HU189586B - Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide - Google Patents
Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- HU189586B HU189586B HU821721A HU172182A HU189586B HU 189586 B HU189586 B HU 189586B HU 821721 A HU821721 A HU 821721A HU 172182 A HU172182 A HU 172182A HU 189586 B HU189586 B HU 189586B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzothiazine
- dioxide
- carboxamide
- pyridyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új benzotiazin-dioxidsók előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid új kristályos, g nemhigroszkópos, vízoldható sóinak előállítására. Ezek a vegyületek fizikai sajátságaik és kemoterápiás tulajdonságaik miatt különösen értékesek.
Mint ismeretes, régóta törekednek új és egyre jobb gyulladásgátló hatóanyagok előállítására.
E célból előállítottak és megvizsgáltak számos szteroidvegyületet, így például kortikoszteroidokat vagy savas természetű nemszteroid vegyületeket, mint a fenilbutazont, az indometacint és más hasonló vegyületeket. Az utóbbiak közül nemrégen vált ismeretessé a piroxicam nevű hatóanyag. Ez a 5 vegyület a gyulladásgátló hatású 4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidok családjába tartozik. Ismertetése a 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találha- „ tó, mely e vegyület bizonyos sóit, így alkáli- és alkáliföldfémsóit is ismerteti. E sók azonban erősen higroszkóposok, így gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmasak. A kutatás azonban tovább folyik tökéletesített gyulladásgátló hatóanyagok előállítására, mert olyan anti-artritikus ható- 25 anyagokra van szükség, amelyek vízben jól oldódnak, és más sajátságaik révén is alkalmasak orális, topikális vagy parenterális beadásra.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a N-(2piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-kar- 30 boxamid-1,1-dioxid megfelelő bázisokkal képzett kristályos, nemhigroszkópos vízoldható sói igen jól használhatók nemszteroid hatóanyagként fájdalmas gyulladások, különösen a reumatoid artritisz által okozott gyulladás enyhítésére. A találmány 35 szerinti eljárással az (I) általános képletü savas vegyület, az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etiléndiaminnal, monoetanolaminnal és dietanolaminnal képzett sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben 40 R jelentése 2-piridil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható etiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sók kristályos, nemhigroszkópos, gyorsan oldódó szilárd anyagok, oldhatóságuk vízben nagy, kémiai és fizikai stabilitásuk kivá- 45 ló. Ezek a vegyületek különösen értékes nemszteroid hatóanyagok fájdalmas gyulladások, különösen reumatoid artritisz által okozott gyulladások kezelésére. Jól felhasználhatók különféle gyógyászati készítmények, elsősorban orálisan, topikálisan 50 vagy parenterálisan alkalmazható készítmények hatóanyagaként. Az ilyen gyógyászati készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. Legelőnyösebbnek a monoetanolaminnal képzett sót találtuk. 55
Az említett vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy N-(2-piridil)-2-metil-4hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű etiléndiaminnal, monoetanolaminnal vagy diéta- 60 nolaminnal érintkeztetünk. A reakciót célszerűen egy poláros protonos oldószerben, mint vízben, egy rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, vagy izopropanolban, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban, kloro- 65 formban, széntetrakloridban, etiléndikloridban vagy s-tetraklór-etánban hajtjuk végre. A reakciót általában 20 °C és 100’C közötti hőmérsékleten vezetjük. Ilyen körülmények között a reakció 0,5-30 perc alatt végbemegy. A reakció befejeződése után a kivált sót könnyen elkülöníthetjük valamilyen ismert módszerrel. így például az oldószert elpárologtatjuk a reakcióelegyből, majd a kapott szilárd maradékot vagy betöményített nyers terméket egy megfelelő oldószer-rendszerrel, így például etilacetát-kloroform-rendszerrel elpépesítjük. Ha azonban a termék elkülönítését el akarjuk kerülni, eljárhatunk oly módon is, hogy a só vizes oldatát in situ használjuk fel az oldat koncentrációjának megfelelő beállítása után.
