PL154258B1

PL154258B1 - Method of obtaining compounds of 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methane-1,5-benzoxazonine or -1,4-benzoxazonine

Info

Publication number: PL154258B1
Application number: PL1987267628A
Authority: PL
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-07
Publication date: 1991-07-31
Also published as: GR871209B; SE8703343L; PT85656A; IL83156A; CN87106267A; FI88800B; CS621687A2; HUT50180A; PT85656B; NO873727D0; NO873727L; FI88800C; DE3630539A1; IL83156A0; NL8701938A; NO168530C; JPH0319236B2; KR880003945A; CN1020103C; DD275052A1

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	154 258
Patent dodatkowy
jA\|	do patentu nr--- Zgłoszono: ^{87 09 07} /^p- 267628/	Int. Cl.⁵ C07D 491/08
	Pierwszeństwo 88 09 08 Republika	CZUELHIS
	Federalna Nle-lec	fl G Ó l O A
URZĄD	Zgłoszenie ogłoszono: 89 06 12
PATENTOWY
RP	Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29

Twórca wynalazku:

Uprawniony z patentu: Madaus Aktiengesellschaft, Kolonia /Republika Federalna Niemiec/

SPOSÓB WYTWARZ/AIIA ZWIĄZKÓW 2,3,4,5,6.7 - SZEŚĆ OWODORO -2.7-METANO-1,5-BENZOKS/AONINY LUB -1,4- BENZOKSAONINY

Wynnlazek dotyczy sposobu wytwarzania związków 2,3,4,5,6,7-szeCciowodoro-2,7-rnetano-1,5-benzoksazoniny lub -l,4bbenzoksazonlny, okazujących nieoczekiwanie silnie skuteczne działanie przeciwbólowe przy nieznacznych działaniach ubocznych i bez wywoływania choroby.

W ostatnich latach syntetyzowano liczne związki w ty- celu, aby rozwinąć skuteczne środki przeciwbólowe, które są pozbawione działań ubocznych znanych środków przeciwbólowych. W związku z ty- należy wym-onić w szczególności związki o strukturze rodzaju -ortiny,jak również pochodne kwasu salicylowego.

Związki o strukturze rodzaju -oofiny /np. podstawione pochodne kwasu pir^rdynlkfΓboksylowego/ -ają właściwości oyoolujące chorobą /nałóg/.

/1/ - A.M. Washton, R.B. Resnick, R.A. Rawson, 1979, PΓoiledings ot the 41 st Annual Scientific Meeting ot the Gornitu on Proble-s ot Drug Oependence, NIOA Res. Monogr. GPO, in Press.; 2/ - D.R. Jasiński, WR. Mrtin, R. Hoeldtke, Glin. PhaΓiaacl. Ther. 11, 385403 /1979//; 3/ - D.R. Jasiński, W.R. Martin, R. Hoeldtke, Clin. Phar-^fil. Ther. 12, 613-649 fWTH/J. Lecz równieZ środki przec winklowe /analgetyki/ wytworzone syntetycznie cząściowo strukturalnie różniące sią wyraźnie od -dilny -ają te właściwości bardziej albo -nnej wyraźnie.

Pochodne kwasu ealicylowegl wykazywały złą zgodliwość ZołądkowOljelioową i prowadzą przy dłużej trwający- zastosowaniu do uszkodzenia nerek /4/ - Arrigoni - MrteUi E.,

1977, Infa—atim and Ann New York, Spectru-, 343 pp·; 5/ - P.L. Board-an i E.D. Hart, Clinical -ess^e-ent ot the miiinia-natory etfects ot salicylates in thlu-aroid arthritis 8r. Med. J. 1967a, 4, 264-26B; 6/ - H.E. Paulus i M.W. Whitehouse, Nonssenid antintflim-rtlry agents, Ann. Rev. Phar-aril. 1973, 137·

154 258

W europejskim opisie patentowym EP-A-80302724.2 opisano związki o skuteczności

CNS o ogólnym wzorze 2.

Opis patentowy DE-OS nr 24 22 309 dotyczy pochodnych 2,3,4,5,6,7-szśCciwwodoro-1,6-metano-lH-4-benzazoniny, które stanowię środki przecOwbólowe /analgetyki/, środki przeciw kaszlowi i środki uśmiirzające. Obydwie klasy związków mają jednak tylko odległe strukturalne podobieństwo ze związkami otrzmmanymi sposobem według wynalazku.

Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że związki o ogólnym wzorze 1 stanowią silnie działające analgetyki o nikłych działaniach ubocznych i braku wywoływania choroby /nałogu/ .

We wzorze ogólnym 1

R^ł oznacza H, C-C.-alkil. albo 1 *4 5 5' ,

R może również razem z R albo R tworzyć dodatkowy 5-, 6- albo 7-pierścień i oznaczać -/CH_/ - albo -/CH_/ -Z/CH/ -, przy czym n * 2,3 albo 4 i m i o = O, 1,2 albo

2A 2 hi 2 θ « Q i przy czym m + o może być równe 1,2 albo 3; Z oznacza O, S, SO— albo NR , przy czym ^r10 oznacza H, Cj-^-alkil albo ^-^-acyl,

R² al.bo R² oznacza H al-bo C.-C.-alkil, przy czym ^prz^ynajmniej jeden ro^dnl.k oznacza ^H3 3 * 14

R albo R oznacza H, C1-C4-alkil albo fenyl, przy czym przynajmniej jeden rodnik oznacza H, ^r4 oznacza H, Cj^-CCgalltoksy, chlorowi.ec /^^η bromA Cj-C^-alkil aJLbo ^grup^ę hydroksylową, przy czym podstawnik może się znajdować w położeniu orto albo para do tlenu

5* ,

R albo R oznacza H albo C.-C.-alkil: mogą one byc również wykorzystane do utwo1 1 * 1 rżenia pierścienia według R , jak opisano w przypadku R , ^r6 oznacza ^H albo C-C.-alkil i.

1 ⁴

X oznacza NR i Y oznacza CH_ — 7 7 albo X oznacza CH2 i Y oznacza NR , przy czym R oznacza H albo C^-C4-alż.l.

Grupy C₁-C₄-alkilowe lub Cg-C^-acylowe mogą być w remach niniejszego wynalazku prostołńCcucltooe albo rozgałęzione. Korzystne rodniki C1-C4-alkiowwe stanowią metyl, etyl izopropyl, w szczególność i korzystny Jest i 5 5 *

Jeśli R razem z R albo R tworzy pierścień, oznacza korzystnie -/^2^-. przY czym n oznacza w szczególności korzystnie 3.

Związki o ogólnym wzorze 1 tworzą łatwo sole dobrze tolerowane fizjologicznie. Takie sole tworzy się np. z kwasami nieorganicznymi takimi Jak chlorowodór, bromowodór i kwas siarkowy jak również z kwasam. organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas winowy, kwas dwubennoilroinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy i kwas fumarowy.

Związki o ogólnym wzorze 1 występują zwykle jako racematy, można Je jednak rozdzielić na antypody optyczne i stosować jako czyste antypody optyczne.

Związki o ogólnym wzorze 1 albo ich pochodne nie zostały dotąd opisane w literaturze Chodzi zatem o nowego rodzaju typ struktury o niezwykle korzystnych właściwościach farmakologicznych.

Wśród związków o ogólnym wzorze 1 regioizomery z atote^m w pozycji 5 maaą silniejszą skuteczność. Szczególnie skuteczne substancje tej podgrupy można przedstawić ogólnym wzo1 2 2 * rem 1A, w którym R oznacza wodór albo C1-C4-alkil. R albo R oznacza wodór albo CJ-C4-81^^ ^przy czym ^prz^ynajmnlej jeden ^rodni^k oznacza wodój ^R— albo ^R— oznacza wodór, C^·^

-alkil albo fenyl, przy czym przynajmniej jeden rodnik oznacza wodór.

Przykłady tej podgrupy stanowią 2,3,4,5,6,7-sześc lcwadom^-mme y1o-2,7-metano-1,5i 2 2* 3 3 *

-benzoksazonina /wzór 1Α; R,R,R,R,R,=H/i 2,3,4,5,6,7-tZθśriowodoro-2,6-Owumθty lo-2,7minetano-1⁵5-bnzooksazonina /wzór 1^A; ^r2 = CH, ^{, r1 ,} R², R^ r· a H/.

J 15

Wśród związków o ogólnym wzorze 1, które mają dodatkowy pierścień między R i R o o * albo R i R , szczególnie ważna jest podgrupa o ogólnym wzorze IB, w którym R albo R oznacza wodór albo C1^C4-alkil, przy czym przynajmniej jeden rodnik oznacza wodór, R oznacza wodór, chlorowiec /chlor, brom, C— C4-alkil albo grupę hydroksylową, przy czym ^Dodst^awni^k znaj^duje s^ię w położeniu orto albo para ^do tlenu, R⁵ oznacz^a wodni- ^tlb^r C-^C.6 14

-alkil, R oznacza wodór albo Cj-C4-alkil.

154 258 □ako przykład należy wymienić θ/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-sześciowodoro-4-metylo-4a, β 2 2*45

9-/3-azabutano/-ksanten /wzór 1S; R^a = ^CH3« ^r « ^R « ^R · ^r e H/.

Szczególne znaczenie dla skuteczności związków o ogólnym wzorze 1 ma wzajemny układ przestrzenny pierścienia sześciowodoroazepiny w stosunku do systemu pierścienia dwuwoOdioOeenzoPranu. Szczególnie relatwne położenie tych systemów pierścieni wobec siebie jest również odpowiedzialne za silną skuteczność związków o wzorach 1Α 1 18.

Związki o o^gólnym wzorze 1, w ^którym ^r7 » H można wytwarzać, wyctiodząc z ^idpⁱwiednich laktamów, dla których w ogólnym 1 X oznacza NH i Y oznacza C « 0, albo

X oznacza C 0 i Y oznacza NH, podczas gdy inne podstawnnki mają takie same znaczenia.

Z tak zZeflniiwanych lakam^ów można otrzymać przez redukcję związki o ogólnym wzorze 1, w ^którym R⁷ «> H. Do reakcji laktmmiw m^^na stosować Icompleksowe wadook^ ^borowodór, uwoodonienie katalityczne i inne sposobi/. Szczególnie korzystne jest zastosowanie LiAlH, Jako środka redukującego w obojętnych rozpuszczalnikach, takich Jak eter dwuetylowy, dioksan albo czterowodorfuran. Przy słabiej reagujących lak^mach albo takich, które z LiAlH, mogę tworzyć kompleksy, okazuje się korzystny dodatek aktywatora, np. A1C1-, do składu redukcyjnego.

*

Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R = Cj-C₄-alkil, można wytwarzać w przypadku związku metylowtgo korzystnie przez N-metylowenie za pomocą reakcji Leuckaro-WaHach'a /kwas mrówkowy/formaldehyd albo inne aldehydy/ albo całkeem ogólnie za pomocą środka alkilujccego RX, w obecności zasady. Podstawnik R oznacza w tym przypadku Cj-C^-alkil i oznacza chlorowiec, sulfonian albo inną dobrą grupę końcową. Ponadto alkioowanie można przeprowadzić przez N-acylowanie i następną redukcję, np. za pomocą LiAlH4 /zał.la/

Nieznane dotychczas laktamy o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza NH i Y oznacza C=0 albo X oznacza C=0 i Y oznacza NH wytwarza się korzystnie z ketonów o ogólnym wzorze w którym ^r1, ^r, ^r, ^r, R , R, R^-', ^rD i. ^R® maj^ą znaczenia ^po^dane w^^^j w związ^ku ze wzorem 1.

