ES2197133T3 - Derivados de azaindol-etilamina como agentes que se unen a los receptores nicotinicos de la acetilcolina. - Google Patents
Derivados de azaindol-etilamina como agentes que se unen a los receptores nicotinicos de la acetilcolina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula **FORMULA** en la que X es -CH2NR1R2, y R, R1 y R2 son seleccionados independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; o una de sus sales farmacológicamente aceptable.
Description
Derivados de azaindol-etilamina
como agentes que se unen a los receptores nicotínicos de la
acetilcolina.
Esta invención trata de compuestos
heterocíclicos. Más concretamente trata de compuestos azaindolamina
de fórmula I, mostrada más adelante. Compuestos de fórmula I son
útiles en el tratamiento de trastornos adictivos tales como el
consumo de tabaco u otros productos que contengan nicotina. Estos
compuestos también son útiles en el tratamiento de trastornos
neurológicos y mentales tales como la demencia senil tipo
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el trastorno de déficit de
atención con hiperactividad, la ansiedad, la obesidad, el Síndrome
de La Tourette y la colitis ulcerosa.
Los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC)
son un tipo de trastorno neurológico. Los trastornos del SNC pueden
ser inducidos por drogas; pueden ser atribuidos a una predisposición
genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida.
Los trastornos del SNC comprenden trastornos neuropsiquiátricos,
enfermedades neurológicas y afecciones mentales; e incluyen
enfermedades neurodegenerativas, trastornos del comportamiento,
trastornos cognitivos y trastornos cognitivo afectivos. Existen
diversos trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas se han
atribuido a una disfunción del SNC (es decir, trastornos que
resultan de la liberación de niveles inadecuados de
neurotransmisores, propiedades inadecuadas de los receptores de los
neurotransmisores, y/o interacción inadecuada entre los
neurotransmisores y sus receptores). Diversos trastornos del SNC
pueden ser atribuidos a un déficit colinérgico, un déficit
dopaminérgico, un déficit adrenérgico y/o un déficit
serotoninérgico. Trastornos del SNC que ocurren con relativa
frecuencia incluyen demencia presenil (aparición temprana de la
enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia tipo Alzheimer),
parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, Corea de
Huntington, discinesia, hipercinesia, manía, trastorno de déficit de
atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia y síndrome de La
Tourette.
La demencia senil tipo Alzheimer (DSTA) es una
enfermedad neurodegenerativa debilitante, que afecta principalmente
a ancianos; se caracteriza por un deterioro progresivo intelectual
y de la personalidad, así como por una pérdida de memoria,
percepción, razonamiento, orientación y juicio. Una característica
de la enfermedad es el deterioro observado en la función de los
sistemas colinérgicos, y especialmente, una depleción severa de
neuronas colinérgicas (es decir, neuronas que liberan acetilcolina,
que se cree es un neurotransmisor implicado en los mecanismos de
aprendizaje y memoria). Véase, Jones, y col., Intern. J.
Neurosci., Vol. 50, p. 147 (1990); Perry, Br Med. Bull.,
Vol. 42, p. 63 (1986) y Sitaram, y col., Science, Vol. 201,
p. 274 (1978). Se ha observado que los receptores nicotínicos de la
acetilcolina, que unen nicotina y otros agonistas nicotínicos con
alta afinidad, son deplecionados durante la progresión de la DSTA.
Véase, Giacobini, J. Neurosci. Res., Vol. 27, p. 548 (1990);
y Baron, Neurology, Vol. 36, p. 1490 (1986). Así, parecería
conveniente proporcionar compuestos terapéuticos que activen
directamente los receptores nicotínicos en lugar de la acetilcolina
o bien que actúen para minimizar la pérdida de esos receptores
nicotínicos.
La hipótesis colinérgica (véase Bartus, y col.,
Science, 217 408, 1982) expone que la enzima
colin-acetil-transferasa es
deplecionada en la DSTA. Esto impide la conversión de colina en
acetilcolina. En la mayoría, los receptores postsinápticos
permanecen intactos. Un sustituto químico de la acetilcolina, es
decir un agonista de los receptores nicotínicos o muscarínicos, sólo
será eficaz si el receptor permanece intacto.
Se han hecho algunos intentos para tratar la
DSTA. Por ejemplo, se ha sugerido que la nicotina posee la capacidad
de activar receptores nicotínicos colinérgicos tras su
administración aguda, y de provocar un incremento en el número de
dichos receptores tras su administración crónica en animales. Véase,
Rowell, Adv. Behav. Biol., Vol. 3 1, p. 191 (1987); y Marks,
J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 226, p. 817 (1983). También
se ha propuesto que la nicotina puede actuar directamente
provocando la liberación de acetilcolina en el tejido cerebral,
para mejorar las funciones cognitivas, y potenciar la atención.
Véase, Rowell, y col., J. Neurochem., Vol. 43, p. 1593
(1984); Sherwood, Human Psycopharm., Vol. 8, pp.
155-184 (1993); Hodges, y col., Bio. Of Nic.,
Edit. By Lippiello, y col., p.157 (1991); Sahakian, y col., Br.
