PT1658291E - 8-heteroarilxantinas substituídas - Google Patents

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PT1658291E
PT1658291E PT47817523T PT04781752T PT1658291E PT 1658291 E PT1658291 E PT 1658291E PT 47817523 T PT47817523 T PT 47817523T PT 04781752 T PT04781752 T PT 04781752T PT 1658291 E PT1658291 E PT 1658291E
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Guoquan Wang
Jayson M Rieger
Robert D Thompson
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Dogwood Pharmaceuticals Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "8-HETEROARILXANTINAS SUBSTITUÍDAS" A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de recetores de adenosina (ARs) A2B. Estes compostos e composições são úteis como agentes farmacêuticos.
Antecedentes da Invenção um antagonista de A alquilxantina teofilina (composto A) , adenosina fraco não seletivo j jj /.....* (ver Linden, J., et al., "Cardiovascular Biology of Purines", editores G. Burnstock, et al., 1998, páginas 1-20), é terapeuticamente útil para o tratamento de asma. No entanto, a sua utilização está associada a efeitos secundários desagradáveis, tais como insónia e diurese. Em anos recentes, a utilização de teofilina como broncodilatador, para o alivio de asma, foi suplantada por fármacos de outras classes, isto é, agonistas β2-adrenérgicos seletivos, corticosteroides e, recentemente, antagonistas de leucotrienos. Estes compostos também têm limitações; assim, ainda é desejável o desenvolvimento de um fármaco do tipo teofilina com efeitos secundários reduzidos. e o seu análogo
Foi reconhecido que a teofilina 2 proximamente relacionado cafeina bloqueiam a adenosina endógena, atuando como modulador local de recetores de adenosina no cérebro e outros órgãos em doses terapeuticamente úteis. A adenosina ativa quatro subtipos de recetores de adenosina (ARs) acoplados à proteína G, A1/A2A/A2B/A3. A enprofilina (composto B) é outro exemplo de uma xantina
2 O :H^.l 0'^N
(ÒFyaCHj
B da qual foi relatado que bloqueia recetores de adenosina A2B e é utilizada para tratar asma. No entanto, este composto só bloqueia fracamente os recetores de adenosina Ai, A2a e A3. Também foi mostrado, por LaNoue et al. (Patente U.S. No. 6,060,481) que antagonistas seletivos de adenosina A2B são úteis para melhorar a sensibilidade à insulina num paciente.
Foi relatado que concentrações terapêuticas de teofilina ou enprofilina bloqueiam recetores A2B humanos, e foi proposto que antagonistas seletivos para este subtipo podem ter utilização potencial como agentes antiasmáticos. (Ver Feoktistov, I., et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402, e Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252.) A enprofilina tem um valor Ki relatado de 7 μΜ e é um pouco seletiva na ligação a ARs A2B humanos. (Ver Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252, e Linden, J., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713.) Os ARs A2B são expressos nalguns mastócitos, como a linha BR de células de mastocitoma canino, que aparentam ser responsáveis pelo desencadeamento de mobilização aguda de Ca2+ e 3 desgranulação. (Ver Auchampach, J.A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860, e Forsyth, P., et al.,
Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307.) Os ARs A2B também desencadeiam a mobilização de Ca2+ e participam numa libertação retardada de IL8 de mastócitos de HMC-1 humano. Outras funções associadas aos ARs A2B consistem no controlo do crescimento celular e expressão genética (ver Neary, J., et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18), vasodilatação endotelial-dependente (ver Martin, P.L., et ai., J. Pharmacol Exp. Ther. 1993, 265, 248-253) e secreção de fluidos a partir de epitélios intestinais. (Ver Strohmeier, G.R., et al., J. Biol Chem. 1995, 270, 2387-2394). Também foi relatado que adenosina atuando através de ARs A2B estimula a permeabilidade a cloreto em células que expressam o regulador de transporte de fibrose quistica. (Ver Clancy, J.P., et al., Am. J. Physiol 1999, 276, C361-C369.)
Recentemente, Linden et al. (Patente U.S. No. 6,545,002) descreveram um novo grupo de compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de recetores de adenosina (ARs) A2B.
Antagonistas de recetores de adenosina A2B são divulgados em WO03042214 A. É afirmado que estes compostos são úteis para o tratamento de vários estados de doença, incluindo asma e diarreia.
Apesar de estarem disponíveis sondas seletivas para subtipos de recetores de adenosina para os ARs Ai, A2a e A3, só se conhecem alguns antagonistas seletivos e nenhuns agonistas seletivos para o recetor A2b. Em consequência, 4 continuam a ser necessários compostos que sejam antagonistas seletivos do recetor A2B.
Resumo da Invenção A presente invenção proporciona compostos que atuam como antagonistas de recetores de adenosina A2B. Em conformidade, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I:
R 41 θ' 1<<Γ « em que os significados dos grupos variáveis são como especificados nas reivindicações adjuntas; ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I). A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção proporciona os compostos acima mencionados para utilização num método terapêutico destinado à prevenção ou tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas (por exemplo, rinite e sinusite alérgicas), doenças autoimunes (por exemplo, lúpus), doenças diarreicas, resistência à insulina, diabetes, prevenção da desgranulação de mastócitos associada a lesões de isquemia/reperfusão, ataque cardíaco, inibição de angiogénese em tecidos neoplásticos e inibição de 5 angiogénese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico. A invenção também inclui um método de tratamento de asma, doenças diarreicas, resistência à insulina, diabetes, inibição de angiogénese em tecidos neoplásticos e inibição de angiogénese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico num mamifero (por exemplo, um humano), que compreende administrar ao mamifero necessitado dessa terapia uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou respetivo(s) sal (sais) farmaceuticamente aceitável(aceitáveis). A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de um estado patológico ou sintoma num mamifero, como um humano, que é como especificado nas reivindicações adjuntas.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Os Requerentes descobriram que compostos da invenção com a fórmula I podem ser úteis para o tratamento de doenças ou estados associados a ativação ou atividade prejudicial de recetores A2B.
Usam-se as seguintes definições, a menos que descrito em contrário: halo é fluoro, cloro, bromo ou iodo. Alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, etc. designam grupos lineares e ramificados, mas a referência a um radical individual, como "propilo", abrange apenas o radical de cadeia linear, sendo especificamente referido um isómero com cadeia ramificada como "isopropilo". Quando alquilo puder ser parcialmente insaturado, a cadeia alquilo pode compreender uma ou mais 6 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) ligações duplas ou triplas na cadeia. "Arilo" designa um radical fenilo ou um radical carbociclico biciclico orto-fundido possuindo cerca de nove a dez átomos de anel, em que pelo menos um anel é aromático. "Arilalquilo" ou " (C6-Cio) aril (Ci-C8) alquil-" refere-se a um grupo de fórmula aril (Ci-C8) alquil-, em que arilo e (Ci-C8)alquilo são como definidos aqui. "Heterociclo" abrange um radical ciclico unido ou ligado via um átomo de anel de azoto ou carbono de um sistema em anel monocíclico, biciclico fundido ou biciclico em ponte, saturado ou insaturado, contendo 5-10 átomos de anel e preferivelmente entre 5-6 átomos de anel, consistindo em carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos, cada um selecionado do grupo que consiste em grupos oxi não peróxido (-0-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-) , sulfonilo (-S (0) 2~) r amina -N (R9) - ou -N=, em que R9 é como definido aqui, e opcionalmente contendo 1-3 ligações duplas (por exemplo, -CH=CH- ou -CH=N-). Heterociclo inclui, por exemplo, tetra-hidrofurilo, di-hidrofurilo, tetra-hidroimidazolilo, azanorbornilo, pirrolidilo, piperidilo, piperizilo, morfolinilo, azepinilo, 1,3-diazepinilo, 1,3-benzodiazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,4-benzodiazepinilo, 1,5 -diazepinilo, 1,5-benzodiazepino e afins. dois, "Heteroarilo" abrange um radical ligado via um átomo de anel de um anel aromático monociclico contendo 5-10 átomos de anel e preferivelmente entre 5-6 átomos de anel, consistindo em carbono e um, dois, três ou quatro 7 heteroátomos, cada um selecionado do grupo consistindo em grupos oxi não peróxido (-0-), tio (-S-), sulfinilo (-S0-), sulfonilo ( — S (0) 2~) ou amina (-N (R9) -) , em que R9 é como definido aqui. Grupos heteroarilo preferidos incluem imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, isoquinolilo, quinolilo e afins.
Como reconhecido pelo profissional, o anel imidazolo dos compostos da presente invenção pode existir em formas tautoméricas ou como tautómeros e, assim, também estão incluídos no âmbito da invenção. Os isómeros tautoméricas são representados pelas estruturas (Ia) e (Ib): O JR o rV A. J A M * ^ ir ó w y fk H' ^ ** ( * n* * da) (Ib)
Ao nomear ou referir um composto (I), por exemplo, para os fins do presente requerimento é entendido que também são pretendidos os tautómeros (Ia) e (Ib) . De modo semelhante, ao referir o composto (Ia), para os fins do presente requerimento é entendido que também são pretendidos os tautómeros (Ia) e (Ib). 0 mesmo se aplica às referências ao tautómero (Ib). "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou condição subsequentemente descrito pode ocorrer mas sem ser necessário, e que a descrição inclui casos em que o evento ou condição ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que o substituinte nomeado pode estar presente mas não é necessário que esteja presente, e a descrição inclui situações em que o substituinte nomeado é incluído e situações em que o substituinte nomeado não é incluído.
Os termos "incluem", "por exemplo", "tal como" e afins são usados para fins ilustrativos e não se pretende que limitem a presente invenção.
Os artigos indefinidos "um" e "uma" significam "pelo menos um" ou "um ou mais" quando usados neste requerimento, incluindo nas reivindicações, a menos que seja especificamente indicado em contrário.
Os profissionais apreciarão que compostos da invenção possuindo um centro quiral podem existir e ser isolados em formas oticamente ativas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, oticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas destas, de um composto da invenção, que possui as propriedades úteis aqui descritas, sendo bem conhecido na área como preparar formas oticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por síntese empregando materiais de partida oticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral) e como determinar, por exemplo, a atividade antitumoral, atividade herbicida ou outra atividade terapêutica utilizando os testes comuns descritos aqui ou utilizando outros testes semelhantes bem conhecidos na área.
Valores específicos e preferidos listados em baixo para radicais, substituintes e intervalos destinam-se apenas a 9 fins ilustrativos; não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de intervalos definidos para os radicais e substituintes.
Especificamente, (Ci-Cs) alquilo pode ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 3-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo ou o (C3-C8)alquilo ramificado; (02-C8)alcenilo pode ser vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo ou o (C3-Cg)alcenilo ramificado; (C3-C8) alcenilo pode ser 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1- hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo ou o (C3-C8)alcenilo ramificado; (C2-C8) alcinilo pode ser etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 1-heptinilo, 2- heptinilo, 3-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 3-octinilo, 4-octinilo ou o (C2-C8)alcinilo ramificado; (C3-Ce)alcinilo pode ser 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo, 3- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 3-octinilo, 4-octinilo ou o (C3-C8) alcinilo ramificado; (Ci-C8) alcoxi pode ser metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi ou o (C3-Cs) alcoxi ramificado; halo(Ci-Cs)alquilo pode ser iodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 10 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo ou o halo(C3-C8)alquilo ramificado; (C3-C8) cicloalquilo pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo; (C3-C8) cicloalquil (Ci-Cs) alquil- pode ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2- ciclopentiletilo ou 2-ciclo-hexiletilo; (C6-Cio)arilo pode ser fenilo, indenilo ou naftilo; Heterociclo pode ser tetra-hidrofurilo, di-hidrofurilo, tetra-hidroimidazolilo, azanorbornilo, pirrolidilo, piperidilo, piperizilo, morfolinilo, azepinilo, 1,3-diazepinilo, 1,3-benzodiazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,4-benzodiazepinilo, 1,5-diazepinilo ou 1,5-benzodiazepino.
Arilalquilo pode ser feniletilo, benzilo, 2-fenilpropilo, 3- fenilpropilo, 2-naftilmetilo ou 3-naftilmetilo, e heteroarilo pode ser imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, isoquinolilo, quinolilo ou um respetivo óxido.
Os grupos (Ci-C8)alquilo podem ser metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupos alcenilo são etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo.
Grupos cicloalquilo específicos são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Grupos cicloalquilalquilo específicos são ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclopentiletilo e 2-ciclo-hexiletilo. 11
Grupos arilo específicos são fenilo, indenilo ou naftilo.
Grupos arilalquilo específicos são benzilo e 2-feniletilo.
Grupos haloalquilo específicos são bromoetilo, cloroetilo, fluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou 3-fluoropropilo.
Um valor específico de R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo ou halo (C1-C4) alquilo .
Outro valor específico de R é hidrogénio, metilo, etilo, -CH -CH2-CI, -CH2-CH2-Br ou -CH2-CH2-CH2-F.
Outro valor específico de R é hidrogénio.
Um valor específico de R1 é hidrogénio, (C3-C4) alcenilo, (C3-C4) alcinilo, fenilo ou fenil (C1-C4) alquilo .
Outro valor específico de R1 é (C3-C6) cicloalquilo e (C3-Ce) cicloalquil (C1-C4) alquil - .
Outro valor específico de R1 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo.
Outro valor específico de R1 é hidrogénio, alilo, propargilo, fenilo, fenetilo ou benzilo.
Outro valor específico de R1 é hidrogénio, alilo, propargilo ou (metoxifenil)etilo.
Outro valor específico de R1 é alilo. 12
Um valor específico de R2 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, (C3- C4)alcenilo, (C3-C4) alcinilo, fenilo ou fenil (C1-C4) alquilo .
Outro valor específico de R2 é (C3-C6) cicloalquilo e (C3-Ce) cicloalquil (C1-C4) alquil - .
Outro valor específico de R2 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo.
Outro valor específico de R2 é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, fenilo, fenetilo ou benzilo.
Outro valor específico de R2 é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo ou (metoxifenil)etilo.
Outro valor específico de R2 é etilo, n-propilo ou alilo. -X(Z2)n-Z é um grupo de fórmula: °s: \
Um valor específico de -X(Z1)n-Z é um grupo de fórmula:
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Um valor específico de R4 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3_ C6) heterociclo, (C6-Ci0) arilo, (C6-Ci0) aril (C1-C4) alquil-, (C5_ C6) heteroarilo ou (C5_C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR6R7.
Outro valor específico de R4 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-Ci0) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5_C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q-(CH2-CH2) -0Ra, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-COORa, - (CH2-CH2-0) q- (CH2- CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02Rs ou -C(0)NR7R8. 15
Outro valor específico de R4 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C (0) R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
Outro valor específico de R4 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
Um valor específico de R5 é hidrogénio, (0ι-0ε) alquilo, (C3-
Ce) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3-
Ce) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-
Ce) heteroarilo ou (C5-C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NRsR7.
Outro valor específico de R5 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2- CH2) -0Ra, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-C00Ra, (CH2-CH2-0) q- (CH2- CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02Rs ou -C(0)NR7R8.
Outro valor específico de R5 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C (0) R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
Outro valor específico de R5 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
Um valor específico de R4 e R5 tomados em conjunto com o 16 azoto ao qual estão ligados é um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-Cio) arilo, -0 (C6-Ci0) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbR°, -C(0)Ra, - C00Ra e -C(0)NRbR°.
Um valor especifico de R6 é (Οχ-Οε) alquilo, (C3- Cõ) heterociclo, (C6_Cio) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo ou (C5-C6) heteroaril (C1-C4) -alquil-, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-Cio) arilo, -0 (C6-Ci0) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-Cs) alquilo, halo (Ci-Cs) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, C00Ra e -C(0)NRbRc.
Um valor específico de R6 é (C6-Cio) arilo, (C5-C6)heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo (Cq-Cs) alquilo, -C00Ra e -C(0)NRbRc.
Um valor específico de R6 é piridilo, opcionalmente substituído com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -C00Ra ou -C0NHRa.
Outro valor específico do composto é quando R é hidrogénio, metilo ou etilo; R1 e R2 são independentemente alilo, propargilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo; X é 3-piridilo substituído na posição 6 com Z, em que Z é (C4-C10) heterociclo ou -NR4R5; R4 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e R5 é -C(0)R6, em que R6 é heteroarilo 17 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo (Ci-Cs) alquilo, -C(0)Ra, -COORa e -C(0)NRbRc e em que Ra, Rb e R° são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Os compostos da invenção podem ter a fórmula:
ASPETOS DA INVENÇÃO: A presente invenção proporciona um composto de fórmula I:
I em que os significados dos grupos variáveis são como especificados nas reivindicações adjuntas, ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto da invenção, R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo ou halo(C1-C4)alquilo. Noutro aspeto, R é hidrogénio, metilo, etilo, -CH2-CH2-C1, -CH2-CH2-Br ou -CH2-CH2-CH2-F. Numa variação, R é hidrogénio.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R1 é hidrogénio, fenilo ou fenil (C1-C4) alquilo. Noutro aspeto, R1 é (C3-C6) cicloalquilo e (C3-C6) cicloalquil (Ci~ C4)alquil-. Numa variação, R1 é ciclopropilo ou 18 ciclopropilmetilo. Noutra variação, R1 é hidrogénio, fenilo, fenetilo, benzilo ou (metoxifenil)etilo.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R2 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, (C3-C4) alcenilo, (C3-C4)alcinilo, fenilo, fenil (C1-C4) alquilo ou (metoxifenil)etilo. Numa variação, R2 é (C3-C6) cicloalquilo ou (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-. Noutra variação, R2 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo. Noutra variação, R2 é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, fenetilo ou benzilo. Ainda noutra variação, R2 é etilo, n-propilo ou alilo.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que Z é -NR4R5.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R4 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3-C6) heterociclo, (Ce-Cio)arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo ou (C5-C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR6R7. Numa variação, R4 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-Ci0) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2)-ORa, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-COORa, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR7R8. Noutra variação, R4 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7. Ainda noutra variação, R4 é 19 metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C(0)R6, - C02R6 ou -C(0)NHR7.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R5 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3_C6) heterociclo, (C6-Cio)arilo, (C6_Ci0) aril (C1-C4) alquil-, (C5_C6) heteroarilo ou (C5_C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR6R7. Numa variação, R5 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -0Ra, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-COORa, - (CH2-CH2-0) q- (CH2- CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02Rs ou -C(0)NR7R8. Noutra variação, R5 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C (0) NHR7. Ainda noutra variação, R5 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C(0)R6, - C02R6 ou -C (0) NHR7.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R4 e R5 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados constituem um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-C10) arilo, -0 (Ce~ C10) arilo, hidroxi (Ci-Cs) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado o composto acima 20 em que R6 é (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) heterociclo, (C6-Ci0) arilo, (C6-Cio) aril (Ci-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo ou (C5- C6)heteroaril(C1-C4)-alquil-, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (Cê-C10) arilo, -O (C6-Ci0) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-Cg) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -COORa e -C(0)NRbRc. Numa variação, R6 é (Cê-Cio) arilo, (Cs-
Ce) heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo (Ci-Cs) alquilo, -COORa e -C(0)NRbRc. Noutra variação, R6 é piridilo, opcionalmente substituído com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa ou -CONHRa.
Outro valor específico do composto é quando R é hidrogénio, metilo ou etilo; R1 e R2 são independentemente ciclopropilo, ciclopropilmetilo; X é 3-piridilo substituído na posição 6 com Z, em que Z é (C4-C10) heterociclo ou - NR4R5; R4 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e R5 é -C(0)R6, em que R6 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo(Ci-Cs)alquilo, C (O) Ra, -COORa e -C(0)NRbRc e em que Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo ou halo (Ci-C4)alquilo, e R1 e R2 são independentemente hidrogénio, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fenetilo ou benzilo. Numa variação, R é hidrogénio, metilo, etilo, CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br ou -CH2-CH2-CH2-F, e R1 e R2 são 21 independentemente hidrogénio, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou (metoxifenil)etilo.
Na invenção, X(Z1)n_Z tem a fórmula:
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que Z é -NR4R5, em que R4 e R5 são independentemente hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-Cê) cicloalquilo, (C3_ C6) heterociclo, (C6_Ci0) arilo, (C7-C12) aralquilo, (C5_ C6) heteroarilo ou (C5_C6) heteroaril (C1-C4) alquilo, -S(02)NH2, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR6R7. Numa variação, Z é -NR4R5.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R4 e R5 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, em que o anel está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (Cê-Cio) arilo, -0 (Cê-Cio) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci~ C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc. Numa variação do exposto acima, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-Ci0) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5_ C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -0Ra, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2)-C00Ra, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-NRaRb, -NR7R8, C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR7R8. Noutra variação, R4 e R5 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopentilo, 22 ciclo-hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -CO2R6 ou -C(0)NHR7. Ainda noutra variação, R6 é metilo ou piridilo e R7 é fenilo, fluorofenilo ou metoxifenilo.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que R é hidrogénio, metilo ou etilo; R1 e R2 são independentemente ciclopropilo, ciclopropilmetilo, e Z é (C4-C10)heterociclo em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (Ce-Cio) arilo, -0 (C6-Ci0) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-c8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, - C00Ra e -C (0) NRbRc.
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que Z é selecionado do grupo que consiste em: ΊΜΗ ff
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Numa variação do exposto acima, -X(Zb)n-Z é selecionado do grupo que consiste em: 23 'Hl· ΟΗ V.:# V™/ /'™'Ν & $ > δ)?® >
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Num aspeto da invenção é proporcionado o composto acima em que -X(Z1)n-Z é selecionado do grupo que consiste em: 24
Num aspeto da invenção é proporcionado o composto selecionado do grupo que consiste em: 1.3- Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina; 1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina; 1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil)xantina; l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(N-[6- (trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina; l-Ciclopropil-3-etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-metilamino-3-piridi1)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina; 25 l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6- cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina; l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-[6-[N-(6- cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina; ou um respetivo sal farmacêutico aceitável, opcionalmente na forma de um único estereoisómero ou mistura de respetivos estereoisómeros.
Num aspeto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito acima, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Noutro aspeto é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dos acima, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto da invenção é proporcionado um composto como especificado acima para utilização num método terapêutico destinado à prevenção ou tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença autoimune, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um mamifero necessitado desse tratamento.
Ainda noutro aspeto da invenção é proporcionado um composto como especificado acima para utilização num método de tratamento de doenças diarreicas, resistência à insulina, diabetes, cancro, lesões de isquemia/reperfusão, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um respetivo 26 sal farmaceuticamente aceitável, a um mamífero necessitado desse tratamento.
Noutro aspeto da invenção é proporcionado o composto da presente invenção para utilização em terapia médica. Noutro aspeto é proporcionada uma utilização de um composto da invenção para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de uma doença num mamífero, como um humano. É entendido que qualquer aspeto ou caraterística da presente invenção, caraterizado como sendo preferido ou não caraterizado como sendo preferido, pode ser combinado com qualquer outro aspeto ou caraterística da invenção, quer essa outra caraterística seja caraterizada como sendo preferida ou não caraterizada como sendo preferida. Por exemplo, um aspeto ou caraterística descrito como sendo preferido, por exemplo, um grupo R particular ou um grupo R1 específico para um composto particular de fórmula I (por exemplo, quando R1 é hidrogénio, (C1-C5) alquilo, halo (Ci-Cs) alquilo, (C3-C5) alcenilo ou (C3-C5) alcinilo) , pode ser combinado com quaisquer outros grupos, como R2, X, Z, Z1 etc., para formar um composto da invenção com uma combinação diferente de substituintes, sem ocorrer desvio da presente invenção.
Compostos adicionais úteis para implementar a invenção estão representados na tabela em baixo.
27 Tabela 1: Atividade de Antagonistas de A2E ,,.....^.....N àx & mpí
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Nota: +: Ki < 10000 nM, ++: Ki < 5000 nM, +++ Ki < 500 nM, ++++: Ki < 100 nM.
