SU1316558A3 - Способ получени производных пиперидиндиона - Google Patents
Способ получени производных пиперидиндиона Download PDFInfo
- Publication number
- SU1316558A3 SU1316558A3 SU843786907A SU3786907A SU1316558A3 SU 1316558 A3 SU1316558 A3 SU 1316558A3 SU 843786907 A SU843786907 A SU 843786907A SU 3786907 A SU3786907 A SU 3786907A SU 1316558 A3 SU1316558 A3 SU 1316558A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- tetrahydrofuran
- formula
- pyridyl
- piperidindion
- represent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Abstract
Изобретение относитс к производным пиперидиндиона, в частности к получению соедийений общей формулы CH-CH-CH-CH-N-t-CK-CCOb-NH-aOhCCCH sIjtR-CHi где R - Н или СНд, которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез соединений (I) ведут из нитрила общей формулы CH CH-CH CH-N C - C(CN)CR-CH3, где R указано выше, и изобутиронитрила в среде тетрагидрофурана при -70 С в присутствии диизопропиламида лити (полученного из н-бутиллити в гекса- не и диизопропиламина в тетрагидрофу- ране при -20°С). Образовавшеес соединение обрабатывают 1-хлор-2-диизо- пропиламиноэтаном в присутствии гидрида натри в диметилформамиде при 15-25 С с последующей циклизацией при 80-120 С минеральной кислотой. Испытани показывают, что соединени (I) обладают сильным действием на ди- саритмию (до 2 недель). 1 табл. I ОТ
Description
11316558
Изобретение относитс к способу олучени новых производных пипери- индиона общей формулы
ре 1ди пр па ос ют на ра фи ал эт в да
СНдСН -НСизо-Сзад.
НзС
сн
где R, - водород или метил, обладакщих антиаритмическим действием Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых химических соединений, обладакщих выраженным антиаритмическим действием и низкой токсичностью.
Пример 1. 3-(2-Диизопропш1- аминоэтил)-3-(2-пиридил)-4,4,5,5- тетраметил-пиперидиндион-2,6) - SR 42436.
а). 4-(2-Пиридил)-2,2,3,3-тетра- метилпентан-1,5-динитрил.
К 68 мл раствора н -бутиллити 1,6 MB гексане, охлажденном до -20°С, добавл ют, перемешива в атмосфере азота, раствор 11,1 г диизо- пропиламина в 100 мл тетрагидрофура- на. Затем охлаждают до -70°С и добавл ют раствор 6,9 г изобутиронит- рила в 100 мл тетрагидрофурана.После
Экстрагируют три раза с этилацета- том и сушат органические экстракты над сульфатом натри . Выпаривают растворитель и хроматографируют на колонке с окисью алюмини . Промыва смесью пентан с этилацетатом (80 - 20 об/об), получают густую жидкость.
15 мин перемешивани при -70 С добав- котора кристаллизуетс в присутствии
л ют раствор 17,4 г 3-метил-2-(2-пи- ридил)-2-бутеннитрила в 100 мл тетрагидрофурана .
По окончании добавлени дают температуре медленно подн тьс до комнатной , затем выпаривают растворитель досуха. Добавл ют к остатку воды и экстрагируют три раза с эфиром. Сушат органические экстракты над суль-
изопропилового эфира.
После перекристаллизации в изопро- пиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,1 г): т.пл. 89-90 С. 40 Пример2. Процесс провод т аналогично примеру 1, но на этапе вместо 3-метил 2-(2-пиридил)-2-бутен- нитрила используют эквивалентное количество 2-(2-пиридил)-2-бутеннитри
5
0
5
0
ре, потом добавл ют раствор.9 г хлор- 1диизопропиламино-2-этана в 50 мп диметилформамида. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель в вакууме. К остатку добавл ют воды и экстрагируют с ацетатом этила. Сушат раствор над сульфатом натри и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматогра- фируют остаток на колонне с окисью, алюмини . Промыва смесь пентана с этилацетатом (90-10 об/об), получают в зкую жидкость (16 г), используемую далее дп циклизации.
с) SR 42436.
Нагревают при 100°С в течение 1 ч 16 г ранее полученного соединени и 150 МП концентрированной серной кислоты (d 1,83). Добавл ют 300 мл воды и нагревают с дефлегматором 12 ч. После охлаждени подщелачивают добавлением раствора едкого натра 40%-ной концентрации, охлажда с внешней стороны таким образом, чтобы поддержать температуру реакционной смеси ниже 30° С. I
Экстрагируют три раза с этилацета- том и сушат органические экстракты над сульфатом натри . Выпаривают растворитель и хроматографируют на колонке с окисью алюмини . Промыва смесью пентан с этилацетатом (80 - 20 об/об), получают густую жидкость.
котора кристаллизуетс в присутствии
изопропилового эфира.
После перекристаллизации в изопро- пиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,1 г): т.пл. 89-90 С. 40 Пример2. Процесс провод т аналогично примеру 1, но на этапе вместо 3-метил 2-(2-пиридил)-2-бутен- нитрила используют эквивалентное количество 2-(2-пиридил)-2-бутеннитрипиперидин-2 ,6-дион.
фатом натри и выпаривают раствори- 5 ла. Получают 3-(2-диизопропиламино- тель. Перегон ют остаток при понижен- этил)-3-(2-пиридил)4,5,5-триметш1- ном давлении и собирают 11,3 г красной жидкости.
Е/1,5 мм Hg : 160-170°С.
Ь) 6-Диизопропиламино-4-(2-пири- 50 дил)-4-циано-2,2,3,З-тетраметил гек- санйитрнл.
В атмосфере азота добавл ют 2,4 г суспензии 55%-ного гидрида натри в
Т.пл. 93-94 С в изопропил.эфире.
Вьгх. 21% (RS-42480).
Антиаритмическое действие синтезированных соединений было оценено на животной модели с желудочковой аритмией.
масле в 50 мл диметилформамида. Затем добавл ют по капл м раствор 11,3 г прежде полученного динитрила в 50 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температупиперидин-2 ,6-дион.
ла. Получают 3-(2-ди этил)-3-(2-пиридил)
Т.пл. 93-94 С в изопропил.эфире.
Вьгх. 21% (RS-42480).
Антиаритмическое действие синтезированных соединений было оценено на животной модели с желудочковой аритмией.
Брод чим собакам под наркозом ввод т посредством ретроградной катетеризации металлический виток спираи в коронарный слой. Микроизлучатель (модул тор частоты) прикреплен
313
на спине животного и соединен с двум околосердечными электродами.
У животного в своем боксе обнаруживаетс прогрессивный тромбоз передней межжелудочковой артерии сердца. Таким образом, возникает локализованный трансмуральный инфаркт миокарда , порождающий анормальную, но повтор ющуюс электрическую активность: желудочковую тахикардию.
В этом состо нии через 16-24 ч после введени витка спирали предписывают наркотики peros. Телеметрическа система позвол ет наблюдать за изменением дисаритмии подопытных собак .
Расчет систолических синусоидальных и патологических комплексов посто нно обеспечиваетс электронными процессами.
Таким образом, можно определить качество и длительность действи препарата .
В таблице представлены результаты испытаний получаемых соединений в сравнении с дизопирамидом - эталонным препаратом при изучении аритмической активности.
165584
Соединени (I) малотоксичны в дозах , в которых они про вл ют выраженный антиаритмический эффект.
Результаты показывают, что соеди- 5 нени согласно изобретению обладают сильным действием на дисаритмию.
fO
Claims (1)
- Формула изобр етениСпособ получени производных пипе- ридиндиона общей формулы15CH2CH2N(U30 СзН7)2что на30IWYCNRI Шз3 / 1 ч31 ч42 нед 2 разапо 30 минСоставитель И.Бочарова Редактор А.Шандор Техред В.Кадар Корректор Л.ПатайЗаказ 2375/58 Тираж 371ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул.Проектна ,4где R, - имеют указанные значени , действуют изобутиронитрилом в тетрагидрофуране при -70°С в присутствии диизопропиламида лити , полученного взаимодействием н -бутйллити в гек- сане с диизопропиламином в тетрагид- рофуране при -20 С, образовавшеес .соединение обрабатывают 1-хлор-2- диизопропиламиноэтаном в присутствии гидрида натри в диметилформамиде при 15-25°С с последующей циклизацией нагреванием при 80-120 С с минерапьной кислотой.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1316558A3 true SU1316558A3 (ru) | 1987-06-07 |
Family
ID=9279000
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833661804A SU1333237A3 (ru) | 1982-11-08 | 1983-11-05 | Способ получени производных пиперидиндиона-2,6 или их солей |
| SU843786916A SU1333238A3 (ru) | 1982-11-08 | 1984-09-06 | Способ получени производных 2,6-пиперидиндиона |
| SU843786907A SU1316558A3 (ru) | 1982-11-08 | 1984-09-06 | Способ получени производных пиперидиндиона |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833661804A SU1333237A3 (ru) | 1982-11-08 | 1983-11-05 | Способ получени производных пиперидиндиона-2,6 или их солей |
| SU843786916A SU1333238A3 (ru) | 1982-11-08 | 1984-09-06 | Способ получени производных 2,6-пиперидиндиона |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721710A (ru) |
| EP (1) | EP0110755B1 (ru) |
| JP (1) | JPS59161377A (ru) |
| KR (1) | KR900006721B1 (ru) |
| AT (1) | ATE22561T1 (ru) |
| AU (1) | AU565519B2 (ru) |
| CA (1) | CA1221967A (ru) |
| CS (1) | CS244681B2 (ru) |
| DD (3) | DD219770A5 (ru) |
| DE (1) | DE3366623D1 (ru) |
| DK (1) | DK511383A (ru) |
| ES (1) | ES527091A0 (ru) |
| FI (1) | FI79536C (ru) |
| FR (1) | FR2535721A1 (ru) |
| GR (1) | GR78747B (ru) |
| HU (1) | HU191494B (ru) |
| IE (1) | IE56209B1 (ru) |
| IL (1) | IL70099A (ru) |
| MA (1) | MA19948A1 (ru) |
| NO (1) | NO159852C (ru) |
| NZ (1) | NZ206177A (ru) |
| OA (1) | OA07582A (ru) |
| PH (1) | PH20421A (ru) |
| PL (3) | PL139946B1 (ru) |
| PT (1) | PT77607B (ru) |
| SG (1) | SG1989G (ru) |
| SU (3) | SU1333237A3 (ru) |
| YU (3) | YU221183A (ru) |
| ZA (1) | ZA838065B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
| US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| HUE033019T2 (en) | 2011-05-17 | 2017-11-28 | Principia Biopharma Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
| HUE048834T2 (hu) | 2011-05-17 | 2020-08-28 | Univ California | Kináz inhibitorok |
| PT2892900T (pt) | 2012-09-10 | 2017-11-06 | Principia Biopharma Inc | Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase |
| US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP3107544B1 (en) | 2014-02-21 | 2020-10-07 | Principia Biopharma Inc. | Salts and solid form of a btk inhibitor |
| CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
| TW201718572A (zh) | 2015-06-24 | 2017-06-01 | 普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
| EP3478273A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-05-08 | Principia Biopharma Inc. | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
| GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
| FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES527091A0/es active Granted
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Merk Index, 10 ed, N.Y.,p.3382. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0934311B1 (de) | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| KR860001579B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| SU1316558A3 (ru) | Способ получени производных пиперидиндиона | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| DE69814608T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-thienylamin-derivaten | |
| FR2696744A1 (fr) | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. | |
| EP3271337B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril | |
| JPH0249775A (ja) | ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法 | |
| EP0297380A2 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| JPH02225468A (ja) | ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体 | |
| EP0294907B1 (en) | Process for the preparation of 3,3-diaryl acrylic acid amides | |
| DE3723648A1 (de) | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| SU1419516A3 (ru) | Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| US4356177A (en) | Myocardium-protecting pyridine derivatives having an anti-arrhythmic activity and an activity as blood-platelets antiaggregants | |
| CH622777A5 (ru) | ||
| FR2647785A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0738724A2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids | |
| EP0581797B1 (de) | Neue thiophen-2-carbonsäurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
| FR2514354A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation | |
| JPS6263556A (ja) | アルキルアミノアミド誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant | |
| CS244695B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu | |
| DE3209081C2 (ru) |