JP2007503443A - 置換8−ヘテロアリールキサンチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、A2Bアデノシン受容体(AR)の選択的アンタゴニストである化合物および医薬組成物に関する。これらの化合物および組成物は医薬として有用である。
弱い非選択性アデノシンアンタゴニストであるアルキルキサンチンテオフィリン(下記化合物A)(Linden、J., et al., Cardiovascular Biology of Purines、eds. G. Burnstock, et al., 1998, pp 1-20参照)は、喘息の治療に治療上有用である。
Rは、水素、(C1−C5)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C5)アルケニル、または(C3−C5)アルキニルであり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)複素環、(C4−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール,または(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;
Xは、1つの窒素原子を有し、必要に応じて1、2または3個の非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)またはアミン−N(R9)−基が挿入された5〜10員のヘテロアリール環であり;
Zは、−OR3、−SR3、ハロ、−S(O)m−NR4R5、−NR4R5、または(C4−C10)複素環であり、この複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
各Z1は独立に、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、−OR6、−SR6、ハロ、R6O(C1−C8)アルキル、R7R8N(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NR7R8、R7R8N(C1−C8)アルキル、−C(O)R6、−COOR6、および−C(O)NR7R8であり;
R3は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−C(O)R6、または−C(O)NR7R8であり;
R4およびR5は、独立に水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C6−C18)ポリシクロアルキル、(C6−C18)ポリシクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、−NR7R8、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−(C2−C4−Y)q−(CH2)2−4−X1、−C(O)R6、−CO2R6、−C(O)NR7R8、または−S(O)2−NR7R8であるか、または、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
X1は、−OR6、−C(O)R6、−CO2R6,または−NR7R8であり;かつ、Yはオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−であり;
このR1、R2、R3、R4およびR5基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール、(C4−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール;−COORa、−C(O)Ra、または−C(O)NRbRcであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、必要に応じて、環は4〜8個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(Rb)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し;
Raは、水素、または(C1−C6)アルキルであり;RbおよびRcは各々独立に水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル−であるか;またはRbおよびRcはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し;かつ
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;mは1、または2であり;qは1、2、3、または4である]。
「アリールアルキル」または「(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−」は、式アリール(C1−C8)アルキル−を表し、ここで、アリールおよび(C1−C8)アルキルは本明細書で定義した通りである。
「a」および「an」は、特許請求の範囲を含む本明細書で用いる場合、特に断りのない限り、「少なくとも1つ」または「1以上」を意味する。
具体的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロペンチルエチル、および2−シクロヘキシルエチルである。
具体的なアリールアルキル基としては、ベンジルおよび2−フェニルエチルである。
具体的なハロアルキル基としては、ブロモエチル、クロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルまたは3−フルオロプロピルである。
もう1つのRの具体的な値としては、水素、メチル、エチル、−CH2−CH2−Cl、−CH2−CH2−Br、または−CH2−CH2−CH2−Fである。
R1の具体的な値としては、水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)アルケニル、(C3−C4)アルキニル、フェニル、またはフェニル(C1−C4)アルキルである。
もう1つのR1の具体的な値としては、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
もう1つのR1の具体的な値としては、エチル、n−プロピルまたはアリルである。
もう1つのR2の具体的な値としては、(C3−C6)シクロアルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−である。
もう1つのR2の具体的な値としては、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである。
もう1つのR2の具体的な値としては、エチル、n−プロピルまたはアリルである。
もう1つのZの具体的な値としては、−NR4R5である。
本発明は、下式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する:
Rは水素、(C1−C5)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C5)アルケニル、または(C3−C5)アルキニルであり;
R1およびR2は独立に水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)複素環、(C4−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール,または(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;
Xは、1つの窒素原子を有し、必要に応じて1、2または3個の非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)またはアミン−N(R9)−基が挿入された5〜10員のヘテロアリール環であり;
Zは−OR3、−SR3、ハロ、−S(O)m−NR4R5、−NR4R5、または(C4−C10)複素環であり、この複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
各Z1は独立に(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、−OR6、−SR6、ハロ、R6O(C1−C8)アルキル、R7R8N(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NR7R8、R7R8N(C1−C8)アルキル、−C(O)R6、−COOR6、および−C(O)NR7R8であり;
R3は(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−C(O)R6、または−C(O)NR7R8であり;
R4およびR5は独立に水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C6−C18)ポリシクロアルキル、(C6−C18)ポリシクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、−NR7R8、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−(C2−C4−Y)q−(CH2)2−4−X1、−C(O)R6、−CO2R6、−C(O)NR7R8、または−S(O)2−NR7R8であるか、または、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
X1は−OR6、−C(O)R6、−CO2R6,または−NR7R8であり;かつ、Yはオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−であり;
このR1、R2、R3、R4およびR5基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール、(C4−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は独立に水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール;−COORa、−C(O)Ra、または−C(O)NRbRcであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、必要に応じて、環は4〜8個の環原子を有し、さらに必要に応じてその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(Rb)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し;
Raは水素、または(C1−C6)アルキルであり;RbおよびRcは各々独立に水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル−であるか;またはRbおよびRcはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し;かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;mは1、または2であり;qは1、2、3、または4である]。