Do przeprowadzenia ketonów o ogólnym wzorze 2 w laktamy o ogólnym 1, w którym X = NH i Y = CO albo X = CO i Y = NH nadaje się przede wszystkim przegrupowanie Schlnidz'a za pomocą kwasu azotowiZorowego.

W przypadku przegrupowania Schmidd^ udaje się w procesie JtZnostopniiwym przeprowadzić cykliczny keton o ogólnym wzorze 4 w laktam o ogólnym wzorze 1, w którym X = NH,

Y = C=0 lub X = C=O i Y = NH. Do tego celu stosuje się kwas azitowodorowy, który uwalnia się z azydku sodu za pomocą kwasu. Jako dodatkowy katalizator do reakcji można stosować stężony HgSOo, stężony IHC1, kwasy Lewisa i inne związki /patrz np. A.L.O. Beckwith,

0. Oabicki The Chemmstry of the Αϋίόθβ-, str. 137-145, Interscience, New York, 1970/. Korzystnie reakcję przeprowadza się za pomocą azydku sodu w kwasie octowym lodowatym przy wpływie stężonego H₂SSo>//ał. lb/ ^{w p}tz^ypα^dku^, g^dy ^r2, ^2' oznacza wodór, po^sti^;ią ^prz^y reakcji ^^(^π^ϊοΙζ 'a ^dwa regioizomery laktamu, w którym X = NH i Y = C=0 oraz X = CO i Y = NH w ogólnym wzorze 1. Rozdzielenie izomerów przeprowadza się przez krystalizację, chromatografię kolumnową, HPLC i podobne. Regioizomery można otrzymać w ten sposób w stanie czystym. Alternatywnie można również mieszaninę tegioZoimerowyjh lekam^ów poddać bezpośrednio reduk^! do amin o ogóln^ym wzorze 1, ^{w kt}6ry^{m r7} tunacza wodór. ^Również na eta^pie ^ami^{n m}oż^na ^ię^^ rozdzielenie obydwóch rtgioiimmerάw o ogólnym wzorze 1, w którym X = NH, Y = CH2 i X = CH2,

Y = NH. W tym celu można przeprowadzić frekcoonowaną w krystalizację albo strącanie, chromaaogTafię ko^umnowią, HPLC i podobne procesy. Jeśli R oznacza alkil, to powese^ją tylko izomery z atomem azotu w pozycci 5 /np. o wzorze 1A i 8/ i reakcja przebiega wówczas rtgioselektywπit.

Reakcja Schιι^idz't

Przegrupowanie Schπlidz't z ketonów cyklicznych:

KETONY -► N-ALKIL

R - C^- N^- R + N, /N-aryiokarbok3ytmidy/rttkcja Schmidt 'a//.

♦ O

H _R1 C _{N r}2

154 258

Warunki :

R¹, R^{2 :} również część l<rrbo- rlbo heterocyfcLu;

Temperarurr: O - 5 C;

Czrs trwania reakcji: 15 minut:

Katalizator: stężony H₂SO₄ rlbo iwrs polifosforowy; Rozpuuzzczrnli: benzen /dla NHj rlbo bez rozpuszczalniir; Wydajność: 50 - 90%.

Pojedyncze zwięzki o ogólnym wzorze 4 i ich wytwarzanie sę już znane z literatury /R. Kuhn i O. WeUer, Chem. Ber. 88. 1601, 1955, europejski opis prtentowy EP-A nr

803027224.2, 8.8.80, Glrxo Group Ltd: F. Eiden 1 P. Gmpener, Arch. Pharp. 319, 431,

1986/. Liczne pojedyncze zwięzki o ogólnym wzorze 4 sę jrdnji nieznane. Można je utworzyć, jai niżej opisano, według w zasadzie znanych, brrdzo ogólnych sposobów w dużym zriresie zmimnoścc. Do tego wytwarza się łatwo dostępne z podstawionego aldehydu salicylowej i Itetonu met^ow^o enon^y o o^g<51nyp wzorze 5 /w^edług sctematu 1/, ^w Ictórym ^Rozn^^ H, C^C^alkil, R⁴ oznacza H ^gru^pę Cj.-C^alko^-ylowę, rtlorowiec /cMo^ ^^/^,Cj-C^-alkil rlbo grupę hydroksylowę, przy czym podstrwnii może się znajdować w położeniu orto rlbo para do tlenu.

Kondensację do związków o ogólnym wzorze 5 przeprowadzr się np. w obecności zasaa, korzystnie w roztworze wodnym z wodorotlenir^^ rneć^li rlkriccznych.

Związki o ogólnym wzorze 5 poddaje się w sensie anne^cj! Robinson'a reakcji z CHzwięziiem iarbonylowym, iorzystnie z pochodnę scetylooctanu etylu o ogólnym « 2 2* wzorze 4 według schematu 2 reakcji, w itórym R rznaczj H, R albo R oznacza H albo C.-C.-alkil, przy czym we wzorze 4A przynajmniej jeden rodnii oznacza wodór,

R rlbo R rrnaiza H, C.-^-aliil rlbo fenyl, przy czym we wzorze 4A przynajmniej jeden r^n^ rznjcza wodór, ^r4 oznacza ^H, C^-^-alk^s^ c^orowi-ec ^omA C^-C^-alkil rlbo grupę hydroisylowę, przy czym podstrwnii może się znajdowjć w położeniu orto rlbo

Q pars do tlenu, R ozn3czr C1-C4-rliil rlbo Il-rrzęd. butyl.

Reakcję związków o ogólnym wzorze 5 16 przeprowadza się iorzystnie w niższych alioholach /C^-C^/ w obecności zasady. Korzystna jest rrakcja w bezwodnym etanolu w obecności etylenu sodu rlbo w etanolu po dodaniu niewielkiej ilości wysrkostężrnrgr ługu alia liczng^go. ^Reakcję m^r:na przekładzie w temperaturze mi^ędz^y 0°C i. 1°⁰^ ^rzystn^ w temperaturze pokojowej albo w temperaturze wrzenia rozpuszczalnlii.

przebiega poprzez adi^^^t^^ę Michael'a do prawdrpraobnrgr produitu pośredniego o wzorze 7, itóry następnie cykli^je do pochodnej iyiloheksrnu o możlwwym wzorze 8, następnie dekarboksyluje i z fenolanem tworzy pierścień do typu zwięziu o ogólnym wzorze 4A. Jri wskazuje wzór podstawniiów, reaguje w zwięziu o wzorze 7 grupa iarbrnylrwa pierwotnej enonu o wzorze ⁵ z ^grup^{ę CH}_^R- cz^ęści acety^octanu. ^ponieważ ⁱeton^y o jólnym

15 5’ wzorze 4 z dodatkowym pierścieneem przez rodniki R i R lub R powstaję na nieco innej drodze, użyto wzoru podgrupy o wzorze 4 /oznaczony jaio 4A/.

Zamiast acetylooctanu etylu o ogólnym wzorze 6 można stosować również inne CH-iwaśne zwięzki iarbonylowe.

Dodatiowy pierścień otrzymuje się w produkcie irndθnntcii o ogólnym ^^orze 4, jeśli użyje się cykUcznego ietonu, np. o ogólnym wzorze 9A albo 9B, jai to wsia^no dla prostych przedssawwcćeli /F. Eiden i P/Gmeener, Arch. Pharm. 319, 431 /1986//. We wzorach ^{9A i 98 r6} ^nacza wodó^ Cj-^-alkil ⁱ a oznacza atom tlenu a^o ^arii i b CH² albo a ornaiza CH_ i b oznacza atom tlenu albo ^α^ί.

3 3'

W tihrm^(^l.r 3 reakcji R rlbo R oznacza wodór, Ο^-Ο^ΙΜΙ albo fenyl, proy c^zy^{m we w}zor^ze 48 ^al^b^{o 4}C proyna^nl^j je^n r^nik oznacza wodór, ^r4 oznacz¹ wodór grupę C.-C„-alkoksylowę, chlorowiec /chlor/brom/, C.-C.-aliil albo grupę hy^roisylowę,

A A ** 6 fi przy czym podstrwnii może się znajdować w położeniu orto albo para do tlenu, R albo R° oznacza wodór albo C1.-C4- alkil, przy czym we wzorze 4C przynajmniej jeden rodnii oznacza wodór.

154 258

Reakcja związków o ogólnym wzorze 5A ze związkami o wzorze 9 /A,B,C/ wymaga na ogół silniejszych zasad niż reakcja ze związkami o ogólnym wzorze 6. Reakcję przeprowadza się dlatego korzystnie w rozpuszczalnikach aprotycznych z silnymi zasadami. M^^na ję np. przeprowadzić w dwummtylossUfotlenku z NaH jako zasadę. W tym przypadku przebiego addycja M(^t^ael'a przy mniej podstawionym O -C-atomie cyklicznego ketonu 1 tworzenie pierścienia do prawdopodobnego produktu pośredniego o wzorze 10 następuje między grupę karbonylowę pierwotnego ketonu o wzorze 9A i grupę CHg pochodzęcę z enonu o wzorze 5A.

Ten produkt pośredni reaguje z zamknięciem pierścienia natychmiast dalej do zwięzku o wzorze 48 i/abbo 4C. Obydwa te zwięzki różnię się powiężeniem pierśdeniowym pierścieni B i C, które jest w przypadku zwięzku o wzorze 4B trans i w przypadku zwięzku o wzorze 4C cis. OC-metylocykloheksanon daje w tej reakcji wylecznie produkt ti^^ns o w^i^rze 4B. Produkt trans przeważa silnie przy klndennsaji alkalicznej prawie we wszystkich przypadkach. Cis-powięzane produkty o w^f^rze 4C można jednak otrzymać w specjalny sposób przez epimeryzację z trans-pooduktów o wzorze 4B z kwasami albo kwasami Lewws^. Korzystnie stosuje się stężony HCl w czterowldorofuraeie i otrzymuje około 95% zwięzku cis o wzorze 4C 1 5% zwięzku trans o wzorze 4B.

Oalszę odmianę struktury można osięgnęć przez zastosowanie chronionej przy grupie OH pochodnej zwięzku o wzorze 5A. W tym przypadku ^stępuje pnlroszlΓZędooa kondensacja w addy^i Michael'a a przy silniej zahamowanym położeniu 2OL -alkllclykloheksanu. Po usunięciu grupy ochronnej od OH w kwaśnym roztworze występuje tworzenie pierścienia, przy czym poKasaje dajęca się oddzielić mieszanina produktu B/C-trans i B/C-ęis, który zawiera grupę alkUowę w położeniu 9a /substancje o ogólnym wzorze 40 i 4E / Schemat 4/.

We wzorach 5B, 9C, 40 i 4E R albo R oznacza wodór, Cj-C^-alkil albo fenyl, przy czym we wzorze ⁴⁰ albo 4E przynajmniej Je^den rodnik oznacza wodór; R⁴ oznacza i^dór, grupę C^-C^-akkoksylowę, chlorowiec /chlor, brom/ albo C-C.-alkil, przy czym podstawnik ^X ł ^X— A ^g może się znajdować w położeniu orto albo para do tlenu, R oznacza Cj-C^-allil, R oznacza przejśdowę grupę ochronnę dla OH /silił, acetyl, ιι^^^θΙυΙ albo aeloksyetoksyιπθ^Ι/.

Korzystnie jako grupę ochronnę stosuje się aeloksyetzksymlyl /MEM/, który można wprowadzić przez reakcję podstawionych llljcyllaleelyd<W albo zwięzków o ogólnym wzorze 5A z chlorkeem aθlok8yetliJyaelylu w obecności zasady organicznej Odezczepimie przeprowadza się w tym przypadku za pomocę kwasu.

□eśli R⁵ oznacza wodór /prz^y reakcji z c^yiloheⁱJleoeea/^, powsJajl tylko ^{1 di}lst^lrl^Oamer, aianowOcie o wzorze 4E.

Zamiast ketonów cyklicznych można również stosować plrolilynOlenaanny ketonów /np. o wzorze 11/.

W załączonym schemacie 5 X oznacza grupę CHg, N-CO-C^.

Przy zastosowaniu heterocyklicznych ketonów o typie struktury o wzorze 98 reakcja przebiega analogicznie jak w przypadku ketonów o ogólny wzorze 9A. Przy zastosowaniu niesymetrycznych ketonów o ogólny wzorze 98, np. 5,6-<WwooZoro-22-tiopyranoo3-/4H/-onu, obok różnych połęczeó pnerśclenlowych pierścieni B/C mogę jeszcze występować regio^onry w odniesieniu do położenia siarki.. Tak można przy reakcji zwięzków o ogólnym wzorze 5 z 5,6-douwoOoro-22-tiopiran-3/4H/-oeu otrzymać cztery izomerowe produkty, np. zwięzki o wzorze 4F, 4G, 4H i 41 o wzorze lw czystej postaci.

Azot można wprowadzić do pierścienia C, np. przez zastosowanie pochodnej 4-piplrydonu, np. za pomocę l,2,5,a-czterowodzro-l-acetylo-4-pilolileno-pildiyey jako lelminę cyklccznego ketonu.

□ak już ospomaeano, zwięzki otrzymane sposobem według wynalazku o ogólny 1, jak również zwięzki o ogólnym wzorze 4₁Ję silnie działającymi środkami przecw^^ó^c^wy^^ o nieznanych działaniach ubocznych. Przy przyjmowaniu tych zwięzków nie następuje jednak rozwijanie choroby nałogowej jak przy przyjmowaniu znanych pochodnych opium.

Do niżej opisanych badań farmakologicznych użyto męskich myszy NMRI o ciężarze 15-30 g. Zwierzęta utry-mywam w zwykłych warunkach laboratoryjnych, losowano i poddano

154 258 zmianie światła-ciemności w rytmie 12h. Otrzymały one standardowy karmę i wodę do poczytku doświadczenia ad libttum.

Substancje testowe podawano w objętości 10 ml/kg ciężaru ciała na mysz. Jako nośnik słuZył fizjologCczny roztwór NaCl albo zawiesina 0,5% traganka w fizjologCznymm roztworze NaCl.

Wynnki doświadczeń podano jako wartości średnie ze średnia błędem wartości średniej /x ± S.E.M./. Wartości ED_5Q obliczono według Lichtfield i Wilcoxon, □. Pharmmad. Exp. Ther. 96, 99 /1949/. Badano przy tym substancję w 4 dawkach /p < 0.5/.

Do oznaczenia znamienności zastosowano test t według Student, Angewandte Statlstlk, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 /1983/ oraz test Rangsummen według Mann i Withney^ Ann. Math. stat. 1818, 50 /1947,/.

1. Skuteczność przeciwbólowa

1.1. Test Writhing z kwasem octowym /R. Koster et al, Fed. proc. 18, 412, 1954/ określone jako Wrrthing typowe ruchy prostowania wytworzono przez aplikację ip 0,6%-go roztworu kwasu octowego. 30 minut przedtem aplkkowano zwierzętom badanę substancję sc lub po. 3 minuty po aplikacji roztworu kwasu octowego ujęto dla okresu 10 minut ogólny l.c=^tłę ruchów prostowania. Z osłabienia reakcji prostowania pod wpływem substancji testowej w porównaniu z nie poddanym wcześniejszij obróbce grup kont rolnych w^^naczono procentowe działanie hamulce. Ustalone graficznie wartości ED^q /osłabienie reakcji prostowania do 50% grupy kont rolnej: 6-12 zwierząt na dawkę/ podano w tablicy I.

Tablica I

Zwlyzek	s.c.	p .0 .	iloraz
1 /z przykładu VI/	13,0 /6,7-25,1/	21,5 /9,2-50,3/	1,65
i 5 /z przykładu IX/	13,8 /8,0-23,7/	20,0 /10,2-39,4/	1.45
TRAMAOOL	7.8 /5,2-11,8/	10,2 /5,1-19,6/	1,31

Zwiyzek /8/ /z przykładu XII/ w tym teście przy dawce 50 mg/kg sc działanie hamuuyce wynoszyce 79% i przy dawce 25 mg/kg sc działanie hamutąje wynoszyce 24%.

Widoczne jest, że działanie zwięzków otrzymanych sposobem według wynalazku jest porównywalne z dział^neem TRAtMDDL'u, 2-//wwumetyloamindZ-metylo)7-l-/-mmet oksyfenylo/-cykloheksanolu. Tak samo jak TRAMAOOL sy one po tylko nieznacznie mnnej skuteczne niż jako sc.

1.2. Działanie przeciwdziałające naloksonowi w teście Writhing

Zwierzęta otrzymały 20 minut przed aplikację sc sub3tancci testowych zaaplikowanych 20 mg/kg chlorowodorku naloksonu. Dalej przeprowadzono doświadczenie w sposób wyżej opisany. Wyn·*¹· zestawiono w tablicy II.

Tablica II

Związek	Oawka mg/kg	% działanie h. bez naloksonu	^mmtąje + SEM z naloksonem	Zmiana w %
	50	84,6 + 7,7	91,8 ♦ 3,3	7.2
1	25	58,9 + 10,1	65.5 ♦ 6,5	6.6
	12.5	33.2 ♦ 3,2	39.7 + 10,4	6.5
	50	84.9 ♦ 2,7	88,4 + 11,6	3.5
♦ 5	25	64,0 + 5,0	80,1 + 6,8	16,1

	12.5	57,0 _+ 7,6	52,0 ♦ 1,5	5.0
T ramadol	20	91,2 + 2,0	60,5 ♦ 2,9	30,7
	10	69,4 * 5,5	30,4 + 9,9	39,0

154 258

Widoczne jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku nie tracą swego działania hamującego w teście Wrlthing również przy wstępnym traktowaniu zwierząt za pomocą naloksonu. Różnica procentowego działania hamującego z traktowaniem albo bez za pomocą naloksonu jest statystycznie nieznaczna /t 0,37 - 1,96, 0,1 < p < 0,7/.

Natomiast działanie haauuące Tramadolu, który jako słaby antagonista naloksonu znaczy po wstępnym traktowaniu zwierząt doświadczalnych za pomocą nal^^ks^o^nu znacznie mniej /t « 8,41, p 0,01/.

1.3. Test Hot-Plate /płyta grzejna/ Ρ’.Α.Ο. □ansse^n 1 A. Oageneau, □. Pharm. Pharmacco. 9, 381, 1957/.

1 60 minut po aplikacji sc substancji próbnych umieszczono zwlerząta na płycie mtć^].owee, której te^^^r^turę powierzchni utrzymywano na stałym poziomie ⁵⁴°C. no czas do rozpoczęcia sią reakcji bólowej /osadzanie na tylne łapki nacieków 1 o^i-eranie o siebie przednich łapek albo skakaMe/. W próbie wstąpnej wyznaczono średni czas reakeci zwierząt biorąc po trzy pomiary w odatąpie po 15 minut.

Niżej podane wartości £OgQ są zdefintowαne jako 50%-wy wzrost czasu reakcji przy działaniu substancci testowej w porównaniu z wartością średnią z próby wstąpnej nie^3^^31ζ^ zwierząt /5-5(% zwierząt/dawkę/. Otrzymano naetąpojące w^nH<i:

Związek +5: 12,0 mg/kg /4,2 - 34,4/

Związek 1: 13,8 mg/kg /5 7 - 33,1/.

Testowane związki otrzymane sposobem według ^nalazku wykazują w próbie Hot-Plate porównywalne wyniki jak w próbie Wrlthing /aplikacja sc/.

2. Rozwój zależności /skoki myszy uwarunkowane odbiorem/. 3.K. Saelens et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 190, 213 /1971/.

tyszy, które są uzależnione od Mofiny albo Innych pochodnych opium, reagują na traktowanie antagonistami ^^o1^e1iz uwarunkowana usunięciem reakcją ucieczki /F. Huidobro 1 C. Mggiolo, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 158, 97 /1965/; E.I. Way et al.. Science 162, 1290 /1968/. Tan odruch ucieczki uzewnętrznia sią w bardzo gwałtownych 1 trwających około 10 minut reakcjach skokowych. Z liczby reagujących zwierząt 1 w szczególności z cząstotUwości skoku na zwierzą nożna wnioskować o sile objawów pozbrarnlenla 1 tym samym o stopniu zależności od eubssancci testowej.

Przeprowadzenie doświadczenia:

Substancje badane 1 wiorcowe podawano odpowiednlo do schematu przedstawionego w tablicy IU sc w rosnących dawkach w cięgu 2 dni.

Tablica III

Dawka mg/kg h	10,00	11,00	12.00	14.00	16,00
1 dzień	6,25	12.5	25,0	50,0	50,0
2 dzień	50,0	•	50,0	Νβίοχοη 39 mg/kg i.p.

W celu sprowokowania skakania uwarunkowanego pozbawieniem zwlerząta otrzymały 2h po ostatnmm podaniu 8ubstancji 30 mg/kg chlorowodorku naloksonu, aplikowane i.p.

Zwierzęta umieszczono bezpośrednio po podaniu naloksonu pojedynczo w zlewkach o pojemności 5 1. Nastąpnie rejestowrano w ciągu 10 minut lcczbą poruszeń skokowych. Do oceny zastosowano liczbą zwierząt reagujących skakaniem uwarunkowanym odebraniem,jak również średnią liczbą skoków na zwierzą.

Zwlerząta grupy kont rolnej naloksonu były potrakt rwane aż do podania naloksonu za pomocą 0,^'%-go roztworu NaCl /6 zwierząt/ dawkę/.

Ι^ζΙΜ zestawiono w tablicy IV.

154 258

Tablica IV

Subst mej a	Liczba zwierząt	% reagujących zwierząt	średnia lcczba s ko lc ó ww zw w i r zę/10 minut
kontrola -NaCl	6	0	0
1	6	0	0
+5	6	0	0
T ramadol-HCl	6	83,3	12,5
MolFina-^HCl	6	100	38,8

Widoczne Jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku nie maję żadnego potencjału zależności.

3. Oddziaływanie na toksyczność grupową amfetaminy

Zbadano wpływ związków testowych na śmiertelność traktowanych d-amfetamlną skupionych myszy. Oozowanie d-amfetaminy wynosiło 15 mg/kg, miało ono poj^i^c^oiić na rozpoznanie zarówno synergizmu Jak również antagonizmu wobec symatomrnti/kij.

Przeprowadzenie dośwwadczenia:

minut po aplikacji sc subssancji testowej zwierzęta otrzymały 15 mg/kg siarczanu d-amfetaminy aplikowane sc. Po 2,4 i 7 h rej^srow^ano lcczbę martwych zwierząt. W celu zachowania wielkości grup martwe zwierzęta zastępowano zwierzętami nittrattowanyml /6 zwierząt/dawkę/.

Wyniki zestawiono w tablicy V.

Tablica V

Substancja	Oawka mg/kg	Liczba zwierząt	% martwych zwierząt
po 2 h	po 4 h	po 7 h	% ogółem
amfetaminagrupa kontrolna	15 mg sc	12	0	33	0	33,3
1	50 mg	6	0	16,7	0	16,7
25 mg	6	0	0	16,7	16,7
♦ 5	50 mg	6	0	0	33,3	33,3
	25 mg	6	16,7	0	0	16.7

Widoczne jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku nie działania ani synergl^nego, ani antagonistycznego wobec amfetaminy.

4. Oddziaływanie na narkozę heksobbrbitalowę.

5. Zwierzę na dawkę otrzymało substancję próbną aplkkowaną sc. Po 30 minutach podano 100 mg/kg soli sodowej kwasu hek30-5,5-dwuetylobarbitutowego. 2 do 3 minut po tej injekcjl zwierzęta pozwotlły się położyć na plecy. Ola każdego zwierzęcia zmierzono czas /minety/ od początku położenia na plecy do ζοκιζ^μ, w którym przyjęło ono samo dwukrotnie po kolei znów położenie na brzuch.

Wyniki zestawiono w tablicy VI.

154 258

Tablica VI

Substancja	Dawka mg/kg	Czas trwania	żmiana wobec soli sodowej heksobaabi- tal^u /minut/	P
narkozy /minut/	♦ SEM
♦ 5	50 s.c.	39 ♦ 12	.4	- 53,4	p<0,025
	25 s.c.	63 ♦ 21	,0	- 29,4	n.s.
kodeina -PO4	50 s.c.	143,6 ♦	10.5	♦ 51,2	p<0.025
fitamina-S04	1 g 0 3 · C ·	49,2 ♦	14,6	- 43,2	p<0,05
heksobbrbital	100 i.p.	92,4 ♦	17,1	-

n.s. nieistotne

Widoczne jest, że związek _ 5 zgodnie z oczekiwaniem przy 50 wg/kg powoduje statystycznie zapewnione skrócenie czasu trwania narkozy.

5. Badanie na bezład /test z drążkiem obrotowy - F. Gross et al., Schweiz Med. Wachr. 85, 305, 1955/.

zwierząt na dawkę wytrenowano, aby utrzyayły się na .poziomo wirujący drążku z tworzywa sztucznego /16 obrotów na minutę/. 40, 80 1 120 minut po aplikacji sc substancji próbnych testowano zwierzęta ponownie. ż liczby przedwcześnie podłych zwierząt wyznaczono zakłócenie koordynaaci ruchów. Wynnkl zestawiono w tablicy VII.

Tablica VII

Substancja	Dawka agAg	żmiana czasu zatrzymia w X wobec grupy kontrolnej
po 40	po 80	po 120
1	50	-17	0	-8
	25	0	-8	0
5	50	0	0	-2
25	-13	-17	-12
	5	-87	-73	-22
ΡΙιβίϋ^^ϋθ!	30	-29	-21	-37
	50	-54	-46	-42

Widoczne jest, że związki otrzymane sposobem według wynalazku nie aają znaczniejszego wpływu na koordynacją ruchów u zwierząt.

6. Zanie Jeżenie napiącia aąt;śnlw^(^^o poprzecznie prążkwanego ualąśnlenia /J.P. Chambron et al., Arznelaittal-Forsch. Orug. Res. 35 /11/, nr 1O, 1572, 1985/.

zwierząt na dawką uriiszjzonl przednia! łapkami na pozloaya drążku metalnwym /średnica 3 om, długość 20 cm/, który był zaMocowany 30 ca nad stołem laboratorynnym. Myszy z normalnym napiąclem mięśilowy wspinały sią w ciągu 5 sekund na drążek za oomocą przynajrannej jednej łapki tylnej.

40, 80 i 120 minut po aplikacji sc substancci badanej zbadano zwierząta na tą zdolność i ri)es^lwιano lcczbą zwierząt do tego niezdolnych.

154 258

Wyniki tego badania są porównywalne z wartościami, które otrzymano przy badaniu na bezład. I tak związki 115 przy 50 mg/kg wykazują działanie rozluźnia Jące mięśnie wynoszące tylko 20% i przy 25 mg/kg 13%.

Diazepam wykazuje w dawce 5 mg/kg działanie rozluźniające wynoszące 93%.

7. Działanie depresyjne /test inwersji rezerpiny/. /G. Zettler, K. Mahler, F. Daniel, Naunyn-Schmiedebbrg's Arch. Exp. Path. Pharmaacl., 238, 468, 1960 i 236, 422,

1958/.

zwierząt na dawkę otrzymało 30 minut po aplikacji sc substancji próbnych 40 mg/kg totrobenazyny /rozpuszczonej w 0,5%-wym roztworze kwasu askorbinowego aplkkowane sc. 30 i 60 minut po podaniu tetrabenazyln umieszczono zwierzęta na pionowym drążku /długość 90 cm; średnica 1,5 cm, owinięty sznurkiem o grubości 0,2 cm* i obserwowano 30 sekund.

Te zwierzęta, które zachowywany się w tym czasie li.ełuchoao, oceniono jako kateleptyczne. Przedtem został oceniony stopień opuszczenia narządu.

Związki 1 i 5 w dawce 50 i 25 mg/kg nie wpływały na objawy indukowane przez tetrabenzynę /katalepsja, opuszczenie narządu/.

Ponowne pomiary powinowactwa receptora wykazały, że substancje czynne mają tylko bardzo słabe powinowactwo i stosownie do tego nie mają również K-powinowactwa. Mooiiwe, że występuje również inny mechanizm działania.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku można podawać doustnie albo pozaaelitowo /np. dożylnie, śródskórnie, domięśniowo albo podsSórnle/. Dozowanie zależy w pierwszym rzędzie od specyficznej formy podawania i od celu terapii. Wielkość pojedyńczych dawek Jak również schemat podawania można określić najlepiej za pomocą indywidualnej oceny każdorazowego przypadku choroby. W przepadku normalnym pojedyncza dawka wynosi od około 10 do 80 mg, korzystnie w zakresie od około 20 do 60 mg.

Ostra toksyczność związków otrzymanych sposobem według wynalazku Jest nieznaczna /LD^g > 250 mg/kg u szczurów//.

Oo zastosowania terapeutycznego związki otrzymane sposobem według wynalazku preparuje się na ogół jako środki farmaceutyczne, które zawierają przynajmniej Jeden ze związków o ogólnym wzorze 1 i/abbo związków o wzorze 4, ewemualnie razem ze zwykłymi nośnikami i/albo substancjami dodatkowymi.

Preparaty do podawania pozajelitowego składają się zwykle z wodnego roztworu albo oleistej zawiesiny substancci czynnee. Substancję czynną rozpuszcza się przy tym w wodzie albo w nośniku, irkim jak witlowodorotlenown alkohol allranyczly, np. gliceryna, glikol propylenowy 1 poliglikol etytenown albo ich mieszaniny.

środki do podawania doustnego mogą występować np. w postaci tabletek, kapsułek, pastylek, proszków, syropów, eliksirów albo roztworów. Korzystne środki doustne stanowią tabletki albo kapsuuki. środki do podawania doustnego mogą zawierać zwykłe rozczynnnki, takie jak lepiszcza /np. syrop, guma arabska, żelatyny, sorbit, iragani albo poliwinylopirolidm/. Mogą być również obecne wypełniacze /np. laktoza, cukier, mączka kukurydziana, fosforan wapnia, sorbit albo glicyna/, środki smarowe /np. stearynian magnezu, talk, poliglikol etylenowy albo dwL^ulenek krzemu, środki dezyntogrujące /np. skrobia/ i środki zwilżające /np. l^auryl^t^sj^arc^s^an sodu/.

Następujące przykłady służą do wyjaśnienia wynalazku. Podane w przykładach dane NfR stanowy wartotoi (T . '

Przykłady

A. Sposób wytwarzania związków pośrednich o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza NH, Y oznacza C»0 albo X oznacza C-O, Y oznacza NH.

Przepis ogólny /reakcja Schmmdt’a /AV-l/:

0,045 moU ketonu o ogólnym wzorze 4 1 0,062 moU azydku sodu w 33 ml kwasu octowego lodowatego, zadano kroplami 6,6 ml stężonego HgSO^. Po zakończonym spienianiu dodano dalsze 10 ml kwasu octowego lodowatego i mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej ^{i w} cią^gu 2-3 ^h w te^^er^^urze ⁴5-50°^C. Wstępnie mieszaninę (Wm ostrożnie ^do 350 ml 10%-go roztworu NagCO^, roztwór wytrząsano wyczerpująco z eterem dwuetylowym i fa154 258 zy organiczne przemyto za pomocą niewielkiej ilości 2n NaOH. Po wysuszeniu faz organicznych zatężono w wyparce rotacyjnej /faakcja A/. Połączone roztwory wodne zobojętniono, ponownie ^^trz^sa^no wyczerpująco z eterem dwuetylowym i roztwór eterowy zatęża się po wysuszeniu /frakcja B/.

Przykład I. Według ogólnego przepisu AV-l z 2H-5,6-dwuwoldoOl22metylo-2,6metanOll-benzoksocin-4-/3H/-onu /wytwarzanie patrz T.A. Forster i IM. Heilbron, 0. Chem. Soc., Londyn, 125 , 340, 1924, Jak również R. Kuhn i 0, We^e^r, chem. Ber. 88, 1601, 1955/ otrzymano 5,08 ^{g f} ratce j i A ^kt^óra zawierała zwi^ęze^k 1° i 11 według ^-NFW w stosu^nku 6:5 /wydajność związków 10 ♦ 11 52%/. Przez kilkakrotne przekrystalzoowanie z octanu etylu można było otrzymać zwięzek 11 w stanie czystym. 5H-2.3,6,7-czero^rodon^-metylo-2,7-metano-l.Abbenzoksazonin-S-on /związek 11/ składał się z bezbarwnych kryształów o temperaturze to^pnienia ¹⁶⁵°C /zwięze^k 1(3 patrz prz^ykła^d H/.

AMliza dla C^H^NOg' /217,3/

C Η N obliczono: 71,8; (5,615 : (5,45;

znaleziono: 71,7; (5,91 ; 6.46.

Ciężar cząsteczkowy 217 /me/.

IR /KBr/^: 3200^, 3080 2980^, 965O^, 1580 ce'¹ ^-NMR /COC1₃/: 1.4 /s, 3ΗΛ 2^,1 /d, 0-3HZ⁵ 2HA 2^,85 /d. 0-5 2ΗΛ 3^,1 - 3^,4 /m, 3H/, 6,05 /β, 1H, wymiana H/D/, 6,7 - 7,3 /m, 4H/ ppm.

Przykład II. Otrzymane w przykładzie I ługi maacerzyste z przekrystalizowania z octanu etylu zatężono 1 przekrystrlilowanl z toluenu. Otrzymano bezbarwne kryształy 4H-2,3,6,7-zzteΓOwodoro-2-metylo-2,7-raetanl-l,5-bezloksazonin-4-onu /związek 10/ o temperaturze topnienia 1⁴⁶°C.

Analiza dla C93H95N°2 /217,3/

C

71.8;

71,6:

H

6.96;

6,92;

N

6,45

6,47.

obliczono: znaleziono:

Ciężar cząsteczkowy 217 /ms/.

IR /Kbr/: 3200, 3080, 2980. 1650, 1580 cm ^1h-NMR /COC1₃/: 1^,5 /s, 3HA 2^,1 /d. 0-3 Hz. 2HA 2^,8 /s, 2HA 3^,2 2ΗΛ 3^,5 1ΗΛ

6,0 /a, 1H, wymiana H/0/, 6,7 - 7,35 /a, 4H/.

Z frakcji B w przykładzie I otrzymano w 21% przez przekrys^aj-zn^wanie z etanolu bezbarwne kryształy 2H-3,4,556-citbrlwoO-lOo6-/2-hy--rlsyfenyl-/l4-mytylooarepin-2-/lH/-onu o tem^erć^turze topnienia 987°^C,

Przykład III. Według ogólnego przepisu AV-l otrzymano z 2H-5,6-dwuwodoro-2,5-dwumetyll-2,6-yetαno-l-benilksocin-4/3H/-onu frakcję A, która przy przekrystalizowaniu z octanu etylu dała bezbarwne kryształy 4H-2,3,6,7-zztelowo-lrl-2,6-dwumetylo-^2,7-metano-l ,5-benzo^ksazonin-⁴-onu. ^Wydajno^{ść 6,34 g} /61%^ temperatura topnlenń 16⁴°^C.

dla C14Hl7NO2 /231,3/:

C

72,7:

73,0;

H

7.41:

7.14;

N

6,06 6,01.

obliczono: znaleziono :

Ciężar cząsteczkowy 217 /ms/.

IR /KBr/: 3280 3040^, 295°^, 9650^{, 1}580 ^cm-1 ¹H-NMR /COC1₃/: 1^,3 /d . 3=7Hz^, 3^ 1^,45 /s, 3HA 2^,15 /d. 3=71^ 2HA 2^,85 /s^, 2HA

2,9 /m, 1H/, 3,85 /m, 1H/, 5,2 /m, 1H, wymiana H/D/, 6,7 - 7,35 /m, 4H/ ppm.

Przykład IV. Według ogólnego przepisu \V-l otrzymano z 2H-5,6-dwuwodoro-8-yetoksy-2,5--wumyty-o-2,6-yetrno-l-benzoSsoein-4/3H/-onu po priekrystαlilowαniu z octanu etylu bezbarwne kryształy 4H-2,3,6,7ccztrlowo-orl-9-metlksy-2,6--wumytylOl2,7-mytarOll,5-^beniO^ksazonin-⁴-lnu, wydajno^ść 8,25 ^g /702%^7, te^m^er^l:ur^a topni^ia 19⁴°^

154 258

Analiza dla ^C15^h19N0₃ /261.3/

	C	H	N
obliczono:	68,9:	7,33:	5,36;
znaleziono:	69,1:	7.15:	5.43.
Ciężar cząsteczkowy 261 /ms/.
IR /KB/: 3210,	3080, 2990, 1655 cm
¹H-NMR /COd-j/t	1,3 /d, O»7Hz, 3H/, 1,4 /s, 3H/, 2,15 /d	, 3=4Hz,	2H/, 2,8 /s, 2H/.
	2,85 /m, 1H/, 3,75 /e, 3H/, 3.8 /m, 1H/,	5,45 /m	, 1H, wymiana H/Q/
	6,55 /m, 1H/, 6,8 /d. 3=2Hz, 2H/.

Przykład V. W odmianie ogólnego przepisu AV-1 poddano reakcji B/C-trans1,2,3,4,4a,9aszeeściowodoro-4-ietylo-4a,-pprpannoksanten-12-onu /wytwarzanie patrz F. Eden ^{1 P}. Gmml.ner, Arch. ^Pharm. ³1^{9 , 4}31 /1986// nl.e w temperaturze ⁴5-5O°^C, lecz w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej i poddano przeróbce w sposób wyżej opisany.

frakcji A otrzymano 6,34 g /52%/ bezbarwne kryształy mieszaniny B/C-trans-1,2,3,4,4a, 9a-sześciowoddroo44mityli-4a,9-/2-azabutano/-ksanten-13-onu i 8/C-transs-,2,3,4,4a,9asześciowoooro-4-mitylo-4a,9-/3-azabutano/-ksanten-12-onu. Tę mieszaninę bez dalszego rozdzielania poddano dalszej reakcji do typu substancji o wzorze 1.

B. Sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych produktów o ogólnym wzorze 1, w któr^ym R?=H.

Ogólny przepis /redukcja/AV-2:

Do zawiesiny 1,75 g /0,(47 LiAlH, w 20 ml bezwodnego czterowddorofuranu /THF/ wkraplano przy jednoczesnym oziębianiu i mieszaniu 0,005 mdi laktmmu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza NH, Y oznacza C»0 albo X oznacza C»0, Y oznacza NH, w 25 ml suchego THF. Po mieszaniu w ciągu lh w temperaturze pokojowej i ogrzewaniu w ciągu 3h pod chłodnicę zwrotnę wk^plono ostrożnie 10 ml wody, oddzielono osad 1 przesęcz zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość destylowano w kulowej aparaturze rurowej do destylacc i.

Przykład VT.. Według ogólnego przepisu AV-2 z aH-2,3,6,7cCzyodowoddro-2meyylo-2,7-ietano-l,5-ynnzoksazdnin-4-onu /związek 10/ otrzymano 0,73 g /74% bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7-3ześciowoddrd-2-ietyld-2,7aaθtano-l,5-bnzdokβa^dniny /związek 1/ o temperaturze wrzenia t_Q 1²°°^C /rura ^kuldwa/.

Analiza dla C^H^NO /203,3/:

CHN obliczono: 76,8 : 8,43: 6,89:

znaleziono: 76,5: 8,59: 7,09.

Ciężar częsteczkowy 203 /ms/.

IR /NaCl/: 3020, 2960, 1590 ci.^-NMR /CDCl-j/: 1,5 /e, 3H/, 1,73 /s szerokie, 1H, wymiana H/D/, 1,9 /t. 0«5 Hz, 2H/, 2,15 /i, 2H/, 2.6 - 3.4 /m. 5H/, 6.75 - 7,35 /i, 4H/ ppm.

Przykład VII. Według ogólnego przepisu AV-2 z 5H-2,3,6,7-czyodowdddrd-2ietyld-2,7-mytand-l,4byenzoksazdnln-5-onu /związek 11/ otrziem 0,79 g /77,5%/ bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7-sześciowddoro-2-ieyylo-2,7-metano-l,4byenzoksezdnlny /związek 2/ o temperaturze topienia t_Q = 12^O°C /r^ura Itulowa/.

Mializa dla ^c!3^Hl7^ /203,3/

C

76,8:

76.7:

H

8.43:

8,51:

N

6.89:

6.87.

dbllczdnd: znaleziono:

Ciężar cząsteczkowy 203 /ms/.

.R /NaCl/: 3020. 2960. 1590 ^cin~¹ ^1h-NMR /ΟΧΠ^/: ^1.4 /s,3^H/^{, 1,67} /s-szerokie, 1H, wsiana ^H/0/, 1,8 - 2,2 /m 2,65 - 3.3 /m. 3H/. 2,95 /e. 2H/, 6,7 - 7,3 /m. 4H/ ppm.

4H/.

154 258

Przykład VIII. 1,08 g mieszaniny izomerów złożonej ze związku 10 1 11 z przykładu I zredukowano według ogplnego przepisu AV-2 1 produkty reakcji rozdzielono metodą chrommtoorafii kolumnowej /żel krzemionkowy 60, eluent chloroform/metanol 8:2/, Otrzymano 320 mg związku 2 1 190 mg związku 1 w czystej postaci.

Przykład IX. Według ogólnego przepisu A^^2 z 4H-2,3,6,7-czterwodoro-2,6dwumetyloo2,7-metano-l,5-benzoksazonin-4-onu /przykład III/ otrzymano 0,069 g /63,5%/ bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7-szśCclowodorr-2,6-dwueetylo-2,7-metanOrl^-benzoksazoniny /związek 5/ o temperaturze wrzenia t_Q » 145°C /rura talowa/.

Analiza dla C^H^gNO /217,3/

C Η N obliczono: 77,4,- 8,81; 6,45:

znaleziono: 77,3; 9,02: 6,31.

Ciężar cząsteczkowy 217 /ms/.

IR /NaCl/^: 3X20^, 2960^, 1590 cm¹.

^-NMR /CtKlj/: 1^,25/d, Λ^7^^,3Η1^,45 /»· ^3HA 1^,5 /s-szerrkie. 1H wymiana ^H/0A 1,85 - 2,25 /m. 4H/, 2,7 - 3.3 /·, 4H/, 6,7 - 7,35 /m, 4H/ ppm.

Przykład X. Według ogólnego przepisu AV-2, jednakże z dodatkiem 0,67 g /O.£XJ5 mol// AlClj i 12-godzinnym ogrzewaniem z 4H-2,3,6,7-cztθrowrdoro-9-zetrksyl2,6dwummt y1oo2 ^-metam-l ,5-benzoksazmin-4-onu /z przykładu IV/ otrzymano 0,67 g /^^4^3%/ bezbarwnych kryształów 2,3,4,5,6,7-szθśoiorrdroro·-9-eιttokεy~2 ,6-dwummtylo-2,7-^^'^ano1,5-benzo^ksazmin^y /związe^{k 7}/ o temperaturze topnienia temperatura wrzenia to 01. » 1^6O°^C /rura kulowa/.

' Analiza dla /247,3/.

C Η N

72,84: 8.56: 15,66:

72,97: 8.51; 5,75.

obliczono: znaleziono:

Ciężar cząsteczkowy 247 /as/.

IR /N^aCl/: 300X^, 1605 cm¹ ^H-NMR /C0d₃/: 1,2 /d, 0=7Hz, 3HA 1,35 /s-szerokie^, 1H, wymtana H/DA 1,4 /s. 3HA

1.8 - 2,2 /m, 4H/, 2,65 - 3,2 /·, 4H/, 3,8 /s. 3H/, 6,65 /d, 0·2Ηζ, 1H/,

6.8 /s, 2H/ ppm.

Przykład XI. Według ogólnego przepisu AV-2 zredukowano 1,3 g /0,(055 mieszaniny izomerów z przykładu V. Otrzymaną mieszaninę rozdzielono na chromai^nie /Harrison Research Model 7924 T/ na żelu krzemionkowym 60 PP 254, grubość warstwy 2 mm, eluent chlorek eetyltnu/eetanol 95:5 i następnie destyluje się pieiwszą frakcję w rurze kulowej. Otrzymuje się 0,5 g /T>9f%/ bezbarwnej cieczy B/C-trans-l,2,3,4,4a,9a-sześcrowrdo220°C

0,005 ro^-metylo-4a,9-/2-azbbutano/-ksantenu /związek 9/ o temperaturze wrzenia t /rura kulowa/.

Analiza dla C^H^W /257,4/.

C Η N obliczono: 79,3; 9.01: 5^^^:

znaleziono: 79,2(- 9^1 ; 5.47.

Ciężar cząsteczkowy 257 /me/.

IR /teCl/: 2960. 1590 cm^-1 ¹H-NMR /CDd₃/: 1^,05 /^d. ^⁶^ 3HA 1.1 - ^2,2 /m, 10HA 1^,5 /s, 1^ wyin^ H/DA

2.8 /d, 3=7Hz, 2H/. 2,9 /m, 1H/, 3,12 /s. 2H/, 6.65 - 7.25 /m, 4H/ ppm..

Przykład XI. Druga frakcja rozdzielania na chromaaronie z przykładu XI dała po destylacji 0,18 g /14%/ B/C-trans-1,2,3,4,4a-9z-iatścirwodoror4-metylo-4a,9•/3aaaabutano/kksentenu /związek 8/ o tem^eΓaturat wrzenia t

205°C.

0,005

154 258

Aializa dla ^c17^h23ⁿ⁰ obliczono :

znaleziono:

Ciężar cząsteczkowy 257 /ms/. IR /N^aCl/^: 2960, 1590 cm^-1 /257,4/:

C

79,3:

79,0:

H

9,01;

9,38;

N

5,44;

5,01.

¹H^-NMR /CDClj/: 1,05 /d. 3=6^ 3H/, 1^,25 - 2,3 /m, 11ΗΛ 2,7 /t^, 0=6^ 2H/, 2^, /m, 1H/, 3,25 /d, J«3Hz, 2H/, 6,7 - 7,25 /m, 4H/ ppm.

C. S^posób wytwarzania met^yloamln o ogólnym wzorze H w którym ^r7 oznacza CHj.

Ogólny przepis /AV-3/:

Do roztworu 0^,005 am.n^y o o^gólnym wzorze 1, w którym ^r7 = H w ³ ml ^kwasu mrówkowego wkraplano 6,5 ml roztworu formaldehydu /37%-go/ i mieszano następnie w cią^gu 90 minut w temperaturze ⁹⁵°^C. Potem mieszanin^ę zal-kalioowano za pomocą Ni^oh, wytrząsano z eterem dwuetyoowym i zatężono fazy eterowe. Pozostałość destyroowano w rurowej aparaturze kulowej do destylacji.

Przykład XIII. Według ogólnego przepisu AV-3 z 2,3,4,5,6,7-szeCclowodlrl-2-raetylo-2,7-yιetato-l,5-etzloksazot:f.ty /związek 1/ otrzymano 0,93 g /66%/ bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7-szθśoiowodoro-2,-d0wumetyll-2,7-metano-l,5bbenooksazoniny /związek 3/ o temperaturze to^pnienia tg _Q1 » 1²3°C.

Analiza dla C^H^W /217,3/

C obliczono: 77,4;

znaleziono: 77,2;

H

8,81;

8,86;

N

6,45;

6,61.

Ciężar cząsteczkowy 217 /ma/. IR /NaCl/^: 2906^, 1590 cm¹

Xh-NMR /COC1₃/: 1,45 /a, 3H/, 1,75 - 2,2 /m, 4H/, 2,3 /a. 3H/, 2,35 - 2,6 /m, 2H/,

2,8 - 3,3 /m, 1H/, 2,9 /m-centr., 2H/, 6,7 - 7,3 /m, 4H/ ppm.

Przyk ład XIV. Według ogólnego przepisu AV-3 z 2,3,4,5,6,7-3ZθCclowodorl-2-metyll-2,7-aetatl-l,4bbtilok^azotity /związek 2/ 1,0 g /92%/ bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7-3Zθśliowodoro-2,4-0wuyetylo-2,7-yetato-l,4bbtnook3azotity /związek 4/ o temperaturze wrzenia t^g » 11^O°^C /rura kulowa/.

Analiza dla Cją^»/*⁰ obliczono:

znaleziono:

Ciężar cząsteczkowy 217 /na/. IR /NaCl/^: 2960, 1590 cm¹ /217.3/:

C

77.4

77.2:

H

8,81;

8,79:

N

6,45:

6.64.

H-NMR /COd₃/: 1,5 /a, W/. 1,8 - 2,2 /m, 4H/, 2,33 /a, 3H/, 2,4 - 3.2 /m, 5H/,

6,7 - 7,3 /a, 4H/ ppm.

Przykład XV. Według ogólnego przepisu AV-3 z 2,3,4,5.6,7-sitóciowodoro-2,6-dwumltylo-2,7-yttltl-l,5bbtn^ok3aionity /związek 5/ otrzymano 0,94 g /82%/ bezbarwnej cieczy 2,3,4,5,6,7siteścl<modoro-2,5,6-t^^etylo^^-metano-l,5-betZlkslzotiny /związek 6/ o temperaturze wrzenia tg gj » 120°C /rura kulowa/.

Analiza dla C^^jNO /231.3/:

C H N obliczono: 77.9; 9.15: 6,06:

znaleziono: 77,8: 9.24; 6,10.

Ciężar cząsteczkowy 231 /ma/.

IR /NaCl/: 2990, 2960. 1590 cm' ¹H-NMR /CDC1₃/_: 1,28 /d, 0=7^ 3ΗΛ 1^,4 /^s, 3^ 1^,8 - ^2,2 /«, 4HA 2,33 /a, 3H/.

2,4 - 3.1 /m, 4H/. 6,7 - 7.35 /m, 4H/ opm.

154 258

Przyk ład XVI. Ogólny przepis wytwarzania dwubenzoilowlnlenów do testowania farmakologicznego.

Do roztworu 0,0015 moli aminy w 10 ml suchego eteru dwuetylowego wkroplono przy jednoczesnym mieszaniu 0,(X>075 aoH kwasu dwsUen^ollOll-/♦/-wioswego w 10 al suchego eteru dwi^^^ylowego. Postały osad odsączono 1 ^suszono. W ten sposób wytworzono dwubeenzUowinlan związków 115.

0. Sposób wytwarzania ketonów o ogólnym wzorze 4 z otwartoołaricuchoych związków karbonylkowych.

Ogólny przepis /AV-4/: Oo roztworu 0,03 moH enonu o ogólnym wzorze S 1 0,033 aoH ketonu o ogólnym wzorze 6 w 100 ml bezwodnego etanolu wtraplano przy Jednoczesnym oziębieniu za pomocą wody z lodem 1 mieszaniu 0,063 mmU sodu w 25 ml etanolu. Mieszano dalej w temperaturze pokojo^j w clągu 3-4 dni i następnie porcjami dodawano wodą aż do lekkiego zmętnienia.

Przykład XVII. Według ogólnego przepisu AV-4 poddano reakcji 4-/2hhydroksyfnnylo/-trant-3-butθi-3-oi z 2-aetyloacntylloclinea etylu. osad eronkryβtallolwano z menaanlu.2H-5,6-dwuws0oro-2l5-eh»sbetnlo-2l6-aenanϋli-bniookβocjyn--/3M/-oi tworzy bezbarwne igły o temperaturze topnienia 11O°C. wydajność 2,46 g .

Analiza dla CjĄHj^Og /216,3/.

C H obliczono: 77,7; 7,46:

znaleziono: 77,7; 7,50.

Ciężar cząsteczkowy 216 /osf.

IR /KB/: 2980, 1710. 1595 cm”¹.

1h-NMR /COC1₃/: 1.07 /d, 0·7Ηζ, 3H/, 1,55 /e, 3M/, 2,33 /d, 3>3HZ, 2H/,2,5 - 2,95 f, 3H/, 3,15 /q, 3- 3Hz, 1H/, 6,65 - 7,35 /m, 4H/, ^l3C^-NMR /CDC1₃/j 12^,4 /q/, 2β^,6 /q/. 36^,5 /t/.39.6 /d/, 49^,3 /dj 53^,3 /t/, 77^ /·/.

116, 3 /d/, 119,1 /d/, 120,8 /s/. 128,4 /d/, 130.1 /d/. 152,7 /0/,

208,8 /s/ ppm.

Przykład XVIII. Według ogólnego przepisu AV-4 poddano makeci 4-/2hhydroksy-5-mβtlkβyfenilo/-tranβ-3-eutni-2-oi 1 1-aetylolcntylooctai etylu. Osad erolkryltalllMano z etanolu.

2H-5.6-dsuwsdoro-8-alnolsy-2,5-<dssbetnlOl2,6-Benanool-beiOokβoojmn-'4/3H/-oi tworzy bezbarwne igły o temppnaturze topnienia 98°C, wydajność 3,30 g /45^.

AiaUza dla C₁₅H_i8Oj /246,3/

C H obliczono: 72,5; 8,12;

znaleziono: 72,6; 7,90.

Clążar cząsteczkowy 246 /me/.

IR /K8r/^: 2980. 1600 ca¹ ¹H-NMR /COC1₃/: 1.1 /^ □7Ηz. 3ΗΛ 1^,5 /e, 3ΜΛ 2^,25 □»3H^^, 2ΗΛ 2^,55 /s-szerokie.

2H/, 2,7 /m, lH/.3.05/q, 3·3Ηζ, 1H/, 3,72 /e. 3H/. 6.5 /q, 3>2Hz, 1H/,

6.7 /s. 2H/.

E. Sposób stwarzania ketonów o ogólnym «orze 4 z cyklicznych ketonów.

Ogólny przepis /AV-5/:

0,03 aoH cyklicznego ketonu o ogólnym 9 mieszano z 0,7 g /0,3 mli/ wodorku sodu w 50 ml dWubmtylooubfotlnikb aż do zakończenia wywiązywania sią wodoru /około 3 godziny/. Nastąpnie dodano 0,03 moH enom o ogólnym wzorze 5 i 0,7 g /0,03 wodorku sodu w 50 al dwuunylo8sbfotlnnku. Po 14 h m^^zar^^a w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano 500 ml wody, wytrząsano z eterem dwuetylowym 1 ekstrakt przemyto za pomocą 2n NaOH i nastąpnie za pomocą wody. Fazą organiczną wysuszono za oomocą Kg5O4 1 odparowano

154 258

Przyk ład XIX. Według ogólnego przepisu AV-5 poddano reakcji 3,3 g 2-metylocyloheksanonu z 7,5 g 4-/2-metoksyetoksymetoosyfeeylo/-trans-3-buten-2-onu i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatronu /żel krzemionkowy 60 PF 254, grubość warstwy 4 mm, eluent eter naftowy /octan etylu 8:2/. Otrzymano po destylacji w rurze kulowej /tmmperarnm ^wrz^enia 0^1 mm, 220°C /2,3 ^g /22.3%/ ⁴-/2-metoks^yet/^ks^ymmto⁰ke-fen^ylo/-⁴a-^metyl^/-2,3,4,4a,5,6,7,o-oktahddoonaftalen-2-onu. 1,38 g /0,004 moł/ tej substancji rozpuszczono w 20 ml' jzte/owodor/euranu i wkupiono 10 ml stężonego HCl. Następnie mieszano w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej i zatężono pod ciśnieniem. Po krystalizacji z Mt^nooi^/-dy otrzymano 0,82 g /80,4%/ bezbarwnych kryształów m<^^-cci^-1..2,3,4^4a, 9^a-sześjiowodoro-9a-metylo-⁴a,9-p/opan/^ksaytey-1²-onu o temperaturze topnienia ¹⁹5°C.

