CZ2001552A3

CZ2001552A3 - Fenylxanthinové deriváty

Info

Publication number: CZ2001552A3
Application number: CZ2001552A
Authority: CZ
Inventors: Susan Mary Daluge; Cynthia Holder Jurgensen; Michael Tolar Martin; Martin Howard Osterhout
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1999-08-11
Filing date: 1999-08-11
Publication date: 2001-07-11

Abstract

Předkládaný vynález se týká nových fenylxanthinových derivátů obecného vzorce (I), způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků sjejich obsahem ajejich použití v lékařství, zvláště při prevenci a léčení zánětlivých stavů, poruch imunity, septického šoku, poruch cirkulace a gastrointestinálních zánětů a poruch.

Description

Fenylxanthinové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká glykolových derivátů xanthinů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčení a prevenci zánětlivých stavů, poruch imunity, septického šoku, cirkulačních poruch a gastrointestinálních zánětů, infekcí nebo poškození.

Dosavadní stav techniky

Adheze leukocytů k cévnímu endothelu má kritickou úlohu při patogenezi různých onemocnění. Tato adheze je časným a nezbytným krokem při migraci leukocytů do okolních tkání a je nezbytná pro iniciaci a pokračování zánětlivých á imunitních poruch. Proces adheze závisí na indukci nebo pozitivní regulaci adheze molekul na endothel, který pak reprezentuje důležitý cíl pro onemocnění, při kterých leukocyty výrazně přispívají k poškození cév a tkání.

Objev a vyvinutí malých moleku. které specificky blokují nebo inhibují adhezivní interakce leukocytů a endothelu je přitažlivou oblastí pro terapeutické zásahy, zvláště v případě zánětlivých onemocnění. Dosavadní protizánětlivá léčení mají omezenou účinnost, často doprovázenou vážnými vedlejšími účinky. Autoři zde popisují objev řady komplexních esterů a amidů vybraných fenylxanthinových derivátů, které při nízkých koncentracích inhibují expresi adhezních molekul na kultivovaných lidských endotheliálních buňkách pupečníkové žíly. Tyto sloučeniny jsou proto indikovány pro léčbu zánětlivých stavů, imunitních poruch, infekčních onemocnění, poruch cirkulace a řady dalších stavů, při kterých má důležitou úlohu adheze mezi leukocyty a endothelem.

• · • · · · · · • · · · ····

Zveřejněná PCT přihláška No. WO 9604280 popisuje sloučeniny vzorce:

kde man jsou nezávisle celá čísla od 0 do 10;

X a Y jsou nezávisle atom kyslíku nebo síry;

(-Q-) je (-CH₂-)_p nebo (-CH=CH-)_P, kde p je celé číslo od 1 do 4; a A a B jsou nezávisle skupiny methyl, rozvětvený C3-6 alkyl, C3 8 cykloalkyl nebo C3.8 cykloalkenyl;

a jejich soli, solváty a farmaceuticky přijatelné estery a amidy;

a jejich použití při léčení zánětlivých onemocnění, imunitních poruch, septického šoku, cirkulačních poruch a gastrointestinálních zánětů, infekcí a poškození.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I):

m-^c7r^xH_; -v iv

R¹

σ)

kde

Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl, kde uvedený cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny O, N nebo S;

R¹ znamená atom vodíku nebo methyl;

R² znamená atom vodíku, C-1-12, alkyl, aryl, nebo aralkyl;

é· k je 0 nebo 1;

L (V n znamená celé číslo od 1 do 50;

v

X je -0-, .-N(H)-, -N(Ci-₆alkyl)-, -N(C₃.₈cykloalkyl)-,

-N(Ci.₈alkyl)(C₃.₈cykloalkyl), -N[(CH₂CH₂O)_m(C₁.i₂alkyl, aryl, nebo aralkyl)-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(C₁.₆alkyl)-, -CH₂N(C₃.₈cykloalkyl)-, nebo -Ci_i₂alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-OC-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p nebo (-CH₂(O)_p1)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 4; y a y¹ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 10;

R₃ je H, přímý nebo rozvětvený Ci_i₂alkyl (popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci.₃)alkyl, -CO₂(Ci.₃)alkyl, nebo obsahující jeden nebo více atomů O v alkylovém řetězci); C1-6 přímý nebo rozvětvený alkenyl (popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci-₃)alkyl, -CO₂(Ci-₃)alkyl, nebo obsahující jeden nebo více atomů O v alkylovém řetězci); C1-6 přímý ' nebo rozvětvený alkinyl nebo skupinu Ci_₃alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, C-i-₃alkyl nebo spolu tvoří 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

- C₃-₈cykloalkyl

- Ci.₆alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- atom vodíku

- C2-6alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- aryl nebo substituovaný aryl

- heterocyklickou skupinu nebo subsituovanou heterocyklickou skupinu zahrnující heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu;

R₆ a R7 nezávisle znamenají O nebo S za podmínky, že jestliže

- y a y’ obě znamenají 1,

- k znamená 1,

- p¹ je 0,

- R² je H nebo Me,

-R³jeH, ' · '

- X je O nebo NH, a

- Z je fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenají obě cyklohexyl; nebo její solvát.

Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (la):

Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl, kde cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomu zvolených ze skupiny O, N nebo S;

R¹ znamená atom vodíku nebo methyl;

- · · · ·

R² znamená atom vodíku, C-t_₁₂alkyl, aryl, nebo aralkyl;

k je 0 nebo 1;

n je celé číslo od 1 do 50;

X znamená -0-, -N(H)-, -N(Ci-6alkyl)-, -N(C3-8cykloalkyl)-,

-N[(CH₂CH₂O)_m(Ci.i2alkyl, aryl, nebo aralkyl)-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(Ci-6alkyl)-, -CH₂N(C₃.₈cykloalkyi)-, nebo-Ci-i₂alkyl-;

m je O až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(0)_piCH₂-)_P nebo , (-CH₂(O)_p1)_p, kde i* ji .

p a p nezávisle znamenají celé číslo od O do 4; y a y’nezávisle znamenají celé číslo od O do 10;

. R³ znamená H, přímý nebo rozvětvený Ci-i₂alkyl (popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci-3)alkyl, -CO₂(Ci.₃)alkyl, nebo. obsahující jeden nebo více atomů kyslíku v alkylovém řetězci); C1-6 přímý nebo rozvětvený alkenyl, C-i-e přímý nebo rozvětvený alkinyl nebo skupinu -C₁.₃alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, Ci.₃alkyl, nebo spolu tvoří 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě popřípadě obsahující další heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

- C₃.8cykloalkyl

- Ci_6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- atom vodíku i* - C₂.6alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- aryl nebo substituovaný aryl;

i*.

- heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu zahrnující heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají O nebo S, za podmínky, že jestliže

- y a y’ jsou obě 1,

- k znamená 1,

- p¹ je Ο,

- R³ znamená Η,

- X znamená O nebo NH, a

- Z znamená fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenají obě cyklohexyl; nebo její solvát.

Detailní popis vynálezu

Jak se v předkládané přihlášce používá, termín „aryl“ označuje karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku s alespoň jedním aromatickým kruhem (např. fenyl nebo bifenyl) nebo vícenásobnými kondenzovanými kruhy, ve kterých alespoň jeden kruh je aromatický (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl).

Jak se v předkládané přihlášce používá, výraz „substituovaný aryl“ označuje aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami, jako např. halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, trifluormethyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocykl, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkylthio, thiol, sulfamido apod.

Jak se v předkládané přihlášce používá, termín „aralkyl“ označuje C₁_i2alkyl, který může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, která je substituovaná arylem nebo substituovanou arylovou skupinou.

Jak se v předkládané přihlášce používají, výrazy „substituovaný alkyl“ nebo „substituovaný cykloalkyl“ označují alkyl nebo cykloalkyl popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami, např. skupinou halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, trifluormethyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy,

9· ···· < e · « e « • · · 9 · « ·

heterocykl, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkylthio, thiol, sulfamido apod.

Jak se v předkládané přihlášce používá, termín „heterocyklická skupina“ označuje nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou karbocyklickou skupinu s více než sedmi členy v jediném kruhu (např. imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazylyl, thiadiazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy (např. naftpyridyl, chinoxalyl, indolinizyl nebo benzo[b]thienyl) a obsahující 1 až 3 heteroatomy, jako je N, O, nebo S, uvnitř kruhu.

Heterocyklická skupina může popřípadě být nesubstítuovaná nebo substituovaná (tj. „substituovaná heterocyklická skupina“) skupinou halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, trifluormethyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocyklická skupina, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkylthio, thiol, sulfamido apod.

Jak se v předkládané přihlášce používá, termín „heteroaryl“ znamená heterocyklickou skupinu, ve které je alespoň jeden heterocyklický kruh aromatický.

Jak se v předkládané přihlášce používá, výraz „substituovaný heteroaryl“ znamená heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty ze skupiny halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkylthio, trifluormethyl, amino, amido, karboxyl, hydroxyl, aryl, aryloxy, heterocykl, hetroaryl, substituovaný heteroaryl, nitro, kyano, alkylthio, thiol, sulfamido apod.

Termín „Ci.^alkyl“, jak se zde užívá, znamená přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující uvedený počet atomů uhlíku.

Termín „C2-6alkenyl“ označuje přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, např. propenylen.

Termín „C3-8cykloalkyl“ zahrnuje cyklické skupiny s 3 až 8 atomy uhlíku jako je cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan a cyklooktan a zahrnuje i přemostěné cykloalkylové skupiny, např. norbornyl.

V jednom zvláštním provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají:

- C₃.8cykloalkyl;

- Ci-6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

c. < . - atom vodíku; nebo

- přímý nebo rozvětvený (^alkenyl.

V dalším provedení poskytuje vynález sloučeninu .vzorce (I) nebo (la), kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají aryl nebo substituovaný aryl.

V dalším 'provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu, zahrnující heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny.

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde R3 znamená Ci.₃alkyl-NR⁸R⁹ a R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají H nebo O-alkyl.

V dalším provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde R³ znamená C₁.3alkyl-NR⁸R⁹ a R⁸ a R⁹ spolu tvoří 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S.

V dalším provedení poskytuje vynález sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl nebo substituovaný aryl neobsahující heteroatomy.

V dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo (la), kde Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, • · ···· ♦ ♦ · · s β * • · · · · · ·« _β • ··· ······· · ·

- ···· ·· ·· · *«.* «?.

V jednom výhodném provedení jsou definovány sloučeniny vzorce I, kde Q je (-CH=CH-)_P. Výhodněji jsou definovány sloučeniny, kde Q je (-CH=CH-)_P a p je 1.

Jednu výhodnou skupinu sloučenin vzorce I tvoří látky, ve kterých y a y’ jsou stejné. Výhodněji jsou definovány sloučeniny vzorce I, kde y a y’ jsou 1.

V dalším výhodném provedení jsou definovány sloučeniny vzorce I, kde R3 je methyl.

Další skupinu výhodných sloučenin tvoří sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny C-i-ealkyl, C3-8cykloalkyl a aryl. Výhodněji jsou skupiny R⁴ a R⁵ nezávisle zvoleny ze skupiny cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl a fenyl. Ačkoli je definována výhodná skupina sloučenin, ve kterých se skupiny R⁴ a R⁵ liší, je také definována skupina sloučenin, ve kterých jsou R⁴ a R⁵ stejné)

V dalším výhodném provedení jsou skupiny R⁶ a R⁷ stejné. Výhodněji jsou obě skupiny R⁶ a R⁷ O.

Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (I) nebo (la), jak je definováno výše, kde X je -O- a R¹ je H; přičemž z těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny, kde n je celé číslo od 8 do 20 a výhodnější sloučeniny, kde n je celé číslo od 8 do 15.

Je zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin popisovaných výše.

Vynález také zahrnuje směsi sloučenin vzorce (I) nebo (la) v jakémkoli poměru, například, kde n je ve stejném vzorku odlišné.

Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu patří následující látky:

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

·· ···· ·« · ·· • · · · ♦ e e _s • · · · · · ·· • · · · · ···· · « « ······ ··· ···· ·· ·· « _ee nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylengiykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-propylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-ýl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-((1-propyl-3-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cykloheptyl· -methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexylethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(bicyklo-(2.2.1)hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-cyklohexyl-methyl-3-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1 -cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové ·· ····

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxo-6-oxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1 -methyl-3-(3-kyanobenzyl))-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(3-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(2-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skoncové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bisfenethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (Ej-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletHerester kyseliny (E)-4-((1-H-3-(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(4-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykoldodecyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové; · nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyI-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1 -methyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-methyl-3-iso-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

·· ····

·.· · · · ί • ···»· • · · ·« · e β • · • · · • · · ···· ·· ·· • · · • « • · 9 • · ·· · nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-6-oxo-2-thioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořičové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

N-methyl-nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2methylethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

• · · · · · · β · · 'β β • · 9 · t t • · · · · · · nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-ethyl-1H-purin-8yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-_;-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-methyl-2-propenyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykoimethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanomethyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-[(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8yl)fenyl]-propionové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purin-8-yl)benzoové;

0 ···· ·· e e * · ·· · · · · ··· • 0000 ···· · · · ·

0000 00 00 0 00 000 nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-benzoové;

1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1yl)fenyl]-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl]-2-thienyl]-2propenové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinové;

N-cyklopropylmethylnonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykolbenzyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

heptaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimethyl-1 H-purin-8-yl]-skořicové;

heptaethylenglykolmethylether 4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

hydrochlorid N-heptaethylenglykolmethyletheru 4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

N-nonaethylenglykolmethylether 4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

• · ·· ······· • β · e e ·· ···· ··· • · · · ······· · · _ 16 - .........

1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihyd ro-1 H-purin-2,6-dion;

heptaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

pentaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1 H-purin-8-yl)skořicové.

Výhodnější jsou sloučeniny:

nónaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(propyI)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cykloheptyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové; · nonaethylenglykoimethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skpřicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1 -propyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1)hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-cyklohexylmethyl-3-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylengiykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1 -cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

r¹ ' ' .

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(2-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bisfénethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(((1-H-3-(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykoldodecyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-methyl-3-isobutyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

N-methylnonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6_l7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6_>7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-meíhy!)-2,3,6,7-íetrahydro-2,6-dioxo7-(2-oxo-2-meíhy!ethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2_l6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-ethyl-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-methyl-2-propenyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanomethyl)-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purÍn-8-y I)-benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyÍ-1 H-purin-8-yl)-benzoové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purin-8-yl)-benzoové;

1,3-bis (cyklohexylmethyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1 H-purin-8-yl]-2-thienyl]-2propenové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl]skořicové;

hydrochlorid N-heptaethylenglykolmethyletheru 4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl-benzylaminu;

1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1 H-purin-8-yl)skořicoyé.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve formě geometrických a optických isomerů. Všechny tyto isomery, jednotlivě i jako směsi, spadají do rámce předkládaného vynálezu. Jestliže Q obsahuje dvojnou vazbu, jsou výhodné sloučeniny ve formě E-geometrických isomerů.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce (I) nebo (la) a jejich * solváty jsou použitelné při prevenci a léčení zánětlivých stavů, poruch imunity, poranění tkání, infekčních onemocnění, rakoviny a jakékoli poruchy, ve které k patogenezi onemocnění přispívá změněná adheze leukocytů. To je ukázáno dále v biologických testech, ve kterých byla prokázána aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady zánětlivých stavů nebo poruch imunity jsou uvedené stavy plic, kloubů, očí, střev a kůže; zvláště poruchy spojené s infiltrací leukocytů do tkáně postižené zánětem. Takové stavy plic zahrnují astma, syndrom dechové nedostatečnosti dospělých, plicní bronchitidu a cystickou fibrózu (která může navíc nebo alternativně postihovat střevo nebo další tkáň nebo tkáně). Mezi tyto stavy spojené s klouby patří revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida, artritida spojená s dnou a jiné artritické stavy. Mezi zánětlivé stavy oka patří uveitida (včetně iritidy) a konjunktivitida. Mezi zánětlivé stavy střev patří Crohnova choroba, ulcerativní kolitida a distální proktitida. Mezi další stavy gastrointestinálního traktu patří periodontální onemocnění, esofagitida, NSAID - indukované gastrointestinální poškození, mukositida indukovaná chemoterapií, průjem a infekční průjem spojený s AIDS. Onemocnění kůže zahrnují onemocnění spojená s proliferaci buněk, jako je psoriáza, ekzém a dermatitida (alergického nebo nealergického původu). Mezi stavy srdce patří koronární poškození infarktem. Další zánětlivé stavy a imunitní onemocnění zahrnují nekrózu tkáně při chronickém zánětu, endotoxinový šok, proliferativní onemocnění hladkého svalstva (například restenóza po angioplastice) a odmítání tkání po transplantaci. Mezi příklady cirkulačních poruch patří poruchy zahrnující poškození tkáně v důsledku infiltrace leukocytů do tkáně, jako je poškození srdečním infarktem a reperfuzní poškození. Mezi další poruchy patří rakovina a infekční onemocnění jako je cerebrální malárie, virové infekce jako je syndrom získané imunodeficience (AIDS), a mnoho dalších infekcí, u kterých k patogenicitě přispívá změněná exprese nebo adheze molekul.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob prevence nebo léčení zánětlivého stavu nebo imunitní poruchy u savce, jako je člověk, který zahrnuje podávání terapeuticky .účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (la), nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu. Předkládaný vynález dále poskytuje způsob prevence nebo léčení

septického šoku u savce jako je člověk, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (la), nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu.

