CS244681B2 - Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives - Google Patents

Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS244681B2
CS244681B2 CS838220A CS822083A CS244681B2 CS 244681 B2 CS244681 B2 CS 244681B2 CS 838220 A CS838220 A CS 838220A CS 822083 A CS822083 A CS 822083A CS 244681 B2 CS244681 B2 CS 244681B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
product
alkyl
piperidinedione
Prior art date
Application number
CS838220A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Werner Cautreels
Patrick Gautier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to CS845728A priority Critical patent/CS244694B2/cs
Publication of CS244681B2 publication Critical patent/CS244681B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

axR3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku a každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku anebo Rj a R2 společně znamenají skupinu /CIL/ 3 kde p znamená 3 nebo 4, a v tomto p
•případě Rr znamená atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se provede alkylace pyridylacetonitrilu halogenalkylaminem vzorce
získaný produkt se uvede v reakci a alfa-nenasyceným nitrilem vzorce
načež se takto získaná sloučenina cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou na teplotu 100 až 150 °C.
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 2,6-piperidindionu, které vykazují antiarytmickou účinnost a slouží jako ochranný prostředek ' myokardu.
Tyto nové sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu odpovídají vzorci I obecnému
ve kterém
R znaméná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
Rg, Rg> Rg každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rg a Rg dohromady znamenají skupinu (CHg)p, kde p znamená 3 nebo 4, a
Rg je v tomto případě atom vodíku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se alkyluje pyridylacetonitril halogenalkylaminem obecného vzorce
ve kterém Hal znamená atom halogenu a R má výše uvedený význam, přičemž se tato reakce provede v přítomnosti báze, kterou je např. benzyltrietylamoniumchlorid, načež se získaný produkt uvede v reakci s alfa-nenasyceným nitrilem obecného vzorce
ve kterém
Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti kvarterního amoniumhydroxidu, a tato získaná sloučenina se cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná^, na teplotu ϋΟΟ až 150 ' °C.
Sloučeniny obecného vzorce I poskytují s organickými nebo minerálními kyselinami rozpustné soli. Tyto soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kyselin tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají vždy jeden asymetrický uhlík, kterým je uhlíkový atom v poloze 3 piperidindionového kruhu. Jestliže jsou kromě toho substituenty Rg a Rg vzájemně odlišné nebo/a Rg # H potom existuje v molekule ještě jeden nebo dokonce dva další asymetrické uhlíky. V důsledku toho mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve formě diastereoisomerů a ve formě opticky aktivních isomerů. Všechny tyto isomery, stejně tak i jejich směsi tvoří nedílnou část vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají z pyridylacetonitrilu metodou, kterou lze ilustrovat následujícím reakčním schématem:
CH-C^N
*
Pyridylacetonitril 1 se nejdříve podrobí alkylační reakci působením sloučeniny obecného vzorce
ve kterém Hal a R mají výše uvedený význam, k získání sloučeniny 2.
přítomnosti organické nebo minerální báze
Tato sloučenina se znovu substituje působením nenasyceného alfa-nitrilu obecného vzorce sloučeniny
3. Nejčastěji se pracuje v inertním rozpouštědle, jakým _je například k získání tetrahydrofuran, v přítomnosti kvartérního amoniumhydroxidu, jakým je například benzyltrimetylamoniumhyčlroxid, při teplotě 0 až 30 °C. Reakci. je rovráž mo£né provést v přítomnosti amidu sodného v kapalném amoniaku při teplotě -30 až -40 °C. Sloučenina 3 se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce I zahřátím liny chlorovodíkové v prostředí kyseliny také kyseliny polyfosforečné při,teplotě v kyselém prostředí. Přitom se použije bud kyseoctové, nebo koncentrované kyseliny sírové nebo 100 až 150 °C.
Soli sloučenin obecného vzorce I se převádění na soli.
získají obvyklými metodami, používanými pro
I
Jestliže jednak Rg a R2 jsou odlišné a jednak Rg / H, potom produkty obecného vzorce I existují ve formě diastereoisomerů, které mohou být separovány obvyklými metodami, zejména chromatograficky.
Pro každý ze stereoisomerů umožnilo studium nukleárně magneticko-rezonančního spektra stanovit prostorovou konfiguraci.
Následující příklady slouží к bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. V těchto příkladech se při označování diastereoisomerů používá nomenklatury IUPAC (sekce E, zejména E-5.3).
Příklad 1
5(e)-metyl-3(e)-(2-diisopropylaminoetyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2, 6-piperidindion ve formě chlorhydrátu (SR 40976)
Obecný
= H = H = -CHg ekvatoriální
Stupeň a)
4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)butannitril
Smísí se 80 g 2-pyridylacetonitrilu, 8,8 g l-chlor-2-diisopropylaminoetanu a 2,7 g benzyltrietylamoniumchloridu. Tato směs se 2ahřeje na teplotu 35 °C, načež se к této směsi při uvedené teplotě pomalu přidá 350 ml 50% vodného roztoku uhličitanu sodného. Takto získaná směs se potom udržuje na teplotě 35 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom ochladí, načež se к ní přidá voda a získaná směs se extrahuje éterem. Organická fáze se potom oddělí, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Destilací zbytku se získá žlutá kapalina. Hmotnost získaného produktu je 94 g: teplota varu při tlaku 79,8 Pa: 132 až 134 °C. ’
Stupeň b) 2-(2-diisopropylaminoetyl)-4-metyl-2-(2-pyridyl)pentandinitril
К roztoku 17,3 g nitrilu, získaného v předcházejícím reakčním stupni a), se přidá
3,2 ml 40% roztoku benzyltrimetylamoniumhydroxidu v metanolu. К takto získané směsi se potom po kapkách přidává roztok 5,2 g metakrylonitrilu ve 35 ml tetrahydrofuranu a rezultující směs se potom míchá po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se potom odpaří к suchu a zbytek se vyjme vodou a éterem. Éterová fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje éterem. Éterové extrakty se potom spojí, promyjí vodou a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se žluto-oranžová kapalina. Hmotnost získaného produktu: 22,7 g. Tento produkt se bezprostředně použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň c) Produkt SR 40976
Směs 22,7 g dinitrilu, získaného v předcházejícím reakčním stupni b), 136 ml kyseliny chlorovodíkové (d=l,19) a 136 ml kyseliny octové зе zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří к suchu a zbytek se vyjme v malém množství vody. К získanému roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát chloroformem. Organické extrakty se potom sloučí, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří к suchu. Získá se surový produkt tvořený směsí obou diastereoisomerů.
Hmotnost získaného produktu: 16 g. Získaný produkt se chromatografuje.na.sloupči.oxidu hlinitého. Eluce se provede za použití chromatografické soustavy tvořené octanem etylnatým a pentanem v objemovém poměru 30:70, přičemž se získá nejdříve jeden z diastereoisomerů v čistém stavu. Hmotnost získaného produktu: 5,35 g. Studium nukleárního magneticko-rezonančního spektra získaného produktu ukazuje na to, že v tomto diastereoisomerů jsou metylová skupina v poloze 5 a skupina 2-diisopropylaminoetylová v poloze 3 ekvatoriální, zatímco 2-pyridylová skupina je axiální.
Stupeň d) Dichlorhydrát
5,02 g čistého diastereoisomerů, získaného v předcházejícím reakčním stupni c), se rozpustí v 50 ml absolutního etanolu, načež se k získanému roztoku přidá 3,07 g kyseliny chlorovodíkové (dal,19) rozpuštěné v 50 ml absolutního etanolu.
Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se vyjme v acetonu. Dichlorhydrát vykrystalizuje ve formě bezbarvých krystalů. Vyloučené krystaly se odstředí a promyjí malým množstvím acetonu. Hmotnost získaného produktu: 6,26 g: teplota tání produktu je 157 až 160 °C. Uvedený dichlorhydrát toyst-atoje s jednou molekulu vočly.
Příklad2 3-(2-diisopropylaminoetyl)-3-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41299)
Obecný vzorec I :
R = -CH*
RX =H R2 =H
R =H
Stupeň a)
2-diisopropylamino—2 —(2-pyridyl)pentandinitril
Postupuje se stejně jako ve stupni b) příkladu 1 z nitrilu ze stupně a) příkladu 1 s tím, že se metakrylonitril nahradí akrylonitrilem.
Stupeň b) Produkt SR 41299
11,6 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni, a 110 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu 115 °C po dobu jedné hodiny a 30 minut. po ochození se reakční směs rozpustí ve vodě a roztok se zalkalizuje uhličitanem draselným. Směs se potom extrahuje etylacetátem, vysuší nad síranem sodným a ze směsi se odpaří rozpouštědlo k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého, přičemž se jako eluční soustavy použije nejdříve směsi etylacetátu a pentanu v objemovém poměru 50:50 a potom téže směsi v objemovém poměru 75:25. Tímto způsobem se získá olej, který pomalu krystalizuje. Krystaly se rekrystalizují z isopropyléteru, přičemž se získají bezbarvé krystaly. Hmotnost získaného produtou: 5,25 g: teplot tání prostou: 96 až 97 °C. ч
Pi^. íklad 3
5(e)-isopropyl-3(e)-(2-éiisopropylaminoetyl)-3(a)- (2-pyridyl)-2,6-piperidindion
Stupeň a) .
2-(2-diisopropylaminoetyl)-4-isopropyl-2-(2-pyridyl)pentandinitril
Postupuje se stejně jako ve stupni b) příkladu 1 z nitrilu získaného ve stupni a) příkladu 1 s tím, že se metakrylonitril nahradí ekvivalentním množstvím 2-isopropylakrylonitrilu.
Stupeň b) Produkt SR 41411 g dinitrilu, připraveného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 100 ml koncentrované kyseliny sírové (d=l,83), ' načež se takto získaný roztok zahřeje na teplotu 100 až 110 °C a při této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny.
Reakční směs se potom nalije na led a roztok se zalkalizuje 40% roztokem uhličitanu sodného. Získaný roztok se potom extrahuje octanem etylnatým a vysuší se získaný organický roztok nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého při použití chromatografické soustavy tvořené směsí octanu etylnatého a pentanu v objemovém poměru 20:80, přičemž se nejdříve získá 5,3 g čistého diastereoisomeru a potom 3,3 g směsi obou diastereoisomerů. Uvedený čistý diastereoisomer se potom rekrystalizuje z isopropyléteru. Teplota tání zístanéto produktu: 123 až 125 °C.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3 s tím, že se obměňuje použitý akrylonitril ve stupni a), potom se získá s 2-isobutylakrylonitrilem 5(e)-isobUtyl-3(e)-(2-diisopropýlaminoetyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion (SR 41463): teplota tání 112 až 114 °C (hexan) a s 2-etylakrylonitrilem 5(e)-etyl-3(e)-(2-diisopropylarninoetyl)-3(a)-C^-^j^^^jridyl)-2,6-piperidindion (SR 41575): teplota tání 107 až 109 °C (hexan).
Příklad 4
5-terc.butyl-3-(2-diisopropylaminoetyl)-3-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion
Stupeň a)
2-(2-diisopropylarninoetyl)-4-terc.butyl-2-(2-pyridyl)pentandinitril
Postupuje se stejně jako ve stupni b) příkladu 1 s tím, že se metakrylonitril nahradí ekvivalentním množstvím 2-terc.butylakrylonitrilem.
Stupeň b)
Cyklizace
Postupuje se stejně jako ve stupni b) příkladu 3 z produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni. Surový reakční produkt se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého (25 g oxidu hlinitého na 1 g produktu), přičemž se jako chromatografické soustavy použije směsi octanu etylnatého a pentanu v objemovém poměru 15:85.
Nejdříve se získá diastereoisomer: 5(e)-terc.butyl-3(e)-(2-diisopropylaminoetyl)-3(a)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion: (SR 41494): hmotnost: 8,7 g: t.eplot.a tání: 101 až 102 °C (hexan). Potom se získá směs obou isomerů (2,7 g) a nakonec se izoluje druhý diastereoisomer: 5(e)-terc.butyl-3(a)-(2-diisopropylaminoetyl)-3(e)-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion: (SR 4158^:
hmotnost 5,1 g: teplota tání 102 až 103 °C (hexan).
Pří к 1 a d 5
4,4-dimetyl-3-(2-diisopropylaminoetyl)-3-(2-pyridyl)-2,6-piperidindion
Rl = R2 =CH
R3 =H
Stupeň a)
2- -3,3-dimetyl-2- (2-pyridyl)pentan dinitril Směs 4,7 g amidu sodného a 400 ml kapalného amon^ku se ochlad na teplotu -40 °^ načež se k takto ochlazené směsi přidá roztok 24,5 g 4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)butannitrilu (příklad la) ve 30 ml bezvodého éteru, přičemž se udržuje teplota v rozmezí mezi -40 °C a -33 °C. Směs se potom míchá při této teplotě po dobu 15 minut, načež se k ní přidá roztok 9 g 3,3-dierntylakrylonitrilu ve 40 ml éteru a to stále při téže teplotě. Teplota se potom nechá zvolna vystoupit na úroveň okolní teploty (během asi 5 hodin). K uvedené směsi se potom přidá 200 ml éteru a po kapkách voda. Éterová fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje éterem. Éterové extrakty se spojí a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého, přičemž se jako chromatografické -soustavy použije směsi octanu etylnatého a pentanu v objemovém poměru 2,5:100.
V vaného hlavě kolony se produktu, který oddělí nezreagované reakční složky, načež se získá 12,5 g požadose jako takový použije v následujícím cyklizačním. stupni.
Stupeň
b)
Produkt
SR 41694
Cyklizace se provede působením kyseliny sírové způsobem popsaným ve stupni b) příkladu 3. Získá se požadovaný produkt ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání produktu je 105 az 106 °C (cyklohexan/hexan).
Příklad 6
4- (2-diisopropylaminoetyl)-4-(2-pyridyl)-1,3-dekahydroisochinolindion (SR 42420)
Obecný vzorec I;
Rg = H
R2 + R 3 = (CH2)4
Stupeň a)
2-kyano-2-cyklohexyl-4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)butyronitril.
К roztoku 36,75 g 4-diisopropylamino-2-(2-pyridyl)butyronitrilu (příklad la) ve
300 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě okolí 71,7 g Tritonu В a potom 15,9 g 1-cyklohexenkarbonitrilu rozpuštěného ve 100 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se potom míchá přes noc při teplotě okolí (asi 20 °C), načež se rozpouštědlo odpaří к suchu. Zbytek se vyjme vodou a třikrát extrahuje éterem. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého za použiti chromatografické soustavy tvořené směsí pentanu a octanu etylnatého v objemovém poměru 80:20, přičemž se získá požadovaný produkt. Hmotnost získaného produktu je 20 g. Tento produkt se použije jako takový při následující cyklizaci.
Stupeň b) Produkt SR 42420
Směs 20 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni a 200 ml koncentrované kyseliny sírové (d=l,83) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení reakční směsi se tato směs nalije na led, načež se zalkalizuje 40% roztokem uhličitanu sodného za současného chlazení do té míry, aby teplota směsi nepřestoupila 30 °C. Směs se potom třikrát extrahuje octanem etylnatým a organické extrakty se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří к suchu a zbytek se chromatografuje za použití chromatografické soustavy tvořené směsí pentanu a octanu etylnatého v objemovém poměru 90:10, přičemž se získá požadovaný produkt. Hmotnost tohoto produktu je 4,3 g a jeho teplota tání je 159 až 160 °C (isopropyléter).
Příklad 7
1,5(e)-dimetyl-3(e)-(2-diisopropylaminoetyl)-3(a)-(2-pyridyl), dichlorhydrát (SR 41297)
Obecný vzorec I:
R = -CH
Rx =Η r2 =H
R3 = CH3 ekvatoriální
R5 CH3
0,7 hydridu sodného se pod atmosférou dusíku suspenduje ve 20 ml dimetylformamidu, načež se k takto vzniklé suspenzi po kapkách přidá roztok 7,2 g sloučeniny z příkladu 1 ve 20 ml dimetylformamidu. Po jednohodinovém míchání při teplotě okolí s ke směsi přidá po kapkách roztok 3 g metyljodidu v 10 ml dimetylformamidu. Směs se znovu míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědlo odpaří k suchu a zbytek se vyjme éterem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého za použití chromatografické soustavy tvořené směsí etylacetátu a pentanu v objemovém poměru 15:85. oleje.
Získá se 4
Dichlorhydrát
4,75 g báze se rozpustí v 50 ml absolutního alkoholu, načež se k takto získanému roztoku přidá 2,7 g kyseliny chlorovodíkové (d=l,18).· Roztok se odpaří k suchu a ke zbytku se přidá éter. Produkt se rekrystalizuje z isopropanolu, přičemž se získají bezbarvé krystaly. Hmotnost tohoto produktu je 5 g. Jeto teplota tání je 167 až 169 °C. Uvedený dichlorhydrát krystaluje s 0,75 molekuly vody.
Výše uvedené sloučeniny získané způsobem podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které demonstrují jmenovitě jejich antiarytmický účinek.
Antiarytmický účinek sloučenin podle vynálezu byl demonstrován na modelové zvířecí ventrikulární arytmii. Anestetizovaným psům byla mechanismem katetrizace zavedena do koronárního lůžka metalická spirála. Současně byl na záda zvířat připevněn mikrovysílač pracující s frekvenční modulací: tento elektrody. Zvíře bylo vráceno do svého anteriální interventrikulární arterie. myokardu, což je zdrojem anormální ale pro ventrikulární tachykardii. V tomto spirály podávají zvířatům testované produkty aplikací, přičemž telemetrický systém umožňuje sledovat skutečný časový vývoj dirytmie bdícího psa. Elektronickým systémem se potom permanentně zjištují počty sinusovitých a patologických systolických komplexů. Tímto způsobem je možné vyhodnotit kvalitu a dobu účinku testovaného produktu a pozorovat chování zvířete.
mikrovysílač byl připojen na dvě prekordiální boxu, kde u něho dojde-k progresivní trombóze Tímto způsobem se stimuluje - lokalizovaný infarkt opakované elektrické aktivity, která je typická stavu se 16 až 24 hodin po zavedení metalické
Produkt je považován za účinný tehdy, jestliže potlačí'alespoň 60 % anormálních komplexů a jestliže opět nastolí sinusovitý rytmus. Výsledky testování různých produktů podle vynálezu pro perorální podání dávky 50 mg/kg jsou uvedeny v následující tabulce. Pro každý z těchto případů je také uveden počet pokusů a délka účinku testovaného produktu. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají silný účinek na dysrytmii, přičemž některé z nich mají i tento účinek prolongovaný. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu jen omezeně toxické, přičemž v dávkách, které jsou účinné pro potlačení dysrytmie, nemají uvedené sloučeniny žádný toxický účinek. Vzhledem k tomu mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity v humánní terapii jakožto protektory myokardu pro korekci poruch ventrikulárního rytmu ischemického původu.
Tyto produkty mohou být použity v galenických formách odpovídajících perorální kaci (tablety, želatinové tobolky, atd.) a parenterální aplikaci (injekční ampule). nezbytná k restauraci sinusového rytmu u člověka £iní 50 až 150 mg při intravenózní kaci a 400 až 800 mg při perorální aplikaci denně.
apliDávka apli10
Tabulka
čísla kódu produktu Počet zvířat Délka účinku naventrikulární tachykardii
SR 40976 2 2 h 45 min a 11 h 35 min
SR 41297 1 1 h 40 min
SR 41299 2 3 h 20 min a 3 h 50 min
SR 41411 2 3 h 10 min a 10 h
SR 41463 2 3 x delší než 24 h
SR 41575 3 od 8 h do více než 24 h
SR 41584 1 delší než 24 h
SR 41694 1 1 h 50 min
SR 41494 1 9 h
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce I

Claims (3)

1. Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidindionu obecného vzorce I ve kterém
R
Rg, R 2, Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rg a Rg společně znamenají skupinu (CHg)^, a Rg v tomto případě znamená atom vodíku.
kde p znamená 3 nebo 4, vyznačený tím, že se alkyluje pyridylacetonitril halogenalkylaminem obecného vzorce ve kterém Hal znamená atom halogenu a R má výše je například benzyltrietylámoniumchlorid, načež s alfa-nenasyceným nitrilem obecného vzorce uvedený význam, v přítomnosti báze, jakou se získaný produkt uvede v reakci ve kterém Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam, v přítomnosti kvarterního amoniumhydroxidu, a takto získaná sloučenina se cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jakou je např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná, na teplotu 100 až 150 °C. . · (I)
2.
Způsob podle bodu 1 pro přípravu
2,6-piperidindionu obecného vzorce I ve kterém
R
O
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy
Rg, R2 a Rg každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu uhlíku, s 1 až uhlíku a
4 atomy vyznačený tím, že se alkyluje pyridylacetonitril halogenaminem obecného vzorce
Hal znamená atom halogenu a R má výše uvedený význam, přičemž přítomnosti báze, jakou je například benzyltrietylamoniumchloriciu, načež se se tato reakce ve kterém provádí v získaný produkt uvede v reakci s alfa-nenasyceným nitrilem obecného vzorce ve kterém Rg, Rg a Rg mají výše uvedený význam, přičemž se tato reakce · provádí v přítomnosti kvarterního amoniumhydroxidu, a takto získaná sloučenina se cyklizuje zahřátím se silnou minerální kyselinou, jako je napříkald kyselina chlorovodíková, kyselina sírová net>o kyselina polfos^re^^ na teplotu 1.00 až 150 °C.
CS838220A 1982-11-08 1983-11-08 Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives CS244681B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS845728A CS244694B2 (cs) 1982-11-08 1984-07-25 Způsob výroby derivátů 2,6-piperidindionu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8218706A FR2535721A1 (fr) 1982-11-08 1982-11-08 Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244681B2 true CS244681B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=9279000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838220A CS244681B2 (en) 1982-11-08 1983-11-08 Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4721710A (cs)
EP (1) EP0110755B1 (cs)
JP (1) JPS59161377A (cs)
KR (1) KR900006721B1 (cs)
AT (1) ATE22561T1 (cs)
AU (1) AU565519B2 (cs)
CA (1) CA1221967A (cs)
CS (1) CS244681B2 (cs)
DD (3) DD229407A5 (cs)
DE (1) DE3366623D1 (cs)
DK (1) DK511383A (cs)
ES (1) ES527091A0 (cs)
FI (1) FI79536C (cs)
FR (1) FR2535721A1 (cs)
GR (1) GR78747B (cs)
HU (1) HU191494B (cs)
IE (1) IE56209B1 (cs)
IL (1) IL70099A (cs)
MA (1) MA19948A1 (cs)
NO (1) NO159852C (cs)
NZ (1) NZ206177A (cs)
OA (1) OA07582A (cs)
PH (1) PH20421A (cs)
PL (3) PL139946B1 (cs)
PT (1) PT77607B (cs)
SG (1) SG1989G (cs)
SU (3) SU1333237A3 (cs)
YU (3) YU221183A (cs)
ZA (1) ZA838065B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668689A (en) * 1984-07-19 1987-05-26 National Research Development Corporation Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors
US5238947A (en) * 1990-04-12 1993-08-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthetic piperidinediones with cytostatic activity
AU2012255860C1 (en) 2011-05-17 2015-12-10 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
EP2892900B1 (en) 2012-09-10 2017-08-16 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
ES2843323T3 (es) 2014-12-18 2021-07-16 Principia Biopharma Inc Tratamiento de pénfigo
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
IL263815B (en) 2016-06-29 2022-07-01 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2664424A (en) * 1953-12-29 Dioxo-piperidines
GB1455687A (en) * 1972-12-28 1976-11-17 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines
FR2467200A1 (fr) * 1979-10-11 1981-04-17 Clin Midy Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire

Also Published As

Publication number Publication date
DE3366623D1 (en) 1986-11-06
PT77607A (fr) 1983-12-01
IL70099A (en) 1987-10-20
EP0110755B1 (fr) 1986-10-01
PL249750A1 (en) 1985-03-12
SU1333237A3 (ru) 1987-08-23
YU184185A (en) 1986-06-30
ES8406070A1 (es) 1984-07-01
DD229407A5 (de) 1985-11-06
IE832581L (en) 1984-05-08
OA07582A (fr) 1985-03-31
NZ206177A (en) 1985-11-08
CA1221967A (en) 1987-05-19
KR840006641A (ko) 1984-12-01
ES527091A0 (es) 1984-07-01
NO159852B (no) 1988-11-07
IE56209B1 (en) 1991-05-22
PT77607B (fr) 1986-03-18
IL70099A0 (en) 1984-01-31
PH20421A (en) 1987-01-05
SU1333238A3 (ru) 1987-08-23
FI79536C (fi) 1990-01-10
GR78747B (cs) 1984-10-02
PL244462A1 (en) 1985-02-13
NO834057L (no) 1984-05-09
FI79536B (fi) 1989-09-29
NO159852C (no) 1989-02-15
DK511383D0 (da) 1983-11-08
YU184285A (en) 1986-06-30
ATE22561T1 (de) 1986-10-15
FR2535721B1 (cs) 1985-05-17
PL140992B1 (en) 1987-06-30
US4721710A (en) 1988-01-26
SU1316558A3 (ru) 1987-06-07
DD229402A5 (de) 1985-11-06
EP0110755A1 (fr) 1984-06-13
KR900006721B1 (ko) 1990-09-20
MA19948A1 (fr) 1984-07-01
DD219770A5 (de) 1985-03-13
FR2535721A1 (fr) 1984-05-11
FI834087A (fi) 1984-05-09
PL249749A1 (en) 1985-03-12
JPS59161377A (ja) 1984-09-12
YU221183A (en) 1986-06-30
PL140021B1 (en) 1987-03-31
HU191494B (en) 1987-02-27
FI834087A0 (fi) 1983-11-08
AU2089883A (en) 1984-05-17
ZA838065B (en) 1984-06-27
PL139946B1 (en) 1987-03-31
DK511383A (da) 1984-05-09
AU565519B2 (en) 1987-09-17
SG1989G (en) 1989-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
US5786481A (en) N-alkyl and N-acyl derivatives of 3,7-Diazabicyclo- 3.3.1!nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
CS244681B2 (en) Preparation method of 2,6-piperidin-dione-derivatives
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62198666A (ja) １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
US3966760A (en) 2-Substituted-5,6-dimethoxyindazoles
Fisher et al. Quinoxaline studies. XXII. Tosylation and chiralities of 2-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoxalines
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP0670837A1 (de) NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON -g(b)-CARBOLINEN.
US4105774A (en) Hydantoin compounds and methods of use thereof
JPH03181473A (ja) 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
DE2526966A1 (de) Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
US2897195A (en) Nxyxc
US4983603A (en) Tricyclic cholinergic receptor agonists
CH630902A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
Corral et al. N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents
DE1620342C3 (cs)
US6008352A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
EP0014996B1 (de) Heterocyclische spiroverknüpfte Amidine, ihre Stereoisomeren und optischen Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CS244695B2 (cs) Způsob přípravy derivátů 2,6-piperidíndionu
CS244680B2 (en) Preparation method of gama butyrolactone
US3377380A (en) Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides
NL7908030A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.