Analiza dla ci7H20°2 /256,3/:

C H obliczono: 79,6; 7,66;

znaleziono: 79.8 ; 7,73.

Ciężar cząsteczkowy 256 /me/.

IR /KBr/^: 2970, 17^ 1590 cm^-1 ¹H^-NMR /CDC1_S/: 1.1 /e. 18/. 1.45 /s, 2H/, 1^,25 - 2,0 /m, 8H/, 2^,1 - 3,2 /m. 4H/,

2,5 /s-szerokie, 1H/, 6,65 - 7,3 /m, 4H/ ppm.

¹³C-NMR /CDC1.j/: 19.387^, 20.054 ^, 20.236 ^, 20.599 ^, 20.781^, 22.90^ 31.746 ^, 32.4^

33.140, 33.624, 34.412, 44.529, 45.074, 46.952, 48.285, 50.950,

80.332, 80.514, 115.772, 116.620, 120.497, 120.982, 124.919,

126.010, 128.070, 128.554, 129.401, 2018.157, 208.642 ppm.

Przykład XX. Według ogólnego przepisu AV-5 poddano reakcji 3,3 g cyklopentanonu z 4-/2hhydroksyfenyl//-trnss-3bbutyn-2oynem. Pozostałość pobrano w gorącym eterze dwuizopropyoowym 1 odrzucono powasały po oziębieniu osad. Z ługu macjerzysteg/ otrzymano przez krystalizację z eteru dwuizopropylowego 0,46 g /6%/ B/C-jlβ-5,6-0wuwodoro-2-metyl/-2.ll-cy^klo^he^ptay/-2.6-yetay/-l-benz/ks/cynn4-/3H/-onu o temperaturze topnienia 12⁹°C.

obliczono:	Analiza dla	^C17^H2O°2 /^56,3/ $
C 79,60;	H 7.86,-
znaleziono: Ciężar cząsteczkowy	256 /ms/.	79,60;	7.93:
¹H-NMR /C0C1₃/s 1^,3	- 2,1 /m- 10H/	, 2,2 /m, 2H/.	2,6 /9. 2H/. 2.7 /d, J«3Hz, 1H/.
3,1	/m, 1H/, 6,7 -	7,2 /m, 4H/.

Z ługu maacrzystego z krystalizacji można wyodrębnić przez krystalizację z metanolu jeszcze 0.46^g /6%/ B/C-trans-produ^ktu o temperaturze topn^en^ ¹1⁶°C.

Przykład XXI. Według ogólnego przepisu AV-5 poddano reakcji 3,0 g 5,6-dwuwodd/0/2H-piran-3-/4H/-onu z 4-/2-hydr/ksyetnylo/-trans-3bbuten-2-onu i pozostałość rozdzielono za pomocą chroma^cmu /eluent eter naftowy/octan etylu 6:4/. Po przekrystalizowanlu z izopropanolu otrzymano 0,62 g /8%/ B/C-tray8-lH-3,4,4a,majCzte/o»/d/ro-9a,10-pr/^pano/2.9-diokta-antrrjty-l2-oyu o temperaturze topnienia 144°C.

obliczono:

znaleziono:

Ciężar cząsteczktwy 244 /ms/.

IR /KBr/: 2980^, 17^ 1590 cm¹ ¹H-NMR /CDLj/: 1^,6 - 2^,3 /m, 4H/, ’ /m, 2H/, 3,9 - 4,3

Analiza dla. C_l5HiO°3 C /244,3/:

H

73,7:

73,6:

^2,35 - ^2,7 /«, 1H/, 6 /m. 2HA 2.85 - 3^,4 /m. ,6 - 7,3 /m. 4H/ ppm.

3H/^, 3^,4

3^,8

154 258 ¹³C-NMR /COC1^J/: 26.566 /t/, 36.502 /d/, 37.501 /c/, 43.467 /t/, 46.467 /t/, 68.095 /t/.

74.153 /t/. 76.000 /a/, 116.741 /d/. 120.891 /d/. 125.858 /9/,

128.494 /d/, 128.585 /d/, 151.454 /»/, 207.764 /9/ pp·.

Przykład XXII. Według ogólnego przepisu AV-5 poddano roOceJi 3,5 g 5,6-dwuwodoro-2H- tiopiran-3-/4H/-onu z 4-/2-fydJrokeyfenylo/-trns-3--Uuenn2-one·· 1 pozostałość /2,8 g /rozdziob>no chroRmtoorrfioznie /chromatografla kolumnowa, Zol krzemionkowy 60, eluent eter naftowy /octan etylu 8(2/. Otrzymano 4 frakcjo:

a/ B/C-trans-3H-i ,2,4a,9a-czt er owo0o-o-9a,lO-pr-pano-9-okβa-4-tla-antracen-12-on krystalzzował z izo^o^nolu; temperatura wrzenia 1³¹°^C. wfdajno^ść l*⁵ g /1⁹,5%/.

An liza dla ^ςΗ^ΟζΒ 2260,4/:

obliczono: znaleziono:

C	H	S
69,2:	6,20:	12,31:
69,0:	6,19:	12,41

Ciężar cząsteczkowy 260 /^^/.

IR /KBr/: 2940. 171O^, 1590 cm^{1 * * *}

1h-NMR /C0Cl₃/( 1,65 - 2,0 /a. 3H/, 2,0 - 2,3 /a, 1,5^, 2,4 - 2,6 /m, 1,5H/,

2.6 - 2.9 /ffl, 2. 5H/, 3.0 - 3.7 /m, 2, 5H/. 3.25 /». 1H/, 6,6 - 7,3 /m, 4H/ ppm.

¹³C^-NMR /C0C1^j/: 25.930 /t/, 29.353 /t/, 37.077 /d/, 37.665 /t/, 43.559 /d/, 44.5⁵9 /t/, 46.528 /t/, 78.817 /9/. 116.559 /d/, 120.800 /d/. 124.768 /9/,

128.070 /d/, 129.675 /d/. 151.424 /</, 207.461 /s/ ppm.

b/ 8/C-c 1S-3H-1,2,49.9ι·«(·μο«loro-9·,lO-propano-g-okai^-t ia-antracen-12-on krystalzzował z octanu etylu; temperatura topnienia 168°C, wydajność 0,59 g Π·*&/·

AieUza dla C^^^gS	/260,4/: H	S
	C
obliczono:	69,2:	6,20:	12,41:
znaleziono:	69,0;	6.16:	12.30.
CięZar częstaczkowy 260 fm*f.
IR /KBr/: 2S50. 171^ 1590 cm¹.

1h-NMR /COCl₃/( 1,5 - 2,3 /m, 5H/. 2.4-2.9 /·, 5H/, 3,18 /g, 3·3Ηζ, IM/. 3,62 /d. 3-2HZ, 1H/, 6,7-7,3 /m, 4H/.

¹³C^-NMR /COCl₃/( 21.569 /t/, 28.323 /t/. 37.835 /t/, 38.471 /d/, 42.439 /d/. 50.⁴05 /t/, 54.191 /t/. 73.486 /9/, 116.287 /d/, 120.800 /d/, 121.587 /9/.

128.615 fd/, 128.615 /d/. 151.090 /9/. 205.825 /9/.

c/ B/C-trlns-lH-l,3,4l,9a-citer<wodoro-9a-10-propano-9so-βSl2-tia-lntracon-12--nkrystalzzował z iz-pr-ρmnolu, temperatura topnienia 15S°C, wydajność 0,66 g

	Analiza dla C^^^S /260,4/:
C	H	S
obliczono:	69,2:	6,20:	12,31:
znaleziono:	69.1:	6,21:	12.34.
Ciężar częstaczkowy 260 /as/. '
IR /KBr/: 2960,	1710, 1590 cm 1
1h-NMR /COC1₃/:	1,6 - 2,3 /m, 4H/. 2,5 - 2.9 /m.	7M/. 3.0 /m.	IM/. 6,75 - 7,4 /m, 4H/ppm.

1³C-NMR /C0C1₃/s 27.657 /t/, 28.414 /t/, 38.925 /t/, 39.046 /d/, 39.713 /d/, 50.678 /t/,

53.767 /t/, 73.153 /9/. 116.741 /d/, 121.133 /d/, 121.860 /9/, 12)9.585 /d/, 12*9.039 /d/, 151.514 /a/, 20)9.310 /9/ ppm.

Tą samą substancję otrzymuje się również, jeśli B/C-trαns-lH-3.4,4β.aacc^tβ-«»od-r--Sα.10-pr-pαno-2-o-kam2-ti--αntrmcen-12-on poddaje Się obróbce w cztor-wodorofurmnle za pomocą stąi-ner- HC1 /wydajność 65%/.

Przykład «III. 0.52 g /0,(092 moU/ B/C-tΓans-3M-l,2.4a.9a-cz0eΓCWodoro·Sa,

1O--Γ-pano-9so-kaα4-tla-antracen-l2--nu mieszano z 1,6 ml HgO₂ 1 1,9 ml kwasu -ct-wer18

154 258 w ciągu 30 minut w temperaturze 9⁵°C. Powstały osad przekrystalizowano z octanu etylu i otrzmano 0,38 g /65%/ 8/C-taana-3H-l,2,4a.9a-czterwwodoro-9a,lO-propano-9-oksa-2sulfona-antracen-12-onu.

		Analiza	dla	Cl5^Hl6°4S	/292,4/:
				C	H	S
obliczono:				61,6:	5,52:	10,97:
znaleziono:				61,5:	5,62:	10,86.
Ciążar cząsteczkowy	292	/^^/.
1« /KBr/: 2930, 1705	. 15	90 cm^-1
^-NMR ^^OC1₃/: 1^,7	- 2,	5 /m, 6H/,	2,65	/d, 3«1.5Hz,	1H/, 3,0 -	3,35 /m, 2H/, 3.4 - 3.85
/m.	2H/.	4,1 /q,	=3 Hz,	1H/, 6,7 - 7	.3 /m. 4H/	ppm.

Przyk ład XXIV. 3,9 g /0,02 moli/1,2,5,6-czterowoddrooi-acetylo-4-pirolidynopirydyny i 5,0 g /0,02 mdi/ 4-/2-mθtoktyttoksymetolkyfetylol-trans-3-buten-2-onu ogrzewano w 30 ml toluenu w ciągu 24 h poi chłodnicą zwrotną /w atmosferze azotu/. Następnie dodano 15 ml roztworu buforowego /kwas octowy, octan Na/woda 1:1:2/ i ogrzewano ponownie w ciągu 4 h. Warstwę toluenową oddzielon^przemyto rozcieńczonym HCI, rozcieńcoonym NaOH i wodą. Po wysuszeniu zatęZonl. Po oczyszczeniu na chromatronie /eluent chlorek meeylenu/ octan ttylu/iooproptnll 20:80:5/ otrzymano 0,55 g /7,4%/ bezbarwnej cieczy 7H-1,2,3,4,8, 3a,-szθśćiooldoro-8-2/-metoksyeloksymttlksyftnyll-6-ketl-izlchinolino-2-acθtamidu.

Z tego 1,5 g /0,04 mH;/ w 20 ml czterowlilrlfuranu zadano 20 ml stężonego HCI.

Po mieszaniu w temperaturze pokojowej iatęZono pod zmniejszony ciśnieneem i oczyszczono na chroma ronie /eluent chlorek metylenu/octtn etylu/ioopΓoptnol 20:80:5/.

Z toluenu/eteru dwulzopropylowego otrzymano 8/C-cls-2H-l,4,4a,9aciztelowodlro-l2-keto-9a,l0pplopano-9-oksaa3-aza-antrtctno-3-tcθtttli w postaci krystalicznej, temperatura topnienia 1⁷5°C wydajność 0,6^{4 g} /56^.

Analiza dla ^17^^03	/285,3/.
	C	H	N
obliczono:	71,6;	6,71:	4,94;
znaleziono:	71,6:	6,73:	4,83.
Ciążar cząsteczkowy 285 /ma/.
IR /KBr/^: 2900^, 1705. 1630^, 1580 cm^_1

¹H-NW /COljA 1,65 - 2,1 /m. 3H/. 2,2 /9. 3H/, 2,3 - 2.8 /m. 5H/. 3,0 - 3,3 /m, 2HA

3,5 - 3,7 /m, 1H/, 4,3 - 4,8 /*. 1H/, 6,7 - 7,3 /*. 4H/.

^l3C-NMR /CKlj/j 21.205 /q/. 35.926 /d/. 37.622 /t/. 38.228 /d/, 41.681 /t/, 42.227 /t/,

50.344 /t/, 53.071 /t/, 75.001 /s/. 116.499 /d/, 21.587 /8/, 121.587 /d/. 128.797 /d/. 129.039 /d/, 151.211 /s/. 170.294 /s/, 206.098 /s/.

F. Sposób wytwarzania ketonów o ogólnym wzorze 4 z enamin.

Ogólny przepis /AV-6/:

I. 0,02 świeżo destylowanej enaminy ogrzewano z 0,02 moH świeżo itttylowantgl enonu o ogólny wzorze 5 w 30 ml toluenu w ciągu 24h pod chłodnicę zwrotną /gazowanie N2/. Następnie dodano 15 ml roztworu buforowego /kwas octowy/octan Na/woda 1:1:2/ 1 ogrzewano w ciągu 4 h. Warstwą toluenową oddzielono, przemyto rozcieńczonym MCI, rozcieńczony NaOH i wodą, wysuszono 1 wirowano.

II. 0,004 moH tak otrzymanego związku rozpuszczono w 20 ml citer<mldlrofuranu 1 wcropl^^no' 10 ml stężonego MCI.

Nastąpnie mieszano w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przyk ład XXV. 4-/2-mttoktyttoksyBetolsyfetylol-2,3.4,4a,5,6,7,8-okt^wodoronaftalen-2-on.

3,0 g /0,02 mdl/ piΓolidyno-cykloheksatn-/// i 5,0 g /0,02 moH/ 4-/2-metoksyttoksymetolsyfeenlol-trans-3-buten-2-onu przereagowano według AV-6 /1/ i pozostałość oczyszczono

154 258 na chromatronię /żel krzemionkowy 60 PF 254, grubość warstwy 4 mm, eluent eter naftowy/ octan etylu 8:2/. Bezbarwna ciecz, wydajność 1.9 g /29%/. Produkt zldentyfiomitano metoda chromatooraaii cienkowarstwowej /eter naftowy/octan etylu 8:2/ i spektroskopii NMR za pomocę autentycznej próby.

Przyk lad XXVI. B/C>>tran8·1,2,3,4,4a,9α-szβścZM*zdzro-4a,9p^pzp^pwtolsanten-12-on.

1,32 g /0,<M4 zol!/ związku z przykładu XXV przeraag<mano według AV*-6 /XX/ 1 pozostało^ść przetcrystalzzwtano z «etanolu. Bezbarwna l^gł^y. ten^p«raturo topnienia 14i*C, wydajność 0,85 g /97,9^.

Analiza dle /242,3/:

C M obliczono: TO.3: 7,49:

znaleziono: TO,2: 7,80.

Ciężar cząsteczkowy 242 /aa/.

IR /KBr/ ^970^, 1710, 1590 ee ¹

7h-NMR /COCI3/: 0,8 - 2,0 /·, 8H/, 2,1 /«, 1H/, 2,35 - 2,8 /«, 4M/, 3,0 /·, 1H/,

8,7 - 7,35 /«, 4H/.

¹³C-NMR /COCIj/: 20.559 /t/, 25.082 /t/, 26.597 /t/, 37.986 /t/, 39.076 /d/, 39.561 /d/.

50.769 /t/, 54.222 /t/, 715.576 /«/. 116.378 /d/, 120.679 /d/, 122.678 /a/, 128.191 /d/, 129.099 /d/, 151.878 /8/. 207 .673 /·/.

Claims

Zastrzeżenia patentowa

Sposób wytwarzania zwipzków 2,3.4,5,6,7·sześclozodoro-2,7«oetazo«l,S-tmnzlksazznlny lub -l,4-lMnzz^ksazznln^ę o o^g^^n^y« wzorze 1 w ^r1 oznacza atow wrnloru albo ^gru^pg fi fi ·

C^j-C⁴-al^ki^zw^ę albo razoa z ^r5 a^bo ^R9 oznacza -/0^/^ elba -/0^^,-2-/02/^ ^prz^y cz^ya n oznacza 2,3 albo «lalo oznaczają O, i, 2 albo 3 i przy czya w*o aota być równe 1,2 albo 3: korzystnie R* oznacza atow wodoru albo razów z R oznacza -/CM₂/_n·: Z oznacza atom tlenu albo siarkA albo NR¹® prz^y cz^ ^r1° oznacza atoa w<z^|oru^{, g}ru^py C^j-C₄tl¹i^z<M^ę a^lbo Cg-C^aw^owę; ^r2 albo ^r2* oznacza atoa wodoru albo ^gru^py ^prz^y cz^ya ^prz^ynajaniej jedan z t^y«h rodnilcfo oznacza atoa waloru; tarzwtnia R² oznacza ż * 3 3 * atom wodoru albo grupy C^-Cj-aUHimy 1 R oznacza atoa wodoru; R albo R oznacza atoa wodoru, grupy C,-C.-wlkiZw»y albo grupy fenylową, przy czya przynajaniej jeden rodnik 1 * 3 3 * A oznacza atoa wodoru, korzystnie R 1 R oznaczajy atom woloru: R oznacza atoa wodoru albo chlorowca, grupy Cl-C2-alkolaęlowy, grupy Ci-Cc-aikHtwy albo grupy hydroksylowy, przy czym podstawnik aożo siy znajdować w położeniu orto albo para do tlenu; korzystnie

A c c

R oznacza atoa wodoru albo grupy Ci-Cj-alkokaylcwy: R albo R oznaczajy atoa wodoru a^ibo razea z ^r1 wo^ oznaczać -/Ο²/η- a^lbo -/CH2/^a-Z-CCM²/₀ ^{5 p}rz^y cz^ya W⁵ o 1 Z mmj wyżej ^po^dane znaczenia: tarz^tnla ^R® oznacza atom wodoru 1 ^r9 oznacza atoa wodoru a^lbo razem z ^r1 oznacza -/(^/^: ^r6 oznacza atoa w>doru aⁱbo ^gru^py C^-C^wIIHm'¹ 1 X prz^y cz^ym ^r7 oznacza atom «odoru aUw oznacza NR a Y oznacza O*? a^ibo X albo X oznacza IW i Y oznacza CO alto »1 ^nacza <? i ¹ oznacza ^NR , ^grupę ^-^-alkilwą: ^kZΓZ^ęs·^tnie X oznacza ^nr7 i ^γ miwcm O*.,,

X CO i Y Mnacza NH^; korz^tniz wytwarzania zw^zltśw o wzorze o^nym 1Λ, w Μ<5Γ), ^R7 ozn»^
2 2* 3 3* atom wodoru albo grupy Cl-C₄-alklZM>ę, R , R , R^J i R ,οΟι wyżej podane znaczenie i X oznacza NR⁷ a Y oznacza <**2; korzystnie wytwarzania zwiyzków o wzorze 18, w którym R², R² i ^r4 maję ^żej podane znaczenie. ^r5 oznacza atoa wodoru afoo ^gr^upy i r6 oznacza atom wodoru, zwłaszcza wywarzania 2,3.4.5.6,T-ozścdModoro^-aetylo-2,7.metαno-1,5-benzzksαzzniny albo 2,3,4,5,6,7-sześiZwwodzrz-2,6-dwuamZfęo-2,7-mezanoz-,5-benzzksazonlny, znamienny ty a, ża w wtapia A/ zwlyzzk o ogólwm wzorze 4, w ^któr^{ym R}\ ^{r2, R}\ ^r5 i ^R® wyżej ^podane znae^enie^{, p}oddajz s^iy reakcji

154 258 z kwasem azotowodorowym w obecności katalizatora do laktamu o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają NH albo CO, w etapie 8/ tak otrzy manę laktamy o ogólnym wzorze 1 pot^t^^Je się redukcji i w etapie c/ tak otrzymane związki o wzorze 1 w razie potrzeby alkiluje się przy azocie i w etapie D/ w razie potrzeby tak otrzymane żwięzki o w^i^rze 1 przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem.

154 258

R* c=o

CH^R¹

WZÓR 5

CH₂R³

WZÓR 5A

R³. COOR®

XH

CH

II

CH

I

C=O il^R³

WZÓR 58 ^ch

R3

WZÓR 6

V»

ClHCH^C-CHżR¹

R2-C-OOOR®

O=C-CH2R³

WZÓR 7

O

WZÓR 4H ęue o

WZÓR 9A

C?

o

WZÓR 98 r

WZÓR 9C

154 258

WZdR 5

SCHEMAT 1

R4

WZdR 10

OH

CH-C^-C-C^R¹

I θ

R2-C-COOR⁸

O=C-CH2R³

WZdR 7 l

SCHEMAT 2

0 0

WZdR 11

154 158

WZÓR 10

R⁴

SCHEMAT 3

OR®

CH

II

CH

I

C=0

CH₂R3 WZÓR 5Θ

WZÓR 9C

R⁴

SCHEMAT A

154 258

SCHEMAT 5

R = H (58%)

R = CH3 (38%)—

154 258

86 : R = Η (26%)

89 : R = CH3 (61 %)

63/2 : R =Η (74%)

64 : R = CH3 (63,5%) </

Izomery 86 i 87 wyodrębniono jako mieszaniny 1 : 1 z wydajnością 52%

Załącznik 1a (cd )

Załącznik 1b

Synteza 129/2

154 25β

129/2

Załącznik lb (cdi

Zdłład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł