Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 'nowych pochodnych pi)perydiynod:ionu-i2,6 wy¬ kazujacych dzialanie przeciwarytimii, o wzorze o- gólnym 1, w którym prosta lufo rozgaleziona o 2hH5 atomach wegla, luib gruipa hNRR oznacza grupe morfolinowa lufo piperydynowa ewentualnie podstawiona r—4 gru¬ pami metylowymi; n jest równe 2 lub 3; Ri i R2, oznaczaja atom wodoru; R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lufo etylowa, lufo R3 i R4 wziete razeim oznaczaja grupe /OH^m, w której m jest równe 4 lub 5, R5 oznacza atom wodoru lulb grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym; piiperydynodion podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycja 2', 3' lub 4\ Zwiazki o wzorze 1 daja z kwasami organicz¬ nymi1 lub mineralnymi rozpuszczalne sole i sole tafcie z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1* posiadaja zawsze jeden asy¬ metryczny atom wegla, mianowicie atom 3 piers¬ cienia piperydynodiioou. Jesli podstawniki Rj i R2 oraz R3 i R4, róznia sie od siebie, w czasteczce wystepuje jeszcze jeden lub dwa inne asymetrycz¬ ne atomy wegla. W zwiazku z tym, zwiazki o wzorze 1' moga istniec w postaci diastereoizome- irów i izomerów optycznych. Wszystkie te izomery a takze ich mieszaniny wchodza w zakres wy- nalazkui.Sposobem wedlug wynalazku* zwiazki o wzo- • rze 1, zdefiniowanym powyzej,, otrzymuje sie z pirydyloacetonitrylju tak jak przedstawione na schemacie reakcji 1. Na pirydyl-oacetonitryl1 o wzo- 5 rze 2 dziala sie pochodna karfoonylowa o wzorze 3 otrzymujac nitryl nienasyconego estru o wzorze 4, który redukuje sie katalitycznie przeksztalcajac nienasycona pochodna w pochodna nasycona o wzorze 5, która z kolei poddaje sie reakcji z 10 chloroweoalfciloamina o wzorze Hal-/iCH2/n^NRR.Otrzymany zwiazek o wzorze 6 cyklizuje sie i ewentualnie, gdy R oznacza atom wodoru, prze¬ ksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe alkilowa, przez alkilowanie na ato- 15 maie azotu, znanym sposobem.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o ' wzorze 3 prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku takim jak benzen, w temperaturze 70:—il|llO°IC, najczesciej w tempe- 20 raturze wrzenia rozpuszczalnika, w obecnosci badiz kwasu paraltoiluenosuilifonowego badz piperydyny i kwasu octowego jako katalizatora. Pochodna o wzorze 4 przeksztalca sie w odpowiednia pochod¬ na nasycona przez redukcje katalityczna. Reakcje 25 prowadzi sde w roztworze w etanolu- w obecnosci katalizatora uwodornienia, takiego jak pallad na weglu, w temperaturze pokojowej Ii5—251°C pod cisnieniem 0,1 MPa.Zwiazek o wzorze 5 podstawia sie na weglu 30 w pozycji a nitrjHlu dzialaniem zwiazku Hal- 140 9923 140 992 4 -/CH^n-INRiR w obecnosci czynnika sodujacego ta¬ kiego jak wodorek sodu, w srodowisku rozpusz- czjailmikia takiego jak dimetyloformamid. Reakcje prowadzi sie najezejsciej w tamiperaturze' 210'—510°C Ostatnim etapem jest cyklizacja zwdazkiu o wzo¬ rze 6 do produktu o wzorze r /R5 — H/, prowa¬ dzona przez ogrzewainie w tettniperaturze 80Mr2lO°iC ze stezonymi kwasem siarkowymi.Zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza gru- ipe alkilowa otrzymuje sie ze zwiazków, w któ¬ rych R5 oznacza, atomi wodoru przez alkilowanie na atomie azotu znana metoda, na przyklad dzia¬ laniem hetogienku .allkilu na pochodna sodowa 0- trzyrnana dzialaniem wodorku sodu na zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dime- tyloforimamiiid. iSole zwiazków o wzorze '1 otrzymuje sie zna¬ nymi sposobem.I wreszcie, gdy Rj i R2, z jedbelj stromy, lub R3 i R4, z drugiej stronny, sa rózne, zwiazki o wzorze 1 moga wylstejpowac w postaci diastereo- izomerów. Siposób prowadzi do mieszaniny dtia.- sitereoizomerów, które moga byc rozdzielone zriai- nymi sposobami, a zwlaszcza przez chrornatogra¬ bie, Baldanie magnetycznego rezonansu jadrowego /NMR/ kazdego z tych diastereoizomerów pozwo¬ lilo' na okreslenie ich konfiguracji przestrzennej.(Produkty wytworzone' sposobem wedlug wyna¬ lazku zostaly poddiame badaniom farniakoilógicz- nyim^, zlwlaiszcza ^ celu wykaizania ich wla&noiscii przeciwarytmicznych\ •Postepowanie. Zdolnosc przeciwarytmiiezna zwiaz¬ ków o wzorze 1 "okreslono na modelu zwierzecymi z arytmia komorowa.Psy mieszance uspiono, po czym umieszczono w ich lozu wiencowym, za pomoca cewnikowania wstecznego, zwój metalowy. W tym samym cza¬ sie do pleców zwierzecia podlaczono mikroemiter- -moduiator czestotliwosci i polaczono go z dwie¬ ma, elektrodami przedsercowymi. Umieszczone w klatce zwierze wykazywalo objawy postepujacej zakrzepicy tetnicy sródkomorowej przedniej. W ten siposób wylstaipil zawal miejsmia sercowego zlokali¬ zowany sródlsciennie,, bodacy generatorem aktyw¬ nosci elektrycznej anormalnej lecz powtarzalnej, w postaci czestoskurczu komorowego.W tym stanie, po II61 i 24 godzinach od umie- iszczenia zwojuj, podano per os leki a uklad tele¬ metryczny pozwalal na sledzenie w konkretnym momencie ewolucji dysrytimii czuwajacego psa.Obliczenie zespolów skurczowych sinusoidalnych i patologicznych bylo zapewnione w sposób ciagly metodami elektronicznymi. W ten siposób mozna bylo okreslic ilosciowo jiakosc i czas, dzialania produktu o wzorze I oraz obserwowac zachowanie ¦zwierzecia.Rezultaty. Produkt uwazano za aktywny jesli usuwal przynajmniej w 610)% anormalne zespoly ilub jesli przywracal rytm sinulsoidialny..RezuITtaity otrzymane dla róznych produktów otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, po podlaniu lich ,per os. w dawce 510 mg/kg, zestawiono w ta¬ blicy 1 ponizej.Dla kazdego przypaldlku podano liczbe przepro¬ wadzonych prób i czas dzialania badanego pro- 5 duktu.Tablica 1 Nr kodu produktu SR 41298 SR 4J1J33I8 KSR 416112 SR 41*61210 SR 41-6139 SR 141700 SR 417W iSR 41'SHl Liczba zwierzat a (21 'l B (1 13 li II Czas dzialania na czesto¬ skurcz komorowy, godzin trzy raay powyzej 24 8 -i powyzej 24 powyzej, 24 dtwa razy powyzej 124 tym dwa razy powyzej J24 61 7i Rezultaty wykazaly, ze produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku obdarzone sa solnymi wlasnosciami przeciwarytmicznyimi, przy przedlu- 25 zonyim okresie dzialania wysltejpujacym u niektó¬ rych z tych zwiazków.! \Z drugie;j strony, produkty o wzorze 1 sa malo toksyczne. Nie wykazaly one zwlaszcza zadmeg'0 dzialania toksycznego w daiwkach aktywnych w 30 (stosunku do dysrytmii.W zwiazku z tym, produkty o wzorze 1 moga byc stosowane w 'leczeniu ludzi jako srodki za¬ bezpieczajace miesien sercowy, korygujace zabu¬ rzenia rytmu komorowego pochodzace z niedo- 35 krwienia.1 Produkty moga miec postac galenowa nadaijaca sie do podlawatniia doustnego /tabletki, kapsulki ¦zelatynowe, itjp.\/ i pozajelitowego /ampulki do- inie¬ kcji/. 40 Dawka potrzebna do przywrócenia, rytmu sinu^ soildalnego u czlowieka wynosi 510^—I:5i0 mg/dobe 'droga dozylna oraiz 4J0I0'—«8l0i0' m!gi/dobe droga do¬ ustna.Ponizsze przyklady ilustruja siposób wedlug; wy- 49 nallazku nie ograniczajac ijego zakresu. W przy¬ kladach tych, dla okreslenia dialstereoizomerów stosowano.,nomenklature IU1PAC — sekcja E /zap¬ lecenia z 1OT4 r./, a zwlalszdza regule E^5.ft. 50 Przyklad I. DicWlorowodorek Si^ft-diizopropy- lio-Tamiiino-etyio/-5,!5-ldiimet:y lo-i3-i/|pirydylo-2i/-pdpery- dynddion-2,16 /SR 4ll2t9e/ /wzór 1|, R = -CH/OH^; n = 2; Ri = R2 =1 H; R3 = R4 = CH3; R5 = HiA a/ 4-cyijano^2,!2^dime,tyló-4H/pirydylio-2/-buiten-3i-|ran 55 etyflu, (Do kolby wyposazonej w nasadke do oddziela- mila, wody wlprowadzono 112,® g 2^pirydylioacetoni- tryiu, 212 g 2Hformylo^2i-metyliopropion|ianu etylu, 51010 ml benzenu, 1 mil kwasu octowego i 0,2 ml W piperyidymy. Mieszanine ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna do zaprzesta¬ nia wydzielania wody /okolo 619 godzin/, oziebiono i przemyto roztworem kwasnego weglanu sodu.Roztwór osuszono nad siarczanem sadu, po czym «5 odparowano do sucha rozpuszczalnik. Otrzymamy \140 992 6 produkt uzyto w postaci niezmienionej do nastep¬ nego etapu. b/ 4-Cyjano-2,2-dimetylo-4-/1pirydylo-2/-maslan etylu.Otrzymany wyzej produkt rozpuszczono w QO0 ml etanolu' i dodano 1© g palladu na1 wegUu y^/ty.Uwodiorniaoo w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 0,il MPa. adlsaczono katalizator i odipa.- rowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostalosc prze¬ destylowano w wysokiej prózni, otrzymujac 20,8 g produktu o temperaturze wrzenia 117—48K)oCi/l0i,l Pa.. c/ 4^C^jaino^,2Hdimetyloj4J/2Mdiizaproipyaio^^ -etyl!0iM-Aijrydyio-l2/Hrnaisila!ni etylu.IW kolibie umieszczono w atmosferze azotu VA g wodorku* sodu1 i 20 ml dimetyloformamidu. Wkroip- lono roztwór 9,8 g zwiazku otrzymanego w b/ w 20 m dliimetyoformamidai. Mieszano w ciagu ii godziny w temperaturze pokojowej, po czyim dodano roztwór 7,2 g lKihoro-fiMdiiizojpropyloamino- -etanu w 20 ml dimetyloformamidu i mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Od¬ parowano rozpuszczalnik do sucha a pozostalosc rozpuszczono w eterze, fioatwór przemyto woda, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano roz¬ puszczalnik do sucha. Otrzymany produkt uzyto w postaci niezmienionej w naistejpnym etapie. 10 15 id/ SR 411208.Otrzymany powyzej zwiazek rozpuszczono w H3I0 ml stezonego kwasu siarkowego /d = 1,813/.(Mieszanine ogrzewano w ciagu li godiziny w tem- ;peraturze liOH—ilUO^C,, wyllano na lód) i aflkaaizo- wano przez dodanie wodnego roztworu weglanu potasu. Ekstrahowano octanem etylu i osuszono roztwór nad siarczanem sadu. Rozpuszczalnik od¬ parowano do sucha a otrzymana pozostalosc chro- imatograifowtoo na kolumnie z aktywnym tlen¬ kiem gllinu. Przez efluowanie poczatkowo miesza¬ nina octan etylu — pentan 50—50 /obj./obj./ a na¬ stepnie czystym octanem etylu otrzymano 11,7 g oczekiwanego produktu.Dichllorowodorek.W 1010 mil etanollu rozpuszczono 10 g zasady Otrzymanej powyzej i dodano 5,8 g stezonego kwasu solnego /d =¦ 1JW. Odparowano do sucha i dodano eter. Pozostalosc wykrystalizowala. Po refcrystalizacjii z absolutnego alkoholu otrzymano '7,8' g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 2K)3^2K)i4J0C. Chlorowodo¬ rek wykrystalizowal z 1 czasteczka wody.Przykjlady H^-XV. Postepujac jak w przy- kiladzie Viii lecz zm)ien.iajac rodteaij pochodnej kar- bonylowej stosowanej w punkcie a/ i/lub chlo¬ rowcopochodnej stosowanej w punkcie c/ otrzy- mano szereg zwiazków o wzorze 1„ zestawionych w tablicy 2 ponizej.ITabLica 2/ Kr Przyklad kodu " SR Pozycja podista- wientia pirydyny < Rai R4 Zasada auib Temipera¬ tura fcop- iiwenia °C 'rozpuszczal¬ nik do kry¬ stalizacji 1 II ULI IV V VI VII VEII 2 41338 016112 411620 (41639 mm 411700) 4/1720- 3 12 2 12 (2 2 2 2/ 4 -Wian\/t2Ktf2u -N[CH2CH2CHjb l2^6Hdimetylloipijper.yd(y- no- morfoliino-H ^N)[CHy1CH^]2' -INi[aH^aH^2]z (2,64dimetyll!o-morfollino 5 2 2 2 2 2 3 2 a V ./CH*/4 -CHS -CHS -CHS -CH3CH3 -CHS -CH3 -OH, nOHa nce. nCHaiaHa <3HS -CHd & zasada zasada zasada zasada dttchloro- wodorek z 1,5 (H20 zasada zasada 0 ¦86^87 /eter izopropy- iowy/ 7131—7A/befc' san/ I158ML64 /octan ety¬ lu/ /octan ety¬ lu/ tll2f4MlH6l /iizopropa- nol/ 94i—¦95i/eter izopropy¬ lowy/ HI1IOM120 /eter izo¬ propylowy)/ IX (4JL770I 2i HN-i^CHaPH^ -CH3 hCIHs) zasada 8BM86,/hek san/140 992 Tablica 2 JeAJ 1- X XI XII XIII XIV xv 2 aaaii 41*1 42)138 4(2150 ^2a5d 41212411 21 2 4) 3 2 2 4 ^DCH/CH^C^^ piiperydyno- -)Nl[OHj/iaH^2h ^[OHOT^la 2^,6#Jtetranmetylop peryldyno- 3ij5^imetylopiperydymo 5 2 2 2 2 2 2 6 -CHs -CHS -CHs -CHs -CH3 -CHs 7 hCHsi -CHa -OH, - -CH* -CHal 19 zasada zasada zasada zasada zasada zasada 0 sian^ 113©—13T7 '/eter izo- propylowyi/ 132M18I4 /efter izo¬ propylowy/ SH-H5»/hek sani/ 106h-499 /octanety¬ ku/ U4J5M14G /eter izo¬ propylowy!/ Zastrzezenia) patentowe 1. Sposób wyttwarzatnia nowych pochodnych pi- per^dynodiomu o wzorze ogóftiym 1, w którymi R oznacza gnulpe aTfciiowa prosta lufo rozgaleziona o 2—5 atomach wegla lufo grupa -»NRR oznacza grupe monfollinowa liuib piperydymowa ewentual¬ nie podstawiona 1—4 grupami metylowymi, n jest równe 2 UuJb 3, Rj i Rj oznaczaja atom wodoru, Rs i R4 niiezaflteznde od siebie oznaczaja atom (wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R8 i R4 wziete razem oznaczaja grupe /GH^An, w ^t6rej m jest równe 4 -lufo 5„ R* oznacza atom wodoru lub gru¬ pe aMLowa o 1—4 atomach wejgla o lancuchu prostym lub rozgalezionymi, przy czym piperydy- nodton podstawiony jest do grupy pirydylowej w pozycji 2', 3' lufo 4*; ewentualnie w postaci soli, znamtenmy tym, ze na pirydyfoacetorri!tryl o wzo¬ rze 2 dziala sie pochodna karboksylowa o wzo¬ rze 3 w Wtórym Rlt R8 i IR4 maja podane zna¬ czenie, a nastepnie redukuije sie katalitycznie .0- trziyrnany produkt przeksztalcajac nienasycona .po¬ chodna o wzorze 4 w pochodna nasycona o wzo¬ rze 5, w którym R8 i R4 maja podane znaczenie, 20 po czym pochodna nasycona o wzorze 5 poddaje sie reakcji z chlorowcoallkiilloamdna o wzorze Halu HCH^/n-^NIRR a otrzymany procHulkt o wzorze 6, w którym R, Rs i R4 maja podane znaczenie, cyklizuije. sie i ewentualnie, gdy R5 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w zwiazek o wzorze T, w którym R$ oznacza grupe alkilowa, przez alki¬ lowanie na azocie znanytm sposobem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pirydyloacetonitrylu o wzorze 2, z po¬ chodna kadboksyHowa o wzorze 3 prowadzi sie w temperaturze 710^—illO°IC. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje katalityczna zwiazku o wzorze 4 pro¬ wadzi sie w temperaturze 115—t2Si°iC. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 5, z chlorowcoalkilo- amina prowadzi sie w temperaturze afc-HSOl^. |5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizaoje zwiazku o wzorze 6 prowadai sie w srodowisktu kwasnym w temperaturze 80—120pC, 25 80 35140 992 CH2)n-N / ^R Wzór 1 OC-C-COOC2H5 R, Wzcr 3 hR» Q-CH2C- N + 0=C-C-C00C2H5_ Q_( Wzór 2 R4 Wzór 3a ON Rs PL PL PL PL PL PL PL PL PL