HRP970567A2

HRP970567A2 - Nicotinic agents in addiction therapy

Info

Publication number: HRP970567A2
Application number: HR60/028,804A
Authority: HR
Inventors: Brian Thomas O'neill
Original assignee: Brian Thomas O'neill
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 1998-10-31
Also published as: JP3621707B2; ES2264169T3; JP2005060403A; WO1998018798A1; US20030065173A1; EP0937077A1; DE69735891T2; ATE326468T1; JP2000505809A; EP0937077B1; PA8440201A1; TNSN97168A1; DE69735891D1; ID18741A; ZA979706B; AR008901A1; AP9701125A0; AU4394897A; US6235734B1; US6630467B2

Description

Osnove izuma

Ovaj se izum odnosi na azabiciklične spojeve. Točnije, on se odnosi na piridon-fuzionirane azabiciklične spojeve kasnije date formulom I. Spojevi formule I korisni su za liječenje poremećaja zavisnosti kao što je korištenje duhana ili drugih proizvoda koji sadrže nikotin, kao i za liječenje ili sprečavanje simptoma depresije izazvanih prestankom kronične ili dugotrajne upotrebe duhanskih proizvoda. Ovi su spojevi također korisni kod liječenja Huntington-ove horeje, poremećaja središnjeg živčanog sustava sa nevoljnim pokretima lica tijela i udova, hiperkinezije, manija, teškoća u čitanju, šizofrenije, neosjećanja bola, poremećaja smanjenja pažnje (ADD), višeinfarktne demencije, opadanja spoznaje povezanog sa starenjem, epilepsije, neuroloških i mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije kao što su Huntington-ova horeja, poremećaji središnjeg živčanog sustava sa nevoljnim pokretima lica tijela i udova, hiperkinezija, manije, teškoće u čitanju, šizofrenija, neosjećanje bola, poremećaji smanjenja pažnje (ADD), višeinfarktna demencija, opadanje spoznaje povezano sa starenjem, epilepsija, neurološki i mentalni poremećaji povezani sa smanjenjem holinergičke funkcije, senilna demencija Alzheimer-ovog tipa, Parkinson-ova bolest, poremećaj hiperaktivnosti kod smanjenja pažnje (ADHD), uznemirenost, gojaznost, Tourette-ov sindrom i gnojni kolitis.

Spojevi prema ovom izumu također se mogu koristiti u kombinaciji sa nekim sredstvom protiv depresije, kao što je imipramin, da bi se liječilo opadanje spoznaje i depresija povezana sa AD, u kombinaciji sa inhibitorima apsorpcije i asimilacije serotonina kao što je Zoloft, da bi se liječilo opadanje spoznaje i depresija povezana sa AD, u kombinaciji sa muskarinskim agonistima da bi se stimulirali centralni receptori muskarina i nikotina, u kombinaciji sa neurotrofnim faktorima, kao što je NGF da bi se maksimiziralo holinergično povećanje, u kombinaciji sa sredstvima koja usporavaju ili zaustavljaju AD, kao što je amiloid ili tau inhibitori.

Supstance koje mogu unijeti farmakološki značajne količine nikotina u središnji živčani sustav spadaju među najviše zloupotrijebljene supstance za koje se zna. One obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničene, duhanske cigarete i duhan za žvakanje (vidjeti J. E. Henningfield, Ph.D.: "New England Journal of Med.", 1196, 1995.) Pušenje cigareta vezano je za povećanu opasnost od raka pluća, efizema i srčanih oboljenja, i procijenjeno je da će 400.000 ljudi u SAD umrijeti u 1995. od kombiniranih djelovanja zloupotrebe nikotina (vidjeti J.A. Califano, Jr.: "New England Journal of Med.", 1214, 1995.). Nikotin je droga koja stvara veliku zavisnost, tako da 40 % onih koji probaju pušiti kasnije postanu fizički zavisni od nje. Pokušaji da se prekine sa korištenjem nikotina, kao što je prestanak pušenja, u najvećoj su mjeri neefikasni, jer >80 % tih pokušaja propadne. Najviše pokušaja da se prekine sa pušenjem propada prvog tjedna zbog intenzivnih simptoma depresije i žudnje. Efikasna bi terapija trebala doprinijeti prestanku ili smanjenju korištenja duhana, spriječiti depresiju, odnosno simptome depresije, otkloniti žudnju i, istovremeno, antagonizirati ojačavajuće djelovanje nikotina dobivenog pušenjem. Trenutno je na raspolaganju mali broj terapija za prekid pušenja, a većina je vezana za zamjenu cigareta nikotinom u vidu flastera ili gume za žvakanje. Veliki postotak povraćaja zavisnosti i mali ukupni rezultati kod pokušaja da se prekine sa unošenjem nikotina, pokazatelj su da postoji potreba za dodatnim i efikasnijim terapijama za liječenje zavisnosti od nikotina nego što su nikotinski flasteri ili gume za žvakanje.

Farmaceutske kompozicije koje se koriste za liječenje kroničnog trovanja nikotinom i zavisnosti od nikotina, mogu se razvrstati u dvije grupe. Prva obuhvaća soli srebra, željeza i bakra. Te se supstance koriste za razvijanje negativnog reagiranja na pušenje, obično u obliku neke otopine ili ugrađene u kompoziciju gume za žvakanje. Ostvareno reagiranje zasniva se na pojavi jakog neprijatnog ukusa u ustima tokom pušenja nakon prethodnog ispiranja usne šupljine otopinom soli, ili nakon upotrebe gume za žvakanje koja sadrži te soli (vidjeti Nasirov, i dr.: "Anabasine Hydrockloride - New Antismoking Agent, Chemico-Pharmaceutical Journal", svezak XII, br. 2, 149-152, 1978.).

Druga grupa agenasa koji se koriste za suzbijanje zavisnosti od nikotina obuhvaća supstance alkaloidne prirode, kao što je 1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (u daljnjem tekstu: "citisin"), lobelin ili anabasin hidroklorid, koje djeluju na H-holinoreaktivne sustave organizma slično nikotinu. Mehanizam njihovog djelovanja posljedica je njihove strukturne sličnosti sa nikotinom i mogućeg "konkurentskog" antagonizma između ovih alkaloida i nikotina (F.R, Khalikova, S.H. Nasirov: "On Pharmacology of the Alkaloid Anabasine and some Polymeric and Copolymeric Derivatives thereof" u zborniku "Pharmacology of Vegetable Compounds", Proceedings of Tashkent University, 457, 5-16, 1973.).

U američkom patentu br. 4.971.079 opisana je kompozicija koja obuhvaća jedan polimer koji se može biološki resorbirati, a koji obuhvaća jednu grupu za izmjenu kationa modificiranu jednim alkaloidom koji djeluje protiv nikotina, kao što je anabasin ili citisin, i gumu za žvakanje koja ga sadrži. Utvrđeno je, međutim, da jačina citisina nije velika zbog njegove nesposobnosti probijanja moždane barijere. (Reavill C., i dr.: "Behavioural and Pharmacokinetic Studies on Nivotine and Lobeline, Neuropharmacology", 29, 619-624, 1990.). Labadie L. C. :"Peut-on supprimjer les facteurs de risque en bronchopatie chronique et en particulier le tabac", Mediater. med., 4, br. 112, 97, 99, 1976. opisuje primjenu lišća drugih biljaka iz roda Solanum kao što su krumpir, paradajz, plavi patlidžan i digitalis, kao zamjenu za duhan.

Jedan od najuspješnijih dosadašnjih pristupa za smanjenje raširenosti pušenja zasniva se na gumi za žvakanje koja sadrži nikotin, a koja je namijenjena za smanjenje simptoma depresije zbog prekidanja pušenja. Objavljeni rezultati, mada još uvijek relativno slabi, približno su dvostruko veći od rezultata drugih postupaka koji su do sada korišteni. (Vidjeti: British Medical Journal, 286, 1983.).

Primjena nikotinskih guma za žvakanje stvara nekoliko problema, uključujući neprijatan ukus, razaranje zubarskih pomagala i gastrointestinalne neugodnosti, što smanjuje njenu primjenu u suzbijanju zavisnosti od nikotina. Pored toga, utvrđeno je da guma za žvakanje koja sadrži nikotin ne zadovoljava u potpunosti žudnju za nikotinom koju većina pušača osjeća, pa često pacijent postaje zavisan od gume za žvakanje sa nikotinom.

U američkom patentu br. 4.284.089 tražena je zaštita za napravu za simulirano pušenje koja koristi izvor isparljivog nikotina. Mada sama cigareta nije sagorljiva, ona ispušta paru koja sadrži nikotin, ali koja može da ne podigne nivo nikotina u krvi u mjeri dovoljnoj da zadovolji pušača. Nije dokazano da ona može zadovoljiti težnju za određenim nivoom nikotina u krvi na koji su mnogi pušači navikli i, što više, od koga su mnogi pušači postali zavisni. Pored toga, naprava za simulirano pušenje prikazana u američkom patentu br. 4.284.089 također stvara neprijatan ukus zbog znatne količine nikotina unijetog u usnu šupljinu. Što je važnije, nikotin ne prodire u grudi radi stimuliranja i stvaranja osjećaja koje normalno daje nikotin i na koje je pušač navikao.

Trenutno najbolja terapija za prekidanje pušenja, opisana u američkom patentu br. 5.016.652, opisuje flaster koji djeluje kroz kožu, a koji je koristan za kontrolirano unošenje nikotina u krvotok korisnika, čime se smanjuje učestalost pušenja. Klinička ispitivanja pokazala su da se mogu postići nivoi odustajanja (sa nikotinskim flasterom) od oko 30 do 40 % u toku prvih šest tjedana primjene (K. J. Palmer, M. M. Buckley, D. Faulds: "Drugs", 44(3) 498-529, 1992.) u usporedbi sa 4 do 21 % za "placebo". Međutim, dugotrajni nivoi odustajanja (>6 mjeseci) znatno su niži i padaju na 11-18 %. To znači da je očigledno potrebna efikasnija terapija koja će dati veći postotak pušača koji su sposobnih za ostavljanje pušenje.

Prikaz izuma

Izum se odnosi na piridon-fuzionirane azabiciklične spojeve formule

[image]

njihove enantiomere, diastereomere i stereoizomere, i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekove,

pri čemu su R1 i R2 birani svaki nezavisno iz grupe koju čine:

H, halo, CF3, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, CH2OH, -C(O)R, pri čemu R=H, (C1-C6)alkil, aril i benzil, uključujući supstituiran alkil, aril i benzil, C≡N, C≡CR, gdje je R=H, (C1-C6) alkil, aril, uključujući suptituiran alkil, aril, -S(O)nR, gdje je R=H, (C1-C6)alkil, aril, uključujući suptituiran alkil, aril, a n = 0, 1, 2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil, H2N, di-[(C1-C6)alkil]amino, (C1-C6)monoalkilamino, (C6-C10)arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, cikloheteroalkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika (C1-C6)alkila i (C1-C6)arila;

CO2R, gdje je R biran od H, (C1-C6)alkila, fenila i benzila; i

eventualno benzen-fuzioniran (C6-C10)aril, eventualno benzen-fuzioniran (C3-C8)cikloalkil, eventualno benzen-fuzioniran heteroaril i eventalno benzen-fuzioniran cikloheteroalkil, pri čemu spomenuta heteroarilna grupa sadrži pet do 10 atoma koji obuhvaćaju jedan do četiri heteroatoma, dok spomenuti cikloheteroalkil sadrži 4 do 8 atoma koji obuhvaćaju jedan ili dva heteroatoma birana od N, S i O;

i kod kojih je svaka od alkil, alkenil, aril, cikloalkil, cikloheteroalkil i hetero aril grupe u a), b) i c) eventualno supstituirana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća halogen, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, hidroksi, hidroksimetil, OHO i CO2R, pri čemu je R kako je naprijed opisano; a

R3 se bira od H, eventualno supstituiranog benzila i metila;

pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik, i da kada R3 je H, tada R1 i R2 kada su birani od H, Br i Cl ne mogu biti isti.

Kod navedenih spojeva, "aril" obuhvaća, bez ograničavanja, eventualno supstituiran fenil i naftil, "cikloalkil" obuhvaća, bez ograničavanja, eventualno supstituiran ciklopentil i cikloheksil, a spomenuta cikloalkilna grupa može biti i nezasićena, a "heteroaril" obuhvaća, bez ograničavanja, tienil, furil, pirano, pirolo, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tetrazolil, triazolil, pirazinil i piridil, a spomenuti "cikloheteroalkil" obuhvaća, bez ograničavanja pirolidinil, piperidinil, tetrahidrofuril i tetrahidropirano.

Preporučljivi spojevi formule I su oni kod kojih je R3 biran od H, benzila ili metila, a R1 i R2 su birani, svaki nezavisno od H, halo, (C1-C6)alkila, cijano, (C6-C10)arila, (C5-C9)heteroarila, (C1-C6)alkenila, (C2-C6)alkinil-R, i -C(O)R, gdje R je H, (C1-C6)alkil, (C5-C10)aril i (C5-C9)heteroaril i amino i mono i di-supstituiran amini, po uvjetom da kada R3 je H, tada R1 i R2 nisu oba H, Br i Cl, a kada R3 je benzil ili metil, tada R1 i R2 nisu vodik.

Još preporučljivi spojevi formule I su oni kod kojih su R1 i R2 nezavisno jedan od drugog birani iz grupe koja obuhvaća H, etil, metil, fenil, vinil, fluor, brom, klor, izopropil, terc-butil, trifluormetil, acetil, propanoil, 2,2-dimetilpropanoil, 2-metilpropanoil, butanoil, pentanoil, cijano, di-[(C1-C6)alkil]-amino, (C1-C6)monoalkilamino, (C6-C10)arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, cikloheteroalkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika, (C1-C6)alkila i (C6-C10)arila, (C6-C10)aril i (C5-C9)heteroaril, kod kojih su aril i heteroaril grupe eventualno supstituirane sa jednim ili više supstituenata biranih od halogena, (C1-C6)alkila, (C6-C10)arila, hidroksi, hidroksimetila, CHO i CO2R.

Još preporučljivi spojevi formule I su oni kod kojih je R3 biran od eventualno supstituiranog benzila ili (C1-C6)alkila, pri čemu su supstituenti naprijed definirani, a R1 i R2 su nezavisno jedan od drugog birani iz grupe koja obuhvaća vodik, halo, cijano, eventualno supstituiran (C1-C6)alkil, (C1-C6)-alkenil, amino, di-[(C1-C6)alkil]-amino, (C1-C6)monoalkilamino, (C6-C10)-arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, cikloheteroalkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika, (C1-C6)alkila i (C6-C10)arila, -C(O)R, gdje R je H, (C1-C6)alkil, (C5-C10)aril i (C5-C9)heteroaril; (C6-C10)arila ili (C5-C9)heteroarila čiji su supstituenti definirani naprijed.

Točnije, izum se odnosi na spojeve formule I kod kojih su R1 i R2 birani svaki nezavisno od vodika, izopropila, terc-butila, trifluormetila, acetila, propanoila, 2,2-dimetilpropanoila, 2-metilpropanoila, butanoila, pentanoila, cijano, 2,4-difluoefenila, 2-fluorfenila, 2- i 3- tienila, dimetil amino, a R3 je biran od vodika, benzila, metila, a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od vodika, broma, klora, etila, metila, fluora, vinila i fenila.

Najpreporučljiviji spojevi formule I biraju se iz grupe koja obuhvaća:

9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on;

9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-vilil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i

3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

Najpreporučljiviji spojevi formule I biraju se iz grupe koja obuhvaća:

9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropinil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-benofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

Izum se također odnosi na spojeve formule

[image]

gdje je P definiran kao R3 ili je biran od t-butoksikarbonila (t-BOC), acetila, benzoila, trifluoracetila i karbobenziloksi (CBZ), a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od H, halo, borne kiseline, karboalkoksi, karboksialdehida, cijano, etinila, acila, 2-propenila, amino, mono i dialkilamino, arila i heteroarila pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik.

Preporučljivi spojevi formule III, kako je naprijed opisano, su oni kod kojih P je t-BPC, acetil i trifluoracetil, a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od vodika, fluora, broma, klora, joda, (C1-C6)alkila, karboalkoksi, karboksialdehida, cijano, acetila, propanoila, 2,2-dimetilpropanoila, 2-metilpropanoila, butanoila, pentanoila, 2-propenila, dimetilamino, pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik.

Najpreporučljiviji spojevi formule III biraju se iz grupe koja obuhvaća:

N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-cBz-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-trifluoracetil-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-trifluoracetil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5] diazocin-8-on;

N-acetil-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-borna kiselina-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-acetil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-trifluoracetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-cBz-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-acetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-(2-propenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-(2-(1,2-propandilol))-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9,11-dibrom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on(9,11-dibrom-t-BOC-citisin);

N-t-BOC-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-9,11-diklor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

N-t-BOC-9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;

N-t-BOC-11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i

N-t-BOC-9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on;

Izum se također odnosi i na spojeve formule

[image]

gdje R4 je H, P se bira od t-butoksikarbonila (t-BOC), acetila, benzoila, trifluoracetila i karboksibenziloksi (CBZ), a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od H, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkenila i (C6-C10)arila, pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik.

Točnije, izum daje spojeve formule II, kako je naprijed opisano, kod kojih su R1 i R2 svaki nezavisno birani od H, etila, metila, vinila i fenila.

Najpreporučljiviji spojevi formule II biraju se iz grupe koja obuhvaća:

N-t-BOC-11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on

(11-vinil-t-BOC-citisin);

N-t-BOC-11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on

(11-etil-t-BOC-citisin); i

N-t-BOC-11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on

(11-fenil-t-BOC-citisin).

Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "halo", kako se ovdje koristi, obuhvaća fluor, klor, brom i jod.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "alkil", kao se ovdje koristi, može biti ravni, račvasti ili ciklični, i može obuhvaćati ravne i ciklične jezgre, kao i račvaste i ciklične jezgre.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "jedan ili više supstituenata", kako se ovdje koristi, odnosi se na jedan do maksimalno mogućeg broja supstituenata na osnovu broja raspoloživih mjesta vezivanja.

Izraz "jedan ili više ugljika spomenutog nearomatskog prstena", kako se ovdje koristi, odnosi se na jedan do svih ugljikovih atoma koji su dio nearomatskog prstena bilo kojeg od naprijed opisanih aril-fuzioniranih ili heteroaril-fuzioniranih sustava, i nisu dio aromatskog prstena spomenitog aril-fuzioniranog sustava.

Spojevi formule I imaju optičke centre pa se mogu javljati u različitim enantiomernim konfiguracijama. Izum obuhvaća sve enantiomere, diastereomere i druge stereoizomere tih spojeva formule I, kao i njihove mješavine.

Prikazani se izum također odnosi na sve radioaktivno obilježene oblike spojeva formule I. Preporučljivi radioaktivno obilježeni spojevi formule I su oni kod kojih su radioaktivni obilježivači birani od 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I. Ovi radioaktivno obilježeni spojevi korisni su kao sredstva za istraživanja i dijagnostiku kod farmakokinetičkih proučavanja metabolizma i kod ispitivanja vezivanja kod ljudi i kod životinja.

Prikazani se izum također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kod smanjenja zavisnosti od nikotina ili kao sredstva kod prekidanja ili smanjenja korištenja duhana kod nekog sisavca, a koje sadrži količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka, koja efikasno smanjuje zavisnost od nikotina ili pomaže kod prekidanja ili smanjivanja korištenja duhana.

Prikazani se izum također odnosi i na postupak za smanjivanje zavisnosti od nikotina kod nekog sisavca, koji obuhvaća davanje tom sisavcu količine jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka, koja će efikasno smanjivati zavisnost od duhana ili će smanjivati korištenje duhana.

Primjeri farmaceutski prihvatljivih aditivnih soli kiselina spojeva formule I su soli klorovodične kiseline, p-toluolsulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunove kiseline, jantarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, maleat, di-p-toluoil vinska kiselina i bademova kiselina.

Detaljni opis izuma

Osim gdje je drugačije naznačeno , R, R1, R2 i R3, i formule I, II, II, IV i V, u shemama reakcija i u daljnjoj diskusiji definirani su kao naprijed.

[image]

A. R1 = halo, R2 = R4 = H A. R1 = alkil, alkenil ili fenil, R2 = H

B. R2 = halo, R2 = H B. R2 = alkil, alkenil ili fenil, R1 = H

C. R1 = R2 = halo, R4 = H C. R1= R2 = alkil, alkenil ili fenil

[image]

A. R1 = halo, R2 = R3 = H A. R1 = alkil, alkenil ili fenil, R2 = R3 = H

B. R2 = halo, R1 = R3 = H B. R2 = alkil, alkenil ili fenil, R1 = R3 = H

C. R1 = R2 = halo, R3 = H C. R1= R2 = alkil, alkenil ili fenil, R3 = H

[image]

(R3 = benzil ili metil, a

R1 i R2 su kako su naprijed

definirani za V ili I)

[image]

Kod svake od reakcija koje će biti razmatrane, ili koje su prikazane u shemama 1 do 3, tlak nije kritičan, osim ako nije drugačije naznačeno. Tlakovi od oko 0,5 do oko 5 bara obično su prihvatljivi, pri čemu je atmosferski tlak, tj. oko 1 bar, preporučljiv kao najprikladniji.

Prema shemi 1, spoj V (citisin, kada su R1, R2 i R3 svi vodik) zaštićen je da bi formirao spoj IV, pri čemu je P jedna odgovarajuća dušična zaštitna grupa, poznata stručnjacima, uključujući t-BOC, CBZ, metil, benzil, trifluoroacetil, acetil i benzoil. Ako se želi, N-zaštitni stupanj može se izostaviti. Spoj IV (ili V ako je R3 metil ili benzil) halogenizira se da bi se formirala smjesa halogeniranih proizvoda formule III, gdje je jedan od R1 i R2, ili oba jedan halogeni atom, u zavisnosti od uvjeta i od stehiometrije reakcije, poželjno jod, brom ili klor. Pa tako, kada se koristi jedan molarni ekvivalent sredstva za halogeniranje, prevladavaju proizvodi IIIA i IIIB. Međutim, ako se uzmu dva molarna ekvivalenta sredstva za halogeniranje, prevladava spoj IIIC. Dušik se može zaštititi acetilom i trifluoroacetilom, t-BOC, CBZ, benzilom, metilom ili bilo kojom od lako uklonjivih N-zaštitnih grupa poznatih u struci. Alternativno, ne treba koristiti zaštitne grupe.

T-BOC grupa može se uvesti koristeći reagens kao što su di-t-butilkarbonat, di-t-butilpirokarbonat, 2-(t-butoksikarboniloksiimino)-2-fenilacetonitril (t-BOC-ON), T-BOC-azid, T-BOC-klorid, T-BOC-fluorid i 2-(t-butoksi karboniloksi)ftalimid ili slični reagensi, pri čemu se t-BOC odnosi na zaostali tercijarni butoksikarbonil, jednu korisnu zaštitnu grupu. Reakcija se izvodi u prikladnom otapalu ili mješavini otapala, uključujući, ali ne ograničujući se na njih: metilen klorid, etil acetat, kloroform, benzol, toluol, etar, tetrahidrofuran (THF), dikloretan i vodu, sa prikladnom bazom, uključujući, ali ne ograničujući se na njih: natrij, litij i kalij karbonate, bikarbonate i hidrokside, imidazol, dimetilaminopiridin i trialkilamine kao što je trietilamin. Reakcija zahtjeva 0,5 do 24 sata da bi se dovršila. Temperatura nije kritična, pa se reakcija odvija između sobne temperature i temperature refluksiranja otapala ili mješavine otapala. Reakcija se obično izvodi na tlaku između 0,5 i 2,0 bara, poželjno na atmosferskom tlaku. Poželjno je da se izvodi na temperaturi refluksiranja tokom 1 do 2 sata, sa t-BOC bikarbonatom u mješavini metilen klorida i vode sa natrij karbonatom kao bazom. Ako je zaštitna grupa CBZ (karbobenziloksi) može se uključiti u naprijed opisanu opću proceduru počevši sa spojem formule V i karbobenziloksi kloridom (CBZ-Cl) umjesto T-BOC izvora.

Prema shemi 3, N-metil ili N-benzil grupa može se unijeti dušičnim alkiliranjem citisina ili spoja formule I (ili V kada je R3 vodik) sa nekim prikladnim reagensom. Prikladni reagensi za N-benziliranje obuhvaćaju benzil halide, kao što su bromid, klorid i jodid, kao i estre sulfonske kiseline, kao što je mesilat, tosilat i triflat, u inertnom otapalu kao što je dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetilsulfoksid (DMSO), aceton, etanol, metanol, acetonitril, THF i voda i njihove mješavine, sa bazom kao što je natrij ili kalij hidrid, 1,8-diazobiciklo[5,4,0]unec-7-en (DBU), kalij t-butoksid, tri(C1-C6)alkilamini, kao što je trietilamin, natrij, litij i kalij karbonati, bikarbonati i hidroksidi, imidazol i dimetilaminopiridin. Aprotonska otapala moraju se koristiti kada baze, kao što su hidridi, reagiraju na protonske otapala, kao što je voda. Reakcija se može odvijati na temperaturama između 0 °C i temperature refluksiranja otapala u trajanju od 0,5 sata do 48 sati. Poželjno je da se odvija sa benzil kloridom u acetonu, na temperaturi refluksiranja, u trajanju 1-2 sata, koristeći kalij karbonat kao bazu, na atmosferskom tlaku.

Za N-metiliranje prikladni su reagensi metil jodid ili bromid, dimetilsulfat i metil triflat, uz korištenje uvjeta opisanih naprijed za N-benziliranje. Reakcija se poželjno izvodi sa metil jodidom u acetonu, na temperaturi refluksiranja, tokom 1-2 sata, koristeći kalij karbonat kao bazu.

Alternativno, N-benziliranje može se izvesti na slijedeći način. Spoj formule I (ili V kada je R3 vodik), u inertnom otapalu kao što su (C1-C6) alkanoli, poželjno metanol ili etanol, halougljici kao što je metilen klorid, kloroform i dikloretan i octena kiselina i voda, kao i njihove mješavine, obrađuje se benzaldehidom i nekim sredstvom za reduciranje, kao što je natrij triacetoksiborhidrid, tetraalkilamonij triacetoksiborhidrid, natrij cijanoborhidrid, natrij borhidrid ili slični reagensi, sa ili bez katalitičke količine neke kiseline, kao što je octena kiselina ili trifluorooctena kiselina na temperaturi između 0 °C i temperature refluksiranja otapala, ili mješavine otapala, u trajanju od 0,5 do 40 sati, na atmosferskom tlaku. Poželjno je da se reakcija izvodi u diklormetanu na sobnoj temperaturi sa benzaldehidom, natrij triacetoksiborhidridom i katalitičkom količinom octene kiseline u trajanju od 2 sata.

N-metiliranje može se, alternativno izvesti sa izvorom formaldehida kao što je plinovit formaldehid, formalin, paraformaldehid ili trioksan, i sa prikladnim sredstvom za reduciranje, kako je naprijed opisano, u nekom inertnom rastvaraču, kako je naprijed opisano, ili, alternativno, u otapalu kao što je mravlja kiselina na temperaturi refluksiranja bez posebnog sredstva za reduciranje. Kada je izvor formaldehida trioksan, reakcija se mora vršiti u prisustvu kiseline kao što je, naprijed spomenuta mravlja kiselina. N-metiliranje se također može izvesti u inertnom otapalu, kao što je metanol, etanol ili voda, u prisustvu izvora formaldehida i paladijevog katalizatora, kao što je paladij na ugljiku, pod plinovitim vodikom na 1 do 10 bara, u trajanju od 1 do 24 sata.

Aciliranje sekundarnog dušika bilo sa acetil kloridom, anhidridom octene kiseline ili anhidridom trifluorooctene kiseline, može se izvesti u prikladnom inertnom otapalu ili mješavini otapala kao što je metilen klorid, dikloretan, acetonitril, toluol, benzol, etil acetat, kloroform, etar, voda ili THF. Obično se koristi jedan ekvivalent baze ili višak baze. Baze kao što je piridin, trietil amin, diizopropiletilamin ili kalij karbonat ili bikarbonat, hidroksidi, imidazol ili dimetilaminopiridin mogu se koristiti kao međusobno zamjenjive.

U nekim, ili u svim slučajevima, baza se može koristiti kao otapalo kao u slučaju piridina ili vodenih otopina karbonata. Temperatura nije kritična, ali se obično drži između -20 °C i sobne temperature. Reakcija zahtjeva 0,5 do 24 sata da se potpuno završi. Najpoželjnije, sredstvo za aciliranje je anhidrid octene kiseline ili anhidrid trifluorooctene kiseline u otapalu kao što je diklormetan sa bazom kao što je piridin, na 0 °C do sobne temperature, u trajanju od 1 sata.

Prema shemi 1, bromiranje spoja IV (ili V kada je R3 metil ili benzil) vrši se u inertnom otapalu kao što je metilen klorid, etil acetat, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofuran (THF) sa nekim sredstvom za bromiranje kao što su brom, N-bromosukcinimid (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, N-bromoacetamid ili sličnim reagensom. Reakcija se može izvesti na atmosferskom tlaku, sa ili bez prikladne inertne baze kao što je natrij, litij ili kalij bikarbonat i tri(C1-C6)alkilamini kao što je trietilamin, na temperaturama između sobne temperature i temperature refluksiranja otapala, na atmosferskom tlaku, u trajanju od 0,5 do 24 sata. Poželjno je da se izvodi sa NBS u metilen kloridu, na temperaturi refluksiranja, i u trajanju od 1,5 sata.

Kloriranje spoja IV vrši se pod uvjetima koji su opisani za reakcije bromiranja, uključujući primjenu istih otapala i vode, obradom sa nekim sredstvom za kloriranje, kao što je klor, N-klorosukcinimid (NCS) i N-kloroacetamid ili slični reagens, na temperaturama između 0 °C i temperature refluksiranja otapala, na atmosferskom tlaku , u trajanju od 0,5 do 24 sata. Poželjno je da se izvede sa NCS u metilen kloridu, na temperaturi refluksiranja, u trajanju od 1 do 2 sata, sa klorom u vodi na 0 °C u trajanju od 1 do 2 sata.

Jodiranje spoja IV izvodi se pod uvjetima opisanim za kloriranje ili bromiranje. Ono obuhvaća korištenje istih otapala i vode pri obradi sa nekim sredstvom za jodiranje kao što je N-jodosukcinimid, jod ili ICl ili neki slični reagens. Jodiranje se vrši na temperaturi između 0 °C i temperature refluksiranja otapala, pri atmosferskom tlaku, i u trajanju od 0,5 do 24 sata. Alternativno, vrši se u metanolu ili metanol-metilen kloridu sa odgovarajućom karbonatnom bazom kao što je natrij, kalij, magnezij ili kalcij karbonat. Poželjno je da se odvija u metanol-metilen kloridu sa ICl i bazi kao što je kalcij karbonat.

Reakcije halogenacije obično daju mješavinu mono i dihalogeniranih proizvoda, a u zavisnosti od stvarnih uvjeta trajanja, temperature i reagensa. Isti se mogu mijenjati da podrže jednu određenu shemu supstitucija, što će biti detaljnije prikazano u poglavlju o pokusima. Smjesa se može pročistiti do jednog jedinog proizvoda kristaliziranjem ili trituriranjem iz nekog otapala ili mješavine otapala, kao što su dietil etar, izopropiletar i etil aacetat-heksani. Alternativno, smjesa se može razdvojiti kromatografijom na silikagelu ili drugoj podlozi ispiranjem sa mješavinom metilen klorida ili kloroforma ili etil acetata sa metanolom ili, na isti način, sa smjesama etil acetata sa heksanima. Poželjno je da se razdvajanje vrši kristaliziranjem iz dietil etra ili iz smjesa dietil etra i nekog drugog otapala kao što je heksan, ili kromatografijom na silikagelu uz ispiranje smjesom metilen klorida i metanola.

Shema 2 prikazuje slijedeću transformaciju spoja III, prikazanu kao spoj IIIA kod koga je R2 vodik, a R1 je brom ili jod, u spoj IIA. (Mada su slijedeće procedure razmatrane u vezi sa spojevima formula IIIA, IIA i IA, iste su jednako primjenljive na njihove B i C varijante.) Tako se, na primjer, zamjena atoma broma ili joda eventualno supstituirannim (C1-C6)alkilom ili (C1-C6)alkenilom ili (C6-C10)arilom može izvesti reagiranjem bromida ili joda ili dibromida sa organometalnim spojem, kao što je tetra(C1-C6) alkilkositar, (C1-C6)alkeniltri -(C1-C6)alkilkositar ili feniltri(C1-C6)alkilkositar u prisustvu paladijevog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij, transbenzilklorbis (trifenil fosfin)paladij, paladij na ugljiku, paladij acetat, paladij klorid, paladij trifluoracetat, paladij trisbenzilidenaceton, bis(trifenilfosfin)paladij diklorid ili drugi izvori koordiniranog paladija (0) ili paladija (I). Reakcija se može odvijati u otapalu kao što je heksametilfosforamid (HMPA), N-metilpirolidon, etanol, metanol, voda ili DMF na temperaturama od sobne temperature do 130 °C, u trajanju od 6 do 48 sati, a na tlaku od 1 do 2 bara. Alternativno, organometalni reagens može biti (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil ili arilcink halogenid, pri čemu halogenid označava klorid, bromid i jodid. Organometalni reagens može, alternativno, biti i neki (C1-C6)alkil estar (C1-C6)alkil, (C1-C6) alkenil, (C6-C10)aril ili (C6-C10) heteroaril borne kiseline. Najpreporučljiviji uvjeti obuhvaćaju reagiranje bromida ili dibromida sa nekim organskim spojem kositra, kao što su tetrametilkosirar, vinil(trimetil)kositar, vinil(tri-n-butil)kositar, fenil(trimetili)kositar i fenil(tri-n-butil)kositar, u prisustvu trans-benzilklorbis(tri-fenilfosfin)paladija u HNPA na 40 do 80 °C, u trajanju od 20 do 40 sati. Drugi preporučljiv način za formiranje spoja (grupe) formule II je obrada spoja formule III aril, alkenil ili heteroaril bornom kiselinom u smjesi etanola i vode, u prisustvu tetrakis(trifenil)fosfinpaladija (0) i prikladne baze, kao što je natrij, kalij ili litij karbonat ili bikarbonat, pri čemu je obično poželjniji natrij karbonat.

Shema 4 prikazuje slijedeću transformaciju spoja III, prikazanog kao spoj IIIA kod koga R2 i R4 su vodik, a R1 je brom ili jod, u spoj formule VI. (Mada su slijedeće procedure razmatrane u vezi sa spojevima formula IIIA i IVA, iste su jednako primjenljive na njihove B i C varijante.) Tako se, na primjer, zamjena atoma broma ili joda sa karboalkoksi ili karboksi može izvesti reagiranjem bromida ili joda u alkoholnom otapalu, kao što je metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol itd., ili, alternativno, u vodi sa ili bez prikladnog ko-otapala kao što je DMSO ili DMF, u atmosferi plinovitog ugljičnog monoksida, na tlaku od 1 do 200 bara, u prisustvu katalitičkog metalnog paladija sa ili bez liganda. Izvori paladija kao što je paladij na ugljiku, paladij acetat, paladij klorid, paladij trifluoroacetat, paladij tris(benzilidenaceton), paladij bis(benzilidenaceton) ili drugi izvori vezanog paladija (0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij ili soli paladija (Ia), kao što je bis trifenilfosfinpaladij dikloris, djelotvorni su kod ove transformacije. Prikladni ligandi za ovu transformaciju su: 1,3-difenilfosfinilpropan (dppp), 1,3-difenilfosfiniletan (dppe), 1,3-difenilfosfinilbutan (dppb), trifenilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf) ili drugi komercijalno dostupni bidentatni ligandi zadovoljavajući su za ovu transformaciju. Reakcija se izvodi u prisustvu prikladne baze kao što je natrij, litij ili kalij karbonat, natrij, litij ili kalij bikarbonat, ili natrij, litij ili kalij hidroksidi. Temperatura reakcije može se mijenjati od sobne temperature do 100 °C u trajanju od 1 do 24 sata. Najpovoljnije je da se reakcija odvija između jodida ili bromida IIIA u metanolu sa paladij acetatom i dppp u atmosferi ugljičnog monoksida pod tlakom od 1,1 bara, i kalij bikarbonata, u trajanju od 16 sati i na 70 °C.

Slični proces kao što je naprijed opisano za formiranje estra, može se koristiti za dobivanje karboksamida formule XVIIA od spoja formule IIIA (R1 = I ili Br). Tako se zamjena atoma broma ili joda jednim supstituiranim ili nesupstituiranim karboksamidom može izvesti reagiranjem bromida ili joda u atmosferi plinovitog ugljičnog monoksida, na tlaku od 1 do 200 bara, u prisustvu katalitičkog metalnog paladinuma, sa ili bez liganda, koristeći jedan od izvora paladija koji su naprijed detaljno opisani. Obično se amin uzima kao otapalo, a ako je to plin tada se koristi kao umetnuta otopina u inertnom otapalu. Preporučljivi uvjeti su korištenje amina, kao što je benzol amin, kao otapala u ugljičnom monoksidu pod tlakom od 3,5 bara, na 50 °C, u prisustvu katalitičkog bis-trifenilfosfin paladij (II) klorida, i u trajanju od 24 sata. Alternativno, amid XVIIA može se pripremiti od VIA pod standardnim uvjetima amonolize ili aminolize, sa ili bez katalizatora. Tako se zasićena otopina prikladnog plinovitog amina u nekom inertnom otapalu ili, ako je to tekućina, čisti se amin zagrijava na atmosferskom tlaku, ili na povišenom tlaku od 1 do 5 atmosfera, da bi se neposredno dobio amid. Alternativno, reakcija se može odvijati pod blagim uvjetima koristeći katalizator kao što su trialkilaluminij ili trialkilstanani. Estar ili karboksilat VI, kao i karboksamid XVIIA mogu se, po želji, dalje transformirati u spojeve VII, VIII, IX i X reduciranjem hidrida ili dodavanjem nekog organometalnog nukleofila. U slučaju spoja VII, potrebna su bar dva ekvivalenta hidrida da bi se reduciralo VI, dok formiranje VIII zahtjeva dodavanje samo jednog ekvivalenta hidrida. Isto tako, u slučaju spoja X, potrebno je dodati najmanje dva ekvivalenta organometala da bi se dobilo X, pri čemu će dodavanje samo jednog ekvivalenta dati IX. Pravilna kontrola uvjeta pokusa može omogućiti mono ili bis dodavanje VI, a posebni uvjeti za svaku od transformacija poznati su stručnjaku (vidjeti O'Neill B.T.: "Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost urednik, svezak 1, 397-458, Pergamon, 1991.; ili Hudlicky, M., ACS Wash. D.C.: "Reductions in Organic Chemistry", 2. izdanje, 1996.). Prikladna sredstva za reduciranje za proces VI do VIII i VI su litij aluminij hidrid, natrij, kalij ili litij borhidrid, litij trietilborhidrid, diizobutil aluminij hidrid (DiBAL-H), aluminij hidrid, amino-boran litijeva sol i slični reagensi. Obično se ovakve reakcije mogu izvoditi u otapalima kao što su THF ili dietil etar, t-butilmetil etar, diizopropil etar, toluol, diklormetan, dikloretan ili timetoksietan. Temperatura reakcije može se mijenjati ali se mora kretati u opsegu od -78 °C do sobne temperature, ili od sobne temperature do temperature refluksiranja otapala. Da bi se reakcija završila, obično je potrebno između 0,5 i 24 sata, a obično se izvodi na atmosferskom tlaku. Najpovoljniji uvjeti su: DiBAL-H u metilen kloridu na -78 °C tokom 3 sata.

Otopljivi organometalni reagensi za proces od VI do IX i X, kao i XVII do IX, obuhvaćaju (C1-C6)alkil litije, (C1-C6)alkil magnezij halogenide (pri čemu se izraz "halogenid" odnosi na klorid, bromid ili jodid), ili (C1-C6) alkil kuprat ili di(C1-C6)alkil kuprate. Točnije, metil litij, metil magnezij halogenid, t-butil litij, t-butil magnezij halogenid, izopropil litij, izopropil magnezij halogenid, n-butil litij, n-butil magnezij halid, s-butil litij, s-butil magnezij halogenid. Najtočnije, metil litij i metil magnezij halogenid. Reakcija se može odvijati u nekoliko inertnih otapala, kao što su THF ili dietil etar, dimetoksietan ili slični otapala. Temperatura reakcije može se mijenjati, ali se mora kretati u opsegu od -78 °C do sobne temperature, ili od sobne temperature do temperature refluksiranja otapala. Da bi se reakcija završila, obično je potrebno između 0,5 i 24 sata, a obično se izvodi na atmosferskom tlaku. Spoj formule X također se može transformirati u spojeve prema ovom izumu modifikacijom tercijarnog alkohola. Tako se, na primjer, spoj formule IX može dobiti preko sekvence X do XI do XII, pa zatim neposrednim pretvaranjem u IX. Ta se sekvenca može izvesti bilo sa izdvajanjem pojedinih međuproizvoda, bilo bez tog izdvajanja, pri čemu su ti međuproizvodi i sami dio opisnog izuma u ovom slučaju. Transformacija od X u XI može se izvesti u kiselim uvjetima ili, alternativno, prvo pretvaranjem tercijarnog alkohola u prikladnu odlazeću grupu, kao što je neki halogen, ili u grupu kao što je mesilat, tosilat ili neka druga prikladna grupa za aktiviranje, poslije čega se vrši uklanjanje katalizirano nekom bazom. Reakcija u kiselim uvjetima može koristiti jedan od slijedećih kiselinskih reagensa u vodi sa, ili bez zajedničkog otapala: octena, trifluoroctena, sumporna, klorovodična, bromovodična kiselina i drugi slični reagensi, ili, alternativno, može se koristiti silikagel. Prikladni razvijači obuhvaćaju vodu, metanol, etanol, izopropanol, THF ili dietil etar, t-butilmetil etar, diizopropil etar, toluol, diklormetan, dikloretan kloroform ili dimetoksietan, etil acetat acetonitril i slična otapala ili kombinaciju otapala. Transformacija iz X u XI može se izvesti na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, a u trajanju od 5 minuta do 5 sati. Najpoželjniji uvjeti su trifluorooctena kiselina u metilen kloridu na 0 °C do sobne temperature u trajanju od 2 sata.

Pretvaranje XI u IX može se izvesti sa izdvajanjem ili bez izdvajanja međuproizvoda XII. Formiranje XII može se izvesti sa reagensom kao što je osmij tetroksid ili kalij permanganat, u prikladnom otapalu ili kombinaciji otapala, kao što je voda, aceton, t-butanol, dioksan ili THF. Osmij tetroksid može se koristiti u katalitičkim količinama ako se kombinira sa još jednim oksidatorom, kao što je N-metilmorfolin-N-oksid ili trimetilamin-N-oksid, trietilamin-N-oksid ili natrij perjodat. Reakcija se obično odvija na sobnoj temperaturi, ali se može odvijati između 0 °C i temperature refluksiranja razvijača, a u trajanju od 12 do 48 sati. Najpoželjniji uvjeti se odnose na korištenje katalitičkog osmij tetroksida sa N-metilmorfolin-N-oksidom i natrij perjodatom u dioksanu/vodi, na sobnoj temperaturi i u trajanju od 24 sata, da bi se neposredno dobilo IX. Alternativno, XI se može neposredno pretvoriti u IX plinovitim ozonom pod standardnim uvjetima. Tako se ozon u kisiku može unijeti u otopinu spoja XI u prikladnom otapalu, kao što su metanol, etanol, izopropanol, toluol, diklormetan, dikloretan kloroform, etil acetat i nitril, ili slična otapala ili kombinacije otapala. Reakcija se obično odvija na

-78 °C, ali se isto tako može odvijati između -78 °C i sobne temperature, a u trajanju od 5 minuta do 1 sata. Neki indikator kao što je sudan crveno može se, ali ne mora, koristiti za ukazivanje na završetak reakcije. Zatim se reakcija gasi u reducirajućim uvjetima da bi se dobio proizvod IX. Prikladna sredstva za reduciranje obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničena, dimetil sulfid, cink i octenu kiselinu, vodik/paladij na ugljiku, trifenil fosfin ili slične reagense. Najpoželjniji su uvjeti ozon u metilen kloridu na -78 °C u prisustvu indikatora sudan crveno uz daljnje dodavanje dimetil sulfida.

Neposredno pretvaranje IIIA (R1 = Br ili I) u IX može se izvesti preko izmjene halogen metal i aciliranja. Tako se bromid ili jodid IIIA može obraditi nekim metalom kao što je litij, natrij, magnezij ili cink, da bi se formirao odgovarajući organometal koji se zatim gasi odgovarajućim sredstvom za aciliranje. Prikladna sredstva za aciliranje obuhvaćaju estre, tioestre, kiseline, amide, N-metoksi-N-metilamide, anhidride, kloride kiselina i slična sredstva. Reakcija se može inicirati neposrednim korištenjem metala, ili prethodnim formiranjem metalnog kompleksa sa nekim aromatskim agensom, kao što je naftalin ili bifenil, kao što je litij naftalid, ili korištenjem nekog organometala, kao što je n-butil litij, t-butil litij, s-butil litij, metil magnezij halogenid ili slični reagensi. Prikladna otapala za ovo pretvaranje obuhvaćaju THF, etar, dimetoksietan kao i slične reagense. Najpoželjniji uvjeti su n-butil litij u THF na -78 °C do 0 °C uz korištenje N-metoksi-N-metilamida, u trajanju od 2,5 sata.

Neposredno pretvaranje VIIIA i IXA može se izvesti kako je naprijed opisano za pretvaranje VIA u IXA, ali je potreban dodatni stupanj da bi se konvertirao međuproizvod, jedan sekundarni alkohol (nije prikazan), u keton. Prikladni reagensi za ovu transformaciju obuhvaćaju krom trioksid i krom trioksid piridin kopleks, piridij klorkromat, piridij dikromat, kalij permanganat, hipoklorastu kiselinu, mješavine DMSO sa oksalil kloridom ili anhidridom trifluor octene kiseline, i druge poznate reagense sposobne za oksidiranje alkohola u ketone.

Shema 5 prikazuje slijedeću transformaciju spoja III, datog u primjeru spoja IIIA kod koga R2, R4 = H, a R1 je brom ili jod, u spojeve formula XIII, XIV, XV, XVI. (Mada su slijedeće procedure razmatrane u vezi sa spojevima formula IIIA i XIIIA, XIVA, XVA, XVIA, iste su jednako primjenljive i na njihove B i C varijante.) Tako zamjena atoma broma ili joda cink cijanidom daje XIII (X = N) uz paladijsku katalizu u polarnom aprotonskom otapalu, kao što je DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamid, N-metil pirolidon ili slična otapala, na temperaturi između sobne temperature i 150 °C, u trajanju od 6 do 48 sati, i na atmosferskom tlaku. Prikladni katalizatori obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni, paladij tris(benzilidenaceton), paladij bis (dibenzilidenaceton) ili druge izvore vezanog paladija (0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij, ili soli paladija (II), kao što je bistrifenilfosfinpaladij diklorid, 1,3-difenil fosfinilpropan paladij(0) [(dppp) Pd(0)], 1,3-difenilfosfiniletan paladij(0) [(dppe) Pd(0)], 1,3-difenil fosfinilbutan paladij(0) [(dppb) Pd(0)], 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil paladij(0), [(BiNAP) Pd(0)], 1,1'-bis(difenil-fosfino) ferocen paladij(0) [(dppf) Pd(o)] ili drugi komercijalno dostupni izvori paladija zadovoljavajući su pri toj transformaciji. Najpoželjniji uvjeti koriste brom ili jod IIIA zajedno sa cink cijanidom u DMF i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) na 80 °C tokom 16 sati.

Alternativno, na način sličan onom naprijed opisanom, može se zamijeniti atom broma ili joda nekim acetilenom da bi se dobilo XIII (X = CR, gdje R = H, (C1-C6) alkil, aril, uključujući supstituiran alkil, aril). Obrada kao naprijed, ali uz uvođenje jednog acetilena (kao što je trimetilsililacetilen ili drugi acetileni) umjesto cink cijanida, dovodi do formiranja XIII (X = CR). Obično se reakcija odvija u otapalu kao što je dietilamin ili pirolidin ili drugi sekundarni amini, sa katalizatorom kao što je bakar (I) jodid, bromid ili klorid, a u prisustvu paladijskog katalizatora kako je naprijed opisano. Reakcija se odvija na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksiranja otapala, u trajanju od 1 do 24 sata, i na atmosferskom tlaku. Obično se odvija na sobnoj temperaturi tokom 4 sata.