J. Psych., Vol. 154, 0. 797 (1989); y U.S. Pat. Nos. 4.965.074
a Leeson y 5.242.935 a Lippiello y col. Se han propuesto otros
procedimientos para tratar la DSTA, incluyendo la Patente de Estados
Unidos Números 5,212,188 a Caldwell y col. y 5.227.391 a Cadwell y
col. y la Solicitud de Patente Europea Número 588.917.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad
neurodegenerativa debilitante, de etiología actualmente desconocida,
caracterizada por temblores y rigidez muscular. Una característica
de la enfermedad parece implicar la degeneración de neuronas
dopaminérgicas (es decir, que secretan dopamina). Se ha observado
que un síntoma de la enfermedad es la pérdida concomitante de
receptores nicotínicos que están asociados a dichas neuronas
dopaminérgicas, y que se cree modulan el proceso de secreción de
dopamina. Véase, Rinne, y col., Brain Res., Vol. 54, pp.
167-170 (1991) y Clark, y col., Br. J.
Pharm., Vol. 85, pp. 827-835 (1985). También se
ha propuesto que la nicotina puede mejorar los síntomas de la EP.
Véase, Smith, y col., Rev. Neurosci., Vol. 3(I), pp.
25-43 (1982).
El síndrome de La Tourette (ST) es un trastorno
psiquiátrico de herencia autosómica recesiva caracterizado por un
abanico de síntomas neurológicos y comportamentales. Los síntomas
típicos incluyen (i) la aparición del trastorno antes de los 21
años, (ii) múltiples tics motores y fónicos aunque no necesariamente
concurrentes, (iii) variabilidad en la expresión clínica de los
tics, y (iv) aparición de tics prácticamente a diario a lo largo de
un periodo de tiempo superior a un año. Los tics motores incluyen
generalmente guiños de ojos, sacudidas de cabeza, encogimiento de
hombros y muecas faciales; mientras que los tics fónicos o vocales
incluyen carraspear, sorberse los mocos, chillidos, chascar la
lengua y pronunciar palabras fuera de contexto. La fisiopatología
del ST es actualmente desconocida, si bien se cree que está
implicada en el trastorno una disfunción de la neurotransmisión.
Véase, Calderon-Gonzalez, y col., Intern.
Pediat., Vol. 8(2), pp. 176-188 (1993) y
Oxford Textbook of Medicine, Eds. Weatherall y col., Capítulo
21.218 (1987).
Se ha propuesto que las propiedades
farmacológicas de la nicotina son beneficiosas para suprimir los
síntomas asociados al ST. Véase, Devor y col., The Lancet,
Vol. 8670, p. 1046 (1989); Jarvik, British J. of Addiction,
Vol. 86, pp. 571-575 (1991); McConville y col.,
Am. J. Psychiatry., Vol. 148 (8), pp.
793-794 (1991); Newhouse y col., Brit. J.
Addic. Vol. 86, pp. 521-526 (1991); McConville y
col., Biol. Psychiatry, Vol. 31, pp. 832-840
(1992); y Sandberg y col., Proceedings from Intl. Syrup.
Nic.., S39 (1994).
El trastorno de déficit de atención (TDA) es un
trastorno que afecta principalmente a niños, aunque el TDA puede
afectar a adolescentes y adultos. Véase, Vinson, Arch. Fam.
Med., Vol. 3(5), pp. 445-451 (1994);
Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Vol. 19(3), pp.
193-201 (1984); Faraone y col., Biol
Psychiatry., Vol. 35(6), pp. 398-402
(1994) y Malone y col., J. Child Neurol., Vol. 9(2),
pp. 181-189 (1994). Los sujetos que sufren este
trastorno tiene típicamente dificultades para concentrarse,
escuchar, aprender y terminar tareas; y son agitados, inquietos,
impulsivos y se distraen con facilidad. El trastorno de déficit de
atención con hiperactividad (TDAH) incluye los síntomas del TDA así
como un elevado nivel de actividad (por ejemplo, agitación y
movimiento). Se ha observado que la administración de nicotina a un
individuo mejora su atención selectiva y sostenida. Véase,
Warburton y col., Cholinergic control of cognitiva resources,
Neuropsychobiology, Eds. Mendlewicz, y col., pp.
43-46 (1993).
La esquizofrenia se caracteriza por síntomas
psicóticos que incluyen delirios, comportamiento catatónico y
alucinaciones prominentes, y resulta finalmente en un profundo
deterioro psicosocial de los sujetos que sufren esta enfermedad. Se
cree que los neurolépticos empleados para tratar la esquizofrenia
son eficaces como resultado de su interacción con las vías
dopaminérgicas del SNC. Además, se ha propuesto la existencia de
una disfunción dopaminérgica en los individuos que sufren
esquizofrenia. Véase Lieberman y col., Schizophr. Bull., Vol.
19, pp. 371-429 (1993) y Glassman, Amer. J.
Psychiatry., Vol. 150, pp. 546-553 (1993). Se ha
propuesto que la nicotina es eficaz logrando mejorar la disfunción
de neurotransmisores asociada a la esquizofrenia. Véase, Merriam y
col., Psychiatr. Annals, Vol. 23, pp.
171-178 (1993) y Adler y col., Biol.
Psychiatry, Vol. 32, pp. 607-616 (1992).
Se han propuesto varios efectos farmacológicos
para la nicotina. Algunos de estos efectos pueden estar relacionados
con efectos sobre la liberación de neurotransmisores. Véase, por
ejemplo, Sjak-shle y col., Brain Res., Vol.
626, pp. 295-298 (1993), donde se proponen efectos
neuroprotectores para la nicotina. Rowell y col., J.
Neurochem., Vol. 43, pp. 1593-1598 (1984);
Rapier y col., J. Neurochem., Vol. 50, pp.
1123-1130 (1988); Sandor y col., Brain Res.,
Vol. 567, pp. 313-316 (1991) y Vizi, Br. J.
Pharmacol., Vol. 47, pp. 765-777 (1973)
observaron la liberación neuronal de acetilcolina y dopamina tras la
administración de nicotina. Hall y col., Biochem.
Pharmacol., Vol. 21, 1829-1838 (1972) observaron
la liberación neuronal de norepinefrina tras la administración de
nicotina. Hery y col., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Vol.
296, pp. 91-97 (1977) observaron la liberación
neuronal de serotonina tras la administración de nicotina. Toth y
col., Neurochem. Res., Vol. 17, pp. 265-271
(1992) observaron la liberación neuronal de glutamato tras la
administración de nicotina. De esta forma, sería conveniente
proporcionar una composición farmacológica que contenga un
ingrediente activo con propiedades farmacológicas de la nicotina,
cuya composición farmacológica sea capaz de provocar la liberación
de neurotransmisores en un sujeto para prevenir o tratar un
trastorno neurológico. Además, se ha observado que la nicotina
potencia el comportamiento farmacológico de determinadas
composiciones farmacológicas empleadas en el tratamiento de
determinados trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC). Véase,
Sandberg y col., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Vol.
46, pp. 303-307 (1993); Harsing y col., J.
Neurochem., Vol. 59, pp. 48-54 (1993) y Hughes,
Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40 (1994). Además, se
han propuesto varios otros efectos farmacológicos beneficiosos para
la nicotina. Véase, Decina y col., Biol. Psychiatry, Vol.
28, pp. 502-508 (1990); Wagner y col.,
Pharmacopsychiatry, Vol. 21, pp. 301-303
(1988); Pomerleau y col., Addictive Behaviors, Vol. 9, p.
265 (1984); Onaivi y col., Life Sci., Vol. 54(3), pp.
193-202 (1994) y Harmon, Trends in Pharmacol.
Res.., Vol. 15, pp. 36-39.
Sería conveniente proporcionar un procedimiento
útil en la prevención y el tratamiento de un trastorno del SNC
mediante la administración de un compuesto nicotínico a un paciente
susceptible o que sufre dicho trastorno. Sería muy beneficioso poder
administrar a individuos que sufren algunos trastornos del SNC,
interrumpiendo así los síntomas de esas enfermedades, una
composición farmacológica con propiedades farmacológicas nicotínicas
y con efectos beneficiosos sobre el funcionamiento del SNC, pero
que no presente ningún efecto colateral asociado significativo (por
ejemplo, aumento de la frecuencia cardiaca y la tensión arterial)
resultado de la interacción de ese compuesto con centros de
regulación de la función cardiovascular. Sería muy conveniente
proporcionar una composición farmacológica que incorpore un
compuesto capaz de interactuar con los receptores nicotínicos que
tienen potencial para afectar al funcionamiento del SNC, pero que
no afecte significativamente a aquellos receptores que tienen el
potencial de inducir efectos colaterales indeseables (por ejemplo,
efectos presores cardiovasculares y actividad en músculo esquelético
considerables).
Las sustancias que pueden aportar cantidades
farmacológicamente relevantes de nicotina al sistema nervioso
central se encuentran entre las sustancias de mayor abuso
conocidas. Esto incluye, pero no se limita a los cigarrillos de
tabaco, y el tabaco mascado (véase J.E. Henningfield, Ph.D, New
England Journal of Med., 1196, 1995). Fumar cigarrillos se ha
relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de pulmón,
enfisema y enfermedades cardiacas y se ha estimado que 400,000
personas morirán en 1995 de los efectos combinados del abuso de
nicotina en Estados Unidos (véase J.A. Califano, Jr., New England
Journal of Med., 1214, 1995). La nicotina es una sustancia
altamente adictiva con un 40% de las personas que prueban el tabaco
convirtiéndose más tarde en físicamente dependientes de él. Los
intentos de abandonar el consumo de nicotina, como en el consumo de
tabaco, han sido ampliamente ineficaces fracasando > 80% de
dichos intentos. La mayoría de los intentos de abandono fracasan en
la primera semana debido a un intenso síndrome de abstinencia y
ansia. Una terapia eficaz debería prevenir el síndrome de
abstinencia, aliviar el ansia y, simultáneamente, antagonizar los
efectos reforzantes de la nicotina obtenidos fumando. Actualmente,
hay pocas terapias disponibles para dejar de fumar y la mayoría
incluyen la sustitución de los cigarrillos por nicotina en forma de
parches o chicles. Una alta tasa de recaída y un escaso éxito en
conjunto en el abandono del consumo de nicotina evidencian de la
necesidad de terapias adicionales y más eficaces que los parches o
los chicles de nicotina para el tratamiento de la adicción a la
nicotina.
Las composiciones farmacológicas empleadas en el
tratamiento de nicotinismo crónico y la adicción a la nicotina se
pueden dividir en dos grupos. El primero abarca las sales de plata,
hierro y cobre. Estas sustancias generalmente en forma de solución,
o mediante su incorporación en composiciones de chicles se emplean
para desarrollar un reflejo negativo hacia el hábito tabáquico. El
reflejo resultante se basa en la aparición de un sabor fuerte y
desagradable en la boca al fumar tras enjuagar la cavidad oral con
una solución de sales, o tras masticar un chicle conteniendo dichas
sales (Véase Nasirov y col., ``Anabasine
Hydrochloride-New Antismoking Agent'',
Chemico-Pharmaceutical Journal, Vol. XII,
1978, No. 2, 149-152).
El segundo grupo de agentes empleados para
suprimir la adicción a la nicotina comprende sustancias de
naturaleza alcaloide, tales como
1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]8-diazoquinona
(denominado en lo sucesivo citisina), lobelina y clorhidrato de
anabasina, con un efecto sobre los sistemas
H-colinoreactivos del organismo similares a los de
la nicotina. El mecanismo de su efecto se debe a su similitud
estructural con la nicotina y el posible antagonismo competitivo
entre estos alcaloides y la nicotina (F.R. Khalikova, S.H. Nasirov,
``On pharmacology of the Alkaloid Anabasine and some Polymeric and
Copolymeric Derivatives Thereof'', in Coll. ``Pharmacology of
Vegetable Compounds'', Proceedings of Tashkent University,
457, 1973, 5-16).
La Patente de Estados Unidos Número 4.971.079
describe una composición comprendiendo un polímero biológicamente
reabsorbible que contiene un grupo con capacidad de intercambio
catiónico modificado con un alcaloide de acción antinicotínica, tal
como anabasina o citisina, y una goma conteniendo lo mismo. Sin
embargo, se ha visto que la potencia de la citisina es baja por su
incapacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. (Reavill, C. y
col., Behavioural and Pharmacokinetic Studies On Nicotine},
Cytisine and Lobeline, Neuropharmacology, 29,
619-624 (1990)). Labadie L.C.
((Peut-on supprimer les facteurs de risque en
bronchopatie chronique et en particulier le tabac, Mediater.
Med., 1976, 4, No. 112, 97, 99)) describe el empleo de hojas de
otras plantas solanáceas, tales como patata, tomate, berenjena y
digital como sustitutos del tabaco.
Una de las aproximaciones con más éxito hasta la
fecha para reducir la incidencia del hábito tabáquico cuenta con
chicles conteniendo nicotina diseñados para reducir el síndrome de
abstinencia al tabaco. La tasa de éxito observada, aún
relativamente baja, es aproximadamente dos veces la de otros
procedimientos empleados para lo mismo. (Véase British Medical
Journal, 286, (1983)).
El empleo de chicles de nicotina conlleva
diversos problemas que incluyen mal gusto, destrucción de
dispositivos dentales y malestar gastrointestinal reduciéndose por
ello su empleo para suprimir la adicción a la nicotina. Además, se
ha visto que la nicotina que contienen los chicles no satisface
completamente el ansia que la mayoría de los fumadores experimentan
hacia la nicotina y a menudo los pacientes desarrollan adicción a
los chicles de nicotina.
Un dispositivo de simulación del hábito tabáquico
que emplea una fuente de nicotina vaporizable se reivindica en la
Patente de Estados Unidos Número 4.284.089. Aunque el cigarrillo él
mismo no es combustible, libera un vapor que contiene nicotina que
puede no alcanzar un nivel de nicotina en sangre suficiente para
satisfacer a un fumador. Así, no se ha mostrado que satisfaga el
deseo para un cierto nivel de nicotina en sangre al que muchos
fumadores se han acostumbrados y, más aún, del que muchos fumadores
se han vuelto dependientes. Además, los dispositivos simuladores
del hábito tabáquico del tipo mostrado en la Patente de Estados
Unidos Número 4.284.089 también acarrea mal gusto debido a la
introducción de una cantidad sustancial de nicotina en la cavidad
oral. De forma más importante, esta nicotina no penetra en los
pulmones para estimular y proporcionar esa sensación normalmente
proporcionada por la nicotina y a la que el fumador se ha
acostumbrado.
La terapia actual de primera línea para dejar de
fumar, como se describe en la Patente de Estados Unidos Número
5.016.652 es un parche transdérmico, útil para la liberación
controlada de nicotina en el torrente sanguíneo del usuario
disminuyendo así la incidencia del hábito tabáquico. Ensayos
clínicos han mostrado que se pueden lograr tasas de abstinencia
(con el parche de nicotina) entre 30% y 40% durante las seis
primeras semanas de aplicación (K.J. Palmer, M.M. Buckley, D.
Faulds; Drugs 44(3) 498-529, (1992))
comparado con entre 4% y 21% con un placebo. Son embargo, las tasas
de abstinencia a largo plazo (>6 meses) son considerablemente
menores, cayendo hasta entre 11% y 18%. Así, es claramente
necesaria una terapia más eficaz que permita a un mayor porcentaje
de fumadores abandonar el hábito.
Una solicitud pendiente (EP 0937077), pendiente
de la concesión de esta solicitud, trata de compuestos
heterocíclicos piridínicos fusionados que son útiles en el
tratamiento de trastornos adictivos tales como el consumo de tabaco
u otros productos que contengan nicotina o en el tratamiento de
trastornos neurológicos y mentales relacionados con una
disminución de la función colinérgica.
La solicitud pendiente (EP 0955301), pendiente de
la concesión de esta solicitud, trata de 7-aza
bicicloheptanos que son útiles en el tratamiento de trastornos
adictivos tales como el consumo de tabaco u otros productos que
contengan nicotina o en el tratamiento de trastornos neurológicos y
mentales relacionados con una disminución de la función
colinérgica.
La solicitud pendiente (EP 0857725), pendiente de
la concesión de esta solicitud, describe determinados compuestos
(N-(piridinilmetil)-heterociclo)ilidenoamina
como agentes que se unen a los receptores nicotínicos.
Esta invención trata de un compuesto de
fórmula
en la que X es:
-CH_{2}NR^{1}R^{2}
R, R^{1}, y R^{2} son seleccionados
independientemente a partir de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos preferidos de Fórmula I son:
[2-(6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]-dimetilamina;
y
[2-(6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]-metilamina.
Por otro lado, esta invención proporciona un
procedimiento para tratar una enfermedad o una dolencia cerebral
asociada a la depleción de receptores nicotínicos en un paciente con
necesidad de ello comprendiendo la administración a dicho paciente
de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I mostrada arriba
o una sal farmacológicamente aceptable o un profármaco del
mismo.
Por otro lado, esta invención proporciona una
composición farmacológica comprendiendo un compuesto con fórmula I y
un vehículo farmacológicamente inerte.
La presente invención trata también de todas la
formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I comprendiendo al
menos un radiomarcaje preferiblemente seleccionado entre ^{3}H,
^{11}C y ^{14}C. Dichos compuestos radiomarcados son útiles como
herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión tanto en
animales como en humanos.
Además, la presente invención trata de
composiciones farmacológicas para su uso en la disminución de la
adicción a la nicotina en un mamífero comprendiendo una cantidad de
un compuesto de fórmula I, descrita arriba, o una sal
farmacológicamente aceptable o un profármaco del mismo, eficaz para
la disminución de la adicción a la nicotina y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención trata
de compuestos de fórmula I en los que dichas sales ácidas
farmacológicamente aceptables añadidas son la sales de ácidos
seleccionados dentro del grupo que comprende el ácido
hidroclorídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido
oxálico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico,
ácido tartárico, ácido
di-p-toluiltartárico, y ácido
mandélico.
Los compuestos de la presente invención
ilustrados en la fórmula I arriba se preparan fácilmente a partir de
un material inicial fácil de conseguir. Las
1H-pirrol[2,3-b]piridinas
sustituidas están disponibles a partir de fuentes comerciales o se
pueden encontrar en la bibliografía química. Véase, por ejemplo,
(Synthesis, 1992, 7, 661-663);
Arch. Pharm., 1991, 324, 433-437); y
(J. Am. Chem. Soc., 1955, 77,
457-459).
En un procedimiento general ilustrado abajo, una
1H-pirrol[2,3-b]piridina
opcionalmente sustituida reacciona con el cloruro de un ácido
sustituido tal como un cloruro de cloroacetilo en un solvente inerte
para la reacción y en presencia de un catalizador ácido para
producir
2-cloro-1-(1H-pirrol[2,3-b]3-piridinil)-etanonas.
en la que R' =
6-cloro.
El compuesto B es reducido al compuesto
cloroetilo correspondiente, preferiblemente con trimetilsilano en
ácido trifluoroacético como solvente y el producto se aísla mediante
procedimientos estándar para producir el compuesto (C), en el que R'
= 6-cloro.
La conversión del compuesto (C) en el derivado
amino correspondiente (compuesto D) se realiza fácilmente mediante
la reacción con la amina seleccionada en un solvente inerte para la
reacción con un catalizador yodado. Una ruta alternativa es preparar
y aislar el compuesto yodado intermedio (D) y convertirlo a
continuación en el compuesto (E) con la amina apropiada, en el que
R' = 6-cloro.
Las sales del compuesto de fórmula I se preparan
tratando sus bases libres con los ácidos apropiados bajo las
condiciones generales conocidas en la materia. Por ejemplo, se
pueden preparar poniendo en contacto el compuesto (grupo) de fórmula
I con un ácido apropiado, generalmente en una relación
estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso
según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por
precipitación con productos no solventes seguido de filtración, por
evaporación del solvente, según sea apropiado, o, en caso de
soluciones acuosas, por liofilización. Las sales típicas que se
pueden preparar son las del ácido clorhídrico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico,
ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido
hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
tartárico, ácido
di-p-toluiltartárico, y ácido
mandélico.
El término ``alquilo'', como se emplea en la
presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluye
radicales hidrocarbonados monovalentes saturados con restos
lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacológicamente aceptables (denominados en lo sucesivo ``los
compuestos activos'') se pueden administrar vía oral, transdérmica
(por ejemplo, mediante el empleo de parches), intranasal,
sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefieren las
administraciones transdérmica y oral. Estos compuestos son, más
convenientemente, administrados a dosis aproximadas entre 0,25 mg y
1500 mg al día, preferiblemente de 0,25 a 300 mg al día en dosis
única o fraccionada, aunque habrá necesariamente variaciones
dependiendo del peso y del estado del sujeto tratado y la vía de
administración concretamente seleccionada. Sin embargo, se emplea
más convenientemente una dosis que se encuentre dentro del intervalo
que va de 0,02 mg a 10 mg por kg de peso y día. No obstante, puede
haber variaciones dependiendo del peso y del estado de las personas
tratadas y sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como
del tipo de formulación farmacológica elegida y del periodo de
tiempo e intervalos durante los cuales se lleva a cabo la
administración. En algunos casos, dosis por debajo del límite
inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuadas,
mientras que en otros casos dosis aún mayores pueden ser empleadas
sin causar ningún efecto colateral perjudicial, a condición de que
dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para
la administración a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o en combinación con vehículos farmacológicamente aceptables o
diluyentes por cualquiera de las diversas rutas indicadas
previamente. Más concretamente, los compuestos activos se pueden
administrar en una amplia variedad de diferentes formas de
dosificación, por ejemplo, se pueden combinar con varios vehículos
inertes farmacológicamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, caramelos duros, polvos,
nebulizadores, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles,
pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes, y otros similares. Dichos vehículos
incluyen diluyentes sólidos o agentes de relleno, un medio acuoso
estéril y varios solventes orgánicos no tóxicos. Además, de forma
adecuada, las composiciones farmacológicas orales se pueden endulzar
y/o se les puede dar sabor. En general, los compuestos activos están
presentes en estas formas de dosificación a concentraciones que
varían entre 5,0% y 70% en peso.
Para la administración oral, se pueden emplear
comprimidos conteniendo varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina junto con varios desintegrantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes para
el mantenimiento de los gránulos como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y acacia. Además, se pueden emplear agentes
lubricantes tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y
talco para la síntesis de comprimidos. Composiciones sólidas de tipo
similar también se pueden emplear como agentes de relleno en
cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en esta línea
también incluyen lactosa así como polientilenglicoles de elevado
peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires
para su administración oral se puede combinar el ingrediente activo
con varios agentes endulzantes o que den sabor, un colorante y, si
se desea así, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o
varias combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se puede
emplear una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o
cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas han de
ser adecuadamente tamponadas, si es necesario, y el diluyente
líquido convertido previamente en isotónico. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para su inyección intravenosa. Las soluciones
oleaginosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares,
intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo mediante
técnicas farmacológicas estándar fáciles bien conocidas por los
expertos en la materia.
También es posible administrar los compuestos
activos de forma tópica cuando se tratan estados inflamatorios de la
piel y esto se puede hacer mediante cremas, gelatinas, geles,
pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica
farmacológica estándar.
La eficacia de los compuestos activos suprimiendo
la unión de la nicotina a los sitios receptores específicos se
determina mediante el siguiente procedimiento que es una
modificación del procedimiento de Lipiello, P.M. y Fernandes, K.G.
(en ``The binding of 1-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of
High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes'';
Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986) y
anderson, D.J. y Americ, S.P. (en ``Nicotinic Receptor Binding of
^{3}H-Cystisine, ^{3}H-Nicotine
and ^{3}H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain'';
European J. Pharm., 253, 261-67
(1994)).
Ratas macho Sprague-Dawley
(200-300 g) de Charles River se alojaron en grupos
en jaulas de hilo de acero inoxidable colgantes y se mantuvieron en
bajo ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (periodo de luz 7 a.m.-7
p.m.). Recibieron comida estándar para ratas Purina y agua a
voluntad.
Las ratas se sacrificaron por decapitación. Los
cerebros fueron extirpados inmediatamente tras la decapitación. Se
prepararon membranas a partir del tejido cerebral de acuerdo con los
procedimientos de Lipiello y Fernandez (Molec. Pharmacol.,
29, 448-454, (1986) con algunas modificaciones. Se
extirpó todo el cerebro, se enjuagó en tampón frío, y se homogeneizó
a 0ºC en 10 volúmenes de tampón (p/v) empleando un Brikmann
Polytron™, ajustado a 6, durante 30 segundos. El tampón consistía en
Tris HCl 50 mM con un pH de 7,5 a temperatura ambiente. El
homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos; 50,000 x
g; 0 a 4ºC). Se decantó el sobrenadante y las membranas se
resuspendieron con cuidado con el Polytron y se centrifugaron de
nuevo (10 minutos; 50,000 x g; o a 4ºC). Tras la segunda
centrifugación las membranas se resuspendieron en el tampón del
ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición del
tampón estándar del ensayo era Tris HCL 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5
mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM con un pH de 7,4 a temperatura
ambiente.
Los ensayos de rutina se realizaron en tubos de
ensayo de cristal borosilicato. La mezcla del ensayo consistió
típicamente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen final de
incubación de 1,0 mL. Se prepararon tres grupos de tubos en los que
los tubos de cada grupo contenían 50 mL de vehículo, blanco, o la
solución del compuesto del ensayo, respectivamente. A cada tubo se
añadieron 200 ml de [^{3}H]-nicotina en tampón de
ensayo seguido de 750 mL de la suspensión de membrana. La
concentración final de nicotina en cada tubo fue de 0,9 nM. La
concentración final de citisina en el blanco fue 1 mM. El vehículo
consistió en agua desionizada con 30 mL de ácido N acético por 50 mL
de agua. Los compuestos del ensayo y la citisina se disolvieron en
el vehículo. Se iniciaron los ensayos mezclando con vortex tras
añadir la suspensión de membranas al tubo. Las muestras se incubaron
entre 0 y 4ºC en un baño de agua fría con agitación. Las
incubaciones se finalizaron por filtración rápida en vacío a través
de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ empleando un recolector
de tejido Brandel™ con un colector múltiple. Tras la filtración
inicial de la mezcla del ensayo, se lavaron los filtros dos veces
con tampón de ensayo frío (5 m cada uno). Se colocaron entonces los
filtros en viales de recuento y se mezclaron enérgicamente con 20 mL
de Ready Safe™ (Beckman) antes de cuantificar la radioactividad. Las
muestras se contaron en un contador de centelleo líquido LKB Wallach
Rackbeta™ a 40-50% de eficacia. Todas las
determinaciones se hicieron por triplicado.
La unión específica IX a la membrana es la
diferencia entre la unión total en las muestras que contienen el
vehículo sólo y la membrana VII y la unión inespecífica en las
muestras que contienen la membrana y citisina VIII, es decir, unión
específica = IX = VII - VIII.
La unión específica en presencia del compuesto en
ensayo XI es la diferencia entre la unión total en presencia del
compuesto en ensayo X y la unión inespecífica VIII, es decir, XI = X
- VIII.
% de Inhibición = (1-(XI/IX)) x 100.
Los compuestos de la invención, siendo ensayados,
presentan valores de CI_{50} de menos de 2 \muM.
2-Cloro-1-(6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etanona.
A una solución de 400 mg (2,62 mM) de
6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina
(Synthesis, 1992, 7, 661-663) disuelta en 15
mL de disulfito de carbono se añadieron 2,62 g de cloruro de
aluminio anhidro y 0,229 mL (2,88 mM) de cloruro de
clorometilacetilo. La reacción se mantuvo durante 2 horas. Se añadió
a la reacción un segundo equivalente de cloruro de clorometilacetilo
y ésta se mantuvo durante 1 hora más. La mezcla de la reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el solvente disulfito de carbono se
decantó y descartó. El residuo se enfrió (baño de hielo) y el exceso
de cloruro de aluminio se descompuso añadiendo agua lentamente. La
mezcla resultante se mezcló con un volumen igual de acetato de etilo
y se ajustó el pH a 9,0 (Na_{2}CO_{3}). Esta mezcla se filtró, y
la capa de acetato de etilo se separó de la capa acuosa. La capa de
acetato de etilo se secó y evaporó. El residuo se trituró con metil
isobutil cetona y se filtró hasta producir 200 mg de producto. RNM
(D_{6} DMSO) \delta 12,82 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,5 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). Espectro de masas
m/e = 229,231 (P+ 1; P+ 3). Rf (10:1 CH_{2}Cl_{2}:CH_{2}OH) =
0,8.
1-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2-dimetilamino-etanona.
El compuesto del título se preparó a partir de
6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina
(Synthesis,} 1992, 7, 661-663) y clorhidrato
de cloruro de dimetilaminoacetilo (Arch. Pharm. 1991 324,
433-437) en un procedimiento similar al del ejemplo
1. RNM (D_{6} DMSO) \delta 12,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d,
1H), 7,32 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). ^{13}C RNM (D_{6}
DMSO) 195,6, 147,5, 144,4, 134,8, 132,7, 118,0, 116,8, 114,0, 65,9,
45,4 (2). Espectro de masas: 237,239 (P+ 1; P+ 3).
6-Cloro-3-(2-cloroetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina.
A una solución de 400 mg de
2-cloro-1-(6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etanona
(1,75 mM) en 2,80 mL de ácido trifluoroacético se añadieron 1,8 mL
(12 mM) de trietilsilano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con 20 mL de
acetato de etilo y se ajustó el pH a 8,0 añadiendo NaHCO_{3}
saturada. La capa de acetato de etilo se separó de la capa de agua,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para alcanzar 400 mg de un residuo
sólido amarillo. Se realizó una cromatografía de este residuo sobre
25 gramos de sílice empleando hexanos:acetato de etilo 1:1 como
eluyente. Se combinaron las fracciones apropiadas para alcanzar 350
mg de
6-cloro-3-(2-cloroetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
como un sólido blanco. RNM (CDCL_{3}) d 11,35 (s, 1H), 7,88 (d, J
= 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6
Hz, 2H), 3,2 (t, J = 6 Hz, 2H). ^{13}C RNM (CDCL_{3}) 147, 129,
123, 118, 155, 111, 44, 29. Espectro de masas: m/e = 216,218 (P+ 1;
P+ 3).
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)etil]dimetilamina.
A 25 mL de una solución saturada de dimetilamina en etanol se
añadieron 110 mg (0,51 mM) de
6-cloro-3-(2-cloroetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
y 76 mg (0,506 mM) de yoduro sódico. La mezcla se calentó a 90ºC en
una bomba de acero durante 2 horas. Tras enfriarse a temperatura
ambiente, se añadieron 15 mL de etanol saturado con dimetilamina y
se calentó en la bomba a 90ºC durante 14 horas. La mezcla de la
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó. El
residuo se mezcló con 25 mL de agua, el pH se ajustó a 9 y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y
evaporó para conseguir 115 mg de un aceite. El aceite se trituró con
hexanos para conseguir un sólido blanco. RNM (CDCL_{3}) \delta
10,37 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 2,95 (t,
2H), 2,62 (t, 2H), 2,32 (s, 6H). ^{13}C RNM (CDCL_{3}) 147,9,
143,7, 129,7, 122,7, 118,9, 114,9, 133,0, 60,1, 45,5 (2), 23,9.
Espectro de masas: m/e = 224,226 (P+ 1; P+ 3). El material anterior
se disolvió en 10 mL de acetato de etilo y reaccionó con 10 mL de
acetato de etilo saturado con HCl. El precipitado resultante se
filtró y secó para conseguir clorhidrato de
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]3-piridinil)etil]dimetilamina.
6-Cloro-3-(2-yodoetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina..
Una mezcla de 800 mg (3,72 mM) de
6-cloro-3-(2-cloroetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
y 1,67 g (11,2 mM) de NaI se mantuvieron en 150 mL de acetona
durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura
ambiente y la acetona se evaporó. El residuo se trató con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{3} y se evaporaron para conseguir 1,0 g de un sólido
amarillo pálido. Este sólido (aproximadamente 80%
6-Cloro-3-(2-yodoetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
y 20%
6-cloro-3-(2-cloroetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
se empleó en reacciones a continuación sin una purificación
posterior. RNM (CDCL_{3}) \delta 11,3 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,2
(s, 1H), 7,1 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,35 (t, 2H). Espectro de masas:
307,309 (P = 1; P + 3).
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etil]metilamina.
Una mezcla de 1 g (3,26 mM) de
6-Cloro-3-(2-yodoetil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina
y 0,49 g (3,26 mM) de NaI se mezclaron en 100 mL de una solución de
etanol saturada con gas metilamino. Esta solución se calentó a 100ºC
en una bomba de acero durante 12 horas. La mezcla de la reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. Se realizó
una cromatografía con el residuo sobre sílice empleando una mezcla
10:1 de CH_{2}Cl_{2}:CH_{2}OH como eluyente. Las fracciones
adecuadas se combinaron y evaporaron. El residuo se cristalizó a
partir de isopropil éter-metanol para conseguir 140
mg de
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]3-piridinil)-etil]metilamina.
Punto de fusión = 214-215ºC. RNM (D_{6} DMSO)
\delta 11,75 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, 1H),
3,20 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,60 (s, 3H). ^{13}C RNM (D_{6}
DMSO) 147,5, 143,2, 129,9, 124,8 118,2, 114,8, 108,7, 48,4, 32,6,
21,6. Espectro de masas: m/e 210,212 (P + 1; P + 3).
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula
en la que X es -CH_{2}NR^{1}R^{2}, y R,
R^{1} y R^{2} son seleccionados independientemente entre
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}; o una de sus
sales farmacológicamente
aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es -CH_{2}NR^{1}R^{2}; en el que R^{1} y R^{2} son
metilo; y R es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo constituido por:
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etil]dimetilamina;
y
[2-(6-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-etil]metilamina.
4. Una composición farmacológica que comprende
una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacológicamente inerte.
5. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o estado del cerebro asociado a una
depleción de los receptores de la nicotina.
6. Uso según la reivindicación 5 en el que la
enfermedad o estado del cerebro es adicción a la nicotina.
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