HU214869B

HU214869B - Eljárás 11-helyettesített-20,21-dinoreburnamenin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU214869B
Application number: HU91506A
Authority: HU
Inventors: Francois Clemence; Jean Luc Haesslein; Claude Oberlander
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1990-02-15
Filing date: 1991-02-14
Publication date: 1998-10-28
Also published as: HUT58094A; DE69120438T2; EP0443918B1; EP0443918A1; FR2658195B1; JPH0543576A; JP3172543B2; US5424314A; HU910506D0; GR3020508T3; CA2036337A1; ES2089157T3; DK0443918T3; DE69120438D1; CA2036337C; FR2658195A1; ATE139777T1

Abstract

A találmány tárgya az új (I) általánős képletű vegyületek – ahől X1 jelentése1–12 szénatőmős alkil-, legfeljebb 8 szénatőmősalkenilcsőpőrt vagy legfeljebb 8 szénatőmős hidrőxi-alkilcsőpőrt,fenil-, nitril-, főrmil- vagy 2–8 szénatőmős al-kanő lcsőpőrt, 1–4szénatőmős alkőxi-karbőnilcsőpőrt, karbőxamidőcsőpőrt – és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóielőállítására. Az (I) általánős képletű vegyületek agyirendellenességek kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 20,21-dinorebumameninszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint (I) általános képletű 11-helyettesített 20,21-dinorebumamenin-származékokat állítunk elő, ahol

X! jelentése

1-12 szénatomos alkil-, legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, fenil-, nitril-, formil- vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport karboxamido-csoport.

A találmány kiterjed az ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sók előállítására is.

Az (I) általános képletű vegyületekben a 3-as helyzetben lévő hidrogénatom β-orientációjú és a 16-os helyzetben lévő pedig a helyzetű.

Az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport előnyösen rövid szénláncú lehet, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, de jelenthet butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy heptilcsoportot is.

Az egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport kifejezés előnyösen vinil-, allil-, 1-propenil-, butenil- vagy pentilcsoportot jelent.

Az alkil- és alkenilcsoportok előnyösen legfeljebb 8 szénatomosak.

Az alkanoilcsoport, amely 2-8 szénatomos, lehet előnyösen acetil-, propionil-, butirilcsoport, de lehet még valeril-, hexanoilcsoport is.

Az alkoxi-karbonilcsoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóit képezhetjük a következő savakkal, például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, priopionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkil-mono-szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, alkil-diszulfonsavak, például metándiszulfonsav, alfa-, béta-etándiszulfonsav, aril-monoszulfonsavak, például benzolszulfonsav és arildiszulfonsavak. X] lehet előnyösen formil-, 2-8 szénatomos alkanoil-, például acetil-, propionilcsoport vagy az alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, továbbá ciano-, karboxamido-csoport.

A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol X] jelentése előnyösen a következő:

- legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy hidroxi-alkil-csoport,

- ciano-, formil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport,

- 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxamido-csoport,

- fenilcsoport, ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek ásványi és szerves savakkal képezett addíciós sói.

A találmány szerint előállított termékek közül különösen megemlítendők a következők:

- [16alfa (±)]-l l-etenil-20,21-dinoreburnameninmaleát,

- [lőalfa (±)]-l l-acetil-20,21-dinoreburnameninmaleát,

- [lóalfa (±)]-alfa-metil-20,21-dinorebumamenin-llmetanol-fümarát,

- [lőalfa (±)]-20,21 dinorebumamenin-11-karboxamid.

A találmány szerinti eljárást azzal jellemezhetjük, hogy a,) ^egy (II ) képletű vegyületet ismert módon halogénezünk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, bármilyen sorrendben a következő reakciók valamelyikének vetjük alá:

- az oxocsoportot redukáljuk majd dehidratáljuk,

- in situ előállított X_aZ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X_a jelentése az 1-5 szénatomos alkilcsoportot kivéve X_t jelentésének felel meg, és Z jelentése a halogénatommal reakcióba lépő kilépőcsoport, és így (I’a) képletű vegyületet kapunk, ahol X_a jelentése a fenti,

- és kívánt esetben a kapott (I’J általános képletű vegyületet, ha X_a jelentése formilcsoport, akkor hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy ammóniával nitrilcsoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy ha X_a jelentése nitrilcsoport, akkor peroxiddal karboxamido-csoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy a₂) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, in situ előállított X_]pZ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X_lp jelentése X! fenti jelzésével azonos, és Z jelentése a halogénatommal reakcióba lépő kilépő csoport, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol X_]p jelentése X, fenti jelentésével azonos, redukáljuk, majd dehidratáljuk vagy a₃) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X_lpjelentése X] fenti jelentésével azonos, redukálunk, majd dehidratálunk vagy a₄) egy (II”) általános képletű vegyületterméket, ahol A jelentése (OH, H) csoport, (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom és X_c jelentése 1-12 szénatomos alkil-, legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, és a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol X_c és A jelentése a fenti, dehidratáljuk, és így (I’_c) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X_c jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott 2-8 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I’c) általános képletű vegyületet redukáljuk, és így Xj helyén legfeljebb 8 szénatomos hidroxi-alil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

b) egy X] helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet X_a Mg Hal általános képletű vegyülettel vagy egy X_a csoportot tartalmazó amiddal, dialkil-karbonáttal, alkil-halogeniddel vagy egy X_aLi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és így (I’a) álta2

HU 214 869 Β lános képletű vegyületet kapunk, ahol X_a jelentése fenil2-8 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 6-12 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 6-12 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (I), (I’a) vagy (I’c) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük.

Az eljárás egy előnyös megvalósítása szerint a következőképpen járunk el: a redukciós reakciót, majd a (II) általános képletű vegyületet dehidratálását ismert módon hajtjuk végre. így a ketoncsoport redukálását alkohollá például nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bórhidriddel végezhetjük, ahol lítium-kloridot használtunk vagy enélkül is végrehajthatjuk a reakciót egy oldószerben, például metanolban vagy etanolban. A redukált vegyület dehidratálási reakcióját például savas közegben, például sósavban vagy para-toluolszulfonsavban vagy réz-trifluor-acetát jelenlétében oldószerekben, például benzolban, toluolban vagy xilolban hajthatjuk végre. A halogénezési reakciót a (IP) általános képletű termékkel ismert módon hajthatjuk végre, például ásványi savval, előnyösen hidrogén-bromiddal, például hidrogén-peroxid jelenlétében 60 °C hőmérsékleten, és a kapott (III) képletű termékben a halogénatom előnyösen a 9- vagy 11-helyzetben van. Ha olyan (III) általános képletű termékelegyet kapunk, ahol a halogénatom a 9- vagy 11-helyzetben foglal helyet, akkor ezeket a termékeket ismert módon, például kromatográfiásan választhatjuk szét.

A (III) általános képletű halogénezett termékeket bármilyen sorrendben redukció, dehiratálási reakciónak vethetjük alá, továbbá a halogénatom szubsztitúciós reakcióját is végrehajthatjuk.

Ha a (III) általános képletű termékeket először redukáljuk az oxocsoporton, majd dehidratáljuk, akkor ezeket a reakciókat úgy végezhetjük, mint a (II) képletű terméknél.

A dehidratált termékeket ezután a halogénatom szubsztitúciós reakciójának vetjük alá egy X_a csoporttal, és ezt a reakciót például egy magnézium-organikus X_aMg-Hal általános képletű vegyülettel vagy egy X_a-Li képletű lítium organikus vegyülettel hajthatjuk végre, ezen reagensek előállítása ismert módon történik.

A magnézium-halogenid halogénatomja lehet brómatom, például fenil-magnézium-bromid vagy használhatunk allil-magnézium-bromidot is, de alkalmazható jód vagy klóratom is. A magnézium-halogenid előállítását például úgy végezzük, hogy magnéziumot reagáltatunk egy szerves halogeniddel, egy enyhén poláros inért közegben, például éterben, a magnézium-organikus halogenidek előállítása vagy Grignard reagensek előállítása szerint.

A dehidratált termék reakcióját magnéziumhalogeniddel, előnyösen szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben végezzük változó idő alatt, ez 2 órától terjedhet körülbelül 10 óráig, 2 óra, ha X_a jelentése allilcsoport és 10 óra, ha X_a jelentése fenilcsoport. A reakciót előnyösen katalizátor, például palládium vagy nikkel jelenlétében hajtjuk végre.

A lítium organikus vegyület előállítását például úgy végezzük, hogy egy erős bázis, például diizopropil-lítium-amidot vagy előnyösen n-butil-lítiumot használunk etil-éterben vagy tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, például - 70-10 °C-on. A szubsztitúciós reakciót például az X_a halogenid-karbonát vagy megfelelő amid származékával végezhetjük.

Ha a (III) általános képletű vegyületeket először vetjük alá halogénatom szubsztitúciós reakciójának, akkor előnyös, ha a halogénatomot például alkenilcsoporttal szubsztituáljuk, például egy megfelelő ónszármazékkal, melynek képlete

Xa’-SníR^ ahol X_a’ jelentése a fent definiált alkenilcsoport, R₆jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, ez lehet például vinil, tributil, ón.

A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például toluolban végezzük katalizátor, például palládium jelenlétében, keverés közben és visszafolyatás alatt.

A szubsztituált termékeket ezután vethetjük alá az oxocsoport redukálásának, majd dehidratálásának ismert módon, például ahogy a (II) képletű terméknél leírtuk.

A (I’a) általános képletű termékeket kívánt esetben ismert reakcióknak vethetjük alá, például oxidációs, redukció vagy az X_a csoport szubsztitúciós reakciójának és így különösen a formilcsoportot, mely X_a jelenlétében fordul elő, például hidroxi-metil-, ciano-, karboxamidocsoporttá vagy szabad vagy alkoxi-karbonil-csoporttá alakíthatjuk ismert módon.

Az így kapott (III) általános képletű termékeket a fent felsorolt reakcióknak vethetjük alá a megfelelő (I’_a) általános képletű termékek előállítására.

Ha az acetilcsoport a primer aminon szubsztituálva van, akkor a reakciót például acetil-halogeniddel végezhetjük.

A szubsztitúciós reakciót például megfelelő acilezett származékkal végezhetjük, majd kívánt esetben végezzük a redukciót, például a formilcsoportot ezután redukáljuk metilcsoporttá.

Ezeket a reakciókat az alábbi példákkal illusztráljuk.

A (II”) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű halogénszármazék reakcióját ismert módszerrel hajthatjuk végre, például Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében vagy egy oldószerben, például ditio-karbonsav-anhidridben vagy a reagens oldatában.

A (X) általános képletű terméket ezután redukáljuk majd dehidratáljuk, az oxocsoportot vagy csak dehidratálva (I’_c) képletű terméket kapunk, ezeket a reakciókat a fent leír körülmények között hajthatjuk végre.

A különböző reakcióképes csoportokat a reakciók során szükség esetén védőcsoporttal láthatjuk el, ilyen csoportok például a hidroxil-, alkanoil- szabad karboxi lesöpört, ezeket megfelelő védőcsoportokkal védhetjük.

A következő nem teljes lista a reakcióképes csoportok védésére a következő:

- a hidroxilcsoportokat védhetjük például trimetilszilil, dihidro-piranil vagy metoxi-metilcsoporttal,

HU 214 869 Β

- az alkanoilcsoportokat, például a formilcsoportot védhetjük például ciklusos vagy nemciklusos ketálok formájában, például dimeti- vagy dietilketál vagy etilén-dioxi-ketál formájában,

- a karboxilcsoportok védhetők például észterek formájában, melyeket könnyen lehasíthatunk, ilyenek a benzil- vagy terc-butil-észterek vagy a peptidkémiából ismert észterek,

- a védőcsoportok lehasítását ismert körülmények között hajthatjuk végre, mégpedig savas hidrolízissel, sav segítségével, például sósavval, benzolszulfonsavval vagy paratoluol-szulfonsavval, hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval.

A különböző használatú védőcsoportok listáját például a BF 2 499 995 számú szabadalmi leírásban találhatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hasznos farmaklológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Bizonyos termékek alfa2 adrenerg receptorok iránti affinitással rendelkeznek.

Bizonyos termékek hasznos antiamnéziás tulajdonságokkal rendelkeznek, aktiválják a kognitív működést, neuronális védő antidepresszív, antianoxiás, antiischémiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A tulajdonságok következtében az (I) általános képletű vegyületeket valamint ásványi vagy szerves savakkal képezett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában, gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazzuk. A találmány szerint kapott eljárással kapott gyógyászati készítmények hatóanyagaiként különösen alkalmasak a következő (I) általános képletű vegyületek:

- [16alfa (±)]-l l-etenil-20,21-dinorebumameninmaleát,

- [16alfa (±)]-l 1-acetil-20,21-dinorebumameninmaleát,

- [16alfa (±)]-alfa-metil-20,21-dinoreburnamenin11-metanol fumarát,

- [16alfa (±)]-20,21-dinoreburnamenin-l 1karboxamid.

A találmány szerint gyógyszerkészítményeket anoxiás vagy ischémiás eredetű agyi elégtelenségek kezelésére használhatjuk memória-rendellenességeknél és koncentrálási rendellenességeknél. Alkalmazhatók antidepresszánsként is.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.

Ezeket a gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk szájon keresztül, rektálisan, parentálisan vagy lokális módon a bőrön vagy a nyálkahártyán keresztül.

A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és alkalmazhatók a gyógyászatban elfogadható formákban, például tisztán vagy cukorral bevont tabletta formájában, kapszula, granulátum, kúp, injektálható készítmény, kenőcs, krém, gél és aeroszolkészítmények formájában. Ezek előállítása ismert módon történik.

A hatóanyagokat a segédanyagokkal együtt alkalmazhatjuk, például ilyen segédanyagok lehetnek talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffmszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és tartósítószerek.

A használatos dózis, amely a használt terméktől függően változhat, továbbá függvénye a kezelendő páciensnek és a hatásnak, felnőtteknél napi 50 mg lehet orális úton.

A (II) általános képletű vegyületek, ahol =0 a 14-helyzetben található a 2168 853 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatók elő, 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo (2,3-a) kinolizin szubsztitált származékokból kiindulva.

A (II’) és (II”) képletű termékek ismertek és előállíthatók a 764166 számú belga szabadalmi leírás és a 2 190113 és 2 381 048 számú francia szabadalmi leírás szerint.

Az (X) általános képletű közbenső termékek is új vegyületek.

Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.

1. példa [16alfa (±)]-l l-etenil-20,21-dinoreburnamenin és maleátja A lépés [1óalfa (±) 1-1 l-etenil-20,21 -dinoreburnamenin14-(15H)-on

2,9 cm³ vinil-tributil-ónt, majd 100 mg tetrakiszt (trifenil-foszfin) palládiumot hozzáadunk 3 g [16alfa (±)]-11 -bróm-20,21 -dinorebumamenin-14( 15H)-on (a 44087 B számú belga szabadalmi leírás szerint állítottuk elő) és 300 cm³ toluol oldatához. 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keveijük, majd az oldhatatlan részt leszűijük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, tiszta etil-acetáttal eluáljuk. 2,1 g cím szerinti terméket kapunk, amely 164 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum = CHC1₃

c=o	1704 cm1651 cm^-1
c=c	1628 cm
+	1612 cm-⁵
aromás	1565 cm^-!1478 cm^-

B lépés [lóalfa (±)]-14,l5-dihidro-l l-etenil-20,21-dinoreburnamen in-14-ol

325 mg bőrt és nátrium-hidridet, majd 288 mg lítium-kloridot hozzáadunk 1 g a) lépés szerinti termék 50 cm³ metanollal készített oldatához. Az elegyet 6 óra hosszat keverjük, visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, majd 100 cm³ jéggel hűtött vizet adunk hozzá. Még 30 percig keverjük, majd elválasztjuk és vízzel mossuk. 800 mg cím szerinti terméket kapunk, mely 195 °C hőmérsékleten olvad.

HU 214 869 Β

IR spektrum = CHCL₃, kevés vagy nincs C=0 -OH 3584 cm ¹

C=C 1627 cm^{2 3} + 1620 cm^-1 aromás 1552 cmC lépés [16 alfa (±)]-] ]-etenil-20,2]-dinoreburnamenin-maIeát mg para-toluol-szulfonsavat hozzáadunk 780 mg b) lépés szerint kapott termék 50 cm³ forró toluollal készített oldatához. Az elegyet 15 óra hosszat keveqük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 480 mg cím szerinti terméket kapunk, ami 136 °C hőmérsékleten olvad.

Sóképzés:

457 mg fent kapott bázist feloldunk 50 cm³ forró etil-acetátban, majd 192 mg maleinsavat adunk hozzá 30 cm³ forrásban lévő etil-acetátban. A kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük, eközben hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, elválasztjuk, mossuk, és 50 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. 600 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 210 °C.

IR spektrum=CHCl₃ (a bázisra)

-C=C 1649 cnr’

C=CH2 1627 cm-’ aromás 1613 cm³

1554 cm^-11477 cm³

Elemanalízis a C₂₃H₂₄N₂O₄ képlet alapján: számított: C% = 70,39, H% = 6,16, N% = 7,14; talált: C% = 70,l, H% = 6,0, N% = 7,0.

2. példa [16alfa (±)]-l l-feml-20,21-dinoreburnamenin és maleátja mg nikkel difenil-foszfino-propán-kloridot hozzáadunk BF 2 623 501 számú francia szabadalmi leírás szerint előállított 580 mg [16alfa (±)]-ll-bróm-20,21dinorebumamenin 15 cm³ tetrahidrofuránnal készített oldatához, az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 4,4 cm³0,8 mólos fenil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatához adjuk. A közeget 5 óra hosszat tartjuk ezen körülmények között. Ezután 50 cm³ jéggel hűtött vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatogafáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és acetonitril 8:2 arányú elegyét használjuk. 510 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 145 °C hőmérsékleten olvad.

Maleátképzés

200 mg maleinsavat 10 cm³ forró etil-acetátoldatban hozzáadunk 560 mg fent kapott bázis 40 cm³ etil-acetátos és 10 cm³ etanolos oldatához, az elegyet 5 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd elválasztjuk, 70 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. 585 mg kívánt terméket kapunk, amely 230 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum = CHC1₃

1650 cm->

C=C 1612 cm^-1 + 1600 cm-’ aromás 1555 cm³

1499 cm³

Elemanalízis a C₂₇H₂₆N₂O₄ képlet alapján: (422,52) számított: C% = 73,28, H% = 5,92, N% = 6,33; talált: C% = 73,0, H% = 5,7, N% = 6,4.

3. példa [16alfa(±)]-l 1 -(2-propenil)-20,21 -dinoreburnamenin és maleátja

A műveletet a 2. példa szerint hajtjuk végre 1 g BF 2623501 sz. francia szabadalmi leírás szerint előállított [lóalfa (±)]-l l-bróm-20,21-dinorebumameninből kiindulva és 4 cm³ 1 mólos allil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát alkalmazva. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és acetonitroil 8:2 arányú elegyével eluáljuk, 450 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja < 70 °C bázis formájában.

A maleátképzés:

430 mg fenti bázist a 2. példa szerint reagáltatunk, 525 mg maleátot kapunk. Olvadáspont: 170 °C.

IR spektrum=CHCl₃

-C=C 1651 cm-’ + 1612 cm^-1 aromás 1560 cm-’ =CH2 1636 cm-’

919 cm-’

Bohlmann sávok.

Elemanalízis a C₂₄H₂₆N₂O₄ képlet alapján: (406,486) számított: C% = 70,92, H% = 6,45, N% = 6,89; talált: C% = 70,8, H% = 6,4, N% = 6,8.

4. példa [16alfa (±)]-l l-acetil-20,21-dinoreburnamenin és maleátja g alumínium-kloridot hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 4,03 g BF 2 381048 szerint előállított [16 alfa (±)]20,21-dinorebumamenin-14(15H)-ol és 100 cm³ acetilklorid szuszpenziójához. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveqük, majd jeges vízbe öntjük. Koncentrált folyékony ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 cm³ toluolban felvesszük és 200 mg para-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A közeget visszafolyató hűtő alatt 15 óra hosszat melegítjük. Az oldhatatlan részt leszűqük. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és izopropil-éter 8:2 arányú elegyét használjuk. 1,47 g kívánt terméket kapunk bázis formájában, amely 144 °C hőmérsékleten olvad.

Maleátképzés

294 mg maleinsavat 20 cm³ etanolban hozzáadunk 750 fenti bázis 50 cm³ etil-acetáttal és 50 cm³ etanollal

HU 214 869 Β készített elegyéhez. Pár percig keverjük, majd elválasztjuk, és csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. 820 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 246 °C.

ÍR spektrum = CHC1₃ = 0 1667 cm-C=C- 1646 cm ' + 1613 cm ' aromás 1600 cm^-1

1554 cm¹

Elemanalízis a C₂₃H₂₄N₂O₅ képlet alapján: (408,457) számított: C% = 67,64, H% = 5,92, N% = 6,86, talált: C% = 67,5, H% = 5,9, N% = 6,8.

5. példa [lóalfa (±)]-alfa-metil-20,21-dinorebumamenin-11 -metano l és fumarát; a

850 mg bőrt és nátrium-hidridet lassan hozzáadunk 1,3 g 4. példa szerint kapott [lóalfa (±)]-1-(20,21dinorebumamenin-1 l-il)-etanon 30 cm³ metanollal készített szuszpenziójához. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 100 cm³ jéggel hűtött vizet. Elválasztjuk, vízzel mossuk, 85 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. Acetonnal tisztítjuk, és 1,01 g kívánt terméket kapunk bázis formájában, amely 214 °C-on olvad.

Sóképzés g fent kapott bázist feloldunk 50 cm³ etanol és 100 cm³ etil-acetát elegyében, és hozzáadunk 394 mg fumársavat 20 cm³ forrásban lévő etanolban. 2 óra hoszszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, elválasztjuk és 930 mg fenti terméket kapunk, amely 225 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum =

C=C 1649 cm^-1 + 1612 cm^-' aromás 1560 cm^-1

Elemanalízis a C₂₃H₂₆N₂O₅ képlet alapján: (410,473) számított: C% = 67,3, H% = 6,38, N% = 6,82, talált: C% = 67,3, H% = 6,4, N% = 6,7.

6. példa [lóalfa (±)]-20,21-dinoreburnamemn-11 -karboxaldehid és maleátja

7,3 cm³ 1,6 mólos n-butil-lítium hexános oldatot hozzáadunk -70 °C-ra hűtött 3 g BF 2 623501 számú francia szabadalmi leírás szerint előállított [lóalfa (±)]-11-bróm-20,10-dinoreburnamenin 50 cm³tetrahidrofuránnal készített oldatához. 45 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,4 cm³ dimetilformamidot adunk hozzá -70 °C hőmérsékleten 3 cm³tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. 2,11 g kívánt terméket kapunk bázis formájában, olvadáspont: 132 °C.

Maleátképzés g bázist feloldunk 40 cm³ etanol és 60 cm³ etilacetát elegyében 417 mg maleinsavat 20 cm³ etanolban adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat keveijük 20 °Con, elválasztjuk, etanollal mossuk, 70 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,06 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 225 °C.

IR spektrum = =O 1682 cm-C=C- 1644 cm+ 1613 cm^-1 aromás 1596 cm^-1

1558 cm^-'

Elemanalízis a C₂₂H₂₂N₂O₅ képlet alapján: (394,43) számított: C% = 67, H% = 5,62, N% = 7,1;

talált: C% = 67, H% = 5,6, N% = 7,1.

7. példa [lóalfa (±)j-20,21-dinorebumamenin-1 1-metanol és fumarátja

341 g bőrt és nátrium-hidridet lassan hozzáadunk 20 °C hőmérsékleten 6. példa szerint kapott 1,1 g [lóalfa (±)]-20,21-dinorebumamenin-1 1-karboxaldehid 50 cm³ metanollal készített oldatához, 2 óra hosszat tovább keverjük. 200 cm³ vizet adunk hozzá, elválasztjuk, vízzel mossuk, majd acetonnal mossuk, és 967 mg kívánt terméket kapunk bázis formájában, amely 214 °C hőmérsékleten olvad.

Fumarátképzés

400 mg fumaránsav-acetátot 20 cm³ forró etanolban oldva hozzáadunk 967 mg fenti bázis 120 cm³ etil-acetát és etanol elegyével készített oldatához, amely elegy 1:1 arányú. Elválasztás után 1,1 g kívánt terméket kapunk, amely 255 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum = kevés vagy semmi = O

OH 3610 cm^-'

-C=C+ 1649 cm^-' aromás 1616 cm^-1

Elemanalízis a C₂₂H₂₄N₂O₅ képlet alapján: (396,446) számított: C% = 66,65, H% = 6,1, N% = 7,07; talált: C% = 67,0, H% = 6,3, N% = 6,9.

8. példa

Etil-[lóalfa (±)]-20,21 -dinorebumamenin-11 -karboxilát és maleátja

A 6. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként BF 2623 501 szerint kapott 3,29 g [lóalfa (±)]-llbróm-20,21-dinorebumamenint és 1,8 cm³ di-etil-karbonátot használunk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, etil-acetát és izopropil-éter 8:2 arányú elegyével eluáljuk, 1,36 terméket kapunk bázis formájában, amely 110 °C hőmérsékleten olvad.

Maleátképzés

216 mg maleinsavat 10 cm³ etanolban oldva hozzáadunk 600 mg fenti bázis 50 cm³ etil-acetáttal és

HU 214 869 Β

1610 cm10 cm³ etanollal készített oldatához. Pár másodpercig keverjük, majd elválasztjuk, és etil-acetáttal mossuk. 460 mg kívánt terméket kapunk, amely 230 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum = = O 1702 cm¹

-C=C- 1646 cm-¹ + 1612 cm¹ aromás 1560 cm¹

1477 cm¹

Elemanalízis a C₂₄H₂₆N₂O₆ képlet alapján (438,48) számított: C% = 65,74, H% = 5,98, N% = 6,39; talált: C% = 65,9, H% = 5,9, N% = 6,5.

9. példa [lóalfa (±)J-20,21-dinorebumamenin-11 -karbonitril és maleátja

Ammóniagázt adunk 1,4 g 6. példa szerint előállított [ 16alfa (±)]-20,21 -dinorebumamenin-11 -karboxaldehid 50 cm³ izopropanolos oldatához buborékoltással, amíg telítődés be nem áll. A buborékoltatás fenntartása alatt 8,7 g mangán-dioxidot adunk hozzá. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 20 cm³metilén-kloridot, és a reakcióközeget leszűijük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eulálószerként etil-acetátot használunk, és bázis formájában 1,3 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 146 °C.

Maleátképzés

295 mg maleinsavat 10 cm³ etanolban oldva hozzáadunk 700 mg fenti bázis 40 cm³ etil-acetáttal és 10 cm³ etanollal készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, elválasztjuk, és 830 mg kívánt terméket kapunk, amely 228 °C hőmérsékleten olvad.

IR spektrum = (CHC1₃)

12. példa

Gyógyászati készítmény

-C = N	2222 cm-¹ (F)	Az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő:
Bohlmann sávok
C=C C=N	1646 cm¹	40 1. példa szerinti termék	25 mg
+	1614 cm¹	Segédanyag	300 mg
aromás	1605 cm-¹	(laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát)
	1555 cm¹	Farmakológiai vizsgálatok:
Elemanalízis a C₂₂H_2]	,N₃O₄ képlet alapján (321,43)	1. Hipotóniás anoxia

számított: C% = 67,51, H% = 5,41, N% = 10,73; talált: C% = 67,7, H% = 5,2, N%=10,8.

10. példa [lóalfa (±)]-20,21-dinorebumamenin-11-karboxamid 20 cm³ 5n szódát, majd 2 cm³ hidrogén-peroxidot adunk 600 mg 9. példa szerinti termék 30 cm³ metanollal készített oldatához. Szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük, hozzáadunk 100 cm³ vizet, majd elválasztjuk, vízzel mossuk, és 75 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 580 mg nyersterméket kapunk, amely 258 °C hőmérsékleten olvad. Ezt etanollal tisztítva 410 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 258 °C. IR spektrum = = 0 1638 cm-¹

1554 cm¹ aromas +

NH2 +

C=C

Elemanalízis a C₁₈H₁₉N₃O képlet alapján (293,37) számított: C% = 73,7, H% = 6,53, N% = 14,32;

talált: C% = 73,4, H% = 6,3, N%=14,2.

11. példa [lóalfa (±)]-l l-oktil-20,21-dinorebumamenin és maleátja

A 6. példa szerint járunk el, 2 g BF 2 623 501 szerint előállított [16alfa (±)]-l l-bróm-20,21-dinorebur15 namenin-jodidból indulunk ki, és 2,2 cm³ n-oktil-jodidot használunk. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és acetonitril 85:15 arányú elegyét használjuk. 280 mg kívánt terméket kapunk bázis formájában. Olvadáspont: 156 °C.

Maleátképzés

365 mg maleinsav 30 cm³ etil-acetáttal készített oldatát hozzáadjuk 1,14 g fenti bázis 50 cm³ etil-acetát oldatához, elválasztjuk, és 1,19 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 140 °C.

IR spektrum = (CHC1₃) erős alifás Bohlmann sávok -C=C+ aromás

Elemanalízis a C29H38N2O4 képlet alapján (478,63) számított: C% = 72,77, H% = 8,00, N% = 5,85; talált; C% = 72,9, H% = 8,0, N% = 6,0.

1651 cm^-11612 cm¹1556 cm-¹

A teszt letális hipoxiás atmoszférának kitett egerek túlélési idejének méréséből áll. E célból CDI Charles River típusú 20-25 testsúlyú hímnemű egereket egyenként 2 literes edénybe helyezünk, melyben a 620 Hgmm-es nyomást vákuumszivattyúval hoztuk lét50 re a következő kinetika szerint:

Idő (s)	Depresszió
0	0
3,5	350
6	400
9	450
12	500
16	550
28	600
34	610
55	620

HU 214 869 Β

A túlélési idő a depresszió kezdetétől (TO) az utolsó légzési műveletig terjedő idő, ez a kontrollállatoknál 70-80 másodperc között van. Az eredményeket az üres közeget kapott kontrollállatokhoz viszonyított túlélési idő növekedési százalékában adjuk meg.

A példa szerinti Túlélési idő növekedése termék%-ban

4. +22

5. +21

10. +22

2. alfa 2 adrenerg receptorok iránti affinitás

150 g átlagos súlyú hímnemű patkányok agyából 10 kérget távolítunk el, melyeket 90 ml 0,32 mól szacharózban homogenizálunk. A homogenizált elegyet 1000 g mellett 10 percig 0 °C hőmérsékleten centrifugáljuk, majd a felülúszót 30 000 g mellett 10 percig 0-+4 °C-on centrifugáljuk. A leülepedett anyagot 240 ml 50 mmol trisz HCI pH 7,7 értékű pufferben szuszpendáljuk, és 30000 g mellett 15 percig 0-4 °C-on centrifugáljuk. Az újonnan kialakult leülepedett anyagot 480 ml 50 mmol NaKPO₄ 7,4 értékű pufferben szuszpendáljuk.

Ezután 2 ml szuszpenziót 45 percig inkubálunk 25 °C-on H^{3 4} rauwolfin jelenlétében 0,15 nM koncentrációnál:

i) önmagában ii) a tesztvegyület növekvő koncentrációjával vagy iii) a nem fajlagos rögzítés meghatározására nemradioaktív fentolaminnal 10 ⁵ mól koncentrációban.

Az inkubált szuszpenziókat Whatman GF/C-n keresztül leszűrjük, és a szűrőket háromszor mossuk 5 ml NaKPO₄ pH 6,4 pufferrel 0 °C hőmérsékleten.

A szűrők radioaktivitását folyadék szcintillációs módszerrel mérjük. A termék affinitását alfa2 adrenerg receptorokra a fentolamin kontrolltermékhez viszonyítva adjuk meg.

CD=fentolamin koncentrációja, amely a H₃rauwolfin fajlagos rögzítését 50%-kal gátolja;

CX=a teszttermék koncentrációja, amely a H₃rauwolfin fajlagos rögzítését 50%-kal gátolja.

A relatív affinitást a következő aránnyal adjuk meg:

RBA=100 CD/Csoport

Eredmények:

példa terméke_RBA

1. 31

3. Akuttoxicitás-vizsgálat

Az LD₀ letális dózist különböző vegyületeknél vizsgáljuk, és egérnek orálisan adagolva.

A 8 napon belül mortalitást egyáltalán nem okozó maximális dózist nevezzük LD₀-nak.

Az eredmények a következők:

Példa szerinti Túlélési idő növekedése, % tennék

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a 3-as helyzetű hidrogénatom β, a 16-os helyzetű hidrogénatom α helyzetű és

X] jelentése 1-12 szénatomos alkil-, legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenil-, nitril-, formil- vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxamido-csoport valamint ezen vegyületek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy ^ai) egy (II’) képletű vegyületet ismert módon halogénezünk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, bármilyen sorrendben a következő reakciók valamelyikének vetjük alá:

- az oxocsoportot redukáljuk, majd dehidratáljuk,

- in situ előállított X_aZ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X_a jelentése az 1-5 szénatomos alkilcsoportot kivéve X] jelentésének felel meg, és Z jelenése a halogénatommal reakcióba lépő kilépőcsoport, és így (I’a) képletű vegyületet kapunk, ahol X_a jelentése a fenti,

- és kívánt esetben a kapott (I’_a) általános képletű vegyületet, ha X_a jelentése formilcsoport, akkor hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy ammóniával nitrilcsoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy ha X_a jelentése nitrilcsoport, akkor peroxiddal karboxiamido-csoportot tartalmazó (I’a) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy a₂) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, in situ előállított X_]pZ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X_]p jelentése X] fenti jelentésével azonos, és Z jelentése a halogénatommal reakcióba lépő kilépőcsoport, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol X_]p jelentése X| fenti jelentésével azonos, redukáljuk, majd dehidratáljuk vagy a₃) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Xlp jelentése X, fenti jelentésével azonos, redukáljuk majd dehidratálunk vagy a₄) egy (II”) általános képletű vegyület terméket, ahol A jelentése (-OH, H) csoport (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése halogénatom és X_c jelentése U12 szénatomos alkil-, legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport és a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol X_c és A jelentése a fenti, dehidratáljuk, és így (I’_c) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X_c jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott 2-8 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I’c) általános képletű vegyületet redukáljuk, és így X! helyén legfeljebb 8 szénatomos hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

b) egy X| helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy X_a Mg Hal általános képletű

HU 214 869 Β vegyülettel vagy egy X_a csoportot tartalmazó amiddal, dialkil-karbonáttal, alkil-halogeniddel vagy egy X_aLi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és így (I’a) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X_a jelentése fenil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-4 széna-tomos alkoxi-karbonil- vagy 6-12 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (I), (I’a) vagy (I’c) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás

- [16alfa (±)]-l l-etenil-20,21-dinorebumameninmaleát,

- [lőalfa (±)]-l 1-acetil-20,21-dinorebumameninmaleát,

- [lóalfa (±)]-alfa-metil-20,21-dinorebumamenin11-metanol fumarát,

- [lóalfa (±)]-20,21-dinoreburnamenin-l 1-karboxamid

5 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ve10 gyületet - ahol X! jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy legalább egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.