Alternativně se také poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo (la), nebo její farmaceuticky přijatelný solvát pro použití v lékařství; zvláště pro použití při prevenci nebo léčení zánětlivéh.o stavu nebo imunitní poruchy u savce jako je člověk. Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo (la), nebo její. farmaceuticky přijatelný solvát pro prevenci nebo léčení septického šoku.

V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje inhibitor molekuly buněčné adheze, s výhodou inhibitor adhezní molekuly endotheliálních buněk, pro použitípři léčení periodontálních onemocnění, a způsoby léčení periodontálního onemocnění použitím inhibitoru molekuly buněčné adheze, s výhodou inhibitoru adhezní molekuly endotheliální buňky.

Poskytují se také sloučeniny vzorce (I) nebo (la) pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění a způsoby léčení periodontálního. onemocnění s použitím sloučenin vzorce (I) nebo (la).

Poskytují se také sloučeniny vzorce (Ib)

nebo jejich solvát, kde: X je -O- nebo -NH-;

9 9 9 9 9 99 9 ·· • · · · 9 9 '9 9 9 '9 • · 9 99· 9 9 • ·99 9999999 9

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-OC-)_P, kde p je celé číslo od 0 do 4;

R¹ je atom vodíku nebo methyl;

R² a R³ nezávisle znamenají O nebo S; n je celé číslo od 1 do 50; a R je atom vodíku nebo methyl pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění a způsoby léčení periodontálního onemocnění podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (lb).

Poskytují se také následující sloučeniny:

dekaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové; a nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové; nebo nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzoové pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění a způsoby léčení periodontálního onemocnění podáváním terapeuticky účinného množství uvedené sloučeniny.

Poskytuje se také nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové pro použití při výrobě farmaceutického prostředku pro • · léčení periodontálního onemocnění a způsoby léčení periodontálního onemocnění podáváním terapeuticky účinného množství nonaethylen-glykolmethyletheresteru kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmethyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové.

Termín „inhibitor molekuly buněčné adheze“ zahrnuje sloučeniny, které specificky blokují nebo inhibují proteiny na povrchu živočišných buněk, které zprostředkují vazbu buňka-buňka. Termín „inhibitor molekuly buněčné adheze“ zahrnuje s výhodou sloučeniny, které inhibují expresi molekul buněčné adheze.

Termín „inhibitor molekuly adheze endotheliálních buněk“ zahrnuje sloučeniny, které specificky blokují nebo inhibují adhezivní interakce leukocytů a endothelu. Tyto sloučeniny mohou být identifikovány prováděním testu adheze endotheliálních buněk popisovaného dále. Sloučeniny mají s výhodou při tomto testu hodnotu IC50 500nM nebo nižší, s výhodou 100nM nebo nižší a ještě výhodněji 50nM nebo nižší. Termín „inhibitor molekuly adheze endotheliálních buněk“ zahrnuje sloučeniny, které inhibují expresi molekul adheze endotheliálních buněk. Výhodněji zahrnují molekuly adheze endotheliálních buněk ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1), Eselectin, VCAM-1 a MadCAM.

Množství sloučeniny vzorce (I) nebo (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, které je nutné pro dosažení požadovaného biologického účinku, bude záviset na řadě faktorů jako je použití, pro které je sloučenina zamýšlena, způsobu podávání a na příjemci. Typická denní dávka pro ošetření například septického šoku může být v rozmezí od 0,005 mg/kg do 100mg/kg, s výhodou 0,5 až 100 mg/kg, a nejvýhodněji 0,5 až 20 mg/kg. Tato dávka může být podávána jako jednotková dávka nebo jako několik rozdělených jednotkových dávek nebo jako kontinuální infúze. Lze očekávat, že dávka při intravenózním podávání bude v rozmezí od 0,0025 mg/kg do 200 mg/kg, a bude se typicky podávat jako infúze.

- 25 ·· ···· ·< · * · “ é e' β • · · · · · • ··· ·····

Podobné dávky by byly použitelné pro léčení jiných stavů onemocnění. Pro podávání do plic ve formě aerosolu by mělo být použito dostatečné množství sloučeniny pro dosažení koncentrací v povrchové tekutině dýchacích cest pacienta přibližně 2 až 1000 pmol. Pro zánětlivá kožní onemocnění by bylo pro místní podávání sloučeniny žádoucí dosáhnout stejných koncentrací (2 až 1000 pmol) na povrchu kůže. Denní dávka podávaná orálně pro léčení zánětlivých stavů může být v rozmezí od 0,05 mg/kg do 100 mg/kg, nejvýhodněji 0,5 až 20 mg/kg, která může být podána jako jednotková dávka nebo několik oddělených jednotkových dávek.

V dalším provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytují farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce (I) nebo (la) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou. Tyto farmaceutické prostředky mohou být používány při prevenci a léčení stavů jako je septický šok, zánětlivé stavy a poruchy imunity. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný pro příjemce a musí být kompatibilní, to znamená nesmí mít škodlivé účinky na příjemce a na další složky prostředku. Nosič může být pevný nebo kapalný a s výhodou se formuluje jako jednotková dávka, například tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95 % hmotnostních účinných složek. V případě potřeby mohou být ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu obsaženy další fyziologicky účinné složky.

Možné způsoby formulace zahrnují formy vhodné pro orální, sublingvální, bukální, parenterální (například subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní), rektální, místní včetně transdermálního, intranasální a inhalační podávání. Nejvhodnější způsoby podávání pro konkrétního pacienta budou záviset na povaze a vážnosti léčeného stavu a na povaze účinné sloučeniny, ale pokud je to možné, pro léčení například septického šoku je výhodné podávání i.v. Pro léčení stavu jako je astma by však bylo výhodnou cestou podávání orální podání nebo inhalace.

oe 0900 99 9 99 ' - - - 9 ^Λ ' 9 · - 9 - 9 9 9 9 - 9 « • • 9999 99 • * 9 9 9999999 9

- 26 - ···· ·· ·· · ·» <

Formulace vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek jako jsou tablety, kapsle, oplatky, pastilky, vždy s obsahem předem určeného množství účinné složky. Jako prášky nebo granule; jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodnýčh kapalinách; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Mezi formulace vhodné pro sublingvální nebo bukální podávání patří pastilky obsahující účinnou sloučeninu a typicky ochucený základ, jako je cukr a akácie nebo tragakant a pastilky obsahující účinnou sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a akácie.

Formulace vhodné pro parenterální podávání typicky zahrnují sterilní vodné roztoky obsahující předem určenou koncentraci účinné sloučeniny. Roztok je s výhodou isotonický s krví zamýšleného příjemce. Další formulace vhodné pro parenterální podáváni zahrnují formulace obsahující fyziologicky vhodná pomocná rozpouštědla a/nebo komplexotvorné látky jako jsou povrchově aktivní látky a cyklodextriny. Pro parenterální formulace jsou často vhodné emulze typu olej ve vodě. I když se tyto roztoky s výhodou podávají intravenózně, mohou být také podávány ve formě subkutánní nebo intramuskulární injekce.

Formulace vhodné pro rektální podávání se s výhodou poskytují jako čípky s jednotkovou dávkou obsahující účinnou složku v jednom nebo více pevných nosičích tvořících základ čípku, například v kakaovém másle.

Mezi formulace vhodné pro místní nebo intranasální použití patří masti, krémy, mléka, pasty, gely, spreje, aerosoly a oleje. Vhodné nosiče pro tyto formulace zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a jejich kombinace. Účinná složka je v takových formulacích přítomná typicky v koncentraci od 0,1 do 15 %.

Formulace podle vynálezu mohou být připravovány jakoukoli vhodnou metodou, typicky stejnoměrným a dokonalým smísením • · · · · 0 účinné sloučeniny s kapalinami nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo oběma, v požadovaných poměrech, a v případě potřeby potom tvarováním výsledné směsi do požadovaného tvaru.

Například tabletu je možno připravit stlačováním dokonalé směsi obsahující prášek nebo granule účinné složky a jednu nebo více případných dalších složek, jako je pojivo, kluzná látka, inertní ředivo, nebo látka snižující povrchové napětí, nebo odléváním dokonalé směsi práškové aktivní složky a inertního kapalného řediva.

Mezi vhodné formulace pro inhalační podávání patří prachy nebo mlhy ve formě jemných částic, které mohou být vytvářeny pomocí různých typů tlakových aerosolů, nebulizérů nebo insuflátorů různých typů.

Pro plicní podávání ústy je typicky velikost částic prášku nebo kapiček v rozmezí 0,5 až 10 pm, s výhodou 1 až 5 pm, pro zajištění dodání do bronchiálního systému. Pro nasální podávání je výhodná velikost částic v rozmezí 10 až 500 pm pro zajištění zachycení v nosní dutině.

Inhalátory s odměřovanou dávkou jsou tlakové aerosolové dávkovače, obsahující typicky formulaci účinné složky ve formě suspenze nebo roztoku ve zkapalněném hnacím prostředku. Při použití tato zařízení vytlačují prostředek prostřednictvím ventilu upraveného pro dodání odměřeného objemu, typicky od 10 do 150 pl, pro získání rozprášených jemných částic s obsahem účinné složky. Mezi vhodné hnací látky patří některé chlorfluorkarbonové sloučeniny, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan a jejich směsi. Formulace mohou navíc obsahovat jedno nebo více pomocných rozpouštědel, například ethanolových povrchově aktivních látek, jako je kyselina olejová nebo sorbitan trioleát, antioxidanty a vhodné ochucovací látky.

Nebulizéry jsou komerčně dostupná zařízení, která převádějí roztoky nebo suspenze účinné složky do aerosolové mlhy buď pomocí

• · · urychlení stlačeného plynu, typicky vzduchu nebo kyslíku, přes úzkou Venturiho trubici, nebo pomocí ultrazvukového míchání. Vhodné formulace pro použití v nebulizérech se skládají z účinné složky v kapalném nosiči a obsahují až do 40 % hmotnostních formulace, s výhodou méně než 20 % hmotnostních. Nosič je typicky voda nebo zředěný vodně-alkoholický roztok, s výhodou vyrobený jako isotonický s tělesnými tekutinami, přidáním například chloridu sodného. Mezi další popřípadě přítomná aditiva patří ochranné látky, jestliže není formulace připravena jako sterilní, například methylhydroxybenzoát, antioxidanty, ochucující látky, těkavé oleje, pufrovací látky a povrchově aktivní látky.

Vhodné formulace pro podávání insuflací zahrnují jemně rozdrcené prášky, které mohou být dodávány pomocí insuflátoru nebo nasávány do nosní dutiny stejným způsobem jako šťupání. V insuflátoru je prášek obsažený v kapslích nebo pouzdrech, typicky vyrobených z želatiny nebo plastické hmoty, které jsou buď propíchnuty nebo otevřeny in šitu a prášek je dodán nasátím vzduchu přes zařízení po vdechnutí nebo pomocí ruční pumpičky_; Prášek použitý v insuflátoru se skládá buď výlučně z účinné složky nebo z práškové směsi obsahující účinnou složku, vhodné práškové ředivo jako je laktóza a popřípadě povrchově aktivní látku. Účinná složka typicky tvoří od 0,1 do 100 % hmotnostních formulace.

Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo (la) nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu při výrobě farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení zánětlivého stavu nebo imunitní poruchy.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyráběny jakoukoli vhodnou metodou organické chemie. Podle dalšího provedení vynálezu se proto poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce (I) nebo (la), nebo jejich solvátů, který zahrnuje provedení reakce sloučeniny vzorce (II) ίβ Itf· · · · -φ • · 9 • · · » • · · • ♦· ·

nebo jejího aktivovaného derivátu, se sloučeninou vzorce (III)

kde Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y’ a π jsou jak definováno výše; a popřípadě přeměnu takto vytvořené sloučeniny vzorce (I) nebo (la) na odlišnou sloučeninu vzorce (I) nebo (la) nebo na odpovídající solvát. Odborník v oboru může snadno určit „aktivní deriváty“, které mohou být použity při způsobu podle vynálezu pomocí informací uvedených v publikaci T. W. Greene & P. G. M. Wuts v „Protective Groups in Organic Synthesis“ John Wiley & Sons, lne., New York, NY, 1991, str. 227 - 229.

Jestliže X je atom kyslíku, esterifikace může být provedena standardními metodami, například použitím kyseliny jako katalyzátoru a popřípadě inertního rozpouštědla jako je toluen, benzen, nebo xylen. Mezi vhodné kyseliny jako katalyzátory patří minerální kyseliny; například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná; a organické kyseliny, například kyselina methansulfonová nebo toluensulfonová. Esterifikace se typicky provádí při zvýšené teplotě, například 50 až 150 °C, s výhodou s odstraňováním vytvořené vody destilací.

• · · ·· ·»»· • · ··.·· « e es • · · · · • · · · · ·· · · · · · · ·* · • · · · · se e e e ···< · · · · • · · · e · · · · ·

Jestliže X je atom kyslíku nebo -NH-, reakce může být uskutečněna nejprve přípravou aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce (II). Mezi vhodné aktivované deriváty patří aktivované estery nebo halogenidy kyselin, které mohou být buď izolovány před reakcí se sloučeninou vzorce (III), nebo mohou být připraveny in šitu. Vhodné reagencie pro tento účel jsou thionylchlorid, oxalylchlorid, oxalylbromid, chlorid fosforitý, bromit fosforitý, chlorid fosforečný, nebo diethylchlorfosfonát. Zvláště vhodné aktivované estery sloučeniny vzorce (II) jsou acylimidazoly, které se snadno připravují reakcí sloučeniny vzorce (II) s N,N¹-karbonyldiimidazolem.

Přeměna aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce (II) na sloučeninu vzorce (!) nebo (la) může být prováděna v inertním rozpouštědle, optimálně v přítomnosti nenukleofilní báze. Vhodná rozpouštědla pro přeměnu aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce (II) na sloučeninu vzorce (I) nebo (la) jsou látky, které se za podmínek reakce nemění. Mezi tyto látky patří s výhodou ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, nebo ropné frakce nebo halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, hexamethyl-fosforamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné používat směsi uvedených rozpouštědel. Výhodný je N,N-dimethylformamid

Báze, které mohou být používány při způsobu podle vynálezu, jsou obecně nenukleofilní anorganické nebo organické báze. Ty zahrnují s výhodou uhličitany alkalického kovu jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin jako je uhličitan vápenatý, nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je terc-butoxid sodný nebo draselný, nebo organické aminy (trialkyKCvCej-aminy jako triethylamin, nebo

9 • 99 9 9999

- 31 9999 99

9

9 9 9

9 9

9 9 9 9 heterocykly jako 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazobicyklo[5.40]undec-7-en (DBU), pyridin, kolidin, 4-di-methylaminopyridin nebo N-methylpiperidin. Je také možné používat jako báze hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný. Výhodný je uhličitan draselný.

Reakční činidla se obecně používají v množství od 0,5 do 3 molárních ekvivalentů, s výhodou od 1 do 1,5 molárního ekvivalentu, vztaženo na 1 mol odpovídajícího derivátu sloučeniny vzorce (II). Báze se obecně používá v množství od 0,05 do 10 molárních ekvivalentů, s výhodou od 1 do 2 mol na 1 mol sloučeniny podle vynálezu.

Způsob výroby sloučenin podle vynálezu se obecně provádí při teplotě od přibližně -30 °C do přibližně 155 °C, s výhodou od přibližně -10 °C do přibližně 75 °C. Způsoby výroby se obecně provádějí za normálního tlaku. Výroby je však také možné provádět při zvýšeném tlaku nebo sníženém tlaku (například v rozmezí od 0,5 do 5 bar) (0,05 až 0,5 MPa).

V obecném vzorci (I) nebo (la), kde X je atom kyslíku nebo -NH-, může být zavedení substituentu R³, kde R³ je jak definováno výše, prováděno reakcí s reaktivními alkyl- nebo acylhalogenidy v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti nenukleofilní báze. Mezi vhodná rozpouštědla pro tento způsob s výhodou patří ethery jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, nebo uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nebo halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan,

1,2-dichlorethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylacetát, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylfosforamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Je také možné používat směsi těchto rozpouštědel. Výhodné jsou dimethylformamid nebo 1,2-dichlorethan.

··. ··*· β <* e • · • · » • · · ···· ·· <·· · « · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· . · · · • · • · · • · ·· ·

Sloučenina vzorce (II) může být připravena podle popisu v PCT přihlášce No. GB 9501808 a US patentu No. 4,981,857 nebo analogickými způsoby, které jsou zřejmé odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce (III) mohou být komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury, například R. A. Bartsch a další, J. Org. Chem. 1989, 54; 857 - 860 a J. M. Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25 (3): 325 - 373, a S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6; 150 - 165. R. B. Greenwald, A. Pendri, D. Bolikal, J. Org. Chem. 1995, 60, 331 - 336; J. M. Harris, Rev. Macromol. Chem. Phys., 1985, C25(3), 325 - 373.

