DE3688377T2

DE3688377T2 - Verfahren zur Verbesserung des Gedächnisses oder zur Beseitigung des Gedächnis-Mangels mit Arylamido-(und Arylthioamido)-Azabicycloalkanen.

Info

Publication number: DE3688377T2
Application number: DE86300747T
Authority: DE
Inventors: William John Welstead
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2006-02-05
Also published as: PH22646A; ATE88891T1; EP0190920A2; EP0190920A3; US4605652A; EP0190920B1; JPH0662414B2; AU589155B2; JPS61183223A; DE3688377D1; AU5267286A; CA1273297A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Arylamidoazabicycloalkane zur Verbesserung des Gedächtnisses lebender Tiere. Die Erfindung zieht die Behandlung von Gedächtnismängeln und -störungen im Zusammenhang mit der Alzheimerschen Krankheit und anderen Formen der Senilität in Erwägung.
Von verschiedenen Chemikalien wie Physostigmin, Arecholin, Cholin oder Piracetam wird berichtet, daß sie das Erinnerungsvermögen von Tieren steigern, KIRK OTHMER, ENCYL. CHEM. TECHNOL., 3. Auflage, (1981), Band 15, S. 132-142, und ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHE- MISTRY (1984), Band 19, S. 31-43. Das Herzgefäßmedikament Procainamid ist auf seine Wirkung auf die Verbesserung der Lernfähigkeit an Versuchstieren verschiedenen Alters getestet worden und soll Lerndefizite alternder Ratten verbessern (KIRK OTHMER, s. o., S. 139). Zur Behandlung eingeschränkter Mentalfunktionen bei älteren Patienten hat man Ergoloidmesylate verwendet. Die Ergoloidmesylate können in einigen Fällen während der Behandlung wegen eingeschränkter Mentalfunktionen Übelkeit hervorrufen und wirken als α-Adrenolytikum (DER MERCK INDEX, 10. Auflage, 3596, und PHYSICIANS DESK REF., 38. Auflage, 1984, S. 911-912). Im Gegensatz dazu weisen bestimmte Verbindungen der in dieser Erfindung verwendeten Formel Eigenschaften gegen Übelkeit auf und sind keine α-Adrenolytika, cholinomimetischen Mittel, Cholinesterasehemmer oder -stimulatoren. Die Rolle von Serotinin beim Lernen und im Gedächtnis wird beispielsweise in ADV. BIOCHEM. PSYCHO- PHARMACOL., 1974, 11, 265-247, und SEROTONIN IN HEALTH AND DISEASE, 1978, 3, 69-143, erörtert.
2-Alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide und ihre Verwendung einem Verfahren zur Steigerung der Emesis zum Entleeren und zur Erleichterung des Magens, besonders der durch Verabreichung von Platin und Antikrebsmedikamenten wie Cisplatin hervorgerufenen Emesis, sind in EP-A-O 158 532 offenbart. Bestimmte dieser 2-Alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yl)benzamide und ihre Verwendung als Beschleuniger der Magen-Darm-Beweglichkeit und als Verstärker für Medikamente, besonders Schmerzmittel wie Aspirin und Paracetamol, sind auch in FR-A-2 529 548 und EP-A-0 099 789 offenbart. Auch GB-A-2 125 398 und DE-A-3 322 574 offenbaren bestimmte Verbindungen als geeignete Mittel gegen Schmerzen und Psychosen.
Über die Synthese bestimmter N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct- 3-yl)benzamide berichten E.E. Mikhalina et al. in KHIM- FARM. Zh. (1973) 7 (8) S. 20-24: C.A. 79 146358a. Wie es heißt, besitzen die Verbindungen eine narkotische, das Nerzenzentrum blockierende und hypotensive Wirkung.
Über die Verbindung 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct- 3-yl)-3-chlor-5-trifluormethyl-benzamide wird in US- A-4 093 734 in einer Klasse von Verbindungen berichtet, von denen es heißt, daß sie angstlösend, entkrampfend, gegen Übelkeit und gegen die Bildung von Geschwüren wirken.
Die Erfindung stellt die Verwendung der allgemeinen Formel I
in der jeder Rest R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedriyalkyl- oder eine Phenylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, Ar
¬ bedeutet, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Trifluormethyl, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Acyl, Aminosulfonyl, Nitro oder Aminocarbonyl bedeutet, m eine ganze Zahl von eins bis einschließlich drei ist, wobei Y gleich oder verschieden ist, wenn mehr als eine Y-Gruppe im Molekül vorhanden ist, und worin der der Ausdruck "niedrig" einen Rest bedeutet, der eins bis 8 Kohlenstoffatome enthält; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz bei der Herstellung eines Mittels zur Verbesserung der Lernfähigkeit oder des Gedächtnisses zur Verfügung.
Es wird als selbstverständlich vorausgesetzt, daß die allgemeine Formel I Verschiedene optische Isomere umfaßt.
Die Verbindungen können unter Einsatz der üblichen wie nachstehend beschriebenen pharmazeutischen Vorgehensweisen und Trägerstoffe verabreicht werden.
In der weiteren Definition von Symbolen und in den Formeln haben die Begriffe auch an anderer Stelle in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen folgende Bedeutung:
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Begriff "Niedrigalkyl" gerad- und verzweigtkettige Reste von bis zu einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ein; Beispiele dafür sind Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Buty-l, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octyl-Reste. Der Begriff "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.
Wenn der Begriff "Halo" oder "Halogen" hier verwendet wird, schließt er, wenn nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
"Pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen Säureadditionssalze sowie deren Hydrate und Alkoholate, die in lebenden Tieren physiologisch kompatibel sind. Die Säureadditionssalze können sowohl durch starke als auch durch schwache Säuren gebildet werden. Repräsentativ für starke Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure. Repräsentativ für schwache Säuren sind Fumar-, Malein-, Mandel-, Wein-, Citronen-, Oxal-, Bernstein und Hexamsäure.
Das Testverfahren für die Gedächtnisstärkung schließt einen passiven Vermeidungstest mit trainierten Mäusen ein, wie er nachstehend unter "pharmakologische Tests" beschrieben ist.
Die Mittel zur Gedächtnisstärkung der allgemeinen Formel I, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, können allgemein mit den in der vorstehend erwähnten EP-A-0 158 532, in FR-A-2 529 548, EP-A- o 067 565 und US-A-4 213 984 beschriebenen Verfahren für die Herstellung solcher Amide hergestellt werden. In den folgenden Gleichungen für die Herstellung von Arylamidoazabicycloalkanen sind zwei Hauptverfahren A und B dargestellt. Verfahren A unter Verwendung eines Säurechlorids
Fußnoten: Die Symbole sind wie unter Formel I definiert, aber Ar kann keine ungeschützte Aminsubstitution aufweisen. a) geeignete Lösungsmittel sind Chloroform und Diethylether. Das Verfahren A wird durch die Beispiele 5, 6, 7 und 9 veranschaulicht. Verfahren B unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol
Fußnoten: Die Symbole sind wie unter Formel I definiert. a) Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Verfahren B wird durch die Beispiele 1, 3 und 8 veranschaulicht.
Verbindungen dem Formel I, in denen Ar einen primären Aminosubstituenten hat, können auch aus einer nach dem Verfahren A oder B hergestellten Verbindung, in der der Substituent Nitro ist, durch katalytische Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe hergestellt werden. Alternativ können solche Aminoverbindungen durch das Verfahren A unter Verwendung eines Ausgangsaroylhalogenids, in dem der Aminosubstituent zuerst geschützt und dann ungeschützt ist, hergestellt werden. Die Amidbildung kann auch durch Erwärmen eines Arylsäureesters mit dem Amin in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können auch auf herkömmliche Art durch Umsetzung einer freien Base mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
Die freie Base eines Säureadditionssalzes erhält man, indem man das Salz in ein organisches Lösungsmittel wie Methylenchlorid und eine schwach basische wäßrige Lösung trennt und anschließend die Schicht des organischen Lösungsmittels abtrennt und verdampft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in racemischer Form vorliegen oder durch in FR-A-2 529 548 beschriebene Verfahren in optische Isomere aufgeteilt werden. Damit umfaßt diese Erfindung sowohl racemische als auch optisch aktive Formen.

Herstellung von Thioarylamiden

Die Herstellung von durch die Formel I mit eingeschlossenen Thioarylamidverbindungen kann durch Mischen und Umsetzen einer Benzamidverbindung der Formel I mit einer Mischung aus Phosphorpentasulfid (P&sub2;S&sub5;) und Kaliumsulfid (K&sub2;S) oder durch Mischen und Umsetzung von 3-Aminochinuclidin mit einem entsprechend substituierten Arylaldehyd und Schwefel erfolgen. Folgende Gleichungen zeigen die Reaktionssequenzen:
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die ebenfalls von der Formel I eingeschlossen und geeignet für die Anwendung dieser Erfindung sind, haben die Formel
in der Am eine Amino- (d. h. -NH&sub2;) oder Methylaminogruppe darstellt.

Beispiel 1

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-methoxybenzamid, Fumarat [1 : 1]

In einem mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten geschlossenen System wurden einer Mischung aus 4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoesäure, 2,02 g (0,010 Mol), und 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,62 g (0,010 Mol) unter Rühren 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Als die Kohlendioxidentwicklung aufhörte, ließ man 1 Stunde lang Stickstoff durch das Reaktionsgemisch perlen. Eine Lösung aus 3-Aminochinuclidin, 1,26 g (0,010 Mol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde dem gerührten Reaktionsgemisch tropfenweise zugesetzt, dann wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden weitergerührt. Die TLC-Analyse (3 % konz. Ammoniumhydroxidlösung in Methanol) zeigte, daß sich etwas Produkt gebildet hatte. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur 18 Stunden erhitzt und dann zu einem Öl konzentriert. Die TLC-Analyse zeigte, daß Produkt, Imidazol, und 3-Aminochinuclidin vorhanden war. Das Öl wurde in Methylenchlorid (75 ml) aufgelöst und zweimal mit 50 ml Portionen wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; sie ergab 2,0 g (67 %) eines glasartigen amorphen Feststoffs, der freien Base der Titelverbindung.
In einer anderen Reaktion im 0,020 Mol Maßstab erhielt man 5,18 g (83,3 %) Produkt als freie Base.
Die Produkte wurden kombiniert, in Methanol (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit einer Lösung aus Fumarsäure (2,73 g) in Methanol (50 ml) behandelt. Man setzte absoluten Ether zu, um das Salz auszufällen, das durch Filtration gesammelt und aus Methanol-Wasser (200 : 20) mit bis zum Punkt beginnender Trübung zugesetztem Isopropylether rekristallisiert wurde. Das rekristallisierte Salz (5,38 g) schmolz bei 223-225ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub6;Cl: C 53,59, H 5,68, N 9,89
Gefunden: C 53,35, H 5,72, N 9,95

Beispiel 2

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-)-5-chlor-2- methoxybenzamid, Hydrochlorid. Hydrat (1 : 1 : 1)

Einer Isopropylalkohol-Lösung der freien Base der Titelverbindung, wie man sie durch das Verfahren in der Mitte von Beispiel 1 erhielt, setzte man in gleicher Molmenge 37%ige (konz.) Salzsäure zu. Ein Salz wird durch Zusatz von Aceton mit folgender Filtration abgetrennt und aus dem Aceton-Wasser rekristallisiert, um die Titelverbindung, Schmelzpunkt 158-160ºC, zu ergeben.

Beispiel 3

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxv-4- methylaminobenzamid, Fumarat [1 : 1]

Einer Mischung aus 1,1'-Carbonyldiimdazol, 1,23 g (0,00756 Mol) und 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure, 1,63 g (0,00756 Mol) setzte man 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man ließ 30 Minuten Stickstoff in die Lösung perlen, um etwaiges noch vorhandenes Kohlendioxid zu entfernen. Der Lösung setzte man 3-Aminochinuclidin, 0,95 g (0,00756 Mol) auf einmal zu und rührte das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Öl konzentriert, das sich als 1 : 1 Mischung aus der freien Base des Produkts und Imidazol erwies. Die Mischung wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und mit einer Lösung behandelt, die 0,47 g Fumarsäure in 20 ml heißem Methanol enthielt. Die Rekristallisation aus Wasser-Methanol ergab 0,84 g Produkt als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 237-238ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub6;Cl: C 54,61, H 5,96, N 9,55
Gefunden: C 54,61, H 5,98, N 9,51

Beispiel 4

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4- (methylamino)-benzamid, Hydrochlorid (1 : 1)

Einer Isopropylalkohollösung der freien Base der Titelverbindung, wie man sie durch das Verfahren von Beispiel 3 erhalten hat, wird eine gleichmolige Menge 37%iger (konz.) Salzsäure zugesetzt. Das rohe Salz wird durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol-Wasser rekristallisiert, um die Titelverbindung, Schmelzpunkt 255-258ºC, zu ergeben.

Beispiel 5

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxybenzamid, Fumarat[1 : 1]halbhydrat

In einem geschlossenen, mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten System wurde eine Lösung aus 2-Methoxybenzoylchlorid, 2,76 g (0,0016 Mol) in 50 ml absolutem Ether über 10 Minuten einer gerührten Lösung aus 3-Aminochinuclidin, 18,1 g (0,0144 Mol) in 100 ml absolutem Ether tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Hydrochloridsalz wurde durch Filtration unter Stickstoff gesammelt. Das Salz (3,83 g) wurde in Natriumbicarbonatlösung aufgelöst und zweimal mit 25 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,25 g klares Öl (33,3 %) zu ergeben. Die TLC-Analyse (3% konz. Ammoniumhydroxid in Methanol) zeigte, daß die freie Base rein war. Eine Lösung aus 1,17 g der freien Base in 5 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 0,52 g Fumarsäure in 10 ml Methanol behandelt. Durch Zusatz von Ether erhielt man etwa 100 ml Lösung, aus der das Fumaratsalz ausfiel. Das Salz wurde unter Stickstoff gesammelt und über Nacht bei 60ºC in einem Vakuumofen getrocknet. Die NMR- und Elementaranalyse zeigte, daß das Produkt ein Halbhydrat war.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub2;O6,5: C 59,21, H 6,54, N 7,27
Gefunden: C 59,18, H 6,30, N 7,25

Beispiel 6

N-(1-Azabicvclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid, Hydrochlorid [1 : 1]

Eine Mischung aus 3-Aminochinuclidindihydrochlorid, 6,95 g (0,0349 Mol), 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 700 g (0,0349 Mol), wasserfreiem Natriumcarbonat, 36,99 g (0,349 Mol), 175 ml Wasser und 175 ml Chloroform wurde rasch gerührt, um über 20 Stunden eine gründliche Vermischung der beiden Schichten zu erreichen. Die Chloroformschicht wurde dann abgeschieden, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem unreinen Öl konzentriert. Das Öl wurde zweimal mit 20 ml Portionen Petroleumether trituriert, um einige Verunreinigungen zu entfernen. Dann wurde das Öl in Ether aufgelöst und filtriert, um eine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und das dabei entstehende Salz gesammelt; es ergab 2,70 g (23,7 % Ausbeute) weißen Feststoff. Das Salz wurde aus Ethanol-Isopropylether rekristallisiert. Weitere Rekristallisation aus Methanol-Ethylether ergab einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 211-212ºC. Die NMR- Analyse war zufriedenstellend.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl: C 58,80, H 7,09, N 8,57
Gefunden: C 58,38 H 7,13, N 8,44

Beispiel 7

N(-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid, Sulfat [1 : 1]

In einem mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten geschlossenen System wurde eine Lösung aus 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 13,08 g (0,0652 Mol), in 200 ml absolutem Ether über 30 Minuten einer gerührten Lösung aus 3- Aminochinuclidin, 7,80 g (0,0619 Mol) in 200 ml absolutem Ether tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und das feste Hydrochloridsalz des Produkts wurde unter Stickstoff gefiltert. Das Material wurde in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet und ergab 18,70 g (92 %). Ein 2,94 (0,009 Mol) Anteil des Hydrochloridsalzes in 20 ml Methanol wurde mit einer aus 0,23 g (0,010 Mol) Natriummetall und 10 ml Methanol hergestellten Natriummethoxidlösung behandelt. Nachdem man es einige Minuten stehengelassen hatte, wurde das Gemisch gefiltert und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer konzentriert; der Rückstand wurde mit 75 ml Methylenchlorid trituriert. Nach dem Filtern zur Entfernung einiger unlöslicher Feststoffe wurde das Filtrat konzentriert und ergab 2,53 g der freien Base der Titelverbindung (97 % Entnahme aus dem Hydrochloridsalz). Die freie Base wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und konzentrierte Schwefelsäure (0,483 ml) unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Der sich bildende Feststoff wurde unter Stickstoff gesammelt und ergab 2,76 Salz, das aus Methanol-Isopropylether rekristalliert und in einem Vakuumofen erst 2 Stunden bei 60ºC und dann über Nacht bei 78ºC getrocknet wurde; Schmelzpunkt 223-225ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;S: C 49,47, H 6,23, N 7,23
Gefunden: C 49,41, H 6,30, N 7,25

Beispiel 8

N-(1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid, Fumarat [1 : 1]

In einem geschlossenen, mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten System wurden 100 ml Tetrahydrofuran einer Mischung aus 2,4-Dimethoxybenzoesäure, 3,64 g (0,020 Mol), und 1,1'-Carbonyldimidazol, 3,24 g (0.020 Mol) zugesetzt. Es war keine Kohlendioxidentwicklung zu beobachten, und nach 3-stündigem Rühren zeigte die TLC- (Ethylacetat) und Massenspektren-Analyse, daß das Ausgangsmaterial reagiert und (2,4-Dimethoxybenzoyl)imidazol und Imidazol gebildet hatte. Eine Lösung aus 3-Aminochinuclidin, 2,52 g (0,020 Mol), in 10 ml Tetrahydrofuran wurde dem Gemisch zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Dann ließ man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Eine Lösung aus Fumarsäure, 2,32 g (0,020 Mol), in 50 ml Methanol wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Man setzte Tetrahydrofuran zu, bis die Lösung leicht trüb wurde. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank gekühlt. Der Feststoff, der aus der Lösung ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und erwies sich als ein Fumaratsalz von 3-Aminochinuclidin. Das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert und mit Tetrahydrufuran trituriert. Der sich beim Stehen bildende Feststoffniederschlag wurde gefiltert und erwies sich bei der TLC-Analyse (3 % konz. Ammoniumhydroxid in Methanol) als das erwünschte Produkt plus Spuren von Imidazol und 3-Aminochinuclidin. Die Rekristallisation aus Methanol-Isopropylether ergab 5,41 g weißen kristallinen Feststoff (67 % Ausbeute berechnet als Monofumarat). Die NMR- und Elementaranalyse zeigte, daß das Salz weniger als einen Äguivalenten Fumarsäure enthielt. Das Salz wurde in siedendem Methanol (50 ml) aufgelöst und mit weiteren 0,77 g (0,0066 Mol) Fumarsäure in 10 ml heißem Methanol behandelt. Der beim Abkühlen erhaltene Feststoff wurde gesammelt, aus Methanol-Isopropylether rekristallisiert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 78ºC getrocknet. NMR- und Elementaranalyse zeigten, daß es sich bei dem Salz um ein 1,5 Fumarat, Schmelzpunkt 192-192,5ºC, handelte.
Analyse
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub9;: C 56,89, H 6,08, N 6,03
Gefunden: C 56,81, H 6,13, N 6,04

Beispiel 9

N-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-propoxybenzamid, Hydrochlorid [1 : 1]

Einer Lösung aus 3,82 g (0,0192 Mol) 3-Aminoquinuclidin-dihydrochlorid in etwa 25 ml kohlendioxidfreiem Wasser wurden 8 g (0,025 Mol) Bariumhydroxidoctahydrat zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten erwärmt und dann auf einem Rotationsverdampfer zu einem Pulver getrocknet. Geschützt gegen Kohlendioxidverunreinigungen aus der Atmosphäre wurde das Pulver nacheinander mit heißem Benzol und einer 1 : 1 Mischung Benzol-Methylenchloridlösung extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Gemisch gefiltert. Dem Filtrat setzte man unter Rühren tropfenweise eine Lösung aus 3,4 g (0,0171 Mol) 2-Propoxybenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zu. Das Gemisch wurde über einem Dampfbad erwärmt, bis etwa 75 % des Methylenchlorids verdampft waren. Man setzte Ligroin (60- 110) zu, und die Mischung verfestigte sich. Der Feststoff wurde aus wasserfreiem Ethylalkohol rekristallisiert und ergab 3,9 g (62,0 %), Schmelzpunkt 210- 211ºC.
Analyse
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub2;O&sub2;Cl: C 62,86, H 7,75, N 8,62
Gefunden: C 62,62, H 7,59, N 8,54

Beispiel 10

4-Amino-N-(1-Azabicvclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- methoxythiobenzamid-Fumarat

Ein halbes Mol 4-Amino-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 5-chlor-2-methoxybenzamid-Fumarat wird zwischen verdünntem Natriumhydroxid und 400 ml Benzol aufgeteilt. Die Benzollösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 250 ml destilliert. Dazu gibt man eine fein gemahlene Mischung aus 9 g Phosphorpentasulfid und 9 g Kaliumsulfid. Diese Mischung wird 4 Stunden einem Rückfluß unterzogen, dann setzt man weitere 9 g Phosphorsulfid zu und führt den Rückfluß noch 2 Stunden weiter. Das Benzol wird abdekantiert. Der Feststoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und mit Fumarsäure umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 11

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-nitrobenzamidhydrochloridhydrat [1 : 1 : 0,75]

Eine Lösung aus 3-Aminochinuclidindihydrochlorid (5,0 g, 0,0246 Mol) in etwa 15 ml Methanol/5 ml Wasser wurde mit Bariumhydroxidoctahydrat (9,0 g, 0,0286 Mol) behandelt, etwa 10 Minuten über Dampf erwärmt und dann auf dem Rotationsverdampfer bei 40-45ºC/35 mm vollständig getrocknet. Das dabei entstandene trockene Pulver wurde wiederholt mit ca. 6·50 ml trockenem Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranlösung wurde durch Sieden bis zu einem Volumen von 80-90 ml konzentriert. Diese klare Lösung wurde unter Rühren einer heißen Lösung aus 4-Nitrobenzoylchlorid (4,36 g, 0,235 Mol) in Benzol tropfenweise zugesetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde mehrmals aus wasserfreiem Methanol rekristalliert und ergab 5,13 g Feststoff, der bei 277 - 279ºC schmolz. Die Mikroanalyse und NMR zeigten, daß 0,75 Mol Wasser vorhanden war. Das Massenspektrum und IR waren zufriedenstellend, die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 0,186 Mol (79,4 %).
Analyse:
Berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub8;Cl&sub4;N&sub1;&sub2;O&sub1;&sub5;: C 51,70, H 6,04, N 12,92
Gefunden: C 51,48, N 5,93, N 12,91

Beispiel 12

4-Amino-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid-Hydrochlorid

Eine Lösung aus N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4- nitrobenzamid-Hydrochlorid (11,55 g, 0,037 Mol) in 170 ml 80 % wäßrigem Methanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Platinoxidkatalysator auf dem Parr-Hydrierapparat geschüttelt. Das berechnete Wasserstoffvolumen wurde in einer Stunde aufgenommen. Der Katalysator wurde durch Celite abgefiltert und das Filtrat auf dem Rotationsverdampfer vollständig getrocknet. Verschiedene Rekristallisationen des farblosen kristallinen Rückstands aus 70 % wäßrigem Ethanol ergaben einen Feststoff, der bei über 310ºC schmolz. NMR, MS und IR bestätigten die vermutete Struktur. Die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 8,43 g (81,2 %).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub3;OCl: C 59,67, H 7,15, N 14,91
Gefunden: C 59,26, H 7,11, N 14,87

Beispiel 13

5-Aminosulfonyl-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2- methoxybenzamid-Hydrochloridhydrat [1 : 1 : 0,25]

Eine Lösung aus 3-Aminochinuclidindihydrochlorid (2,5 g, 0,0126 Mol) in 25 ml Wasser wurde mit ungefähr 5 g KOH behandelt und die dabei entstandene Aufschlämmung/ Lösung auf dem Rotationsverdampfer bei 50ºC/35 mm vollständig getrocknet. Der trockene Rückstand wurde durch wiederholtes Triturieren mit warmem Tetrahydrofuran sorgfältig extrahiert, bis ein Gesamtvolumen von 130 gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet worden war. Diese Lösung aus 3-Aminochinuclidinbase wurde mit einer Lösung aus 2-Methoxy-5-sulphamylbenzoylchlorid (2,92 g, 0,0117 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran durch tropfenweisen Zusatz unter Stickstoff behandelt. Die dabei entstandene sehr trübe Lösung wurde etwa 30 Minuten vorsichtig einem Rückfluß unterzogen und dann durch Verdampfen von Tetrahydrofuran befreit. Der Rückstand wurde in 90 % Ethanol, das ein paar Tropfen etherischen Chlorwasserstoff enthielt, aufgenommen, gefiltert und gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde dann erneut rekristallisiert und ergab 4,3 g (97 %), Schmelzpunkt 233-234ºC. NMR, MS und IR bestätigten die vorgeschlagene Struktur.
Analyse:
Berechnet für C&sub6;&sub0;H&sub9;&sub0;Cl&sub4;N&sub1;&sub2;O&sub1;&sub7;S&sub4;: C 47,36, H 5,96, N 11,05
Gefunden: C 47,28, H 5,93, N 10,87

Beispiel 14

5-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamiddihydrochlorid

Die freie Base wurde unter Verwendung von Bariumhydroxid von 3-Aminochinuclidin-dihydrochlorid (4,0 g, 0,020 Mol) befreit, wobei das Verfahren unter trockenem Stickstoff gehalten wurde. Die so erhaltene Base (0,018 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst, mit isatoischem Anhydrid (2,04 g, 0,018 Mol) behandelt und zum Rückfluß gebracht. Die klare dunkelbraune Lösung wurde innerhalb von Minuten hellbraun und trübe. Der Rückfluß wurde eine Stunde fortgeführt, das überschüssige Tetrahydrofuran dann abdestilliert und der Rückstand siedendem Ethanol zugesetzt. Eine kleine Menge unlöslicher Feststoff wurde abgefiltert. Durch Kühlen erhielt man 3,8 g (68 %) kristalline Aminbase, Schmelzpunkt 241-243ºC. Die Base wurde durch Umsetzen mit etherischem Wasserstoff zum Hydrochloridsalz umgewandelt und entweder aus heißem Wasser-Isopropanol oder Methanol-Methylethylketon (1 : 1) rekristallisiert; dabei entstand ein kristalliner Feststoff, der bei 280,5-283,5ºC schmolz. NMR, MS und IR waren zufriedenstellend, das Molekulargewicht betrug 318.429.
Analyse:
Berechnet für C1&sub2;N&sub3;OC&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;: C 52,84, N 6,65, N 13,20
Gefunden: C 52,90, N 6,54, N 13,24

Beispiel 15

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid, Fumarat [1 : 1]

In einem mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten geschlossenen System wurde eine Benzoylchloridlösung (3,51 g, 0,020 Mol) in 100 ml absolutem Ether einer gerührten Lösung aus 3-Amino-chinuclidin über 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden lang weitergerührt und das feste Hydrochloridsalz unter Stickstoff gefiltert. Das Salz wurde in Methanol aufgelöst und mit einer aus 0,58 g Natriummetall (0,025 Mol) in 20 ml Methanol hergestellten Natriummethoxidlösung behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert und das rückständige Material mit Methylenchlorid trituriert, gefiltert und das Filtrat konzentriert; dabei ergab sich ein gelber Feststoff. Der Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Aceton und dann mit 50 ml siedendem Toluol trituriert. Die dabei entstandene Lösung wurde von etwas unlöslichem gummiartigen Material abdekantiert. Der heißen Toluollösung wurde Isooctan zugesetzt, bis die Lösung trüb war. Nachdem sie über Nacht gestanden hatte, wurde die feste freie Base gesammelt (2,23 g). Das Filtrat wurde konzentriert und der rückständige Feststoff aus Toluol-Isooctan rekristallisiert, dabei ergaben sich weitere 0,35 g freie Base, Schmelzpunkt 159-160ºC, Gesamtausbeute 2,58 g (56 %). Die freie Base wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und mit einer Lösung aus Fumarsäure (1,30 g, 0,0112 Mol) in 30 ml Methanol behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und ergab einen festen Rückstand, der aus Methanol-Isopropylether rekristallisiert wurde und 3,03 g Produkt, Schmelzpunkt 187 - 190ºC, ergab. Massenspektrum (E.I.) m/e (% relative Intensität) 230 (14), 125 (16), 109 (76), 105 (90), 98 (23), 96 (21), 84 (17), 77 (69), 70 (100), 51 (23), 95 (25), 42 (42).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C 62,42, H 6,40, N 8,09
Gefunden: C 62,91, H 6,46, N 7,99

Beispiel 16

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-fluorbenzamid, Monohydrochlorid

In einem geschlossenen System wurde eine Lösung aus 3- Aminochinuclidin (2,52 g, 0,020 Mol) in 10 ml wasserfreiem Ether einer gerührten Lösung aus 2-Fluorbenzoylchlorid (3,13 g, 0,020 Mol) in 100 ml wasserfreiem Ether tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde gerührt und das feste Produkt (als Hydrochloridsalz) durch Filtration unter Stickstoff gesammelt, um 4,75 g (84 %) zu ergeben. Die TLC-Analyse (3 % konz. Ammoniumhydroxid in Methanol) zeigte, daß 3-Aminochinuclidin vorhanden war. Das Salz wurde in 10 ml Wasser aufgelöst, mit 6N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und dreimal mit 50 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; dabei ergaben sich 3,67 g Produkt als freie Base. Die Rekristallisation aus Toluol-Isooctan ergab 2,33 g weißen Feststoff (etwas in Toluol unlösliches Material wurde durch Abdekantieren der heißen Toluollösung entfernt). Die feste freie Base wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, mit überschüssigem etherischen Chlorwasserstoff behandelt und mit 100 ml Isopropylether versetzt. Das Salz schied sich als Öl aus der Lösung ab, kristallisierte aber durch Triturieren. Der weiße Feststoff wurde unter Stickstoff gesammelt und ergab 2,60 g, Schmelzpunkt 233-234ºC. Massenspektrum (E.I.) m/e (% relative Intensität): 248 (15), 125 (13), 123 (100), 109 (80), 96 (24), 95 (45), 84 (14), 75 (19), 70 (64), 42 (44), 41 (18).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;OFCl: C 59,05, H 6,37, N 9,84
Gefunden: C 58,78, H 6,40, N 9,86

Beispiel 17

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)2,6-dimethoxybenzamidmonohydrochlorid

In einem mit einem Öldruckmischer ausgerüsteten geschlossenen System wurde eine Lösung aus 2,6-Dimetoxybenzoylchlorid (1,89 g, 0,0095 Mol) in 20 ml Diethylether einer gerührten Lösung aus 3-Aminochinuclidin (1,26 g, 0,010 Mol) in 50 ml Diethylether tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt und der Niederschlag, der sich gebildet hatte, unter Stickstoff gefiltert. Der nasse (hygroskopische) Feststoff wurde sofort aus Methanol-Isopropylether rekristallisiert und ergab 1,85 g (60 %) Produkt. Das Material wurde 4 Stunden bei 98ºC vakuumgetrocknet, Schmelzpunkt 266-268ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl: C 58,80, H 7,09, N 8,57
Gefunden: C 58,44, H 7,17, N 8,51

Beispiel 18

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-5- (methylsulfonyl)-benzamid, Monohydrochlorid

Eine Lösung aus 3-Aminochinuclidin (1,50 g, 0,0119 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde einer gerührten Lösung aus 2-Methoxy-6-methansulfonylbenzoylchlorid (2,95 g, 0,0119 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt und gefiltert; dabei ergaben sich 4,00 g (89,7 %) Produkt als Hydrochloridsalz. Das Material wurde in 100 ml siedendem absolutem Ethanol erhitzt; die Zugabe von 50 Methanol ergab eine klare Lösung. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 100 ml verdampft und abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und bei 110ºC 8 Stunden vakuumgetrocknet; Schmelzpunkt 219-221ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub4;SCl: C 51,26, H 6,18, N 7,47
Gefunden: C 51,19, H 6,06, N 7,35

Beispiel 19

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-brom-2,4- dimethoxybenzamid, Monohydrochlorid

Eine Lösung aus 3-Aminoquinuclidin (1,12 g, 0,0089 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde einer gerührten Lösung aus 5-Brom-2 , 4-dimethoxybenzoylchlorid (2,50 g, 0,0089 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 65 Stunden gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt; dabei ergaben sich 2,77 g. Die Rekristallisation aus Methanol-Isopropylether ergab 1,45 g (40,2 %), Schmelzpunkt 240-243ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Br: C 47,37, H 5,47, N 6,90
Gefunden: C 47,23, H 5,62, N 6,85

Beispiel 20

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)3-methoxybenzamid, Monohydrochlorid

In einem geschlossenen System wurde eine Lösung aus 3- Methoxybenzoylchlorid (7,18 g, 0,04206 Mol) in 30 ml Ether einer gerührten Lösung aus 3-Aminochinuclidin (5,30 g, 0,04206 Mol) in 100 ml Ether tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das feste Hydrochloridsalz wurde unter Stickstoff gesammelt und bei Umgebungstemperatur im Vakuum getrocknet, um 11,12 g (87,1 %) Produkt zu ergeben. Das Material wurde aus absolutem Ethanol-Isopropylether rekristallisiert und ergab 7,69 g. Das Produkt wurde 24 Stunden über Isooctan im Rückfluß vakuumgetrocknet; Schmelzpunkt 214 - 215ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub2;0&sub2;Cl: C 60,70, H 7,13, N 9,44
Gefunden: C 60,45, H 7,15, N 9,40

Beispiel 21

N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-fluorbenzamid, Monohydrochlorid

In einem geschlossenen System wurde eine Lösung aus 3- Fluorbenzoylchlorid (7,93 g, 0,050 Mol) in 30 ml Ether einer gerührten Lösung aus 3-Aminochinuclidin (6,3 g, 0,050 Mol) in 100 ml Ether tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das feste Hydrochloridsalz wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gesammelt und 2 Stunden vakuumgetrocknet; dabei ergaben sich 13,11 g (92,1 %). Das Salz wurde aus absolutem Ethanol- Isopropylether rekristallisiert und ergab 8,87 g eines weißen Feststoffs. Das Material wurde aus Ethanol rekristallisiert und 12 Stunden bei 70ºC vakuumgetrocknet, Schmelzpunkt 257-258ºC.
Analyse
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;OFCl: C 59,05, H 6,37, N 9,84
Gefunden: C 59,05, H 6,41, N 9,80

Pharmakologische Tests (Mäusen)

Der Test zur Überprüfung der Wirksamkeit der Verbindungen im erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt einen sogenannten "passiven Vermeidungstest"; ein häufig angewendetes Verfahren zur Bewertung von Verbindungen bezüglich ihrer Wirkung auf das Gedächtnis und die Lernfähigkeit.
Im Verhaltenstest gibt es drei Phasen: Anpassung, Training und Test. Nach 24-stündigem Wasserentzug wird den Mäusen eine Anpassungsperiode gewährt, während der sie die Kammer frei erforschen und lernen können, wo sich die Tränke befindet. Dieser Abschnitt wird beendet, wenn die Tiere 5 Sekunden lang getrunken haben. Anschließend erhalten die Mäuse 1,5 Stunden freien Zugang zum Wasser in ihren eigenen Käfigen. Während der Trainingsperiode 24 Stunden Stunden später wird den Mäusen 5 Sekunden Zugang zum Trinkrohr gewährt. Danach wird der Schockkreislauf automatisch aktiviert und alle weiteren Kontakte mit dem Rohr werden bestraft. Die Trainingsperiode wird beendet, wenn die Mäuse entweder das Rohr 60 Sekunden lang nicht berühren oder die höchstmögliche Anzahl von Schocks (5) erhalten haben. Die Latenz zur Beendigung der ersten 5 Trinksekunden sowie die Anzahl der Schocks, die jedes Tier erhält, werden festgehalten. Anschließend werden die Tiere in ihre eigenen Käfige zurückgebracht und erhalten die nächsten 24 Stunden freien Zugang zum Wasser.
Was im Gedächtnis behalten wurde, wird 48 Stunden später getestet, indem man die Mäuse in die Zungendruck-Kammer setzt und aufzeichnet, wie lange jedes Tier braucht, um die 5 Sekunden Trinken aus dem Wasserspeicher zu beenden. Mäuse, die das 5-Sekunden lange Trinken nicht innerhalb 2000 Sekunden abschließen, werden aus dem Apparat genommen und erhalten eine maximale Latenzbewertung von 2000. 30 Minuten vor dem Gedächtnistest wurde die Testverbindung oder eine Salzlösung verabreicht.
Wie in Tabelle 1 angegeben, erhöht die Verbindung von Beispiel 2, nämlich 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct- 3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid-Hydrochlorid-Hydrat [1 : 1: 1), die zur Erfüllung der vorgegebenen Aufgabe des Trinkens vorgesehene Zeit. Die erhöhte Latenz ist ein Maß für Gedächtnisstärkung bei den trainierten Tieren.
Es wird darauf hingewiesen, daß die erhöhte Latenz nicht auf eine allgemeine Entkräftung der Tiere zurückzuführen ist, da mit den gleichen Dosen der Verbindung von Beispiel 2 behandelte Tiere keine ähnliche verzögerte Latenz zum Trinken aufweisen. Tabelle 1 Wirkungen auf das Gedächtnis von Mäusen Verbindung Dosis (mg/kg i.p.) Latenz bis zum Abschluß von 5 sec Trinken (X±SE) pH Salzlösung Beispiel

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Zusammensetzungen zur Verabreichung an Tiere und Menschen enthalten als Wirkstoffe mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Füllstoff. Somit werden die Verbindungen in einer therapeutischen Zusammensetzung für orale, parenterale, subkutane, intramuskuläre, intraperitonale, intravenöse oder rektale Verabreichung dargeboten. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Elixieren, Kapseln, Tabletten oder beschichteten Tabletten mit in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten Trägerstoffen annehmen. Geeignete Füllstoffe für Tabletten sind unter anderem Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talkum, Gelatine, Stearin- und Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidone.
Für die parenterale Verabreichung kann der Träger- oder Füllstoff aus einer sterilen, parenteral verträglichen Flüssigkeit, z. B. Wasser oder in Ampullen enthaltenem Arachisöl, bestehen.
In Zusammensetzungen für die rektale Administration kann der Trägerstoff aus einer Zäpfchenbasis bestehen, z. B. Kakaobutter oder einem Glycerid.
Vorteilhafterweise werden die Zusammensetzungen als Dosiseinheiten formuliert, wobei jede Einheit so adaptiert wird, daß sie eine festgelegte Wirkstoffdosis liefert. Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und Zäpfchen sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Dosierungsformen. Es ist nur erforderlich, daß der Wirkstoff eine wirksame Menge ausmacht, d. h. auf eine Art und Weise, daß eine geeignete wirksame Dosis der in Einzel- oder Mehrfacheinheitsdosen verwendeten Dosierungsformen entspricht. Die genauen Einzeldosen sowie Tagesdosen sind natürlich nach medizinischen Standardprinzipien unter Anleitungen eines Human- oder Veterinärmediziners festzulegen. Im allgemeinen weisen die pharmakologischen Tests an Mäusen darauf hin, daß eine wirksame Dosis für ein kleines Tier im Bereich von etwa 75-130 mg/kg Körpergewicht für eine Verbindung wie die von Beispiel 2 liegt. Bei Menschen, an denen noch keine Tests durchgeführt worden sind, liegt die zur Gedächtnisstärkung erforderliche Menge offenbar bei etwa 10-100 mg/kg Körpergewicht, z. B. bei Gedächtnisschwächen älterer Menschen.
Auf der Basis der vorstehenden Hochrechnung für beim Menschen wirksame Dosen erscheinen Tagesdosen der etwa zwei- bis vierfachen Menge der wirksamen Dosis als angemessen für den Gesamttagesdosisbereich von 20-400 mg/kg Körpergewicht. Es ist selbstverständlich, daß die wirksame Dosismenge in verschiedenen Einheitsdosisgrößen angeboten werden kann.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

in der jeder Rest R³ und R&sup4; unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl oder eine Phenylgruppe, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, Ar

bedeutet, worin Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Trifluormethyl, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Acyl, Aminosulphonyl, Nitro oder Aminocarbonyl bedeutet;

m eine ganze Zahl von eins bis einschließlich drei ist, wobei Y gleich oder verschieden ist, wenn mehr als eine Y-Gruppe im Molekül vorhanden ist, und

worin der Ausdruck "Niedrig" einen Rest bedeutet, der eins bis acht Kohlenstoffatome enthält; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, bei der Herstellung eines Mittels zur Verbesserung der Lernfähigkeit oder des Gedächtnisses.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom bedeutet.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ar

bedeutet, worin Am eine Amino- oder Methylaminogruppe bedeutet.

4. Verwendung von 4-Amino-N(azabicyclo2.2.2oct-3-yl)-5- chlor-2-methoxybenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 5-chlor-2-methoxy-4-methyl-aminobenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxybenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4-dimethox ybenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-propoxybenzamid,

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2- methoxythiobenzamid

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-nitrobenzamid,

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid,

5-Aminosulphonyl-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2- methoxy-benzamid,

2-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-fluorobenzamid,

N-(1- Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,6-dimethoxybenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-5-(methylsulfphonyl)benzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-bromo-2,4-dimethoxybenzamid,

N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-3-methoxybenzam id oder N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-fluorobenzamid,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Mittels zur Verbesserung der Lernfähigkeit oder des Gedächtnisses.