Supstitucijom atoma broma ili joida u IIIA jednim primarnim ili sekundarnim aminom R, R'NH, gdje R i R' mogu biti bilo koji od H, (C1-C6) alkila, arila ili benzila, dobiva se XIV. Obično se reakcija izvodi u otapalu kao što je toluol, benzol, ksilol, dioksan ili THF, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksiranja otapala. Obično se reakcija izvodi u toluolu na oko 80 °C. Reakcija se katalizira metalnim paladijem u prisustvu prikladnog liganda. Prikladni izvori paladija obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni, paladij tris(benzilidenaceton), paladij bis (dibenzilidenaceton) u prisustvu nekog liganda kao što je dppp, dppe, dppb, dppf, BiNAP, tri-o-tolilfosfin ili, alternativno, tetrakis(trifenilfosfin)paladij, 1,3-difenil fosfinilpropan paladij(0) [(dppp) Pd(0)], 1,3-difenilfosfiniletan paladij(0) [(dppe) Pd(0)], 1,3-difenil fosfinilbutan paladij(0) [(dppb) Pd(0)], 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil paladij(0), [(BiNAP) Pd(0)], 1,1'-bis(difenil-fosfino) ferocen paladij(0) [(dppf) Pd(o)] ili drugi komercijalno dostupni izvori paladija zadovoljavajući su pri toj transformaciji. Obično se u ovom procesu koristi neka baza kao što je natrij, kalij ili litij butoksid ili natrij, kalij terc-amiloksid. Najpovoljnije je da se koristi natrij t-butoksid.

Supstitucijom atoma broma ili joda u IIIA jednim sulfidom RSH, gdje R može biti bilo koji od H, (C1-C6)alkila, arila i benzila, dobiva se XVI (gdje n = 0, 1, 2). Obično se reakcija izvodi u otapalu kao što je toluol, benzol, ksilol, dioksan ili TUF, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksiranja otapala. Obično se reakcija izvodi u toluolu na oko 80 °C. Reakcija se katalizira metalnim paladijem u prisustvu prikladnog liganda. Prikladni paladiji obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni, paladij tris(benzilidenaceton), paladij bis (dibenzilidenaceton) u prisustvu nekog liganda, kao što je dppp, dppe, dppb, dppf, BiNAP, tri-o-tolilfosfin ili, alternativno, tetrakis(trifenilfosfin)paladij, 1,3-difenil fosfinilpropan paladij(0) [(dppp) Pd(0)], 1,3-difenilfosfiniletan paladij(0) [(dppe) Pd(0)], 1,3-difenil fosfinilbutan paladij(0) [(dppb) Pd(0)], 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil paladij(0), [(BiNAP) Pd(0)], 1,1'-bis(difenil-fosfino) ferocen paladij(0) [(dppf) Pd(0)] ili drugi komercijalno dostupni izvori paladija zadovoljavajući su pri toj transformaciji. Najpoželjnije je da se koristi 1,3-difenilfosfiniletan paladij(0) [(dppe) Pd(0)]. Oksidacija novoformiranog sulfida (gdje n = 0) da bi se dobio sulfoksid (gdje n = 1) ili sulfon (gdje n = 2), može se izvesti pod standardnim uvjetima za oksidaciju, poznatim u struci. Obično se mogu koristiti oksidatori kao što je kisik, vodik, peroksid, OXONE, m-kloroperbenzojeva kiselina ili druge per-kiseline kao što je peroctena kiselina i hipoklorasta kiselina.

Alternativno, može se vršiti supstitucija atoma broma ili joda u IIIA sa nekim alkenom ili prikladnim vinil etrom da bi se formiralo XVA. Olefin ili vinil etar može biti dio nekog prstenastog sustava ili, alternativno, može biti dio nekog acikličnog sustava. Tako R u XV može biti jednostavno (C1-C6)alkil ili benzil ili, alternativno, može biti dio prstena koji obuhvaća olefin. Prsten obično sadrži 5, 6, 7 ili 8 atoma. Reakcija se izvodi u prikladnom polarnom aprotonskom otapalu kao što je DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamid, N-metill pirolidon i slična otapala, na temperaturi između sobne temperature i 150 °C, u trajanju od 0,5 do 24 sata, na atmosferskom tlaku. Reakcija se obično izvodi u DMF na oko 90 °C. Reakcija se katalizira paladijem obično u vidu paladij acetata ili paladij diklorida sa nekim ligandom, ili bez njega, kao što je trifenilfosfin, dppp, dppe, dppb, dppf, BiNAP, tri-o-tolilfosfin. Reakcija se također može odvijati u prisustvu, ili bez, prikladne baze kao što je natrij, litij ili kalij acetat, trietilamin ili diizopropiletilamin i, alternativno, u prisustvu, ili bez, soli teraalkil amonija kao što je terabutilamonij klorid, bromid, acetat ili jodid. Obično se reakcija izvodi između IIIA i dihidrofurana u DMF na oko 90 °C, sa paladij acetatom, trifenil fosfinom, tera-butil amonij acetatom, kalij acetatom, u trajanju od 16 sati. Isto tako se reakcija između IIIA i butil vinil etra izvodi u DMF na 90 °C tokom 1,5 sata, koristeći paladij acetat, dppf i trietil amin. Dobiveni proizvod zadržava olefinsku ugljičnu vezu koja se može podvrgnuti slijedećoj reakciji pod standardnim uvjetima poznatoj u struci. Oni obuhvaćaju, ali nisu na njih ograničeni, hidrogenaciju kao i reakciju sa vodenom kiselinom.

t-BOC zaštitna grupa može se lako ukloniti iz naprijed opisanih zaštićenih proizvoda IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XIA, XIIA, XVIIA, XVIIIA, XIVA, XVA, da bi se formiralo spoj IA (shema 2) kod koga R3 je vodik, a R1 je kako je ranije definiran, obradom sa kiselinom, kao što je klorovodična, sumporna, trifluoroctena, octena, dušična, fluorovodična, bromovodična i jodovodična, koristeći vodu kao otapalo ili kao zajedničko otapalo, ili u bezvodnim organskim otapalima kao što su metanol, etanol, etar, etil acetat, metilen klorid i kloroform, ili njihove mješavine. Proizvod se dobiva kao njegova sol kiseline koja se zatim može obraditi prikladnom bazom uključujući, ali bez ograničenja na njih, natrij, litij i kalij karbonate, bikarbonate i hidrokside, obično u vodi, da bi se dobio željeni materijal u vidu slobodne baze.

Benzil i CBZ zaštitne grupe mogu se ukloniti iz spojeva formula IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XI, XXIIA, XVIIA, XIIIA, AIVA, XVA i XVIA obradom, u otapalu kao što je metanol, voda, octena kiselina i etil acetat, sa plinovitim vodikom pod tlakom od 1 do 10 bara, u prisustvu katalizatora kao što je paladij na ugljiku, paladij hidroksid i paladij hidroklorid, na temperaturama od sobne temperature do oko 50 °C.

Spoj IA, kod koga R3 je vodik, može se obraditi, kako je naprijed opisano za N-zaštitu, benziliranjem ili metiliranjem da bi se formiralo spoj IA kod koga R3 je benzil ili metil.

Alternativno, ako R3, u spoju IA, treba biti benzil ili metil, a zaštitna grupa P je benzil ili metil, nije potreban stupanj uklanjanja zaštite, pošto spoj IA odgovara spoju IIIA, IIA, VIA, VIIA, VIIIA, IXA, XA, XIA, XIIA, XVIIA, XIIIA, XIVA, XVA i XVIA. Ako je P jedna acil grupa kao što je neka trifluoracetil grupa, ona se može ukloniti obradom sa razblaženom kiselinom ili bazom da bi se dobio spoj formule I. Tako se može koristiti obrada vodenim natrij bikarbonatom, karbonatom ili hidroksidom i nekim zajedničkim otapalom, kao što su metanol, etanol, THF, dioksan ili slična inertna otapala. Također se može koristiti metanol i natrij metoksid. Alternativno, mogu se koristiti vodene kiseline, kao što je razblažena klorovodična kiselina, u kombinaciji sa nekim inertnim zajedničkim otapalom, kako je naprijed opisano. Temperatura reakcije može biti u opsegu od 0 °C do temperature refluksiranja otapala.

Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu: "aktivni spojevi") mogu se davati oralnim putem, kroz kožu (na primjer korištenjem flastera), kroz nos, pod jezik, rektalno, parenteralno ili lokalno. Preporučljivo je davanje kroz kožu i oralno. Ovi se spojevi daju, najpoželjnije, u dozama koje su u opsegu od oko 0,25 mg do oko 1500 mg dnevno, preporučljivo od oko 0,25 do oko 300 mg dnevno, u jednoj ili u više manjih doza, mada će se neizbježno javljati varijacije u zavisnosti od tjelesne mase i stanja osobe koja se liječi i od određenog puta davanja. Međutim, nivo doziranja u opsegu od oko 0,02 mg do oko 10 mg po kg tjelesne mase na dan su najpoželjniji. Varijacije će se neizbježno javljati u zavisnosti od tjelesne mase i stanja osoba koje se liječe i njihovih individualnih reagiranje na ovaj lijek, kao i od izabrane vrste farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala tokom kojeg se vrši davanje. U nekim slučajevima nivoi doziranja ispod donje granice naprijed spomenutog opsega mogu biti više nego dovoljni, dok se u nekim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez izazivanja štetnih sporednih pojava, pod uvjetom da se veće doze prvo podjele na nekoliko manjih doza koje će se davati u toku dana.

Aktivni spojevi mogu se davati sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razrjeđivačima bilo kojim od nekoliko naprijed naznačenih putova. Točnije, aktivni spojevi mogu se davati u vrlo različitim doznim oblicima, na primjer mogu se kombinirati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u vidu tableta, kapsula, transdermalnih flastera, pastila, pilula, tvrdih bombona, prašaka, tekućine za raspršivanje, krema, melema, supozitorija, želatina, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, otopina za ubrizgavanje, eliksira, sirupa, i sličnog. Ovi nosači obuhvaćaju čvrste razrjeđivače ili punioce, sterilne vodene medije i razna netoksična organska otapala. Pored toga, oralne farmaceutske kompozicije mogu biti prikladno zaslađene i/ili sadržati neko sredstvo za davanje ukusa. Općenito uzevši, aktivni spojevi nalaze se u ovim doznim oblicima na nivoima koncentracije u opsegu od oko 5,0 masenih % do oko 70 masenih %.

Za oralno davanje mogu se koristiti tablete koje sadrže razne inertne dodatke kao što je mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin, zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili od tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatina i bagrem. Pored toga, mogu se u svrhu izrade tableta koristiti sredstva za podmazivanje kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste mogu se koristiti kao punioci u želatinskim kapsulama. Preporučljivi materijali za tu svrhu također obuhvaćaju laktozu, ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada se za oralno davanje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni sastojak može biti kombiniran sa raznim zaslađivačima ili sredstvima za davanje ukusa, sredstvima za davanje boje i, ukoliko se želi, sredstvima za emulziranje i/ili formiranje suspenzija, zajedno sa razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove razne kombinacije.

Za parenteralno davanje može se koristiti otopina jednog aktivnog spoja bilo u sezamovom ulju ili ulju od kikirikija, bilo u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine trebaju biti pohranjene u spremnik (poželjno pH veće od 8), ako je potrebno, a tekući razrjeđivač prethodno načinjen izotoničnim. Ove vodene otopine prikladne su za svrhe intravenskog ubrizgavanja. Uljne otopine prikladne su za ubrizgavanje u zglobove, intramuskularno i potkožno. Pripremanje svih ovih otopina u sterilnim uvjetima lako se ostvaruje standardnim farmaceutskim tehnikama, poznatim stručnjacima.

Također se aktivni spojevi mogu davati lokalizirano izvana, i to se može učiniti pomoću krema, flastera, želatina, gelova, pasta, masti i sličnog, a u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

BIOLOŠKO ISPITIVANJE

Efikasnost aktivnih spojeva na suzbijanju vezivanja nikotina na mjestima specifičnih receptora određuje se slijedećom procedurom koja je modifikacija postupka koji su dali Lippiello, P.M. i Fernandes, K.G. u "The Binding of L-[3H] Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm.", 29, 448-454, (1986.); i Anderson, D.J. i Americ, S.P. u "Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmba-mylcholine in Rat Brain, European J. Pharm", 253, 261-267 (1994.).

Procedura

Mužjaci Sprague-Dawley štakora (200-300 g), iz Charles River-a, smješteni su u grupama u viseće kaveze od nehrđajuće čelične žice, i uzgajani pri 12-satnom ciklusu svjetlo/tama (period svjetlosti od 7 do 19 sati). Dobivali su standardnu Purina Rat Chow hranu i vodu po želji.

Štakori su ubijeni odsijecanjem glava. Mozgovi su izvađeni neposredno poslije odsijecanja glava. Membrane su pripremljene od moždanog tkiva prema metodama Lippiello-a i Fernandes-a ("Molec. Pharmacol.", 29, 448-454 (1986.)) sa izvjesnim modifikacijama. Izvađeni su cijeli mozgovi, isprani u ledeno hladnom spremniku, zatim homogenizirani na 0 °C u 10 volumena spremnika (masa/volumen) koristeći Brinkmann Polytron™, podešen na 6, u trajanju od 30 sekundi. Spremnik se sastojao od 50 mM Tris HCL, pri pH 7,5 na sobnoj temperaturi. Homogenat je istaložen centrifugiranjem (10 minuta, 50.000 × g, 0 do 4 °C). Gornji sloj je ispušten, a membrane su blago ponovo suspendirane Polytron-om i ponovo centrifugirane (10 minuta, 50.000 × g, 0 do 4 °C). Poslije drugog centrifugiranja, membrane su ponovo suspendirane u pokusnom spremniku pri koncentraciji od 1,0 g/100 mL. Sastav standardnog pokusnog spremnika bio je 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 nM MgCl2 i imao je pH 7,4 na sobnoj temperaturi.

Rutinska ispitivanja vršena su u epruvetama od borsilikatnog stakla. Pokusna smjesa obično se sastojala od 0,9 mg membranskog proteina u konačnom volumenu za inkubaciju od 1,0 mL. Pripremljene su tri grupe epruveta, pri čemu su epruvete u svakoj od grupa sadržale po 50 mL nosača, neutralne tekućine, odnosno otopina ispitivanog spoja. U svaku od epruveta dodano je 200 µL [3H]-nikotina u pokusnom spremniku, a zatim 750 µL suspenzije membrana. Konačna koncentracija nikotina u svakoj od epruveta bila je 0,9 nM. Konačna koncentracija citisina u neutralnoj tekućini bila je 1 µM. Nosač se sastojao od deionizirane vode koja je sadržala 30 µL 1N octene kiseline na 50 mL vode. Ispitivani spoj i citisin otopljeni su u nosaču. Ispitivanja su započela miješanjem poslije sipanja membranske suspenzije u epruvetu. Uzorci su inkubirani pri 0 do 4 °C u ledenoj vibracijskoj vodenoj kupci. Inkubacija je prekinuta naglim filtriranjem pod vakuumom kroz Whatman GF/B™ filtere od staklenih vlakana koristeći jedan Brandel™ uređaj za skupljanje tkiva sa više pregrada. Poslije početnog filtriranja pokusne smjese, filteri su dva puta isprani u ledeno hladnom pokusnom spremniku (5 m svaki). Filteri su zatim stavljeni u bočice za prebrojavanje i intenzivno su miješani sa 20 ml Ready Safe™ (Beckamn) prije određivanja količine radioaktivnosti. Uzorci su prebrojavani u LKB Wallach Rackneta™ tekućem scintilacijskom brojaču pri stupnju efikasnosti od 40-50 %. Sva određivanja vršena su u triplikatu

Proračuni

Specifično vezivanje (C) za membrane razlika je između ukupnog vezivanja u uzorcima koji sadrže samo nosač i membranu (A) i nespecifičnog vezivanja u uzorku koji sadrži membranu i citisin (B), tj.,

specifično vezivanje = (C) = (A) - (B).

Specifično vezivanje u prisustvu ispitivanog spoja (E) je razlika između ukupnog vezivanja u prisustvu ispitivanog spoja (D) i nespecifičnog vezivanja (B), tj.,

(E) = (D) - (B).

% inhibiranja = (1-((E)/(C)) × 100.

Spojevi prema izumu, koja su ispitivani, iskazali su IC50 vrijednosti manje od l µm.

Preparat

N-t-BOC-citisin (N-t-BOC-citisin)

U litrenu bocu sa zaobljenim dnom sipano je 10 g (0,053 mmol) (-)-citisina, a zatim smjesa 300 ml metilen klorida i 100 ml vode. Dvofazna smjesa je obrađena sa 6,62 g (0,079 mmol) natrij bikarbonata i na kraju sa 12,6 g (0,058 mmol) di-t-butil-dikarbonata. Reagirajuća smjesa je grijana 1,5 sat na temperaturi refluksiranja. Smjesa je puštena da se ohladi, pa je razblažena slanom otopinom. Organski sloj je ispran slanom otopinom i sušen, a otapalo je ispareno. Dobiveno je 14,4 g (94 % sirovo) nazivnog proizvoda koji je neposredno korišten u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,28 (dd, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 4,19 (m, 3H); 3,81 (dd, 1H); 3,0 (br.s, 3H); 2,41 (br.s, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,29 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 291 p+1.