Sloučeniny vzorce (I) nebo (la) mohou být alternativně připraveny kondenzací sloučeniny vzorce (IV) nebo jejího acetalového derivátu nebo sloučeniny vzorce (V) nebo jejího aktivovaného derivátu, nebo sloučeniny vzorce (VI), ?^HO °'c-oh

kde Q, X

s 1,3-disubstituovanými-5,6-diaminouracily (které mohou být připraveny podle popisu v příkladech). Kondenzace se vhodně provádí v polárním rozpouštědle při teplotách, které nejsou extrémní, jak se popisuje v PCT přihlášce.No. GB9501808.

Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (III) s vhodnou karboxylovou kyselinou. Způsoby provádění této vazby a výroby karboxylové kyseliny se popisují v přihlášce PCT No. GB9501808.

Přeměnu sloučenin vzorce (I) nebo (la) na solvát je možno uskutečnit standardními způsoby známýmiodborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce (lb) mohou být připraveny podle popisu ve zveřejněné přihlášce PCT No. WO 98,35966.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní, pouze pro ilustraci, poprán na následujících příkladech:

Všechny reakce byly prováděny v sušených skleněných aparaturách za přetlaku suchého argonu nebo dusíku, a reakční směsi byly míchány magnetickým míchadlem, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapaliny a roztoky byly převáděny pomocí stříkačky nebo jehly a zaváděny do reakčních nádob přes kaučuková septa. Pokud není uvedeno jinak, termín „zakoncentrovaný za sníženého tlaku“, nebo „ve vakuu“, označuje použití rotační odparky Buchi při tlaku přibližně 15 mm Hg (2,0.kPa).

Všechny teploty se uvádějí nekorigované ve °C. Pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta jsou hmotnostní.

Reakční činidla a rozpouštědla komerční čistoty byly používány bez čištění. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byly prováděny na hotových skleněných deskách se silikagelem Merck KGA (EM Science) precoated glass-backed silica gel 60A F-254 250 pm. Vizualizace desek byla prováděna jedním nebo více následujícími způsoby:

β $ί (a) ultrafialové ozáření, (b) vystavení parám jodu, (c) ponoření desky do roztoku kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu s koncentrací 10 % hmotnostních a zahřátí, (d) ponoření desky do roztoku síranu ceru a zahřátí, (e) ponoření desky do vodného roztoku manganistanu draselného s koncentrací 10 % hmotnostních, a/nebo (f) ponoření desky do roztoku molybdenanu amonného a zahřátí. Chromatografie na koloně (blesková chromatografie na silikagelu) byla prováděna na silikagelu 230 až 400 mesh Mallinckrodt SilicAR.

Teploty tání byly stanoveny na zařízení Mel-Temp melting point apparatus a jsou nekorigované. Spektra protonové (¹H) nukleární magnetické rezonance (NMR) byla měřena buď při (300 MHz), na přístroji Varian Unity 400 (400 MHz), nebo Varian VXR 300 (300 MHz) buď s Me₄Si (δ 0,00) nebo zbytkovým protonovaným rozpouštědlem (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO ď 2,49) jako standardy. Spektra uhlíkové (¹³C)NMR bylá měřena na spektrometru Varian Unity 300 (75 MHz) s rozpouštědlem (CDCI3 δ 77,00; MeOH-d3 δ 49,0;. DMSO-d6 δ 39,5) jako vnitřním standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena buď spektrometrem Micromass Platform v elektrorozprašovacím modu kladnými ionty, nebo spektrometrem VG 70SQ opatřeným zdrojem s ostřelováním rychlými atomy (FAB) (césiové dělo). Přístroj Micromass byl kalibrován jodidem sodným v rozmezí 100 - 1100 jednotek atomové hmotnosti (a. m. u.), za poskytnutí přesnosti hmotnosti přibližně 0,2 a. m. u. Rozlišení přístroje VG 70SQ bylo nastaveno na přibližně 1000 ppm ( 0,1 a. rn. u.) pro urychlovací napětí 7 kV. Jodid česný byl použit pro kalibraci tohoto přístroje v rozsahu 100 až 1500 a. m. u. Hmotnostní spektra FAB byla získána použitím metanitrobenzylalkoholu jako vzorkové matrice.

Elementární analýzy byly prováděny na přístroji Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Všechny popisované sloučeniny měly spektra NMR, LRMS a elementární analýzu nebo HRMS v souladu s jim přiřazenými strukturami.

;_Ϊ4.

9 9

Obecný způsob syntéhy xanthinkarboxylových kyselin

Příklad 1

Výroba sloučeniny 1

Kyselina (E)-4-[1,3-bis(cyklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl1skořicová (a) 1,3-Bis(cvklohexvlmethyl)močovina

Směs cyklohexanmethylaminu (Aldrich, 68,66 g) a 5N hydroxidu sodného (Fisher, 200 ml) byla důkladně míchána za chlazení (-10 °C), a rychle byl přidán roztok fosgenu (30,0 g) v toluenu (600 ml). Po 20 min míchání byla získaná směs zfiltrována a vysrážená pevná látka byla promyta vodou a sušena (0,5 Torr, 67 Pa) za získání 1,3-bis(cyklohexylmethyl)močoviny jako prášku (72,72 g, 95 %), teplota tání 150 - 152 °C; ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 5,74 (br t, J = 5,8 Hz, 2,2 NH), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 4,2 NCH₂), 1,62, 1,25 a 0,85 (všechny m, 22,2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočteno pro Ci₅H₂₈N₂O: C, 71,38; H, 11,18; N, 11,10. Nalezeno: C, 71,22; H, 11,17; N, 11,15.

(b) 6-Amino-1,3-bis(cyklohexvlmethyl)uracil

Kyselina kyanooctová (Aldrich, 21,0 g) byla rozpuštěna v anhydridu kyseliny octové (260 ml). Tento roztok byl přidán k 1,3bis(cykíořiexyimethyi)močovině (z kroku (a), 54,5 g) a roztok byl udržován při 80 °C 2 hod pod dusíkem. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbylý olej byl sušen odpařením částí 10% směsi vodaethanol (3 x 400 ml). Zbylé pevné látky byly rozpuštěny v ethanolu (600 ml)/vodě (300 ml) při 80 °C, s nastavením pH na 10 přídavkem 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Horký roztok byl zředěn vodou (75 ml) a ochlazen na teplotu okolí. Bezbarvé krystaly, které se vytvořily, byly odfiltrovány, promyty vodou a sušeny při tlaku 0,5 Torr (67 Pa) za poskytnutí 6-amino-1,3-bis(cyklohexylmethyl)uracilu (64,98 g, 94 %), teplota tání 138 - 141 °C; ¹H-NMR (DMSOd₆) δ: 6,73 (br s, 2, NH₂), 4,63 (s, 1, H-5), 3,67 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH₂), 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH₂), 1,55 a 1,09 (obě m, 22,2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočteno pro Ci8H₂9N₃O₂-H₂O: C, 64,07; H, 9,26; N, 12,45. Nalezeno: C, 63,98; H, 9,27; N, 12,48.

···· (c) 6-Amino-1,3-bis(cvklohexvlmethyl)-5-nitrosouracil

6-Amino-1,3-bis(cyklohexylmethyl)uracil (z kroku (b), 25,0 g) byl rozpuštěn v ledové kyselině octové (440 ml), vodě (440 ml) a ethanolu (440 ml) za varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku byl přidán dusitan sodný (5,65 g). Získaná směs byla míchána a pomalu chlazena na teplotu laboratoře. Sraženina levandulové barvy byla odfiltrována, promyta směsí 1 : 1 voda-ethanol a sušena za získání 6-amino-1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu jako světle purpurových krystalů (23,46 g, 86 %), teplota tání 240 - 243 °C, rozklad za šumění; ¹H-NMR (DMSO-de) δ: 13,23 (br s, 1, =NOH), 9,00 (br s, 1, =NH), 3,73 (br t, J = 6,86, 4, 2 NCH₂), 2,0-1,6 a 1,7-1,1 (oba m, celkem 22, 2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočteno pro C₁₈H₂8N₄O3: C, 62,05; H, 8,10; N, 16,08. Nalezeno: C, 62,13; H, 8,12; N, 16,03.

(d) Kyselina (E)-4-f 1,3-bis(cyklohexylmethvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vHskořicová

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-5,6-diaminouracilu způsobem podle J. Perutmattama, Syn. Commun. 1989, 19: 3367 - 3370. 1,3-Bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil byl čerstvě připravený třepáním směsi 6-amino-1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu (z kroku (c), 5,00 g) ve směsi methanol (250 ml) - voda (25 ml) s 10% paladiem na uhlí (0,50 g) v atmosféře vodíku (50 psi, 345 kPa) v Parrově přístroji 2 hod.

Katalyzátor byl odfiltrován (celit) a bezbarvý filtrát byl zakoncentrován na 25 ml. K roztoku 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu byla přidána kyselina 4-formylskořicová (Aldrich, 2,53 g, 14,35 mmol) a získaná žlutá směs byla zakoncentrována a výsledná žlutá pevná látka byla sušena odpařením několika podílů absolutního ethanolu. Získaný žlutý prášek (meziprodukt Schiffovy báze) byl míchán v dimethoxyethanu (115 ml) s jodem (4,0 g) při 60 °C (olejová lázeň) 20 hod. K horké reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok thiosíranu sodného až do úplného odbarvení vzniklého jodu. Bleděžlutá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena při 0,5 Torr (67 Pa) za získání kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové jako bleděžlutého prášku (6,73 g, 91 %), teplota tání >300 °C. Tyto vzorky byly dále čištěny rozpuštěním v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného, zfiltrováním získaného zakaleného roztoku přes celit a okyselením čirého filtrátu kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta vodou za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžlutého prášku, teplota tání >300 °C; ¹ H-NMR (DMSO-de) δ: 13,80 a 12,40 (oba br m, vždy 1, CO₂H a NH), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,64 (d, J=16,0 Hz, 1, CH=) 6,64 (d, J=16,0 Hz, 1, CH=), 3,93 (d, J=7,0 Hz, 2, CH₂N), 3,79 (d, J=6,8 Hz, 2, CH₂N), 2,0-1,4 a 1,3-0,85 (oba br m, 22 celkem, 2 cyklohexyl).

Λ η π 17/7 o /~u iai y .

\ Λ / n r» At q n r\ v y iD *o4*

P. fift RR- H fi 99- N

V , «w W . ·— V , · · } ~ J ~ — ) · · J

11,42. Nalezeno: C, 68,45; H, 6,98; N, 11,48.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 níže byly připraveny obdobným způsobem jako v příkladu 1, a jak je popsáno ve WO 96/04280 (15. února 1996), US 4,981,857 (1. ledna 1991) a US 5,017,577 (21. května 1991).

Tabulka 1

Př.	Název	Analýza	Teplota tání (°C)
2	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(benzyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C28H22N4O4: C,70,28; H,4,64; N,11,71; Nalezeno: C,70,04; H,4,67; N,11,63	>300
3	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(cyklo-pentylmethyl)-1,2,3,6- tetrahydro—2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)—skořicová	Vypočt. pro C26H30N4O4: C,67,51; H,6,54; N,12,11; Nalezeno: C,67,55; H,6,59; N.12,15	>300
4	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(propyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C20H22N4O4: C,62,82; H,5,80; N,14,65; Nalezeno: C,62,80; H,5,85; N,14,60	>300
5	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(cyklo- -propylmethyl)-1,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- -yl)skořicová	Vypočt. pro C22H22N4O4: C,65,01; H,5,46; N,13,78; Nalezeno: C,65,14; H,5,52; N,13,68	>250
6	Kyselina (E)-3-((1 -propyl-3- -benzyl)-1,2,3,6- tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C24H22N4O4: C,66,97; H,5,15; N,13,02; Nalezeno: C,66,82; H,5,16; N,12,85	>350
7	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(cykio-heptylmethyl)-1,2,3,6- tetrahydro—2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)—skořicová	Vypočt. pro C₃oH₃₈N40₄-0,35 H20: C,64; H,7,43; N, 0,67; Nalezeno: C,68,61; H,7,33; N, 10,71	>250
8	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(2-cyklo- -nexyieuiyt)- i ,4,o,Q-ieuanyuiu- -2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicová	Vypočt. pro C₃oH₃8N₄04: C,69,47; ii -7 no. κι 4 r\ on. μ«ι_λ-.λ.«_λ. π,/,όο, in, ιυ,ου, παισ^σιιυ. C,69,32; Η,7,36; N,10,70	>250
9	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C₂6Hi8N₄O₄: C,69,33; H,4,02; N,12,43; Nalezeno: C.69,31; H,4,05; N,12,36	>375
10	Kyselina (E)-4-(1,3-bis (2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C22H26N4O4: C,64,37; H,6,39; N.13,65; Nalezeno: C,64,23; H,6,42; N,13,64	>300

Př.	Název	Analýza	Teplota tání (°C)
11	Kyselina (E)-4-((1-propyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)- -skořicová	Vypočt. pro C24H₂₈N₄O4-0,35-H₂O: C,65,10; H,6,53; N,12,65; Nalezeno: C,65,03; H,6,52; N,12,58	>350
12	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1)hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- -yl)skořicová	Vypočt. pro C30H34N4O4: C,70,02; H,6,66; N,10,89: Nalezeno: C,69,96; H,6,69; N,10,86	>250
13	Kyselina (E)-3-(1,3-bis(benzyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C_2aH₂₂N4O₄ 0,2 H₂O: C,69,76; H,4,68; N,11,62; Nalezeno: C.69,81; H,4,66; N, 11,57	>350
14	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C₁₆H₁₄N₄O4-1,0 H₂O: C,55,81; H,4,68; N.16,27; Nalezeno: C,56,05; H,4,69; N,16,27	>350
15	(Ej-4-(1-cyklohexylmethyl-3- -butyl)-6-tetrahydro-2,6-dioxo- -9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C₂₅H₃₀N4O4-0,4-H₂O: C,65,60; H,6,78; N, 12,24; Nalezeno: C,65,60; H,6,74; N,12,29	>350
16	Kyselina (E)-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-díoxo-9H-purin-8- yl)- -skořicová	Vypočt. pro C₂4H28N₄O4-0,3-H₂O: C,65,23; H,6,52; N,12,68; Nalezeno: C,65,21; H,6,48; N,12,58	>350
17	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(benzyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxo-6- -oxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C₂8H₂₂N₄O₃S: C,68,00; H.4,45; N,11,33; S,6,48; Nalezeno: C,67,90; H.4,53; N,11,26; S.6,43	>350
18	Kyselina (E)-4-4-(1-methyl-3-(4-kyanobenzyl))-1,2,3,6-tetra-hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)- -skořicová	Vypočt. pro C₂3H₁₇N₅O₄: C,64,63; H,4,01; N,16,38; Nalezeno: C.64,58; H,4,06; N,16,36	>350

Př.	Název	Analýza	Teplota tání (°C)
19	Kyselina (E)-4-(1-methyl-3-(3- -kyanobenzyl))-1,2,3,6-tetra-hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicová	Vypočt. pro C₂3H₁₇N₅O4: C,64,63; H.4,01; N,16,38; Nalezeno: C,64,40; H,4,04; N,16,45	>300
20	kyselina (E)-4-(1,3-bis(3-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C28H20N4O4F2: C.65,37; H,3,92 N,10,89; F,7,38; Nalezeno: C,65,21; H.3,93; N,10,84; F,7,68	>300
21	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(2-fluor- -benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C28H20N4O4F2: C,65,37; H,3,92; N,10,89; F,7,38; Nalezeno: C,65,28; H,3,94; N,10,59; F,7,53	>350
22	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(2-fenyl- -ethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro C30H26N4O4: C,71,13; H,5,17; N,11,06; Nalezeno: C,70,99; H,5,21; N,11,04	>350
23	Kyselina (E)-4-((1-cyklohexyl- -methyl-3-methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)- -skořicová	Vypočt. pro C22H24N4O₄0,2H₂O: C,64,13; H,5,97; N.13,60; Nalezeno: C,64,18; H,5,99; N,13,60	>300
24	Kyselina (E)-4-((1-H-3-(2-methyl- -propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8- yl)skořicová	Vypočt. pro C₁₈Hi8N₄O₄: C,61,01; H,5,12; N.15,81; Nalezeno: C,60,85; H,5,17; N,15,74	>300
25	Kyselina (E)-4-( 1,3-bis(4-f!uor- -benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vvnnčt nrn C_2BH2oN404F₂-0,39-H₂0·. C.64,49; H,4,02; N.10,74; F,7,29; Nalezeno: C,64,37; H,3,95; N,10,64; F,7,41	>300
26	Kyselina (E)-3-[1,3-bis(propyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-ylskořicová	Vypočt. pro C2oH22N₄04-0,35 H20: C,61,80; H,5,89; N,14,41; Nalezeno: C,61,76; H,5,89; N,14,42	>350

