii, tienil, piridil, indolil, bifenil sau fenil eventual substituit cu peste doi substituenți aleși dintre fluor, clor, brom, trifluorometil, alchil, cu de la unu la trei atomi de carbon, alcoxi cu de la unu la trei atomi de carbon, carboxi, alcoxicarbonil cu de la unu până la trei atomi de carbon, atomi de carbon în gruparea alcoxi sau benziloxicarbonil, cu irmabolilor inflamatorii și a durerilor sau migrenelor în cazul mamiferelor afectate de aceste boli și afecțiuni. în mod particular, noii compuși ai prezentei invenții sunt toți derivați de chinuclidină cu formula:

II III mențiunea că R menționat mai sus este totdeauna diferit de fenil nesubstituit, fluorfenil, clorfenil, bromfenil sau alchil-fenil când R este nesubstituit, pirolil sau tienil și Ar este altă grupare decât tienil. Sunt incluși în cuprinsul invenției stereoizomerii și formele radiosensibile ale noilor compuși.

Compușii din prezenta invenție sunt utili ca antagoniști ai substanței P, adică au capacitatea de a contracara efectele substanței P în regiunile receptoare ale mamiferelor și, de asemenea, sunt capabili să în20 deplinească funcțiile unor agenți terapeutici în tratamentul afecțiunilor menționate mai sus ale mamiferelor afectate. în plus, compușii având formula II și III sunt, de asemenea, utili ca agenți intermediari pentru prepararea produselor finale cu formula I.

O grupă de compuși preferată în cadrul prezentei invenții, de interes deosebit, este cel ai compușilor de formula structurală II și III în care Ar este fenil, R este hidrogen,

R’ este 2-cloro-fenil 2-trifluorometilfenil sau 2-metoxifenil și R est tot fenil. O altă grupă de compuși preferați, datorită interesului deosebit, este acela al compușilor cu formula structurală I în care Ar este fenil,

R este hidrogen, R’ este fenil sau 2-tienil și R este fenil substituit; compuși preferați în mod special în care ultimul grup include acele grupări în care R est 3-metoxifeniI sau 4-metoxicarbonilfenil. O altă grupă de compuși preferați din prezenta invenție de un interes deosebit este cel al compușilor cu formula structurală I, în care Ar este fenil, R este hidrogen, R’ este piridil, indolil sau fenil substituit, iar R este, de asemenea, fenil; comuși preferați în mod special în care această grupă include compuși în care R este 4-piridil, 3-indolil, fluorofenil, difluorofenil, clorofenil, trifluorometilfenil, C^Cj alchilfenil ca de exemplu 4-metilfeniI, Q-Cj alcoxifenil ca de exemplu metoxifenil și CpCj alcoxicarbonilfenil ca de exemplu 4-metoxicarbonilfenil. Configurațiile preferate pentru compuși cu formula structurală I și III sunt cis, în privința substituenților plasați în poziția a doua și a treia a nucleului de chinuclidină.

De un interes deosebit în acest context sunt compușii tipici din prezenta invenție ca cis-3-[(2-clorofenil) metilamino]-2-benzohidril-chinuclidină, ctî-3-[(2-trifluorometilfenil) metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină și cis-3-[(2-metoxi-fenil) metilamino]-2-benzihidrilchinuclidină, și sărurile acide farmaceutic acceptabile ale acestora. Acești compuși sunt toți puternic antagoniști ai substanței P și, în consecință, cu deosebită valoare în utilizarea lor în terapie pentru diversele motive discutate anterior.

Sunt, de asemenea, incluse în cuprinsul invenției diverse noi compoziții farmaceutice utile în tratarea afecțiunilor gastrointestinale, afecțiunilor sistemului nervos central, a afecțiunilor inflamatorii și a durerilor sau migrenelor mamiferelor care suferă de asemenea afecțiuni și au nevoie de un asemenea tratament, conținând și un excipient farmaceutic acceptabil, sau un diluant și o cantitate terapeutic-efectivă de compus selectat din grupul derivaților de chinuclidină cu formula I, II și III sau o sare farmaceutică a acestora, în care Ar, R, R’, și R sunt fiecare după cum s-a definit anterior, cu mențiunea că sus-numitul R este întotdeauna altul decât fenil nesubstituit, flourofenil, clorofenil, bromofenil sau alchilfenil, în timp ce R este fenil nesubstituit, pirolil sau tienil iar Ar este alt radical tienil. In plus, este, de asemenea, subînțeleasă includerea și a compozițiilor farmaceutice de același tip în care ingredientul activ, definit anterior, este prezent într-o cantitate care este necesară pentru contracararea efectelor substanței P în regiunile receptoare ale mamiferelor.

Este, de asemenea, inclusă în cuprinsul prezentei invenții o nouă metodă pentru tratarea afecțiunilor gastrointestinale, a afecțiunilor sistemului nervos central, a afecțiunilor inflamatorii și a durerilor sau migrenei la mamiferele care necesită un asemenea tratament, care constă în administrarea respectivului mamifer a unei cantități prescrise de compus selectat din grupul derivaților de chinuclidină având formula I, 11 sau III sau o sare a acestora acceptabilă în care Ar, R, R’ și R sunt fiecare după cum s-a definit anterior, dar fără mențiunea făcută în acel caz.

în plus, este de asemenea inclusă în cuprinsul invenției o nouă metodă pentru a contracara efectele substanței P în regiunile receptoare din mamiferul necesitând un asemenea tratament, care consistă în administrarea numitului mamifer a unui compus ales.din grupul derivaților de chinuclidină, având formula I, II sau III, sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic, în care Ar, R, R’ și R sunt fiecare așa cum s-a definit anterior, dar fără mențiunea făcută în acel caz, intr-o cantitate prescrisă ca efectivă pentru a contracara efectele substanței P la regiunea receptoare în mamiferul respectiv. Astfel, noua metodă de tratament, conform prezentei invenții, acoperă, atât utilizarea compușilor noi și vechi pentru prezentele scopuri, cât și noua utilizare a compușilor cunoscuți cu formula I, II și III ca și aceia în care Ar este fenil nesubstituit, R este hidrogen, R’ este fenil nesubstituit, 2-pirolil sau 2-tienil și R este, de asemenea, fenil nesubstituit.

Conform procedeului utilizat pentru prepararea noilor compuși de cz'5-3-[(ciclic) metilamino]-2-[a-substituit)-arilme-til]chinuclidină cu formula X a acestei invenții, un compus de 3-[(ciclic-metilamino]-2[a-substituit)-arilmetil] chinuclidină cu formula III, în care Ar, R, R’ și R sunt fiecare, după cum s-a definit anterior în mențiunea făcută, este supus acțiunii reducătoare selectivă a unui agent metalic reducător adecvat ca, de exemplu, hidrat metalic ca hidrat de buran, hidrat de alaun sau un complex hidrat metalic ca hidrat de litiu-aluminiu sau borohîdrat de sodiu sau un complex oganometalic ca, de exemplu, sulfura de boran-metil, 9-borabiciclononană (9-DBN), trietilsilan și alții. în general, reducerea este realizată într-un solvent organic inert cu reacție la o temperatură cuprinsă între 0°C până la aproximativ 120 °C, până când reducerea pentru obținerea produsului final dorit cz\-3-[(cic!ic) metilamino] -2-[(a-substituit)arilmetil] chinuclidină este completă. Temperatura de reacție preferată pentru reducere este mai curând la limita inferioară a intervalului de temperatură, de exemplu, la aproximativ 15 ... 40°C, cu o temperatură la sau apropiată de temperatura camerei (20°C) preferată în mod uzual.

Presiunea de reacție nu este critică, de exemplu, o presiune de recție de aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 at este indicată pentru utilizare cu presiunea preferențială, uzual fiind la sau aproape de presiunea mediului ambiant (de exemplu la aproximativ o atmosferă).

Solvenții organici inerți în reacție preferați în utilizare includ solvenți protici polari ca, de exemplu, acid metansulfonic și acid trifluoroacetic în cazul trietilsilanului, și solvenți aprotici polari sau nepolari ca, de exemplu, acetonitril, dimetilformamidă, dietilformamidă, dimetilacetamidă, benzen și etoxi ca dietileter,

A-izopropileter, ώ-η-butileter, tetrahidrofuran, dioxan și 1,2 dimetoxietan (glia) și dimetilcellosolve în cazul altor hidrați metilici. Asocierea preferată include utilizarea ca agent reducător a 9-borabiciclononanei într-un mediu solvent eter, ca, de exemplu, un eter ciclic ca tetrahidrofuran sau dioxan sau un eter derivat al glicolului ca, de exemplu, 1,2-dimetoxietan, la o temperatură între temperatura camerei (20°C) și temperatura de reflux a amestecului de reacție. în acest mod, czs-izomerii doriți ai produsului final sunt produși cu un înalt grad de selectivitate. După terminarea procesului de reducere, produsul final metilaminâ dorită este colectată din amestecul de reacție printr-un număr de proceduri convenționale binecunoscute, menționate în literatura de specialitate.

Noile produse ale 3-[(ciclic)-metilimino]2-[(ct-substituit)arilmetil] chinuclidinei cu formula II, care sunt necesari pentru prepararea noilor produselor finale cu formula 1, sunt, de asemenea, utili ca antagoniști ai substanței P. Aceștia sunt, în schimb, preparați prin condensarea unui compus al 2[(a - substituit)aril-metil] chinuclidină-3onei, cu formula IV:

în care Ar, R și R sunt fiecare definiți anterior, cu o (ciclic) metilamină cu formula R CH₂NH₂ în care R este, de asemenea, definit ca înainte pentru a forma produsul final imină cu formula structurală II. Această reacție este realizată prin încălzirea celor doi reactanți, împreună, la o temperatură înaltă, într-un solvent organic inert în reacție, ca, de exemplu, un solvent de hidrocarbură aromatică ca, de exemplu, benzen, toluen, și xilen și preferabil în prezența unei cantități de catalizator, de exemplu, un agent de condensare acid adecvat ca, acid p-toluen-sulfonic sau acid cam forsul fonic, ca, apa formată ca produs intermediar în reacție să fie imediat colectată prin distilarea peste punctul de fierbere al solventului.

De asemenea, reacția poate fi desfășurată prin utilizarea unui agent deshidratam ca tetraclorură de titan într-un solvent organic inert adecvat, ca de exemplu, eter ciclic ca, tetrahidrofuran sau dioxan. în orice caz, în ansamblu reacția de condensare este desfășurată la o temperatură cuprinsă de la aproximativ 35°C până la aproximativ 140°C și preferabil la aproximativ 65 ... 110°C, până când condensarea este completă, adică până când nu se mai formează apă de reacție și aceasta va cere o perioadă de cel puțin o oră și preferabil peste aproximativ 18 ... 24 h.

Deși, în mod normal, sunt cerute proporții echimolare pentru reactanți, este preferabil ca în practică să se folosească un exces de bază (ciclic) metilaminică, de exemplu, până la aproximativ 2,0 mol de amină per mol de 2-[(a-substituit) arilmetil] chinuclidin-3-onă ca materie primă, pentru a asigura desfășurarea completă a reacției fără a produce nedorite reacții secundare care pot interveni. După terminarea reacției, produsul final dorit metilimina, este izolată cu ușurință din amestecul de reacție printr-o metodă convențională, de exemplu, prin concentrarea primară a amestecului in vacuo și apoi prin triturarea reziduului cu un solvent adecvat ca izopropanol, urmată de recristalizarea din același solvent sau tetrahidrofuran, dacă este necesar, sau altul utilizat în următoarea și finala reducere pentru a obține produsul final dorit, metilamina, fără o altă purificare înainte de utilizare.

Materiile prime pentru prepararea noilor compuși ai 3-[(ciclicmetilimino]-2-[(asubstituit)arilmetil] chinuclidinei cu formula II din prezenta invenție sunt fie io compuși cunoscuți care sunt deja valabili comercial ca multe din aminele cu formula R CH₂NH₂ (de exemplu, benzilamina sau ciclohexilamina etc.) sau sunt descrise în literatură ca 2-benzhidrilchinuclidin-3-onâ (a se vedea N.J.Warawa în Brevetul SUA nr.3560510) sau la alții și pot fi ușor sintetizați prin metodele specificate în literatura de specialitate, pornind de la reactanți comuni și utilizând metode convenționale de sinteză organică.

De exemplu, compușii 2-[(a-substituiți arilmetil] chinuclidin-3-onei sunt imediat preparați din cunoscuta chinuclidin-3-onă [C.R.Clemo și alții în Jurnalul Societății Chimice (Londra), p.1241, (1959)] printr-o reacție în două etape incluzând (1) condensarea cu un compus aldehidic adecvat cu formula R-CHO pentru a forma 2-[(a substitui t)metiliden]-chi nuci idin-3-ona corespunzătoare, urmată de (2) tratamentul compusului intermediar obținut cu bromură de arilmagneziu ca bromură de fenilmagneziu într-o reacție Grignard pentru a obține 2-[(a-substituit) arilmetilj-chinuclidin3-ona dorită ca material de început (de exemplu, a se vedea Preparatele A-C în această privință).

Compuși ai cis -[(ciclic)metilenamino]-2[(a-substituit)arilmetil] chinuclidinei cu formula III, care sunt, de asemenea, utilizați în prepararea produselor finale cu formula I și sunt, de asemenea, antagoniști ai substanței P, sunt preparați prin condensarea compusului corespunzător al 3amino-2-[(a-substituit)-fenilmetil] chinuclidinei, cu formula V:

în care Ar, R și R sunt definite anterior cu un compus al unei aldehide ciclice adecvate cu formula R-CHO, în care R este de asemenea definit ca mai sus, pentru formarea π

produsului final dorit metilenamina cu formula structurală III. Această reacție particulară este desfășurată în mod normal în același mod descris anterior pentru reacțtia de condensare între chinuclidin-3onele cu formula IV și aminele cu formula R CH₂NH₂ pentru a forma im inele cu formula II, exceptând faptul că în prezenta situație este de preferat să sc utilizeze un exces de aldehidă R-CHO ca reactant mai curând decât compusul bazic 3-amino, pentru a asigura desfășurarea reacției cu puțin sau fără formare de produs intermediar care putea impurifica produsul final dorit cu formula structurală III. în practică, s-a dovedit mai convenabilă utilizarea a până la aproximativ 3,0...6,0 mol de aldehidă ciclică pe mol de 3-amino-2-[(a-substi tui t)aril metil] chinuclidină ca material de început pentru scopurile urmărite.

După terminarea reacției, produsul final metilenamina este fie izolat și purificat în același mod cum s-a descris anterior pentru compusul corespunzător metilimină sau utilizat ca substrat cheie fără alta purificare în următoarea și finala reducere pentru formarea produsului final dorit metilamină cu formula structurală I.

Materialele cerute pentru prepararea noilor compuși ai ciy-3-[(ciclic)metilenamino]-2-[(a-substituit)-arilmetil] chinuclidinei cu formula III sunt, de asemenea, compuși cunoscuți care sunt deja validați în comerț, ca de exemplu, multe din aldehidele cu formula R-CHO (de exemplu, 2,6-diclorobenzaldehidă) sau sunt descriși în literatura de specialitate ca 3-amino-2benzhidril-chinuclidină [ E.J.Warawa și alții în Jurnalul Chimiei Medicale, voi.18, p.587 (1975)] sau în alte lucrări, sau pot fi sintetizați cu ușurință prin proceduri cunoscute pornind de la reactanți chimici comuni și utilizând metode convenționale de sinteză organică. De exemplu, compușii 3-amino-2-[(a substituit) arilmetil]12 chinuclidinei sunt preparați imediat din compușii corespunzători de 3-benzilamino cu formula I prin tratarea ultimului tip de compuși cu formiat de amoniu în prezența unui metal nobil drept catalizator, ca paladiu-pe-cărbune (de preferință în jur de 10% din greutate) într-un solvent organic inert în reacție ca, de exemplu, un alcanol inferior ca, de exemplu, metanol, etanol sau izopropanol la o temperatură cuprinsă între aproximativ 20°C până la aproximativ 100°C și, de preferință, Ia temperatura de reflux a amestecului de reacție.

în plus, produsele finale, cz’5-3-[(ciclic) metilamino]-2-[(a-substituit)arilmetil] chinuclidină cu formula I pot fi preparați, de asemenea, printr-un alt procedeu care implică supunerea unui compus corespunzător de 3-[(cicIic)carbonilamino]~2-[(asubstituit)arilmetil] chinuclidină, cu formula VI:

Ar

VI unei acțiuni de reducere selectivă a unui agent reducător metalic adecvat ca, de exemplu, un hidrat metalic ca hidrat de boran, hidrat de alaun sau hidrat complex ca, de exemplu, hidrat de aluminiulitiu sau un complex organo-metalic ca, de exemplu sulfura de boran-metil și alții. Această reacție particulară se desfășoară în mod normal în același mod care s-a descris anterior pentru reducerea compușilor metiliminelor de formula VI și a compușilor metilaminelor de formula III corespunzători pentru obținerea produselor finale de formula I, exceptând faptul că în acest caz temperatura de reacție este cuprinsă în mod normal în intervalul de aproximativ 20°C până la aproximativ 220°C, cu temperatură preferențială situată în vecinătatea limitei superioare a intervalului menționat, de exemplu, la aproximativ 65° ... 100°C, cu o temperatură preferată la sau aproape de temperatura de reflux a amestecului de reacție. După terminarea reacției de reducere, produsul final dorit de metilamină cu formula 1 este colectat din amestecul de reacție în aceleași moduri ca în cele prezentate anterior.

Compusul 3-[(ciclic)carbonilamino]-2[(a- substituit)arilmetil] chinuclidinele, cu formula VI, care sunt cerute ca materii prime pentru prepararea noilor produse cu formula I, sunt în schimb preparate pornind de la 3-amino-2-[(a -substituit)arilmetil] chinuclidinele prezentate anterior, cu formula V, prin reacția acelorași compuși cu derivați activați ai unui acid carboxilic cunoscut cu formula R - COOH. Aceasta este realizată imediat prin activarea mai întâi a compusului acidului menționat cu formula R - COOH prin transformarea acestuia într-un derivat ca, de exemplu, clorură acidă, acilimidazol sau azidă de acil, utilizând metode convenționale sau sinteze organice cunoscute în materie. De exemplu, acidul poate fi adus mai întâi în reacție într-un solvent organic inert în reacție ca dioxan, tetrahidrofuran, dietileter, 1,2-dimetoxietan sau clorură de metilen cu un agent de activare ca, clorură de tionil, carbonil diimidazol sau azidă de difenil fosforil, după caz, eventual în prezența unei baze organice ca, de exemplu, trietilamina, la o temperatură cuprinsă între temperatura mediului ambiant (cca.20°C) până la temeratura de reflux a amestecului de reacție (de exemplu, la aproximativ

2O...8O°C (cu temperatura de reacție optimă situată în vecinătatea limitei inferioare a intervalului menționat (de exemplu, lă aproximativ 2O...35°C). După terminarea acestei etape a reacției, compusul cu formula V este ulterior adăugat amestecului și reacția este continuată la o temperatură de aproximativ 65°C până la aproximativ 100°C, și în mod preferențial la temperatura de reflux a amestecului, până la obținerea derivatului dorit de 3-(ciclic) carbonilamino, prin reacție completă (iar aceasta cere o perioadă de cel puțin o jumătate de oră și uneori pînă la 24 de h). în acest punct, derivatul dorit 3-(ciclic) carbonilamino este imediat colectat din amestecul de reacție într-un mod convențional și apoi redus la compușii de 3-(ciclic) metilamină corespunzători, de exemplu, produsul final de metilamină, cu formula I, în modul descris anterior.

în ceea ce privește compușii din prezenta invenție, cu formula structurală I, în care R este aminofenil, aceștia pot fi rapid preparați din compușii corespunzători cu formula structurală I în care R este nitrofenil, prin simpla supunere a acestora unei hidrogenări catalitice în prezența unui metal nobil drept catalizator (de exemplu, paladiu-pe-carbon), de preferință, utilizând un mediu solvent alcanol inferior ca metanol, etanol sau izopropanol, conform metodelor binecunoscute prezentate în literatura de specialitate. în acest mod, ciS-3-[(2-metoxi5-nitrofenil)metilamÎn]-2-benzhÎdrilchinuclidină este rapid transformată în compusul de 5-aminofenil corespunzător.

în condițiile în care compușii de chinuclidină din prezenta invenție au cel puțin un centru asimetric, aceștia sunt capabili să intre în diverse configurații și forme stereoizomerice. Astfel, compușii pot exista în forme active optic separate (+) și (-), ca și în amestecuri racemice sau (+) ale acestora și în cazul acestor compuși cu două centre asimetrice. Aceștia pot exista și ca diastereomeri cu izomerii optici ai acestora. Prezenta invenție include toate aceste forme. De exemplu, diastereomerii pot fi separați prin metode cunoscute, prezentate în lucrările în materie, de exemplu prin cristalizare fracționată și alte metode de acest gen, în timp ce izomerii optic activi pot fi obținuți prin simpla redizolvare a racematului prin procedurile standard ale chimiei organice cunoscute în acest scop.

Compușii radiosensibili ai chinuclidinei din formulele I, II și III sunt utili ca mijloace de cercetare și diagnosticare în studiile farmacocinetice de metabolism și în încercările legăturilor cu preparatul la animale și oameni. Aplicațiile specifice în cercetare includ încercările legăturilor stabilite, studii de autoradiografie și in vivo studii de legături în timp ce aplicațiile specifice în aria diagnosticării includ studii ale receptorilor substanței P în creierul uman, ca raportul de maxim/minim în fază de boală și in vivo legăturile în țesuturile specifice pentru inflamații, de exemplu, celule imune sau celule direct implicate în afecțiunile inflamatorii și altele.

In mod particular, sunt incluse printre formele radiosensibile ale compușilor de chinuclidină cu formulele I, II, III și izotopii'de tritiu și C¹⁴ ai (-)-cis-3-[(2metoxifenil)metilamino]-2-benzhidrii chinuclidinei.

Cum majoritatea compușilor de 3-metilamino-2-[(a-substituit-arilmetil]chinuclidină cu formula I din prezenta invenție sunt compuși de bază, ca metiliminele și metilenaminele corespunzătoare cu formulele II și III, sunt toți capabili să formeze o largă varietate de diverse săruri cu diferiți acizi organici și anorganici. Asemenea săruri trebuie să fie acceptabile farmaceutic pentru administrarea la animale și este deseori de dorit în practică să se izoleze mai întâi compusul de bază al chinuclidinei din amestecul de reacție ca sare neacceptabilă farmaceutic și apoi pur și simplu transformarea din nou în compusul de bază liberă prin tratament ca un reactant alcalin și apoi ulterior transformarea acestei baze libere într-o sare acidă de adiție acceptabila farmaceutic. Sarea acidă de adiție a compușilor de bază ai chinuclidinei din prezenta invenție este preparată ușor prin tratarea compusului de bază cu o cantitate echivalentă de acid mineral sau organic adecvat într-un mediu solvent sau într-un solvent organic adecvat, ca metanol sau etanol. După evaporarea atentă a solventului, este obținută sarea solidă dorită.

Acizii utilizați pentru prepararea sărurilor acide de adiție acceptabile farmaceutic ale compușilor de bază ai chinuclidinei menționați anterior în această invenție, sunt aceia care formează săruri acide de adiție netoxice, de exemplu, săruri conținând anioni acceptabili farmaceutic, ca, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, nitrit, sulfat, sau bisulfat, fosfat sau fosfat acid, acetat, lactat, citrat sau citrat acid, tartrat sau bitartrat, succinat, maleat, fumarat, gluconat, zaharat, metansulfonat, etansulfonat, benzensultonat, p-toluensulfonat și pamoat [de exemplu, săruri de 1,1-metilenfrzs-(2-hidroxi-3-naftoat)].

Acești compuși ai chinuclidinei, conform invenției, care sunt de asemenea acizi în natura lor, de exemplu, în care R este un carboxifenil, sunt capabili să formeze săruri bazice cu diverși cationi acceptabili farmaceutic. Exemplele de asemenea săruri includ metalele alcaline sau sărurile metalelor alcalino-pâmântoase și în mod particular sărurile de sodiu și potasiu. Aceste săruri sunt preparate prin tehnicile convenționale. Bazele chimice utilizate ca reactanți pentru prepararea sărurilor bazice acceptabile farmaceutic din prezenta invenție sunt acelea care formează săruri bazice netoxice cu derivații acizi ai chinuclidinei descriși anterior. Aceste săruri bazice netoxice includ acele săruri derivate din cationi acceptabili farmaceutic ca sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc. Aceste săruri pot fi preparate ușor prin tratarea compușilor acizi ai chinuclidinei cu o soluție apoasă conținând cationul acceptabil farmaceutic, și apoi evaporând soluția rezultată până la uscare, de preferat la presiune redusă.

în alt mod, acști compuși pot fi preparați prin amestecul soluțiilor de alcanoli inferiori ai compușilor acizi și alcoxizii metalelor alcaline doriți și evaporarea soluției rezultate până la uscare în același mod ca mai sus.

In orice caz, cantitățile stoichiometrice de reactanți sunt utilizate de preferință astfel, încât să asigure terminarea reacției și obținerea unei cantități maxime de produs final.

Compușii activi de chinuclidină din prezenta invenție, adică cei cu formulele I, II și III, în care Ar, R, R’ și R sunt fiecare conform celor prezentate anterior (fără mențiunea făcută), dovedesc o activitate de legături ale receptorilor de substanță P semnificativă și în consecință au o deosebită valoare în tratamentul unei mari varietăți de stări clinice care sunt caracterizate prin prezența unui exces al activității substanței P.

Asemenea stări clinice includ afecțiuni gastrointestinale ca ulcer și colite și altele ca boli ale traiectului gastrointestinal, afecțiuni ale sistemului nervos central ca de exemplu anxietate și psihoze, afecțiuni inflamatorii ca artrite reumatoide și afecțiuni inflamatorii ale intestinelor, afecțiuni respiratorii ca astm, ca și dureri în oricare din situațiile menționate, inclusiv migrene. Acești compuși sunt adaptați utilizării în scop terapeutic ca antagoniști ai substanței P pentru controlul și/sau tratamentul oricăreia dintre stările clinice menționate, la mamifere, inclusiv la om. De exemplu c£s-3-[(2-clorofenil)-metilamino]2-benzhidrilchinuclidina, un compus preferat al prezentei invenții, testat ca agent antiinfiamator, dovedește un grad semnificativ de activitate în testul edemului piciorului de șobolan cu indus cu coragenină [descris de C.A. Winter și alții în Procedee ale Societății de Biologie Experimentală și Medicină, voi.III, p. 544, (1962)], în care s-a dovedit provocarea in18 hibiției de 50% la inflamare la o doză de 100 mg/kg administrat pe cale orală. în plus, testat ca agent anipsihotic, același compus s-a dovedit producând 50 t inhibiție a locomoției induse de substanța P la șobolani la doza de 32 mg/kg administrată pe cale intraperitoneală.

Compușii activi ai chinuclidinei descriși mai sus pot fi administrați fie pe cale orală, fie pe cale parenterală sau topicală. în general, acești compuși sunt de preferință administrați în doze deprinse între 5,0 mg până la 1500 mg pe zi, variațiile de doză vor apărea în funcție de greutatea și starea clinică a subiectului tratat și calea specifică de administrare aleasă. în orice caz, un nivel al dozei cuprins între 0,07 mg până la aproximativ 21 mg/kg de greutate corporală pe zi este cel mai indicat. Nu în ultimul rând, menționăm că variațiile pot apărea depinzând de specia animalului tratat și răspunsul individual al acestuia ia numitul medicament, ca și de tipul preparatului farmaceutic ales și de perioada de timp și intervalul în care se desfășoară administrarea. în unele cazuri, nivelele de dozare sub limita inferioară a intervalului menționat anterior poate fi mai mult decât potrivit, în timp ce în alte cazuri chiar doze mai mari pot fi utilizate fără provocarea unor efecte secundare dăunătoare, cu condiția ca fiecare doză de nivel ridicat să fie mai întâi divizată în câteva doze mai mici pentru administrarea în timpul zilei.

Compușii din prezenta invenție pot fi administrați singuri sau în combinație cu excipienți farmaceutic acceptabili, sau diluanți prin oricare din cele trei căi indicate și o asemenea administrare poate fi realizată într-una sau mai multe doze. în mod particular, noii agenți terapeutici din prezenta invenție pot fi administrați într-o largă varietate de forme de dozare, de exemplu, pot fi combinați cu diverși excipienți inerți acceptabili farmaceutic în formă de tablete, capsule, pastile, comprimate, drajeuri, pulberi, sprayuri, creme, pomezi, supozitoare, jeleuri, geluri, loțiuni, unguente, suspensii apoase, soluții injectabile, elixiruri, siropuri și altele.

Excipienții includ diluanți solizi, agenți de umplutură, medii apoase sterile și diferiți solvenți organici nontoxici etc. în plus, compozițiile farmaceutice orale pot fi îndulcite după dorință și/sau parfumate. în general, compușii efectivi terapeutici ai prezentei invenții sunt prezenți într-o formă de dozare cu nivele de concentrație cuprinse între aproximativ 5,0% și 70% din greutate.

Pentru o administrare orală, tabletele conținând diverși excipienți ca, celuloză microcristalină, citrat de sodiu, carbonat de calciu, fosfat de dicalciu și glicină pot fi utilizați împreună cu agenți de dezintegrare ca amidon și de preferință amidon de porumb, cartof sau tapioca, acid alginic și unii silicați complecși, împreună cu agenți de granulare ca, polivinilpirolidonă, sucroză, gelatină și acacia. în plus, pentru a obține tablete se utilizează agenți de lubrifiere ca stearat de magneziu, sulfat laurii de sodiu și talc. Compozițiile solide de lip similar pot fi, de asemenea, utilizate ca agenți de umplutură în capsulele gelatinoase. în acest sens, se utilizează lactoză sau zahăr din lapte ca și glicolide de polietilenă cu masă moleculară mare. Când suspensiile apoase și/sau elixirurile sunt destinate administrării orale, ingredientul activ poate fi combinat prin agenți diverși de îndulcire sau parfumare, coioranți și, dacă se dorește, agenți de emulsifiere și/sau agenți de suspensionare, împreună cu diluanți ca apă, etanol, propilenglicol, glicerină și combinații diverse ale acestora.

Pentru administrarea parenterală, soluțiile unui compus din prezenta invenție se utilizează fie în ulei de susan sa alune, fie zo în propilenglicol apos. Soluțiile apoase vor fi de preferință agitate (de preferință, pH = 8) și, dacă este necesar, diluantul lichid va fi mai întâi făcut izotonic. Aceste soluții apoase sunt utile pentru realizarea unor injecții intravenoase. Soluțiile uleioase sunt indicate pentru injecții intraarticulare, intramusculare și subcutanate. Prepararea tuturor acestor soluții în condiții sterile este realizată prin tehnici farmaceutice standard cunoscute și menționate în lucrările de specialitate.

în plus, este de asemenea posibilă administrarea compușilor din prezenta invenție, topical, în tratarea stărilor inflamatorii ale pielii și acest lucru este de preferat să fie făcut prin creme, jeleuri, geluri, paste, unguente și altele asemenea, conform practicii farmaceutice standard.

Activitatea compușilor prezentei invenții, ca antagoniști ai substanței P, este determinată prin capacitatea acestora de a inhiba răspândirea substanței P la receptorii din țesuturile cauzate ale bovinelor utilizând agenți de legătură radioactivă pentru a vizualiza receptorii tehichininei prin mijlocirea autoradiografiei. Activitatea de antagonism a substanței P a compușilor de chihuclidină descriși este evaluată prin utilizarea procedurii standard (descrisă de M.A. Cascieri și alții și prezentată în Jurnalul de Chimie Biologică, vol.258, p. 5158, 1983). Această metodă implică în principal determinarea concentrației de compus individual cerută pentru a reduce cu 50 % cantitatea de agenți de legătură de substanță P radiosensibilă în regiunea receptorilor în țesuturile de vacă izolate, caracterizând prin indicatorul IC^ valorile pentru fiecare compus testat.

Activitatea antiinflamatorie a compușilor din prezenta invenție este demonstrată în testul edemului piciorului de șobolan indus cu coragenină standard menționat anterior, în acest test, activitatea antiinflamatorie este determinată ca procent al inhibiției for106743 mării edemului în labele din spate ale șobolanilor albi masculi (cântărind

150...190 g), ca răspuns la o injecție subplantară cu coragenină. Coragenina este injectată ca soluție apoasă 1 g. Formarea edemului este determinată prin măsurarea volumului porțiunii injectate inițial și după trei ore după injecție. Creșterea în volum trei ore după injecția cu coragenină constituie răspunsul individual. Compușii sunt considerați activi dacă diferența de răspuns intre animalele tratate cu preparat (6 șobolani/grup) și un grup de control care primește doar excipient este semnificativă în comparație cu rezultatele stabilite printr-un compus standard ca fenilbutazonă la 33 mg/kg pe cale orală de administrare.

Activitatea antipsihotică a compușilor preparați conform prezentei invenții, ca agenți neuroleptici în controlul diferitelor afecțiuni psihotice este determinată mai întâi printr-un studiu al capacității acestora de-a suprima hipermotilitatea indusă de substanța P la șobolani. Acest studiu este efectuat mai întâi prin administrarea la șobolani a unei doze de compus de control sau a unui compus de test adecvat din prezenta invenție, apoi prin injectarea șobolanilor cu substanța P prin administrare intracerebrală printr-o canulă și apoi măsurând răspunsul lor locomotor la stimulii menționați.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate terapeutică mărită.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției:

Preparatul A. într-un balon de sticlă cu fundul rotund și o capacitate de 50 ml echipat cu condenșor de reflux și conductă de admisie azot s-au pus 5,28 g (0,042258 mol) de chinuclidin-3-onă[C.R. Clemo și alții în Jurnalul Societății Chimice, Londra, p. 1241 (1930)], 11,18 g (0,6387 mol) de 2,4 -diclorobenzaldehidă,

340 mg (0,00852 mol) de hidroxid de sodiu și 24 ml de etanol. Amestecul de reacție rezultat s-a refluxat timp de 40 min, apoi răcit la temperatura ambiantă și produsul precipitat obținut colectat prin filtrare cu succiune. După spălarea ultimei substanțe cu etanol și uscare cu vacuum până la o greutate constantă, s-au obținut 8,71 g (70%) de 2,4-diclorobenziliden-chinuclidin3-onă pură în formă de solid galben cu punct de topire la 117-119°C; IR (cm¹, KBr) 1710, 1700 (C = 0). Produsul pur a fost caracterizat cu ajutorul analizei spectrale de masă și datelor de rezonanță magnetică nucleară.

Spectru (%): 281/283/285 (parent, 2,5 pt.281), 248 (34), 246 (78), 220 (26), 218 (100), 192 (25), 190 (60), 186 (27), 184 (40), 172 (25), 164 (24)), 162 (24), 149 (24), 136 (24), 135 (24), 172 (32), 126 (24), 123 (26), 114 (26), 99 (26), 55 (49), 53 (22).

RMN: 1 H-RMN (5, CDC13) 1,9-2,0 (m, 4H), 2,49 (m, 1H), 2,8-3,2 (n, AH), 7,1-7,3 și 8,4-8,5 (m, 3H).

Preparatul B. într-un balon de reacție cu fundul rotund de 250 ml, echipat cu tijă de agitare magnetică și conductă admisie azot, s-au pus 15 ml (0,04575 mol) de 1,5 M soluție de bromură de fenilmagneziu în dietileter și 76 ml de toluen uscat. Agitarea a fost începută, iar soluția s-a răcit la 0°C, în timp ce s-au adăugat 8,57 g (0,03049 mol) de 2,4-diclorobenzilidenchinuclidin-3onă (produsul din preparatul A) în 10 ml de toluen, prin picurare.Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura camerei (circa 20°C) și agitat timp de 14 h înainte de tratarea în final cu clorură de amoniu apoasă.

S-au obținut două faze care au fost separate și faza apoasă separată a fost extrasă cu clorură de metilen. Fazele organice rezultate au fost combinate și uscate pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare cu ajutorul filtrării π

și al solventului, prin evaporare la presiune redusă, s-a obținut în final un produs rezidual care a cristalizat din etanol pentru a rezulta 6,70 g (61%) de 2-((2,4diclorofenil) fenilmetil] chinuclidin-3-onă în formă de solid alb cu punct de topire la 144 ... 152°C.

IR (cm \ KBr), 1725 (C=O). Produsul pur a fost caracterizat cu ajutorul spectrografiei de masă și a rezonanței magnetice nucleare.

Spectru (%)·. 360/362/364 (parent 1,5 Ia 360), 333 (24), 331 (27), 292 (22), 290 (33), 227 (26), 214 (26), 199 (23), 178 (64), 177 (22), 176 (26), 172 (43), 165 (72), 164 (23), 161 (56), 159 (84), 131 (30), 130 (34), 91 (100), 77 (29), 68 (22), 55 (54)

RMN: IH -RMN (, CDC13): 1,9-2,1 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,93,1 (m, 2H), 3,85 (d, IN), 5,12 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H).

Preparatul C. Procedeele de reacție descrise în preparatele A-D sunt repetate pentru prepararea următorilor compuși ai 2[(a - substituit)fenilmetil] chinuclidin-3onei pornind de la chinuclidin-3-onă și aldehida organică adecvată și utilizând aceleași proporții molare ca mai sus și impunând reacției compușii intermediari ai 2-[(a - substituit)benziliden] chinuclidin-3-onei: 2-[(3-metoxifenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-[(3-metoxicarbonilfenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-((2,3diclorofenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onâ; 2-((2,4-difluorofenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2[(3-trifluorometilfenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-[(2-furil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-((3,4-diclorofenil)fenilmetil] chinudidin-3-onă; 2-((4piridil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2[(E-și Z-2-ferț-butilvinil)fenilmetil] chinuclidin-3-onâ; 2-[(2-metoxifenil) fenilmetil]chinuclidin-3-onă; 2-[(2-/t-propilfenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-((4carboxifenil)]fenilmetil] chinuclidin-3-onâ;

2-[(2-tienil)fenilmetilJ chinuclidin-3-onă; 2[(2-bifenil)fenilmetil chinuclidin-3-onă; 2[(3-piridil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2[(ciclohexil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă; 2-benzhidril-5-etil-chinuclidin-3-onă.

Preparatul D. într-un balon de reacție cu fund rotund de 50 ml echipat cu condensor de reflux și echipament de agitare magnetic și conductă de admitere azot se introduc 805,9 mg (0,005757 mol) de acid 2norbomancarboxilix, 932,6 mg (0,005757 mol) de carbonil de imidazol și 19 ml de tetrahidrofuran uscat. Amestecul de reacție a fost apoi agitat la temperatura camerei (cca 20°C) timp de 30 min, după care se adaugă 1,1207 g (0,003838 mol) 3-amino2-benzhidrilchinuclidină/[E/J. Warawa și alții în Jurnalul de Chimie Medicală, voi.18,p. 71, (1975)]. Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 18 h, răcit la temperatura camerei și apoi separat în apă și clorură de metilen. Faza organică separată a fost spălată cu soluție de saramură și apoi uscată pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare prin filtrare și a solventului prin evaporare la presiune redusă, s-a obținut în final un produs rezidual solid care a cristalizat din izopropanol pentru obținerea a 963 mg (61%) de CLS^,-3-(2-norbomil’carboniIamino)2-benzhidrilchinuelidină pură în forma unui solid alb cu punct de topire la 203 ... ... 207°C, IR (cm¹, KBr), 1645 (C=O). Produsul pur a fost caracterizat cu ajutorul analizei spectrale de masă și al rezonanței magnetice nucleare, în plus față de analiza elementară.

Spectru (%)·. 414 (29, parent), 291 (22), 248 (31), 247 (100), 181 (28), 180 (96), 167 (22), 165 (20), 125 (28), 165 (20). 125 (28), 97 (30), 96(25), 95 (77), 91(34), 69 (34), 69 (21), 67 (26).

RMN: 1 H - RMN (, CDCI3) 0,8 - 3,1 (câteva multiplele, 194), 3,94 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 1OH)

Analiză elementară pentru:

0,5 H₂O:

- calculat: C=-79,39; H=8,33; N=6,61

- găsit: C = 79,33; H= 8,13; N= 6,72

Preparatul E. Procedeul descris în preparatul D a fost repetat pentru prepararea următoarelor cis-3- (homociclic-carbonilamino)-2-benzhidrilchinuclidine, plecând de la acizii carboxilici homociclici corespunzători și 3-amino-2-benzhidrilchinuclidină în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai sus.

czs-3-(l-norbornilcarbonilamino)-2benzhidrilchinuclidină, cu punct de topire 220 ... 230°C; ciy-3-(2-benzilfenilcarbonilamino)-2-benzhidrilchinuclidină cu punct de topire 215 ... 220°C;

cis-3-(3,5-difluorofenil)carbonilamino)2-benzhidrilchinuclidină, cu punct de topire 225 ... 230°C;

cis-3-(2,3-difluorofenilcarbonilamino)2-benzhidrilchinuclidină, cu punct de topire 250 ... 256°C

Preparatul F. cw-3-benzilamino-2benzhidrilchinuclidină (punct de topire 145 ... 148 °C) a fost preparată conform procedeului [descris de E.J. Warawa și alții, prima dată publicat în Jurnalul de Chimie Medicală, voi. 18, p. 587, (1975)], în care 3-ceto-2-benzhidrilchinuclidina a fost condensată cu benzilaminâ și compusul intermediar rezultat, 3-benzilimino2-benzhidrilchinuclidina, s-a supus reacției de reducere cu borohidrat de sodiu pentru obținerea produsului final dorit. Punctul de topire al produsului final a fost 151 ... 152°C, (conform E.J. Warawa și ceilalți).

Preparatul G. cÎ0-3-[(2-tienil)metilamino]-2-benzhidrilchÎnuclidina (punct de topire 140 ... 145°C) a fost preparată conform procedeului prezentat în preparatul F, prin condensarea 3-ceto-2-benzhidrilchinuclidinei cu (2-tienil)metilaminâ, (adică 2-tienilamină), urmată de redu26 cerea produsului intermediar rezultat (3-[(2tienil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină) cu borhidrat de sodiu pentru a obține‘în final produsul dorit.

Preparatul H. Ci5-2-[(2-pirolil)metilamino]-2-benzhidrilchinucIidin (punct de topire 137,5 ... 138,5°C) a fost preparat conform procedeului prezentat în Preparatul F prin condensarea 3-ceto-2-benzhidrilchinuclidinei cu (2-pirolil)metiIamină, urmată de reducerea compusului intermediar (3-[(2pirolÎl)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină) cu borhidrat de sodiu pentru obținerea produsului final dorit.

Exemplul 1. A. Intr-un balon de sticlă cu fundul rotund de 50 ml, echipat cu captator Dean-Stark, condensor de reflux și conductă de admisie azot, au fost puse 1,12 g (0,00385 mol) de 3-ceto-2-benzhidrilchinuclidină [E.J. Warawa și alții, Jurnalul de Chimie Medicală, voi. 17, p. 497, (1974)], 652 mg (0,00577 mol) de ciclohexilmetilamină, 17,8 mg (0,00077 mol) de acid camforsulfonic și 19 ml toluen. Amestecul de reacție s-a reflurat azeotropical (cu separarea apei) timp de 18h, răcit la temperatura ambiantă și concentrat în vacuo pentru obținerea unui produs rezidual solid.

B. Materialul rezidual obținut mai sus 3[(ciclohexil metili mi no)-2-benzhidrilchinuclidină] crudă a fost dizolvată în 13 ml de tetrahidrofuran uscat și soluția rezultată a fost răcită la 0°C cu agitare, sub o atmosferă de azot uscată.

în acest moment, s-au adăugat 10,8 ml (0,00539 mol) de o soluție 1,5 M de 9borabiciclononan (9-DBN) în tetrahidrofuran, soluției călduțe (cu agitare), și amestecul de reacție rezultat a fost încălzit la temperatura camerei (20°C) și apoi agitat timp de 3 zile la temperatura ambiantă. După terminarea acestei etape, amestecul de reacție agitat a fost răcit brusc cu apă și apoi separat în 1 N acid clorhidric apos și clorură de metilen, în două faze. Fazei apoase separate i-a fost reglat pH-ul la 14, cu hidroxid de sodiu solid și apoi a fost extrasă cu clorură de metilen. Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru și filtrate, iar filtratul rezultant a fost evaporat până la uscare la presiune redusă, pentru obținerea unui produs rezidual solid. Cristalizarea acestui material din izopropanol a dus la obținerea a 334 mg (22%) de cis3-(ciclohexilmetilamirio)-2-benzhidrilchinuclidină pură sub formă de cristale albe cu punct de topire la 152 ... 153 °C. Produsul pur a fost caracterizat prin mijloacele analizei spectrale de masă și a rezonanței magnetice nucleare alături de aqaliza elementară.

Spectru de masă (%): 389 (parent + 1 1,0), 274 (3), 222 (40), 221 (100), 178 (25), 165(21), 164 (24), 154 (44), 110 (40), 108 (21), 97 (25), 96 (31), 82 (35), 70 (21), 56 (30), 55 (33).

RMN: IM - RMN ( δ CDC1₃), 0,4-0,6 (m,2H), 1,0-1,2 (m,6N), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m,2H), 2,23 (m, 1H), 2,63 (t, IN), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 1OH), 13 C-RMN (CDClj) 20,0 - 24,9, 25,9, 25,9, 26,1, 26,6, 70,9, 31,1 36,9, 42,1, 127,5, 128,4, 129,1, 143,2, 145,4 Analiză elementară pentru:

- calculat: C= 83,45; H= 9,34; N= 7,21

- găsit: C= 83,20; H= 9,34; N= 7,21 Exemplul 2. Procedeul de reacție în doi pași descris în exemplul 1 s-a repetat exceptând faptul că 2-clorobenzilamina a fost reactantul utilizat în locul ciclohexilaminei utilizând aceleași proporții molare ca mai sus. In acest caz particular, produsul final corespunzător obținut a fost czs-3-[(2-clorofenil)metilaminoJ-2benzhidrilchinuclidina (cantitate obținută 58 t), punct de topire: 172 ... 174°C. Analiză elementară pentru: C^H^CINi:

- calculat: C= 77,77; H= 7,01; N= 6,42

- găsit: C= 77,34; H= 6,95; N= 6,65

Exemplu] 3. Procedeul de reacție în două etape descris în exemplul 1 s-a repetat cu excepția faptului că în loc de ciclohexilamină s-a utilizat ca reactant 2-trifluorometilbenzilamina, utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte.

în acest caz, produsul final corespunzător a fost cis-3-((2-trifluorometilfenil)metilaminoj-2-benzhidrilchinuclidina (cantitate obținută 41%), punct de topire

164.. .167°C.

Analiză elementară pentru C^H^FjNz:

- calculat: C= 74,64; H=6,49; N= 6,22

- găsit: C= 74,08; H= 6,48; N= 6,06

Exemplul 4. Procedeul de reacție în doi păși descris în exemplul 1 a fost repetat cu excepția faptului că 2-metoxibenzilamina a fost reactantul utilizat în locul ciclohexilaminei, utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte.

în acest caz particular, produsul final corespunzător obținut a fost czs-3-[(2-metoxifenÎl)tnetilamino]-2-benzhÎdrilchinuclidina (obținut 71%), punct de topire: 132...135°C. Analiză elementară pentru: C^H^NjO:

- calculat: C=81,51;_H= 7,82; N=6,79

- găsit: C=81,56; H=7,86; N=6,68

Exemplul 5. Procedeul de reacție în două etape descris în exemplul 1 a fost repetat pentru prepararea următorilor compuși:

- cz's-3-[(ciclic)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină pornind de la 3.ceto-2-benzhidrilchinuclidină și N-(ciclic)metilamina corespunzătoare în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte

-cz'5-3-[(3-trifiuormetilfenil)metilamino]2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire

197.. .199°C;

cts-3-l(4-metoxifenil)meiiIamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire

154.. .157°C;

- czs-3-[(3-piridil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire 13O...14O°C;

- cz5-3-[(3,4-diclorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire 182 ... 184°C;

cz'j-3-[(4-fluorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire

170.. .172°C;

- cz's-3-[(2-piridil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină punct de topire

95.. .115°C;

- cw-3-[(4-piridil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire

110.. .130°C;

cz'5-3-[(4-clorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

157.. .160°C;

czs-3-[(3-metoxifenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire 156 ... 158°C;

- cz5-3-[(2,3-diclorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire: 151 ... 154;

cz'.y-3-[(3-clorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

186.. .185°C;

- cz5-3-[(4-trifluorometilfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 171 ... 173°C;

cz'j-3-[(2-metilfenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire

173.. .176°C;

cz’j-3-[(3-metilfenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

170.. .174°C;

czs-3-[(4-metilfenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

175.. .178°C;

czs-3-[(3-fluorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

156.. .159°C;

cz'j-3-[(4-metoxicarbonilfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 175 ... 182°C;

cz's-3-((4-metoxicarbonilfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 175 ... 182°C;

- cz'5-3-(2-fluorofenil)metilamino] -230 benzhidrilchinuclidina, punct de topire

164.. .166°C;

- σζ£-3-[(2,5-άΐί1υοΓθίεηΐ1)πιεΐίΐ3Γηίηο]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

163.. .165°C.

- cz5-3-[(2,6-difluorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina, punct de topire

154.. .157°C;

ci s -3-[(3-metoxicarbonilfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire 182 ... 185°C;

- cz5-3-[(3-indolil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire 207 ... 212°C.

Exemplul 6. A. într-un balon de sticlă cu fundul rotund de 25 ml, echipat cu captor Dean-Stark, condensor de reflux și conductă de admisie azot, au fost puse 505 mg (0,001405 moi) de 2-[(2,4-diclorofenil) fenilmetil] chinuclidin-3-onă (produsul din Preparatul B), 225 mg (0,002107 mol) de benzilamină, 6,5 mg (0,00028 mol) de acid camforsulfonic și 7 ml toluen.

Amestecul de reacție azeotropic s-a refluxat timp de 18 h, apoi s-a răcit la temperatura ambiantă și concentrat in vacuo pentru a obține un produs rezidual solid.

B. Materialul rezidual solid obținut mai sus 3-benzilimino-2-[(2,4-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină brută a fost dizolvat în 13 ml tetrahidrofuran uscat, iar soluția rezultată a fost răcită la 0°C cu agitare sub atmosferă uscată de azot. în acest moment, s-au adăugat soluției călduțe 5,6 ml (0,000809 mol)soluție 0,5 M de 9-borabiciclononan (9-BBN) tetrahidrofuran (cu agitare) și amestecul de reacție rezultat s-a încălzit la temperatura camerei (cca. 20°C) și apoi s-a agitat timp de 24 de h la temperatura ambiantă. în completarea acestei etape, amestecul de reacție agitat s-a răcit brusc cu apă și apoi s-a separat în 1 N acid clorhidric și clorură de melilen, iar faza organică s-a separat ulterior. Faza apoasă a fost separată la pH=14 cu hidroxid de sodiu și apoi extrasă cu clorură de metilen.

Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru și filtrate, iar filtratul rezultat este apoi evaporat până la uscare la presiune redusă, pentru obținerea unui produs solid rezidual. Cristalizarea acestui material din izopropanol a dus la obținerea a 154 mg (24%) de cis3-benzilamino-2-[(2,4-diclorofenil)fenilmetil]chinuclidină pură sub formă de cristale albe cu punct de topire la

142...147°C. Produsul pur a fost caracterizat prin intermediul analizelor spectrale de masă și al rezonanței magnetice nucleare alături de analiză elementară.

Spectru de masă (%): 451 (parent, 0,5), 216 (22), 215 (72), 96 (21), 91 (100) RMN: 1H-RMN (δ, CDC1₃) 1,2-2,1 (serie de cinci multiplete, 5H), 2,7-2,8 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,6-3,7 (m,2H), 4,84 (d,lH), 6,7-6,8 și 7,1-7,4 (m,8H). .

13C-RMN (CDC13) 20,1, 24,6, 25,5 42,1, 44,1, 49,6, 51,9 53,8, 62,9, 126,4, 126,8,

127,5, 127,2, 120,2, 128,3, 132,3, 139,8,

139,9, 142,6,

Analiză elementară pentru:C₂₇H₂₈₂Cl₂N₂

- calculat: C=71,84; H=6,25; N=6,21

- găsit: C=71,04; H=6,28; N=5,63 Exemplul 7. Procedeul de reacție în două etape descris în exemplul 6 a fost repetat exceptând faptul ca în locul 2[(2,4-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină3-onă a fost folosită 2-[(3-metoxifenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă (produsul din preparatul C), utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte. In acest caz particular, produsul final a fost czs-3-benzilamino-2-[(3-metoxifenil)-fenilmetil] chinuclidină (produs 33%), punct de topire 80 ... 90°C.

Analiză elementară pentru: ^Η₃₂Ν₂Ο ,5H₂O

- calculat: C=79,77; H=7,89; N=6,64

- găsit : C=79,36; H=7;78; N=6,48 Exemplul 8. Procedeul de recție descris în exemplul 6 a fost repetat cu excepția faptului că s-a folosit ca reactant

2- [(4-metoxiearbonilfenil)fenilmetil] chinuclidin-3-onă, utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte. In acest caz particular, produsul final corespunzător obținut a fost cii-3-benziIamino-2-[(4-metoxicarbonilfenil)fenilmetil] chinuclidină (obținut 47 t), punct de topire: 156 ... 166°C. Analiză elementară pentru: C2s,H₃₂N₂O₂

- calculat: C=79,06; H=7,32; N=6,36

- găsit: C=78,80; H=7,28; N=6,28 Exemplul 9. Procedeul de reacție în două etape descris în exemplul 6 a fost repetat pentru prepararea următoarelor cis3- benzilamino-2-((a-substituit)fenilmetil] chinuclidine, pornind de la compușii 2-[(asubstituit)fenilmetil] chinuclidin-3-onă și benzilamină în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai sus cis-3benzilamino-2-[(2,3-diclorofenil]-fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 150 ... 165°C; CM’-3-benzilamino-2-[(2,4-difluorofenil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire

115...140°C; czs-3-benzilamino-2-[3-trifluorOferiilfenil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 158 ... 16O°C; czs-3-benzilamino-2-[(2-furil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 135 ... 143°C; czs-3-benzilamîno-2-[(3,4, diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 136 ... 139°C; czj^,-3-benzilamino-3-[(4-piridil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 120 ... 135°C; cz'j-3-benzilamino-2-[(E-și Ζ-2-terțbutilvinil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 85 ... 92°C; czs-3-benzilamino-2-[(2metoxifenil)fenilmetilj chinuclidină, punct de topire 155 ... 175°C;

cis-3 -benzi lamino-2- [(2-n-propi l)fenilmetil ] chinuclidină, punct de topire 140 ... 145°C; cz5-3-benzilamino-2-[(4-carboxifenil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 180°C; czs-3-benzilamino-2-[(2-tienil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 15O...163°C; cz’j-3-benzilamino-2-[(2-bifenil)fenilmetil]chinuclidină, punct de topire 185 ... 195°C.

Exemplul 10. Procedeul descris în exemplul 6 a fost repetat pentru prepararea ur106743 mătoarelor czs-3-[(2-tienil)amino]-2-[[a substituit)fenilmetil] chinuclidine, pornind de la 2-[(a-substituit)fenilmetil] chinuclidine-3-onele respective și 2-tienilamină, care este (2-tienil) metilamină în fiecare caz și utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte:

czs-3-[(2-tienil)metilamino]-2-[(2-3-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidinâ, punct de topire 129 ... 142°C; cis-3-[(2-tienil)metilamino)-2-[(2,4-diclorofenil)fenilmetiț] chinuclidinâ, punct de topire 133...138°C; cz5-3-[(2-tienil)metilamino]-2-[(3-metoxifenil)metilfenil] chinuclidinâ, punct de topire 105 ... 115°C; czj-3-[(2-tienil)metilamino]-2-[(ciclochenil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 140 ... 147°C; cz's-3-{(2-tienil)metilamino]-2-[(3-piridil)fenilmetil] chinuclidinâ, punct de topire 147 ... 153°C.

Exemplu] 11. Intr-un balon de reacție de 50 ml echipat cu condensor de reflux și conductă de introducere a azotului, sau pus 1,002 g (0,0035 mol) de 3-amino2-benzhidrilchinuclidină [preparată conform procedeului descris de E.J. Warawa și alții în Jurnalul de Chimie Medicală, voi.18, p. 71 (1975)], 918,7 mg (0,00525 mol) de 2,6-dicIorobenzaldehidă, 16 mg acid camforsulfonic și 18 ml toluen. Amestecul de reacție rezultant a fost refluxat timp de 18 h azeotropical și apoi răcit la temperatura camerei (cea 20°C) și evaporat până la uscare aproape completă, la presiune redusă pentru a obține un reziduu solid. Cristalizarea materialului din izopropanol a condus la obținerea a 1,32 g (84%) de cis -3-[(2,6-diclorofenil) metilen-amino]-2-benzhidrilchinuclidină pură sub forma unui solid alb, punct de topire 178 ... 182°C.

IR (cm¹, KBr), 1642 (C = N). Produsul pur a fost caracterizat prin intermediul analizei spectrale de masă, al rezonanței magnetice nucleare pe lângă analiza elementară.

Spectrul de masă (%)·. 427 (l.parent, +L), 291 (48), 274, (21), 260 (310), 259 (100), 135 (21), 96 (21), 91 (27).

RMN: ‘H-RMN (δ, CDC1>), 1,45 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,01(dd, 2H), 4,68 (d, 1H), 7,1- 7,5 (m, 13H), 7,96 (2, 1H), ¹³C-RMN (CDC1₃), 22,0, 25,4, 31,8, 42,4, 49,5, 50,2, 63,1, 71,3, 125,9, 127,8, 128,2, 128,3, 12-4, 128,3, 130,0, 130,8,

135,5, 143,4, 145,4, 155,8.

Analiza elementara pentru: C^H^C^Nj

- calculat: C=72,16, H=5,83, N=6,23

- găsit: C=71,50; N=5,79, H=6,14.

Exemplul 12. Procedeul descris în exemplul 11 a fost repetat exceptând faptul că s-a folosit 2-metoxibenzaldehidă ca reactant în locul 2,6-diclorobenzaldehidei, utilizând același proporții molare ca mai înainte.

In acest caz particular, produsul corespunzător final obținut a fost cts-3-[(2-metoxifenil)metilenamino]-2-benzhidriIchinucIidină (obținut 78 %), punct de topire 157...161°C. Analiza elementară pentru:

- calculat: C=81,91; H=7,36, N=6,82

- găsit: C=8l,49; H=4,76; H=6,70

Exemplul 13. Procedeul descris în exemplul II este urmărit și în prepararea următoarelor cz'5-3-[(homociclic)metilenamino]-2-[(benzhidril)]-chinuclidine, pornind de la 3-amino-2-benzhidrilchinuclidină și compușii aldehidelor aromatice sau aliciclice adecvate în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte. czs-3-[(2-carboxifenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

cis-3-[(ciclopentil)metilenaniino]-2-benzhidrilchinuclidină;

c0-3-[(-bifenil)metilenamino]-2-benzhidril chinuclidinâ

Exemplul 14. într-un balon de reacție cu fund rotund de 25 ml echipat cu condensor de reflux și conductă de admisie azot, au fost puse 401 mg (0,000894 mol) de cis-3[(2,6-diclorofenil)metilenamino]-2-benzhi106743 drilchinuclidină (produsul din exemplul 11) în 4 ml de tetrahidrofuran uscat și 2,2 ml (0,004471 mol) de soluție de 2,0 M de sulfura de boran-metil în tetrahidrofuran.

Amestecul de reacție a fost refluxat timp de 5 zile, apoi răcit la temperatura camerei (cca 20°C) și evaporat până aproape de uscare sub presiune redusa. Reziduul solid astfel obținut a fost colectat în 5 ml de etanol, tratat cu 500 mg de carbonat solid de sodiu și apoi refluxat timp de două zile. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura ambiantă, iar apoi proporționată între acetat de etil și apă, urmată de separarea celor două faze. Faza de acetat de etil separată a fost extrasă cu IN acid clorhidric apos și faza acidă apoasă rezultată a fost reglată în pH până la 10, cu granule de hidroxid de sodiu, urmată de extracție cu clorură de metilen.

Faza organică astfel obținută a fost spălată cu soluție de ramură și uscată pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare prin intermediul filtrării și a solventului prin intermediul evaporării la presiune redusă, s-a obținut în final un reziduu solid care a cristalizat din izopropanol pentru a obține 124 mg (31 %) de cz5-3-[(2,6-diclorofenil)metilaminoJ-2-benzhidrilchinuclidină pură sub formă de material solid cu punct de topire la 155 ... 160°C. Produsul pur a fost caracterizat mai departe prin intermediul analizelor spectrului de masă și al rezonanței magnetice nucleare alături de analiza elementară.

Spectrul de masă (%)·. 394 (1,4, parent), 289, (19), 228 (20), 227 (100), 158 (28), 110 (19).

RMN: 'H-RMN (δ, CDC1₃) 1,38 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,1-2,2 ((m,lH), 2,72 (m,lH), 2,88 (m,2H), 3,15 (m,lH), 3,30 (m,lH), 3,57 (m,lH), 3,82 (m,lH), 3,93 (m,lH), 4,51 (3,1H), 7,0-7,5 (m,13H), ¹³C-RMN (CDClj) 20,1, 25,6, 25,7, 42,1,

47,3, 49,0, 49,6, 56,1, 61,9, 125,9, 126,6,

127,5, 127,6, 128,1, 128,4, 128,6, 129,2, 136,0, 136,1, 142,8, 145,8.

Analiza elementară pentru:

0,5 H₂O

- calculat: C=70,43; H=6,25; N=6,08

- găsit: C=70,64; H=6,17; N=6,08.

Exemplu] 15. Procedeul descris în exemplul 14 a fost repetat pentru prepararea următoarelor czs-3-((hemociclic)metilamina]2- benzhidrilchinuclidine pornind de la cis3- [(hemociclic)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidinele corespunzătoare obținute ca produși finali în exemplul 13 în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară de mai sus c/5-3-[(2-carboxifeniI)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire

238.. .241°C; cZî-3-[(ciclopentil)metilamino]2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire

158.. . 160°C; cz5-3-[(2-bifenil)metilamino]2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 137 ... 143°C.

Exemplul 16. într-o retortă cu fundul rotund de 50 ml, echipată cu condensor de reflux și conductă de admisie .azot, au fost puse 838 mg (0,000024 mol) de 3-(2-norbornil-cârbonilamino)-2-benzhidrilchinuclidină(produsul din preparatul D); 10 ml de tetrahidrofuran uscat și 5,06 ml (0,010119 mol) de soluție 2,0 M de sulfura de metil în tetrahidrofuran. Amestecul de reacție a fost ulterior refluxat timp de patru zile, apoi răcit la temperatura camerei (cca. 20°C) și evaporat până aproape de uscare la presiune redusă. Reziduul solid astfel obținut a fost pus în 20 ini etanol, tratat cu 100 mg carbonat de sodiu solid și apoi refluxat timp de 24 h. Soluția de reacție a fost apoi răcită la temperatura ambiantă și apoi proporționată între apă și clorură de metilen, urmată de separarea celor două faze. Clorură de metilen separată a fost extrasă cu IN acid clorhidric apos, iar faza acidă apoasă rezultată, a fost reglată la pH până la 10 cu granule de hidroxid de sodiu solid, urmată de încă o extracție cu clorură de metilen. Faza organică astfel obținută a fost spălată cu saramură și uscată pe sulfat de magneziu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare prin intermediul filtrării și al solventului prin intermediul evaporării la presiune redusă, s-a obținut în final un reziduu solid care a cristalizat din izopropanol pentru a se obține 474 mg (58%) de C£5-3-((2-norbornil) metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină pură sub formă de solid alb cu punct de topire 183 ... 189°C. Produsul pur a fost caracterizat prin intermediul analizei spectrale de masă și al rezonanței magnetice nucleare, alături de analiza elementară.

Spectrul de masă (%): 401 (δ 1, parent+1), 234 (43), 233 (100), 176 (21), 164 (25), 110 (29), 67 (29),

RMN: ‘H-RMN (δ, CDC1₃) 0,6 - 3,0 (câteva multiplete, 22H), 3,27 (%, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,51 (dd, 1H), 7,1-7,5 (1OH) ¹³C-RMN (CDCIj) 19,9, 20,1, 20,2,

21.9, 22,9, 25,0, 25,1, 25,2, 25,5, 25,6,

28.9, 30,0, 30,1, 35,4, 36,1, 36,6, 36,8,

37,6, 38,6, 38,7, 38,8, 39,3, 39,7, 39,8,

42,1, 42,2, 49,3, 49,5, 49,6, 49,6, 49,7,

51,4, 51,5, 55,7, 56,9, 57,1, 61,9, 62,0,

126,0, 126,9, 126,6, 127,4, 127,5, 128,4, 129,2, 143,2, 143,3, 145,4.

Analiza elementară pentru:

CaH^NpOO^ H₂O;

- calculat: C=83,02; H=9,08; N=6,92

- găsit: C=82,98; H=8,91; N=6,84

Exemplul 17. Procedeul descris în exemplul 16 a fost repetat pentru prepararea următoarelor czs-3-[(homociclic) metilamino]-2-benzhidrilchinuclidine, plecând de la czs-3-[(homociclic)carbonilaminoj-2-benzhidrilchinuclidinele corespunzătoare ca produse finale din Preparatul E, în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte:

cz5^,-3-[(l-norbomil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire

173...179°C; cz'i-3-[(2-benzilfenil) metil38 amino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 119 ... 121°C; cz5-3-[(3,5-difluorofenil) metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 119 ... 127°C;

czs-3-[(2,3-difluorofenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire

148...157°C.

Exemplu] 18. Prima parte și numai aceasta a procedeului de reacție în două etape descris în exemplul 1 (adică etapa de condensare) este repetată pentru prepararea următoarelor 3-((ciclic)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidine, pornind de la 3-ceto-2benzhidrilchinuclidină și N-(ciclic)metilaminâ respectivă în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte, numai câ în acest caz produsul intermediar dorit este izolat și purificat prin triturare cu izopropanol urmată de recristalizare din acelaș solvent pentru a obține compușii imino puri după cum urmează:

3-(ciclohexilmetilimino)-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-clorofenil-metilimino]-2benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-trifluorometilfenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(3-trifluorometilfenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(4-metoxifenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(3-piridil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; -3-[(3,4-diclorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(4-fluorofenil)metiliminoj-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-piridil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(4piridil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3- [(3-clorofenil)metiliminoJ-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(3-metoxifenil)metilimino]2- benzhidrilchinuclidină; 3-[(2,3-diclorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuelidină;3[(3-clorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(4-triclorometilfenil)metiliminoJ-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-metilfenÎl)metilimino]-2-benzhidrilchinucIidină;

3- [(3-metilfenil)metiiiminoJ-2-benzhidriIchinuclidină; 3-[(4-metilfenil)metilimino]-2benzhidrilchinuclidină; 3-((3-fluorofenil)metiliminoj-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(4106743

-carbometoxifenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-fluorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-((2,5difluorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2,6-difluorofenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-((3metoxicarboniI-fenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-((3-indoliI)metilimino]2-benzhidrilchinuclidină; 3-((2-norbornil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3[(l-norbornil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-[(2-benzilfenil)metilimino]-2-benzhidrilchinuclidină; 3-((3,5-difluorofenil)metilimino]-2-benzidrilchinuclidină: 3-((2,3-difluorofenilmetilimino]-2-benzhidrilchinuclidină.

Exemplul 19. Prima parte și numai această parte a procedeului de reacție în două etape descris în exemplul 6 (adică etapa de condensare) este repetată pentru prepararea următoarelor 3-benzilimino-2[(α-substituit) fenilmetil] chinuclidine, pornind de la compușii corespunzători de

2- [(a-substituit) fenilmetil] chinuclidin-3onei(produse în preparatul B-C) și benzilamină în fiecare caz și utilizând aceeași proporție molară ca înainte, exceptând numai faptul că de aceasta dată produsul intermediar este izolat și purificat prin triturare cu izopropanol, urmată de recristalizare din același solvent pentru a obține produsul imino pur:

3-benzilimino-2-[(2,4-diclorofenil)fenilmetil]-chinuclidină; 3-benzilimino-2-((3metoxifenil)fenilmetil] chinuclidină; 3benzilimino-2-[(4-metoxicarbonilfenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2[(2,3-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină;

3- benzilimino-2-[(3,4-difluorofenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2-[(3trifluorometilfenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2-[(2-furil)feniImetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2-((3,4-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2-[(4-piridil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benziliminâ-2-[(E-și Ζ-2-terțbutilvinil) fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2((2-metoxifenilfenilmetil] chinuclidină; 3benzilimino-2-[(2-/i-propil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzimilino-2-[(4-carboxifenil) fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2[(2-tienil)fenilmetil] chinuclidină; 3-benzilimino-2-[(2-bifenil)fenilmetil] chinuclidină.

Exemplul 20. Procedeul descris în exemplul 6 este repetat pentru prepararea următoarelor 3-[(2-tienil)metilimino]-2-[(a-substituit)fenilmetil] chinuclidine, plecând de la 2-[(a-substituit) fenilmetil] chinuclidin-3onele respective și (2-tienil)metilamină (adică 2-tienilamină) în fiecare caz și utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte, exceptând faptul că de această dată compusul intermediar dorit este izolat prin triturare cu izopropanol urmată de recristalizarea din aceași solvent, pentru obținerea urraătoarilor compuși imino puri:

3-[(2-tienil)metilamirio]-2-[(2,3-diclorofeniljfenilmetil/chinuclidină; 3-[(2-tienil)metilimino]-2-[(2,4-diclorofenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-[(2-tienil)metilimino]-2-[(3metoxifenil)fenilmetil] chinuclidină; 3-((2tienil)metilimino]-2-[(ciclohexil)fenilmetil] chinuclidină; 3-[(2-tienif)metilimino]-2-[(3piridil) fenilmetil] chinuclidină.

Exemplul 21. Procedeul descris în exemplul 11 se repetă pentru prepararea următoarelor cis 3-((ciclic)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidine, plecând de la 3amino-2-benzhidrilchinuclidînă și compușii aldehidici ciclici adecvați în fiecare caz, și utilizând aceași proporție molară ca până acum:

- cis -3-(ciclohexilmetilenamino)-2-benzhidrilchinuclidină;

cts-3-[(2-clorofenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

c/j-3-[(2-triflurofenilmetil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidina;

- cis -3-[(3-trifluorofenilmetil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidina;

- cis-3-[(4-metoxifenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidinâ;

- cz'j-3-[(3-piridil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

- czs-3-[(3,4-diclorofenil)metilenamino]2-benzhidrilchinuclidină;

- czy-3-[(4-fluorofenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

- ci5-3-[(2-piridil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

- czj-3-[(4-piridil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

- cis-3-[(4-clorofenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

- cis-3-[(3-metoxifenil)metilenamino]-2benthidrilchinuclidină;

- cz5^,-3-[(2,3-diclorofenil)metilenamino]2-benzhidrilchinuclidină;

czj-3-[(3-clorofenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

czj-3-[(4-trifluorometilfenil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

-cz\s-3-[(2-metilfenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-cz\-3-[(3-metilfenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-czs-3-[(4-metilfenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-cz5-3-[(3-fluorofenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-czi-3-[(4-metoxicarbonilfenil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

-czs-3-[(2-fluorofenil)metiIenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-cz\s-3-[(2,5-difluorofenil)metilenamino]2-benzhidrilchinuclidină;

-czs-3-[(2,6-difluorofenil)metilenamino]2-benzhidrilchinuclidină;

-czs-3-[(metoxicarbonilfenil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină;

-cz'5-3-[(3-indolil)metilenaminoJ-2-benzhidrilchinuclidină;

-cz5-3-[(2-norbornil)metilenamino]-2benzhidri lchinuclidi nă;

-czs-3-[(l-norbornil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-ciy-3-[(2-benzilfenil)metilenamino]-2benzhidrilchinuclidină;

-cz5-3-[(3,5-difluorofenil)metilenaminoJ2-benzhidrilchinuclidină;

-czs-3-[(2,5-difluorofenil)metilenamino]2-benzhidrilchinuclidină.

Exemplul 22. Compușii chinuclidinei din prezenta invenție sunt testați pentru determinarea activității antagonice asupra substanței P în țesuturile cozii bovinelor, [utilizând o modificare a procedurii de testare standard descrisă de M. A. Cascieri și alții, după cum s-a prezentat și în Jurnalul de Chimie Biologică, voi. 258, p. 5158, (1983)].

In acest procedeu, țesutul cozii bovinelor este îndepărtat de la - 70°C și omogenizat în 50 volume greutate/volum de 50 mM clorhidrat de tris temperatura gheții (trometamina care este 2-amino-2-hidroximetiI1,3-propandiol), care constituie o soluție tampon cu un pH de 7,7.

Preparatul omogenizat este centrifugat la 30000 x G timp de 20 min. Granulele sunt resuspensionate în 50 volume de soluție tampon tris, reomogenizată și apoi recentrifugată la 30000 x G timp de încă 20 min.

Granulele rezultate sunt resuspendate în 40 volume de soluție tampon de tris (50mM) (cu pH=7,7) conținând 2 mM de clorură de magneziu, 40 μg/ml bacitracin și 200/pg/ml de albumină din serul fiziologic al bovinei.

Acest pas completează pregătirea țesutului.

Procedeul stabilirii legăturilor prin agenți radioactivi se desfășoară în următorul mod, prin inițierea reacției prin adiția a 100 μΐ de compus de test, în concentrație de 1 μΜ, urmată de adăugarea a 100 μΐ de agent radioactiv de legătură în concentrație finală de 0,5 mM și apoi prin adăugarea a 800 μΐ de preparat de țesut bovin, preparat, conform procedeului descris mai sus. Volumul final este astfel de 0,1 ml și amestecul de reacție este agitat cu vârtejuri și ținută la temperatura camerei (cca. 20°C) timp de 20 min. Conductele sunt apoi filtrate utili106743 zând un colector de celule și filtrele din fibre de sticlă sunt spălate de patru ori cu 50 mM de soluție tris cu pH=7,7 cu filtrele fiind pregătite anterior cu două ore înaintea începerii filtrării.

Radioactivitatea este determinată întrun numărător Beta la 53% eficiență a numărării și valorile IC₅₀ sunt calculate utilizând metodele statistice standard.

Exemplul 23. Următoarele produse finale din exemplele 2, 3 și 4, respectiv, cis-[(ciclic)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidinâ au fost testate pentru activitatea antiinflamatorie la șobolani, utilizând testul edemului piciorului de șobolan, standard, [conform procedurii generale descrise de C. A. Winter și alții, prezentată prima dată în Procedee ale Societății pentru Biologie și Medicină Experimentală, vol.III, p. 544 (1962)]. Compușii au fost administrați oral (prin îndopare) la 32 mg/kg și rezultatele obținute sunt prezentate mai jos în procente ale inhibiției formării edemului provocat de fiecare compus de test comparativ cu preparatul de control (adică substanța suport fără compus):

Compus % inhibiție la 32
	mg/kg
Produs din exemplul 2	29
Produs din exemplul 3	50
Produs din exemplul 4	38

Exemplu] 24. Procedeul de reacție în două etape descris în exemplul 1 a fost repetat, exceptând faptul că s-a utilizat ca reactant în locul ciclohexilaminei, 3,4dimetilibenzilamina, utilizând aceleași proporții molare ca anterior. In acest caz deosebit, produsul final corespunzător obținut a fost cw-3-[(3,4-dimetoxifenil)metilamino]-2'benzhidrilchinuclidina, obținut ca 1/4 hidrat, punct de topire

12O...123°C.

Analiza elementară pentru: C^H^Nn O₂. 0,25 H₂O

- calculat: C=77,91; H=7,78; N=6,27

- găsit: C=78,07; H=7,64; N=6,30.

Exemplu] 25. Procedeul de reacție descris în exemplul 6 a fost repetat pentru prepararea următoarelor czs-3-[(ciclic)metilamino]-2-[(a-substituit)arilmetil] chinuclidine (caracterizate în anumite cazuri ca clorhidrați), pornind de la compușii corespunzători ai 2-[(a-substituit)arilmetil] chinuclidin-3-onă și N-(ciclic) metilamina adecvată in fiecare caz în parte, și utilizând aceeași proporție molară ca mai înainte:

-czs-3-benzilamino-2-[(2-benzilfenil)fenilmetil] chinuclidină ciorhidrat 1/5 hidrat, punct de topire 175 ... 18O°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-[(3metoxifenil)fenilmetil] chinuclidină diclorhidrat, 1,5 hidrat, punct de topire

17O...177°C.

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-[(2tienil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 130 ... 140°C;

-cz’i-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[(2,4-difluorofeniI) fenilmetil] chinuclidină, semihidrat, punct de topire 115 ... 131°C;

-czs-3-[(2-metoxîfenil)metilamino]-2-(2furil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire 105 ... 110°C;

-cz\y-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[(2,3-diclorofenil)fenilmetil]-chinuclidină, 0,25 hidrat, punct de topire 132 ... 136°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamrno]-2[(2,4-diclorofenil)fenilmetil]-chinuclidină, 0,25 hidrat, punct de topire 135 ... 138°C;

-czj-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[(3,4-diclorofenil)fenilmetil]chinuclidină, semihidrat, punct de topire 115 ... 118°C;

-cZs-3-[(2-metoxifenil)metilamină]-3-[(3piridil)fenilmetÎl] chinuclidină, di ciorhidrat, 3,5 hidrat, punct de topire 170 ... 190°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-3[(2metoxifenil)fenilmetil]-chinuclidină, semihidrat, punct de topire 150 ... 155°C;

-cz5-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-3[(3-trifluorometilfenil)fenilmetiI] chinuclidină, trihidrat, punct de topire 190... ...200°C;

-cz5--3-benzilamino-2-[(3-tienil)fenilmetil] chinuclidină, punct de topire

165.. .175°C;

-cis-3-benzii am ino- 2- [(benzi lfenil)fenilmetil] chinuclidină, clorhidrat, punct de topire 175 ... 180°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[(3-tienil)fenilmetil] chinuclidină, semihidrat, punct de topire 145 ... 153°C;

-cz5-3-[(2-metoxifenil)meti]amino]-2[hij-(2-tienil)metil] chinuclidină 0,25 hidrat, punct de topire 135 ... 140°C;

-cz.s-3-benzilamino-2-[âz.î-(2-tÎenil)metil] chinuclidină, punct de topire 147... ...15O°C;

-€£S-3-benzilamino-2-[(2-tienil-3-tienil)metil] chinuclidină, punct de topire

152.. .160°C;

-czs-3-[(2-metilfenil)metilamino]-2-[(2tienil-3-tieniI)metil] chinuclidină, punct de topire 115 ... 125°C;

-czs-3-benzilamino-2-[(2-fluorofenil)metil] chinuclidină, 0,25 hidrat, punct de topire 144 ... 150°C;

-cij-3-[(2-metoxifenil)metilamino]2-[(2fluorofenil)metil] chinuclidină, punct de topire 156 ... 164°C;

-cty-3-benzilamino-2-[hi5^,(4-fluorofenil)metil] chinuclidină, punct de topire

148.. .152°C;

-cts-3-benzilamino-2-[âi5’(4-bromofenil)metil] chinuclidină, semihidrat, punct de topire 198 ... 200°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[âzi(4-bromofenil)metil] chinuclidină, punct de topire 166 ... 169°C;

-cz5-3-[(3,4-dimetoxifenil)metilamino]2-[Zris(4-bromofenil)metiI] chinuclidină, punct de topire 173 ... 177°C;

-cz5-3-benzilamino-2-[hzX3-tienil)metil] chinuclidină, punct de topire 168 ... 173°C;

-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2[hz5(4-tienil]chinuclidină, semihidrat, punct de topire 135 ... 138°C;

-cz'5-3-benzilamino-2-[Z7Z5(3-fluorofenil) metil] chinuclidină, punct de topire

132...136°C;

-cz5-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-[hz0·(3-fluorofenil)metil] chinuclidină, punct de topire 125 ... 129°C;

-czi-3-benzilamino-2-[(2-fluorofenil) (3fluorofenil)metil] chinuclidină, punct de topire 139 ... 144°C;

-cts-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-[(2fluorofenil-3-fluorofenil)metil] chinuclidină, punct de topire 127 ... 131°C;

Exemplu] 26. Procedeul descris in exemplul 11a fost repetat exceptând faptul că sa utilizat 2-aliloxibenzaldehidă în locul 2,6diclorobenzenaldehidă, utilizând aceleași proporții molare ca mai sus. In acest caz, produsul final corespunzător a fost cis-3[2-aliloxifenil)metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 155 ... 162°C. Analiză elementară pentru: CîoH₃₂N₂0 calculat: C=82,53; H=7,39; N=6,42 găsit: C=82,03, H=7,48; N=6,21 Exemplu] 27. Intr-o retortă cu fund rotund de 50 ml, echipată cu conductă de introducere a azotului, s-au pus 615 mg (0,0011412 mol) de czs-3-[(2-aliloxifeniI)metilenamino]-2-benzhidriIchinuclidină (produsul din exemplul 26), 7,0 ml acid trifluoroacetic și 0,70 ml (0,004235 mol) de trietilsilan. Amestecul de reacție a fost apoi agitat la temperatura camerei (cca. 20°C) timp de 3 zile și apoi turnat în acid clorhidric apos și spălat cu clorură de metilen. După reglarea pH-ului fazei apoase separate la pH=9,0 cu carbonat solid de sodiu, urmată de extracția cu clorură de metilen proaspătă, fazele organice au fost combinate și ulterior uscate pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare prin intermediul filtrării și a solventului prin intermediul evaporării Ia presiune redusă, s-a obținut în final un reziduu solid care a cristalizat din izopropanol pentru a obține 275 mg (45%) de czs-3-[(2-aliloxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină ca 0,25 hidrat sub formă de solid de culoare albă la 117 ... 120°C.

Analiza elementară pentru: C^H^HjO. 0,25 H₂O calculat: C=l,32; H=7,85; N=6,32 găsit: C=81,38; H=7,72; N=6,35 Exemplul 28. A. Procedeul de reacție descris în exemplul 11 a fost repetat exceptând faptul că s-a folosit ca reactant în locul 2,6-diclorobenzaldehidei 2-(metoxicarbonilmetoxi)-benzaldehidă, utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte.

în acest caz, produsul final corespunzător obținut a fost cw-3-[(metoxicarbonilmetoxi)fenil] metiIenamino/-2-benzhidriIchinuclidină.

B. într-o retortă cu fund rotund de 100 ml, echipată cu conductă de admisie azot, s-au pus 5,47 g (0,01168 mol) de metilenamina ca mai sus, 4,06 g (0,03504 mol) de trietilsilan, 29 ml de acid trifluoroacetic și 0,4 ml de acid metansulfonic. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei (cca. 20°C) timp de 7 zile și apoi turnat într-un amestec de clorură de metilen și bicarbonat de sodiu apos. Cele două au fost separate, iar faza organică a fost spălată cu 6N acid clorhidric apos. Faza acidă apoasă rezultată a fost separată și apoi neutralizată cu 6N hidroxid de sodiu urmată de extracția cu clorură de metilen proaspătă. Fazele organice au fost combinate și apoi uscate pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea agentului de uscare prin filtrare și a solventului prin evaporare la presiune redusă, s-a obținut în final un produs rezidual solid, care a fost ulterior tratat cu 30 ml etanol și 3,0 ml de 6N acid clorhidric apos. Amestecul obținut a fost apoi agitat și încălzit timp de patru ore, urmat de tratare cu bază într-o primă etapă și apoi extragerea solventului organic cu clorură de metilen. Evaporarea soluției la presiune redusă a dus la obținerea unui reziduu solid care a cristalizat apoi din izopropanol (în două etape) pentru a obți4« ne obține în cele din urmă 140 mg (2,5%) de 0,75 hidrat de cz's-3-[2-(metoxicarbonilmetoxi)fenil]metilamino-2-benzhidrilchinuclidină sub formă de solid alb cu punct de topire la 114...117°C.

Analiza elementară pentru: .

0,75 H₂O

- calculat: G = 74,43; H =7,39; N = 5,79

- găsit: C= 74,46; H =7,09; N =5,82.

Exemplu] 29. Procedeele de condensare și reducere în două etape descrise în exemplele 11 și 14, respectiv, au fost respectate pentru prepararea următoarelor czs-3-[(ciclic)metÎlamino]-2-benzhidriIchinucIidina (caracterizate în anumite cazuri de clorhidrați), plecând de la 3-amino-2-benzhidrilchinuclidină și aldehidele ciclice alese adecvat trecând prin produse intermediare cz5-[(ciclic)-metilenamino]-2-benzhidrilchinuclidină în fiecare din cazuri, utilizând aceeași proporție molară ca mai sus pentru fiecare din etape:

- 0,25 hidrat de cis-3-[(2,3-dimetoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 158 ... 162°C;

- semihidrat de cz5-3-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 120 ... 125°C;

- semihidrat de ct5-3-[(2,5-dimetoxifenil)metilamino]2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 120 ... 122°C;

-1,25 hidrat de cis-3-[(2-hidroxifenil)metilamÎno]-2-benzhÎdrilchinuclidină, punct de topire 169 ... 175°C;

- hidrat de cw-3-[(2-etoxifenil)metilaminoJ-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 159 ... 166°C;

- 1,25 hidrat de cw-3-[(2-etoxi-3-metoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 128 ... 138°C;

- diclorhidrat dihidrat de c«--3-[(2-hidroxi-3-metoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire

17O...19O°C;

- diclorhidrat dihidrat de czs-3-[(2-hidroxi-2-metoxifenil)metilamină]-2-benzhi106743 drilchinuclidină, punct de topire

18O...2OO°C;

- diclorhidrat 2,2 hidrat czs-3-[(2-metoxina ft-l-il-metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 210 ... 230°C;

- semihidrat de c«-3[(5-cloro-2-metoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 183 ... 188°C;

- cZy-3-[(2-hidroxietoxi) feniljmetilamino-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 136 ... 139°C;

- semihidrat de cis-3-[(5-hidroximetil-2metoxifenil]metilamino/-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 155 ... 160°C;

- 0,25 hidrat de czj-3-[(2-metoxina ft-1il)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 156 ... 163°C;

- cis-3-[(3-metoxitien-2-il)metilamino]2-benzhidriIchinucIidină, punct de topire 130 ... 135°C;

- 0,25 hidrat de cis-3-[(3,5-dimetoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 154 ... 157°C;

- 3,75 hidrat de cis-3-[(chinol-8-il)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 245 ... 255°C;

- cis-3-[(2,3-dihidrobenzofur-7-il)metil]2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 148 ... 151°C;

- ciî-3-[(2,6-dimetilfenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidină, punct de topire 156 ... 159°C;

- czs-3-[(2,3 metilendioxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 161 ... 164°C;

- (-)-czs-3-[(2-metoxifenil)metilamino]2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 151 ... 155°C;

[η]₀ 20° - 30,8° - (C = 1, clorură de metilen) la 589 nM

Exemplul 30. Procedeele de reacție (din două etape) descrise în exemplele 11 și 14 respectiv, au fost repetate exceptând faptul că materialul de pornire utilizat a fost 6-hidroxi 2-metoxibenzaldehidă în locul 2,6-diclorobenzaldehidei în primul pas (a se vedea exemplul 14), u,tilizând aceleași proporții molare ca înainte în fiecare din etape. In acest caz, produsul final corespunzător obținut (după prima procedură prin produsul intermediar corespunzător, compus metilenamino) a fost cis3-[(6-hidroxi-2-metoxifenil)metilamino]-2benzhidrilchinuclidina ca 0,25 hidrat punct de topire 176 ... 180°C.

Analiza elementară pentru: C28H32N2O2 . 0,25 H₂O

- calculat: C = 77,66; H = 7,56; N = 6,47

- găsit: C = 77,24; H = 7,47; N = 6,29 Exemplul 31. Procedeele de reacție descrise în exemplele 11 și 27 respectiv au fost repetate cu excepția faptului că 2metoxi-5-nitrobenzaldehida a fost reactantul utilizat în locul 2,6-diclorobenzaldehidei în prima etapă (a se vedea exemplul 11) și utilizând aceleași proporții molare ca până acum, pentru a obține czs-3-[(2-metoxi-5nitrofenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină ca produs dorit, intermediar, iar acesta a fost materialul de plecare utilizat în etapa a doua (a se vedea exemplul 27), utilizând din nou aceleași proporții molare ca înainte, pentru a obține semihidrat de cis-3-[(2metoxi-5-nitrofenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, (punct de topire 212...

...215°C) ca produs final.

Analiza elementară pentru: C^H^NjO-, . 0,5 H₂O

- calculat: C = 72,08; H = 6,91; N = 9,01

- găsit: C = 72,15; H = 6,71; N = 9,21

Exemplu] 32. Procedeul descris în exemplul 16 a fost repetat pentru prepararea următoarelor czs-3-[(ciclic)metilamino]-2benzhidrilchinuclidine, pornind de la compușii corespunzători ai cis-3-[(ciclic)carbo40 nilamino]-2-benzhidrilchinuclidină pentru fiecare din cazuri și utilizând aceleași proporții molare ca în cazurile precedente:

- 1,75 hidrat de cis-3-[(3-hidroxi-2-piridil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidina, punct de topire 175 ... 190°C;

- 0,25 hidrat de cz5-3-[(2-etilfenil)metil106743 amino]-2-benzhidrilchÎnuclidinâ, punct de topire 145 ... 150°C;

- 0,25 hidrat de ci5-3-[(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 137...140°C;

- cis-3-[(5-fluor-2-metoxifenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 164 ... 167°C;

-n czs-3-[(3-fluoro-2-metoxifenil)metilamino]-2-benzhÎdrilchinuclÎdÎnâ, punct de topire 159 ... 162°C;

- 0,75 hidrat de czs-3-{[(2-(N-monometilamin))fenil]metilamino}-2-benzhidrilchinuclidină, punct de topire 173 ... 176°C.

Exemplul 33. A. într-o retortă cu fund rotund de 125 ml, echipată cu condensor de reflux și conductă de admisie azot, s-a introdus o soluție constând din 2,28 g (0,00507 mol) de czs-3-amino-2-[6z5(4bromofenilmetil] chinuclidina (preparată conform metodei descrise de E.J. Warawa și alții în Brevetul SUA nr. 3560510) și 1,0 g (0,00507 mol) de izociana de S-(x)(l-naftil)etil dizolvat în 40 ml toluen. Soluția a fost refluxată timp de 4 h și filtrată fierbinte pentru colectarea precipitatului insolubil alb care s-a format în timpul etapei de reflux. Produsul solid astfel obținut a fost spălat cu toluen și uscat ulterior cu aer până la o greutate constantă, pentru a obține 1,17 g (36%) de 1,5 hidrat de (+)-cis-[(naftil-etil-ureie]do[-2-]bi5(4-bromofenil)metil/-chinuclidină, cu punct de topire 284 ... 285°C; [η]_ο20° + 62,0° (C = 1,0 sulfoxid de metil) la 589 nM

Analiza elementară pentru:

- calculat: C = 61,22; H = 5,14; N = 6,49;

- găsit: C = 60,96; H= 5,14; N = 6,43

B. într-o retortă cu fund rotund de

125ml echipată cu condensor de reflux și conductă de introducere azot, s-au pus 1,10 g (0,0017 mol) de produs intermediar obținut mai sus și 4,0 ml apă. Ames52 tecul apos rezultant agitat i s-au adăugat cu precauție 8,0 ml de acid sulfuric concentrat, urmată de ușoară refluxare (temperatura băii cca. 160°C) timp de 22 h. Amestecul rezultat, de culoare închisă, a fost răcit la temperatura camerei (cca. 20°C), turnat întrun vas cu gheață și /?H-ul amestecului apos răcorit reglat până la pH=12 cu 6N soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Amestecul apos tratat cu bază a fost extras de două ori cu clorură de metilen, iar fazele organice obținute ulterior uscate pe sulfat de sodiu anhidru și apoi filtrate. După îndepărtarea agentului de uscare prin intermediul filtrării și a solventului prin evaporare la presiune redusă, materialul rezidual a fost ulterior cromatografîat pe o coloană de silicagel, utilizând un amestec de 2:1 (din volum) clorură de metilen (metanol) ca eluant pentru a obține ca produs final un ulei brut. Decolorarea acestui material cu cărbune în acetat de etil fierbinte a dus la obținerea a 643 mg (84%) de (-)-czs-3amino-2-[i?zs-(4-bromofeniI)metil]-chinuclidină sub formă de produs solid alb, punct de topire 185 ... 187°C; 38,8° (C =

1,0 clorură de metilen) la 589 nM.

Analiza elementară pentru:

- calculat: C = 53,36; H = 4,93; N = 6,22

- găsit: C = 53,16; H = 4,99; N = 6,16

C. într-o retortă cu fund rotund de

100 ml, echipată cu captator Dean-Stark, condensator de reflux și conductă de introducere azot, s-au pus 270 mg (0,0006 mol) de (-)-czi-3-amino-2-[Z?w(4-bromofenil)metil] chinuclidină (obținută ca mai sus), 122 mg (0,0009 mol) de 2-metoxibanzaldehidă, 2,0 mg acid camforsulfonic și 17 ml toluen. Amestecul de reacție rezultant a fost refluxat timp de 24 h și apoi răcit la temperatura camerei (cca. 20°C) și evaporat până aproape de uscare la presiune redusă pentru a obține un reziduu solid constând esențialmente în (-)-czs-3-[(2-metoxifenil)metilenamino]-2-[dzs(4-bromofenil)metil] chinuclidină.

D. Metilenamina intermediară de mai sus (obținută ca mai sus) s-a introdus în 3,0 ml de tetrahidrofuran și amestecul rezultat a fost tratat cu 1,5 ml (0,003 mol) de 2,0 M soluție de sulfură de boranmetil. Amestecul de reacție a fost refluxat timp de 24 h, apoi răcit la temperatura camerei (cca. 20°C) și evaporat până aproape de uscare la presiune redusă. Reziduul solid astfel obținut a fost după aceea introdus în 20 ml etanol, tratat cu 500 mg carbonat solid de sodiu și 500 mg de fluorurâ de cesiu și apoi refluxat timp de 3,5 zile. Amestecul de reacție rezultat a fost răcit la temperatura mediului ambiant, evaporat până aproape de uscare la presiune redusă și apoi proporționat între acetat de etil și apă, după care s-au separat cele două faze. Faza organică separată a fost spălată cu soluție de bicarbonat de sodiu apoasă și apoi cu saramură și în final uscată pe sulfat de sodiu anhidry. După îndepărtarea agentului de uscare prin filtrare și a solventului prin evaporare la presiune redusă, s-a obținut în final un produs solid, ca reziduu. Acest material a fost cromatografiat pe silicagel utilizând un amestec solvent 7/3 (în volum) format din clorură de metilen/metanol ca eluant ca în final prin triturare cu izopropanol să se obțină 226 mg (66%) de (-)-czs-3-[(2metoxifenil)metilamino]-2-[6ts(4-bromofenil)metil] chinuclidină pură sub formă de produs solid alb cu punct de topire

176...177,5°C

IoJ^D 23,7° (C=l,5, clorură de metilen) la 589 nM.

Analiza elementară pentru: C_2sH₃₀Br₂N₂O

- calculat: C=58,96; H=5,30; N=4,91

- găsit: C = 58,62; H = 5,06; N =4,97

Exemplul 34. într-o retortă cu fund rotund de 20 ml, echipată cu condensor de reflux și conductă de introducere azot s-au pus 200 mg (0,000438 mol) de cis54 [(2-metoxi-5-nitrofenil)metilamino]-2-benzhidrilchinuclidină (produsul din exemplul 31), în 1,0 ml etanol conținând 138 mg (0,002188 mol) formiat de amoniu și 80 mg catalizator paladiu pe carbon 10%. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei (cca. 20°C) timp de 45 min, filtrat prin ceiit (pământ silicios), iar filtratul rezultat evaporat până aproape de uscare la presiune redusă. Reziduul solid obținut a fost cristalizat din izopropanol pentru a obține 86 mg (46%) de c£s-3-[(5-amino-2metoxifenil)metiIaminoJ-2-benzhidrilchinuclidină pură, punct de topire 164... ...169°C.

Analiza elementară pentru:

- calculat: C = 78,65; H = 7,78; N = 9,83

- găsit: C = 78,73; h = 7,87; N = 9,71 Exemplul 35. într-o retortă cu fund rotund de 65 ml, echipată cu conductă de introducere azot, s-au introdus 730 mg (0,025 mol) de cis-3-amino-2-benzhidrilchinuclidină [E.J. Warawa și alții în Jurnalul de Chimie Medicală, voi. 18, p. 71 (1975)J în 12 ml metanol conținând 1,0 ml de soluție 2,5 M de acid clorhidric în metanol. S-a început agitarea și, de îndată ce s-a obținut o soluție, s-au adăugat 810 mg (0,00375 mol) de 5-bromo-2-metoxi-benzaldehidă în amestec, urmată în continuare de agitare, până s-a obtinut din nou o soluție. Soluției agitate rezultate, i s-au adăugat 320 mg (0,0050 mol) de cianoborhidrat de sodiu, iar amestecul de reacție rezultat s-a agitat la temperatura camerei (cca. 20°C) timp de 16 h. Precipitatul astfel obținut a fost colectat din amestecul de reacție prin filtrare, spălat cu metanol și ulterior uscat in vacuo până la o greutate constantă pentru a obține 715 (58%) de semihidrat de cis-3-[(5-bromo-2-metoxifenil) metilamino]2-benzhidrilchinuclidină pură, punct de topire 190 ... 191°C.

Analiza elementară pentru: C^H^B^O . 0,5 H,0

- calculat: C = 67,20; H=6,44; N = 5,60

- găsit: C = 67,16; H = 6,13; N = 5,66

Exemplul 36. Procedeul descris în exemplul 35 a fost repetat, mai puțin faptul că s-a utilizat 2-(carboximetoxi) benzaldehidă ca reactant în locul 5- 5 bromo-2-metoxibenzaldehidei, utilizând aceleași proporții molare ca mai sus. în acest caz, produsul final corespunzător obținut a fost czs-3-{[2-(carboximetoxi)fenilj metiIamino}-2-benzhidrilchinuclidinâ, 10 punct de topire 132 ... 137°C. Cantitatea de produs pur obținută s-a ridicat la 70% din valoarea teoretică.

Exemplu] 37. Procedeul de reacție descris în exemplul 6 (în două etape) a 15 fost repetat, cu excepția faptului eă s-a pornit de la 2-benzhidril 5-etilchinuciidină-3-onă (produs din preparatul C) și 2metoxibenzil amină în locul 2-((2,4-diclorofenil) fenilmetil]-chinuclidin-3-onă și 20 benzilamină, utilizând aceleași proporții molare ca mai înainte. în acest caz, produsul final corespunzător obținut a fost cz5-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-benzhidril/-5-etilchinuclidină (obținut 11%). 25

Compusul bazei libere a fost transformat într-un clorhidrat prin dizolvarea bazei în dietileter și tratarea ultimei soluții cu soluție eterală de acid clorhidric.

Analiza elementară pentru: C_MH_KN₂O . 2HCI

- calculat: C = 70,16; H=7,45; N = 5,45

- găsit: C = 70,52; H = 7,47; N = 5,03. Exemplul 38. Procedeul de reacție în două trepte descris în exemplul 6 a fost repetat, mai puțin faptul că s-a folosit ca reactant 2-benzhidril-5-etilchinuclidin-3-onă (produsul din preparatul C) în locul 2-((2,4diclorofenil) fenil] chinuclidin-3-onei, utilizând aceleași proporții molare ca mai sus. în acest caz, produsul final obținut a fost ci5-3-benzilamino-2-benzhidril-5-etilchinuclidina. Compusul bazei libere a fost transformat în clorhidrat prin dizolvarea bazei în dietileter și tratarea soluției cu soluție eterală de acid clorhidric pentru a obține sarea dorită sub formă de semihidrat.

Analiza elementară pentru: ^-29^34^2 · HC1. 0,5 H₂O

- calculat: C = 70,72: H = 7,16; N = 5,68

- găsit: C = 70,85; H = 7,64; N = 5,37

Claims (41)

1. Revendicări *

   1. Derivați de chinuclidină, caracterizat prin aceea că, au formula structurală:

   I II III sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în care, Ar este tienil, fenil, fluorfenil, clorfenil sau bromfenil, R este hidrogen sau alchil cu de la 1 ... 4 atomi de 35 carbon, R este cicloalchil cu 5 ... 7 atomi de carbon, norbornil, pirolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, tienil, alcoxitienil cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi; piridil, hidroxipiridil, chinolinil, indolil, naf- 40 til, alcoxinaftil cu de la 1 Ia 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi; bifenil, 2,3mctilendioxifenii, sau fenil, eventual substituit cu până la doi substituenți aleși dintre ciano, nitro, amino, N-monoalchilamino cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alchil; lluor, clor, brom, trifluorometil, alchil cu

   I...3 atomi de carbon; aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil cu 1...3 atomi de car106743 bon în gruparea alcoxi, benziloxicarbonil, carboxibenziloxi, alcoxicarbonilbenziloxi, cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi carboxamido sau N,N-diaIchilcarboxamide cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alchil; R este un radical alchil cu catenă ramificată cu 3...4 atomi de carbon, alchenil cu catenă ramificată cu

   5...6 atomi de carbon, cicloalchil cu de la 5 la 7 atomi de carbon, furii, tienil, piridil, indolil, bifenil sau fenil eventual înlocuit cu până la doi substituenți aleși dintre fluor, clor, brom, trifluorometil, alchil cu de la 1 până la 3 atomi de carbon, fenil-alchil cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alchil, alcoxi cu 1 ... 3 atomi de carbon, aliloxi, hidroxi, earboxi, alcoxicarbonil cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi sau benziloxicarbonil, cu mențiunea că R este întotdeauna altul decât fenil, fluorfenil, clorfenil, bromfenil sau alchilfenil nesubstituite, iar R este fenil, pirolil sau tienil nesubstituit și Ar este altul decât tienil.
2. 2. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 1, cu formula I, caracterizat prin aceea ca au configurația cis.
3. 3. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, au formula structurală II.
4. 4. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, au formula structurală III, având configurația cis.
5. 5. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen, R’ este 2-clorofenil și R’ este fenil.
6. 6. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen, R este 2-trifluorometilfenil și R este fenil.
7. 7. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen, R este 2-metoxifenil și R este fenil.

   Stt
8. 8. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen, R este 2ciorfenil și R este fenil.
9. 9. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R esle hidrogen, R este 2trifluoromelilfenil și R este fenil.
10. 10. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen, R este 2metoxil'enil, R este fenil.
11. 11. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R esle hidrogen, R este fenil substituit.
12. 12. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, R este fenil sau 2-tienil.
13. 13. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, R' este 3-metoxifenil.
14. 14. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, R este fenil și R” este 4-metoxicarbonilfenil.
15. 15. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen și R este fenil sau piridil.
16. 16. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, Ar este fenil, R este hidrogen și R este fenil nesubstituit.
17. 17. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, R este piridil sau indolil.
18. 18. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că, R este 4-piridil.
19. 19. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că, R este 3-indolil.
20. 20. Derivați de chinuclidină, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, R este tenii substituit.
21. 21. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că, R este fluorfenil, difluorfenil sau clorfenil.
22. 22. Derivați de chinuclidinâ, conform 5 revendicării 21, caracterizat prin aceea că, R este 2-clorfenil.
23. 23. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că, R este trifluormetil. 10
24. 24. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că, R este 2-trifluormetilfenil.
25. 25. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea 15 că, R este alchilfenil sau alcoxifenil.
26. 26. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 25, caracterizat prin aceea că, R este 4-metilfenil.
27. 27. Derivați de chinuclidinâ, conform 20 revendicării 25, caracterizat prin aceea că, R este 2-metoxifenil.
28. 28. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că, R este alcoxicarbonilfenil.
29. 29. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 28, caracterizat prin aceea că, R este 4-metoxicarbonilfenil.
30. 30. Derivat de chinuclidinâ, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, derivatul cu configurația cis, cis-3-[(2clorfenil)metilamino]-2-benzhidrilchinucIidină.
31. 31. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, derivatul cu configurația cis este czs-3-[(2trifluorometilfeniI)metilamino|-2-benzhidrilchinuclidină.
32. 32. Derivați de chinuclidinâ, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, derivatul cu configurația cis este cis-3-[(2metoxifenil)melilamino]-2-benzhidrilchinuclidină.
33. 33. Procedeu de preparare a derivaților de chinuclidinâ având formula:

    sau a unei sări a acestuia acceptabilă farmaceutic în care Ar este un radical 25 tienil, fenil, fluorfenil, clorfenil sau bromfenil, R este hidrogen sau un radical alchil având de la 1 la 4 atomi de carbon, R este un radical cicloalchil având 5 ... 7 atomi de carbon, norbornil, pirolil, 2,3- 30 dihidrobenzofuranil, tienil, alcoxitienil având 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi, piridil, hidroxipiridil, chinolinil, indolil, naftil, alcoxinaftil cu de la 1 la 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi, bife- 35 nil, 2,3-metilen-dioxifenil sau fenil eventual substituit cu până la 2 subsiituenți aleși dintre ciano, nitro, amino. N-monoalchilamino cu de la 1 la 3 atomi de carbon în gruparea alchil, fluor, clor. brom, 40 trifluormetil, alchil având 1 ... 3 atomi de carbon, alcoxi având 1 ... 3 atomi de carbon, aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil cu de la 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi, benziloxicarbonil, carboxibenziloxi, alcoxicarbonilbenziloxi cu 1 ... 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi, carboxamido sau Ν,Ν-dialchilcarboxamido cu 1... 3 atomi de carbon în radicalul alchil și R este un radical alchil cu catenă ramificată cu de la 3 la 4 atomi de carbon, alchenil cu catenă ramificată cu 5 sau 6 atomi de carbon, cicloalchil cu de la 5 la 7 atomi de carbon, furii, tienil, piridil, indolil. bifenil, sau fenil eventual substituit cu până la 2 substiluenți aleși dintre clor, brom, trifluormetil, alchil cu de la l la 3 atomi de carbon, fenilalchil cu până la trei atomi de carbon în gruparea alchil, alcoxi cu de la 1 la 3 atomi de carbon, aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil cu de la 1 până la 3 atomi de carbon în gruparea alcoxi sau benziloxicarbonil, cu mențiunea că R este întotdeauna altul decât fenil, fluorfenil, clorfenil, bromfenil sau alchilfenil nesubstituiți, când R este fenil, pirolil sau tienil nesubstituiți și Ar este altul decât tienil, caracterizat prin aceea că, (a) se supune condensării un compus al 2-[(cx.-substituit) arilmetil]chinuclidină-3-onă cu formula IV:

    Ar

    IV în care Ar, R și R’ sunt fiecare definite ca mai sus cu (ciclic) metilamină cu formula R-CH₂ NH₂ în care R are întotdeauna semnificația de mai sus pentru a forma produsul final, dorit, imină, cu formula structurală II:

    Rv/SxN-ch₂k

    Ar

    II în care R, R, R și Ar au semnificațiile de mai sus, (b) condensarea unui compus corespunzător al 3-amino-2l(a-substituit) fenilmetil]-chinuclidină, cu formula V:

    în care Ar, R și R sunt definite ca mai sus, cu un compus de aldehidă ciclică corespunzător cu formula R - CHO, în care R este definit ca mai sus pentru a forma compusul final dorit metilenamină, cu formula structurală III:

    III în care R, R, R și Ar cu semnificațiile de mai sus, sau (c) condensarea unui compus de 3-aminochinuclidină, cu formula V:

    cu un derivat activat de acid carboxilic cu formula R-COOH pentru a forma un compus corespunzător de 3-[(ciclic)carbonilamino]-2-[(a-substituit)arilmetil]chinuclidină, cu formula VI:

    Ar

    VI în care Ar, R, R și R sunt definite ca mai sus și (d) supunând ulterior un compus cu formula II, III sau VI acțiunii reducătoare selective a unui agent de reducere metalic adecvat pentru a forma un produs final 3aminochinuclidină cu formula structurală I (e) după aceea, dacă este necesar, transformând un compus cu formula structurală 1 în care R este nitrofenil într-un compus corespunzător cu formula structurală I în care R este aminofenil și mai departe, dacă este necesar, transformând un compus cu formula straucturală I, II sau III într-o sare a acesteia acceptabilă farmaceutic.
34. 34. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, în etapele (a) și (b) condensarea se desfășoară într-un solvent organic inert în reacție în prezența unui agent de condensare sau deshidratare la o temperatură cuprinsă în intervalul aproximativ 35°C ... 140°C până la efectuarea întregii condensări.
35. 35. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, în reacția de condensare din faza (a), sc utilizează până la 2,0 mol de amină/mol de 2[(asubstituit)arilmetil]-chinuclidin-3-onă. 5
36. 36. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, în faza de condensare (b) materialul de pornire se utilizează în cantitate de aproximativ

    6,0 mol de aldehidă/mol de 3-amino-[(ct- 10 substituit)arilmetil] chinuclidină.
37. 37. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, la faza de reacție (d) reducerea se desfășoară întrun mediu de solvent organic inert la o 15 temperatură cuprinsă în intervalul aproximativ 0°C ... 120^uC, până la terminarea reacției de reducere pentru formarea compusului final dorit cz5-3-[(ciclic)metilamino]-2-[(ct-substituit)arilmetil]chinuclidină. 20
38. 38. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, agentul metalic reducător folosit este 9-borobicicIononan (9-BBN) sau sulfura de borametil, iar solventul organic utilizat ca mediu de 25 reacție este un solvent aprotic polar sau nepolar.
39. 39. Procedeu, conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că, agentul reducător metalic este trietilsilan, iar solventul organic este un solvent protic polar.
40. 40. Derivați de chinuclidină, conform revendicărilor 1 ... 4, 30 și 32, caracterizat prin aceea că, se utilizează în tratamentul disfuncțiilor gastrointestinale, disfuncțiilor sistemului nervos central, al bolilor inflamatorii prin administrarea unei cantități dc circa 5,0 mg ... 1,500 mg, de preferință, circa 0,07 mg ... 21 mg substanță/kg corp/zi.
41. 41. Derivați de chinuclidină, corfform revendicărilor 1, 30 și 32, caracterizat prin aceea că, se utilizează la prepararea unor compoziții farmaceutice conținând excipienți farmaceutici inerți cunoscuți prin introducerea unor cantități de substanță activă cuprinsă între 5 și 70% în greutate, compozițiile fiind sub formă de tablete, părțile comprimate, drageuri, pulberi, sprayuri, creme, pomezi, supozitoare, jeleuri, geluri, loțiuni unguente, suspensii apoase, soluții injectabile, elixiruri, siropuri.