1,3−ジプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−プロパルギル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−エチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アセチルピペラジニル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(ベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(1−ピペリジニル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピロリジニルピリド−3−イル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−メチル(ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−メチルピペリジノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−モルホリノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ジメチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−3−ピリジ]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アミノメチルベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−フェニルアミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−シクロプロピルアミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(6−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−メチルベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−プロピルカルバモイル)、メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−ペンチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2,2−ジフェニルエチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(1−エチルピロリジノメチルアミノ)]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−フェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(フルフリルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(4−メトキシフェニル)エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(プロピルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(シクロペンチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(シクロヘキシルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−エチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−(3−フルオロプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−メチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7(2−ブロモエチル)−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−チオフェンメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−(4−メトキシフェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−(4−フルオロフェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−イソニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−メトキシカルボニルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−フェニルカルバモイル、N−(2−フェニルカルバモイルオキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−フェニルカルバモイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−イソニコチノイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(メトキシフェニルエチル)−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−ピリジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−ニコチノイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[(N−フェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルシクロプロピルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−(6−メチルアミノピリジン−3−イル)キサンチン;
1−プロパルギル−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
8−[6−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−ピリジン−3−イル}−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジアリル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−(6−メチルアミノピリジン−3−イル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(2−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(3−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(3−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(2−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(2−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ピロリジニルピリド−3−イル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−アセチルアミノエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(2−ピリジル)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−{6−[4−(2−ピリジル)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(トランス−2,5−ジメチルピペラジノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(2−ピリミジニルl)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−{6−[4−(2−ピリミジニルl)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−(6−(2−メトキシエチル)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−イソニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−(5−(1,3−ジエチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)ピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1,3−ジメチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジメチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジメチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジメチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジ(2−メトキシエチル)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2,6−ジ[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2,6−ジ[N−ニコチノイル、N−メトキシエチル]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(2−ピラジンカルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(2−ピラジンカルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル−3−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(2−クロロ−6−メトキシピリジニル−4−カルボニル)、N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(イソニコチノイル−N−オキシド)、N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(イソニコチノイル−N−オキシド)、N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジアリル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−[6−(N−ニコチノイルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジアリル−8−[6−(N−ニコチノイルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジアリル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピルl−8−[6−(N−[6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル]メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(2−ヒドロキシ−5−メチル)ベンズアルデヒドヒドラゾノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−(N−[6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル]メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(ブロモピリジン−3−カルバルデヒドヒドラゾノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1−シクロプロピル−3−エチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−シクロプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2−クロロ−6−メトキシエチルアミノ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2−クロロ−6−メチルアミノ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−6−クロロ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2−[N−ニコチノイル、N−メチルアミノ]−6−クロロ−4−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−[N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−エチル−3−シクロプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−エチル−3−シクロプロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−ヒドラジノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(シクロプロピルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
N’−[5−(1,3−ジエチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジド;
N−[5−(1,3−ジエチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−N’−(ピリジン−3−カルボニル)−ヒドラジド;
1,3−ジエチル−8−[6−(エチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;および
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−[6−[N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくは必要に応じてその単一立体異性体形態、またはその混合物が提供される。
式IAの化合物は、P. J. Scammells, et al., J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994)に記載の方法により製造することができる。ジアミノ−1,3−二置換ウラシルを5℃でピリジン中、6−クロロニコチノイルでアシル化して式(5a)の化合物を得る。得られたアミド(5a)を、水酸化ナトリウム水溶液を還流させることにより環化させて化合物IAを得る。塩化6-クロロニコチノイルを、反応スキーム1に示されているように触媒としてDMFを用いて塩化チオニル中で6−ヒドロキシニコチン酸を還流させることにより製造する。
[125I]ABA [125I]N6−(4−アミノベンジル)−アデノシン
125I−ABOPX 125I−3−(4−アミノ−3−ヨードベンジル)−8−オキシアセテート−1−プロピル−キサンチン
AR アデノシン受容体
CGS 21680 2−[4−[(2−カルボキシエチル)フェニル]エチル−アミノ]−5N−N−エチルカルバモイルアデノシン
CPX 8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸塩
HEK細胞 ヒト胚腎細胞
Ki 平衡阻害定数
NECA 5’−(N−エチルカルバモイル)アデノシン
R−PIA R−N6−フェニルイソプロピルアデノシン
TEA トリエチルアミン
TLC 薄層クロマトグラフィー
ZM 241385 4−(2−[7−アミノ−2−{フリル}{1,2,4}トリアゾロ{2,3−a}{1,3,5}トリアジン−5−イルアミノエチル)フェノール
本発明の化合物の、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストとして働く能力は、当技術分野で周知の薬理学モデルを用いて、または下記の試験手順を用いて決定することができる。
Robeva, A. et al., Biochem. Pharmacol., 51, 545-555 (1996)に記載の技術を用い、ラットA2B受容体cDNAを発現プラスミドpDoubleTroubleにサブクローニングした。このプラスミドをコンピテントJM109細胞で増幅させ、Wizard Megaprepカラム(Promega Corporation, Madison, WI)を用いてプラスミドDNAを単離した。Felgner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 7413-7417 (1987)に記載のようなリポフェクチンの手段により、A2Bアデノシン受容体をHEK−293細胞に導入した。
トランスフェクトされたHEK細胞を、37℃、5%CO2/95%O2で加湿した大気下で増殖させた。0.6mg/mL G418中での細胞増殖によりコロニーを選抜した。トランスフェクト細胞は、Hams F12栄養素混合物(1/1)、10%ウシ新生児血清、2mMグルタミンを添加し、50IU/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、および0.2mg/mLゲネチシン(G418,Boehringer Mannheim)を含有するDMEMで維持した。細胞を10cm径の円形プレートで培養し、密集状態まで増殖した際(約72時間後)に継代培養した。
A2B受容体:HEK−A2B細胞の密集単層をPBS、その後、プロテアーゼ阻害剤(10μg/mLベンズアミジン、100μMフッ化フェニルメタンスルホニル、および2μg/mLのアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプチン)を含む氷冷バッファーA(10mM HEPES、10mM EDTA、pH7.4)で洗浄した。この細胞をポリトロン(Brinkmann)中で20分間ホモジナイズし、30,000xgで遠心分離し、ペレットをバッファーHE(プロテアーゼ阻害剤を含む10mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4)で2回洗浄した。最終のペレットを、10%スクロースを添加したバッファーHEに再懸濁させ、アリコートを−80℃で冷凍した。結合アッセイのため、膜を解凍し、HEで5〜10倍希釈し、タンパク質週濃度約1mg/mLとした。タンパク質濃度を決定するため、膜とウシ血清アルブミン標品を0.2%NaOH/0.01%SDSに溶解し、フルオレスカミン蛍光を用いてタンパク質を測定した。Stowell, C. P. et al., Anal. Biochem., 85, 572-580 (1978)。
1つの密集T75フラスコからのHEK−A2B細胞をCa2+およびMg2+フリーのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)ですすぎ、0.05%トリプシンおよび0.53mM EDTAを加えたCa2+およびMg2+フリーのHBSS中で、細胞が解離するまでインキュベートした。これらの細胞をPBS中、250xgで遠心分離することにより2回すすぎ、137mM NaCl、5mM KCl、0.9mM MgSO4、1.4mM CaCl2、3mM NaHCO3、0.6mM Na2HPO4、0.4mM KH3PO4、5.6mMグルコース、および10mM HEPES、pH7.4ならびにCa2+感受性蛍光色素インド−1−AM(5μM)からなるHBSS10mL中に37℃で60分間再懸濁させた。細胞を一度すすぎ、1U/mlアデノシンデアミナーゼを添加した色素フリーのHBSS25mLに再懸濁させ、室温に維持した。DMSOまたはビヒクル中の100倍液として調製したアデノシン受容体アンタゴニストを加え、細胞を37℃浴に2分間移した。次に、細胞(2ml中100万個)を、Aminco SLM 8000分光蛍光計(SML instruments, Urbana IL)内で37℃に維持した攪拌キュベットに移した。400および485nm(励起332nm)で得られたインド−1蛍光の比率をスリット幅4nmを用いて記録した。100秒の平衡期間の後にNECAを加えた。
サイクリックAMPの生成をDMEM/HEPESバッファー(50mMのHEPESを含有するDMEM、pH7.4、37℃)中で行った。細胞の各ウェルをDMEM/HEPESバッファーで2回洗浄した後、100μLのアデノシンデアミナーゼ(終濃度10IU/mL)およびロリプラムおよびシロスタミド(各終濃度10μM)の溶液10μLを加え、次いで試験化合物(適当な濃度)または50μLを加えた。15分後、培地を除去し、0.1M HCl 200μLを加えることで37℃でのインキュベーションを終わらせた。酸性抽出液をアッセイまで−20℃で保存した。サイクリックAMPの量は、cAMP結合タンパク質(PKA)を用いるプロトコール[van der Wenden et al., 1995]に従い、若干の改良を加えて測定した。アッセイバッファーは、150mM K2HPO4/10mM EDTA/0.2%BSA FV、pH7.5からなった。サンプル(20mL)を0℃で90分間インキュベートした。インキュベート物を、Brandel M−24セルハーベスターにてGF/Cガラスマイクロファイバーフィルター上で濾過した。フィルターをさらに、2mLの150mM K2HPO4/10mM EDTA(pH7.5、4℃)で4回すすいだ。2時間の抽出後、パンチしたフィルターをPackard Emulsifier Safeシンチレーション液中でカウントした。
プロトン核磁気共鳴法は、Varian−300MH分光計で行い、DMSO−d6またはCDCl3でスペクトルを採取した。特に記載がなければ、テトラメチルシランからのダウンフィールドppmまたはDMSO(2.5ppm)からの相対ppmとして表されている。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析をThermoFinnigan LCQ質量分析計を用いて行った。
塩化6−クロロニコチノイルの製造:
6−ヒドロキシニコチン酸(1.444g、10.4mmol)を塩化チオニル(8ml)に懸濁させた。DMF(0.50ml)を加えた。この混合物を2時間還流させた。反応物を冷却した後、塩化チオニルを窒素流により除去し、残渣を一晩真空乾燥させ、そのまま次の工程に用いた。
CH2Cl2(20ml)中、6−ヒドロキシニコチン酸(1.44g、10.4mmol)から製造した塩化6−クロロニコチノイルを、5℃に維持した乾燥ピリジン(8.2ml)中、5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピルウラシル(1.81g、8mmol)の溶液に滴下した。この反応物を室温まで温め、さらに3時間攪拌した。水(50ml)を加えて反応物を急冷した。溶媒を蒸発させて暗色の油状物を得た。この油状物を2N NaOH(20ml)中で2時間還流させた。冷却後、濃HClでpHを注意深く7に調整した。固体が生じ、これを回収し、水(20ml)、エーテル(20ml)およびクロロホルム(20ml)で洗浄し、灰白色固体を得た(1.9g)。この生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
化合物1(40mg、0.115mmol)および対応する置換アミン(0.5mlまたは0.5g)を耐圧試験管に入れた。(アミンの融点が80℃を超える場合には、エタノール4mlを溶媒として加えた。)この耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、160℃で48〜60時間攪拌した。冷却後、エーテル(10ml)を加えた。得られた固体を回収し、シリカゲルカラムまたは分取TLC(溶媒A:CH2Cl2:MeOH=20:1〜10:1または溶媒B:CH2Cl2:MeOH:TEA=20:1:0.1〜4:1:0.1)で精製した。
アミノ置換ピリジル化合物(IC)(10mg)を耐圧試験管内の乾燥THF(5ml)中に懸濁させた。イソシアネート(0.25ml)を加えた。この混合物を90℃で48時間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=11:1)により精製した。
アミノ置換ピリジル化合物(15mg)および所望酸塩化物(4〜6当量)を乾燥DMF(2ml)中に再懸濁させた。この混合物にピリジン(0.1〜0.15ml)を加えた。この混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムまたは分取TLC(CH2Cl2:MeOH=11:1または酢酸エチル:ヘキサン:MeOH=15:85:5)により精製した、
化合物1(500mg、1.44mmol)およびヒドラジン(4ml)を耐圧試験管に入れた。エタノール(30ml)を加えた。耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、100〜160℃で10〜16時間攪した。冷却した後、得られた固体を回収し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、化合物138(40mg)を得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。
化合物138(31.5mg、0.1mmol)を、耐圧試験管内の酢酸(5ml)に懸濁させた。アルデヒドまたはケトン(0.12mmol)を加えた。この耐圧試験管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、100〜160℃で2〜10時間攪拌した。冷却後、得られた固体を回収し、シリカゲルカラムまたは分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1〜10:1)により精製し、式ILの化合物を得た。
次の本発明の化合物は上記の手順を用いて製造した。
化合物1:1,3−ジプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.88(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 348 (M+H)+.
MS: m/z 316 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H), 1.14(t, 3H, J=7.2Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09 (t, 1H), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.72(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 357 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.73(t, 1H, J=5.4Hz), 6.57(d, 1H, J=8.7Hz), 7.11(t, 1H), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 373 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(m, 6H), 1.52(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.00(s, 3H), 3.52(m, 8H), 3.81(t, 2H, J=7.2Hz), 3.96(t, 2H, J=7.2Hz), 6.92(d, 1H, J=8.7Hz), 8.14(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 4.54(d, 2H, J=6.5Hz), 6.61(d, 1H, J=8.7Hz), 7.22(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.66(t, 1H, J=6.0Hz), 8.02(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 419 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.63(m, 10H), 3.61(t, 4H, J=5.7Hz), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 6.91(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 397 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.95(m, 4H), 3.43(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.54(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 383 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.88(m, 2H), 2.47(m, 5H), 2.60(m, 2H), 3.64(t, 2H. J=6.0Hz), 3.77(m, 2H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.0Hz), 8.12(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.78(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 426 (M+2).
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.81(d, 3H, J=4.5Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.08(q, 1H, J=4.5 Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 343 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 4.45(d, 2H, J=6.3Hz), 6.58(d, 1H, J=9.0Hz), 6.87(d, 2H, J=8.7Hz), 7.25(d, 2H, J=8.7Hz), 7.60(t, 1H), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H), 1.14(m, 1H), 1.40-1.80(m, 8H), 2.55(dt, 1H, J1=2.1Hz, J2=10.5Hz), 2.86(dt, 1H, J1=2.1Hz, J2=10.5Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 4.30(d, 2H, J=13.5Hz), 6.92(d, 1H, J=9.0Hz), 8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.79(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.08(d, 3H, J=6.0Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.76(d, 1H, J=4.5Hz), 6.60(d, 1H, J=9.0Hz), 7.10(t, 1H, J=6.0Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.29(s, 6H), 3.45(t, 2H, J=5.7Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.49(t, 1H, J=5.4Hz), 6.62(d, 1H, J=9.0Hz), 7.19(t, 1H, J=5.7Hz), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 417 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.12(d, 3H, J=6.6Hz), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 4.74(t, 1H, J=5.4Hz), 6.56(d, 1H, J=9.0Hz), 6.90(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.98(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 387 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.55(m, 4H), 3.69(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.94(d, 1H, J=9.0Hz), 8.17(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.83(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 399 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.09(s, 6H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.0Hz), 8.13(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 357 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.49(m, 8H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.59(t, 1H, J=5.4Hz), 6.58(d, 1H, J=9.0Hz), 7.15(t, 1H), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz), 13.42(s, 1H).
MS: m/z 417 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.78(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.88(d, 1H, J=9.0Hz), 8.13(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 398 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.76(m, 1H), 5.55(d, 1H, J=4.5Hz), 6.63(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20-7.40(m, 6H), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.72(d, 1H, J=2.4Hz), 13.42(s, 1H).
MS: m/z 449 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.97(t, 2H, J=7.2Hz), 4.50(d, 1H, J=6.0 Hz), 6.57(d, 1H, J=9.0Hz), 7.27(s, 4H), 7.54(t, 1H, J=6.0Hz), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.68(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(m, 2H), 7.29(t, 2H, J=7.8Hz), 7.68(d, 2H, J=7.8Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.87(d, 1H, J=2.4Hz), 9.45(s, 1H).
MS: m/z 405 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.44(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.58(m, 1H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.66(d, 1H, J=9.0Hz), 7.36(d, 1H, J=2.7Hz), 8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 369 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 4.62(d,2H, J=6.0Hz), 6.67(d, 1H, J=8.7Hz), 7.25(m, 2H), 7.73(m, 2H0, 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.51(d, 1H, J=4.8Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 420 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.38(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.59(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 8.15(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.81(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 412 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 4.56(d, 2H, J=5.7 Hz), 6.63(d, 1H, J=8.7Hz), 7.33(dd, 1H, J1=4.5 Hz, J2= 7.8Hz), 7.71(m, 2H), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.43(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=4.5Hz), 8.55(d, 1H, J=1.8Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 420 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.50(d, 2H, J=5.4 Hz), 6.62(d, 1H, J=8.7Hz), 7.10-7.25(m, 4H) 7.51(t, 1H, J=5.4Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.72(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 433 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.77(t, 2H, J=7.5Hz), 3.49(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.55(d, 1H, J=9.0Hz), 6.74(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=8.4Hz), 6.85 (m, 2H), 7.17(t, 1H, J=5.4Hz). 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 493 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H), 1.54(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.30(d, 3H, J=5.4Hz), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(t, 2H, J=7.5Hz), 7.43(d, 1H, J=9.0Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4Hz), 9.29(t, 1H, 5.4Hz).
MS: m/z 428 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 12H), 1.37-1.65(m, 6H), 1.72(m, 2H), 3.84(m, 3H), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 6.54(d, 1H, J=8.7Hz), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 7.96(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.67(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 399 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.82-4.00(m, 6H), 4.36(t, 1H, J=7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=9.0Hz), 7.15-7.34(m, 11H), 7.97(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.75(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 509 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.04(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50-1.86(m, 8H), 2.12(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.09(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.60(d, 1H, J=9.0Hz), 6.98(br, 1H), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.8Hz), 3.99(t, 2H, J=7.8Hz), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 6.61(d, 1H, J=9.0Hz), 6.70-6.91(m, 3H), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.64(t, 1H, J=6.0Hz), 8.02(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.02(t, 2H, J=7.5Hz), 7.04(t, 1H, J=7.2Hz), 7.32(t, 2H, J=7.5Hz), 7.48(d, 1H, J=9.0Hz), 7.60(m, 3H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 462 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.52(d, 2H, J=5.7 Hz), 6.27(d, 1H, J=3.0 Hz), 6.38(m, 1H), 6.3(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.56 (m, 2H), 8.03(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 409 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.77(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.47( q, 2H, t=7.5 Hz), 3.71(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.55(d, 1H, J=9.0Hz), 6.85(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.16(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.00(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.86(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J=7.2Hz), 4.48(d, 2H, J=6.0Hz), 6.62(d, 1H, J=9.0Hz), 6.87 (t, 1H, J=7.2Hz), 6.98(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20(m, 2H0, 7.46(t, 1H, J=6.0Hz), 8 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 9H), 1.53(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.24 (q, 2H, J=6.3Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=8.7Hz), 7.13(t, 1H, J=5.7 Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 371 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.40-1.75(m, 10H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.17(m, 1H), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.10(d, 1H, J=6.6 Hz), 7.99(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 397 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.13-1.91(m, 14H), 1.72(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.84(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.97(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.33(t, 3h, J=7.2 Hz), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 7.74(d, 1H, J=8.4Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 376 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.18(m, 1H), 3.89(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 4.29(t, 1H, J=5.4Hz), 4.43(m, 3H), 7.75(dd, 1H, J1=0.6Hz, J2=8.4Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.74(dd, 1H, J1=0.6Hz, J2=2.4Hz).
MS: m/z 408 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(s, 3H), 7.74(d, 1H, J=8.4Hz), 8.26(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.82(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 362 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.85(m, 4H), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.66(t, 2H, J=6.0Hz), 7.76(d, 1H, J=8.1Hz), 8.21(dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.1Hz), 8.76(d, 1H, J=2.7Hz).
MS: m/z 456 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 4.70(d, 2H, J=6.0 Hz), 6.60(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.94-7.03(m, 2H), 7.35(dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=5.1 Hz), 7.70(t, 1H, J=6.0Hz), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.75(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 425 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.89(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.87(t, 2H, J=7.2Hz), 4.02(t, 2H, J=7.2Hz), 6.89(dd, 2H, J=6.9Hz), 7.48 (m, 3H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 9.11(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 492 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 7.35(dd, 1H, J1=7.8Hz, J2=7.8 Hz), 7.41(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(dt , 1H, J1=1.5 Hz, J2=8.4Hz, ), 8.32(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.46(d, 1H, J=2.1), 8.54(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=4.8Hz), 8.98(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.88(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz), 7.15(t, 2H, J=8.7Hz), 7.49(d, 1H, J=9.0Hz), 7.62(m, 2H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 480 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 7.26(d, 2H, J=5.4Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7Hz), 8.34(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.54(d, 2H, J=5.4Hz), 8.96(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
MS: m/z 401 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz), 4.34(m, 4H), 6.92-7.57(m, 11H), 8.44(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4Hz), 9.58(s (br), 1H).
MS: m/z 611 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.57(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 4.01(t, 2H, J=7.2Hz), 6.93(t, 1H, J=7.8 Hz), 6.99(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.23(t, 2H, J=7.8Hz), 7.46(d, 2H, J=7.8Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.61(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 517 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.75(m, 4H), 3.86(t, 2H, J=7.2Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2Hz), 6.96(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.44(d, 2H, J=5.1 Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 2H, J=5.1 Hz), 8.84(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 503 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(t, 3H, J=7.2Hz), 1.53(m, 2H), 2.93(t, 2H, J=7.2Hz) 3.67(s, 3H), 3.83(t, 2H, J=7.2Hz), 4.20(t, 2H, J=7.2Hz), 6.81(d, 2H, J=8.1Hz), 7.12(d, 2H, J=8.1Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.44(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.98(d, 1H, J=2.4 Hz
MS: m/z 440 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.84(m, 3H), 1.52(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.77(m, 4H), 2.94(t, 2H, J=7.5Hz), 3.51(m, 4H), 3.69(s, 1H), 3.83(t, 2H, J=7.5Hz), 4.20(t, 2H, J=7.5Hz), 6.83(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.89(d, 1H, J=9.0Hz), 7.14(d, 2H, J=8.4 Hz), 8.14(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.82(d, 1H, J=2.4Hz).
MS: m/z 490 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5Hz), 6.30(d, 2H, J=7.8Hz), 7.94(d, 1H, J=8.7Hz), 8.53(d, 1H, J=7.8Hz), 8.60(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7Hz ), 9.17(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 407 (M+2)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.46-3.83(m, 8H), 3.88(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.96(d, 1H, J=9.0Hz), 7.50(dd, 1H, J1=7.8 Hz, J2=7.8Hz ), 7.89(d, J=7.5Hz), 8.19(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.66(m, 2H), 8.84(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 503 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.74(m, 4H), 2.66(t, 2H, J=5.4Hz), 2.86(t, 2H, J=5.4Hz), 3.68(m, 4H), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5Hz), 6.72(d, 1H, J=9.0Hz), 8.10(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.77(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 412 (M+H)+.
1H NMR (DMSO, d6):δ1.14(t, 3H, J=6.9Hz), 1.26(t, 3H, J=6.9Hz), 3.94(q, 2H, J=6.9Hz), 4.09(q, 2H, J=6.9Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 8.46(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 320 (M+H)+.
MS: m/z 370 (M+H)+.
MS: m/z 434 (M+H)+.
MS: m/z 434 (M+H)+.
MS: m/z 315 (M+H)+.
MS: m/z 420 (M+H)+.
MS: m/z 446 (M+H)+.
MS: m/z 367 (M+H)+.
MS: m/z 311 (M+H)+.
MS: m/z 410 (M+H)+.
MS: m/z 472 (M+H)+.
MS: m/z 486 (M+H)+.
MS: m/z 339 (M+H)+.
MS: m/z 342 (M+H)+.
MS: m/z 392 (M+H)+.
MS: m/z 392 (M+H)+.
MS: m/z 421 (M+H)+.
MS: m/z 434 (M+H)+.
MS: m/z 406 (M+H)+.
MS: m/z 434 (M+H)+.
MS: m/z 406 (M+H)+.
MS: m/z 355 (M+H)+.
MS: m/z 398 (M+H)+.
MS: m/z 387 (M+H)+.
MS: m/z 414 (M+H)+.
MS: m/z 364 (M+H)+.
MS: m/z 475 (M+H)+.
MS: m/z 447 (M+H)+.
MS: m/z 398 (M+H)+.
MS: m/z 476 (M+H)+.
MS: m/z 448 (M+H)+.
MS: m/z 359 (M+H)+.
MS: m/z 360 (M+H)+.
MS: m/z 464 (M+H)+.
MS: m/z 355 (M+H)+.
MS: m/z 464 (M+H)+.
MS: m/z 479 (M+H)+.
MS: m/z 460 (M+H)+.
MS: m/z 287 (M+H)+.
MS: m/z 392 (M+H)+.
MS: m/z 492 (M+H)+.
MS: m/z 359 (M+H)+.
MS: m/z 416 (M+H)+.
MS: m/z 382 (M+H)+.
MS: m/z 372 (M+H)+.
MS: m/z 460 (M+H)+.
MS: m/z 582 (M+H)+.
MS: m/z 670 (M+H)+.
MS: m/z 421 (M+H)+.
MS: m/z 410 (M+H)+.
MS: m/z 449 (M+H)+.
MS: m/z 438 (M+H)+.
MS: m/z 452 (M+H)+.
MS: m/z 512 (M+H)+.
MS: m/z 464 (M+H)+.
MS: m/z 435 (M+H)+.
MS: m/z 436 (M+H)+.
MS: m/z 344 (M+H)+.
MS: m/z 540 (M+H)+.
MS: m/z 574 (M+H)+.
MS: m/z 444 (M+H)+.
MS: m/z 478 (M+H)+.
MS: m/z 516 (M+H)+.
MS: m/z 434 (M+H)+.
MS: m/z 446.
MS: m/z 483 (M+H)+.
MS: m/z 327 (M+H)+.
MS: m/z 341 (M+H)+.
MS: m/z 341 (M+H)+.
MS: m/z 385 (M+H)+.
MS: m/z 446(M+H)+.
MS: m/z 454 (M+H)+.
MS: m/z 421(M+H)+.
MS: m/z 377 (M+H)+.
MS: m/z 527 (M+H)+.
MS: m/z 482 (M+H)+.
MS: m/z 480 (M+H)+.
MS: m/z 327 (M+H)+.
MS: m/z 371 (M+H)+.
MS: m/z 316 (M+H)+.
MS: m/z 341 (M+H)+.
MS: m/z 355 (M+H)+.
MS: m/z 421 (M+H)+.
MS: m/z 526 (M+H)+.
MS: m/z 329 (M+H)+.
MS: m/z 460(M+H)+.
MS: m/z 480 (M+H)+.
Claims (59)
- 下記式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩:
Rは、水素、(C1−C5)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C5)アルケニル、または(C3−C5)アルキニルであり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)複素環、(C4−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール,または(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;
Xは、1つの窒素原子を有し、場合によって1、2または3個の非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)またはアミン−N(R9)−基が挿入された5〜10員のヘテロアリール環であり;
Zは、−OR3、−SR3、ハロ、−S(O)m−NR4R5、−NR4R5、または(C4−C10)複素環であり、この複素環は場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
各Z1は独立に、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、−OR6、−SR6、ハロ、R6O(C1−C8)アルキル、R7R8N(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NR7R8、R7R8N(C1−C8)アルキル、−C(O)R6、−COOR6、および−C(O)NR7R8であり;
R3は、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−C(O)R6、または−C(O)NR7R8であり;
R4およびR5は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C6−C18)ポリシクロアルキル、(C6−C18)ポリシクロアルキル(C1−C8)アルキル−、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、−NR7R8、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−、−(C2−C4−Y)q−(CH2)2−4−X1、−C(O)R6、−CO2R6、−C(O)NR7R8、または−S(O)2−NR7R8であるか、または、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、さらに場合によってその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し、その環は場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
X1は、−OR6、−C(O)R6、−CO2R6,または−NR7R8であり;かつ、Yはオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(R9)−であり;
このR1、R2、R3、R4およびR5基のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C3−C10)複素環(C1−C8)アルキル−、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール、(C4−C10)ヘテロアリール(C1−C8)アルキル−であり;ここで、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;
R7、R8およびR9は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、RaO(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C3−C10)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C8)アルキル−、(C4−C10)ヘテロアリール;−COORa、−C(O)Ra、または−C(O)NRbRcであり、この複素環、ヘテロアリールまたはアリールは場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく;またはR7およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7、または8個の環原子を有し、場合によって、環は4〜8個の環原子を有し、さらに場合によってその環に非過酸化物オキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)およびアミン−N(Rb)−から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含んでなる飽和または部分不飽和、単環式−、二環式−または芳香環を形成し;
Raは、水素、または(C1−C6)アルキルであり;RbおよびRcは各々独立に水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル−であるか;またはRbおよびRcはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し;かつ
nは0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;mは1、または2であり;qは1、2、3、または4である]。 - Rが、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i-プロピル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはハロ(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、水素、メチル、エチル、−CH2−CH2−Cl、−CH2−CH2−Br、または−CH2−CH2−CH2−Fである、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)アルケニル、(C3−C4)アルキニル、フェニル、またはフェニル(C1−C4)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、(C3−C6)シクロアルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、フェニル、フェネチル、ベンジル、または(メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、エチル、n−プロピルまたはアリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)アルケニル、(C3−C4)アルキニル、フェニル、フェニル(C1−C4)アルキル、または(メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、(C3−C6)シクロアルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、エチル、n−プロピルまたはアリルである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、−OH、−O(C1−C4)アルキル、−O(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル、−NR4R5、F、Cl、Br、またはIである、請求項1、9または14に記載の化合物。
- R4が、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、(C3−C6)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル−、(C5−C6)ヘテロアリール、または(C5−C6)ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、−S(O2)NH2、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR6R7である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C2−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C10)アラルキル、(C5−C6)ヘテロアリール、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−ORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−COORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−NRaRb、−NR7R8、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR7R8である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NHR7である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NHR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、(C3−C6)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル−、(C5−C6)ヘテロアリール、(C5−C6)ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、−S(O2)NH2、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR6R7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C2−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C10)アラルキル、(C5−C6)ヘテロアリール、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−ORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−COORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−NRaRb、−NR7R8、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR7R8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NHR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NHR7である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している窒素と一緒になって、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよいピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcからなる群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、(C3−C6)複素環、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C1−C4)アルキル−、(C5−C6)ヘテロアリール、または(C5−C6)ヘテロアリール(C1−C4)−アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい(C6−C10)アリール、(C5−C6)ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、場合によって、F、Cl、Br、I、CF3、シアノ、ニトロ、−COORa、または−CONHRaで置換されていてもよい、ピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、水素、メチル、またはエチルであり;
R1およびR2が独立に、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはn−ブチルであり;かつ、
Xが、6位においてZで置換された3−ピリジルであり、ここで、Zは(C4−C10)複素環または−NR4R5であり、R4はメチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルであり、R5は−C(O)R6であり、R6は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−C8)アルキル、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ra、RbおよびRcは独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2が独立に、水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)アルケニル、(C3−C4)アルキニル、フェニル、またはフェニル(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチルまたはハロ(C1−C4)アルキルであり;かつ、R1およびR2が独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n−ブチル、i−ブチル、フェニル、フェネチル、またはベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素、メチル、エチル、−CH2−CH2−Cl、−CH2−CH2−Br、または−CH2−CH2−CH2−Fであり;かつ、R1およびR2が独立に水素、メチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、または(メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、チオジアゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソキノリル、またはキノリルである、請求項1または請求項29に記載の化合物。
- Xが、各々、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcからなる群から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよい2−ピリジニル、3−ピリジニル、または4−ピリジニルである、請求項1または請求項29に記載の化合物。
- Zが、−OH、−O(C1−C4)アルキル、−OC(O)NR7R8、(C1−C4)アルキル、−NR4R5、F、Cl、Br、またはIであり、R4およびR5が独立に水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)複素環、(C6−C10)アリール、(C7−C12)アラルキル、(C5−C6)ヘテロアリール、または(C5−C6)ヘテロアリール(C1−C4)アルキル、−S(O2)NH2、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR6R7である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−NR4R5である、請求項1または29に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し、この環が場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa,および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が、独立に水素、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ(C2−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7−C10)アラルキル、(C5−C6)ヘテロアリール、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−ORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−COORa、−(CH2−CH2−O)q−(CH2−CH2)−NRaRb、−NR7R8、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NR7R8である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、ジエトキシエチル、メチルベンジル、アミノメチルベンジル、メトキシベンジル、メトキシフェネチル、フリルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チオフェニル、−C(O)R6、−CO2R6、または−C(O)NHR7である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、メチル、メトキシ、またはピリジルであり、かつ、R7がフェニル、フルオロフェニル、またはメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが水素、メチル、またはエチルであり;
R1およびR2が独立にメチル、エチル、アリル、プロパルギル、i−プロピル、n−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n−ブチル、i−ブチルであり;かつ、
Zが(C4−C10)複素環であり、この複素環は、場合によって、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、(C6−C10)アリール、−O(C6−C10)アリール、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、RbRcN(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、−NRbRc、−C(O)Ra、−COORa、および−C(O)NRbRcから独立に選択される1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2がn−プロピルであり、Rが水素であり、かつ、nがゼロである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−エチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アセチルピペラジニル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピロリジニルピリド−3−イル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−3−ピリジ]キサンチン;および
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン
である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
8−[6−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−ピリジン−3−イル}−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−アセチルアミノエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−(5−(1,3−ジエチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)ピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1,3−ジメチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(2−ピラジンカルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;および
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン
である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 1,3−ジプロピル−8−{6−[4−メチル(ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−モルホリノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ジメチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アミノメチルベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−シクロプロピルアミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−イソニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;および
1,3−ジプロピル−8−[6−(ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−3−ピリジル]キサンチン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(2−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(2−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル−3−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;および
1,3−ジエチル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 1,3−ジプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−プロパルギル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−エチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アセチルピペラジニル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(ベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(1−ピペリジニル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピロリジニルピリド−3−イル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−メチル(ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−メチルピペリジノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−ヒドロキシプロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−モルホリノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ジメチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−3−ピリジ]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−アミノメチルベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−フェニルアミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−シクロプロピルアミノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(6−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(4−メチルピペラジノ)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−メチルベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−プロピルカルバモイル)、メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−ペンチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2,2−ジフェニルエチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(1−エチルピロリジノメチルアミノ)]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−フェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(フルフリルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(4−メトキシフェニル)エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(プロピルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(シクロペンチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(シクロヘキシルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−エチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−(3−フルオロプロピル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7−メチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−7(2−ブロモエチル)−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(2−チオフェンメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−(4−メトキシフェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[(N−(4−フルオロフェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−イソニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−メトキシカルボニルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−フェニルカルバモイル、N−(2−フェニルカルバモイルオキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−フェニルカルバモイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−イソニコチノイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(メトキシフェニルエチル)−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(4−ピリジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(N−ニコチノイル)]ピペラジノ−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ピペラジノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[(N−フェニルカルバモイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルシクロプロピルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−(6−メチルアミノピリジン−3−イル)キサンチン;
1−プロパルギル−3−メチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
8−[6−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−ピリジン−3−イル}−1,3−ジプロピル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジシクロプロピルメチル−8−[6−[N−ニコチノイルエチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジアリル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−(6−メチルアミノピリジン−3−イル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(2−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−ピリジルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(3−メトキシベンジルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(3−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(3−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[2−(2−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(2−ピリジル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ピロリジニルピリド−3−イル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[2−(1−ピロリジニル)−エチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(6−(2−アセチルアミノエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(2−ピリジル)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−{6−[4−(2−ピリジル)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(トランス−2,5−ジメチルピペラジノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−{6−[4−(2−ピリミジニルl)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−{6−[4−(2−ピリミジニルl)−ピペラジノ]−3−ピリジル}キサンチン;
1,3−ジエチル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル,3−メチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル,3−メチル−8−(6−(2−メトキシエチル)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−イソニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−(5−(1,3−ジエチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−1H−プリン−8−イル)ピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素;
1,3−ジメチル−8−(6−ブロモ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジメチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジメチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル、3−メチル−8−[6−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロパルギル,3−メチル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジメチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2,6−ジ(2−メトキシエチル)−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2,6−ジ[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2,6−ジ[N−ニコチノイル、N−メトキシエチル]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(2−ピラジンカルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(2−ピラジンカルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(イソキサゾール−5−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル−3−カルボニル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(2−クロロ−6−メトキシピリジニル−4−カルボニル),N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−[N−(イソニコチノイル−N−オキシド)、N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−(イソニコチノイル−N−オキシド)、N−メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジアリル−8−(6−クロロ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−[6−(N−ニコチノイルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1−プロピル−3−(4−メトキシフェニル)エチル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジアリル−8−[6−(N−ニコチノイルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジアリル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[6−(N−[6−(トリフルオロメチル)ニコチノイル]メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(2−ヒドロキシ−5−メチル)ベンズアルデヒドヒドラゾノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(ブロモピリジン−3−カルバルデヒドヒドラゾノ]−3−ピリジル]キサンチン;
1−シクロプロピル−3−エチル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−プロピル−3−シクロプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−[N−ニコチノイルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2−クロロ−6−メトキシエチルアミノ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−(2−クロロ−6−メチルアミノ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2−[N−ニコチノイル、N−(2−メトキシエチル)アミノ]−6−クロロ−4−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジプロピル−8−[2−[N−ニコチノイル、N−メチルアミノ]−6−クロロ−4−ピリジル)キサンチン;
1−シクロプロピル−3−プロピル−8−[6−[N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;
1−エチル−3−シクロプロピル−8−(6−メチルアミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1−エチル−3−シクロプロピル−8−(6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル)キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−ヒドラジノ−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(シクロプロピルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−(シクロプロピルメチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
N’−[5−(1,3−ジエチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジド;
N−[5−(1,3−ジエチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル)−ピリジン−2−イル]−N’−(ピリジン−3−カルボニル)−ヒドラジド;
1,3−ジエチル−8−[6−(エチルアミノ)−3−ピリジル]キサンチン;
1,3−ジエチル−8−[6−[N−ニコチノイルシクロプロピルメチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン;および
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−[6−[N−(6−クロロニコチノイル)メチルアミノ]−3−ピリジル)キサンチン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくは所望によりその単一立体異性体形態、またはその混合物。 - (a)治療上有効量の請求項1に記載の化合物と、
(b)医薬上許容される賦形剤
とを含んでなる、医薬組成物。 - (a)治療上有効量の請求項51に記載の化合物と、
(b)医薬上許容される賦形剤
とを含んでなる、医薬組成物。 - アデノシンA2B受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
- 喘息、アレルギー、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
- 下痢性疾患、インスリン抵抗性、糖尿病、癌、虚血/再潅流傷害、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症を治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、方法。
- アデノシンA2B受容体の活性が関連し、その作用の拮抗が望まれる哺乳類において病状または病徴を予防または治療するための治療方法であって、その哺乳類に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
- 医療に用いられる、請求項1に記載の化合物。
- ヒトなどの哺乳類において疾病の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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