Př.	Název	Analýza	Teplota tání (°C)
27	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(cyklo-butylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl)- . -skořicová	Vypočt. pro C24H26N₄O4-0,5 H2O: C,65,00; H,6,14; N,-12,63; Nalezeno: C.64,93; H, 6,11; N,12,64	>300
28	Kyselina(E)-4-((1-methyl-3-cyklohexy!methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- -yl)skořicová	Vypočt. pro 0 22 Η24Ν404·0,90·Η₂0: C,62,22; H,6,12; N,13,19; Nalezeno: C,62,17; H,6,12; N,13,16	>300
29	Kyselina (E)-4-((1-methyl-3-(2-methylpropyl))-1,2,3,6-tetra_:-hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- -yl)skořicová	Vypočt. pro C19H20N4O4: C,61,95; H,5,47; N,15,21; Nalezeno: C,61,85; H,5,50; N,15,18	>300
30	Kyselina (E)-4-(1,3-bis(3-pyridin- -ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)skořicová	Vypočt. pro θ26Η₂οΝ₆θ4·2,0·Η2θ: C,60,46; H,4,68; N,16,27; Nalezeno: C,60,50; H,4,71; N,16,26	>300
31 i	Kyselina (E)-3-[1,3-bís(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro- -2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]- -skořicová	Vypočt. pro C₂8H₃4N404-0,10-H₂0: C, 68,30; H,7,00; N,11,38; Nalezeno: C,68,33; H,6,93; N, 11,34	>350
32	Kyselina 4-[(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8- yl]- -benzoová	Vypočt. pro C₂₆H32N₆O4-0,25 H₂O: C,66,58; H,6,98; N,11,94; Nalezeno: C,66,62; H,6,98; N,11,94	>300
33	Kyselina (E)-4-[1,3-bis (cyklo-hexyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicová	Vypočt. pro C₂6H₁₈N4O₄: C,69,33; H,4,03; N,12,44. Nalezeno: C,69,31; H,4,05; N,12,36	>375

Obecný způsob syntézy esterů kyseliny xanthinkarboxylové

Příklad 34

Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(1,3-bis(benzyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vHskořicové (a) Nonaethylenglykélmonomethylether

Hydrid sodný (8,6 g, 344 mmol, 95 %) byl přidán k roztoku hexaethylenglykolu (Aldrich, 100 g) bezvodém tetrahydrofuranu (1000 ml) při teplotě 15 °C. Vzniklá směs byla míchána za změny teploty na teplotu okolí v průběhu 1 hod. Po kapkách byl přidán benzylbromid (Aldrich, 59,9 g) v průběhu 1 hod a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Ochlazená směs byla zředěna vodou (200 ml) a extrahována diethyletherem. Spojené diethyletherové extrakty byly promyty vodou. Spojené vodné vrstvy byly nasyceny chloridem sodným a extrahovány methylenchloridem. Spojené methylenchloridové vrstvy byly promyty nasyceným chloridem sodným a sušeny (síran hořečnatý). Odstraněním těkavých látek za sníženého tlaku zůstal hexaethylenglykolmonobenzylether (80,5 g, 64 %); ¹HNMR (CDCb) S: 7,30 (m, 5,5 fenyl CH), 4,53 (s, 2, benzyl CH₂), 3,693,54 (m, 22, 11 OCH₂), 3,06 (br s, 3, OH a CH₂O). Roztok hexaethylenglykolmonobenzyletheru (80,0 g) v bezvodém THF (750 ml) byl přidán k suspensi hydridu sodného (95 %, 5,4 g) v tetrahydrofuranu. Získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min, a potom byl přikapán roztok triethylenglykolmethyltosyletheru (připravený jak bylo popsáno v části (a) příkladu 1, 68,4 g) v THF (100 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku přes noc. Byl přidán hydrid sodný (2,5 g) a var pod zpětným chladičem pokračoval 24 hod. Směs byla ochlazena (ledová lázeň), reakce byla zastavena vodou (2 I) a směs byla extrahována diethyletherem. Vodná vrstva byla promyta methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a zakoncentrovány na hnědý olej, který byl zfiltrován přes lože silikagelu ····- ·<

• · 9 9 · • 9 · · ·

9999 · · · • · · · promyté methylenchloridem. Methylenchlorid byl odpařen a jako zbytek byl získán nonaethylenglykolbenzylmethylether jako olej (63,1 g, 57 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,23 (m, 5H, 5 fenyl CH), 4,38 (s, 2H, benzyl CH₂), 3,50-3,30 (m, 36H, 18 CH₂O), 3,13 (s, 3H, CH₃).

Roztok nonaethylenglykolbenzylmethyletheru (10 g, 19,3 mmol) v ethanolu (200 ml) byl třepán s 10% paladiem na aktivním uhlí (Aldrich, 1,0 g) v atmosféře vodíku (50 psi, 345 kPa) v Parrově přístroji 3 hod. Katalyzátor byl odfiltrován (celit) a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a sušen sušen odpařením toluenu za poskytnutí nonaethylenglykolmonomethyletheru jako oleje (8,17 g, 99 %). ¹HNMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 4,56 (t, 1H OH), 3,60-3,35 (m, 36H, 18 OCH₂), 3,22 (s, 3H, CH₃).

Analýza: Vypočt. pro C19H40O10: C, 53,26; H, 9,41. Nalezeno: C, 53,25; H, 9,41.

(b) Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E) 4-í(1,3-bis-(benzyl)-l ,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vljskořicové

Kaše kyseliny (E)-4-[(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové (příklad 2, 0,50 g, 1,05 mmol) v bezvodém N,N’-dimethylformamidu (10 ml) byla krátce zahřívána do blízkosti teploty varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Do bleděžluté kaše byl přidán Ν,Ν’-karbonyldiimidazol (Aldrich, 0,210 g, 1,25 mmol), přičemž kaše zřídla a za vývoje plynu se změnila barva na oranžovou. Během několika minut se barva kaše změnila na jasně žlutou a při vytvoření žluté pevné látky došlo k zahuštění. Směs byla míchána 18 hod, zředěna dichlormethanem (30 ml), a zfiltrována. Jasně žlutý filtrační koláč byl promyt dichlormethanem (30 ml), a sušen při 40 °C za získání (E)-1,3-bis(benzyl)-8-(3-(2-(1 H-imidazol-1-ylkarbonyl)vinyl)fenyl)-9H-purin-2,6(1/-/,3/-/)-dionu jako žlutého prášku (0,415 g). Směs této sloučeniny (0,41 g, 0,77 mmol), nonaethylenglykolmonomethyletheru, (z příkladu 24, část (a), 0,348 g, • ··· ,6> β ···« · φ

0,81 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,212 g, 1,54 mmol) v acetonitrilu (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 20 hod. Byl přidán chloroform (50 ml) a roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným chloridem sodným, sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Tento roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí 10% methanolem v chloroformu. Odpaření rozpouštědel poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (0,40 g, 59 %) jako žlutou voskovitou pevnou látku. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 fenyl CH), 7,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=), 7,45-7,20 (m, 10H, 2 C₆H₅), 6,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH-), 5,24 a 5,10 (2s, 4H, 2CH₂-fenyi), 4,25 (m, 2H, CH₂O), 3,70 (m, 2H, CH₂O), 3,60-3,30 (m, 32H, 16CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃).

Analýza: Vypočt. pro C47H60N4O13: C, 63,50; H, 6,80; N, 6,30; Nalezeno: C, 63,41; H, 6,65; N, 6,52.

Sloučeniny uvedené v tabulce 2 níže byly vyrobeny analogickými způsoby jako bylo uvedeno výše pro přípravu sloučeniny z příkladu 34. (SM = výchozí materiál).

Tabulka 2

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
35	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -1,3-bis(cyklohexyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl]skořicové	901 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₇H₇2N₄Oi₃: C,62,65; H, 8,05; N.6,22; Nalezeno: C,62,33; H,7,94; N.6,25	Př. 1

φ •Φ φφφφ • φ φ φ

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
36	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- (1,3-bis(cyklopentyl- -methyi)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	873 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄5H68N₄O₁₃ 0,50-H₂O: 0,61,28; H,7,88; N,6,35; Nalezeno: C,61,27; H,7,69; N,6,72	Př. 3
37	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester (E)-4-(1,3-bis- -(própyl)-1,2,3,6- tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)škořicové	793 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro Ο₃₉Η₅₀Ν₄Ο₁₃·0,82·Η₂Ο: 0,58,00; H,7,69; N,6,94; Nalezeno: 0,57,99, H,7,36; N.7,20	Př. 4
38	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(cyklopropyl- -methyl)-6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	817 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₁H₆₀N₄O₁₃ 0,93-H₂O: 0,59,07; H.7,48; N,6,72; Nalezeno: 0,59,07; H,7,21; N,7,03	Př. 5
39	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-3- -((1-propyl-3-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8 yl)- -skořicové	841 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₃H₆₀N₄Oi₃: 0,61,41; H,7,19; N,6,66; Nalezeno: C,61,19; H,7,16; N,6,74	Př. 6
40	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(cykloheptyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	929 (M+H)⁺; r~ a n TMD	Vypočt. pro C₄₉H7₆N₄O₁₃: 0,63,34; H,8,24; N,6,03; Nalezeno: 0,63,35; H.8.19; N,6,07	Př. 7
41	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-cyklohexyl-ethyi)-6-dioxo-9H- purin- -8-yl)skořicové	930 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro 0₄₉Η₇₆Ν₄Οι₃: 0,63,34; H,8,24; N,6,03; Nalezeno: 0,63,18; H.8,21; N,6,14	Př. 8

··- · 9 · · • · • · · • · · · • ·

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
42	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	861 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C45H56N4O13· 1,22H₂O: G. 61,22; H,6,67; N,6,35; Nalezeno: C,61,21; H, 6,35; N,6,48	Př. 9
43	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(2-methylpropyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	821 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₁H₆₄N₄O₁₃: C,59,98; H,7,86; N.6,82; Nalezeno: C,59,73; H,7,81; N,6,87	Př. 10
. 44	Nonaethylenglycolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklohexyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	848 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₃H₆6N₄O₁₃: C,60,98; H,7,85; N.6,61; Nalezeno: C,60,81; H,7,81; N,6,65	Př. 11
4.5	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo(2.2.1 )- -hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₉H₇₂N₄O₁₃-0,76-H₂O: C,62,69; H,7,89; N,5,97; Nalezeno: C,62,69; H,7,77; N,6,02	Př. 12
46	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-3- -(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	889 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄7H₆₀N₄O₁₃-0,79-H₂O: C,62,50; H,6,87; N,6,20; . Nalezeno: C,62,50; H,6,83; N,6,21	Př. 13
47	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)skořicové	737 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₃₅H₅₂N₄O₁₃: C,57,05; H,7,11; N.7,60; Nalezeno: C,56,81; , H,7,09; N.7,58,	Př. 14

·< 0000

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
48	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1-cyklohexylmethyl-3- -buty l)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	861 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C44H68N4O13: C,61,38; H,7,96; N.6,51; Nalezeno: C,61,19; H,7,97; N,6,56	Př. 15
49	Nonaethýlenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -((1-cyklohexylmethyl-3- -propyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	847 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C4₃H₆6N₄O₁3: C,60,98; H,7,85; N.6,61; Nalezeno: C,60,73; H,7,71; N,6,84	Př. 16
50	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6- -tetrahydro-2-thioxo-6- -oxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	905 (M+Hf; FAB	Vypočt. pro Č47H6₀N4O₁₂S0,22H₂O: C,62,10; H,6,70; N.6,16; S,3,35; Nalezeno: C.62,10, H,6,67; N,6,20; S.3,51	Př. 17
51	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4- -4-(1-methyl-3-(4- kyano- -benzyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	838 (M+Hf; FAB	Vypočt. pro Č4₂H55N4Oi3-0,42-H₂O: C,59,60; H,6,66; N,8,29; Nalezeno: C,59,66; H,6,68; N,8,28	Př. 18
52	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1-methyl-3-(3- kyano-benzyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	838 (M+Hf; FAB	Vypočt. pro θ4₂Η55Ν₄Οΐ3·0,53·Η₂Ο: C,59,53; H,6,67; N,8,26; Nalezeno: C,59,53; H,6,69; N,8,25	Př. 19

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
53	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(3-fluorbenzyl)-6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové	925 (M+H)⁺; FAB-	Vypočt. pro C47H58N4O13FI ,57H₂O: C,60,42; H,6,60; N,6,00; Nalezeno: C,60,42; H,6,23; N,6,09	Př. 20
54	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny(E)-4- -(1,3-bis(2-fluorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C47H58 N4013F2 1,41 Ή2Ο: C,60,61; H,6,58; N,6,02; Nalezeno: C,60,61; H,6,29; N,5,99	Př. 21
55	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bi (2-fenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	917 (M+H)+; FAB	Vypočt. pro C49H64N4O13· 1,43-H₂O: C,62,42; H,7,15; N,5,94; Nalezeno: C,62,42; H,6,82; N,5,98	Př. 22
56	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexylmethyl-3- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	819 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄iH62N₄O₁3-1,59H₂O: C,58,10; H,7,75; N.6,61; Nalezeno: C,58,10; H,7,34; N.6,85	Př. 23
57	Ν o n aet hy!e n g Iy koím et hy!- -etherester kyseliny (E)-4-((1-H-3-{2-methylpropyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	7CC /M,±.LJ\ ⁺ . / UJ \IVI^I 0 , FAB	Vy-p 0 ct. ρ r0 C₃7H₅₆N4O₁3-3,0-H₂O: C,54,30; H,7,58; N,6,84; Nalezeno: C,54,08; H,6,93; N,6,89	Př. 24

·· ···· • · ·· · ·

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
58	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1,3-bis(4-fluorbenzyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl)- -skořicové	925 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C47H_5eN₄O₁₃F₂.1,43H₂O: C,60,59; H,6,58; N,6,01; Nalezeno: C,60,58; H,6,23; N,6,18	Př. 25
59	Hexaethylenglykoldo- -decyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetra-hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	923 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C47H58N4O₁₃F₂-1,43H₂O: C,60,59; H,6,58; N.6,01; Nalezeno: C,60,58; H,6,23; N,6,18	Př. 1
60	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4- -(1, 3-bis(propyl)-1,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	793 (M+1); ES+	Vypočt. pro C3gH6oN₄Oi₃-0,59-H₂0: C,58,29; H,7,67; N.6,97; Nalezeno: C,58,29; H.7,64; N,7,08	Př.26
61	Nonaethylenglykolmethyl- -etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	845 (M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro C43H64N4O43-0.56-H2O: C,60,40; H,7,68; N,6,55; Nalezeno: C,60,40; H,7,52; N,6,61	Př. 27
62	Ν o n aeth y lengly koI m ethy! - -etherester kyseliny (E)-4-(1-methyl-3-cyklohexyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	819 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C_4lH₆₁N₄O₁₃-0,46-H₂O: C,59,60; H,7,55; N,6,78; Nalezeno C,59,64; H,7,41; N,6,76	Př. 28

Př.	Název	Hmotn. spekt. / metoda	Analýza	SM
63	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4-(1 -methyl-3-(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	779 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₃8H58N₄Oi₃ 0,87-H2O: C,57,44; H,7,58; N,7,05; Nalezeno: C,57,44; H,7,30; N.7,16	Př. 29
64	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(3-pyridinyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)skořicové	891 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₅H₅₈N₆O₁₃-1,74-HCI: C,56,63; H,6,31; N,8,81; Nalezeno: C,56,63; H,6,37; N,.8,63	Př. 30
65	Ν o n a e t h y I e ng lý ko Imethy í-etherester kyseliny 4- . -(1,3-bis(cyklohexyl- -methyl)-1,2,3,6-tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- -purin-8-yl)benzoové		Vypočt. pro C₄sH₇oN₄Oi₃: ' C,61,77; H,8,06; N,6,40; Nalezeno: C,61,55; H,7,99; N,6,52	Př. 32
66	Nonaethylenglykolmethyl-etherester kyseliny (E)-4- -[1,3-bis(cyklohexyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8 yl]- -skořicové	873 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₅H65N₄O₁₃-0,59-H2O: C,61,16; H,7,89; N,6,34; Nalezeno: C,61,16; H,7,969; N,6,23 -	Př. 33

a * • · ·

9449 ·· ··«· • · · • · . 51 Obecný způsob syntézy amidů kyseliny xanthinkarboxylové

Příklad 67

Nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl)skořicové (a) Aminononaethyleneglykolmethylether

K roztoku nonaethylenglykolmonomethyletheru z příkladu 33, části (a), (8,0 g, 18,7 mmol) v dichlormethanu (75 ml) a triethylaminu (5 ml, 3,74 mol) byl při 25 °C přidán methansulfonylchlorid (2,36 g,

20,5 mmol). Po 2 hod míchání při teplotě laboratoře byla směs odpařena na objem 20 ml a zfiltrována. Promytý filtrát byl odpařen do sucha a rozmíchán na kaši v dichlormethanu (20 ml) a znovu zfiltrován. Promytý filtrát byl odpařen na bezbarvý olej (9,8 g). Roztok výše uvedeného meziproduktu (8,50 g) v koncentrovaném vodném hydroxidu amonném (100 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 2,5 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a získaný olej byl sušen odpařením v toluenu za získání aminononaethyleneglykolmethyletheru jako bezbarvého oleje (8,1 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 3,60-3,40 (m, 36H, 18 CH₂ a NH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃). MS (Cl) 428 (m+1, 100 %).

(b) Chlorid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetra-hvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové

Směs kyseliny (E)-3-(1,3-bis(eyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetra-hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové z příkladu 31 (0,20 g,

0,41 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a thionylchloridu (Aldrich, 0,6 ml, 0,81 mmol) byla vařena 1,5 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za získání chloridu kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové jako žluté pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.

•·· ···· ·· 9 • » · 9 9 1 ♦ · 9 9 · 9 • · 9 · 9 9 9 9 9 * · · 9 9 9 • ••9 99 11 .9 (c) Nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl)skořicové

K meziproduktu z příkladu 67, části (b), byl přidán dichlormethan (15 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C. Byl přidán amino-nonaethylenglykolmethylether z části (a) tohoto příkladu (0,262 g, 0,49 mmol) a triethylamin (0,12 g, 1,22 mmol) v dichlormethanu (5 ml), a získaný roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1,5 hod. Roztok byl zředěn chloroformem (100 ml) a promyt nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), a nasyceným vodným chloridem sodným (20 ml). Organické vrstvy byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny na žlutou voskovitou pevnou látku. Eluce na koloně silikagelu 15% směsí methanol-ethylacetát poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou voskovitou pevnou látku, která byla rozpuštěna v ethylacetátu (10 ml) a dalším vysrážením hexany byl získán nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-[1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]-skořicové (0,167 g, 45 %) jako voskovitá pevná látka. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NH), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H, fenyl CH), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H, fenyl CH), 7,44 (d, J = 16 Hz, 1H, CH=), 6,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H, CH=), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂N), 3,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,30 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃), 2,55-2,25 (m, 2H, 2CH), 1,80-1,20 (m, 12H, cyklopentyl CH₂ s).

Analýza: Vypočteno pro: 047Η73Ν₅0₁₂·1,06-H₂O: C, 61,41; H, 8,24; N, 7,62; Nalezeno: C, 61,41; H, 7,93; N, 7,65.

Sloučeniny uvedené v tabulce 3 níže byly připraveny analogicky ze způsobem užitým pro přípravu příkladu 67.

·» ···· t · o • · « · • · · ···· ·· ·· • · ···· ·· ..

• · ·

Tabulka 3

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
68	N-methylnonaethylenglykol- -methyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)- -1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo- -9H-purin-8-yl)skořicové		Vypočt. pro C₄₈H₇₅N₅O₁₂-0,11-H₂O: C,62,82; H,8,25; N,7,63; Nalezeno: C,62,81; H,8,35; N,7,51	Př. 1
69	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin- -8-yl)skořicové	900(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄7H₇3N₅Oi₂-0,85-H₂O: C,61,67; H,8,22; N,7,65; Nalezeno: C,61,66; H,8,07; N.7,67	Př. 1
70	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-1,3-bis- -(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- -dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové .	888(M+1); ES+	Vypočt. pro Ο₄₇Η_β1Ν₅Ο.₂·0,71·Η₂Ο: C,62,67; H,6,98; N,7,77; Nalezeno: C,62,66; H,6,84;;N,7,86	'Př. 2
71	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklopentylmethyl)-l ,2,3,6- -tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin- -8-yl)skořicové	872(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₅H₆₉N5Oi₂-0,95-H₂O: C,60,79; H,8,04; N,7,88; Nalezeno: C,60,79; H,7,90; N.7,94	Př. 3
72	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(2- -methylpropyl)-1,2,3,6- tetra- -hydro-2,6-dioxo-9H- purin-8-yl)- -skořicové	820(M+1); ES+	Vypočt. pro C₄₁ H_6SN_S0₁₂-0,88-H20: C,58,92; H,8,05; N,8,38; Nalezeno: C,58,92; H,7,98; N,8,54	Př.íO
73	Nonaethylenglykolmethylether-amid kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin- -8-yl)skořicové	846(M+1); ES+	Vypočt. pro C₄₃H₆₇N₅O₁₂-0,78-H₂O: C,60,05; H,8,03; N,8,14; Nalezeno: C,60,05; H,7,89; N.8,17	Př.11

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
74	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-((1-cyklo-hexylmethyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin- -8-yl)skořicové	846(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C43H67N5O12· 1,08·Η2θ: C,59,67; H,8,05; ' N,8,09; Nalezeno: C,59,68; HJ,93; N,7,97	Př.16
75	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo- -hexylmethyl)-1,2,3,6tetrahydro—2,6-dioxo-9H-purin- 8-yl)-benzoové	874(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄5H7₁N₅O₁2-1,69-H₂Ó: C,59,75; H.8,29; N,7,74; Nalezeno: C,59,75; H,8,10; N.7,20	Př.32
76	N-methylnonaethylenglykoi-methyletheramid kyseliny 4-(1,3-bisfcyklohěxylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo- -9H-purin-8-yl)benzoové	888(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄6H73NsOi2‘0, 1 4Ή2Ο: C,62,04; H,8,29; N,7,86; Nalezeno: C,'62,03; H,8,27; N,7,85	Př.32

Obecný způsob syntézy esterů a amidů N7-substituované xanthinkarboxylové kyseliny

Příklad 77

Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cvklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové . K nonaethylenglykolmethyletheresteru kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové (0,52 g, 0,6 mmol), z příkladu 35 a Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml), byl přidán uhličitan draselný (Aldrich, 0,17 g, 1,2 mmol) a benzylbromid (Aldrich, 0,154 g, 0,9 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 hod. Reakční směs byla zředena ethylacetátem a extrahována H₂O (3 x). Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku. Surový

00 0 materiál byl čištěn na silikagelu bleskovou chromatografií (eluent 1 % až 5% MeOH/CHCI₃) za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,28 g, 87 %) jako řídkého sirupu. ¹H-NMR (DMSO-d_s) δ: 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (ď, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,733,21 (m, 36H), 3,20 (s, 3H), 1,90 (br m, 1H), 1,55 (m, 11H), 1,07 (m, 10H); FAB-MS 991 (M+H)⁺.

Analýza: Vypočteno pro: C54H78N4Oi₃0,5 H₂O: C, 64,75; H, 7,97; N, 5,59; Nalezeno: C, 64,75; H, 7,74; N, 5,81.

Sloučeniny uvedené v tabulce 4 níže byly připraveny analogickým způsobem, jaký byl použit výše při přípravě příkladu 77.

Tabulka 4

Př.	Název	Hmotn. 'sp./ metoda	Analýza	SM
78	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-(oxo-2- -fenylěthyl)-1 H-purin-8-yl)- -skořicové	1018(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₅₅H₇₈N₄O₁₃-0,95-H₂O: 0,63,74; H,7,77; N, 5,41; Nalezeno: O, 63,74; H,7,55; N,5,61	Př. 35
79	Nonaethylenglykolmethylether-ester (E)-4-(1,3-bis (cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7-tetra- -hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H- -purin-8-yl)skořicové	915(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄8H₇₄N₄O₁₃-0,4-H₂O: 0,62,51; H,8,17; N,6,09; Nalezeno: C,62,51; H,8,05; N,6,09	Př. 35
80	Nonaethylenglykolmethylether-ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1 H-purin-8-yl)- -skořicové	938(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro θ5οΗ₇₄Ν₄0₁₃·0,14·Η2θ: C,63,77; H.7,92; N, 5,97; Nalezeno: O, 63,77; H.7,92; N,6,08	Př. 35

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
81	Nonaethylenglykolmethylether-ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo7-(2-oxo2—methylethyl)-1H-purin-8- yl)- -skořicové	957(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pró C5oH₇sN₄Oi4-1,23·Η₂Ο: C,61,32; H,8,08; N,5,71; Nalezeno: C,61,32; H,7,69; N.5,71	Př. 35
82	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-(4- -morfolinylmethyl)-1H-purin-8- -yl)skořicové	1028(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C54H₈₅N₅0₁₄-0,20-H₂0: C,62,85; H,8,34; N,6,79; Nalezeno: C,62,85; H,8,24; N,6,70	Př. 35
83	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis- -(cyklohexy lmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-ethyl- -1 H-purin-8-yl)skořicové	929(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₉H₇₆N₄O₁₃-0,21-H₂O: C,63,08; H,8,26; N,6,01; Nalezeno: C.63,09; H,8,22; N,5,92	Př. 35
84	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyi)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2- -ethoxy-2-oxoethyl)-1 H-purin-8- -yl)skořicové	987(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₅₁H₇₈N₄O₁₅-0,45-H₂O: C,61,55; H,7,93; N,5,63; Nalezeno: C,61,54; H,7,93; N,5,55	Př. 35
85	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1 H-purin-8-yl)skořicové	943(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C5oH₇₈N₄0₁₃-0,9-H₂0: C,63,47; H,8,32; N,5,92; Nalezeno: C,63,48; H,8,33; N,5,99	Př. 35

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM '
86	Nonaethylenglykolmethylether-ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cy klohexy lmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2- -methyl-2-propenyl)-1 H-purin-8- -yl)skořicové	955 (M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C5iH₇₈N₄O₁₃-0,11-H₂O C,64,00; H,8,24; N,5,85; Nalezeno: C.64,00; H,8,20; N,5,82	Př. 35
87	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7- -(kyanomethyl)-l H-purin-8- yl)- -skořicové	940(M+1); ES+	Vypočt. pro C₄₉H₇₃N₅O₁₃-0,5-H₂O/ 0,1-EtOAc: C,66,99; H,7,87; N,7,31; Nalezeno: C,62,04; H,7,71; N,7,52	Př. 35
88	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny 4-(1,3-bis- -(cy klohexy methyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7- benzyl- -1 H-purin-8-yl)benzoové	966(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₅2H₇₆N₄O₁₃-0,14-H₂O: C,64,54; H,7,95; N,5,79; Nalezeno: C,63,98; H,7,785; N,5,74	Př. 65
89	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo- -hexylmethyl)-2,3,6,7-tetra-hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)benzoové	889(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄₆H₇₂N₄O₁₃-0, 14· H₂O: C,61,97; H,8,17; N,6,28; Nalezeno: C,61,62; H,8,12; N.6,21	Př. 65
90	Nonaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny 4-[(1,3bis(cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7tetra-hydro-2,6-dioxo-7-methyl- 1 H-purin-8-yl)fenyl]propionové	917(M+H)⁺;	Vypočt. pro C₄₈H₇₆N₄O₁₃-0,11-H₂O: C,62,73; H,8,36; N,6,10; Nalezeno: C,62,73; H,8,27; N,5,95

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
91	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethylj-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl- -1 H-purin-8-yl)skořicové	914(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄8H75N5O2-0,49-H₂O: C,62,46; H,8,30; N,7,59; Nalezeno: C,62,46; H8,20; N,7,60	Př. 69
92	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny (E)-4-( 1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl- -1 H-purin-8-yl)skořicové	990(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₅4H79N₅O₁₂-1,95-H₂O: C 63,25; H,8,15; N,6,83; Nalezeno: C,63,26; H,7,85; N,6,68	Př. 69
93	Nonaethylenglykolmethylether-amid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo-. -hexylmethyl)-2,3,6,7-tetra- -hydro-2,6-dioxo-7- benzyl-1H- -purin-8-yl) benzoové	964(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₅₂H₇7N₅O₁₂-0,14-H₂O: C.64,61; H,8,06; N,7,24; Nalezeno: C,62,06; H,7,70; N,6,92	Př. 75
94	Nonaethylenglykolmethylether- -amid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo- -hexylmethyl)-2,3,6,7-tetra- -hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H- -purin-8-yl)benzoové	888(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₄6H₇3N₅O₁₂-0,14-H₂O: C,62,04; H,8,29; N,7,86; Nalezeno: C,61,20; H,8,17; N,7,66	Př. 75

Příklad 95

Ν,Ν-Bis-triethvlenglvkolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyD-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl)skořicové (a) N,N-bis(triethylenglvkolmonomethvlether)amin

Směs triethylenglykolmethyltosyletheru z příkladu 33, části (a) (1,0 g, 3,14 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 0,5 g, 10,8 mmol) a benzylaminu (Aldrich, 0,168 g, 1,57 mmol) byla míchána při 100 °C 18 hod. Ke směsi byl přidán ethylacetát (50 mí) a organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbytek eluován z kolony silikagelu 10% směsí methanol-chloroform. Zakoncentrování spojených vzorků poskytlo N,N-bis(triethylenglykolmono-methylether)benzylamin jako bezbarvý olej (0,55 g). ¹H-NMR DMSOde) δ: 7,30-7,25 (m, 5H, C₆H₅), 4,10 (m, 2H, CH₂), 3,80-3,40 (m, 20H, 10-5 CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃) 2,60 (m, 4H, 2 CH₂N). Tento materiál byl vložen do ethanolu (50 ml) a bylo přidáno katalytické množství 10% paladia na uhlí (Aldrich, typ Degussa) a tato heterogenní směs byla ponechána zreagovat v atmosféře vodíku (0,1 psi, 689 Pa) 18 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože celitu a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za získání N,N-bis(triethylenglykol-monomethylether)amínu, který byl použit bez dalšího čištění.

(b) Ν,Ν-Bis-triethylenglvkolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis-(cvklohexvlmethvl)-1_l2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové

Ke chloridu kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové (0,25 g, 0,49 mmol) z příkladu 66, části (b) výše, v dichlormethanu (10 ml) při 0 °C, byl přidán roztok N,N-bis(triethylenglykolmonomethylether)aminu z příkladu 97, části (a) výše, a triethylamin (0,15 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Získaný roztok byl ponechán míchat při teplotě laboratoře 2 hod. Směs byla zředěna chloroformem (50 ml) a promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (20 ml), sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s eluci směsí 15% methanol-ethylacetát za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu,

···· ·· ·· · jako žluté pevné látky (0,070 g, 18 %), ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H, fenyl CH), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,47 (d, J = 15,3 Hz, 1H, CH=), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=), 3,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H, CH₂N), 3,71 (d, J = 7,6 Hz, překrývající se m při 3,7, celkem 4H, CH₂N a CH₂O), 3,60-3,35 (m, 22H, 11 CH₂), 3,21 a 3,17 (2 s, vždy 3, 2-CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklopentyl CH₂s).

Analýza: Vypočteno pro: C4₂H₆₃N₅O9: C, 64,51; H, 8,12; N, 8,96; Nalezeno: C, 64,25; H, 8,00; N, 8,89.

Příklad 96

1,3-Bis(cyklohexvlmethvl)-8-f4-(2,5,8 11_l14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 yl)fenvn-3,7-dihydro-1/-/-purin-2,6-dión (a) Nonaethvlenglykol(4-karboxvbenzvl)methvlether

Roztok nonaethylenglykolmonomethyletheru (0,35 g, 0,82 mmol) z příkladu 33, části (a), kyseliny 4-brommethylbenzoové (Lancaster, 0,18 g, 0,82 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,23 g, 1,64 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl míchán pod zpětným chladičem 3 hod. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a byl přidán hydrid sodný (Aldrich, 0,065 g, 1,62 mmol jako 60% disperze v oleji). Směs byla ponechána pod zpětným chladičem další 2 hod a byla ochlazena na teplotu laboratoře. pH bylo upraveno na —3,0 pčisáním 1N kyseliny chlorovodíkové, a roztok byl zředěn chloroformem (50 ml) a promyt vodou (25 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za získání nonaethylenglykol(4-karboxybenzyl)-methyletheru jako jantarového oleje (0,45 g, 96 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H, 2 aryl CH), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H, 2 aryl CH), 4,55 (s, 2H, CH₂), 3,60-3,20 (m, glykol CH₂s, voda a CH₃).

(b) 1,3-Bis(cvklohexylmethvl)-8-[4-(2,5,8,11.14,17_l2Q,23₁26,29-deka-oxatriakont-1-vl)fenvH-3,7-dihvdro-1/-/-purin-2,6-dion

K roztoku nonaethylenglykol(4-karboxybenzyl)methyletheru (0,45 g, 0,80 mmol) z příkladu 97 části (a) výše, v dichloromethanu (15 ml), byl přidán oxalylchlorid (Fluka, 0,14 ml, 1,6 mmol) a N,N-dimethylformamid (jedna kapka). Tento roztok byl ponechán míchat 0,5 hod a těkavé podíiy byly odstraněny ve vakuu za získání světlehnědého oleje. Tento materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a byl přidán roztok triethylaminu (0,5 ml, 3,8 mmol) a 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu z příkladu 21, části (a), (0,270 g, 0,80 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Roztok byl ponechán míchat při teplotě laboratoře 18 hod a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v -ethanolu (25 ml) a pH bylo nastaveno na ~13 přidáním 2N hydroxidu sodného. Roztok byl ponechán míchat pod zpětným chladičem 0,5 hod a potom byl ochlazen na teplotu laboratoře. Byl přidán chloroform (100 ml) a roztok byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasyceným vodným chloridem sodným (20 ml), sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a v názvu uvedená sloučenina byla eluována ze silikagelu 15% směsí methanolethylacetát jako světlehnědá voskovitá pevná látka po ztuhnutí ze směsi ethylacetát-hexany (0,098 g, 14 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSOde) δ: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H, fenyl CH), 4,54 (s, 2H, CH₂-fenyl), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H, CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklohexyl CH₂s).

Analýza: Vypočteno pro: C45H72N4O12: C, 62,77; H, 8,43; N,

6,51. Nalezeno: C, 62,43; H, 8,53; N, 6,68.

Příklad 97

Triethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(triethylenglvkolmethylether-1 /-/-purin-8-yl)skořicové (a) Methylester kyseliny (E)-4-f1,3-bis(cvklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8yHskořicové

S použitím způsobu podle příkladu 36, část (b), byla převedena kyselina (E)-4-[1,3-bis(cyklóhexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-ylJskořicová na (E)-1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-(3-(2-(1H-imidazol-1 -ylkarbonyl)vinyl)fenyl)-9H-purin-2,6(1 /-/, 3AY)-d ion jako žlutý prášek. Vzorek (2,50 g, 4,62 mmol) byl míchán pod zpětným chladičem v acetonitrilu (75 ml) s uličitanem draselným (1,28 g, 9,25 mmol) a methanolem (10 ml) 24 hod. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a zfiltrována a filtrát a promývací roztok byl nastaven na pH přibližně 3 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta methanolem a sušena za získání methylesteru kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexy!methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové (1,70 g, 74 %) jako bílé pevné látky. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 fenyl CH),.7,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH=), 6,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H, CH-), 3,95 (d, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂N), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 3,70 (s, 3H, CH₃), 2,0-1,50 a 1,20-0,80 (m, 22H, 2C₆Hn).

(b) Triethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(triethvlenglvkolmethylether-1 H-purin-8-vl)skořicové

Směs methylesteru kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové (0,25 g, 0,49 mmol) z části (a) výše, triethylenglykolmethyltosyletheru

• · ···· • · • * · β e β - e e β β • * · · · · ·· φ * · · · ······· « ·

- 63 - ···· »· ·· · ·..· .j (z příkladu 34, části (a), 0,158g, 0,49 mmol) a uhličitanu draselného (Aldrich, 0,137g, 0,99 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 24 hod. Byl přidán triethylenglykol-methyltosylether (0,48 g) a směs byla míchána při 70 °C 3 dny. Směs byla zředěna ethylacetátem (20 ml) a promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a zfiltrována. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí 10% methanol-chloroform za získání v názvu uvedené sloučeniny jako jantarového oleje (0,10Og, 31 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,90 (m, 4H, C₆H₄), 7,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H, CH=), 6,80 (d, J = 15,5 Hz, 1H, CH=), 4,45 (m, 2H, CH₂O), 4,30 (m, 2H, CH₂O), 3,65 (m, 2H, CH₂O), 3,60-3,35 (m, překrývající se H₂O, glykol CH₂'S), 3,21 a 3,17 (2 s, vždy 3H, 2-CH₃), 2,00-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, cyklopentyl CH₂s).

Analýza: Vypočteno pro: C₄₂H₆₂N₄O₁₀: C, 64,43; H, 7,98; N, 7,15; Nalezeno: C, 64,11; H, 7,90; N, 7,12.

Příklad 98

Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-í5-[1,3-bis(cyklo-hexvlmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1A/-purin-8-vn-2-thienvn-2-propenové (a) Kyselina 5-(methvlpropenoát)-2-thiofenkarboxylová

Ke kyselině 5-formyl-2-thiofenkarboxylové (TCI, 4,0 g, 26,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) byl přidán karbomethoxy-methylentrifenylfosforan (Lancaster, 12,8 g, 38,0 mmol) a tato reakční směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 12 hod. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta 10% vodným hydroxidem sodným a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla okyselena (pH 2) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (2 x). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad

- 64 e es síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány za získání kyseliny 5-(methylpropenoát)-2-thiofenkarboxylové (4,1 g, 75 %). Teplota tání:

154 - 156 °C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,34 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,7 Hz, 1H),

6,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).

(b) Chlorid kyseliny 5-(methvlpropenoát)-2-thiofenkarboxyiové

Ke kyselině 5-(methylpropenoát)-2-thiofenkarboxylové (2,0 g, 9,42 mmol) z části (a), byl přidán thionylchlorid (Aldrich, 25 ml) a tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a zakoncentrována za sníženého tlaku, za získání meziproduktu chloridu kyseliny 5-(methyl-propenoát)-2-thiofenkarboxylové jako světlehnědé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.

(c) Kyselina (E)-3-f5-(1,3-bis(cvklohexvlmethyl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-1/-/-purin-8’-vll-2-thienyl1-2-propenová

K 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu (1,45 g, 4,33 mmol), z příkladu 1, části (d), v dichlormethanu (25 ml) byl přidán meziprodukt chlorid kyseliny 5-(methylpropenoát)-2-thiofenkarboxylové (1,0 g, 4,33 mmol) z části (b) výše a diisopropylethylamin (Aldrich, 0,84 g, 6,5 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a surový materiál byl vložen do 1N hydroxidu sodného a zahříván pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, zředěna kyselinou octovou a produkt byl z reakční směsi vysrážen za získání kyseliny (E)-3-[5-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1/7-purin-8-yl-2-thienyl]-2-propenové jako (0,503 g, 23 %) jako světle zelené pevné látky. Teplota tání >300 °C; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,60 (br s,

Η), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1 Η), 6,18 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J =

7,3 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,89-1,40 (m, 12H), 1,20-0,90 (m, 10H).

(d) Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[5-f1,3-bis(cyklo-hexvlmethvl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-1/7-purin-8-vl1-2-thienvl1-2-,

-propenové

Stejným postupem jako v příkladu 34 byia navázána na nonaethylenglykolmethyletheralkohol (0,26 g, 0,6 mmol) kyselina (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1/-/-purin-8-yl-2-thienyl-2-propenová (0,30 g, 0,6 mmol) z části (c) výše za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu, jako voskovité pevné látky (75 mg, 14 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,03 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J =

15,7 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 13,0, 7,4 Hz, 4H), 3,86-3,76 (m, 36H), 3,36 (s, 3H), 2,02-1,66 (m,12H), 1,14 (m, 10H); FAB-MS 907 (M+H)⁺.

Analýza: Vypočteno pro: C₄5H7oN₄Oi3-0,19 H₂O: C, 59,36; H, 7,78; N, 6,18; Nalezeno: C, 59,36; H, 7,78; N, 6,12.

Příklad 99

Nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-methvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinové (a) Chlorid kyseliny 5-(methoxykarbonvl)pvridin-2-karboxylové

Ke kyselině 5-(methoxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové (Maybridge, 1,0 g, 5,52 mmol) byl přidán thionylchlorid (Aldrich, 25 ml) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a zakoncentrována za

I sníženého tlaku za získání meziproduktu chloridu kyseliny 5-(methoxy- 66

-karbonyl)pyridin-2-karboxylové jako světlehnědé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.

(b) Kyselina 6-(1,3-bis(cvklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinová

K 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu (1,45 g, 4,33 mmol), z příkladu 1, části (d) výše, v dichlormethanu (25 ml) byl přidán meziprodukt kyselina 5-(methoxykarbonyl)pyridin-2-karboxylová (1,78 g, 5,52 mmol) a diisopropylethylamin (Aldrich, 0,84 g, 6,5 mmol). Tato reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a surový materiál byl vložen do 1N hydroxidu sodného a vařen pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, zředěna kyselinou octovou a produkt byl vysrážen z reakční směsi za poskytnutí kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)nikotin (1,44 g, 56 %) jako zelené pevné látky. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 9,68 (s, 1H), 9,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,12-3,60 (br m, 4H), 1,80-1,40 (m, 11H), 1,35-0,91 (m, 11H).

(c) Nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-methvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinové

Stejným způsobem jako v příkladu 67 byla navázána kyselina 6-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)nikotinová (0,56 g, 1,2 mmol) z části (b), na aminononaethylenglykolmonomethylether (0,512 g, 1,2 mmol) za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu jako hnědého sirupu (45 mg, 5 %). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,08 (s, 1H), 8,87 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64-3,14 (m, 41 H), 1,93 (br m, 1H), 1,89-1,57 (br m, 11H), 1,19-0,98 (br m, 10H).

Analýza: Vypočt. pro C₄₄H₇oN6Ói₂-0,50-H₂0: C, 59,78; H, 8,09;

N, 9,51; Nalezeno: C, 59,78; H, 8,19; N, 9,45.

Příklad 100

N-cyklopropylmethylnonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vDskořicové

Roztok nonaethylenglykolmonomethylethermethansulfonátu (příklad 67, část a) (1,0 g, 1,97 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a triethylaminu (4,2 ml, 29,6 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem s (aminomethyl)cyklopropanem (Aldrich, 2,11 g, 19,7 mmol) 24 hod. Byl přidán (aminomethyl)cyklopropan (2,11 g) a var pod zpětným chladičem pokračoval 8 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbylý olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a triethylaminu (0,65 ml, 4,9 mmol). Byl přidán chlorid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové (příklad 67, část b, 0,50 g, 0,98 mmol) a získaná směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Reakční směs byla zředěna chloroformem (100 ml), promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), a roztokem soli (25 ml). Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu. V názvu uvedená sloučenina byla eluována v 10% směsi methanol-chloroform jako žlutá voskovitá pevná látka (0,260 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,2 (m, 2H, fenyl CH), 7,80 (m, 2H, fenyl CH), 7,50 (m, 1H, CH=), 7,3 (m, 1H, CH=), 3,85 (m, 2H, CH₂N), 3,70 (m, 2H, CH₂N), 3,60 (m, 2H, CH₂N), 3,55-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,40 (s, 3H, CH₃), 2,0 (m, 1H, CH), 1,80 (m, 1H, CH), 1,80-1,20 (m, 20H, 10 CH₂).

Analýza: Vypočteno pro: 0₅₁Η₇₉Ν50₁₂·1,1·Η₂0·2,0 Ο₄ΗδΟ₂: C, 61,62; H, 8,52; N, 6,10. Nalezeno: C, 61,52; H, 8,37; N, 6,10.

Příklad 101

Hexaethylenglvkolbenzyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové (a) Aminohexaethvlenglykolbenzylether

Triethylamin (1,45 ml, 10,74 mmol) a methansulfonylchlorid (0,48 ml, 5,9 mmol) byly přidány k roztoku hexaethylenglykolmono-benzyletheru (2,0 g, 5,37 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při 0 °C a roztok byl míchán 30 min při teplotě ledové lázně. Reakční směs byla zfiltrována a zakoncentrována na olej, který.byl rozpuštěn ve 30% roztoku hydroxidu amonného (50 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 3 dny a zakoncentrována. Zbylá voda byla odstraněna odpařením z toluenu a surový materiál byl rozmíchán na kaši s THF a zfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu, jako jantarového oleje (1,14 g, 57 % výtěžek). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,77 (br s, 2H), 7,40-7,10 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,61-3,48 (m, 24H).

(b) Hexaethylenqlykolbenzyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexylmethvD-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl)skořicové

Aminohexaethyleneglykolbenzylether (příklad 101a) a sloučenina uvedená v názvu příkladu 1 byly zreagovány za použití postupů z příkladů 67b a 67c, za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu, jako voskovité pevné látky (34 mg, výtěžek 10 %); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ: 8,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 6,75 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,91 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,42 (m, 24H), 1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 10H), 1,14-0,97 (m, 10H).

O 9 9 9 9 • * · · · · ·· • ··« ·····«· · -69- ·»···· .. :

Analýza: Vypočt. pro C₄7H65N₅O9-0,55-H₂O: C, 66,88; H, 7,76; N,

8,30. Nalezeno: C, 66,11; H, 7,69; N, 8,19.

Příklad 102

Kyselina (E)-4-[(3-cyklohexvlmethvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vnskořicová

Stejným způsobem jako v příkladu 1 byla syntetizována v názvu uvedená sloučenina jako bělavá pevná látka (6,75 g). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 11,1 (s, 1H, NH), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 2H, fenyl CH), 7,79 (d, J=7,3 Hz, 2H, fenyl CH), 7,59 (d, J=15,9 Hz, 1H, CH=), 6,59 (d, J=16 Hz, 1H, CH=), 3,82 (d, J=7,1 Hz, 2H, CH₂N), 1,90 (m, 1H, CH), 1,80-1,50 a 1,20-0,90 (m, 10H, 5 CH₂).

Příklad 103

Heptaethvlengykolmethyletherester kyseliny (E)-4-í(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-vHskořicové

a) Heptaethylenglvkolmethyletherester kyseliny (E)-4-f(3-cyklohexyl-methvl)-1,2₁3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl1skořicové

Tato sloučenina byla připravena z heptaethylenglykolmono-methyletheru (Heimann, U., Voegtle, F.: Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862) a sloučeniny uvedené v názvu příkladu 102, s použitím způsobů popsaných v příkladu 34b, a byla získána voskovitá pevná látka (100 mg, 6% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,25 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 24H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (1H, m), 1,70 (m, 5H), 1,24-1,10 (m, 5H). MS(ES-): 715 (M-1).

(b) Heptaethylenglvkolmethyletherester kyseliny (E)-4-f(3-cyklo-hexvlmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-νΠ-skořicové

I

K roztoku sloučeniny uvedené v názvu příkladu 103a (98 mg, 0,137 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán uhličitan draselný (38 mg, 0,27 mmol) a methyljodid (13 pl, 0,2 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, a při 60 °C 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaný materiál byl rozdělen mezi dichlormethan a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla sušena, zfiltrována a zakoncentrována a surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci 10% směsí methanol-ethylacetát. V názvu uvedená sloučenina byla získána jako voskovitá pevná látka (10 mg, 10% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 24H), 3,24 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (m; 5H), 1,25-1,04 (m, 5H). MS (ES+): 731 (M+1).

Příklad 104

Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-F(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yllskořicové (a) Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-f(3-cyklohexyl-methvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vnskořicové

Tato sloučenina byla připravena z nonaethylenglykolmono-methyletheru (příklad 34a) a sloučeniny uvedené v názvu příkladu 102, za použití postupů podobných postupům popsaným v příkladu 34b, a byla získána voskovitá pevná látka (1,3 g, 66% výtěžek). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,91 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,27 (m,

2H), 3,85 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 32H), 3,21 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 5H).

·· *«·· «

»··· (b) Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-i(3-cyklohexyl-methvl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-7-methvl-1H-purin-8-vl1skořicové

Tato sloučenina byla vyrobena z produktu z příkladu 104a a methyljodidu, s použitím způsobů podobných způsobům popsaným v příkladu 103b, a byla získána voskovitá pevná látka (450 mg, 68% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,56-3,38 (m, 32H), 3,21 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (m, 5H), 1,13-0,98 (m, 5H). MS (ES-): 817 (M-1).

Analýza: Vypočt. pro C4iH₆₂N₄Oi3-0,5-H₂O: C, 59,48; H, 7,67; N, 6,77. Nalezeno: C, 59,45; H, 7,51; N, 6,71.

Příklad 105

Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimethyl-1 H-purin-8-νΠ-skořicové

V názvu uvedená sloučenina byla připravena z produktu z příkladu 104b a methyljodidu v DMF při 75 °C s použitím postupů podobným postupům popsaným v příkladu 103b, a byla získána voskovitá pevná látka (62 mg, 46% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,56-3,39 (m, 32H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,60 (m, 5H), 1,17-0,99 (m, 5H). MS (ES+): 833 (M+1).

Analýza: Vypočt. pro C₄2H₆4N₄Oi3: C, 60,56; H, 7,74; N, 6,73.

Nalezeno: C, 60,33; H, 7,64; N, 6,76.

·· ·#·«

Příklad 106

N-Heptaethylenglykolmethylether 4-M ,3-bÍs(cyklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vU-benzylaminu (a) 4-Í1,3-Bis(cvklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-ynbenzaldehyd

1,3-Bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil (143,5 mmol) byl čerstvě připraven jak bylo popsáno v příkladu 1d a rozpuštěn v absolutním ethanolu (1 I). Byí přidán tereftaldehydmonodiethylacetal (Aldrich, 28,54 ml, 143,5 mmol) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře 3 hod. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a zbylý ethanol byl odstraněn odpařením z dimethoxyethanu (400ml). Získaná žlutá pevná látka byla rozpuštěna v dimethoxyethanu (1 I) a byly přidány krystaly jodu (40,06 g, 157,85 mmol). Reakční směs byla míchána při 50 °C 4 hod a při teplotě laboratoře přes noc. Byl přidán nasycený Na₂S₂O₃ (300 ml) a dimethoxyethan byl odstraněn za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací a spojena s methanolem (300 ml), H₂O (100 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Po desetiminutovém zahřívání pod zpětným chladičem byly pevné podíly odděleny filtrací a usušeny, za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu, jako světlehnědé pevné látky (53,05 g, 82% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 14,13 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,91 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (br d, J = 7 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,60 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES-): 447 (M-1).

·· ····

- 73 (b) Sůl kyseliny aminoheptaethvlenglvkolmethylethermethansulfonové

Tato sloučenina byla vyrobena z heptaethylenglykolmono-methyletheru (Heimann, U., Voegtle, F.: Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862), methansulfonylchloridu a hydroxidu amonného použitím postupů popsaných v příkladu 101a. Surový produkt byl získán jako bílá pevná látka a byl použit bez dalšího čištění (2,1 g, 96% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,3 (br s, 3H), 3,60-3,35 (m, 28H), 3,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).

(c) N-Heptaethylenglykolmethylether 4-Í1,3-bis(cyklohexvlmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2₁6-dioxo-9H-purin-8-vl1benzylaminu

Ke směsi produktu z příkladu 106a (908 mg, 2,01 mmol) a produktu z příkladu 106b (1,1 g, 2,53 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán triacetoxyborohydrid sodný (639 mg, 3,02 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, zakoncentrována za sníženého tlaku a získaný surový materiál byl rozdělen mezi methylenchlorid a roztok NaHCO3. Po oddělení dvou fází byla methylenchloridová vrstva usušena, zfiltrována a zakoncentrována. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí 5% směsí methanol-methylenchlorid poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako voskovitou pevnou látku (95 mg, 6% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,59-3,36 (m, 26H), 3,21 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 10H), 1,20-0,95 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

Analýza: Vypočt. pro C41H65N5O9 1,2 H₂O: C, 62,05; H, 8,56; N, 8,82. Nalezeno: C, 61,97; H, 8,47; N, 8,78.

• · · · φ · ·· · • · · · · • · * · « « • ······· « • · · · ♦ ·· · ··

Příklad 107

Hydrochlorid N-heptaethylenglykolmethyletheru 4-Í1,3-bis(cyklohexyl-methvl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl1benzylaminu

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 106 (41 mg, 0,053 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (ca. 1 ml) a byl přidán 1M roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (ca. 2 ml). Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hygroskopické pěny (41 mg, 96% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 13,88 (s, 1H), 9,19 (br s, 2H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,89 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (br d, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55-3,37 (m, 24H), 3,20 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES+): 772 (M+1).

Analýza: Vypočt. pro C₄iH65N₅O9-(2 H2O) (2 HCI): C, 55,90; H, 8,12; N, 7,95; Cl, 8,05. Nalezeno: C, 56,10; H, 7,74; N, 7,59; Cl, 7,82.

Příklad 108

N-nonaethylenglykolmethylether 4-[1,3-bis(cvklohexylmethvl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-vl1benzylaminu

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z produktu z příkladu 106a a aminononaethylenglykolmethyletheru (příklad 67a) za použití postupů podobných postupům popsaným v příkladu 106c a byla izolována jako voskovitá pevná látka (50 mg, 4% výtěžek). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8Hz, 2H), 3,90 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,77 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,68 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 26H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 10H), 1,20-0,90 (m, 10H). MS (ES+): 860 (M+1).

Analýza: Vypočt. pro 045^3^0-^(1,1-^0) C, 61,42; H, 8,61; N, 7,96. Nalezeno: C, 61,69; H, 8,69; N, 7,57.

• 9 ♦ ··· ·* » ·· • » · · 9 9 • 9 · · 9 9 • ····«« «

9 9 9 9 ·· · 99 9

Příklad 109

4-[1,3-Bis(cyklohexvlmethyl')-8-[26-methoxv-3,6,9,12,15,18.21,24-(oktaoxahexakosvloxy)fenyl-3,7-dihvdro-1H-purin-2,6-dion (a) 4-f26-methoxy-3,6,9,12,15,18,21,24(oktaoxahexakosyloxv)benz-aldehyd [3,3-Dimethyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1 -dioxidato(2)-N5]trifenyl-fosfor (Castro, J. L., Matassa, V. G.: J. Org. Chem. 1994, 59, 2289 2291) (1,07 g, 2,61 mmol) byl přidán k roztoku 4-hydroxy-benzaldehydu (214 mg, 1,75 mmol) v methylenchloridu (75 ml) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový materiál byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci 5 - 10% směsí methanolethylacetát, a byla získána v názvu uvedená sloučenina jako olej (0,79 g, 85% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 9,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 30H), 3,41 (s, 3H). MS (ES+): 555 (M+Na⁺).

(b) 4-f1,3-Bis(cvklohexvlmethyl)-8-í26-methoxv-3,6,9,12,15,18,21,24-(oktaoxahexakosyloxv)fenvn-3,7-dihvdro-1 H-purin-2,6-dion

1,3-Bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil (250 mg, 0,75 mmol), čerstvě připravěný jak bylo popsáno v příkladu 1d a produkt z příkladu 109a (400 mg, 0,75 mmol) byly rozpuštěny v toluenu (2,5 ml) a roztok byl vařen pod zpětným chladičem přes noc za azeotropního odstraňování vody. Roztok byl zakoncentrován a surový materiál byl rozpuštěn v dimethoxyethanu (4 ml) a rozetřen s jodem (190 mg, 0,75 mmol). Tmavá reakční směs byla zahřívána při 50 °C přes noc a potom byla reakce zastavena nasyceným roztokem Na₂S₂O₃ a extrahována methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva ·· ···· ·· byla zakoncentrována a surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí 2% směsí methanolmethylenchlorid za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako voskovité pevné látky (280 mg, 44% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 12,24 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,633,58 (m, 26H), 3,50 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 10H), 1,25-0,95 (m, 10H). MS (ES+): 847 (M+1).

Analýza: Vypočt. pro C44H₇oN₄0₁₂-(0,5H₂0) C, 61,73; H, 8,36;

N, 6,54; Nalezeno: C, 61,65; H, 8,27; N, 6,61.

Příklad 110

1,3-Bis(cvklohexvlmethv1)-8-r3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triákont-1vl)fenvl1-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion

Roztok nonaethylenglykolmonomethyletheru (0,25 g, 0,58 mmol) z příkladu 33, části (a), kyseliny 3-chlormethylbenzoové (Aldrich,

O, 10 g, 0,58 mmol) a hydridu sodného (Aldrich, 0,052 g, 1,28 mmol jako 60% disperze v oleji) s katalytickým množstvím jodidu sodného (1,0 mg) byla ponechána pod zpětným chladičem 24 hod a ochlazena na teplotu laboratoře. pH bylo upraveno na ~3,0 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Ke zbytku byl přidán roztok oxalylchloridu (Fluka, 0,53 ml, 5,8 mmol) a N,N-dimethylformamidu (jedna kapka) v methylenchloridu (20 ml). Získaná směs byla míchána 1,5 hod a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za získání světlehnědé polotuhé látky. Tento materiál byl míchán v dichlormethanu (20 ml) a byl přidán roztok triethylaminu (0,4 ml, 2,86 mmol) a 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu z příkladu 21, části (a), (0,193 g, 0,58 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 hod a těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a pH bylo • · nastaveno na ~13 přidáním 1N hydroxidu sodného. Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 0,5 hod, ochlazen na teplotu laboratoře a pH bylo nastaveno na 5,0 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla rozdělena mezi vodu (25 ml) a chloroform (100 ml), a vodná vrstva byla promyta dalším chloroformem (25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným chloridem sodným (20 ml), sušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu. V názvu uvedená sloučenina byla eluována 5% směsí methanol-chloroform jako žlutá voskovitá pevná látka, po ztuhnutí ze směsi chloroform-hexany (0,090 g, 17 %); ¹H-NMR (300 MHz, DMSOde) δ: 8,08-7,98 m, 2H fenyl CH) 7,5-7,38 (m, 2H, fenyl CH), 4,5 (s, 2H, CH₂fenyl), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂N), 3,60-3,35 (m, 36H, 18CH₂), 3,20 (s, 3H,' CH₃), 2,05-1,50 a 1,30-0,95 (m, 22H, 2 cyklohexyl).

Analýza: Vypočteno pro: C45H₇₂N₄Oi₂: 0,86 H₂O C, 61,66; H, 8,48; N, 6,39. Nalezeno: C, 61,66; H, 8,37; N, 6,81.

Příklad 111

Heptaethvlenglvkolmethyletherestěr kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)skořicové (a) Heptaethvlenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexvlmethvl)-1,2,3,6-tetrahvdro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové

Sloučenina byla připravena ze sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 a heptaethylenglykolmonomethyletheru (Heimann, U., Voegtle, F.: Liebigs Ann. Chem. 1980, 6, 858 - 862) použitím postupů popsaných v příkladu 1b, a byla získána voskovitá pevná látka (800 mg, 49% výtěžek). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,22 (d, J =

8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 10H), 1,30-1,10 (m, 10H). MS (ES+j; 813 (M+1).

(b) Heptaethylenglvkolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexvlmethvl)-2,3,6,7-tetrahvdro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-vl)-skořicové

V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena ze sloučeniny uvedené v názvu příkladu 111 a methyljodidu, za použití postupů podobných postupům popsaným v příkladu 77, a byla získána jako olej (35 mg, 10% výtěžek). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,72 (d, J = 16Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,37 (br t, J = 5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,68-3,60 (m, 22H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 10H), 1,24-0,98 (m, 10H). MS (ES+): 827 (M+1).

Analýza: Vypočteno pro: C44H66N4O11: C, 63,90; H, 8,04; N, 6,7. Nalezeno: C, 63,86; H, 8,00; N, 6,81.

Sloučeniny uváděné v tabulce 5 níže byly připraveny postupy popsanými výše pro příklad 111. (SM = výchozí materiál).

Tabulka 5

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
112	Methylester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-7-tetra-hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)skořicové	519(M+H)⁺; FAB	Vypočt. pro C₃₀H₃₈N₄O₄0,21-H₂O: C,68,97; H,7,32; N,10,67; Nalezeno: C,68,98; H,7,32; N,10,67	Př. 1

9

Př.	Název	Hmotn. sp./ metoda	Analýza	SM
113	Ethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-2.3,6,7-tetra-hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)skořicové	563(M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro 032Η₄2Ν₄0₅: C,68,30; H,7,52; N,9,96; Nalezeno: C,68,57; H,7,59; N,9,87	Př.1
114	Diethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo- -hexylmethyl)-2,3,6,7-tetra-hydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H- -purin-8-yl)skořicové	607(M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro C₃4H₄₆N4O₆: C,67,30; H,7,64; N,9,23; Nalezeno: C,67,05; H,7,62; N,9,12	Př.1
115	Triethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo- -hexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro- -2,6-dioxo-7- methyl-1 H-purin-8- -yl)skořicové	651(M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro C36H50N4O7: C.66,44; H,7,74; N,8,61; Nalezeno: C,66,53; H,7,72; N,8,59	Př.1
116	Tetraethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)skořicové	695(M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro C38H54N4O8.' C,65,68; H,7,83; N,8,06; Nalezeno: C,65,61; H,7,88; N,8,04	Př.1
117	Pentaethylenglykolmethylether- -ester kyseliny (E)-4-(1,3-bis- -(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7- -tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl- -1 H-purin-8-yl)skořicové	739(M+H)⁺; ES+	Vypočt. pro C40H58N4O9: C,65,02, H.7,91; N.7,58; Nalezeno: C,64,77; H,8,00; N,7,61	Př.1

Příklad 118

4-[1,3-Bis(cvklohexvlmethyl)-8-[11-methoxv-3,6,9-trioxaundecyloxy)-fenyn-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion

Tato sloučenina byla vyrobena z 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu a 4-(11-methoxy-3,6,9-trioxaundecyloxy)benzaldehydu

s použitím postupů podobných postupům popsaným v příkladu 109b, a byla získáma jako žlutá pevná látka (240 mg, 32% výtěžek): ¹ H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 12,36 (br s, IH), 8,14 (d, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 7,4 Jz, 2H). 3,88 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (Μ, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 10H), 1,22-0,97 (m, 10H). MS (ES+): 627 (M+1).

Analýza: Vypočteno pro C₃4H5oN40₇-(0,25 H₂0) C, 64,69; H, 8,06; N, 8,88. Nalezeno C, 64,66; H,7,92; N, 9,24.

Příklady farmaceutických formulací

V následujících příkladech může být „aktivní složkou“ jakákoli sloučenina vzorce (I) nebo (la) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, s výhodou sloučenina z příkladů 34, 35, 36, 37, 40, 41,

42, 43, 44, 45, 48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 65, 67, 68, 69,

71, 75, 77, 78, 79, 80 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93,

96, 98, 99, 100, 104, 107 a 110.

(1) Formulace ve formě tablet (i) Orální mg/tableta

	A	B	C
Aktivní složka	25	25	25
Avicel	13	-	7
Laktóza	78	47	-
Škrob (kukuřičný)	-	9	-
Škrob (předželatinizovaný, NF15)	-	-	32

·· ···· · · · • · · · · · • · · ·. ·

Sodná sůl glykolátu škrobu

Povidon

Stearan hořečnatý

3 11 1

125 85 65 (ii) Sublingvální mg/tableta

	D	E
Aktivní složka	25	25
Avicel	10	-
Laktóza	-	36
Mannitol	51	57
Sacharóza	-	3
Akácie	-	3
Povidon	3	-
Stearan hořečnatý	1	1

125

Formulace A až E mohou být připraveny mokrou granulací prvních šesti složek s povidonem a s následným přidáním stearanu hořečnatého a lisováním.

(iii) Bukální mg/tableta

Aktivní složka

Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 25

Polycarbophil 39

Stearan hořečnatý 1

Formulace může být připravena přímým lisováním vzájemně smíšených složek.

(2) Prostředek ve formě kapslí (i) Prášek mq/kapsle

Aktivní složka

Avicel

Laktóza

Škrob (1500 NF)

Sodná sůl glykolátu škrobu Stearan hořečnatý

F G

25

153 .

- 117

2

225 150

Formulace F a G mohou být připraveny míšením složek a plněním získané směsi do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

(ii) Kapalná náplň mg/kapsle • ·

	H	1
Aktivní složka	25	25
Macrogol 4000BP	200	-
Lecithin	-	100
Arašídový olej	-	100

225 225

Formulace H může být připravena roztavením materiálu Macrogol 4000BP, dispergaci aktivní složky v tavenině a plněním této taveniny do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Formulace I může být připravena dispergováním účinné složky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním této disperze do měkkých elastických želatinových kapslí.

(iii) Prostředek s řízeným uvolňováním mg/tableta

Aktivní složka	25
Avicel	123
Laktóza	62
Triethylcitrát	3
Ethylcelulóza	12
225

Tato formulace může být připravena míšením a extrudováním prvních čtyř složek a zakulacováním a sušením extrudátu. Sušené pelety se potahují ethylcelulózou jako membránou pro řízení uvolňování a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

(3) Formulace pro intravenózní injekce m

Aktivní složky Hydroxid sodný Voda pro injekce % hmotnostních podle potřeby do pH 7 do 100

Aktivní složka se převede do citrátového pufru a přidá se dostatečné množství kyseliny chlorovodíkové pro nastavení pH na 7. Získaný roztok se doplní na potřebný objem a filtruje přes mikroporézní filtr do skleněných sterilních lahviček, které se uzavřou a opatří víčkem.

(iii mg/ml

	A	B
Aktivní složky	2,0	25,0
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin	200,0	-
Sojový olej	-	200,0
Fosfolipidy	-	12,0
Glycerol	-	22,5
Hydroxid sodný podle potřeby do	pH 7	-
Voda pro injekce podle potřeby do	1,0 ml	1,0 ml

- 85 Formulace A: Aktivní složka se rozpustí v roztoku hydroxypropylbeta-cyklodextrinu a pH se upraví na 7. Získaný roztok se doplní na potřebný objem a filtruje přes mikroporézní filtr do skleněných lahviček, které se uzavřou a opatří víčkem.

Formulace B: Aktivní složka se rozpustí v sojovém oleji a fosfolipidech. Ostatní složky se přidají a roztok se doplní na potřebný objem. Získaný roztok se potom homogenizuje až do dosažení požadované konzistence.

Příklad G: Kapsle prášku pro inhalaci

Účinná složka (prášek 0,5 až 7,0 pm) 1,0 mg

Laktóza (prášek 30 až 90 pm) 49,0 mg

Prášky se mísí až do homogenity a plní do tvrdých želatinových kapslí potřebné velikostí (50 mg na kapsli).
Příklad H: Aerosol pro inhalaci
Aktivní složka (prášek 0,5 - 7,0 pm)	50,0 mg
Sorbitantrioleát	100,00 mg
Sodná sůl sacharinu (prášek 0,5 - 7,0 pm)	5,0 mg
Methanol	2,0 mg
Trichlorfluormethan	4,2 g
Dichlordifluormethan	do 10,0 ml

Sorbitantrioleát a methanol byly rozpuštěny v trichlorfluor-methanu. Sodná sůl sacharinu a aktivní složka byly dispergovány ve směsi, která potom byla převedena do vhodného aerosolového

- 86 zásobníku a přes ventilový systém byl vstříknut dichlorfluormethan.

Tento prostředek poskytne 0,5 mg aktivní složky v každé dávce 100 pl.

Příklad I: Suspenze pro orální podávání mg/ml

	A	B	C	D
Aktivní složka	25	25	25	25
Sacharóza	200,0	-	-	-
Sorbitol	-	250,0	-	-
Sodná sůl sacharinu	-	0,4	2,0	50
Propylenglykol	20,0	-	-	-
Polyethylenglykol	-	150,0	-	-
Methylparaben	1.5	-	-	1,5
Propylparaben	0,15	-	-	0,18
Benzoan sodný	-	2,0	-	-
Umělá jahodová příchuť	0,8	-	3,0	-
Umělá banánová příchuť	0,6	-	-	-
Mátová příchuť	-	5,0	-	3,0
HPMC	-	-	-	4,5
Xanthanové guma	-	-	7,5	-
Poloxamer 188	-	-	5,0	-
Kyselina citrónová	1	-	-	5
Hydroxid sodný	do pH 6,0	-	-	do pH 4,0
Čištěná voda	do 1,0 mi	do 1,0 ml	do 1,0 ml	do 1,0 ml

Formulace A: Parabeny se rozpustí v polypropylenglykolu. Zbylé neaktivní složky se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá roztok parabenů v polypropylenglykolu.Přidá se aktivní složka a získaný roztok se míchá až do dosažení požadované konzistence. pH se upraví a roztok se doplní na konečný objem.

Formulace B: Benzoan sodný se rozpustí v polyethylenglykolu. Zbylé neaktivní složky se rozpustí ve vodě a k tomuto roztoku se přidá benzoan sodný v polyethylenglykolu. Přidá se aktivní složka a získaný roztok se míchá až do dosažení požadované konzistence. Roztok se potom upraví na konečný objem.

Formulace C a D: Neaktivní složky se rozpustí ve vodě. Přidají se aktivní složky a získaný roztok se míchá až do dosažení požadované konzistence. Upraví se pH a roztok se doplní na konečný objem.

Biologická aktivita

I) Test buněčné adheze

Antiadhezní aktivita sloučenin podle vynálezu byla stanovena pomocí modifikace výše popsané metody Jurgensen, C. H. a další, J. Immunol. 1990, 144: 653 - 661. Adhezivita endotheliálních buněk lidské pupeční cévy stimulovaných cytokinech byla hodnocena kvantitativním měřením adherence fluorescenčně značených (kalceinAM, Molecular Probes, Eugen, OR) leukocytů na monovrstvy endotheliálních buněk. Aktivita byla měřena výpočtem inhibice adheze stimulované cytokinem minus bazální adheze (bez stimulace).

• ·

Výsledky

Test buněčné adheze

Příklad	IC₅₀ (nm)
38	150 ±83
61	11 ± 4
36	11 ± 8
71	240 ± 200
35	29 + 3
69	62 ± 27
68	72 ±19
100	25 ± 8
67	2000 ± 820
40	14 ±7
41	21 ± 12
66	230 ±100
45	42 ± 24
48	<0,1
49	13 ± 9
74	360 ±160
44	20 ± 10
73	>1000
56	160 ± 70
62	160 ± 85

• Příklad	IC₅o (nm)
105	200 ± 80
104	86 ± 54
103	230 ±110
57	83 ± 41
63	55 ± 34
43	7,1±2
72	>2000
37	98 ± 33
60	>1000
47 ί	710±410
42	12 ± 12
39	130 ± 80
34	<0,1
70	>1000
46	890 ± 420
58	<0,1
53	39±13
54	76 ± 28
51	>2000
52	410 ± 60
64	>1000

·· ···· *· · ' ··

4 4 4 9 4 4 4 4

4 4 4 4 · 44

444 4444444 · ······ ·· · ·· ·

Příklad	IC50 (nm)
55	51 ± 45
65	48 ±19
75	60 ± 25
76	350 ±130
90	240 ±140
98	37 ± 23
99	77 ±29
79	3,0 ±1,0
91	60 ± 29
111	<0,1
83	28 ±12
78	0,1 ±0,09
77	9,6 ±5,0
92	23 ±12
⁸⁰	10 ±4
87	37 ±13
81	16±18
86	8,0 ± 3
84	7,0 ± 4
82	19 ± 16
89	38 ± 18

• 0 0000 00 0 ··

0 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 ·

000 0000000 0

91. -

Příklad	IC₅o (nm)
94	220 ± 87
88	49 ±19
93	69 ± 97
50	270 ±150
96	49 ± 16
110	29 ± 11
108	300 ± 82
106	110 ±56
107	39 ± 19
101	340 ± 94
59	57 ± 24
95	1700 ± 690
97	>1000

2) Pleuritida indukovaná karagenanem

Protizánětlivá aktivita sloučenin podle vynálezu byla stanovena postupem podle Vinegar, R., a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 2432, s použitím samců krys Lewis o hmotnosti 150 ±20 g. Dávka karagenanu byla 0,075 mg/krysu. Pleurální exudát byl odebírán čtyři hodiny po injekci karagenanu Akutní protizánětlivá aktivita byla určována pomocí inhibice pleurálního edému a zánětlivých buněk (neutrofilů) z nebativní kontrolní skupiny (vehikulum).

«« ··»*

Výsledky

Pleuritida indukovaná karagenanem

Příklad	% inhibice buněk	% inhibiče exudátu
36	47	38
68	92	80
49	28	⁵³
⁷⁴	85	70
44	⁴⁴	24
73	0	0
34	20	59
79	55	7

Zastupuje:

φφ φφφφ

Φ · · • φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ • « φ φ · « φφφφ φ · φ · · φ φ · φ * φ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

kde

Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl, kde uvedený cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny O, N nebo S;

R¹ znamená atom vodíku nebo methyl;

R² znamená atom vodíku, Ci-i₂ alkyl, aryl, nebo aralkyl; k je 0 nebo 1;

n znamená celé číslo od 1 do 50;

X je -0-, -N(H)-, -N(Ci.₆alkyl)-, -N(C₃.₈cykloalkyí)-,

-N(Ci.₈alkyl)(C₃.₈cykloalkyl), -N[(CH₂CH₂O)_m(Ci-i₂alkyl, aryl, nebo aralkyl)-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(C₁.₆alkyl)-, -CH₂N(C₃.₈cykloalkyl)-, nebo -C-j.i₂alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_p, (-CH=CH-)_P, (-C^C-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p nebo (-CH₂(O)_p1)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 4; y a y¹ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 10;

·· ··<· • · · ···· Φ· ·· ·* • · · • · · * • 9 ···· · • · » ·· · ·· • Φ · • *

Φ ·

Φ Φ

R₃ je Η, přímý nebo rozvětvený Ci-i₂alkyl (popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(C-|.₃)alkyl, -CO2(Ci-₃)alkyl, nebo obsahující jeden nebo více atomů O v alkylovém řetězci); Ci-₆ přímý nebo rozvětvený alkenyl (popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci.₃)alkyl, -CO₂(Ci.₃)alkyl, nebo obsahující jeden nebo více atomů O v alkylovém řetězci); C-i_₆ přímý nebo rozvětvený alkinyl nebo skupinu C₁.₃alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, Ci.₃alky:l nebo./spolu ;.tvoří 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující jiné heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

- C₃-8cykloalkyl

- Ci.galkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- atom vodíku

- C₂.6alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- aryl nebo substituovaný aryl

- heterocyklickou skupinu nebo subsituovanou heterocyklickou skupinu zahrnující heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu;

R₆ a R₇ nezávisle znamenají O nebo S;

s podmínkou, že jestliže

- y a y’obě znamenají 1,

- k znamená 1,

- p¹ je 0,

- R² je H nebo Me,

-R³jeH,

- X je O nebo NH, a

- Z je fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenají obě cyklohexyl;

nebo její solvát.

• ·
2. Sloučenina obecného vzorce (la):

kde

Z znamená 5 nebo 6 členný cykloalkyl, aryl, . substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl, kde skupina cykloalkyl, aryl, substituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný aryl popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny O, N nebo S;

R¹ znamená atom vodíku nebo methyl;

R² znamená atom vodíku, Ci‘.₁₂alkyl, aryl, nebo aralkyl; k je 0 nebo 1; n je celé číslo od 1 do 50;

X znamená -0-, -N(H)-, -N(Ci-6alkyl)-, -N(C3_₈cykloalkyl)-,

-N[(CH₂CH₂O)_m(Ci-i₂ alkyl, aryl, nebo aralkyl)]-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(Ci.₆alkyl)-, -CH₂N(C₃.₈cykloalkyl)-, nebo -Ci_i₂alkyl-;

m je 0 až 12;

Q znamená (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, (-(O)_piCH₂-)_p nebo (-CH₂(O)_p1)_p, kde p a p¹ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 4; y a y’ nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 10;

R³ znamená H, přímý nebo rozvětvený Ci-i₂alkyl, popřípadě substituovaný skupinou fenyl, -CO-fenyl, CN, -CO(Ci-3)alkyl, -CO₂(Ci-3)alkyl nebo obsahující jeden nebo více atomů kyslíku v alkylovém řetězci; Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkenyl, Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkinyl nebo skupinu -Ci-3alkyl-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle H, Ci_3alkyl, nebo spolu tvoří 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatomy zvolené ze skupiny O, N nebo S;

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají

- C3-8cykloalkyl

- Ci_ealkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem

- atom vodíku

- C^alkenyl s přímým nebo rozvětveným'řetězcem

- aryl nebo substituovaný aryl;

- heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu zahrnující . heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny;

R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají O nebo S, za podmínky, že jestliže

- y a y’ jsou obě 1,

- k znamená 1,

- p¹je 0,

- R³ znamená H,

- X znamená O nebo NH, a

- Z znamená fenyl,

R⁴ a R⁵ neznamenají obě cyklohexyl; nebo její solvát.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 znamená Ci.₃alkyl-NR⁸R⁹.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Z znamená fenylový kruh, thiofenový kruh nebo pyridinový kruh
5.

Sloučenina podle nároku 4, kde Z znamená fenylový kruh.

• ·
6. Sloučenina podle nároku 5, kde skupina • · · · ··· · 9 • · · · · β • · · · · · · je^-na fenylový kruh navázána v poloze para.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R¹ je H.
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde R je methyl nebo ethyl.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, kde k je 1.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde n je od 8 do 20.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde n je od 8 do 15.
12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 11, kde X je skupina -0-, -N(H)-, nebo -N(CH3)-.
13. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde skupina Q je (-CH=CH-)_P.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde p je 1.
15. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde skupina R³ je methyl.
16. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde y a y’ jsou stejné.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde y a y’ jsou 1.
18. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny Ci-6alkyl, Cs-scykloalkyl a aryl.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde skupiny R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl a fenyl.
20. Sloučenina podle nároku 18 nebo 19, kde skupiny R⁴ a R⁵jsou stejné.
21. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde skupiny R⁶ a R⁷ jsou stejné.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde obě skupiny R⁶ a R⁷znamenají O.
23. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde X je -O- a R¹ je H.
24. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl -methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-propylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-((1-propyl-3-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-p.urin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cykloheptyl -methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklo-hexylethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1)hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-cyklohexyl-methyl-3-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

100 nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1 -cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxo-6-oxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-methyl-3-(3-kyanobenzyl))-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(3-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-biš(2-flůor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bisfenethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykoimethyietherester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-methyl)-1₁2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1 -H-3-(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(4-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykoldodecyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1 -methyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1 -methyl-3-iso-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

101 nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny ,(E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-6-oxo-2-thioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

N-methyl-nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6_l7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1H-purin-8-yl)-skořicové;

102 • · · · · · nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-Oxo-2methylethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1 H-purin-8 -yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-ethyl-1H-purin-8yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3_l6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-methyl-2-propenyl)-1H- . -purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanomethyl)-1H-purin-8-yl)skořicově;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8yl)benzoové nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-[(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8yl)fenyl]-propionové;

nonaethyienglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-skořicové;

103

• · · « « · • · • ♦ • ♦ · • · • • • · • · · · • • • • • 9 · • » • · · • · • · · · · • · • • · • · ·

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-benzoové;

1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1yl)fenyl]-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl]-2-thienyl]-2propenové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 6-(1,3-bís(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinové;

N-cyklopropylmethylnonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis’(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykolbenzyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

heptaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,7-dimethyl-1H-purin-8-yl]-skořicové;

heptaethylenglykolmethylether 4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

- 104 hydrochlorid N-heptaethylenglykolmethyletheru 4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

N-nonaethylenglykolmethylether 4-[ 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzylaminu;

1,3-bis(cyklohexylmethyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion;

heptaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis (cy.klohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-skořicové;

pentaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(.1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherešter kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1H-purin-8-yl)skořicové.
25. Sloučenina podle nároku 24, kterou je:

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cykloheptyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexyl-ethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

···· nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1-propyl-3-cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(bicyklo-(2.2.1)hept-2-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-cyklohexylmethyl-3-butyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1-cyklohexyl-methyl-3-propyl)-1,2₁3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaetbylenglykolmethyletberester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(3-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bis(2-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-((1,3-bisfenethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(((1-H-3-(2-methyl-propyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(4-fluor-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

hexaethylenglykoldodecyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklobutyi-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

106 nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1-methyl-3-isobutyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

N-methylnonaethylenglykolmethyletheramidkyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-propinyl)-1H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo7-(2-oxo-2-methylethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

107 « · · · · · nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2_l3,6,7-tetrahydro-2_l6-dioxo-7-(3-morfolinopropyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-ethyl-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(2-methyl-2-propenyl)-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-(kyanomethyl)-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)-benzoové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-benzoové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl)-skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-benzyl-1 H-purin-8-yl)-benzoové;

±-:

·· ···· ·· ·

1.3- bis (cyklohexylmethyl)-8-[4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1 -yl)fenyl]-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[5-[1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1 H-purin-8-yl]-2-thienyl]-2propenové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny 6-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)nikotinové;

N-cyklopropylmethylnonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-3-(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skóřicové;

nonaethylenglykolmethyletheresterkyseliny(E)-4-[(3-cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-methyl-1 H-purin-8-yl]skořicové;

hydrochlorid N-heptaethylenglykolmethyletheru 4-[1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl-benzylaminu;

1.3- bis(cyklohexylmethyl)-8-[3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-dekaoxa-triakont-1-yl)fenyl]-3,7-dihydro-'1H-purin-2,6-dion;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklopentyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-6-oxo-2-thioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-7-propyl-1 H-purin-8-yl)skořicové.
26. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků pro použití v lékařství.
27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 25 spolu s farmaceuticky přijatelným ředivem nebo nosičem.

·· ·«··
28. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 25 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých stavů, poruch imunity, poranění tkání, infekčních onemocnění, rakoviny a jakékoli poruchy, ve které k patogenezi onemocnění přispívá změněná adheze leukocytů.
29. Použití inhibitoru molekuly buněčné, adheze pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění.
30. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 25 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění.
31. Použití sloučeniny obecného vzorce (lb) nebo jejího solvátu, kde:

X je -O- nebo -NH-;

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-CsC-)_p, kde p je celé číslo od 0 do

R¹ je atom vodíku nebo methyl;

R² a R³ nezávisle znamenají O nebo S;

·♦· • · * · · • · • · • 9 « · · • · · · • · · · • · · · · « · I * · · · ·· ·

- 110 n je celé číslo od 1 do 50; a R je atom vodíku nebo methyl pro výrobu farmaceutického periodontálního onemocnění.

31. Použití sloučeniny, kterou je dekaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(1 ;3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8’yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8.-yl)skořicové;

nonaethylenglykolměthyletherester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin’8-yl)skořicové; a nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzoové pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění.

···· ♦· prostředku .pro léčení
33. Použití nonaethylenglykolmethyletheresteru kyseliny (E)-4(1,3-bis(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení periodontálního onemocnění.
34. Způsob léčení zánětlivých stavů, poruch imunity, poranění tkání, infekčních onemocnění, rakoviny a jakékoli poruchy, ve které k patogenezi onemocnění přispívá změněná adheze leukocytů, který

- 111 ·· (···· • · · • « • · • · · ·«·· ·· ·· ··

Μ» ·» .

c · · • ···» * « ·· • 9 ·♦ zahrnuje podávání terapeuticky účinného některého z nároků 1 až 25 pacientovi.

množství sloučeniny podle
35. Způsob léčení periodontálního onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru molekuly buněčné adheze pacientovi.
36. Způsob léčení periodontálního onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 25 pacientovi.
37. Způsob léčení periodontálního zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky sloučeniny obecného vzorce (lb) onemocnění, který účinného množství nebo jejího solvátu, kde:

X je -O- nebo -NH-;

Q je (-CH₂-)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-)_P, kde p je celé číslo od 0 do 4; R¹ je atom vodíku nebo methyl;

R² a R³ nezávisle znamenají O nebo S; n je celé číslo od 1 do 50; a R je atom vodíku nebo methyl.

• ···
38. Způsob léčení periodontálního onemocnění, který zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny, kterou je:

dekaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(,1,3-bis(cyklohexyl-methylj-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny(E)-4-(1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skoncové;

nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-[1,3-bis(cyklohexyl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]skořicové;

nonaethylengiykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyi-methyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové; a nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-[1,3-bis(cyklohexyl-metbyi)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl]benzoové.
39. Způsob léčení periodontálního zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky nonaethylenglykolmethyletheresteru kyseliny onemocnění, který účinného množství (E)-4-(.1,3-bis(cyklo-hexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-skořicové.
40. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) nebo (la), nebo jejich solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II)

L—OH (E)

113 nebo jejího aktivovaného derivátu, se sloučeninou vzorce (lil) kde Q, X, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, y, y’ a n jsou jak definováno v nároku 1; a popřípadě se .takto vytvořená sloučenina vzorce (l):nebo (la) převede na. odlišnou sloučeninu vzorce (I) nebo (la) nebo na odpovídající solvát.

Zastupuje: