PL140992B1 - Process for preparing novel derivatives of piperidinedione - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of piperidinedioneInfo
- Publication number
- PL140992B1 PL140992B1 PL1983249749A PL24974983A PL140992B1 PL 140992 B1 PL140992 B1 PL 140992B1 PL 1983249749 A PL1983249749 A PL 1983249749A PL 24974983 A PL24974983 A PL 24974983A PL 140992 B1 PL140992 B1 PL 140992B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- derivative
- carried out
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 'nowych pochodnych pi)perydiynod:ionu-i2,6 wy¬ kazujacych dzialanie przeciwarytimii, o wzorze o- gólnym 1, w którym prosta lufo rozgaleziona o 2hH5 atomach wegla, luib gruipa hNRR oznacza grupe morfolinowa lufo piperydynowa ewentualnie podstawiona r—4 gru¬ pami metylowymi; n jest równe 2 lub 3; Ri i R2, oznaczaja atom wodoru; R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lufo etylowa, lufo R3 i R4 wziete razeim oznaczaja grupe /OH^m, w której m jest równe 4 lub 5, R5 oznacza atom wodoru lulb grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym; piiperydynodion podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycja 2', 3' lub 4\ Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami organicz¬ nymi1 lub mineralnymi rozpuszczalne sole i sole tafcie z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1* posiadaja zawsze jeden asy¬ metryczny atom wegla, mianowicie atom 3 piers¬ cienia piperydynodiioou. Jesli podstawniki Rj i R2 oraz R3 i R4, róznia sie od siebie, w czasteczce wystepuje jeszcze jeden lub dwa inne asymetrycz¬ ne atomy wegla. W zwiazku z tym, zwiazki o wzorze 1' moga istniec w postaci diastereoizome- irów i izomerów optycznych. Wszystkie te izomery a takze ich mieszaniny wchodza w zakres wy- nalazkui.Sposobem wedlug wynalazku* zwiazki o wzo- • rze 1, zdefiniowanym powyzej,, otrzymuje sie z pirydyloacetonitrylju tak jak przedstawione na schemacie reakcji 1. Na pirydyl-oacetonitryl1 o wzo- 5 rze 2 dziala sie pochodna karfoonylowa o wzorze 3 otrzymujac nitryl nienasyconego estru o wzorze 4, który redukuje sie katalitycznie przeksztalcajac nienasycona pochodna w pochodna nasycona o wzorze 5, która z kolei poddaje sie reakcji z 10 chloroweoalfciloamina o wzorze Hal-/iCH2/n^NRR.Otrzymany zwiazek o wzorze 6 cyklizuje sie i ewentualnie, gdy R oznacza atom wodoru, prze¬ ksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe alkilowa, przez alkilowanie na ato- 15 maie azotu, znanym sposobem.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o ' wzorze 3 prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku takim jak benzen, w temperaturze 70:—il|llO°IC, najczesciej w tempe- 20 raturze wrzenia rozpuszczalnika, w obecnosci badiz kwasu paraltoiluenosuilifonowego badz piperydyny i kwasu octowego jako katalizatora. Pochodna o wzorze 4 przeksztalca sie w odpowiednia pochod¬ na nasycona przez redukcje katalityczna. Reakcje 25 prowadzi sde w roztworze w etanolu- w obecnosci katalizatora uwodornienia, takiego jak pallad na weglu, w temperaturze pokojowej Ii5—251°C pod cisnieniem 0,1 MPa.Zwiazek o wzorze 5 podstawia sie na weglu 30 w pozycji a nitrjHlu dzialaniem zwiazku Hal- 140 9923 140 992 4 -/CH^n-INRiR w obecnosci czynnika sodujacego ta¬ kiego jak wodorek sodu, w srodowisku rozpusz- czjailmikia takiego jak dimetyloformamid. Reakcje prowadzi sie najezejsciej w tamiperaturze' 210'—510°C Ostatnim etapem jest cyklizacja zwdazkiu o wzo¬ rze 6 do produktu o wzorze r /R5 — H/, prowa¬ dzona przez ogrzewainie w tettniperaturze 80Mr2lO°iC ze stezonymi kwasem siarkowymi.Zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza gru- ipe alkilowa otrzymuje sie ze zwiazków, w któ¬ rych R5 oznacza, atomi wodoru przez alkilowanie na atomie azotu znana metoda, na przyklad dzia¬ laniem hetogienku .allkilu na pochodna sodowa 0- trzyrnana dzialaniem wodorku sodu na zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dime- tyloforimamiiid. iSole zwiazków o wzorze '1 otrzymuje sie zna¬ nymi sposobem.I wreszcie, gdy Rj i R2, z jedbelj stromy, lub R3 i R4, z drugiej stronny, sa rózne, zwiazki o wzorze 1 moga wylstejpowac w postaci diastereo- izomerów. Siposób prowadzi do mieszaniny dtia.- sitereoizomerów, które moga byc rozdzielone zriai- nymi sposobami, a zwlaszcza przez chrornatogra¬ bie, Baldanie magnetycznego rezonansu jadrowego /NMR/ kazdego z tych diastereoizomerów pozwo¬ lilo' na okreslenie ich konfiguracji przestrzennej.(Produkty wytworzone' sposobem wedlug wyna¬ lazku zostaly poddiame badaniom farniakoilógicz- nyim^, zlwlaiszcza ^ celu wykaizania ich wla&noiscii przeciwarytmicznych\ •Postepowanie. Zdolnosc przeciwarytmiiezna zwiaz¬ ków o wzorze 1 "okreslono na modelu zwierzecymi z arytmia komorowa.Psy mieszance uspiono, po czym umieszczono w ich lozu wiencowym, za pomoca cewnikowania wstecznego, zwój metalowy. W tym samym cza¬ sie do pleców zwierzecia podlaczono mikroemiter- -moduiator czestotliwosci i polaczono go z dwie¬ ma, elektrodami przedsercowymi. Umieszczone w klatce zwierze wykazywalo objawy postepujacej zakrzepicy tetnicy sródkomorowej przedniej. W ten siposób wylstaipil zawal miejsmia sercowego zlokali¬ zowany sródlsciennie,, bodacy generatorem aktyw¬ nosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskurczu komorowego.W tym stanie, po II61 i 24 godzinach od umie- iszczenia zwojuj, podano per os leki a uklad tele¬ metryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym momencie ewolucji dysrytimii czuwajacego psa.Obliczenie zespolów skurczowych sinusoidalnych i patologicznych bylo zapewnione w sposób ciagly metodami elektronicznymi. W ten siposób mozna bylo okreslic ilosciowo jiakosc i czas, dzialania produktu o wzorze I oraz obserwowac zachowanie ¦zwierzecia.Rezultaty. Produkt uwazano za aktywny jesli usuwal przynajmniej w 610)% anormalne zespoly ilub jesli przywracal rytm sinulsoidialny..RezuITtaity otrzymane dla róznych produktów otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, po podlaniu lich ,per os. w dawce 510 mg/kg, zestawiono w ta¬ blicy 1 ponizej.Dla kazdego przypaldlku podano liczbe przepro¬ wadzonych prób i czas dzialania badanego pro- 5 duktu.Tablica 1 Nr kodu produktu SR 41298 SR 4J1J33I8 KSR 416112 SR 41*61210 SR 41-6139 SR 141700 SR 417W iSR 41'SHl Liczba zwierzat a (21 'l B (1 13 li II Czas dzialania na czesto¬ skurcz komorowy, godzin trzy raay powyzej 24 8 -i powyzej 24 powyzej, 24 dtwa razy powyzej 124 tym dwa razy powyzej J24 61 7i Rezultaty wykazaly, ze produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku obdarzone sa solnymi wlasnosciami przeciwarytmicznyimi, przy przedlu- 25 zonyim okresie dzialania wysltejpujacym u niektó¬ rych z tych zwiazków.! \Z drugie;j strony, produkty o wzorze 1 sa malo toksyczne. Nie wykazaly one zwlaszcza zadmeg'0 dzialania toksycznego w daiwkach aktywnych w 30 (stosunku do dysrytmii.W zwiazku z tym, produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w 'leczeniu ludzi jako srodki za¬ bezpieczajace miesien sercowy, korygujace zabu¬ rzenia rytmu komorowego pochodzace z niedo- 35 krwienia.1 Produkty moga miec postac galenowa nadaijaca sie do podlawatniia doustnego /tabletki, kapsulki ¦zelatynowe, itjp.\/ i pozajelitowego /ampulki do- inie¬ kcji/. 40 Dawka potrzebna do przywrócenia, rytmu sinu^ soildalnego u czlowieka wynosi 510^—I:5i0 mg/dobe 'droga dozylna oraiz 4J0I0'—«8l0i0' m!gi/dobe droga do¬ ustna.Ponizsze przyklady ilustruja siposób wedlug; wy- 49 nallazku nie ograniczajac ijego zakresu. W przy¬ kladach tych, dla okreslenia dialstereoizomerów stosowano.,nomenklature IU1PAC — sekcja E /zap¬ lecenia z 1OT4 r./, a zwlalszdza regule E^5.ft. 50 Przyklad I. DicWlorowodorek Si^ft-diizopropy- lio-Tamiiino-etyio/-5,!5-ldiimet:y lo-i3-i/|pirydylo-2i/-pdpery- dynddion-2,16 /SR 4ll2t9e/ /wzór 1|, R = -CH/OH^; n = 2; Ri = R2 =1 H; R3 = R4 = CH3; R5 = HiA a/ 4-cyijano^2,!2^dime,tyló-4H/pirydylio-2/-buiten-3i-|ran 55 etyflu, (Do kolby wyposazonej w nasadke do oddziela- mila, wody wlprowadzono 112,® g 2^pirydylioacetoni- tryiu, 212 g 2Hformylo^2i-metyliopropion|ianu etylu, 51010 ml benzenu, 1 mil kwasu octowego i 0,2 ml W piperyidymy. Mieszanine ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna do zaprzesta¬ nia wydzielania wody /okolo 619 godzin/, oziebiono i przemyto roztworem kwasnego weglanu sodu.Roztwór osuszono nad siarczanem sadu, po czym «5 odparowano do sucha rozpuszczalnik. Otrzymamy \140 992 6 produkt uzyto w postaci niezmienionej do nastep¬ nego etapu. b/ 4-Cyjano-2,2-dimetylo-4-/1pirydylo-2/-maslan etylu.Otrzymany wyzej produkt rozpuszczono w QO0 ml etanolu' i dodano 1© g palladu na1 wegUu y^/ty.Uwodiorniaoo w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 0,il MPa. adlsaczono katalizator i odipa.- rowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostalosc prze¬ destylowano w wysokiej prózni, otrzymujac 20,8 g produktu o temperaturze wrzenia 117—48K)oCi/l0i,l Pa.. c/ 4^C^jaino^,2Hdimetyloj4J/2Mdiizaproipyaio^^ -etyl!0iM-Aijrydyio-l2/Hrnaisila!ni etylu.IW kolibie umieszczono w atmosferze azotu VA g wodorku* sodu1 i 20 ml dimetyloformamidu. Wkroip- lono roztwór 9,8 g zwiazku otrzymanego w b/ w 20 m dliimetyoformamidai. Mieszano w ciagu ii godziny w temperaturze pokojowej, po czyim dodano roztwór 7,2 g lKihoro-fiMdiiizojpropyloamino- -etanu w 20 ml dimetyloformamidu i mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Od¬ parowano rozpuszczalnik do sucha a pozostalosc rozpuszczono w eterze, fioatwór przemyto woda, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano roz¬ puszczalnik do sucha. Otrzymany produkt uzyto w postaci niezmienionej w naistejpnym etapie. 10 15 id/ SR 411208.Otrzymany powyzej zwiazek rozpuszczono w H3I0 ml stezonego kwasu siarkowego /d = 1,813/.(Mieszanine ogrzewano w ciagu li godiziny w tem- ;peraturze liOH—ilUO^C,, wyllano na lód) i aflkaaizo- wano przez dodanie wodnego roztworu weglanu potasu. Ekstrahowano octanem etylu i osuszono roztwór nad siarczanem sadu. Rozpuszczalnik od¬ parowano do sucha a otrzymana pozostalosc chro- imatograifowtoo na kolumnie z aktywnym tlen¬ kiem gllinu. Przez efluowanie poczatkowo miesza¬ nina octan etylu — pentan 50—50 /obj./obj./ a na¬ stepnie czystym octanem etylu otrzymano 11,7 g oczekiwanego produktu.Dichllorowodorek.W 1010 mil etanollu rozpuszczono 10 g zasady Otrzymanej powyzej i dodano 5,8 g stezonego kwasu solnego /d =¦ 1JW. Odparowano do sucha i dodano eter. Pozostalosc wykrystalizowala. Po refcrystalizacjii z absolutnego alkoholu otrzymano '7,8' g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 2K)3^2K)i4J0C. Chlorowodo¬ rek wykrystalizowal z 1 czasteczka wody.Przykjlady H^-XV. Postepujac jak w przy- kiladzie Viii lecz zm)ien.iajac rodteaij pochodnej kar- bonylowej stosowanej w punkcie a/ i/lub chlo¬ rowcopochodnej stosowanej w punkcie c/ otrzy- mano szereg zwiazków o wzorze 1„ zestawionych w tablicy 2 ponizej.ITabLica 2/ Kr Przyklad kodu " SR Pozycja podista- wientia pirydyny < Rai R4 Zasada auib Temipera¬ tura fcop- iiwenia °C 'rozpuszczal¬ nik do kry¬ stalizacji 1 II ULI IV V VI VII VEII 2 41338 016112 411620 (41639 mm 411700) 4/1720- 3 12 2 12 (2 2 2 2/ 4 -Wian\/t2Ktf2u -N[CH2CH2CHjb l2^6Hdimetylloipijper.yd(y- no- morfoliino-H ^N)[CHy1CH^]2' -INi[aH^aH^2]z (2,64dimetyll!o-morfollino 5 2 2 2 2 2 3 2 a V ./CH*/4 -CHS -CHS -CHS -CH3CH3 -CHS -CH3 -OH, nOHa nce. nCHaiaHa <3HS -CHd & zasada zasada zasada zasada dttchloro- wodorek z 1,5 (H20 zasada zasada 0 ¦86^87 /eter izopropy- iowy/ 7131—7A/befc' san/ I158ML64 /octan ety¬ lu/ /octan ety¬ lu/ tll2f4MlH6l /iizopropa- nol/ 94i—¦95i/eter izopropy¬ lowy/ HI1IOM120 /eter izo¬ propylowy)/ IX (4JL770I 2i HN-i^CHaPH^ -CH3 hCIHs) zasada 8BM86,/hek san/140 992 Tablica 2 JeAJ 1- X XI XII XIII XIV xv 2 aaaii 41*1 42)138 4(2150 ^2a5d 41212411 21 2 4) 3 2 2 4 ^DCH/CH^C^^ piiperydyno- -)Nl[OHj/iaH^2h ^[OHOT^la 2^,6#Jtetranmetylop peryldyno- 3ij5^imetylopiperydymo 5 2 2 2 2 2 2 6 -CHs -CHS -CHs -CHs -CH3 -CHs 7 hCHsi -CHa -OH, - -CH* -CHal 19 zasada zasada zasada zasada zasada zasada 0 sian^ 113©—13T7 '/eter izo- propylowyi/ 132M18I4 /efter izo¬ propylowy/ SH-H5»/hek sani/ 106h-499 /octanety¬ ku/ U4J5M14G /eter izo¬ propylowy!/ Zastrzezenia) patentowe 1. Sposób wyttwarzatnia nowych pochodnych pi- per^dynodiomu o wzorze ogóftiym 1, w którymi R oznacza gnulpe aTfciiowa prosta lufo rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lufo grupa -»NRR oznacza grupe monfollinowa liuib piperydymowa ewentual¬ nie podstawiona 1—4 grupami metylowymi, n jest równe 2 UuJb 3, Rj i Rj oznaczaja atom wodoru, Rs i R4 niiezaflteznde od siebie oznaczaja atom (wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R8 i R4 wziete razem oznaczaja grupe /GH^An, w ^t6rej m jest równe 4 -lufo 5„ R* oznacza atom wodoru lub gru¬ pe aMLowa o 1—4 atomach wejgla o lancuchu prostym lub rozgalezionymi, przy czym piperydy- nodton podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lufo 4*; ewentualnie w postaci soli, znamtenmy tym, ze na pirydyfoacetorri!tryl o wzo¬ rze 2 dziala sie pochodna karboksylowa o wzo¬ rze 3 w Wtórym Rlt R8 i IR4 maja podane zna¬ czenie, a nastepnie redukuije sie katalitycznie .0- trziyrnany produkt przeksztalcajac nienasycona .po¬ chodna o wzorze 4 w pochodna nasycona o wzo¬ rze 5, w którym R8 i R4 maja podane znaczenie, 20 po czym pochodna nasycona o wzorze 5 poddaje sie reakcji z chlorowcoallkiilloamdna o wzorze Halu HCH^/n-^NIRR a otrzymany procHulkt o wzorze 6, w którym R, Rs i R4 maja podane znaczenie, cyklizuije. sie i ewentualnie, gdy R5 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w zwiazek o wzorze T, w którym R$ oznacza grupe alkilowa, przez alki¬ lowanie na azocie znanytm sposobem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pirydyloacetonitrylu o wzorze 2, z po¬ chodna kadboksyHowa o wzorze 3 prowadzi sie w temperaturze 710^—illO°IC. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje katalityczna zwiazku o wzorze 4 pro¬ wadzi sie w temperaturze 115—t2Si°iC. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 5, z chlorowcoalkilo- amina prowadzi sie w temperaturze afc-HSOl^. |5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizaoje zwiazku o wzorze 6 prowadai sie w srodowisktu kwasnym w temperaturze 80—120pC, 25 80 35140 992 CH2)n-N / ^R Wzór 1 OC-C-COOC2H5 R, Wzcr 3 hR» Q-CH2C- N + 0=C-C-C00C2H5_ Q_( Wzór 2 R4 Wzór 3a ON Rs PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia) patentowe 1. Sposób wyttwarzatnia nowych pochodnych pi- per^dynodiomu o wzorze ogóftiym 1, w którymi R oznacza gnulpe aTfciiowa prosta lufo rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lufo grupa -»NRR oznacza grupe monfollinowa liuib piperydymowa ewentual¬ nie podstawiona 1—4 grupami metylowymi, n jest równe 2 UuJb 3, Rj i Rj oznaczaja atom wodoru, Rs i R4 niiezaflteznde od siebie oznaczaja atom (wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R8 i R4 wziete razem oznaczaja grupe /GH^An, w ^t6rej m jest równe 4 -lufo 5„ R* oznacza atom wodoru lub gru¬ pe aMLowa o 1—4 atomach wejgla o lancuchu prostym lub rozgalezionymi, przy czym piperydy- nodton podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lufo 4*; ewentualnie w postaci soli, znamtenmy tym, ze na pirydyfoacetorri!tryl o wzo¬ rze 2 dziala sie pochodna karboksylowa o wzo¬ rze 3 w Wtórym Rlt R8 i IR4 maja podane zna¬ czenie, a nastepnie redukuije sie katalitycznie .0- trziyrnany produkt przeksztalcajac nienasycona .po¬ chodna o wzorze 4 w pochodna nasycona o wzo¬ rze 5, w którym R8 i R4 maja podane znaczenie, 20 po czym pochodna nasycona o wzorze 5 poddaje sie reakcji z chlorowcoallkiilloamdna o wzorze Halu HCH^/n-^NIRR a otrzymany procHulkt o wzorze 6, w którym R, Rs i R4 maja podane znaczenie, cyklizuije. sie i ewentualnie, gdy R5 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w zwiazek o wzorze T, w którym R$ oznacza grupe alkilowa, przez alki¬ lowanie na azocie znanytm sposobem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pirydyloacetonitrylu o wzorze 2, z po¬ chodna kadboksyHowa o wzorze 3 prowadzi sie w temperaturze 710^—illO°IC.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje katalityczna zwiazku o wzorze 4 pro¬ wadzi sie w temperaturze 115—t2Si°iC.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 5, z chlorowcoalkilo- amina prowadzi sie w temperaturze afc-HSOl^. |
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizaoje zwiazku o wzorze 6 prowadai sie w srodowisktu kwasnym w temperaturze 80—120pC, 25 80 35140 992 CH2)n-N / ^R Wzór 1 OC-C-COOC2H5 R, Wzcr 3 hR» Q-CH2C- N + 0=C-C-C00C2H5_ Q_( Wzór 2 R4 Wzór 3a ON Rs PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL249749A1 PL249749A1 (en) | 1985-03-12 |
| PL140992B1 true PL140992B1 (en) | 1987-06-30 |
Family
ID=9279000
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983244462A PL139946B1 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for preparing novel derivatives of piperidinediones |
| PL1983249749A PL140992B1 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione |
| PL1983249750A PL140021B1 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983244462A PL139946B1 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for preparing novel derivatives of piperidinediones |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1983249750A PL140021B1 (en) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721710A (pl) |
| EP (1) | EP0110755B1 (pl) |
| JP (1) | JPS59161377A (pl) |
| KR (1) | KR900006721B1 (pl) |
| AT (1) | ATE22561T1 (pl) |
| AU (1) | AU565519B2 (pl) |
| CA (1) | CA1221967A (pl) |
| CS (1) | CS244681B2 (pl) |
| DD (3) | DD229407A5 (pl) |
| DE (1) | DE3366623D1 (pl) |
| DK (1) | DK511383A (pl) |
| ES (1) | ES527091A0 (pl) |
| FI (1) | FI79536C (pl) |
| FR (1) | FR2535721A1 (pl) |
| GR (1) | GR78747B (pl) |
| HU (1) | HU191494B (pl) |
| IE (1) | IE56209B1 (pl) |
| IL (1) | IL70099A (pl) |
| MA (1) | MA19948A1 (pl) |
| NO (1) | NO159852C (pl) |
| NZ (1) | NZ206177A (pl) |
| OA (1) | OA07582A (pl) |
| PH (1) | PH20421A (pl) |
| PL (3) | PL139946B1 (pl) |
| PT (1) | PT77607B (pl) |
| SG (1) | SG1989G (pl) |
| SU (3) | SU1333237A3 (pl) |
| YU (3) | YU221183A (pl) |
| ZA (1) | ZA838065B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
| US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
| AU2012255860C1 (en) | 2011-05-17 | 2015-12-10 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| DK2710007T3 (da) | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
| EP2892900B1 (en) | 2012-09-10 | 2017-08-16 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| SG11201606858RA (en) | 2014-02-21 | 2016-09-29 | Principia Biopharma Inc | Salts and solid form of a btk inhibitor |
| ES2843323T3 (es) | 2014-12-18 | 2021-07-16 | Principia Biopharma Inc | Tratamiento de pénfigo |
| TW201718572A (zh) | 2015-06-24 | 2017-06-01 | 普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
| IL263815B (en) | 2016-06-29 | 2022-07-01 | Principia Biopharma Inc | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES527091A0/es active Granted
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL140992B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidinedione | |
| CH637541A5 (de) | Pharmazeutische praeparate enthaltend pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate. | |
| JPH0625091B2 (ja) | ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物 | |
| WO2002102743A2 (de) | Deuterierte n- und alpha-substituierte diphenylalkoyxessigsäureaminoalkylester sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3061517A (en) | Antihistamine composition and method | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| KR0181945B1 (ko) | N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US3906030A (en) | New amino ether derivatives of orthothymotic esters | |
| JPH08500338A (ja) | 貧血治療のためのピラゾロピリジン化合物 | |
| US3030371A (en) | Process for the preparation of d-and l-aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes | |
| DE4131584A1 (de) | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| HU187579B (en) | Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| US3764684A (en) | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers | |
| AU598634B2 (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-(3.3.0)octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| CH648022A5 (de) | 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. | |
| NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
| DE3741005A1 (de) | Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0575361B1 (de) | Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung | |
| US5011838A (en) | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6136285A (ja) | ニトロアポビンカミン酸誘導体、それを含有する医薬組成物、およびそれらの製法 | |
| EP0153746B1 (en) | 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one |