Síntese dos compostos de Fórmula I
Os compostos de Fórmula IA podem ser preparados pelos métodos descritos em P. J. Scammells, et al.r J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994). Um uracilo diamino-1,3-dissubstituído é acilado com cloreto de 6-cloronicotinoílo em piridina a 5 °C, dando origem aos compostos de Fórmula (5a) . A amida resultante (5a) é ciclizada por refluxo numa solução aquosa de hidróxido de sódio, dando origem ao composto IA. Prepara-se cloreto de 6-cloronicotinoílo por refluxo de ácido 6-hidroxinicotínico em cloreto de tionilo utilizando DMF como catalisador, como mostrado no Esquema Reacional 1. O composto IA pode ser alquilado com brometo ou iodeto de alquilo, dando origem a compostos de Fórmula IB. 0 composto IA ou IB reage com amina substituída, a 150-160 °C num tubo 41 de pressão, dando origem aos compostos de Fórmula IC. Os compostos de Fórmula IC em que R4 é hidrogénio podem reagir com isocianato ou cloreto de acilo, dando origem a compostos de Fórmula I em que R4 é -C(0)NHR7 (ID) ou -C(0)R6 (IE), respetivamente. 41 ESQUEMA REACIONAL 1
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Compostos da invenção em que Z é -NR4R5 e R4 e R5 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel 42 contendo um grupo NH, por exemplo, IC ou IA1, podem ser preparados fazendo reagir o composto com um isocianato ou cloreto de acilo, dando origem a compostos com a Fórmula IF e IG, como mostrado no ESQUEMA 2, em baixo: ESQUEMA RELACIONAL 2
0 ESQUEMA 3 mostra que o Composto IA pode reagir com hidrazina ou hidrazina substituída a 100-160 °C, dando origem a compostos de Fórmula IA2. Compostos de Fórmula IA2 em que R8 é hidrogénio podem reagir com cloreto de acilo, dando origem a compostos de Fórmula IH e IJ. O composto IA também pode reagir com cetona ou aldeído, dando origem ao composto de Fórmula IL. 43 ESQUEMA REACIONAL 3
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Utilizaram-se aqui as seguintes abreviaturas: [1251 ] ABA [1251 ] iV6— (4-aminobenzil) -adenosina 125I-ABOPX 125I-3- (4-amino-3-iodobenzil) -8-oxiacetato-l- propil-xantina AR recetor de adenosina CGS 21680 2-[4-[(2-carboxietil)fenil]etil-amino]-5N-N- etilcarbamoiladenosina CPX 8-ciclopentil-l,3-dipropilxantina DMEM Meio de Eagle modificado de Dulbecco DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDTA etilenodiaminotetracetato células HEK células de rim embrionário humano Ki constante de equilíbrio de inibição NECA 5'-(N-etilcarbamoil)adenosina
.R-PIA R-N6-fenilisopropiladenosina 44
44 TEA trietilamina TLC Cromatografia de camada fina ZM 241385 4-(2-[7-amino-2-{furil}{1,2,4}triazolo{2,3- a} {1,3,5}triazin-5-ilaminoetil)fenol
Nos casos em que os compostos são suficientemente básicos ou acidicos para formarem sais de ácidos ou bases estáveis e não tóxicos, pode ser apropriada a administração dos compostos na forma de sais. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos que formam um anião fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato e a-glicerofosfato. Também podem ser formados sais inorgânicos adequados, incluindo sais cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato e carbonato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos empregando procedimentos comuns bem conhecidos na área, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico, como uma amina, com um ácido adequado que proporciona um anião fisiologicamente aceitável. Também podem ser preparados sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio ou litio) ou de metais alcalinoterrosos (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxilicos.
Os profissionais apreciarão que compostos da invenção com um centro quiral podem existir e ser isolados em formas oticamente ativas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, oticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas destas, de um 45 composto da invenção, que possui as propriedades úteis aqui descritas, sendo bem conhecido na área como preparar formas oticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por sintese empregando materiais de partida oticamente ativos, por sintese quiral ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral). Também é convencional determinar a atividade agonista de adenosina A2B utilizando os testes comuns descritos aqui ou utilizando outros testes semelhantes bem conhecidos na área.
Os compostos de fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamifero, como um paciente humano, numa variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, isto é, oralmente ou parentericamente, pelas vias intravenosa, intramuscular, tópica, por inalação ou subcutânea. Composições farmacêuticas exemplificativas são divulgadas em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, editor, 20a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadélfia, PA.
Assim, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, como um diluente inerte ou um transportador comestível assimilável. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina de invólucro duro ou mole, podem ser submetidos a compressão para formar comprimidos ou podem ser incorporados diretamente no alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, 46 elixires, suspensões, xaropes, hóstias e afins. Essas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode obviamente variar e pode situar-se convenientemente entre cerca de 2 e cerca de 60% do peso de uma dada forma galénica unitária. A quantidade do composto ativo nessas composições terapeuticamente úteis é tal que se obterá um nivel de dosagem eficaz.
Os comprimidos, trociscos, pilulas, cápsulas e afins também podem conter os seguintes: podem ser adicionados aglutinantes, como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, como fosfato dicálcico; um agente de desintegração, como amido de milho, amido de batata, ácido alginico e afins; um lubrificante, como estearato de magnésio, e um agente edulcorante, como sucrose, frutose, lactose ou aspartame, ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aromatizante de cereja. Quando a forma galénica unitária é uma cápsula, pode conter, para além de materiais do tipo acima indicado, um transportador liquido, como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários materiais diferentes podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma fisica da forma galénica unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pilulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e afins. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sucrose ou frutose como agente edulcorante, metilparabenos e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, como aroma de cereja ou laranja. Obviamente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma galénica unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregues. 47
Adicionalmente, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de libertação prolongada. 0 composto ativo também pode ser administrado intravenosa ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturado com um surfactante não tóxico. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e suas misturas e em óleos. Em condições normais de armazenamento e utilização, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas esterilizadas ou pós esterilizados compreendendo o ingrediente ativo que estão adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou infundíveis esterilizadas, opcionalmente encapsulados em lipossomas. Em todos os casos, a forma galénica final deve ser esterilizada, fluida e estável nas condições de preparação e armazenamento. 0 transportador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos e afins), óleos vegetais, ésteres de glicerilo não tóxicos e respetivas misturas adequadas. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção da dimensão requerida das partículas no caso de dispersões ou utilizando surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser efetivada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, 48 ácido sórbico, timerosal e afins. Em muitos casos será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser efetivada utilizando nas composições agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis esterilizadas são preparadas incorporando o composto ativo, na quantidade requerida, no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, consoante o necessário, seguido de filtração esterilizada. No caso de pós esterilizados para a preparação de soluções injetáveis esterilizadas, os métodos de preparação preferidos são secagem com vácuo e técnicas de liof ilização, que dão origem a um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções previamente submetidas a filtração esterilizada.
Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados em forma pura, isto é, quando são líquidos. No entanto, será geralmente desejável administrá-los na pele na forma de composições ou formulações, em combinação com um transportador dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
Transportadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos, como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e afins. Transportadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas água-álcool/glicol, onde os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis efetivos, opcionalmente com o auxílio de surfactantes não tóxicos. Adjuvantes, como 49 fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais, podem ser adicionados para otimizar as propriedades para uma dada utilização. As composições liquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes, utilizadas para impregnar ligaduras e outros pensos ou pulverizadas sobre a área afetada utilizando pulverizadores do tipo bomba ou aerossol.
Espessantes, como polimeros sintéticos, ácidos gordos, sais e ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados, também podem ser empregues com transportadores liquidos para formar pastas aptas a serem espalhadas, géis, unguentos, sabões e afins, para aplicação diretamente na pele do utilizador.
Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser utilizadas para distribuir os compostos de fórmula I na pele são conhecidos na área; por exemplo, ver Jacquet et al. (Patente U.S. No. 4, 608,392), Geria (Patente U.S. No. 4,992,478), Smith et al. (Patente U.S. No. 4,559,157) e Wortzman (Patente U.S. No. 4,820,508). Dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser determinadas comparando a sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos animais. Métodos de extrapolação de dosagens eficazes em ratinhos, e outros animais, para humanos são conhecidos na área; por exemplo, ver Patente U.S. No. 4,938,949.
Em geral, a concentração do(s) composto(s) de fórmula I numa composição líquida, como uma loção, situar-se-á entre cerca de 0,1-25 % por peso, preferivelmente entre cerca de 0,5-10 % por peso. A concentração numa composição semissólida ou sólida, como um gel ou um pó, situar-se-á 50 entre cerca de 0,1-5 % por peso, preferivelmente cerca de 0,5-2,5 % por peso. A quantidade do composto, ou de um seu sal ou derivado ativo, requerida para utilização no tratamento irá variar não só com o sal particular selecionado mas também com a via de administração, a natureza do estado a ser tratado e a idade e estado fisico do paciente e no final dependerá da escolha do médico ou clinico de atendimento.
No entanto e em geral, uma dose adequada situar-se-á no intervalo desde cerca de 1,0 até cerca de 100 mg/kg, preferivelmente desde cerca de 10 até cerca de 75 mg/kg de peso do corpo por dia, mais preferivelmente 5 até cerca de 20 mg por quilograma de peso do corpo do recetor por dia. O composto pode ser convenientemente administrado em forma galénica unitária; por exemplo, comprimidos, "caplets", etc., contendo 4 até 400 mg, preferivelmente 10 até 200 mg, muito preferivelmente 20 até 100 mg de ingrediente ativo por forma galénica unitária.
Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para se atingirem concentrações máximas no plasma do composto ativo desde cerca de 0,02 até cerca de 20 μΜ, preferivelmente cerca de 0,1 até 10 μΜ, muito preferivelmente cerca de 0,5 até cerca de 5 μΜ. Estas concentrações podem ser atingidas, por exemplo, por injeção intravenosa de uma solução 0,005 até 0,5% do ingrediente ativo ou administração oral na forma de um bolus contendo cerca de 4 até 400 mg do ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados por 51 inalação a partir de um inalador, insuflador, atomizador ou embalagem pressurizada, ou outros meios de distribuição de uma pulverização de aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um impulsor adequado, como dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando um valor para distribuir uma quantidade medida. Os inaladores, insufladores, atomizadores são extensamente descritos em manuais farmacêuticos de referência, como "Remington's Pharmaceutical Sciences" Volumes 16 (1980) ou 18 (1990) Mack Publishing Co. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa única dose ou na forma de doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, na forma de duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, nalgumas administrações discretas um pouco espaçadas, como múltiplas inalações de um insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
Todas as patentes, requerimentos de patentes, livros e literatura citados na especificação são aqui incorporados por referência na sua totalidade. No caso de quaisquer inconsistências, prevalece a presente divulgação, incluindo quaisquer definições aqui apresentadas. A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas especificas e preferidas. No entanto, deve ser entendido que podem ser feitas muitas variações e modificações permanecendo dentro do espirito e âmbito das reivindicações adjuntas. 52 A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitadores.
EXEMPLOS
Farmacologia. A capacidade de compostos da invenção para atuarem como antagonistas de recetores de adenosina A2B pode ser determinada utilizando modelos farmacológicos que são bem conhecidos na área ou utilizando procedimentos de teste descritos em baixo. 0 cDNA do recetor A2B de rato foi subclonado no plasmídeo de expressão pDoubleTrouble utilizando técnicas descritas em Robeva, A. et ai., Biochem. Pharmacol, 51, 545-555 (1996) . 0 plasmideo foi amplificado em células JM109 competentes e DNA plasmídico foi isolado utilizando colunas Wizard Megaprep (Promega Corporation, Madison, WI) . Os recetores de adenosina A2B foram introduzidos em células HEK-293 empregando Lipofectina, como descrito em Feigner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 84, 7413-7417 (1987).
Cultura de células Células HEK transfetadas cresceram numa atmosfera humidificada com 5% C02/95% 02 a uma temperatura de 37 °C. Selecionaram-se colónias por crescimento das células em 0,6 mg/mL de G418. As células transfetadas foram mantidas em DMEM suplementado com mistura de nutrientes Hams F12 (1/1), 10% soro de vitelo recém-nascido, 2 mM glutamina e contendo 50 IU/mL de penicilina, 50 mg/mL de estreptomicina e 0,2 53 mg/mL de Geneticina (G418, Boehringer Mannheim). As células foram cultivadas em placas redondas de 10 cm de diâmetro e foram subcultivadas quando cresceram até à confluência (aproximadamente após 72 horas).
Estudos de ligação de radioligandos.
Em recetores A2B: Monocamadas confluentes de células HEK-A2B foram lavadas com PBS seguido de Tampão A gelado (10 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7,4) com inibidores de proteases (10 pg/mL de benzamidina, 100 μΜ fluoreto de fenilmetanossulfonilo e 2 pg/mL de cada um de aprotinina, pepstatina e leupeptina). As células foram homogeneizadas num Polytron (Brinkmann) durante 20 s, foram centrifugadas a 30 000 x g e os grânulos foram lavados duas vezes com tampão HE (10 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7,4 com inibidores de proteases). O grânulo final foi ressuspenso em tampão HE suplementado com 10% sucrose e foi congelado em alíquotas a -80 °C. Para os ensaios de ligação, as membranas foram descongeladas e diluidas 5-10 vezes com HE para uma concentração proteica final de aproximadamente 1 mg/mL. Para determinar concentrações proteicas, membranas e padrões de albumina de soro bovino foram dissolvidos em 0,2% NaOH/0,01% SDS e as proteínas foram determinadas utilizando fluorescência de fluorescamina. Stowell, C. P. et al., Anal. Biochem., 85, 572-580 (1978).
Ensaios de ligação de saturação para recetores de adenosina A2b de rato foram realizados com [3H]ZM214,385 (17 Ci/mmol, Tocris Cookson, Bristol RU) (Ji, X. et al., Drug Design Discov. 16, 216-226 (1999)) ou 125I-ABOPX (2200 Ci/mmol). Para preparar 125I-ABOPX, 10 pL de 1 mM ABOPX em metanol/1 M NaOH (20:1) foram adicionados a 50 pL de 100 mM tampão de 54 fosfato, pH 7,3. Adicionou-se um ou 2 mCi de Na125I, seguido de 10 pL de 1 mg/mL de cloramina-T em água. Após a incubação, 20 minutos à temperatura ambiente, adicionaram-se 50 pL de 10 mg/mL de metabissulfito de Na em água, para arrefecer rapidamente a reação. A mistura reacional foi aplicada numa coluna C18 de HPLC, eluindo com uma mistura de metanol e 5 mM fosfato, pH 6,0. Após 5 minutos a 35% metanol, a concentração do metanol foi aumentada para 100% ao longo de 15 minutos. O ABOPX que não reagiu eluiu em 11-12 minutos; 125I-ABOPX eluiu aos 18-19 minutos com um rendimento de 50-60% relativamente ao 125I inicial.
Em ensaios de ligação de equilibrio, a razão 127I/125I-ABOPX foi 10-20/1. Experiências de ligação de radioligandos foram realizadas em triplicado com 20-25 pg proteína membranar num volume total de 0,1 mL de tampão HE suplementado com 1 U/mL de adenosina desaminase e 5 mM MgCl2- O tempo de incubação foi 3 horas a 21 °C. A ligação inespecífica foi medida na presença de 100 pM NECA. Realizaram-se experiências de competição utilizando 0,6 nM 125I-ABOPX. As membranas foram filtradas em filtros Whatman GF/C utilizando um ceifador de células Brandel (Gaithersburg, MD) e foram lavadas 3 vezes durante 15-20 segundos com tampão gelado (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7,4). Os valores Bmax e KD foram calculados por interpolação não linear de mínimos quadrados de Marquardt para modelos de ligação de sítio único. Marquardt, D. M., J. Soc. Indust. Appl. Math., 11, 431-441.21 (1963). Os valores Ki para diferentes compostos foram derivados de valores IC50 como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8, 163-172 (1982). Os dados de experiências repetidas estão tabulados como médias ± EPM. 55
Noutros Recetores de Adenosina: [3H]CPX. Bruns, R. F. et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 335, 59-63 (1987) . 125I-ZM241385 e 125I-ABA foram utilizados em ensaios de ligação de radioligandos em membranas derivadas de células HEK-2 93 que expressam os ARs Ai, A2a e A3 recombinantes de rato, respetivamente. Ligação de [3H]R-N6-fenilisopropiladenosina. Schwabe, U. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 313, 179-187 (1980). ( [3H]R-PIA, Amersham, Chicago, IL) para recetores Ai de membranas corticais cerebrais de rato e de [3H]CGS 21680. Jarvis, M.F. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 251, 888- 893 (1989). (Dupont NEN, Boston, MA) para recetores A2A de membranas estriatais de rato foi realizado como descrito. Adenosina desaminase (3 unidades/mL) esteve presente durante a preparação das membranas cerebrais, numa pré-incubação de 30 minutos a 30 °C e durante a incubação com os radioligandos. Todos os compostos não radioativos foram inicialmente dissolvidos em DMSO e diluidos com tampão para a concentração final, em que a quantidade de DMSO nunca excedeu 2%. As incubações foram terminadas por filtração rápida em filtros Whatman GF/B, utilizando um ceifador de células Brandell (Brandell, Gaithersburg, MD) . Os tubos foram enxaguados três vezes com 3 mL de tampão cada.
Utilizaram-se pelo menos seis concentrações diferentes de competidor, abrangendo 3 ordens de grandeza apropriadamente ajustadas para o IC50 de cada composto. Os valores IC50, calculados com o método de regressão não linear implementado em (Graph-Pad Prism, San Diego, CA) , foram convertidos em valores de Κ± aparente como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8:163-172 (1982). Os coeficientes de Hill dos compostos testados situaram-se no intervalo de 0,8 até 1,1. 56
Ensaio funcional: Células HEK-A2b de um balão T75 confluente foram enxaguadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) de Dulbecco sem Ca2+ nem Mg2+ e depois foram incubadas em HBSS sem Ca2+ nem Mg2+ com 0,05% tripsina e 0,53 mM EDTA até as células se separarem. As células foram enxaguadas duas vezes por centrifugação a 250 x g em PBS e foram ressuspensas em 10 mL de HBSS composto por 137 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,9 mM MgS04, 1,4 mM CaCl2, 3 mM NaHC03, 0,6 mM Na2HP04, 0,4 mM KH3P04, 5,6 mM glucose e 10 mM HEPES, pH 7,4, e o corante fluorescente sensível a Ca2+ indo-l-AM (5 μΜ) 37 °C durante 60 minutos. As células foram enxaguadas uma vez e ressuspensas em 25 mL de HBSS sem corante suplementado com 1 U/mL de adenosina desaminase e foram mantidas à temperatura ambiente. Adicionaram-se antagonistas de recetores de adenosina, preparados na forma de lotes 100X em DMSO ou veículo, e as células foram transferidas para um banho a 37 °C durante 2 minutos. Em seguida, as células (1 milhão em 2 mL) foram transferidas para uma cuvete agitada mantida a 37 °C num espetrofluorómetro Aminco SLM 8000 (SML Instruments, Urbana IL) . As razões da fluorescência de indo-1 obtida a 400 e 485 nm (excitação, 332 nm) foram registadas empregando uma largura da fenda de 4 nm. Adicionou-se NECA após um período de equilibração de 100 s.
Acumulação de AMP cíclico
Gerou-se AMP cíclico em tampão DMEM/HEPES (DMEM contendo 50 mM HEPES, pH 7,4, 37 °C) . Cada cavidade de células foi lavada duas vezes com tampão DMEM/HEPES e depois adicionaram-se 100 pL de adenosina desaminase (concentração final 10 IU/mL) e 100 pL de soluções de rolipram e 57 cilostamida (cada uma a uma concentração final de 10 μΜ) , seguido de 50 pL do composto de teste (concentração apropriada) ou tampão. Passados 15 minutos terminou-se a incubação a 37 °C removendo o meio e adicionando 200 pL de 0,1 M HC1. Os extratos ácidos foram armazenados a -20 °C até ao ensaio. Determinaram-se as quantidades de AMP ciclico seguindo um protocolo que empregou proteína de ligação a cAMP (PKA) [van der Wenden et al., 1995], com as seguintes modificações muito pequenas. O tampão do ensaio consistiu em 150 mM K2HPO /10 mM EDTA/ 0,2% BSA FV a pH 7,5. Incubaram-se amostras (20 mL) durante 90 minutos a 0 °C. Os incubados foram filtrados em filtros de microfibra de vidro GF/C num Ceifador de Células Brandel M-24. Os filtros foram adicionalmente enxaguados com 4 vezes 2 mL de 150 mM K2HPO4/IO mM EDTA (pH 7,5, 4 °C) . Os filtros puncionados foram contados em fluido de cintilações Packard Emulsifier Safe após 2 horas de extração.
Os dados disponíveis do teste de afinidade para os compostos da invenção estão apresentados na Tabela 1. Os dados relatados para o termo A2b consistem nos níveis de deslocamento de ligação específica de [125I]ABOPX em recetores A2B de rato (rA2B) expressos em células HEK-293.
Sintese e Caraterização
Espetroscopia de ressonância magnética nuclear de protões foi realizada num espetrómetro Varian-300 M Hz e os espetros foram registados em DMSO-de ou CDCI3. A menos que notado em contrário, os desvios químicos estão expressos em ppm em campo baixo relativamente ao tetrametilsilano ou ppm relativo ao DMSO (2,5 ppm). Efetuou-se espetrometria de 58 massa com ionização por eletropulverização (ESI) foi realizada com um espetrómetro de massa ThermoFinnigan LCQ.
Todos os derivados de xantina eram homogéneos, avaliado empregando TLC (Silica gel 60 F254, 0,25 mm, suporte de alumínio, EM Science, Gibbstown, NJ) e HPLC (Shimadzu) empregando uma coluna analítica Varian C18 de 5 micrones (4,6 mm x 150 mm) em sistema solvente com gradiente linear ou isocrático, a uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. O sistema solvente utilizado consistiu em MeOH (0,1 % ácido fórmico) : H20 (0,1 % ácido fórmico) . Os picos foram detetados por absorção de UV a 232 nm e 254 nm. Verificou-se que os espetros de RMN e massa eram consistentes com a estrutura atribuída.
Exemplo 1. Procedimento geral
Preparação de cloreto de 6-cloronicotinoílo: Ácido 6-hidroxinicotínico (1,444 g, 10,4 mmol) foi suspenso em cloreto de tionilo (8 mL). Adicionou-se DMF (0,50 mL) . A mistura refluiu durante 2 horas. Após permitir o arrefecimento da reação, o cloreto de tionilo foi removido por corrente de azoto e o resíduo foi seco sob vácuo durante a noite e foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Preparação de l,3-dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (1) (Composto comparativo):
Cloreto de 6-cloronicotinoílo, preparado a partir de ácido 6-hidroxinicotínico (1,44 g, 10,4 mmol), em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5, 6-diamino- 59 1,3-dipropiluracilo (1,81 g, 8 mmol) em piridina seca (8,2 mL) mantida a 5 °C. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 3 horas. Adicionou-se água (50 mL) para arrefecer rapidamente a reação. 0 solvente foi evaporado, dando origem a um óleo de cor escura. 0 óleo refluiu durante 2 horas em 2 N NaOH (20 mL). Após o arrefecimento, o pH foi cuidadosamente ajustado para 7 com HC1 concentrado. Formou-se um sólido, que foi recolhido e lavado com água (20 mL) , éter (20 mL) e clorofórmio (20 mL), dando origem a um sólido quase branco (1,9 g) . O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Procedimentos gerais para a reação de l,3-dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (1) com aminas substituídas.
Composto 1 (40 mg, 0,115 mmol) e a amina substituída correspondente (0,5 mL ou 0,5 g) foram colocados num tubo de pressão. (Adicionou-se etanol, 4 mL, como solvente quando o ponto de fusão da amina era superior a 80 °C.) O tubo de pressão foi sujeito a descarga de árgon, foi selado e agitado a 160 °C durante 48-60 horas. Após arrefecimento, adicionou-se éter (10 mL) . O sólido resultante foi recolhido e purificado por coluna de sílica gel ou TLC preparativa (Solvente A: CH2CI2 : MeOH =20 : 1 até 10 : 1 ou Solvente B: CH2C12 : MeOH : TEA =20 : 1 : 0,1 até 4 : 1 : 0,1) .
Procedimentos gerais para a preparação de compostos de ureia: 0 composto piridilo substituído com amino (IC) (10 mg) foi suspenso em THF seco (5 mL) num tubo de pressão. Adicionou- 60 se o isocianato (0,25 mL) . A mistura foi agitada a 90 °C durante 48 horas. Após arrefecimento, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2C12 : MeOH = 11:1).
Procedimentos gerais para a preparação de compostos amida: O composto piridilo substituído com amino (15 mg) e o cloreto de ácido desejado (4-6 equivalentes) foram suspensos em DMF seco (2 mL). À mistura adicionou-se piridina (0,1-0,15 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel ou TLC preparativa (CH2CI2: MeOH =11 : 1 ou Acetato de Etilo:
Hexano: MeOH = 15:85:5).
Preparação de 1,3-Dietil-8-[6-hidrazino-3-piridil]xantina (138) (Composto comparativo):
Composto 1 (500 mg, 1,44 mmol) e hidrazina (4 mL) foram colocados num tubo de pressão. Adicionou-se etanol (30 mL). O tubo de pressão foi sujeito a descarga de árgon, foi selado e agitado a 100-160 °C durante 10 - 16 horas. Após arrefecimento, o sólido resultante foi recolhido e lavado com metanol e éter, dando origem ao composto 138 (40 mg) . O produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Procedimentos gerais para a preparação de compostos de Fórmula IL:
Composto 138 (31,5 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em ácido acético (5 mL) num tubo de pressão. Adicionou-se o aldeído 61
ou cetona (0,12 mmol). O tubo de pressão foi sujeito a descarga de árgon, foi selado e agitado a 100 -160 °C durante 2-10 horas. Após arrefecimento, o sólido resultante foi recolhido e purificado por coluna de sílica gel ou TLC preparativa (CH2CI2 : MeOH =20 : 1 até 10 : 1) , dando origem ao composto de fórmula IL.
Exemplos
Os seguintes compostos da invenção foram preparados utilizando os procedimentos aqui descritos acima.
Composto 1: 1,3-Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,89 (m, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3,88 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,50 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz), 9, 07 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 348 (M+H)+.
Composto 2: l-Propil-3-propargil-8-(6-cloro-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 316 (M+H)+.
Composto 3: l,3-Dipropil-8-(6-etilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,89 (m, 6H) , 1,14 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,09 (t, 1H) , 8,00 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,72 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 357 (M+H)+. 62
Composto 4: 1,3-Dipropil-8-(6-(2-hidroxietil)amino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) 2H RMN (DMSO, d6) : δ 0,8 8 (m, 6H) , 1, 57 (m, 2H) r 1, 71 (m 2H) , 3,36 (m, 2H) , 3, 53 (m, 2H) , 3, 8 5 (t, 2H, j= = 7, 2 Hz) 3, 99 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 4,73 (t, 1H, J=5, 4 Hz) r 6, 57 (d 1H, J=8,7 Hz; ) , 7, 11 (t , 1H) , 7, 99 (dd, 1H, Jl =2 ,4 Hz 00 II Os) •"D 7 Hz), 8, 70 (d , 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 373 (M+H)+.
Composto 5: l,3-Dipropil-8-[6-(4-acetilpiperazinil)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,84 (m, 6H) , 1,52 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 3,52 (m, 8H) , 3,81 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,79 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 440 (M+H)+.
Composto 6: l,3-Dipropil-8-[6-(benzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, de) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,54 (m, Csl 1,71 (m, 2H) , 3, 84 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J= =7,2 Hz), 4,54 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,22 (m, 1H) , 7,31 (m, 4H) , 7,66 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 8,02 (dd, 1H, Ji=2,4
Hz, J2=8,7 Hz), 8,71 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 419 (M+H)+.
Composto 7: 1,3-Dipropil-8-[6-(1-piperidinil)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, άε): δ 0,88 (m, 6H) , 1,63 (m, 10H) , 3,61 (t, 4H, J=5,7 Hz), 3,85 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,2
Hz), 6,91 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J2=2,4 Hz, J2=9,0 Hz), 8,79 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 397 (M+H)+. 63
Composto 8: 1,3-Dipropil-8-(6-pirrolidinilpirid-3- il)xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,95 (m, 4H) , 3,43 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,54 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,79 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 383 (M+H)+.
Composto 9: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-metil(per-hidro-1,4- diazaepin-l-il)]-3-piridiljxantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0, 88 (m, 6H) , 1, 56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , i , 8 8 (m, 2H) , 2, ,47 (m, 5H) , 2 , 60 (m, 2H) , 3, 64 (t, 2H, J=6 ,0 Hz), 3, 77 (m, 2H) , 3 , 85 (t, 2H, J= =7,2 Hz) , 3,99 (t, 2H, J= 7,2 Hz), , 6, 73 (d, 1H, J= 9,0 Hz) , 8, 12 (dd, 1H, Jr =2,4 Hz, J2= = 9,0 Hz) , 8 ,78 (d, 1H, , J= =2,4 Hz) MS: m/z 426 (M+2).
Composto 10: l,3-Dipropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 2,81 (d, 3H, J=4,5 Hz), 3,85 (t, 2H, J- -7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,5 Hz ), 6,52 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,08 (q, 1H, J=4,5 Hz) , 8, 01 (dd, 1H, Ji= 2,4 Hz, J2=8,7 Hz) , 8,73 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 343 (M+H)+.
Composto 11: 1,3-Dipropil-8-[6-(4-metoxibenzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,87 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,45 (d, 2H, J=6,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J=9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,60 (t, 64 1Η) , 8,01 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,71 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 12: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-metilpiperidino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 9H) , 1,14 (m, 1H) , 1,40-1,80 (m, 8H) , 2,55 (dt, 1H, Ji=2,l Hz, J2=10,5 Hz), 2,86 (dt, 1H, Ji=2,l Hz, J2=10,5 Hz), 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,30 (d, 2H, J=13,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,10 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,79 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 411 (M+H)+.
Composto 13: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-hidroxipropil)amino-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,08 (d, 3H, J=6, 0 Hz), 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3, 77 (m, 1H) , 3, 85 (t, 2H, J: = 7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 4,76 (d, 1H, J=4,5 Hz) , 6, 60 (d, 1H, J=9, 0 Hz) , 7,10 (t, 1H, J = 6, 0 Hz) , 7, 99 (dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 9, 0 Hz) , 8, 69 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 387 (M+H)+.
Composto 14: 1,3-Dipropil-8-[6-(2,2-dimetoxietil)amino-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3,29 (s, 6H) , 3,45 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,49 (t, 1H, J=5,4 Hz), 6,62 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,19 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,71 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 417 (M+H)+. 65
Composto 15: 1,3-Dipropil-8-[6-(l-hidroxi-2-propil)amino-3-piridil]xantina (Composto comparativo) H RMN (DMSO, d e) : δ o, 88 (m, 6H) , 1,12 (d, 3H, J·· = 6, 6 Hz) , 1,56 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H), 3,27 (m, 2H) , 3,46 (m, 1H) , 3, 85 (t, 2H, J= =7,2 Hz) , 3,98 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 4,74 (t, 1H, J= =5,4 Hz), 6, 56 (d, r 1H, J=9, 0 Hz) , 6, 90 (d, 1H, J =7,5 Hz) , 7,98 (dd, 1H, Jl =2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz) , 8, 69 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 387 (M+H)+.
Composto 16: l,3-Dipropil-8-(6-morfolino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,69 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,17 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,83 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 399 (M+H)+.
Composto 17: 1,3-Dipropil-8-(6-dimetilamino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 3 ,09 (s , 6H) , 3, 85 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 3,99 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6, 73 (d, 1H, J= = 9, 0 Hz) , 8,13 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz) , 8 ,80 (d, . 1H, J= =2,4 Hz) φ MS: m/z 357 (M+H)+.
Composto 18: 1,3-Dipropil-8-[[6-(2-hidroxietoxi)etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H) , 1,72 (m 2H) , 3,49 (m, 8H) , 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 3,99 (t, 2H J=7,5 Hz), 4,59 (t, 1H, J=5,4 Hz) , 6,58 (d, 1H, J=9,0 Hz) 7,15 (t, 1H) , 8,00 (dd, 1H, Ji =2,4 Hz, J2 = 9, 0 Hz), 8,71 (d 1H, J=2,4 Hz), 13,42 (s, 1H). 66 MS: m/z 417 (M+H)+.
Composto 19: 1,3-Dipropil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 2,78 (m, 4H) , 3,52 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,80 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 398 (M+H)+.
Composto 20: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-hidroxi-2- feniletil)amino-3-piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , i ,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3, 32 (m, 1H) , 3,55 (m, 4H) , 3, 85 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3, 99 (t ., 2H, J=7, 2 Hz), 4,76 (m, 1H) , 5, 55 (d, 1H, J=4,5 Hz) , 6, 63 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,20-7, 40 (m, 6H) , 8,00 (dd, 1H, Jl = 2,4 Hz , J2= = 8,7 Hz) , 8, ,12 (d, 1H , J= 2,4 Hz), 13,42 (s, 1H). MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 21: l,3-Dipropil-8-[6-(4-aminometilbenzilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,86 (m, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,84 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,50 (d, 1H, J=6,0 Hz), 6,57 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 7,27 (s, 4H) , 7,54 (t, 1H, J=6, 0 Hz), 8,00 (dd, 1H, Ji=2,4
Hz, J2=9, 0 Hz), 8,68 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 22: l,3-Dipropil-8-(6-fenilamino-3-piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) , 3,86 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,01 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,93 67 (m, 2H) , 7,29 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,19 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,87 (d, 1H, J=2,4
Hz) , 9, 45 (s, 1H) . MS: m/z 405 (M+H)+.
Composto 23: 1,3-Dipropil-8-(6-ciclopropilamino-3- pirid.il] xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0, 44 (m, 2H) , 0 ,72 (m, 2H) , o ,87 (m 6H), 1 ,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H), 3, . 85 (t, 2H J=7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6, 66 (d, 1H, J=9 ,0 Hz) 7,36 (d, 1H, J=2,7 Hz) , 8,10 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2 = 9, Hz) , 8 ,74 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 369 (M+H)+.
Composto 24: 1,3-Dipropil-8-[6-(6-piridilmetilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H), 1, 56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H), 3, 84 (t, 2H, , J=7,2 Hz) , 3,98 (t, 2H, J= =7,2 Hz) , 4, 62 (d, 2H, J=6, 0 Hz) , 6, 67 (d, 1H, J=8, 7 Hz), 7,25 (m, 2H) , 7,73 (m , 2H) , 8,04 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz) , 8,51 (d, II \—1 ,8 Hz) , 8, 69 (d, 1H, J= =2,4 Hz) . MS: m/z 420 (M+H)+.
Composto 25: 1,3-Dipropil-8-(6-(4-metilpiperazino)-3- piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,38 (t, 4H, J= 4,8 Hz), 3,59 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0
Hz) , 8, 81 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 412 (M+H)+. 68
Composto 26: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,56 (d, 2H, J=5,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, Ji=4,5 Hz, J2= 7,8 Hz), 7,71 (m, 2H) , 8,04 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,43 (dd, 1H, Ji=l,8 Hz, J2=4,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,71 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 420 (M+H)+.
Composto 27: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-metilbenzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) 2H RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) r 1,72 (m, 2H) , 2 :, 31 (S, r 3H) , 3,85 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 4, 50 (d, 2H, J=5,4 Hz) , 6, 62 (d, 1H, J= = 8,7 Hz) , 7,10-7 , 25 (m, 4H) 7 ,51 (t, 1H, J: =5,4 Hz) , 8,0 1 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2= :8,7 Hz) , 8,72 (d, 1H, J=2,4 Hz) MS: m/z 433 (M+H)+.
Composto 28: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,8 7 (m, 6H) , 1, 56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 2,77 (t, 2H r J= = 7,5 Hz) , 3,49 (m , 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 85 (t, 2H, J= :7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 6, 55 (d, , 1H, J=9, 0 Hz) , 6, 74 (dd, 1H, Ji=l,8 Hz, 00 II CN •"D ,4 Hz) , 6, 85 (m r 2H) , . 7,17 (t, 1H, J=5,4 Hz), 8,01 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2= = 9, 0 Hz) , 8,73 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 493 (M+H)+. 69
Composto 29: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N-propilcarbamoil), metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 9H) , 1,54 (m, 4H) , 1,72 (m 2H) , 3, 17 (m, r 2H) , 3,30 (d, 3H, J=5,4 Hz) , 3, 86 (t, 2H J=7,5 Hz) , 4, 01 (t, 2H, J= = 7,5 Hz) , 7,43 (d, 1H, J=9,0 Hz) 8,01 (dd, 1H , J i=2 ,4 Hz, J2= 9, 0 Hz) , 8 , 99 (d, 1H, J=2, Hz) , 9,29 (t, 1H, 5 ,4 Hz). MS: m/z 428 (M+H)+.
Composto 30: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-pentilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 12H) , 1,37-1, 65 (m, 6H) , 1,72 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,98 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,96 (dd, 1H, Jj=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,67 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 399 (M+H)+.
Composto 31: l,3-Dipropil-8-[6-(2,2-difeniletilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,86 (m, 6H) , 1,54 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H), 3,82-4,00 (m, 6H), 4,36 t, 1H, J=7,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 7,15-7,34 (m, 11H) , 7,97 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 509 (M+H)+.
Composto 32: l,3-Dipropil-8-[6-[2-(1-etilpirrolidinometilamino)]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1, 04 (t, 2H, J=7 ,2 Hz) 1,50-1 ,86 (m, 8H) , 2,12 (m, 1H) , 2, 25 (m, 1H) , 2, , 58 (m CM \—1 ,86 (m, 1H) , 3 ,09 (m, 2H) , 3, 51 (m, 1H) , 3, , 84 (t, 2H J=7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 6, 60 (d, 1H, J=9 , o Hz) 70 6,98 (largo, 1H) , 7,99 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,70 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 440 (M+H)+.
Composto 33: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) 2H RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) r 1, ,54 (m, 2H) r 1,72 (m, CM 3, 71 (s, , 3H) , 3,85 (t, 2H, j= =7 ,8 Hz) , 3, 99 (t, 2H, 00 Γ"- II >~D Hz) , 4, 51 (d, 2H, J= = 6, 0 Hz) r 6, 61 (d, 1H, J= = 9,0 Hz) , 1 o r- 6, 91 (m, 3H) , 7,22 (t, 1H, j= =7 ,5 Hz) , 7, 64 (t, 1H, C4 II <J\ O Hz) , 8, , 02 (dd, 1H, Jl = 2,4 Hz r J2= = 9,0 Hz) r 8,71 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 34: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N- fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,86 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,60 (m, 3H) , 8,47 (dd, 1H, Ji=2,4
Hz, J2=9, 0 Hz), 9,12 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 462 (M+H)+.
Composto 35: l,3-Dipropil-8-[6-(furfurilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H), 1, 57 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3, 87 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 3, 99 (t, , 2H, J=7,5 Hz) , 4,52 (d, 2H, J= 5,7 Hz) , 6,27 (d, 1H, r J=3, 0 Hz), 6,38 (m, 1H) , 6, 3 (d, 1H , J= = 9,0 Hz), 7,56 (m, 2H) , 8,03 (dd, 1H, J1 =2,4 Hz, J2= 9, 0 Hz) , , 8, 73 (d, 1H, J =2, r 4 Hz) e MS: m/z 409 (M+H)+. 71
Composto 36: l,3-Dipropil-8-[6-[2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1, 72 (m, 2H) , 2, 77 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,47 (q, 2H, t = 7,5 Hz) r 3,71 (s, 3H) , 3, 85 (t, 2H, J=7 ,2 Hz) , 3,99 (t, 2H, J=7, 2 Hz) , 6, 55 (d , 1H, J=9, 0 Hz), 6 , 85 (d, 2H, J=8,4 Hz) , 7, 16 (d, 2H, J=8 ,4 Hz) , 8, 00 (dd, 1H, Ji=2 ,4 Hz, J2: = 9, 0 Hz) r 8,73 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 463 (M+H)+.
Composto 37: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-metoxibenzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,86 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) , 3, 82 (s, . 3H) , 3,87 (t, 2H, J=7 ,2 Hz) , 3, 98 (t, 2H, J=7,2 Hz), r 4, 48 (d, 2H, J=6, 0 Hz), 6, 62 (d, 1H, J=9 ,0 Hz) , 6, 87 (t, 1H, J=7,2 Hz) , 6, 98 (d, 1H, J= =7,5 Hz) , 7 , 20 (m, 2H) , 7,46 (t, 1H, J=6, 0 Hz) , 8 (dd, 1H, Jl = =2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz) , 8,70 (d, 1H, J =2,4 Hz) . MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 38: 1,3-Dipropil-8-[6-(propilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 9H) , 1,53 (m, 4H) , 1,72 (m, 2H) , 3,24 (q, 2H, J=6,3 Hz), 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,99 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,70 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 371 (M+H)+. 72
Composto 39: 1,3-Dipropil-8-[6-(ciclopentilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) 1 0 \—1 1,75 (m, 10H) , 1,72 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 3,99 (t, 2H, J=7,2 Hz) , 4,17 (m, 1H) , 6,52 (d, 1H, J=8, 7 Hz) , 7,10 (d , 1H, J= 6,6 Hz), 7,99 (dd, 1H, 013=2,4 Hz, C-i ISO II co Hz) , 8, 70 (d, . 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 397 (M+H)+.
Composto 40: 1,3-Dipropil-8-[6-(ciclo-hexilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,13-1,91 (m, 14H) , 1,72 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,84 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,97 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 8,69 (d, 1H, J=2,4
Hz) . MS: m/z 411 (M+H)+.
Composto 41: l,3-Dipropil-7-etil-8-(6-cloro-3- piridil)xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,33 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,59 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3,87 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,19 (dd, 1H, 013=2,4 Hz, J2=8,4 Hz), 8,74 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 376 (M+H)+.
Composto 42: 1,3-Dipropil-7-(3-fluoropropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo)
XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1 ,5 6 (m, 2H) , 1, 72 (m, CM 2, 09 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 3, 89 (t, 2H, J= =7, 5 Hz) 3, 98 (t , 2H, J=7,5 Hz) , 4,29 (t, 1H r J=5, 4 Hz) , 4, 43 (m 3H) , 7, 75 (dd, 1H, Ji=0, 6 Hz, J2= = 8, 4 Hz) , 8,19 (dd, 1H
Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz), 8,74 (dd, 1H, Ji=0,6 Hz, J2=2,4 Hz). 73 MS: m/z 408 (M+H)+.
Composto 43: 1,3-Dipropil-7-metil-8-(6-cloro-3- piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H), 3, 86 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,01 (s, 3H) , 7,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8 ,26 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,4 Hz), 8,82 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 362 (M+H)+.
Composto 44: 1,3-Dipropil-7-(2-bromoetil)-8-(6-cloro-3- piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, dg): δ 0,88 (m, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3,85 (m, 4H) , 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 4, 66 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,l Hz), 8,21 (dd, 1H, Ji=2,7 Hz, J2=8,l Hz), 8,76 (d, 1H, J=2,7 Hz) . MS: m/z 456 (M+H)+.
Composto 45: l,3-Dipropil-8-[6-(2-tiofenometilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) 1R RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 3, 85 (t, 2H, J= =7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7, 5 Hz) , 4,70 (d, 2H, J= = 6, 0 Hz) , 6,60 (d, . 1H , J=8,7 Hz) r 6, 94-7,03 (m, 2H) , 7, 35 (dd , 1H, Ji=l,5 Hz, J2=5,1 Hz) , 7, 70 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,04 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 425 (M+H)+.
Composto 46: l,3-Dipropil-8-[6-[(N-(4- metoxifenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) 2H RMN (DMSO, d6): δ 0,89 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,87 (t, 2H, J=7,2 Hz), 74 4,02 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,89 (dd, 2H, J=6, 9 Hz), 7,48 (m, 3H) , 8,47 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 9,11 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 492 (M+H)+.
Composto 47: l,3-Dipropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1, 57 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 3,86 (t, 2H, J= =7, , 2 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7, 2 Hz), 7, 35 (dd, 1H, Ji=7 ,8 Hz r J2= =7,8 Hz) , 7,41 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 7,71 (dt, 1H, Jl = 1, 5 Hz , J2= 8,4 Hz) , 8,32 (dd, 1H, Ji=2, r 4 Hz, J2=8,' 4 Hz) r 8,4 6 (d , 1H, J= =2,1) , 8,54 (dd, 1H, Ji=2, 1 Hz, J2=4,8 Hz) , 8, 98 (d, 1H, J =2, 4 Hz) . MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 48: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N-(4- fluorofenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) XH MR (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,88 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,15 (t, 2H, J=8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,62 (m, 2H) , 8,47 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0 Hz), 9,12 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 480 (M+H)+.
Composto 49: l,3-Dipropil-8-[6-[N-isonicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 3, 99 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 7,26 (d, 2H, J= =5,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,34 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2= 8,7 Hz), 8 ,54 (d, 2H, J=5,4
Hz) , 8, 96 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 448 (M+H)+. 75
Composto 50: 1,3-Dipropil-8-[6-[N- metoxicarbonilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 401 (M+H)+.
Composto 51: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-fenilcarbamoil,N-(2 fenilcarbamoiloxietil)amino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) 2H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 3,87 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,34 (m, 4H) , 6, 92-7,57 (m, 11H) , 8,44 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 9,12 (d, 1H, J=2,4 Hz), 9,58 (s (largo), 1H) . MS: m/z 611 (M+H)+.
Composto 52: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(N-fenilcarbamoil)]piperazino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, d6) : £ O co 8 (m, 6H), 1,56 (m, 2H) , 1, 73 (m 2H) , 3, 57 (m, 4H) , 3, 67 (m, 4H) , 3,86 (t, 2H, J =7, 2 Hz) 4,01 (t r 2H, , J=7,2 Hz) , 6, 93 (t, 1H, J=7,8 Hz) , 6, 99 (d 1H, J=9 ,o Hz) , 7,23 (t, 2H, J= =7,8 Hz) , 7,46 (d, 2H, J =7, 00 N 19 (dd , 1H, Ji=2 ,4 Hz, J2= = 9,0 Hz) , 8, 61 (s r 1H) 8,85 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 517 (M+H)+.
Composto 53: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(N-isonicotinoil)]piperazino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) 1ti RMN (DMSO, de) : δ 0, 88 (m, 6H) , 1 , 56 (m, 2H) , 1 ,73 (m, 2H) , 3, 38 (m, 2H) , 3,64 (m, r 2H) , 3,75 (m, 4H), 3, 86 (t, 2H, J=7, 2 Hz) , 4, 00 (t, 2H, J= 7,2 . Hz), 6, 96 (d, 1H, J=9 , o Hz) , 7,44 (d, 2H, J=5,1 Hz) / 8,19 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz) , 8, 69 (d, 2H, J=5,1 Hz; ), 8, 84 (d, 1H, J=2,4 Hz). 76 MS: m/z 503 (M+H)+.
Composto 54: l-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,84 (t, 3H, J=7,2 Hz) , 1, 53 (m, 2H) , 2, 93 ( t, 2H, J=7, 2 Hz) 3,67 (s, 3H) , 3, 83 (t r 2H, J=7,2 Hz ) , 4 ,20 (t, 2H, J= =7,2 Hz), 6, 81 (d, 2H, J= = 8, 1 Hz) , 7,12 (d r 2H , J=8,l Hz) r 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 8, 44 (dd , 1H, Jl = =2, . 4 Hz, J2= 8,4 Hz) , 8,98 (d , 1H, J=2, 4 Hz) . MS: m/z 440 (M+H)+.
Composto 55: l-Propil-3-(metoxifeniletil)-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, de) : δ 0,84 (m, 3H) , 1,52 (m, 2H) , 3, 38 (m, 2H) , 2, 77 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H, J =7,5 Hz), 3, 51 (m, 4H) , 3, 69 (s , 1H) , 3, 83 (t, 2H, J=7,5 Hz), 4,20 (t, 2H, J =7,5 Hz) , 6, 83 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J= = 9,0 Hz) , 7,14 (d, 2H, J=8,4 Hz) , 8,14 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz , J2 = 9, 0 Hz) , 8,82 (d , 1H, J: =2,4 Hz) . MS: m/z 490 (M+H)+.
Composto 56: 1,3-Dipropil-8-[6-(4-piridilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) ΧΗ RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3, 87 (t, 2H, J=7,5 Hz) , 4,03 (t, 2H, J= =7,5 Hz), 6,30 (d, 2H, . J=7,8 Hz) , 7,94 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,60 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,7 Hz), 9,17 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 407 (M+2)+. 77
Composto 57: l,3-Dipropil-8-{6-[4-(N-nicotinoil)]piperazino-3-piridil}xantina (Composto comparativo) XH RMN (DMSO, de) : δ 0,88 (m, 6H) , 1, 56 (m, 2H) , 1, . 74 (m, 2H) , 3, 46-3,83 (m, 8H) , 3,88 (t, 2H, J= =7,5 Hz) , 4, 00 (t, 2H, J=7 ,5 Hz) , 6,96 (d, 1H, J= = 9, 0 Hz) , , 7 , 50 (dd, 1H, Ji= =7,8 Hz, J2= 7,8 Hz) , 7,89 (d, J=7 , 5 H z) , 8, 19 (dd, 1H, Jl = =2,4 Hz, J2= 9,0 Hz), 8,66 (m, 2H) , 8,84 (d, 1H, J= =2,4 Hz) . MS: m/z 503 (M+H)+.
Composto 58: 1,3-Dipropil-8-[6-(hexa-hidro-1,4-diazaepin-l-il)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, d6) : δ 0,87 (m, 6H) , 1,56 (m, 2H) , 1,74 (m, 4H) , 2,66 (t, 2H, J=5,4 Hz), 2,86 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,68 (m, 4H) , 3,85 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,10 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=9, 0
Hz), 8,77 (d, 1H, J=2,4 Hz). MS: m/z 412 (M+H)+.
Composto 59: l,3-Dietil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo) RMN (DMSO, de) : δ 1,14 (t, 3H, J=6, 9 Hz), 1,26 (t, 3H, J=6, 9 Hz), 3,94 (q, 2H, J=6, 9 Hz), 4,09 (q, 2H, J=6, 9 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, Ji=2,4 Hz, J2=8,4
Hz) , 9, 07 (d, 1H, J=2,4 Hz) . MS: m/z 320 (M+H)+.
Composto 60: 1,3-Dietil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 370 (M+H)+.
Composto 61: 1,3-Dietil-8-[6-[(N- fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto 78 comparativo) MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 62: 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 63: 1,3-Dietil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 315 (M+H)+.
Composto 64 : 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 420 (M+H)+.
Composto 65: l,3-Dietil-8-[6-[N- nicotinoilciclopropilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 446 (M+H)+.
Composto 66: l,3-Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina MS: m/z 367 (M+H)+.
Composto 67: l-Propargil-3-metil-8-(6-metilamino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 311 (M+H)+.
Composto 68: 8-[6-(2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)- piridin-3-il}-1,3-dipropil-3,7-di-hidro-purino-2,6-diona (Composto comparativo) MS: m/z 410 (M+H)+. 79
Composto 69: 1,3-Dicilopropilmetil-8-[6-[N- nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina MS: m/z 472 (M+H)+.
Composto 70: 1,3-Diciclopropilmetil-8-[6-[N- nicotinoiletilamino]-3-piridil)xantina MS: m/z 486 (M+H)+.
Composto 71: 1,3-Dialil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 339 (M+H)+.
Composto 72: l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-(6- metilaminopiridin-3-il)xantina MS: m/z 342 (M+H)+.
Composto 73: 1,3-Dietil-8-[6-(2-piridilmetilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 74: 1,3-Dietil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 75: 1,3-Dietil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 76: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 434 (M+H)+. 80
Composto 77: 1,3-Dietil-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 406 (M+H)+.
Composto 78: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 79: 1,3-Dietil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 406 (M+H)+.
Composto 80: 1,3-Dietil-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 81: l,3-Dietil-8-[6-[2-(1-pirrolidinil)- etilamino]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 398 (M+H)+.
Composto 82: l,3-Dipropil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 387 (M+H)+.
Composto 83: l,3-Dipropil-8-(6-(2-acetilaminoetil)amino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 414 (M+H)+.
Composto 84: 1,3-Dietil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 364 (M+H)+. 81
Composto 85: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(2-piridil)-piperazino]- 3-piridil}xantina (Composto comparativo) MS: m/z 475 (M+H)+.
Composto 86: 1,3-Ditil-8-{6-[4-(2-piridil)-piperazino]-3- piridil}xantina (Composto comparativo) MS: m/z 447 (M+H)+.
Composto 87: 1,3-Dietil-8-[6-(trans-2,5-dimetilpiperazino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 398 (M+H)+.
Composto 88: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)- piperazino]-3-piridil}xantina (Composto comparativo) MS: m/z 476 (M+H)+.
Composto 89: 1,3-Dietil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)- piperazino]-3-piridil}xantina (Composto comparativo) MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 90: 1,3-Dietil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 359 (M+H)+.
Composto 91: l-Propargil,3-metil-8-(6-Bromo-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 360 (M+H)+.
Composto 92: 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoil,N-(2- metoxietil)amino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 464 (M+H)+. 82
Composto 93: l-Propargil,3-metil-8-(6-(2-metoxietil)-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 94: 1,3-Dietil-8-[6-[N-isonicotinoil,N-(2- metoxietil)amino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 464 (M+H)+.
Composto 95: 1-(5-(l,3-Dietil-2,3,6,7-tetra-hidro-2,6- dioxo-lH-purin-8-il)piridin-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-(piridino-4-il)ureia (Composto comparativo) MS: m/z 479 (M+H)+.
Composto 96: 1,3-Dimetil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 97: 1,3-Dimetil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 287 (M+H)+.
Composto 98: 1,3-Dimetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 99: l,3-Dipropil-8-[6-[N-nicotinoil,N-(2- metoxietil)amino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 492 (M+H)+.
Composto 100: 1-Propargil,3-metil-8-[6-[N-nicotinoil,N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 359 (M+H)+. 83
Composto 101: 1-Propargil,3-metil-8-[6-[N- nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 416 (M+H)+.
Composto 102: 1,3-Dipropil-8-(2,6-dicloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 382 (M+H)+.
Composto 103: l,3-Dipropil-8-(2,6-dimetilamino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 372 (M+H)+.
Composto 104: l,3-Dipropil-8-(2,6-di(2-metoxietil)-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 105: 1,3-Dipropil-8-[2,6-di[N- nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 582 (M+H)+.
Composto 106: 1,3-Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoil,N- metoxietil]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 670 (M+H)+.
Composto 107: 1,3-Dietil-8-[6-[N-(2- pirazinocarbonil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 108: 1,3-Dietil-8-[6-[N-(isoxazolo-5- carbonil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto 84 comparativo) MS: m/z 410 (M+H)+.
Composto 109: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(2- pirazinocarbonil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 110: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(isoxazolo-5- carbonil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 438 (M+H)+.
Composto 111: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(5-metilisoxazol-3-il-3-carbonil)metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 452 (M+H)+.
Composto 112: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(2-cloro-6- metoxipiridinil-4-carbonil),N-metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 512 (M+H)+.
Composto 113: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(Isonicotinoil N-óxido), N-metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 464 (M+H)+.
Composto 114 : l-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6- metilamino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 435 (M+H)+.
Composto 115: 1,3-Dietil-8-[6-[N-(Isonicotinoil N-óxido),N-metilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) 85 MS: m/z 436 (M+H)+.
Composto 116: l,3-Dialil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 344 (M+H)+.
Composto 117: l-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N- nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 540 (M+H)+.
Composto 118: l-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 574 (M+H)+.
Composto 119: l,3-dialil-8-[6-(N-nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 444 (M+H)+.
Composto 120: l,3-dialil-8-[6-(N-(6- cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 478 (M+H)+.
Composto 121: l,3-dipropil-8-[6-(N-[6- (trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 516 (M+H)+.
Composto 122: 1,3-dietil-8-[6-(2-hidroxi-5- metil)benzaldeído-hidrazono]-3-piridil]xantina (Composto 86 comparativo) MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 123: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(N-[6- (trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina MS é m/z 446.
Composto 124: 1,3-dietil-8-[6-(bromopiridino-3-carbaldeido-hidrazono]-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 483 (M+H)+.
Composto 125: l-Ciclopropil-3-etil-8-(6-metilamino-3- piridil)xantina MS: m/z 327 (M+H)+.
Composto 126: l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-metilamino-3- piridil)xantina MS: m/z 341 (M+H)+.
Composto 127: l-Propil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 341 (M+H)+.
Composto 128: l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-(2- metoxietil)amino-3-piridil)xantina MS: m/z 385 (M+H)+.
Composto 129: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N- nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina MS: m/z 446 (M+H)+.
Composto 130: 1,3-Dietil-8-[6-(N-(6- cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina (Composto 87 comparativo) MS: m/z 454 (M+H)+.
Composto 131: 1,3-Dipropil-8-(2-cloro-6-metoxietilamino-4- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 132: 1,3-Dipropil-8-(2-cloro-6-metilamino-4- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 377 (M+H)+.
Composto 133: 1,3-Dipropil-8-[2-[N-nicotinoil,N-(2- metoxietil)amino]-6-cloro-4-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 527 (M+H)+.
Composto 134: l,3-Dipropil-8-[2-[N-nicotinoil,N- metilamino]-6-cloro-4-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 482 (M+H)+.
Composto 135: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6- cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina MS: m/z 480 (M+H)+.
Composto 136: l-Etil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3- piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 327 (M+H)+.
Composto 137: l-Etil-3-ciclopropil-8-(6-(2- metoxietil)amino-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 371 (M+H)+. 88
Composto 138: 1,3-Dietil-8-[6-hidrazino-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 316 (M+H)+.
Composto 139: 1,3-Dietil-8-[6-(ciclopropilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 341 (M+H)+.
Composto 140 : 1,3-Dietil-8-[6-(ciclopropilmetilamino)-3- piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 141: N'-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-purin-8-il)-piridin-2-il]-hidrazida (Composto comparativo) MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 142: N-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra- hidro-lH-purin-8-il)-piridin-2-il]-Ν' -(piridino-3-carbonil)-hidrazida (Composto comparativo) MS: m/z 526 (M+H)+.
Composto 143: 1,3-Dietil-8-[6-(etilamino)-3-piridil]xantina (Composto comparativo) MS: m/z 329 (M+H)+.
Composto 144: 1,3-Dietil-8-[6-[N- nicotinoilciclopropilmetilamino]-3-piridil)xantina (Composto comparativo) MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 145: l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-[6-[N-(6- 89 cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina MS: m/z 480 (M+H)+.
Lisboa, 14 de Outubro de 2013

Claims (43)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I: O* O &?ΑΓί...χ..-ϊ ;!"v'-;:" A» em que: (c3- (C3- (C4- (C6- (Cs- (C3- (C3- (c4- (C6- (C5- R é hidrogénio, (C1-C5) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, CsJalcenilo ou (C3-C5) alcinilo; R1 é hidrogénio, (Ci-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, C8) cicloalquil (Ci-C8) alquil-, (C4-C10) heterociclo, Cio) heterociclo (Ci-C8) alquil-, (Cg-Cio) arilo, Cio) aril (Ci~C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo ou Cio) heteroaril (Ci-C8) alquil-; R2 é hidrogénio, (Ci-C8) alquilo, (C3-C8) alcenilo, C8) alcinilo, (Ci-C8) alcoxi, (C3~C8) cicloalquilo, C8) cicloalquil (Ci-C8) alquil-, (Ci-Cio) heterociclo, Cio) heterociclo (Ci-C8) alquil-, (C6-Cio) arilo, Cio) aril (Ci-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo ou Cio) heteroaril (Ci-C8) alquil -; -Ssi y~z -nr4r5 (c4- Z é -SRJ, halo, -S (O) m-NR4R5, -NK‘K“ ou Cio)heterociclo em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (Ci-C8) alquilo, (C6-C10) arilo, -0 (C6-Ci0) arilo, hidroxi (Ci~C8) alquilo, RbR°N (Ci-C8) alquilo, halo (Ci — bnc . C8) alquilo, -NRbR°, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRDRc; 2 R3 é (Ci-Cs) alquilo, (C3-C8) alcenilo, (C3-C8) alcinilo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (Ci-Cs) alquil-, (C5- C10) heteroarilo, (C5-C10) heteroaril (Ci-C8) alquil-, C (O) R6 ou -C (O) NR7R8; (Ci- (Ci- R4 e R5 são independentemente hidrogénio, C8) alquilo, (C3-C8) alcenilo, (C3-C8) alcinilo, C8)alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (Ci~ C8) alquil-, (C6-Ci8) policicloalquilo, (Cô- Ci8)policicloalquil (Ci~C8) alquil-, (C3-Cio) heterociclo, (C3_Cio) heterociclo (Ci-Cs) alquil-, -NR7R8, (C6-C10) arilo, (C6-Cio) aril (Ci-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, (C5- C10) heteroaril-(Ci_C8) alquil-, - ( (CH2) 2-4-Y) q_ (CH2) 2-4-^, C (0) R6, -C02R6, -C(0)NR7R8 ou -S (O) 2-NR7R8; ou R4 e R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel monociclico, biciclico ou aromático saturado ou parcialmente insaturado possuindo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de oxi não peróxido (-0-), tio (-S-), sulfinilo (-S0-), sulfonilo ( — S (0) 2 —) e amina -N (R9) - no anel e em que o anel está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-C10) arilo, -0 (C6-C10) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbR°, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc; X1 é -0R6, -C (0) R6, -C02R6 ou -NR7R8, e Y é oxi (-0-) , tio (-S-), sulfinilo (-S0-), sulfonilo (-S(0)2-) e amina -N (R9) -; em que os grupos alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alcinilo, arilo, heterociclo ou heteroarilo dos grupos R1, R2, R3, R4 e R5 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-Cio) arilo, -0 (C6~ 3 Cio) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbR°N (Ci C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -COORa e -C(0)NRbRc; em que R6 é hidrogénio, (Ci~C8) alquilo, R 0 (Ci_ C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, (C3-Cio) heterociclo, (C3-C10) heterociclo (Ci-C8) alquil-, (Ce- Cio) arilo, (C6-Ci0) aril (Ci-C8) alquil-, (C4- Cio) heteroarilo, (C1-C10) heteroaril (Ci-C8) alquil-; em que o heterociclo, heteroarilo ou arilo estão opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, ORa, -SRa, (C6-Cio) arilo, -0 (C6-Cio) arilo, hidroxi(Ci~ C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, NRbRc, -C (0) Ra, -COORa e -C(0)NRbRc; em que R7, R8 e R9 são independentemente hidrogénio, (Ci-C8) alquilo, Ra0 (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, (C3-C10) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-Cio) aril (Ci-Cs)-alquil-, (C4-C10) heteroarilo; -C00Ra, -C(0)Ra ou -C (0) NRbRc, em que o heterociclo, heteroarilo ou arilo estão opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (Cg-Cio) arilo, -0(C6-C10) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci~C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc; ou R7 e R8 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel monocíclico, bicíclico ou aromático saturado ou parcialmente insaturado possuindo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel, opcionalmente o anel possui 4 até oito átomos de anel e opcionalmente compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de oxi não peróxido (-0-), tio (-S-), sulfinilo (-S0-) , sulfonilo (-S(0)2~) ou amina -N(Rb) - no anel; Ra é hidrogénio ou (C1-C6) alquilo; 4 Rb e Rc são, cada um independentemente, hidrogénio, (Ci-Cô) alquilo, (C1-C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci — C6) alquiltio, (C6-Ci0) arilo, (C6-Ci0) aril-(Ci-C6) alquil-, heteroarilo ou heteroaril (Ci-Cô) alquil-; ou Rb e R° juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, e em que m é 1 ou 2; e q é 1, 2, 3 ou 4, ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo ou halo (Ci-C4) alquilo.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é hidrogénio, metilo, etilo, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br ou -CH2-CH2-CH2-F.
4. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é hidrogénio.
5. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo.
6. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R2 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, (C3-C4) alcenilo, (C3-C4)alcinilo, fenilo, fenil (C1-C4) alquilo ou (metoxifenil)etilo.
7. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R2 é (C3-C6) cicloalquilo ou (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-· 5 2 κ
8. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R e ciclopropilo ou ciclopropilmetilo.
9. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R e hidroqénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, fenetilo ou benzilo.
10. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R2 é etilo, n-propilo ou alilo.
11. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (Ci-C4) alquil-, (C3_C6) heterociclo, (C6-Cio)arilo, (C6-Cio) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo ou (C5_C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, - C02R6 ou -C(0)NRsR7.
12. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-Cio) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5_ C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -ORa, - (CH2-CH2-0)q- (CH2-CH2) -COORa, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR7R8.
13. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(O)NHR7. 6
14. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, C (0) R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
15. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (Ci-C4) alquil-, (C3_C6) heterociclo, (C6-Cio)arilo, (C6-Cio) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo, (C5-C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S(02)NH2, -C(0)R6, C02R6 ou -C(0)NR7R8.
16. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-Ci0) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5_ C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -0Ra, - (CH2-CH2- 0) q-(CH2-CH2)-C00Ra, - (CH2-CH2-0) q- (CH2-CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NR7R8.
17. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbenzilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclo- hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
18. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R5 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, C (0) R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
19. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 e R5 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, cada um opcionalmente substituído com 7 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (Cõ-Cio)arilo, -0 (Cg-Cio) arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbR°N (Ci-Cs) alquilo, halo (Ci-Cs) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc.
20. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R6 é (Ci-Cô) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3- Cô) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3_C6) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo ou (C5-C6) heteroaril (C1-C4)-alquil-, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, ciano, nitro, (Ci-Cg) alquilo, -ORa, -SRa, (Cg_ C10) arilo, -O (Cg-Cio) arilo, hidroxi (Ci-Cs) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (Ci-Cg) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbRc.
21. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R6 é (C6-C10) arilo, (C5-C6) heteroarilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-Cg) alquilo, halo (Ci-Cg) alquilo, -C00Ra e -C(0)NRbRc.
22. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R6 é piridilo opcionalmente substituído com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa ou -CONHRa.
23. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R é hidrogénio, metilo ou etilo; R1 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo; R2 é metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou n-butilo, e X é 3-piridilo substituído na posição 6 com Z, em que Z é (C4-C10) heterociclo ou -NR4R5, em que R4 é metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e R5 é -C(0)R6, em que R6 é heteroarilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo (Ci-Cg) alquilo, -C(0)Ra, COORa e -C(0)NRbRc e em que Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou ciclopropilo.
24. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i- propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo ou halo(Ci-C4) alquilo; R1 é hidrogénio, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fenetilo ou benzilo, e R2 é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i- propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, fenetilo ou benzilo.
25. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R é hidrogénio, metilo, etilo, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br ou - CH2-CH2-CH2-F; R1 é hidrogénio, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou (metoxifenil)etilo, e R2 é hidrogénio, metilo, etilo, alilo, propargilo, i- propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou (metoxifenil)etilo.
26. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 e R5 juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo ou tiomorfolinilo, em que o anel está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de 9 halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-Ci0) arilo, -0 (Ce-Cio)arilo, hidroxi (Ci-C8) alquilo, RbRcN (Ci-C8) alquilo, halo (Ci-C8) alquilo, -NRbR°, -C(0)Ra, -C00Ra e -C(0)NRbR°.
27. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 e R5 são independentemente hidrogénio, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (Ce~ C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5_C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-0Ra, - (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-C00Ra, (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(0)R6, -C02R6 ou - C (0)NR7R8.
28. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R4 e R5 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, aminometilbenzilo, metoxibenzilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tiofenilo, -C(0)R6, -C02R6 ou -C(0)NHR7.
29. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R6 é metilo, metoxi ou piridilo e R7 é fenilo, fluorofenilo ou metoxifenilo
30. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: R é hidrogénio, metilo ou etilo; R1 é ciclopropilo ou ciclopropilmetilo; R2 é metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, e Z é (C4-C10) heterociclo, em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 (C6-Cio) arilo substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -0Ra, -SRa, (C6-Cio) arilo, -0 (C6-Ci0) arilo, 10 hidroxi (Ci-Cs) alquilo, R RCN (Ci-Cs) alquilo, halo (Ci — C8) alquilo, -NRbRc, -C(0)Ra, -COORa e -C(0)NRbRc.
31. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que Z é selecionado do grupo que consiste em: VNH ‘"'NH ífh \ f 4 VÍK N i - V* , v A H /11. / N H H ÍN -'“HN O /-dl, .4 ,0 \ A- v N 7 (GHjC· íC^ís€HiQh'CH,CH-2-.COO^ OU
32. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que X(Z1)n-Z é selecionado do grupo que consiste em: /O OH r~~N H fsí-M tr N ,<)—}#! OH ·™4 “"MH "Hf H-N—' tas 1 ^ /"”% /ssjtt f -N :NH —í JS—MM , Í....V **ht -~\J~ Μ /“A # \v $ ísM H- D V/-"w fVo . x;™( mo~m / \ f \ '"ζ\ '—^ 'Me <f q ftxw Q 0, /=-·* è yn \y MH /--N A "i y~n “ ^Ms * •n ,·Η\\ Ste 4 7 s W< P "H\ ,4Ή V"U/ / — V % Μ 11
que
33. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em X(Z1)n-Z é selecionado do grupo que consiste em:
34. Composto de acordo com a Reivindicação 1, que é: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável. 12
35. Composto de acordo com a Reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 1.3- Diciclopropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina; 1.3- Diciclopropil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil)xantina; ou um respetivo sal farmaceuticamente aceitável.
36. Composto de acordo com a Reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 1.3- Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina; 1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina; 1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil)xantina; l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina; l-Ciclopropil-3-etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina; l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina, e l-Ciclopropilmetil-3-etil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina; ou um respetivo sal farmacêutico aceitável, opcionalmente na forma de um único estereoisómero ou mistura de respetivos estereoisómeros. 13
37. Composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
38. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para utilização no tratamento ou prevenção de asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença autoimune num mamifero.
39. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para utilização no tratamento ou prevenção de doenças diarreicas, resistência à insulina, diabetes, cancro, lesões de isquemia/reperfusão, desgranulação de mastócitos associada a lesões de isquemia/reperfusão, ataque cardíaco, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico.
40. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença autoimune.
41. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças diarreicas, resistência à insulina, diabetes, cancro, lesões de isquemia/reperfusão, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico.
42. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para utilização em terapia médica. 14
43. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 36 para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de uma doença num mamífero, como um humano. Lisboa, 14 de Outubro de 2013
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