Primjer 1

N-t-BOC-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-bromo-t-BOC citisin)

U bocu sa zaobljenim dnom, volumena 250 ml, sipano je 1,87 g (6,4 mmol) t-BOC citisina u 100 ml metilen klorida. Otopina je obrađena sa 1,14 g (6,4 mmol) N-bromosukcinimida (NBS), pa je reagirajuća smjesa zagrijavana 1,5 sat na temperaturi refluksiranja. Smjesa je puštena da se ohladi do sobne temperature, pa je razblažena vodom. Organska faza je izdvojena, isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak je impulsno kromatografiran na silikagelu, ispran metilen klorid:metanolom (99:1). Dobivena su tri proizvoda. Najmanje polaran materijal identificiran je kao 11-bromo-t-BOC-citisin. Drugi po redu ispran materijal, srednje polarnosti, bio je nazivni proizvod 9-bromo-t-BOC-citisin, 1,34 g (57 %).

9-bromo-t-BOC-citisin :

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,68 (s, 1H); 5,99 (s, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,20 (br, 2H); 3,89 (dd, 1H); 3,00 (br.s, 3H); 2,42 (br.s, 1H); 1,98 (br.s, 2H); 1,31 (s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 369, 371,

9,11-dibromo-t-BOC-citisin :

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,88 (s, 1H); 4,38 (br.s, 2H); 4,25 (d, 1H); 3,90 (dd, 1H); 3,45 (br.s, 1H); 3,00 (br.m, 2H); 2,45 (br.s, 1H); 2,00 (br.s, 2H); 1,29 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 447, 449, 451 p+1, p+2, p+4,

11-bromo-t-BOC-citisin :

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,40 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 4,36 (br.d, 2H); 4,15 (d, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,40 (br.s, 1H); 2,96 (br.m, 2H); 2,40 (br.s, 1H); 1,98 (s, 2H); 1,25 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 369, 371.

Primjer 2

Sol 9-bromo-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (9-bromocitisin)

Otopina nazivnog proizvoda iz primjera 1 (1,28 g, 3,5 mmol) u etil acetatu (10 ml) obrađivana je otopinom 3M HCl(g) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da se poboljša kvaliteta proizvedenog kristala. Poslije filtriranja i sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,92 g (87 %) nazivnog proizvoda. Pripremljen je analitički uzorak rekristalizacijom iz metanol-etra. Slobodna baza pripremljena je obradom hidroklorida sa metilen kloridom i 12N otopinom NaOH.

t.t. (nekorigirana, Thomas-Hoover Capillary aparat) >270 °C.

1H NMR (slobodna baza, CDCl3, 250 MHz) δ 7,58 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,83 (dd, 1H); 2,92 (m, 5H); 2,27 (m, 1H); 1,87 (br.s, 2H) ppm [?].

13C NMR (slobodna baza, CDCl3, 100,1 MHz) δ 160,0; 151,0; 140,7; 112,0; 104,9; 53,8; 52,9; 51,1; 35,4; 27,6; 26,1 ppm.

1H NMR (sol hidroklorida, D2O, 250 MHz) δ 8,03 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 4,28 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,5 (m, 5H); 2,88 (m, 1H); 2,15 (m, 2H) ppm.

13C NMR (sol hidroklorida, D2O, 100,1 MHz) δ 160,9 (C=O); 146,8 (C-Br); 143,1 (C-H); 112,1 (-C-); 109,5 (C-H); 50,0 (CH2); 49,2 (CH2); 48,2 (CH2); 31,4, 24,8 (CH); 22,4(CH) (CH2) ppm.

Optička rotacija [α]D = -55,9 ° c = 0,63, metanol;

maseni spektar (termosprej) m/e 269, 271.

Analitički za C11H13BrN2O • HCl • 0,5 H2O. Proračunato: C, 41,99; H, 4,81; N, 8,90; Nađeno: C, 41,80; H, 5,05; N, 8,88.

Spojevi iz primjera 3 i 4 pripremljeni su postupkom iz primjera 2.

Primjer 3

11-bromo-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,4 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 4,05 (d, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,32 (br.s, 1H); 3,22-2,85 (m, 4H); 2,32 (br.s, 1H); 1,95 (br.m, 3H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 269, 271.

Primjer 4

Sol 9,11-dibromo-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,89 (s, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,96 (dd, 1H); 3,39 (br.s, 1H); 3,23 (dd, 2H); 3,03 (dd, 2H); 2,78 (br.s, 1H); 2,41 (br.m, 1H); 2,00 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (snop čestica) m/e 347, 349, 352.

Primjer 5

N-t-BOC-9-kloro-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-kloro-t-BOC-citisin) i N-t-11-klor0-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (11-kloro-t-BOC-citisin)

U bocu sa zaobljenim dnom, volumena 50 ml, sipano je 1,29 g (4,1 mmol) t-BOC-citisina u 25 ml metilen klorida. Toj smjesi dodano je 0,55 g (4,1 mmol) N-klorosukcinimida, pa je reagirajuća smjesa grijana 16 sati na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa ostavljena je da se ohladi na sobnu temperaturu, pa je zatim razblažena vodom. Organska faza je izdvojena, isprana slanom otopinom i osušena, a otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak je impulsno kromatografiran na silikagelu, ispran mješavinom metilen klorid:metanol (98:2). Dobivena su dva spoja. Najmanje polaran materijal identificiran je kao 9-kloro-t-BOC-citisin (0,062 g), a drugi po redu isprani materijal bio je 11-kloro-t-BOC-citisin (0,914 g).

9-kloro-t-BOC-citisin :

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,46 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,19 (br.m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 3,05 (br.m, 3H); 2,43 (br.s, 1H); 1,98 (br.s, 2H); 1,28 (br.m, 9H) ppm;

maseni spektar m/e 325 p+1.

11-kloro-t-BOC-citisin :

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,34 (d, 1H); 6,46 (d, 1H); 4,37 (br.m, 2H); 4,19 (d, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,49 (br.m, 1H); 3,01 (m, 2H); 2,46 (br.s, 1H); 2,00 (br.s, 2H); 1,29 (br.m, 9H) ppm;

maseni spektar (snop čestica) m/e 325 p+1.

Primjer 6

Sol 9-kloro-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (9-kloro-t-citisin, HCl sol)

Višak 3M HCl (g) u etil acetatu dodan je manje polarnom proizvodu iz primjera 5 (0,063 g, 0,19 mmol) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da se poboljša kvaliteta proizvedenih kristala. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,041 g (95 %) nazivnog proizvoda.

1H NMR (D2O, 250 MHz) δ 7,61 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 4,06 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,66 (br.s, 1H); 1,93 (dd, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 225 p+1.

Primjer 7

Sol 11-kloro-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (11-klorocitisin, HCl sol)

Višak 3M HCl (g) u etil acetatu dodan je više polarnom proizvodu iz primjera 5 (0,079 g, 0,24 mmol) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da bi se poboljša kvaliteta proizvedenih kristala. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,050 g nazivnog proizvoda.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,30 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 4,08 (d, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,38 (br.s, 1H); 3,20-2,85 (m, 4H); 2,35 (br.s,1H); 1,95 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 225 p+1.

Primjer 8

9,11-dikloro-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9,11-diklorocitisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 10 ml, sipano je 0,2 g (0,69 mmol) t-BOC-citisina u 3 ml vode, pa je otopina hlađena u ledenoj kupci. Otopina je obrađena sa 2 ml vode zasićene plinovitim klorom i miješana 1,5 sat. Reagirajuća smjesa je razblažena sa 2N NaOH i ekstrahirana metilen kloridom. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak (210 mg) neposredno je korišten u slijedećoj reakciji.

U bocu zaobljenog dna, volumena 35 ml, dodan je prethodno dobiveni proizvod (0,21 g) i 12 ml smjese 1:1 dioksana i etil acetata. Otopina je zasićivana plinovitim HCl sve dok nije formiran bijeli talog. Smjesa je grijana 2 sata na temperaturi refluksiranja. Poslije hlađenja na sobnu temperaturu, reagirajuća smjesa razblažena je metilenom i obrađena otopinom 2N NaOH. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak je impulsno kromatografiran na silikagelu, pa ispran prvo metilen kloridom i metanolom (96:4), a zatim metilen kloridom i metanolom (95:5). Dobivena su dva spoja. Manje polaran materijal (ispran prvi) identificiran je kao 9,11-diklorocitisin (65 mg), a drugi, tj. više polaran, materijal po redu ispiranja bio je 11-klorocitisin (40 mg) (pripremljen u ranijim primjerima). Oba su spoja pretvorena u soli HCl pomoću HCl (g) u mješavini etra i etanola (10:1).

9,11-diklorocitisin :

1H NMR (slobodna baza,CDCl3, 250 MHz) δ 7,55 (s, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,38 (br.s, 1H); 3,20-2,89 (m, 4H); 2,38 (br.s,1H); 1,95 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (snop čestica) 259.

Primjer 9

N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin- 8-on (9,11-diklorocitisin)

U bocu sa zaobljenim dnom, volumena 6 ml, sipano je 0,132 g (0,36 mmol) 9-bromo-t-COC-citisina (nazivni proizvod iz primjera 1) i 1,5 ml heksametilfosforamida (HMPA). Otopini je dodano 0,043 g (0,057 mmol) trans-benzilkloro-bis(trifenilfosfin)paladija i 0,153 ml (1,1 mmol) tetrametilkositra. Reagirajuća smjesa je grijana 30 sati na 65 °C. Tamna reagirajuća smjesa podijeljena je između mješavine etil acetata i heksana (1:1) i 50 % slane otopine. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu i ispran sa 1 % metanolom u metilen kloridu. Dobiveno je 50 mg (45 %) nazivnog proizvoda koji je neposredno upotrijebljen u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,15 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 4,45-4,00 (m, 2H); 4,22 (d, 1H); 3,80 (dd, 1H); 2,98 (m, 3H); 2,39 (br.s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,92 (br.s, 2H); 1,28 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (ACP) 305 p+1; 205 (p-t-BOC).

Primjer 10

Sol 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (9-metil-citisin, sol HCl)

Nazivnom proizvodu iz primjera 9 (0,050 g, 0,16 mmol) u etil acetatu dodan je višak otopine 3M HCL (g) u etil acetatu. Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat, pa je razdijeljena između 2N NaOH (tekuća) i metilen klorida. Organski sloj je ispran slanom otopinom i sušen, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (ispiranje sa 2 % metanolom u metilen kloridu sa 0,5 % amonij hidroksida). Dobiveni proizvod je obrađen u metanol etru sa plinovitom HCL. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 25 mg nazivnog proizvoda. Pripremljen je jedan analitički uzorak rekristaliziranjem iz metanol-etra.

1H NMR (slobodna baza, CDCl3, 250 MHz) δ 7,18 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,04 (m, 4H); 2,87 (br.s, 1H); 2,30 (br.s, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,92 (br.s, 2H) ppm;

maseni spektar (ACP) 205 p+1.

Primjer 11

Sol N-t-BOC-11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin- 8-on hidroklorida (N-t-11-metil-citisin, sol HCl)

U Wheaton-ovu bocu od 5 ml dodano je 0,030 g (0,081 mmol) 11-bromo-BOC-citisina (pripremljenog prema primjeru 1) i 0,5 ml HMPA. U otopinu je dodano 0,009 g (0,01 mmol) trans-benzilkloro-bis(trifenilfosfin) paladija i 0,035 ml (0,25 mmol) tetrametilkositra. Reagirajuća smjesa je grijana 42 sata na 65 °C. Tamna reagirajuća smjesa podijeljena je između mješavine etil acetata i heksana (1:1) i 50 % slane otopine. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu i ispran prvo sa etil acetatom, pa onda sa 1 % metanolom u etil acetatu. Dobiveno je 20 mg (81 %) nazivnog proizvoda koji je neposredno upotrijebljen u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,18 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 4,46-4,10 (m, 2H); 4,22 (d, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,40 (br.s, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,98 (m, 2H); 1,26 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) 305 p+1.

Primjer 12

Sol 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin- 8-on hidroklorida (11-metil-citisin, sol HCl)

Nazivnom proizvodu iz primjera 11 (0,020 g, 0,065 mmol) u etil acetatu dodan je višak otopine 3M HCL (g) u etil acetatu. Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat, pa je razdijeljena između otopine 2N NaOH i metilen klorida. Organski sloj je ispran slanom otopinom i sušen, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (ispiranje sa 1 % metanolom u metilen kloridu). Dobiveni proizvod obrađen je u metanol etru sa plinovitom HCL. Poslije filtriranja i kratkog sušenja u vakuumu, dobiveno je 6 mg nazivnog proizvoda. Pripremljen je jedan analitički uzorak rekristaliziranjem iz metanol-etra (1:10).

1H NMR (slobodna baza, CDCl3, 250 MHz) δ 7,20 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,05 (m, 5H); 2,31 (br.s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,98 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) 205 p+1.

Primjer 13

N-t-BOC-9,11-dibromo-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin- 8-on (9,11-dibromo-t-BOC-citisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 125 ml dodano je 2,24 g (7,7 mmol) t-BOC-citisina u 65 ml metanola. Smjesi je dodano 1,32 g (15,8 mmol) natrij bikarbonata, pa je ohlađena na 0 °C. Ukapavanjem je dodana otopina broma (0,810 ml, 15,8 mmol) u 25 ml metilen klorida, pa je reagirajuća smjesa miješana 20 minuta. Reagirajuća smjesa je koncentrirana i podijeljena između vode i metilen klorida. Organski sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom natrij tiosulfata i slanom otopinom, a zatim je sušen. Otopina je isparena u vakuumu. Dobivena je pjena (3,3 g) korištena neposredno u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.

maseni spektar (termosprej) m/e 447, 449, 451 p+1, p+2, p+4.

Primjer 14

N-t-BOC-9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin- 8-on (N-t-BOC-9,11-dimetil-citisin)

U Wheaton-ovu bocu od 5 ml dodano je 0,139 g (0,310 mmol) proizvoda iz primjera 13 i 1,5 ml HMPA. U otopinu je dodano 0,060 g (0,079 mmol) trans-benzilkloro-bis(trifenilfosfin) paladija i 0,413 ml (2,98 mmol) tetrametilkositra. Reagirajuća smjesa je grijana 12 sati na 65 °C. Tamna reagirajuća smjesa podijeljena je između mješavine etil acetata i heksana (1:1) i 50 % slane otopine. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu i ispran prvo sa etil acetatom, pa onda sa 1 % metanolom u etil acetatu. Dobiveno je 44 mg (45 %) nazivnog proizvoda koji je neposredno upotrijebljen u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,07 (s, 1H); 4,25 (d, 1H); 4,46-4,08 (m, 2H); 3,85 (dd, 1H); 3,05 (m, 3H); 2,40 (br.s, 1H); 2,10 (s, 6H); 1,97 (br.s, 2H); 1,31 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 319 p+1.

Primjer 15

Sol 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (9,11-metil-citisin, sol HCl)

Nazivnom proizvodu iz primjera 14 (0,044 g, 0,138 mmol) u etil acetatu dodan je višak otopine 3M HCL (g) u etil acetatu. Reagirajuća smjesa je miješana 1 sat, pa je razdijeljena između 2N NaOH i metilen klorida. Organski sloj je ispran slanom otopinom i sušen, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (ispiranje sa 2 % metanola, 1 % NH4OH, 97 % metilen klorida). Dobiveni željeni proizvod obrađen je u metanol etru sa plinovitom HCL. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 12 mg nazivnog proizvoda. Pripremljen je jedan analitički uzorak rekristaliziranjem iz metanol-etra.

t.t >270 °C.

Primjer 16

N-t-BOC-11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin- 8-on (11-vinil-t-BOC-citisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 6 ml, dodano je 0,066 g (0,178 mmol) 11-bromo-BOC-citisina (pripremljenog prema primjeru 1) i 1,5 ml heksametilfosforamida (HMPA). U otopinu je dodano 0,022 g (0,03 mmol) trans-benzilkloro-bis(trifenilfosfin) paladija i 0,161 ml (0,55 mmol) tetravinilkositra. Reagirajuća smjesa je grijana 72 sata na 65 °C. Tamna reagirajuća smjesa podijeljena je između mješavine etil acetata i heksana (1:1) i 50 % slane otopine. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu i ispran sa 1 % metanola u metilen kloridu. Dobiveno je 22 mg (40 %) nazivnog proizvoda koji je neposredno upotrijebljen u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,58 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 4,47-4,08 (m, 2H); 4,20 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,38 (br.s, 1H); 3,00 (br.m, 1H); 2,41 (br.s, 1H); 1,98 (br.s, 2H); 1,25 (br.s, 9H) ppm;

m/e 317 p+1.

Primjer 17

Sol 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (11-vinil-citisin, HCl sol)

Višak 3M HCl (g) u etil acetatu dodan je proizvodu iz primjera 16 (0,022 g, 0,069 mmol) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da se poboljša kvaliteta proizvedenih kristala. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,014 g nazivnog proizvoda.

Maseni spektar (termosprej) m/e 217 p+1.

Primjer 18

N-t-BOC-11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin- 8-on (N-t-BOC-11-etil-citisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 4 ml, dodano je 0,025 g (0,079 mmol) nazivnog proizvoda iz primjera 16 u 1 ml etil acetata. U otopinu je dodano 8 mg katalizatora paladij na barij sulfatu, pa je stavljen tokom 2 sata pod tlakom od 1 bar plinovitog vodika. Reagirajuća smjesa je filtrirana i koncentrirana u vidu ulja. Kromatografijom na silikagelu (1 % metanola u metilen kloridu) dobiven je 21 mg (80 %) nazivnog proizvoda.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,22 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 4,46-4,08 (m, 2H); 4,20 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,23 (br.s, 1H); 3,00 (br.m, 1H); 2,45 (m, 3H); 2,00 (br.s, 2H); 1,26 (m, 12H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 319 p+1.

Primjer 19

Sol 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (11-etil-citisin, HCl sol)

Višak 3M HCl (g) u etil acetatu dodan je proizvodu iz primjera 18 (0,020 g, 0,063 mmol) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da se poboljša kvaliteta proizvedenih kristala. Poslije filtriranja i 10 minuta sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,012 g nazivnog proizvoda.

Maseni spektar (termosprej) m/e 219 p+1.

Primjer 20

N-t-BOC-11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin- 8-on (N-t-BOC-11-fenilcitisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 5 ml, dodano je 0,076 g (0,205 mmol) 11-bromo-BOC-citisina (pripremljenog prema primjeru 1) i 1,0 ml HMPA. U otopinu je dodano 0,025 g (0,03 mmol) trans-benzilkloro-bis(trifenilfosfin) paladija i 0,208 ml (0,64 mmol) tributilfenilkositra. Reagirajuća smjesa je grijana 48 sati na 65 °C. Tamna reagirajuća smjesa podijeljena je između mješavine etil acetata i heksana (1:1) i 50 % slane otopine. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Ostatak je kromatografiran na silikagelu i ispran etil acetatom. Dobiveno je 64 mg (85 %) nazivnog proizvoda koji je neposredno upotrijebljen u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,38 (5H, m); 7,20 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 4,45-3,95 (m, 2H); 4,30 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,06 (br.s, 1H); 3,02-2,58 (m, 2H); 2,39 (br.s, 1H); 1,90 (dd, 2H); 1,37 (s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 367 p+1.

Primjer 21

Sol 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on hidroklorida (N-t-BOC-11-fenilcitisin, HCl sol)

Višak 3M HCl (g) u etil acetatu dodan je proizvodu iz primjera 20 (0,064 g, 0,174 mmol) u etil acetatu. Poslije 30 minuta počeo se formirati talog. Reagirajuća smjesa je granulirana 24 sata da se poboljša kvaliteta proizvedenih kristala. Poslije filtriranja i kratkog sušenja u vakuumu, dobiveno je 0,043 g nazivnog proizvoda. Pripremljen je jedan analitički uzorak rekristaliziranjem iz metanol-etra.

1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7,38 (m, 5H); 7,20 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,45 (br.s, 1H); 3,35 (d, 1H); 3,20 (dd, 1H); 2,95 (dd, 2H); 2,65 (br.s, 1H); 1,90 (dd, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 267 p+1.

Primjer 22

9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-bromo-3-metilcitisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 5 ml, sipano je 0,035 g (0,130 mmol) 9-bromo citisina (pripremljenog ranije) u 2 ml acetona. Dobivenoj otopini dodano je 0,0217 g (0,258 mmol) kalij karbonata i 8,1 µl (0,128 mmol) metil jodida. Reagirajuća smjesa je podijeljena između metilen klorida i vode. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno. Kromatografija na silikagelu, uz ispiranje sa 1 % metanolom u metilen kloridu, dala je 14 mg (38 %) željenog proizvoda.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,65 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 4,11 (d, 1H); 3,93 (dd, 1H); 2,87 (m, 3H); 2,43 (s, 1H); 2,25 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,80 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 283, 285.

Primjer 23

3-benzil-9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (3-benzil-9-bromocitisin)

U bocu zaobljenog dna, volumena 10 ml sipano je 0,045 g (0,167 mmol) 9-bromocitisina (pripremljenog prema postupku iz primjera 2) u 2 ml 1,2-dikloretana. U otopinu je dodano 0,0187 g (0,184 mmol) benzaldehida, 9,6 µl octene kiseline i 0,053 g (0,25 mmol) natrij triacetoksiborhidrida. Reagirajuća smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, pa je zatim podijeljena između metilen klorida i 1N HCl (tekuća). Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno u vakuumu, te je dobiven čvrsti materijal. Kromatografijom na silikagelu, uz ispiranje sa 1 % metanola u metilen kloridu, dobiveno je 16 mg (27 %) nazivnog proizvoda.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,67 (d, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 5,86 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,43 (br.s, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 2,45 (s, 1H); 2,35 (m, 2H); 1,85 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (snop čestica) 359, 361.

Primjer 24

3-benzil-9-kloro-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (3-benzil-9-klorocitisin) i

3-benzil-11-kloro-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (3-benzil-11-kromocitisin)

Pripremanje N-benzilcitisina. U bocu zaobljenog dna, volumena 25 ml sipano je 0,510 g (2,68 mmol) citisina u 10 ml 1,2-dikloretana. Toj otopini dodano je 0,272 ml (2,68 mmol) benzaldehida, 153 µl octene kiseline i 0,,852 g (4,02 mmol) natrij triacetoksiborhidrida. Reagirajuća smjesa je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, a onda je podijeljena između metilen klorida i 1N HCl (tekuća). Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo ispareno u vakuumu, pa je dobiven čvrsti materijal. Kromatografijom na silikagelu, uz ispiranje sa 1 % metanolom u metilen kloridu, dobiveno je 434 mg (58 %) nazivnog proizvoda, koji je korišten u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,28 (dd, 1H); 7,15 (m, 3H); 6,98 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 5,92 (d, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,40 (dd, 2H); 2,88 (m, 3H); 2,39 (br.s, 1H); 2,32 (dd, 2H); 1,82 (dd, 2H) ppm.

U bocu zaobljenog dna, volumena 35 ml, dodano je 0,434 g (1,54 mmol) dobivenog N-benzilcitisina u 17 ml metilen klorida. Toj otopini dodano je 0,207 g (1,54 mmol) N-klorosukcinimida, pa je reagirajuća smjesa grijana 16 sati na temperaturi refluksiranja, Reagirajuća smjesa je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razblažena viškom vode. Organska faza je isprana slanom otopinom i sušena, a otapalo je ispareno u vakuumu. Ostatak je impulsno kromatografiran na silikagelu, ispran mješavinom metilen klorid : metanol (99,5:0,5).

Dobivena su dva proizvoda.

Najmanje polaran materijal (prvi ispran) definiran je kao 9-kloro-N-benzilcitisin, 40 mg;

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,49 (d, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 5,89 (d, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,94 (dd, 1H); 3,42 (dd, 2H); 2,90 (m, 3H); 2,45 (br.s, 1H); 2,35 (dd, 2H); 1,87 (dd, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 315 p+1.

Više polaran materijal, ispran drugi po redu, bio je 11-kloro-N-benzilcitisin, 250 mg;

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,32 (d, 1H); 7,19 (m, 3H); 6,98 (m, 2H); 6,51 (d, 1H); 4,05 (d, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,45 (br.s, 3H); 3,02 (d, 1H); 2,90 (d, 1H); 2,41 (br.s, 1H); 2,30 (dd, 2H); 1,88 (br.s, 2H) ppm.

Pripremanje 9-jodo-t-boc-citisina

Otopini 1,06 g (3,6 mmol) t-boc citisina u 50 ml metanola dodano je 548 mg (5,5 mmol) kalcij karbonata, a zatim ukapavanjem (tokom 20 minuta) otopina jod monoklorida u vidu 1M otopine u diklormetanu (5,5 ml, 5,5 mmol). Smjesa je miješana 5 sati na sobnoj temperaturi, a zatim gašena mješavinom vodenog tiosulfata i bikarbonata. Smjesi je dodan etil acetat, pa je izdvojena organska faza, koja je isprana slanom otopinom, zatim sušena i isparavana. Ostatak je kromatografiran na silikagelu, ispran sa mješavinom etil acetat:heksan (7:3). Dobiveno je 737 mg (48 %) željenog jodo-t-boc citisina.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 5,88 (br.s, 1H); 4,23 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,36-4,08 (br.m, 2H); 3,85 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,00 (br.m, 3H); 2,40 (br.s, 1H); 1,95 (br.s, 2H); 1,31 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 417 p-1.

Pripremanje 9-morfolinocitisina

U bocu sušenu na plamenu, sa kondenzatorom i magnetskom miješalicom, ispunjenu argonom, stavljeno je 100 mg (0,27 mmol) 9-bromo-t-boc-citisina i 5 ml toluola. Boca je stavljena pod vakuum, a zatim ispunjena plinovitim argonom. U otopinu je dodano 0,027 ml (0,31 mmol) morfolina, 35 mg (0,36 mmol) natrij ters-butoksida i 12 mg (0,019 mmol) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BiNAP). Smjesa je nakratko stavljena pod vakuum koristeći standardni uređaj za ostvarivanje vakuuma, a onda još jednom ispunjena argonom. Dodan je katalizator, bis[1,2-bis(difenilfosfino)etan]paladij(0) (dppe2-Pd), 10 mg (0,01 mmol), pa je reagirajuća smjesa ponovo nakratko stavljena pod vakuum, a zatim vraćena na atmosferski tlak pod argonom. Reagirajuća smjesa je grijana 30 min na 130 °C. Praćenje odvijanja reakcije može se izvesti pomoću tankoslojne kromatografije (tlc). Otopina je zatim koncentriran pod vakuumom, a ostatak je neposredno kromatografiran na silikagelu koristeći etil acetat i heksan (8/2). Dobiven je 9-morfolino-t-boc citisin u vidu ulja.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 6,63 (br.s, 1H); 5,99 (br.s, 1H); 4,31-4,00 (m, 2H); 4,16 (d, 1H); 3,83 (br.m, 5H); 3,23 (m, 2H); 3,04-2,91 (br.m, 5H); 2,35 (br.s, 1H); 1,90 (m, 2H); 1,27 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 376 p+1.

Uklanjanje t-boc zaštitne grupe izvedeno je miješanjem preko noći na sobnoj temperaturi sa bezvodnim 3M HCl u etil acetatu, čime je dobiveno 13 mh (14 %) 9-morfolino-citisin hidroklorida.

Maseni spektar (termosprej) m/e 276 p+1.

Ovom su procedurom pripremljeni slijedeći derivati:

9-benzilamino-t-boc-citisin :

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,30 (m, 5H); 6,19 (br.s, 1H); 5,96 (br.s, 1H); 4,34-3,99 (m, 5H); 3,86 (m, 1H); 2,91 (m, 3H); 2,36 (br.s, 1H); 1,90 (m, 2H); 1,31 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 396 p+1.

9-benzilamino-citisin hidroklorid :

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) _ 7,48 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 4,47 (ABq, J = 13,3 Hz, 2H); 4,27 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,42 (m, 6H); 2,79 (br.s, 1H); 2,12 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 296 p+1.

9-piridino-boc-citisin :

(CDCl3, 400 MHz) _ 6,33 (br.s, 1H); 5,94 (br.s, 1H); 4,33-4,02 (br.m, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,79 (dd, J = 15,4 Hz, J = 6,4 Hz, 1H); 3,46 (br.s, 2H); 3,14-2,91 (br.m, 4H); 2,35 (br.s, 1); 1,89 (br.m, 5H); 1,31 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 360 p+1.

9-pirolidino-citisin :

maseni spektar (termosprej) m/e 260 p+1.

9-dimetilamino-boc-citisin :

(CDCl3, 400 MHz) _ 6,6-6,4 (br.m, 1H); 5,99 (m, 1H); 4,37-4,02 (br.m, 2H); 4,18 (br.d, 1H); 3,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,06-2,92 (br.m, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,36 (br.m, 1H); 1,91 (br.m, 3H); 1,29 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 334 p+1.

9-dimetilamino-citisin :

(CDCl3, 400 MHz) _ 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 5,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 3,89 (dd, J = 15,6, J = 6,6 Hz, 1H); 3,0 (br.m, 4H); 2,78 (br.s, 6H); 2,28 (br.s, 1H); 1,92 (s, 3H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 234 p+1.

HRMS (FAB) za C13H19N3O+H proračunato 234,1606

nađeno 234,1613

Pripremanje 9-acetil-citisina

U bocu sušenu na plamenu, sa kondenzatorom i magnetskom miješalicom, ispunjenu argonom, stavljeno je 100 mg (0,27 mmol) 9-bromo-t-boc-citisina i 5 ml DMF. Boca je stavljena pod vakuum, a zatim ispunjena plinovitim argonom. U otopinu je dodano 0,045 ml (0,32 mmol) trietilamina, 0,175 ml (1,35 mmol) butilviniletra, 4,2 mg (0,0076 mmol) difenilfosfinoferocea (dppf) i 1,5 mg (0,00075 mmol) paladij acetata. Smjesa je nakratko stavljena pod vakuum koristeći standardni uređaj za ostvarivanje vakuuma, a onda još jednom ispunjenja argonom pod 1 barom. Reagirajuća smjesa je zagrijana na 100 °C tokom 1 sata, poslije čega je pocrnila. TLC analiza (9/1 etil acetat/heksan) ukazala je da reakcija nije dovršena, pa je dodano 15 mg (0,067 mmol) paladij acetata i 42 mg (0,076 mmol) dppf. Reagirajuća smjesa je ponovo nakratko stavljena pod vakuum, a zatim vraćena pod argon. Ponovljeno je grijana na 100 °C tokom 30 min, pa je reagirajuća smjesa ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Smjesa je sipana u 50 % zasićenu slanu otopinu i ekstrahira sa 1/1 etil acetat/heksanom. Ekstrakt je opran slanom otopinom, osušen i isparen da bi se dobilo 90 mg sirovog ulja. Kromatografija na silikagelu sa 9/1 etil acetat/ heksanom dala je 45 mg (71 %) željenog 9-acetil-t-boc-citisina.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,17 (br.s, 1H); 4,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 4,36-4,09 (br.m, 2H); 3,82 (dd, J = 15,8 Hz, J = 6,2 Hz, 1H); 3,04 (br.s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,45 (br.s, 1H); 1,96 (q, J = 14,7 Hz, 2H); 1,3 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 333 p+1.

Uklanjanje t-boc zaštitne grupe izvedeno je miješanjem preko noći na sobnoj temperaturi sa bezvodnim 3M HCl u etil acetatu, čime je dobiven tamno smeđi prah. Ova je sol hidroklorida pretvorena u slobodnu bazu obradom sa 25 % otopinom NaOH i ekstrahiranjem sa metilen kloridom. Poslije obrade aktiviranim drvenim ugljenom i filtriranja, ostatak je poslije isparavanja organske faze kromatografiran na silikagelu, ispran sa mješavinom 97:2:1 metilen klorida, metanola, amonij hidroksida, da bi se dobio željeni 9-acetil-citisin kao slobodna baza. Materijal je preveden u sol hidroklorida koristeći bezvodni 3M HCl u etil acetatu (12,6 mg, 20 %).

1H NMR (D2O, 400 MHz) _ 8,03 (ds, J = 7,7 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 3,87 (dd, J = 15,8 Hz, J = 6,44 Hz, 1H); 3,40 (br.m, 5H); 2,72 (br.s, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,97 (q, J = 13,7 Hz, 2H) ppm;

13C NMR (slobodna baza, CDCl3, 100 MHz) _ 198,0; 162,0; 158,0; 142,2; 123,0; 105,0; 53,4; 52,9; 50,2; 36,2; 31,1; 27,8; 25,9 ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 233 p+1;

HRMS (FAB) za C13H16N3O2+H proračunato 233,1290

nađeno 233,1286

Pripremanje 9-(2-tetrahidrofuranil)-citisina

U bocu sušenu na plamenu, sa kondenzatorom i magnetskom miješalicom, ispunjenu argonom, stavljeno je 300 mg (0,81 mmol) 9-bromo-t-boc-citisina, 0,061 ml (0,81 mmol) 2,3-dihidrofurana i 10 ml DMF. U otopinu je dodano 230 mg (2,4 mmol) kalij acetata, 225 mg (0,81 mmol) tetra-n-butilamonij acetata, 5,2 mg (0,02 mmol) trifenilfosfina i 4,5 mg (0,02 mmol) paladij acetata. Smjesa je grijana 16 sati na 90 °C u atmosferi dušika. Reagirajuća smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, pa je onda podijeljena između 50 % slane otopine i 1/1 mješavine etil acetata i heksana. Organska je faza još jednom isprana zasićenom slanom otopinom, a zatim sušena i isparena u vakuumu. Dobiveni sirovi 9-(2-[2,3-dihidrofuran])-t-boc-citisin hidrogeniran je u 3 ml etanola sa 10 % paladijem na ugljiku, u plinovitom vodiku pod 3,2 bara i u trajanju od 5 min. Katalizator je uklonjen, a filtrat je isparen u vakuumu, da bi se dobio sirovi 9-(2-tetrahidrofuran)-t-boc-citisin. Zaštitna grupa je uklonjena zagrijavanjem sa 0,020 ml trifluorooctene kiseline u dikloretanu tokom 10 min. Reagirajuća smjesa je sipana u vodu i otopina je olužena otopinom natrij hidroksida. Vodena faza je ekstrahirana sa metilen kloridom, a organska faza je sušena i isparena u vakuumu.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 6,00 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,10 (dd, J = 15,6 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 2,98 (br.m, 4H); 2,86 (br.s, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,29 (br.s, 1H); 1,92 (br.s, 4H); 1,70 (m, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 261 p+1.

Ostatak (30 mg) je preveden u HCl sol (34 mg, 14 %) obradom sa bezvodnim 3M HCl u etil acetatu.

Maseni spektar (termosprej) m/e 261 p+1.

Pripremanje 9-cijanocitisina

U bocu sušenu na plamenu, sa kondenzatorom i magnetskom miješalicom, ispunjenu argonom, stavljeno je 300 mg (0,81 mmol) 9-bromo-t-boc-citisina, 124 mg (1,05 mmol) cink cijanida i 470 mg (0,41 mmol) tetrakis(trifenilfosfin) paladija u 10 ml DMF. Reagirajuća smjesa je grijana 16 sati na 80 °C i ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reagirajuća smjesa je filtrirana, pa je onda podijeljena između 50 % otopine zasićenog bikarbonata i ekstrahirana metilen kloridom. Organska faza je isprana slanom otopinom, a zatim sušena i isparena u vakuumu.

9-cijano-t-boc-citisin :

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,70 (br.s, 1H); 6,15 (br.s, 1H) 4,18 (br.m, 3H); 3,86 (br.m, 1H); 3,08 (br.m, 3H); 2,45(br.m, 1H); 1,99 (br.s, 2H); 1,31 (br.s, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 316 p+1.

Zaštitna grupa je uklonjena zagrijavanjem sa 10 ekvivalenata trifluoroctene kiseline u dikloretanu tokom 1 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, pa zatim podijeljena između vode i metilen klorida. Vodena faza je olužena do pH-12 natrij hidroksidom. Organska faza je izdvojena, isprana slanom otopinom, sušena i isparena. 9-cijanocitisin je preveden u sol hidroklorida (102 mg, 51 %) obradom sa bezvodnim 3M HCl u etil acetatu.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) _ 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 4,24 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 16,2 Hz, J = 6,6 Hz, 1H); 3,48 (br.m, 5H); 2,80 (br.s, 1H); 2,12 (q, J = 13,5 Hz, 2H) ppm;

IR (film) λ_2221, 1642, 1555 cm-1;

maseni spektar (termosprej) m/e 216 p+1.

HRMS (FAB) za C12H13N3O+H proračunato 216,1137

nađeno 216,1134.

Pripremanje 9-(2-propenil)citisina, 9-(2-propil)citisina i 9-acetilcitisina 2-propenilborna kiselina

Otopini 2-brompropena (2,6 ml, 0,031 mol) u 50 ml bezvodnog THF na -78 °C dodano je ukapavanjem (0,5 ml/min) 12,6 ml (0,032 mol) n-butil litija u heksanima. Reagirajuća smjesa je miješana 30 minuta na -78 °C, a zatim lagano zagrijana na sobnu temperaturu. Reakcija je gašena sa 2N HCl do pH = 1, pa koncentrirana na polovnu volumena prije nego što je razblažena etil acetatom. Organska faza je tri puta ekstrahirana sa 1N NaOH, pa je pH podešeno na 1,0 sa koncentriranom HCl na 0 °C. Vodeni je sloj ekstrahiran etil acetatom, ispran slanom otopinom i isparen u vakuumu da bi se dobilo 0,88 g (33 %). Sirovi proizvod neposredno je korišten u slijedećem stupnju.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 6,11 (br.s, 1H); 5,83 (br.s, 1H); 1,88 (s, 3H) ppm.

9-(2-propenil)-tboc-citisin

Mješavina 9-bromo-tboc-citisina (1,0 g, 0,0027 mol) i 1,2 g (0,014 mol) 2-propenilborne kiseline otopljena je 86,0 ml etanola/vode (9:1) zajedno sa 0,94 g (0,0089 mol) natrij karbonata i 0,1 g (0,086 mmol) tetrakis(trifenil-fosfin) paladija. Reagirajuća smjesa je grijana na temperaturi refluksiranja u atmosferi argona tokom 18 sati. Poslije hlađenja na sobnu temperaturu, reagirajuća smjesa je filtrirana i koncentrirana. Ostatak je ponovo otopljen u etil acetatu, pa ispran vodom, a zatim slanom otopinom. Sirovi materijal dobiven isparavanjem kromatografiran je na sloju silikagela koristeći gradijentni sustav otapala za ispiranje. Tako je kolona prvo isprana 50 % etil acetatom/heksanom, zatim 80 % etil acetatom/heksanom, i na kraju, 1 % metanolom /etilacetatom, da bi se poslije koncentriranja i sušenja u vakuumu dobio 9-(2-propenil)-tboc-citisin (0,93 g, količine).

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,26 (m, 1H); 6,04 (br.s, 1H); 5,61 (s, 1H); 5,12 (s, 1H); 4,37-4,06 (br.m, 2H); 4,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 3,81 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,4 Hz, 1H); 2,98 (br.m, 3H); 2,39 (br.s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,29 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 331 p+1.

Zaštitna grupa uklonjena je dodavanjem 5 ml trifluorooctene kiseline u 100 ml dikloretana na temperaturi refluksiranja u trajanju od 45 minuta. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim isprana 2N otopinom natrij hidroksida, a zatim slanom otopinom. Organski sloj je sušen preko natrij sulfata i isparen da bi se dobio 9-(2-propenil)citisin.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 5,71 (t, J = 1 Hz, 1H); 5,17 (t, J = 1 Hz, 1H); 4,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 3,88 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,14-2,99 (br.m, 4H); 2,90 (br.s, 1H); 2,34 (br.s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,94 (br.s, 2H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 231 p+1.

HRMS (FAB) za C14H18N3O+H proračunato 231,1497

nađeno 231,1483.

9-acetil-tboc-citisin

U ranije dobiveni 9-(2-propenil)-tboc-cistin (501 mg, 1,5 mmol) u 45 ml dioksana dodano je 1,9 g (0,19 mmol) osmij tetroksida (2,5 % otopina u t-butanolu), pa je smjesa 4 sata miješana na sobnoj temperatri. U zelenu reagirajuću mješavinu dodana je voda (5 ml) i 350 mg (3 mmol) n-metilmorfolin N-oksida. Poslije 30 minuta u otopinu je dodano 680 mg (3,2 mmol) natrij perjodata, pa je reagirajuća smjesa miješana preko noći. Boja smjese je postala svjetlo žuta i formiran je talog. U reagirajuću smjesu sipana je voda i 2 ml 2N HCl, pa je ekstrahirana etil acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, a zatim sušena i isparena. Ostatak je propušten kroz sloj silikagela i ispran u 1 % metanolu/etil acetatu, da bi se poslije ispravanja dobilo 433 mg (86 %) 9-acetil-tboc-citisina u vidu čvrstog materijala.

maseni spektar (termosprej) m/e 333 p+1.

9-(2-propil)citisin

9-(2-propenil)-tboc-citisinu (418 mg, 1,2 mmol) u 40 ml metanola dodano je 209 mg 10 % paladija na ugljiku. Smjesa je izložena tlaku vodika od 2,5 bara u Parr-ovom vibratoru u trajanju od 7 sati. Reagirajuća smjesa je zatim filtrirana i isparena u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između etil acetata i slane otopine. Organska faza je sušena i isparena, pa je dobiveno 305 mg (73 %) željenog proizvoda.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 6,03 (br.s, 1H); 4,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,37-4,06 (br.m, 2H); 3,81 (dd, J = 15,5 Hz, J= 6,6 Hz, 1H); 3,20-2,80 (br.m, 4H); 2,38 (br.s, 1H); 1,93 (q, J = 12,9 Hz, 1H); 1,30 (br.s, 9H); 1,13 (obsk.d, 6H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 333 p+1.

Zaštitna grupa uklonjena je dodavanjem 5 ml trifluorooctene kiseline u 100 ml dikloretana na temperaturi refluksiranja u trajanju od 45 minuta. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim isprana 2N otopinom natrij hidroksida, a zatim slanom otopinom. Organski sloj je sušen preko natrij sulfata i isparen. Sol hidroklorida pripremljena je obradom ostatka bezvodnim 3N HCl u etil acetatu, da bi se dobio 9-(2-propil)citisin.

1H NMR (D2O, 400 MHz) _ 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 4,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 15,8 Hz, J = 6,6 Hz, 1H); 3,23 (br.m, 5H); 2,88 (spt, 1H); 2,64 (br.s, 1H); 1,93 (q, J = 13,7, 2H); 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 233 p+1.

HRMS (FAB) za C14H20N2O+H proračunato 233,1654

nađeno 233,1658.

9-karbometoksicitisin

Mješavini 600 mg (1,62 mmol) 9-bromo-N-tboc-citisina u 40 ml metanola dodano je 10 mg (0,04 mmol) paladij acetata, 20 mg (0,05 mmol) 1,3-difenil-fosfinilpropana (dppp) i 917 mg (9,2 mmol) kalij bikarbonata. Reagirajuća smjesa je stavljena u Parr-ov aparat i degazirana koristeći vakuum. Posuda je zatim stavljena pod tlak od 1,1 bara ugljičnog monoksida i lagano zagrijana na 70 °C. Reagirajuća smjesa je miješana 16 sati dok je tlak povišen na 2,5 bara. Reagirajuća smjesa je ohlađena, pročišćena u atmosferi dušika i zatim filtrirana. Filtrat je isparen. Ostatak je podijeljen između etil acetata i vode, a organska faza je isprana slanom otopinom, sušena i isparena. Dobiveno je 485 mg (86 %) 9-karbometoksi-N-tboc-citisina.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) _ 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,18 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,4-4,1 (br.m, 2H); 3,85 (obsk., 1H); 3,87 (s, 3H). 3,05 (br.s, 3H); 2,45 (br.s, 1H); 1,95 (obsk.q, 2H); 1,31 (br.s, 9H) ppm;

maseni spektar (termosprej) m/e 349 p+1.

Zaštitna grupa uklonjena je dodavanjem 67 mg estra sa 0,5 ml trifluorooctene kiseline u 10 ml dikloretana na temperaturi refluksiranja u trajanju od 20 minuta. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim isprana vodenom otopinom natrij hidroksida i metilen kloridom. Organski sloj je ispran vodenom otopinom, sušen i isparen u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil acetatu, obrađen bezvodnim 3N HCl u etil acetatu, da bi se dobio 9-karbometoksicitisin klorid (11 mg).

1H NMR (D2O, 400 MHz) _ 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,87 (dd, J = 16 Hz, J = Hz, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,40 (br.m, 5H); 2,70 (br.s, 1H); 1,96 (q, J = Hz, 2H);

maseni spektar (termosprej) m/e 249 p+1.

HRMS (FAB) za C13H16N2O3+H proračunato 249, 1239

nađeno 249,1231.

Pripremanje N-t-boc-9-citisinkarboksaldehida

Otopini 527 mg (1,5 mmol) 9-karbometoksi-N-tboc-cistina u 40 ml metilen klorida na -78 °C dodano je 1,67 ml (1,67 mmol) 1M otopine DIBAL-H u metilen kloridu i sve je miješano 3 sata na niskoj temperaturi. Reakcija je gašena sa 2N HCl i zagrijana na 0 °C. Organska faza je kromatografirana na silikagelu koristeći gradijentnu mješavinu za ispiranje koja se sastojala od 1,5 - 3 % MeOH u etil acetatu, da bi se dobilo 292 mg (60 %) željenog aldehida.

HRMS (FAB) za C12H14N2O2+H proračunato 219,1134

nađeno 219,1123.

Pripremanje 9-(2-metoksifenil)citisina

Otopini 9-brom-tboc-citisina (251 mg, 0,68 mmol) i 114 mg (0,75 mmol) o-metoksifenilborne kiseline u 18 ml etanola-vode (9:1) dodano je 186 mg (1,7 mmol) natrij karbonata i sve je stavljeno pod vakuum. Evakuirana boca je argonom vraćena na 1 bar, pa je zatim dodano 17 mg (0,015 mmol) tetrakis (trifenilfosfin) paladija (0). Boca je nakratko stavljena pod vakuum, a zatim je argonom dovedena na 1 bar i grijana 6 sati na temperaturi refluksiranja. Tamna reagirajuća smjesa puštena je da se ohladi na sobnu temperaturu prije filtriranja čvrste mase. Filtrat je ekstrahiran etil acetatom, a organski sloj je ispran slanom otopinom. sušen preko natrij sulfata i isparen u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na sloju silikagela, ispiran sa 8:2 atil acetatom-heksanom, pa zatim 1 % metanolom u etil acetatu. Proizvod, 9-(2-metoksifenil)-t-boc-citisin (250 mg, 96 %), dobiven je u vidu bijelog čvrstog materijala. Zaštitna grupa uklonjena je obradom sa bezvodnim 3M HCl u etil acetatu na sobnoj temperaturi, poslije čega je izvršena rekristalizacija iz metanola da bi se dobilo 204 mg (98 %) soli hidroklorida.

HRMS (FAB) za C18H20N2O2+H proračunato 297,1603

nađeno 297,1584.

Pripremanje 9-(2,6-difluorofenil)citisina

Otopina 9-bromo-tboc-citisina (740 mg, 2,0 mmol) i 12 ml (5,2 mmol) triizopropilborata u 50 ml THF ohlađen je na -78 °C prije dodavanja ukapavanjen 0,85 ml (2,1 mmol) 2,5 M n-butil litija. Reagirajuća smjesa je miješana 3 sata na -78 °C, pa 2 sata na 0 °C prije gašenja sa 2N HCl. Najveći je dio THF isparen, a ostaci su ekstrahirani etil acetatom. Organski sloj je ispran slanom otopinom, sušen preko natrij sulfata i isparen u vakuumu. Dobiveni čvrsti materijal je trituriran sa minimalnom količinom etra, da bi se dobilo 590 mg (88 %) N-tboc-citisin-9-borne kiseline, kao mješavine borne kiseline i anhidrida.

Maseni spektar (termosprej) m/e 335 p+1.

Smjesa N-tboc-citisin-9-borne kiseline (100 mg, 0,3 mmol) i 57,6 mg (0,3 mmol) 2,6-difluoro-1-bromobenzola pripremljena je u mješavini 10 ml etanola-vode (9:1) koja je sadržala 140 mg (1,3 mmol) natrij karbonata. Boca je nakratko evakuirana, a zatim je u nju uveden argon po tlakom od 1 bar. Smjesi je zatim dodano 14 mg (0,012 mmol) tetrakis (trifenil fosfin)paladija (0), nakratko je stavljena pod vakuum, zatim je stavljena u atmosferu argona pod tlakom od 1 bar, pa je grijana 16 sati na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je filtrirana i isparena u vakuumu. Ostatak je apsorbiran u etil acetatu i vodi, a organska faza je isprana slanom otopinom, osušena i isparena. Sirovi proizvod je kromatografiran na sloju silikagela, ispran prvo sa 8:2 etil acetat-heksanom, a zatim 1 % metanolomm u etil acetatu. Time je dobiveno 51 mg (40 %) 9-(2,6-difluorfenil)-N-t-boc-citisina. Zaštitna grupa je uklonjena obradom sa 0,1 ml trifluoroctene kiseline u 5 ml metilen klorida tokom 3 sata na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i obrađena vodenom otopinom natrij bikarbonata. Organska faza je isprana slanom otopinom i obrađena bezvodnim 3M HCl u etil acetatu da bi se dobio 9-(2,6-difluorofenil)citisin hidroklorid (21 mg).

Maseni spektar (termosprej) m/e 303 p+1.

Slijedeći spojevi pripremljeni su na naprijed opisani način:

9-[2-(1,1,1-trickuorometilpropenil)citisin

HRMS (FAB) za C14H15N2O+H proračunato 285,1215

nađeno 285,1203;

9-(4-metoksifenil)citisin

maseni spektar (termosprej) m/e 27 p+1;

9-(2-etoksi-5-metilfenil)citisin

HRMS (FAB) za C20H124N2O2+H proračunato 325,1916

nađeno 325, 1897;

9-(2-benzofuranil)citisin

HRMS (FAB) za C19H18N2O2+H proračunato 307,1

nađeno 305,1451;

9-(2-tienil)citisin

HRMS (FAB) za C15H16N2OS+H proračunato 273, 1062

nađeno 273,1055;

9-(3-tienil)citisin

HRMS (FAB) za C15H16N2OS+H proračunato 273,1062

nađeno 273,1055;

9-[3-(4-metiltienil)]citisin

HRMS (FAB) za C16H18N2OS+H proračunato 287,1218

nađeno 287,1213;

9-[2-(3-metiltienil)]citisin

HRMS (FAB) za C16H18N2OS+H proračunato 287,1218

nađeno 287,1213;

9-[3-(2-fluoropiridil)]citisin

HRMS (FAB) za C16H16FN3O+H proračunato 286,1338

nađeno 286,1338;

9-(2-piridil)citisin

maseni spektar (termosprej) m/e 268 p+1;

9-(2-furanil)]citisin

HRMS (FAB) za C15H16N2O2+H proračunato 257,1290

nađeno 257,1305;

9-(3-furanil)]citisin

HRMS (FAB) za C15H16N2O2+H proračunato 257,1290

nađeno 257,1299;

9-(2-trifluorometilfenil)citisin

maseni spektar (termosprej) m/e 335 p+1;

9-(3-trifluorometilfenil)citisin

HRMS (FAB) za C18H17F3N2O+H proračunato 335,1371

nađeno 335,1367;

9-fenilcitisin

maseni spektar (termosprej) m/e 267 p+1;

11-fenilcitisin

maseni spektar (termosprej) m/e 267 p+1;

9-(2-metilfenil)citisin

HRMS (FAB) za C18H20N2O+H proračunato 281,1654

nađeno 281,1632;

9-(3-acetilfenil)citisin

HRMS (FAB) za C19H20N2O2+H proračunato 309,1603

nađeno 309,1617;

9-(2-klorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H17ClN2O+H proračunato 301,1108

nađeno 301,1114;

9-(3,4-diklorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H16Cl2N2O+H proračunato 335,0718

nađeno 335,0692;

9-(2-fluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H17FN2O+H proračunato 285,1403

nađeno 285,1379;

9-(4-fluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H17FN2O+H proračunato 285,1403

nađeno 285,1379;

9-(3-fluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H17FN2O+H proračunato 285,1403

nađeno 285,1401;

9-(3,5-difluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H16F2N2O+H proračunato 303,1309

nađeno 303,1295;

9-(2,4-difluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H16F2N2O+H proračunato 303,1309

nađeno 303,1297;

9-(2-fluoro-4-klorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H16FClN2O+H proračunato 319,1309

nađeno 319,1009;

9-(2-fluoro-mrtoksifenil)citisin

maseni spektar (termosprej) m/e 315 p+1;

9-(2,5-difluorofenil)citisin

HRMS (FAB) za C17H16F2N2O+H proračunato 303,1309

nađeno 303,1335;

9-(2-tiazol)citisin

maseni spektar (termosprej) m/e 274 p+1.

Claims

1. Piridon-fuzionirano azabiciklični spoj formule [image] njegovi enantiomeri, diastereomeri i stereoizomeri i njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolijekovi, naznačen time što su R1 i R2 birani svaki nezavisno iz grupe koju čine H, halo, CF3, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, CH2OH, -C(O)R, pri čemu R = H, (C1-C6)alkil, aril i benzil, uključujući supstituiran alkil, aril i benzil, C≡N, C≡CR, gdje je R = H, (C1-C6) alkil, aril, uključujući suptituiran alkil, aril, -S(O)nR, gdje je R = H, (C1-C6)alkil, aril, uključujući suptituiran alkil, aril, a n = 0, 1, 2, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil, H2N, di-[(C1-C6)alkil]amino, (C1-C6)monoalkil-amino, (C6-C10) arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, ciklohetero-alkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika (C1-C6)alkila i (C1-C6)arila; CO2R, gdje je R biran od H, (C1-C6)alkila, fenila i benzila; eventualno benzen-fuzioniran (C6-C10)aril, eventualno benzen-fuzioniran (C3-C8)cikloalkil, eventualno benzen-fuzioniran heteroaril i eventalno benzen-fuzioniran cikloheteroalkil, pri čemu spomenuta heteroarilna grupa sadrži pet do 10 atoma koji obuhvaćaju jedan do četiri heteroatoma, dok spomenuti cikloheteroalkil sadrži 4 do 8 atoma koji obuhvaćaju jedan il dva heteroatoma birana od N, S i O; i kod koga je svaka od alkil, alkenil, aril, cikloalkil, cikloheteroalkil i hetero aril grupe u a), b) i c) eventualno supstituirana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća halogen, (C1-C6) alkil, (C6-C10)aril, hidroksi, hidroksimetil, OHO i CO2R, pri čemu je R kako je naprijed opisano; a R3 se bira od H, eventualno supstituiranog benzila i metila; pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik i da kada R3 je H, tada R1 i R2 kada su birani od H, Br i Cl ne mogu biti isti.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je aril eventualno supstituiran fenil i naftil, cikloalkil eventualno supstituiran ciklopentil i cikloheksil, a heteroaril se bira iz grupe koja obuhvaća tienil, furil, pirano, pirolo, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tetrazolil, triazolil, pirazinil i piridil, a cikloheteroalkil se bira od pirolidinila, piperidinila, tetrahidrofurila i tetrahidropirano.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R3 biran od H, benzila ili metila, a R1 i R2 su birani, svaki nezavisno od H, halo, (C1-C6)alkila, cijano, (C6-C10)arila, (C5-C9)heteroarila, (C1-C6)alkenila, (C2-C6)alkinil-R, i -C(O)R, gdje R je H, (C1-C6)alkil, (C5-C10)aril i (C5-C9)heteroaril i amino i mono i di-supstituiran amini, po uvjetom da kada R3 je H, tada R1 i R2 nisu oba H, Br i Cl, a kada R3 je benzil ili metil, tada R1 i R2 nisu vodik.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što su R1 i R2 nezavisno jedan od drugog birani iz grupe koja obuhvaća H, etil, metil, fenil, vinil, fluor, brom, klor, izopropil, terc-butil, trifluormetil, acetil, propanoil, 2,2-dimetilpropanoil, 2-metilpropanoil, butanoil, pentanoil, cijano, di-[(C1-C6)alkil]-amino, (C1-C6) monoalkilamino, (C6-C10)arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, cikloheteroalkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika, (C1-C6)alkila i (C6-C10)arila, (C6-C10)aril i (C5-C9)heteroaril kod kojih su aril i heteroaril grupe eventualno supstituirane sa jednim ili više supstituenata biranih od halogena, (C1-C6)alkila, (C6-C10)arila, hidroksi, hidroksimetila, CHO i CO2R.

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što je R3 biran od eventualno supstituiranog benzila ili (C1-C6)alkila, pri čemu su supstituenti naprijed definirani, a R1 i R2 su nezavisno jedan od drugog birani iz grupe koja obuhvaća vodik, halo, cijano, eventualno supstituiran (C1-C6)alkil, (C1-C6 )-alkenil, amino, di-[(C1-C6)alkil]-amino, (C1-C6) monoalkilamino, (C6-C10)-arilamino, (C3-C8)cikloalkilamino, heteroarilamino, cikloheteroalkilamino i CON(R5)2, gdje je svaki R5 biran od vodika, (C1-C6)alkila i (C6-C10)arila, -C(O)R, gdje R je H, (C1-C6)alkil, (C5-C10)aril i (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)arila ili (C5-C9)heteroarila čiji su supstituenti definirani naprijed.

6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što su R1 i R2 birani svaki nezavisno od vodika, izopropila, terc-butila, trifluormetila, acetila, propanoila, 2,2-dimetilpropanoila, 2-metilpropanoila, butanoila, pentanoila, cijano, 2,4-difluoefenila, 2-fluorfenila, 2- i 3-tienila, dimetil amino, a R3 je biran od vodika, benzila, metila, a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od vodika, broma, klora, etila, metila, fluora, vinila i fenila.

7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se bira iz grupe koja obuhvaća: 9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i 3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se bira iz grupe koja obuhvaća: 9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; 9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

9. Spoj formule [image] naznačen time što je P definiran kao R3 ili je biran od t-butoksikarbonila (t-BOC), acetila, benzoila, trifluoracetila i karbobenziloksi (CBZ), a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od H, halo, borne kiseline, karboalkoksi, karboksialdehida, cijano, etinila, acila, 2-propenila, amino, mono i dialkilamino, arila i heteroarila ,pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time što P je t-BPC, acetil i trifluoracetil, a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od vodika, halo, (C1-C6)alkila, karboalkoksi, karboksialdehida, cijano, acetila, propanoila, 2,2-dimetilpropanoila, 2-metilpropanoila, butanoila, pentanoila, 2-propenila, dimetilamino, pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik.

10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time što bira se iz grupe koja obuhvaća: N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-cBz-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-trifluoracetil-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-trifluoracetil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5] diazocin-8-on; N-acetil-9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-borna kiselina-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-acetil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-trifluoracetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-cBz-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-acetil-9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-(2-propenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-(2-(1,2-propandilol))-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9,11-dibrom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on(9,11-dibrom-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-9,11-diklor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; N-t-BOC-9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; N-t-BOC-11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i N-t-BOC-9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on.

11. Spoj formule [image] naznačen time što R4 je H, P se bira od t-butoksikarbonila (t-BOC), acetila, benzoila, trifluoracetila i karboksibenziloksi (CBZ), a R1 i R2 su svaki nezavisno birani od H, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkenila i (C6-C10) arila, pod uvjetom da R1 i R2 nisu oba vodik.

12. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time što su R1 i R2 svaki nezavisno birani od H, etila, metila, vinila i fenila.

13. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time što bira se iz grupe koja obuhvaća: N-t-BOC-11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (11-vinil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-vinil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9,11-divinil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (11-etil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-etil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on (9,11-dietil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (11-etil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-etil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on (9,11-dimetil-t-BOC-citisin); N-t-BOC-11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (11-fenil-t-BOC-citisin). N-t-BOC-9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on (9-fenil-t-BOC-citisin). N-t-BOC-9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on (9,11-difenil-t-BOC-citisin).

14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća racemate, stereoizomere i njihove mješavine.

15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što sadrži najmanje jedan radioaktivni obilježivač biran od 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I..

16. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time e što je taj radioaktivni obilježivač 3H.

17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time što je taj radioaktivni obilježivač 11C.

18. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time što je taj radioaktivni obilježivač 14C.

19. Farmaceutska kompozicija za upotrebu kod smanjenja zavisnosti od nikotina ili kao pomoćno sredstvo kod prekidanja ili smanjenja korištenja duhana kod nekog sisavca, naznačen time što sadrži količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka, koja efikasno smanjuje zavisnost od nikotina, također i za sprečavanje i liječenje simptoma depresije izazvane prekidanjem kronične ili dugotrajne upotrebe duhanskih proizvoda, kao i jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

20. Kompozicija prema zahtjevu 20, naznačena time što se spoj formule I bira iz grupe koja obuhvaća: 9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; 9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on. 9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i 3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

21. Postupak za smanjenje zavisnosti od nikotina kod nekog sisavca, naznačen time što obuhvaća davanje sisavcu takve količine jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka, koja efikasno smanjuje zavisnost od nikotina, također i za sprečavanje i liječenje simptoma depresije izazvane prekidanjem kronične ili dugotrajne upotrebe duhanskih proizvoda.

22. Kompozicija prema zahtjevu 22, naznačena time što se spoj formule I bira iz grupe koja obuhvaća: 9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; 9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on. 9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i 3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenute farmaceutski prihvatljive aditivne soli kiselina su soli klorovodične kiseline, p-toluolsulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunove kiseline, jantarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, maleat, di-p-toluoil vinske kiseline i bademove kiseline.

24. Postupak za liječenje poremećaja zavisnosti i neuroloških ili mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije kod nekog sisavca, naznačen time što obuhvaća davanje tom sisavcu količine jednog spoja prema zahtjevu 1, efikasne kod liječenja poremećaja zavisnosti i neuroloških ili mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije.

25. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time što se poremećaji zavisnosti i neurološki ili mentalni poremećaji povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije kod nekog sisavca biraju od Huntington-ove horeje, poremećaja središnjeg živčanog sustava sa nevoljnim pokretima lica tijela i udova, hiperkinezije, manija, teškoća u čitanju, šizofrenije, neosjećanja bola, poremećaja smanjenja pažnje (ADD), višeinfarktne demencije, opadanja spoznaje povezanog sa starenjem, epilepsije, neuroloških i mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinson-ove bolest, poremećaja hiperaktivnosti kod smanjenja pažnje (ADHD), uznemirenosti, gojaznosti, Tourette-ovog sindroma i gnojnog kolitisa.

26. Postupak prema zahtjevu 26, naznačen time što se spoj formule I bira iz grupe koja obuhvaća: 9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; 9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on. 9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i 3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.

27. Kompozicija za liječenje poremećaja zavisnosti i neuroloških ili mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije kod nekog sisavca, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i količinu jednog spoja prema zahtjevu 1, efikasnu kod liječenja poremećaja zavisnosti i neuroloških ili mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije.

28. Postupak prema zahtjevu 28, naznačen time što se poremećaji zavisnosti i neurološki ili mentalni poremećaji povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije kod nekog sisavca biraju od Huntington-ove horeje, poremećaja središnjeg živčanog sustava sa nevoljnim pokretima lica tijela i udova, hiperkinezije, manija, teškoća u čitanju, šizofrenije, neosjećanja bola, poremećaja smanjenja pažnje (ADD), višeinfarktne demencije, opadanja spoznaje povezanog sa starenjem, epilepsije, neuroloških i mentalnih poremećaja povezanih sa smanjenjem holinergičke funkcije, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, Parkinson-ove bolest, poremećaja hiperaktivnosti kod smanjenja pažnje (ADHD), uznemirenosti, gojaznosti, Tourette-ovog sindroma i gnojnog kolitisa.

29. Kompozicija prema zahtjevu 28, naznačen time što se spoj formule I bira iz grupe koja obuhvaća: 9-morfolino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-benzilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-pirolidino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-dimetilamino-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-acetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tetrahidrofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-jod-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-cijano-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-etinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-difluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karbometoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-karboksialdehid-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metoksifenitil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,6-fifluorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(1,1,1-trifluormetilpropenil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on; 9-(4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-etoksi-5-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-benzofuranil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-tienil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(4-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[2-(3-metiltienil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-[3-(2-fluorpiridil)]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-piridil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-furanil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(4-trifluormetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-metilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-acetilfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-florfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,4-diklorfenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(4-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3-fluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(3,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2,4-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-klorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2-fluor-4-metoksifenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]-diazocin-8-on; 9-(2,5-difluorfenil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-(2-tiazoil)-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on. 9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-][1,5]diazocin-8-on; 9-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dietil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-dimetil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-fenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-difenil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 11-vinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9,11-divinil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 9-brom-3-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; 3-benzil-9-brom-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on; i 3-benzil-9-klor-1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on.