Az új sók előállításához felhasznált kiindulási anyagok valamennyien ismert vegyületek. Ilyen például az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-í,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (piroxicam), melynek ismertetése megtalálható a 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban vagy az alábbi irodalmi helyen: J. G. Lombardino és mtsai, Journal of Medicinái Chemistry, 16, 493 (1973). Az idézett helyeken olvasható e vegyület teljes szintézise könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből. Az új amin-addíciós sók előállításához használt aminbázisok valamennyien könnyen hozzáférhető vegyületek.
Mint említettük, az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid találmány szerinti eljárással előállítható sói jól használhatók anti-artritikus készítmények hatóanyagaként. Különösen előnyös az N-(2-piridil)-2metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid1,1-dioxid monoetanolamin sója, amelynek gyulladásgátló hatása a standard karragén-indukált patkányláb-ödéma teszt során kiválónak bizonyult, minthogy a duzzadást, 61%-ban gátolta 33 mg/kg dózisban orális beadás esetén. Ugyanezen dózisnál a dietanolamin-só 60%-os, az etilén-diamin-só 65%-os gátlást ad. A vizsgálati módszer ismertetése az alábbi irodalmi helyen található: C. A. Winter és mtsai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1962). A találmány szerinti eljárással előállítható benzotiazin-dioxid-sóknak azonban vannak más előnyei is. így például, annak ellenére, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) igen rosszul oldódik vízben, e vegyület monoetanolamin-sója igen könnyen, azonnal oldódik ebben az oldószerben, aminek következtében sokkal gyorsabban szívódik fel orális beadás esetén a véráramban, mint a 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett megfelelő, vízben kevésbé oldódó kálciumsó vagy vízmentes nátriumsó. Ennek a sónak vizes oldata viztiszta, és még nagy, 100 mg/ml-nél nagyobb koncentráció esetén is stabil. Hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek a találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyületek is. Mindez valóban meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy az
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid trometamin-sója és a megfelelő trietanolamin-sö vízben igen gyengén oldódik, az egyszerű ammóniumsó pedig rendkívül bomlékonynak bizonyult a vákuumban való szárí-21
189 586 tás közben. A találmány szerinti eljárással előállítható új sók kristályos, nemhigroszkópos szilárd anyagok, amelyek könnyen elkülöníthetők igen nagy tisztaságban. E sajátságaik révén ezek a vegyületek könnyen feldolgozhatok gyógyászati készítményekké, elsősorban orálisan, topikálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerekké.
Ezeket a sókat, mint anti-artritikus hatóanyagokat az említett beadási módok valamelyikén juttathatjuk be a szervezetbe. Napi dózisuk mintegy 5,0 mg és 1000 mg között változik, alkalmazhatók azonban ettől eltérő dózisban is, ha a kezelt beteg súlya és állapota, valamint a beadás sajátos módja úgy kívánja. A napi dózisszint testsúlykilogrammonként mintegy 0,08 mg és 16 mg között változik. Természetesen a dózisszint is változhat aszerint, hogy milyen a kezelt beteg egyéni válasza, a választott gyógyszerforma, illetve hogy milyen gyakran adagoljuk a hatóanyagot. így előfordulhat, hogy bizonyos esetekben az előbbi alsó határnál kisebb, illetve az említett felső határnál nagyobb dózist alkalmazunk, melyet több kisebb dózisban adunk be a nap folyamán.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva adjuk be valamely előbb említett módon. E célból a hatóanyagokat különféle gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverjük össze. A hatóanyagból ily módon készíthetünk tablettát, kapszulát, lágy és kemény pilulát, édesített orális készítményt, port, permetet, krémet, kenőcsöt, kúpot, zselét, pasztát, továbbá vizes oldatot és szuszpenziót, injektálható oldatot, elixírt, szirupot vagy más hasonló készítményt. Vivőanyagként használhatunk szilárd töltőanyagokat, steril vizes közeget és különféle nemtoxikus szerves vegyületeket. Az orális beadásra szánt készítményeket édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. Az így előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként 0,5-90 súly% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Orális felhasználás céljára készíthetünk tablettát, amely vivőanyagként tartalmazhat például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint különféle dezintegránsokkal, így például keményítővel, előnyösen kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel, tapiókakeményítővel vagy alginsawal, továbbá komplex szilikátokkal és granulálási kötőanyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal vagy akácmézgával együtt. Az ilyen készítmény tartalmazhat továbbá csúsztató anyagot, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot, melyek gyakran igen hasznosak a tablettázás során. Hasonló szilárd anyagokat használhatunk töltőanyagként kemény zselatin kapszulákhoz is. Ez utóbbiak előnyösen tartalmaznak még laktózt vagy tejcukrot, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat is. Orális beadásra alkalmas vizes oldatok, szuszpenziók és/ vagy elixírek előállítása esetén a hatóanyaghoz hozzáadhatunk különféle édesítő vagy ízesítő anyagokat, festékeket vagy színezőanyagokat, továbbá kívánt esetben emulgeálószereket és/vagy szuszpendeálószereket, továbbá hígítószerként vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint vagy ezek különféle keverékeit.
Parenterális beadás céljára az aminsókból szezámolajjal vagy földimogyoró-olajjal vagy vizes propilénglikollal vagy vizes etanollal oldatot készítünk. Készíthetünk azonban belőlük steril vizes oldatot is, desztillált vízzel. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell, vagyis pH-jukat 8-nál nagyobbra kell beállítani. A hígításhoz izotóniás oldószert kell használni. Az így készített vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció alakjában való beadásra. Az olajos oldatokat intraartikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciós beadásra használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható amin-addíciós sókat topikálisan is alkalmazhatjuk a bőr vagy a szem gyulladásának kezelésére. Erre a célra a hatóanyagból krémet, zselét, pasztát, kenőcsöt és különféle oldatokat készítünk a gyógyszerkészítésben szokásos módon.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását a fent említett standard karragén-indukált patkányláb-ödéma teszt segítségével igazoltuk. E vizsgálat során a gyulladásgátló hatást 150-190 g súlyú hím albínó patkányok hátsó lábán karragén szubplantáris injekciójával előidézett ödéma százalékos gátlása alapján határoztuk meg. A hatóanyagot orálisan adtuk be vizes oldat alakjában, a hatóanyag beadása után fél órával karragén 1 %-os vizes szuszpenziójának 0,05 ml-ét juttattuk be injekció alakjában a kísérleti állatok szervezetébe. Az ödémaképződés kiértékelése végett megmértük az injektált láb térfogatát a kísérlet kezdetén és a karragén injekció beadása után 3 órával. Egyéni válasznak a karragén injekció beadása után 3 óra múlva megfigyelt térfogatnövekedést tekintettük. A vizsgált vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a hatóanyaggal kezelt hattagú csoport és a csupán vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport egyéni válasza közötti különbség szignifikáns volt a standard vegyületekkel, így 100 mg/kg orális dózisban beadott acetilszalicilsawal vagy 33 mg/kg orális dózisban beadott fenilbutazonnal végzett kísérletek eredményeihez képest.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
I. példa
Egy mágneses keverővei felszerelt 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba betöltünk 500 mg (0,0015 mól)
N -(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot és 75 ml vizet. Megindítjuk a keverést, és a kapott szuszpenzióhoz lassú ütemben hozzáadunk 180 mg (0,2 ml, 0,003 mól) etiléndiamint. A kapott reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük mintegy 3 percig. Ekkor sárga oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson csaknem szárazra bepárolunk. A kapott sárga szirupos anyagot összekeverjük 200 ml kloroformmal és 30 ml etilacetáttal. A keverést fél órán át folytatjuk A kivált halványsárga szilárd anyagot szívószűrön kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. Ekkor az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin3-karboxamid-l,l-dioxid tiszta etiléndiamin-sóját
-3_ 189 586 .
kapjuk, amelynek olvadáspontja 151-154’C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk.
Elemi összetétele a C15H13N3O4S'C2HgN2 képletre: számított: C 52,16%; H 5,40%; N 17,98%; talált: C 51,81%; H 5,41%; N 17,77%.
2. példa
2,0 g (0,00604 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 300 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 388 mg (0,383 ml, 0,00634 mól) 2-aminoetanolt. A kapott reakcióelegyet mintegy 3 percig melegítjük gőzfürdőn. Ekkor sárga oldatot kapunk, amelyből kiszűrjük az oldhatatlan részt, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként sárga olajszerű anyagot kapunk. Ehhez' hozzáadjuk etilacetát és kloroform 3:2 térfogatarányú elegyének 200 ml-ét, és egy éjszakán át (16 órán keresztül) keverjük szobahőmérsékleten (25 ’C-on) vízmentes nitrogén atmoszférában. A kivált csapadékot szívószűrőn elkülönítjük és etilacetáttal alaposan átmossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk vákuumban. Ekkor 2,07 g (87%) tiszta terméket kapunk, amely az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2-H-l,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanolamin-sója.
Olvadáspontja 174-177 ’C. A tiszta terméket infravörös abszorpciós spektruma és elemanalízis alapján azonosítottuk.
Elemi összetétele a C17H20N4O5S képletre: számított: C 52,03%; H 5,14%; N 14,28%; talált: C 51,72%; H 5,14%; N 13,93%.
3. példa
Egy mágneses keverővei, 250 ml-es csepegtető tölcsérrel és hőmérővel felszerelt kétliteres háromnyakú gömblombikba betöltjük 55,0 g (0,166 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1 -dioxid 660 ml metilénkloriddal készített szűrt oldatát. Az oldathoz oltóanyagként hozzáadunk 0,1 g N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanolamin-sót. A kiindulási oldatot úgy készítjük, hogy a szilárd anyagot egy Erlenmeyerlombikban 25 ’C-on enyhe mágneses keverés közben feloldjuk 610 ml metilénkloridban. További 50 ml metilénkloridot használunk öblítésre az oldatnak a reakcióedénybe való átvitelekor. A reakcióelegyet azután a lombikban 27 ’C-ra melegítjük gőzfürdőn, és erőteljes keverés közben lassan, mintegy 50 perc alatt hozzáadjuk 10,7 g (0,175 mól) etanolamin 110 ml friss metilénkloriddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 27 ’C-on keverjük (granuláljuk) egy órán át, majd Büchner-tölcséren kiszűrjük belőle a kristályos sót. A terméket vákuumban szárítjuk 35 ’C-on súlyállandóságig. Ekkor a N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 63,1 g súlyú tiszta monoetanolamin-sóját kapjuk. Olvadáspontja 171-174’C. A tiszta termék nettó hozama 63,0 g (96,8%). A terméket NMR spektrum és elemanalí4 zis alapján azonosítottuk és minden tekintetben azonosnak találtuk a 2. példa szerinti termékkel. Elemi összetétele a C17H20N4O5S képletre; számított: C 52,03%; H 5,14%; N 14,28%; talált: C 52,09%; H 5,15%; N 14,30%.
4. példa
2,0 g (0,00604 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 300 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 687 mg (0,00634 mól) dietanolamint, a kapott reakcióelegyet 3 percig melegítjük gőzfürdőn. A kapott oldatból szűréssel eltávolítjuk a kis mennyiségű oldatlanul visszamaradt részt, az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajszerü maradékhoz hozzáadjuk 3:2 térfogatarányú etilacetát-kloroform-elegy 200 ml-jét, és egy éjszakán át (18 órán keresztül) keverjük szobahőmérsékleten (mintegy 25 ’C-on) vízmentes nitrogén atmoszférában. Ekkor sárga szirupos anyagot kapunk, amelytől a folyadékot dekantálással választjuk el. A szirupos anyagot azután 100 ml kloroformmal elpépesítjük és gőzfürdőn 2 percig (a visszafolyás kezdetéig) melegítjük, azután az edény falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ezen a hőmérsékleten keverjük 2,5 órán át vízmentes nitrogén atmoszférában. A kivált kristályos anyagot szívószűrőn elkülönítjük és friss kloroformmal mossuk, azután vákuumban szárítjuk súlyállandóságig. 2,11 g (80%) tiszta terméket kapunk, amely az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid tiszta dietanolaminsója. Olvadáspontja 143-146 °C. A tiszta terméket IR abszorpciós spektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk.
Elemi összetétele a C1QH24N4O6S képletre: számított: C 52,28%; H 5,54%; N 12,84%; talált: C 52,04%; H 5,40%; N 12,55%.
5. példa
Száraz szilárd gyógyászati kompozíciót készítünk az alábbi alkotórészek összekeverésével:
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid1,1-dioxid-etiléndiaminsó 5,88 súlyrész
Mikrokristályos cellulóz 34,00 súlyrész
Kukoricakeményítő U. S. P. 9,08 súlyrész
Magnézium-sztearát 1,04 súlyrész
A száraz kompozíciót alaposan összekeverjük és a kapott keverékből tablettákat sajtolunk. A tabletták méretét úgy választjuk meg, hogy minden tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon készítünk olyan tablettákat, amelyek 10 mg, 25 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezek készítéséhez arányosan nagyobb menynyiségű keveréket használunk.
189 586
6. példa
Száraz szilárd gyógyászati kompozíciót készítünk az alábbi alkotórészek összekeverésével:
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid1,1-dioxid-monoetanolaminsó 59,21 súlyrész
Vízmentes dikalcium-foszfát 230,10 súlyrész
Kukoricakeményítő U. S. P. 32,50 súlyrész
Nátrium-lauril-szulfát 0,32 súlyrész
Magnézium-sztearát 2,87 súlyrész
A száraz szilárd keveréket alaposan keverjük mindaddig, amíg minden tekintetben egyenletes por alakú anyagot nem kapunk. Ezután 2-es méretű kemény zselatin kapszulás gyógyászati kompozíciót készítünk. A kapszulás kompozíciót úgy készítjük el, hogy minden kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.
7. példa
Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid dietanolaminsóját egy súlyszázalék trinátrium-foszfátot tartalmazó 1:4 súlyarányú propilénglikol-víz-elegyben (amelynek pH-ját 8,0-ra állítottuk be) feloldva 5mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot készítünk. A kapott oldatot 0,2 mikrométer pórusméretű cellulóz-membránon átszűrve sterilizáljuk. Az így előállított steril vizes propilénglikolos oldatot állatok kezelésére használhatjuk fel intramuszkuláris injekció alakjában.
8. példa
Injektálható vizes oldat készítéséhez dörzsmozsárban alaposan összekeverünk egy súlyrész N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1 -dioxid-monoetanolaminsót és
2,5 súlyrész dinátrium-foszfátot. Az elporitott száraz keveréket azután etilénoxiddal sterilizáljuk, majd aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk. Intravénás beadásra való felhasználáskor az ampullába töltött anyaghoz desztillált vizet adunk olyan mennyiségben, hogy a kapott injektálható oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
9. példa
Tablettát készítünk az alábbi alkotórészek összekeverésével:
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid1,1-dioxid-monoetanolaminsó 23,92 súlyrész
Mikrokristályos cellulóz 311,03 súlyrész
Módosított előzselatinosított keményítő N. F. 84,00 súlyrész
Magnézium-sztearát 0,945 súlyrész
Nátrium-lauril-szulfát 0,105 súly rész
A száraz kompozíciót alaposan összekeverjük és a kapott keverékből tablettákat sajtolunk. A tabletták méretét úgy választjuk meg, hogy minden tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon készítünk olyan tablettákat is, amelyek 5 mg, 10 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekhez arányosan kisebb, illetve nagyobb mennyiségű keveréket használunk fel.
10. példa
Tablettát készítünk az alábbi alkotórészek összekeverésével :
N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-3-karboxam id1,1-dioxid-monoetanolaminsó 23,69 súlyrész
Vízmentes dikalcium-foszfát 113,37 súlyrész
Polivinil-pirrolidon 50,00 súlyrész
Módosított előzselatinosított keményítő N. F. 10,00 súlyrész
Magnézium-sztearát 2,65 súlyrész
Nátrium-lauril-szulfát 0,294 súlyrész
A száraz kompozíciót alaposan összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat sajtolunk. A tabletták méretét úgy választjuk meg, hogy minden tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon, arányosan vett keverék felhasználásával készítünk olyan tablettákat is, amelyek 5 mg, 10 mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid kristályos, nemhigroszkópos vízoldható etiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sójának előállítására azzal jellemezve, hogy N-(2-piridil)-2-metil4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxidot etiléndiaminnal, monoetanolaminnal vagy dietanolaminnal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű etiléndiaminnal, monoetanolaminnal vagy dietanolaminnal reagáltatjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót egy poláros protonos oldószerben hajtjuk végre.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet használunk.
- 5. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót egy halogénezett szénhidrogén oldószerben hajtjuk végre.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként metilénkoridot használunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 8. Eljárás gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az189 5861-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etiléndiamin-, monoetanolamin- vagy dietanolamin-sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 | |
| US06/367,067 US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1982-04-13 | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189586B true HU189586B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=26953436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821721A HU189586B (en) | 1981-06-01 | 1982-05-27 | Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434164A (hu) |
| EP (1) | EP0066459B1 (hu) |
| KR (1) | KR850001883B1 (hu) |
| AU (1) | AU529386B2 (hu) |
| BG (1) | BG37377A3 (hu) |
| CA (1) | CA1209571A (hu) |
| DD (1) | DD211560A5 (hu) |
| DE (1) | DE3260718D1 (hu) |
| DK (1) | DK149024C (hu) |
| EG (1) | EG15811A (hu) |
| ES (1) | ES512723A0 (hu) |
| FI (1) | FI74705C (hu) |
| GB (1) | GB2101589A (hu) |
| GR (1) | GR75476B (hu) |
| HK (1) | HK65386A (hu) |
| HU (1) | HU189586B (hu) |
| IE (1) | IE53160B1 (hu) |
| IL (1) | IL65917A (hu) |
| MX (1) | MX6984E (hu) |
| MY (1) | MY8700126A (hu) |
| NO (1) | NO157979C (hu) |
| NZ (1) | NZ200801A (hu) |
| OA (1) | OA07114A (hu) |
| PH (1) | PH17906A (hu) |
| PT (1) | PT74977B (hu) |
| RO (1) | RO84698B (hu) |
| YU (1) | YU42767B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5913714A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-01-24 | Taito Pfizer Kk | 外用消炎鎮痛剤 |
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| DE3431588A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-04-04 | Pfizer, Inc., New York, N.Y. | Kristalline benzothiazindioxid-salze und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4582831A (en) * | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| US4559326A (en) * | 1985-01-31 | 1985-12-17 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| KR890001236B1 (ko) * | 1985-10-02 | 1989-04-28 | 화이자 인코포레이티드 | 소염제 조성물의 제조방법 |
| HU200926B (en) * | 1988-10-28 | 1990-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules |
| IT1247492B (it) * | 1991-04-18 | 1994-12-17 | Francia Farma | Sali ad attivita' antiinfiammatoria, antisettica, detergente e composizioni farmaceutiche |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| GB0031107D0 (en) * | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2818641B1 (fr) * | 2000-12-21 | 2004-03-05 | Servier Lab | Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
| KR100446829B1 (ko) * | 2002-02-20 | 2004-09-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 가용화된 피록시캄을 함유한 확산형 정제의 조성물 및그의 제조방법 |
| WO2005007081A2 (en) | 2003-05-22 | 2005-01-27 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
| US20050176809A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Rodlen Laboratories, Inc. | Method and compositions for treatment of painful disorders |
| KR20080026090A (ko) * | 2005-04-28 | 2008-03-24 | 테라퀘스트 바이오사이언시즈 엘엘씨 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
| EP3287434A1 (en) | 2007-12-17 | 2018-02-28 | United Therapeutics Corporation | Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ® |
| ES2778274T3 (es) | 2014-10-20 | 2020-08-10 | United Therapeutics Corp | Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,067 patent/US4434164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-26 BG BG8256786A patent/BG37377A3/xx unknown
- 1982-05-27 HU HU821721A patent/HU189586B/hu unknown
- 1982-05-27 EP EP82302729A patent/EP0066459B1/en not_active Expired
- 1982-05-27 NO NO821767A patent/NO157979C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 DE DE8282302729T patent/DE3260718D1/de not_active Expired
- 1982-05-27 RO RO107688A patent/RO84698B/ro unknown
- 1982-05-28 CA CA000403957A patent/CA1209571A/en not_active Expired
- 1982-05-28 IE IE1286/82A patent/IE53160B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 YU YU1137/82A patent/YU42767B/xx unknown
- 1982-05-28 DD DD82240299A patent/DD211560A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 DK DK241682A patent/DK149024C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 OA OA57703A patent/OA07114A/xx unknown
- 1982-05-30 EG EG304/82A patent/EG15811A/xx active
- 1982-05-31 IL IL65917A patent/IL65917A/xx unknown
- 1982-05-31 AU AU84322/82A patent/AU529386B2/en not_active Expired
- 1982-05-31 PT PT74977A patent/PT74977B/pt unknown
- 1982-05-31 GR GR68300A patent/GR75476B/el unknown
- 1982-05-31 ES ES512723A patent/ES512723A0/es active Granted
- 1982-05-31 FI FI821918A patent/FI74705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-31 NZ NZ200801A patent/NZ200801A/en unknown
- 1982-05-31 MX MX8210098U patent/MX6984E/es unknown
- 1982-05-31 KR KR8202425A patent/KR850001883B1/ko active
- 1982-06-01 GB GB08215966A patent/GB2101589A/en not_active Withdrawn
- 1982-06-01 PH PH27387A patent/PH17906A/en unknown
-
1986
- 1986-09-04 HK HK653/86A patent/HK65386A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY126/87A patent/MY8700126A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189586B (en) | Process for preparing crystalline salts of benzothiazine-dioxide | |
| EP0066458B1 (en) | Water-soluble benzothiazine dioxide salts | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| JPH0641465B2 (ja) | ベンゾチアジンジオキシド誘導体 | |
| US3636049A (en) | Isothiochroman carboxamides | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| JPH0425957B2 (hu) | ||
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| HU193224B (en) | Process for preparing crystalline benzothiazine-dioxide salts | |
| JPS60188373A (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| WO1992014459A2 (en) | Oxaza substituted phosphines | |
| HU203094B (en) | Process for producing benzothiazine dioxide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU198206B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasine dioxid | |
| HU211216B (en) | Process for producing novel salts of indometaching and the pharmaceutical compositions comprising them | |
| HU190589B (en) | Process for preparing acid additional salts of 4-chloro-phenoxy-acetic acid-1,3-bis/dimethyl-amino/-2-propyl-ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |