TWI362390B

TWI362390B - Substituted 8-heteroaryl xanthines

Info

Publication number: TWI362390B
Application number: TW093125436A
Authority: TW
Inventors: Guoquan Wang; Jayson M Rieger; Robert D Thompson
Original assignee: Trovis Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2012-04-21
Also published as: US20100273780A1; DK2295434T3; DK1658291T3; ES2557310T3; CN101851238A; BRPI0413922B8; ZA200602333B; CN101851238B; RU2006109474A; AR045499A1; RU2357969C2; BRPI0413922B1; CA2536553A1; TW200524931A; EP2295434A3; EP2295434B1; US7342006B2; EP1658291B1; EP1658291A2; CN1894250A

Description

1362390 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種可作為azb腺智:受體（ARs)之選擇性拮抗劑的化合物及醫藥組成物。此等化合物及組成物有效作為醫藥用劑。【先前技術】烧基黃嘌呤茶碱（化合物Α)

A 是一種微弱的非選擇性腺苷拮抗劑[參見Undeii ’ J·等人，嗓吟類之心血管生物學（Cardi〇vascular Bi〇l〇^ ^ 户’⑽’ ’編輯：Burnstock等人，1998，第1-20頁]，為乳喘之治療的有效治療法。然而，其在使用上伴隨著不為人所欲的副作用，例如失眠及利尿。近年來，被使用作為支氣管擴張劑以緩解氣喘的茶碱已被其他類型的藥物，亦即選擇性/5 2_腎上腺素激導性激動劑、類皮質脂酮、以及近來的白二烯拮抗劑所取代。此等化合物亦有其限制，因此，仍需要發展具有減低之副作用的茶碱類藥物。已知’命礙及其緊密相關之類似的咖啡因阻斷型内源性腺苷在治療有效劑量時，係作為一種腦部及其他器官内之腺苷受體局部調節劑。腺苷活化四種亞型之G蛋白質偶合型腺苷受體（ARs) : a]/a2a/A2b/A3。因普菲林 1362390 (Enprofylline，化合物B)是黃嘌呤之另一實例： r\

(CH2)2CH3

B 據報導指出’因普菲林阻斷A2B腺苷受體，並被使用於治療氣喘。然而，此化合物僅微弱地阻斷A,、A2a及A3腺苦受體。LaNoue等人（美國專利第6,060,481號）亦證實：選 '擇性腺苷A2B拮抗劑有效用於改善病患對於胰島素的敏感度。據報導’在治療濃度下的茶碱及因普菲林阻斷人類A2B 受體，並推測’對此等亞型具選擇性的拮抗劑可能具有作為抗氣喘劑的潛力（參見Feoktistov，I.等人，PAarmaco/. i?ev. 1997，萃P，381-402 ;及 Robeva，A.S.等人，DrwgDev.及打. 1996，3P，243-25 2)。據記載，因普菲林之Ki值為7 μ Μ，且當鍵結於人類A2B ARs時，具若干選擇性（參照Robeva, A.S.等人，1996，3P，243-252 及 Linden，J. 等人，从σ/· PAarmflco/.，1999，5(5，705-713)。A2B ARs 表現於某些肥大細胞，例如犬肥大細胞瘤細胞之BR株，A2B ARs的表現成為引發急性Ca2+流動及去顆粒化作用的原因 (參照 Auchampach，J.A.等人，M〇/· P/iarwoco/. 1997，52， 846-860 及 Forsyth, P.^ A Inflamm. Res. 1999 > 48 ·> 301-307)。A2B ARs亦引發Ca2+流動，並涉及人類HMC-1肥大細胞延緩釋出IL8。其他與A2B ARs有關的功能為控制細胞生長及基因表現（參照Neary，J.等人， 1362390 1996，/P ’ 13-18)、内皮決定型血管擴張（參照Martin，P.L. 等人，J. P/zizrwflco/. _Εα：ρ· 7Vier· 1993，265，248-253)，以及小腸内皮之泌液作用（參照Strohmeier, G.R.等人，《7.5化/· C/^w· 1995 ’ 2 70 ’ 23 87-23 94)。亦有報導指出，腺苷經由 AaB ARs作用，刺激表現囊腫纖維變性運輸調節子之細胞的氣滲透性（參見Clancy，J.P.等人，知.乂户/^/〇/. 1999， 276 > C361-C369) 〇近來’ Linden等人（美國專利第6,545,〇〇2)揭示一種新穎的化合物群及醫藥組成物，彼等物質為A2b腺苷受體（ARs) 之選擇性拮抗劑。雖然目前已得到A,、A2a及A3 Ars之腺苷受體亞型選擇性探針，然而，就a2b受體而言’已知只有少數選擇性拮抗劑’且尚無選擇性激動劑。因此，對a2b受體激動劑具選擇性的化合物一直有需求存在。【發明内容】憂-明大銦：本發明提供一種可作為A2B腺苷受體拮抗劑的化合據此，本發明本發明提供一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽：

式中： 7 或二基Μ⑽ 二及R2獨立地為氯、(C,-C8)燒基、心跑、〜 ^c8^rrC8)燒氧基、（CVC8)環燒基、（C3-C8)環烧基 8 ^ (CVCi。）雜環基、（CM〗。）雜環基⑷1义）院基基、 :為具有一個氮原子之5·1〇員雜芳基環，且直 :二1、2、或3個非過氧化型氧基(外硫基(外只-基（-SO-)、磺醯基（_s(0)2·)、或胺基 _N(R9)_ ; #Γ T,3' "SR3' ^ ^ ' -S(〇)m-NR4R5' -NR4R5' ^ ^-C.o) 、土，八中，該雜環基視需要經丨、2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代m基'硝基、_〇Ra、_SRa、 (Cl_C8)燒基、n。）芳基 ' -0(c6-c,。）芳基、經基（C「C8) R R n(cvc8)烷基、齒素（Ci_C8)烷基、_NRbRe、· c(〇)Ra、-c〇0Ra、及 _c(〇)NRbRC; 各個Z】獨立地為：（Ci_c8)烧基、（C2_c8)婦基、⑷心 .、土 -〇R6、_SR6、li 素 ' r6o(c】-c8)烷基、R7R8N (Ci_c8) 烷基、齒素（(VC8)烷基、_NR7R8、r7r8n(Ci_c8)烷基、_ C(〇)R6、-COOR6、^c(〇)nr7r8; " “ R 為（CVC8)烧基、（c3-cs)稀基、（c3-c8)快基、（c6.C|〇) 芳基（c6-cl0)芳基（C|_C8)烧基、（c5_C|〇)雜芳基、（k 雜芳基（Cl-C8)院基-、-C(〇)R6、或-C(0)Nr7r8 ; ，〇 R及R5獨立地為氫、（CrC8)烧基、（c3-c8)稀基、（c3· 1362390

8)炔基、（CrC8)烧氧基、d-C8)環烧基、（C3_C8)環烷基 (C1 C8)烷基·、（C6-C〗8)多環烷基、（C6C18)多環烷基（C|_C8) 烷 f 、（C3-C1())雜環基、（C3-C1())雜環基（Ci_C8)烷基、_ ΝΊ (C6-C10)芳基、（c6-c10)芳基（Ci_Cs)烧基…（c5_Ci〇) 雜方基、或（C5-C1())雜芳基（cvc8)^ (Ch)2-4-Xi、-C(0)R6、-C〇2R6、_ c(〇)nr7r8、或 _s(〇)L NR7R8;或者R4及R5與鄰接之原子一起形成飽和或部分^ 飽和之具有3、4、5、6、7、或8個環原子之單環、雙環或芳族環，且彼等環中，視需要包括i、2、3或4個由非過氧化型氧基（-0-)、硫基（-S-)、亞磺醯基（_s〇_)、磺醯基 (•S(〇)2_)、及胺基-N(R9)-所選出之雜原子，其中，該環視扁要經1、2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、（c6_Cl〇)芳基、_0(C6_Ci〇) 芳基、羥基烷基、RbRCN^-Cs)烷基、鹵素（CVCs) 烧基、-NRbRc、-C(0)Ra、-CO〇Ra ' 及_ C(0)NRbRc ; X1 為-OR6、-C(0)R 6、-C〇2R6、或-NR7R8 ;而 Y 為氧基（-〇-)、硫基（-S-)、亞續醯基（·§〇_)、績酼基（-S(0)2-)、及胺基-N(R9)-; 其中，R1、R2、R3、 R4及R5中之烷基、烯基、環烷基、炔基、芳基、雜環基、或雜芳基視需要經一個或多個獨立地由下列選出之取代基取代：齒素、氰基、硝基、-〇Ra、 -SRa、（C6-C|。）芳基、-0(C6-C1())芳基、經基（CVC8)坑基、 RbRcN(CVC8)烷基、！I 素（CrC8)烷基、-NRbRc、-C(0)Ra、-COORa、及-C(〇)NRbRc ; 1362390 其中，R6為氫、（Ci_c8)烷基、Ra〇(Ci〇烷基、 R R N(C,-C8)院基、_ 素（Ci_C8)炫基、（C3 Ci〇)雜環基、 (c3-c10)雜環基（C|_C8)烷基、（C6_C|〇)芳基、…芳基 (C「C8)燒基-、（C4_ci〇)雜芳基、（C4-C10)雜芳基（C,-C8)统基其中，該等雜環基、雜芳基、或芳基視需要經1、2、3 或4個獨立地由下列選出之取代基取代：齒素、氛基、硝基、-0Ra、翁、（c6_cl0)芳基、_o(C6_c】0)芳基、經基（c】_ Cs)烷基、RbRcN(Ci_C8)烷基、齒素（c丨_C8)烷基、_NRbRc、_ C(0)Ra、-COORa、及 _ c(〇)NRbRC ; 一中R、R8及R9獨立地氫、（C丨_C8)烷基、Ra〇(c丨_C8) 烷基、RbRcN(C,-C8)炫基、齒素（c】_Cs)院基、（c3-c】。）雜環基广cI0)芳基、((VCi。)芳基(μ)烷基、以。)雜 j、_C〇〇Ra、-C(〇)Ra、或-C⑼NW;其中，該等雜 % '、雜芳基、或芳基視需要經1、2、3或4個獨立地由下列k出之取代基取代：_素、氰基、硝基、·⑽a、那&、 ltCN；c"V ^(C,-C8)^ ^ c〇〇R及自素(Cl.C8)烧基、视bReL、- 、及-c(0)NRbRC;或者，尺7及R8與鄰接之原子— 起形成飽和或部分不飽和之具 4、 if ® J2. - « „ 5、6、7' 或 8 個 i 8個雙環或芳族環’且彼等環視需要具有從4 瓜& (-S-)、亞磺醯基（s〇硭及胺基·Ν叫所選出之雜原子； 4基（-S⑼2-)'

Ra為氫或（eve,)烧基；…及R 自獨立地為氫、（c )種式1化合物或其藥學上可接受之鹽。係用本發明提供—種用於醫學治療法之式1化合物，較佳或症：治療與有害@ A2B受體活化作用或活性有關之疾病届：月’包含氣喘、病疾性疾病、胰島素抵抗性、糖尿病。部缺血/再輪液損傷、抑制腫瘤組織之血管生成作 :糖展㈣t㈣病或高M氧誘發龍_病之成作用。 &王於二:發明亦提供& ；!化合物之用途，係使式！化合物用〜二、與有害# a2B受體活化作用或活性有關之哺乳動物 D人類的疾病或病情，包含上述疾病或病理學。本發明亦包含一種方法，該方法包括使視需要具有放十活性同位素[放射性核素，如舉例為：說、放射活性碘， ' 1(適用於鍵結分析）或123ι(適用於光譜成像）等]之 "1化合物與包括‘腺芽受體之標的A2B腺穿受體位點，於活體内或活體外接觸，# —』τ 接觸使4式I化合物鍵結於該等受體。包括该等經鍵結之α2β腺苦受體位點的細胞膜可被使用於 '•J疋又D式化口物對腺穿受體亞型的選擇性，或是可被使用作為具有肖A2B受體調節作用有關之疾病或病情的治療潛 A療劑之锻定工具’該等功能係藉由使該等藥劑與該等放射性配位子及受體接觸，及測定該放射性配位子及/或鍵結之藥劑的取代程度而達成。發明之詳細說明本案申。月人發現·具有4 J之本發明化合物可用於治療”有。的A2B焚體活化作用或活性有關之疾病或病情。 12 1362390 需要經取代”表示所指之取代基可存在，但亦可不需存在，且該說明包含其中包含所指之取代基的狀態及其中不包含所指之取代基的狀態。包含、“舉例而言”、“例如”等用語，僅係用於詳細說明，而非用以限制本發明。本申請案（包含申請專利範圍）所用之不定冠詞“一種 U或an)”係指“至少一種”或“一種或更多種”，除非另有詳細說明。熟諳技藝之人士應悉知，可能有具有不對稱中心之本發明化合物存在，且該化合物經單離後呈光學活性及外消走〜、某一化合物可能展現多形性。應瞭解，本發明包括本發明化合物之任—種外消旋態、光學活性態、多形性或立體異構物之形態’或彼等之混合物，該等物質具有本文所述有用性質，熟諳技藝之人士悉知如何製備本發明化合物之光學活性態(例如，藉由再結晶技術解析外消旋態、藉由光學活性起始物質子^人物貝予以合成、稭由不對稱合成、或藉由使用不對稱靜止相進行層析分離），並知道如何測定，例如使用本文所述標準試驗，或是使用技藝中周知之其他類似试驗測定抗腫瘤活性、除m或其㈣療活性。下文針對基、取代基及範圍之明確及較佳意義，僅係用以说明，彼等並不排除在基讲签汉取代基界定之範圍内直他所界定的意義或是其他意義。固内，、他明確言之，（Ci_c8)烷基可丙基、正丁基、異m i :基正丙基、異異丁基第二丁基、第三丁基、正戍基、 15 1362390 異戊基、3·戍基、正己基、正庚基、正辛基 '或支鏈（qq) 烷基；（CfC：8)烯基可為乙烯基、丨·丙烯基、2_丙烯基（烯丙基）、1-丁稀基、2-丁稀基、3_丁烯基、戊烯基、2戍烯基'3-戌稀基、i-己烯基、2_己烯基、3·己稀基、i庚烯基、 2-庚烯基、3-庚烯基、！_辛烯基、2_辛烯基、3•辛烯基、4· 辛烯基或支鏈（(：3丫8)稀基；（C3_Cs)烯基可為2丙烯基（烯丙基）、2-丁烯基、3_丁烯基、2_戊烯基、3•戊烯基、丨己烯基、2-己烯基、3_己烯基、2_庚烯基、3•庚烯基、2辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基或支鏈（(：3<8)烯基；（C2_C8)炔基可為乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基（炔丙基）、卜丁炔基、2_ 丁炔基、3-丁快基、丨_戊块基、2_戊快基、％戍快基、丨己块基、2-己炔基、3_己快基、i•庚块基、2•庚快基、3-庚炔基' 1_辛炔基' 2_辛块基、3_辛块基、4_辛炔基或支鍵心 Cs)炔基；（CVCs)炔基可為2_丙炔基（炔丙基）、2_丁炔基、 3-丁炔基、1-戊炔基' 2_戊炔基、3_戊炔基、丨·己炔基、2_ 己炔基、3-己炔基、庚炔基、2_庚炔基、3庚炔基、卜辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基或支鏈（C3_c8)炔基； (Ci-Cs)烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 3_戊氧基 '正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、或支鏈（c3_c8) 烷氧基，鹵素（crcs)烷基可為碘甲基、溴甲基、氣甲基、氟曱基、三氟甲基、2-氣乙基、2_溴乙基、2·氟乙基、3_氟丙基' 2,2,2-二敗乙基、五氟乙基、或支鏈_素烷基’（cfC8)環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 16 1362390 異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、或鹵素（C|C4)烷基β R之另一明確意義為氫、曱基、乙基、_CH2CH2_C1、 -CH2-CH2-Br、或-CH2-CH2-CH2-F。 R之又一明確意義為氫。 R1之明確意義為氫' (c]_cj烷基、烯基、（c；3_ Co炔基、苯基或苯基（Ci_c4)烷基。 R1之另一明確意義為（C3_C6)環烷基及環烷基 (C,-C4)烷基-。 R1之又一明確意義為環丙基或環丙基曱基。 R之再-明確意義為氣、甲基、乙基、稀丙基快丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或苯甲基。

基、異丙基、正丙基或（甲氧基苯基）乙基。 R1之又一明確意義為乙基、正丙基或稀丙基。快基、苯基或苯基（Ci_c4)烷基。

R2之明確意義為氫、（C|_C4)烷基、（C3_C4)烯基、（C

(CrCq)烧基-。

乙基、烤丙基、块丙基、苯基、苯乙基或

R2之另 18 1362390 基異丙基、正丙基或（曱氧基苯基）乙基。 R2之又-明確意義為乙基、正丙基或烯丙基 X之明確思義為咪唑基、三唑基、三畊基、腭唑基、異_。坐基、噻唾基、異睛嗤基、噻二唾基、㈣基眼啡基、四唑基、[ft啶基、嘧啶基、别n朵基異喹啉基、或喹啉基’彼等基視需要各經卜2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：函素、氰基、硝基、 (CrCg)烷基、-〇Ra、 SRa、（c6-c10)芳基、_0(C6_C】。）芳基、經基（Ci_c8)烧基、 WN(Cl-c8)烧基、鹵素（Ci_c8)院基、NRbRc、_c(〇)Ra、 COORa、及 _ c(0)NRbRc ; X之另-明確意義為2-¾絲、3_赃咬基、或4屬咬基，彼等基視需要各經1、2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、（Ci_c8)烷基、_〇Ra、_SRa、 (c6-c,。）芳基、-〇(c6-c,。）芳基、羥基（c _c〇烷基、 R R NiCVCg)烷基、ώ 素（C^-Cs)燒基、_NRbRC、c(〇)Ra、. COORa、及-C(0)NRbRc ; -χ(ζ·)η-ζ之明確意義為具有下式之基：

-x(z〗）n-z之又一明確意義為具有下式之基： 19 1362390

之另一明確意義為具有下式之基：

20 1362390

Z之一明確意義為-OH、-0(C,-C4)烷基、-0(C6-C1())芳基、-0(C6-C1())芳基（CVCJ 烷基、-NR4R5、F、C卜 Br 或 I。 z之另一明確意義為-NR4R5。 Z之又一明確意義為：

21 1362390

(、CH2CH20)q-CH2CH2NH2，或（、CH2CH20)q-CH2CH2-COOH R4之一明確意義為氫、（Ci_C6)烷基、（C3_C6)環烷基、 (c3-c6)環烷基（(VC4)烷基 _、（C3_C6)雜環基、（C6_Ci〇)芳基、 (c6-ci0)芳基（CVCJ院基_、（C5_C6)雜芳基、或（C5_C6)雜芳基（CrC4)烷基-、-s(〇)2-nh2 、-C(0)R6、-C02R6、或- c(o)nr6r7。 R之另一明確意義為氫、（CrC4)烷基、羥基（(：2-(：4)烷基 ' (c3-c6)環烷基、（c6_c]。）芳基、（c7_Ci。）芳烷基、（C5_C6) 雜芳基、-(CH2-CH2-〇)q_(CH2_CH2)_〇Ra、_(CH2_CH2_〇)£i· (CH2-CH2)-COORa > -(CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)- NRaRb > -NW、-C(0)R、-C〇2R6、或_ c(〇)nr7r8。 R4之再一明確意義為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、规乙基、經丙基、乙氧乙基、二乙氧乙基'甲基苯甲基、胺甲基笨曱基、曱氧基苯曱基、曱氧基苯乙基、呋喃曱基、 %丙基、環丙基曱基、環戊基、環己基、苯硫基、_c(〇)R6、 'C02R6、或· c(〇)NHR7。 R4之一明確意義為曱基、乙基、環丙基、環丙基曱基、 -C(0)R6、_C〇2R6、或-c(〇)nhr7。 R5之一明確意義為氫、（C,-C6)烷基、（c3-c6)環烷基、 22 1362390 c6)環坑基（C「C4)烧基-、（C3-C6)雜環基、（c6_Ci。）芳其' (匸6-〇1〇)务基（CrD烧基-、（c5-c6)雜芳基、或（c5_c)雜芳基（Ci-C4)烧基-，各基視需要經丨、2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、_ 0Ra、-SRa、（C6_ClQ)芳基、_0(c6_c,。）芳基、經基烧基、RbRcNCCVCs)烧基、鹵素（c,-c8)院基、-NRbRc、、 -COORa、及 _ C(〇)NRbRC 〇 Μ之一明確意義為（C6_Cl0)芳基' ((VC6)雜芳基，各基視需要經卜2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、（Cl-C8)烷基、函素（Ci_C8)烷基、_c〇〇Ra、及-C(〇)NRbRc。 R6之-明確意義為定基，該基視需要經下列取代邊取代，F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、_c〇〇Ra、或 _c(〇)NHRa 該化合物之另—明確意義為：其中，R係氫、曱基惠乙基；Ri及R2各自獨立為甲基、乙基、烯丙基炔丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基、或正丁基；χ為第6位置經ζ取代的3u„ , _吡啶基，其中，Ζ為（C4-C10)雜環;| 或· NR4R5 ; R4為甲其，w 馬T基、乙基、環丙基、環丙基曱基，而r 為-C(0)R_6，其中 a _ 為視而要經1、2、或3個獨立地由f 列選出之取代基取代的幻雜方基.鹵素'亂基、硝基、鹵竟 (Li-C8)烷基、-C(〇)Ra、 ) _C〇〇Ra ' 及-C(0)NRbRc，且其中，、Rb及Rc各自獨立主与十為氩、甲基、乙基、丙基、異丙基、或環丙基。有下式

本發明化合物可耳 24 1362390

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号务明層面：本發明提供式I化合物或其藥學上可接受之鹽：

式中： R為氫、（CrC5)烷基、i素（c,-c8)烷基、（c3-c5)烯基、 25 1362390 或（c3-c5)块基；二及R、立地為氫、(c,_c8)院基、(c3墙基 '〜 q)炔基、％%)院氧基、（CVC：8)環院基、環院其 λH1〇)芳 *、（(VCl。）芳基（ClA)院基-、（c5-Cl。)雜芳基、或（C5-C1())雜芳基（Ci_c8)烷基_ ; ^ X為具有—個氮原子之5·10員雜芳基環，且其中，視需㈣入1、2、或3個非過氧化型氧基（_〇·)'硫基㈠亞尹、酉血基（-SO-)、續醯基（_s(〇)2·)、或胺基N(R9)_ ; Z 為-〇R3、-SR3、i 素、-S(0)m-NR4R5、_NR4R5'或（c4_C|〇) 雜環基’其中’該雜環基視需要經1、2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、_〇Ra、_sRa、 (Cl C8)院基、（C6-C10)芳基、-〇(C6-C1())芳基、經基（c「c8) 烧基 R R N(C「C8)烷基、鹵素（CrC8)烷基、-NRbRc、_ C(0)R、-COORa、及-c(〇)NRbRC ; 各個z,獨立地為：（CVC8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8) 炔基、-〇R6、_SR6、li 素、R60(cvc8)烷基、r7r8n (cvcj 烷基、齒素（C1'C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C「C8)烷基、_ C(0)R、-C〇〇R6、及 _ c(〇)nr7r8 ; ^ R3 為（C「C8)貌基、（C3-C8)歸基、（c3-c8)炔基、（c6-c,0) 方f、（CVC丨。）芳基（c〗-c8)烷基-、（c5-c1())雜芳基、（c5-c10) 雜芳基（c】-c8)烷基…_c(〇)r6、或_ c(〇)nr7r8 ; ^4 U R 5 獨立地為氫、（Crc8)烷基、（c3-c8)烯基、（c3-C8)炔基、（CrC8)烷氧基、（C3-C8)環烷基、（c3-c8)環烷基 26 (I C8)烷基·、（C6-C18)多環烷基、（c c 烷基： 1 6<>8)多裱烷基（crc8) NR7R 環基 '((VC^環基（CL基、_ 雜芳基6":)芳基、（C6_C,。）芳基（C「C8)院基-、（c5·。） (ch2)2.4_x, 雜芳基（C「C8)燒基-、-(c2-cvyv NR7R8.$ 去（0)R、Coe、C(0)NR7R8、或·S(〇)2_ 飽和之I*115與鄰接之M —起形絲和或部分不或芳族;I 3、4'5、6、7、或8個環原子之單環、雙環過氧化二Γ等環中，視需要包括卜2、3或4個由非 (srm氧基（-〇-)、硫基（-s-)、亞磺醯基（-so·)、磺醯基 )2-)、及胺基娜9)_所選出之雜原子，其中，該環視 ! 1、2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：芳美、氰基、墙基、_0Ra、_SRa、(CVC|。)芳基、佩必。) 土、羥基（C「c8)烷基、RbRcN(CrC8)烷基、函素（C1_C8) 烷基、-NRby、<(0)1^、_c〇〇Ra、及 c(〇)NRbRc ; 為 OR _C(〇)R 6、-C02R6 ' 或 _>jR7R8 ;而 γ 為氧基（-〇-)、硫基（-S-) '亞磺醯基（_s〇_)、磺醯基（ s(〇)2_)、及胺基-N(R9)-; 其中，R1、R2、R3、R4及R5中之统基、稀基、環烧基、炔基、芳基、雜環基、或雜芳基視需要經一個或多個獨立地由下列選出之取代基取代：齒素、氰基、硝基、_ 〇 R a、 -SRa、（C6-C,。）芳基、_0(〇VCi())芳基、羥基（CVC8)烷基、 RbRcN(CrC8)烷基、自素（Ci_c8)烷基、_NRbRC、_c(〇)Ra、_ COORa、及-C(0)NRbRc ; 其中，R6為氫、（CrC8)烷基、Ra〇(crC8)烷基、 • 27 1362390

RbRCN(C「C8)烷基、齒素（c「c8)烷基、（c3-c10)雜環基、 (C3-C,0)雜環基（Ci_c8)烧基…（c6_Ci〇)芳基、（Cd。）芳基 (c,-c8)烧基-、（C4_C|〇)雜芳基、（C4_C|〇)雜芳基（Ci_C8)烧基其中’該等雜環基、雜芳基、或芳基視需要經1、2、3 或4個獨立地由下列選出之取代基取代：函素、氰基、硝基、-〇Ra、-SRa、（c6-ci0)芳基、_0(C6_Ci〇)芳基、羥基（Ci_ C8)垸基、RbRcN(c「C8)烧基、鹵素（Ci-cj烧基、NRbRc、_ C(0)Ra、-COORa、及-c(〇)NRbRC ; 其中，R7、R8及R9獨立地氫、（Ci_C8)烷基、Ra〇(Ci_C8) 烷基、RbRcN(C,-C8)烧基、齒素（C|_C8)烧基、（c：3_Ci。）雜環基、（c6-cl(1)芳基、（CVCi。）芳基（C「C8)烧基-、（C4_Ci〇)雜 T 基、-c〇ORa、_c(0)Ra、或 _ c(〇)NRbRC ;其中該等雜 ^ 雜芳基、或芳基視需要經丨、2、3或4個獨立地由下歹j迖出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、' _SRa、 (6 ci0)芳基、_〇(c6_Cy芳基、羥基（c】烷基、 R R Ν(〇ν(：8)；^ 基、齒素（Ci C8)烧基、_NRbRc ' c⑼^、· C00R及_ c(〇)NRbRC ;或者，r7^汉8與鄰接之原子— 飽=部分不飽和之具有3、4、5、6、7、或8個衣’、之早％、雙環或芳族環’且彼等環視需要具有從4 至8個環原子且視雨盈急美視而要包括卜2'3或4個由非過氧化型 "*)、硫基（-S-)、亞磺醯基（_so·)、磺醯及胺基-N(Rb)·所選出之雜原子； (〇)2-} '

Ra為氫或（cvq)貌基；Rb及◎自獨立地為氫 28 1362390 異丁基、苯基、苯乙基或苯甲基。於再_變化中，r2為乙基、正丙基或烯丙基。下之上述化合物：-_0(C6-CI())芳基（C,- 本發明之一層面’係提供其中z如 OH、-0(cvc4)烷基、_〇(c6-c1())芳基、 C4)烷基、-NR4R5、、F、Cl、Br 或工。本發明之另一層面，係提供其中R4如下之上述化合物：氫' (cvc6)烧基、（c3-c6)m院基、（CVC6)環烧基& C4)烧基-、（C3-C6)雜環基 ' (c6_Ci。）芳基、（C6_Ci〇)芳基（cv c4)烧基-、（c5-c6)雜芳基、或（κ6)雜芳基（C】_C4)烧基、 -S(0)2-NH2、-C(0)R6、-C〇2R6、或· c(〇)NR6R7。於其中一變化，R4為氫、（C,-C4)烷基、羥基（C2_C4)烧基、環烧基、（C6-C1Q)芳基、（C7-C10)芳烧基、（c5_c6)雜芳基、_ (CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-0Ra . -(CH2-CH2-0)q.(CH2-CH2)-COORa 、 -(CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-NRaRb 、 .NR7Rs 、. C(0)R6、-C02R6、或-C(0)NR7R8。於另一變化，R4 為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧乙基、二乙氧乙基、甲基苯甲基、胺甲基苯甲基、曱氧基苯甲基、甲氧基苯乙基、呋喃曱基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環己基、苯硫基、-C(0)R6、-C02R6、或-c(〇)NHR7。於又一變化，R4為甲基、乙基、環丙基、環丙基曱基、_c(〇)R6、 -C02R6、或-C(0)NHR7。本發明之一層面，係提供其中R5如下之上述化合物：氫、ΑΟ烧基、（C3-C6)環烧基、（c3-C6)環烧基（C,-C4)^ 基-、（C3-C6)雜環基、（C6-C10)芳基、（κ。）芳基（c,-C4)院 30 1362390 =1肖l、?c3個獨立地由下列選出之取代基取代:函素、方基鈑基（CI-C8)烷基、R_bRcN(C C彳p* I . ^ K di_C8)燒基、齒素（(VC8) 烷基、_NR Re、-C(C〇Ra、_c〇〇Ra „ ^ ^U0R、及-C(0)NRbRh 於-變化，R6 為（C6-C10)芳基、（c5_c) 6)雜方基，各基視需要經l、 2、或3個獨立地由下列選出卜夕之取代基取代：i素、氰基、硝基、（c,_Cs)貌基、ώ 素（c「c8m 基、_C00Ra、及 _ c(〇)NRbRe。於另—變化，R6為«。定基，該基視需要經F、 C卜价小％、氰基、石肖基、_c〇〇Ra、或-c_HR^ 取代。 :其中，R係氫、甲基或乙基、烯丙基、炔丙基、該化合物之另—明確意義為乙基；R1及R2各自獨立為甲基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基、或正丁基；X為第6位置經z取代的3_0比。定基，其中，Z為（cvy雜環基或-NR4R5;R4為甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基，而y 為-C(0)R6，其中R6為視需要經i、2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代的雜芳基：鹵素、氰基、硝基、鹵素 (C丨-C8)烷基、-C(0)Ra、_c〇〇Ra、及 _ c(〇)NRbRC，且其中， M、Rb及V各自獨立為氫、曱基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。本發明之一層面，係提供一種上述化合物，其中，R 為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、或鹵素（Ci_C4)烷基；而R1及R2獨立地為氫、甲基、乙基、烯丙基'炔丙基、異丙基、正丙基、 32 1362390 環丙基、環丙基甲基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或苯甲基。於另一變化’R為氫、甲基、乙基、_CH2-CH2-C1、 -CH2-CH2-Br、或-CH2-CH2-CH2-F;而 Ri 及 R2 獨立地為氫、甲基、乙基 '婦丙基、缺丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基或（甲氧基苯基）乙基。本發明之一層面，係提供其中X如下之上述化合物：咪唑基、三唑基、三畊基、腭唑基、異聘唑基、噻唑基、

異噻唑基、噻二唑基、毗咯基、毗啡基、四唑基 '卩比咬基、嘧啶基、吲哚基、異噇咐基、或喹啉基，彼等基視需要各經1、2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素氰基、硝基、（CVCd烷基、-〇Ra、_SRa、（Kj芳基〇(C6-C10)芳基、羥基（Cl-C8)烷基、RbRCN(Ci_C8)烷基、齒素（C「C8)烷基、-NRbRc、-C(0)Ra、-C〇〇Ra、及· C(〇)NRbRC。上述之一變化係χ為2_吡啶基、夂毗啶基、或‘毗啶基，

彼等基視需要各經1、2、或3個獨立地由下列所成組群選出之取代基取代：ώ素、氰基、硝基、（Ci_c8)烷基、_〇Ra、 (C6-C1())芳基、-〇(c6-Cl0)芳基、經基（c〗_c8)燒基、 R R N(C】-C8)烧基、鹵素（Ci_c8)燒基、_NRbRc、c⑼Ra、_ c〇〇Ra、及 _ c(〇)NRbRC。於另一變化，-xcz1) -z 具有下式之基： π

33 1362390 炔丙基'異丙基、正丙基、環丙基、環丙基曱基、正丁基、異丁基’❿Z為（C4-C1())雜環基’其中，該雜環視需要經i、 2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：由素 '氛工基、硝基、_〇Ra' _SRa、（CVCl。）芳基、芳基、趣基（C|_c8) 烷基、RbRci^CVCd 院基、自素（CVC8)烧基、_NRbRc、- (〇)R、-C〇〇Ra、及 _ c(〇)NRbRc。發月之層面，係提供上述化合物，其中，z係選自下列所成組群：

、NH NH

OH

XX) 一HN^b —

〇(CH2)q-CO〇H

COOH r7 —N-N^ * R4 SR8 .

ΓΝΗ

(CH2CH20)q-CH2CH2〇H i-R4 (CH2CH20)q-CH2CH2NH2，或（、CH2CH2〇)q-CH2CH2-COOH 。出於上文之一變化中’ -XiZjn-Z係由下列所成組群選

35 1362390

於另一變化，R1及R2為正丙基；R為氫及η為0。本發明之一層面，係提供上述化合物，其中，-乂丨乙1、- Ζ係由下列所成組群選出： 36 1362390

本發明之一層面，係提供由下列組群選出之化合物或其藥學上可接受之鹽，彼等化合物視需要呈單一立體異構物或其立體異構物之混合物的形態： 1,3_二丙基-8_(6_氯_3_毗啶基）黃嘌呤；丙基-3-缺丙基- 8- (6 -氣-3-[]比。定基）黃。票σ令， 1，3-二丙基- 8- (6 -乙胺基-3- |]比σ定基）黃σ票吟； 1，3-二丙基-8-(6-(2-羥乙基）胺基-3-毗啶基）黃嘌呤； 1，3-二丙基-8-[6-(4 -乙酿基六虱D比明1基）-3-〇比。定基]黃嗓 0令； 37 1362390 1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-異菸鹼醯基）]六氫吡畊并-3-毗啶基}黃嘌呤； 1-丙基- 3- (4-甲氧基苯基）乙基-8-(6 -氯- 3- D比咬基）黃嗓吟； 1-丙基- 3- (甲氧基苯基乙基）-8-(6 -六氮P比哄并-3 -[1比咬基）黃嘌呤； I，3-二丙基-8-[6-(4-吡啶基胺基）-3-吡啶基]黃嘌呤； 1，3_二丙基-8-{6-[4_(N-菸鹼醯基）]六氫D比啡并-3-吡啶基}黃嘌呤； 1，3-二丙基-8- [6-(六鼠-1，4-二亂呼-1-基）-3 -[I比咬基]黃嘌呤； 1，3-二乙基-8-(6-氣-3-吡啶基）黃嘌呤； I，3-二乙基-8-(6-六氫毗啡并-3-Dtt啶基）黃嘌呤； I，3-二乙基-8_[6-[(N-(苯基胺曱醯基）甲胺基]-3-毗啶基）黃嘌呤； 1，3-二乙基-8-[6-[N-菸鹼醯基乙胺基]-3-吡啶基]黃嘌呤； I，3-二乙基-8-(6-甲胺基-3-吡啶基）黃嘌呤； I，3-二乙基-8-[6·[Ν-菸鹼醯基甲胺基]-3-吡啶基]黃嘌呤； 1，3-二乙基-8-[6-[Ν-菸鹼醯基環丙胺基]-3-毗啶基]黃嘌呤； 1，3-二環丙基曱基-8-(6-曱胺基吡啶-3-基）黃嘌呤； 1-炔丙基-3-曱基-8-(6-甲胺基-3-吡啶基）黃嘌呤； 1362390 表1 : a2B拮抗劑之活性 2

R -Z x(z1)„ 大鼠A2u Ki (nM) 化合物 R1

49 1362390 化合物 Ri r2 16 Pr Pr 17 Pr Pr 18 Pr Pr 19 Pr Pr 20 Pr Pr 21 Pr Pr 22 Pr Pr 23 Pr Pr 24 Pr Pr 25 Pr Pr 26 Pr Pr 27 Pr Pr 28 Pr Pr 29 Pr Pr 30 Pr Pr

大鼠AiB Ki (nM) ++++ +++ +++ 50 1362390

大鼠ICi (nM) ++ 51 1362390 化合物

R1 R2 R 45

Pr Pr H 46·

Pr Pr H

47

Pr Pr H 48

Pr Pr H 49 50

Pr Pr H

Pr Pr H 51

Pr Pr H 52

Pr Pr H 53

Pr Pr H

52 54 1362390 化合物 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

R1 R2 R -X(Z1)n-2 大鼠A2eKi (nM)

Pr

H

Pr Pr H

Pr Pr Et Et Et Et Et Et Et

H H H H H H H H H

53 1362390

化合物 R

-X(z1)„-z

Cl·:

大鼠AieKi (_ 67 玦丙基

54 1362.390 化合物

R1 R2 R 大鼠A2eKi (nM) 78

Pr Pr H 79

Et Et H 夕 80

Et Et H ~〇~~o~o 81

Et Et H 82

Pr Pr /==N-〇 o ΟΜθ 83

Pr Pr 84

Et Et H

HNHo /=N 85

Pr

Pr H 86

Et Et 87

Et Et 88

Pr Pr 89

Et

Et H

0-〇-<D 55 1362390

化合物 R1 R2 R -X(z1)n-z 大鼠A2BKi (nM)

90 Et Et H 91 炔丙基 Me H

〇Me

92 Et Et H

93 炔丙基 Me H OMe

94 Et

Et H 95 Et

Et H • 96· ·· Me

•Me .......H

+++

56 1362390

化合锪 R1 R2 R

-X(Z1)n-Z 大鼠A^Ki (nM)

100 炔丙基 Me H

101 玦汚基 Me H OMe

+++

102 Pr Pr H

103 Pr Pr H

104 Pr Pr H

105 · Pr Pr H

106 Pr Pr H

107 Et Et H

108 Et Et H

+++ 57 1362390 化合物 109 110 111 112

113

Pr Pr Η

114 115

116 烯丙畐烯丙基Η

117

Pr

Η ci

58 1362390

化合物 R1 R2 R -X(z1)n-z 大鼠Ki (nJW) 122 125

118 Pr Γ i) H

119 烯丙基烯丙.基H 120 烯丙基燒丙基Η

121 Pr Pr H

Pr H

123 Et Et H

124 Et Et H

Et H

59 1362390 化合物

R1 R2 R -XPVZ 大鼠A^Ki (nM) 126

Pr H

127

Pr

H

NH Me 128 129

OMe

130

Et Et H

Cl Me 131

Pr Pr H

132

Pr Pr H

133

Pr Pr H

60 1362390

化合物 R1 R2 R

-X(Z1)n-Z 大舄Ki (nM)

134 Pr Pr H

135

Pr H 136 Et

H 137 Et

H

nh2

138 Et Et H

139 Et Et H

140 Et Et H

141 Et Et H

142 Et Et H K)

61 1362390 而製得式IB化合物。化合物ΙΑ或IB與經取代之胺在 150-160°C下，於壓力管中反應，製得式1C。式1C中，R4 為氫的化合物可與異氰酸酯或醯基氯反應，分別製得式I 中，R4 為-(CO)NHR7(ID)或-(CO)R6(IE)的化合物。反應式1

(3a) (4a) 2N NaOH R5 HN'R4

ΙΑ (式·τ 中· Χ = 晾基，R=H)

150-160 °C

K2CO3 DMF RI 蕻 RBa*

0 p

63 1362390 本發明中’ Z為-NR4R5，且R4及R5與其毗鄰之原子一起形成含有NH基之環的化合物，例如IC或1A1 ’可藉由與異氰酸酷或醯基氯反應’製得具有式IF及IG的化合物，如下述反應式2所示。反應式2

Rb-N=C=0

THF, 90°C

1C 或 ΙΑ 1 中，R4，R5 形或具有NΗ基之環，而R烴基或氬°

R2 IG Ο 11

Ra^Cl OMF/CH2CI2. gj. (g 式3顯示：化合物IA可與肼或經取代之肼於1 00_ 160 °C反應，製得式IA2化合物。式IA2中，Rs為氫的化合物可與醯基氯反應’製得式IH及1J的化合物。化合物1A 亦可與酮或酸反應，製得式1L化合物。反應式

:當IA2中之爲熟） 64 1362390 以下為使用於本文之縮寫： . [25I]ABA [125I]iV6-(4-胺基苯甲基）腺苷 ,25Ι-ΑΒΟΡΧ 125Ι-3-(4·胺基-3-碘笨曱基）-8-氧基乙酸酷-1 -丙基-黃嗓呤

AR 腺苷受體 CGS 21680 2-[4-[(2-缓乙基）苯基]乙基-胺基]-5N-W- 乙基胺甲醯基腺穿 CPX DMEM 培養基 — 8-環戊基-i，30二丙基黃嘌呤德貝克氏（Dulbecco)改良型伊果（eagle)

DMF DMSO EDTA Η ΕΚ細胞 Ki NECA i?-PIA TEA N，N-二曱基曱醯胺二甲基亞碾伸乙基二胺四乙酸酯人類胚胎腎細胞平衡抑制常數 5’-(A/·-乙基胺曱醯基）腺芽苯基異丙基腺苷三乙胺 TLC 薄層色層分析 ZM 241385 4-(2-[7-胺基-2-{呋喃基} {1，2,4}三唑并 {2,3-a} {1，3,5}三明^5-基胺乙基]酚當化合物係足夠驗或酸，而能形成安定的無毒酸性咬鹼性鹽時，該等化合物可呈鹽的形式投藥。藥學上可接受之鹽的實例為：與形成生理上可接受之陰離子的酸類結合 65 1362390 而形成的有機酸加成鹽’例如：苯曱續酸鹽、曱烧項酸鹽' 乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥抬酸鹽.、苯酸鹽、硫酸鹽、硝 :酸鹽、抗壞血酸鹽、基麵胺酸鹽、及α •甘油基填酸鹽。亦可形成適宜之無機鹽，包含鹽酸鹽、碳酸氫鹽、及碳酸鹽。可使用技藝中周知之標準程序製得藥學上可接受之鹽，例如藉由使足夠鹼之化合物如胺與能提供生理上可接受之陰離子之適宜酸反應。亦可製得羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰）鹽或是羧酸之鹼土金屬（例如鈣）鹽。热扣技藝之人士應悉知：本發明化合物中可存有不對稱中心’且該化合物經單離後呈光學活性及外消旋態。某 :化合物可能展現多形性。應瞭解，本發明包括本發明化合物之任一種外消旋態、光學活性態、多形性或立體異構物之形態’或彼等之混合物，該等物質具有本文所述有用生質，熟諳技藝之人士悉知如何製備本發明化合物之光學 ί·生心（例如，藉由再結晶技術解析外消旋態、藉由光學活 _始物質予以合成、藉由不對稱合成 '或藉由使用不對 %靜止相進订層析分離）。此外，藉由使用本文所述標準試驗，或是使用技藝中周知之其他類似試驗測定Au腺苷拮抗活性亦為眾所周知者。。式I化s物可被調配成醫藥組成物，且可將之投藥至甫乳動物寄主如人類病患、，該組成物可呈多種形式，以適 :所選用之投藥途徑，'亦即口服或是藉由靜脈、肌内、局 °P、吸入或皮下等非經腸途徑。醫藥組成物之實例揭示於“雷 66 1362390 明頓.製樂科學及貫務（Remington: The Science and Practice of Pharmacy)”，A. Gennaro 編輯，第 2〇版，Lipponc〇tt，

Williams&Wilkins(賓州，費城）。因此’本化合物可與藥學上可接受之媒劑或互容型可食性載體組合’而用於全身投藥，例如口服投藥。該等化合物可包覆於硬殼或軟殼明膠膠囊中、可壓製成錠或可直接摻混於病患飲食用之食物中。就口服治療投藥而言該活性化合物可與一種或更多種賦形劑組合，並可呈下列劑型予以使用：可吞服型錠、頰含錠、藥錠、膠囊 '酏劑、懸浮液]唐聚、糯求紙卷等。此等組成物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。該等組成物及製劑之百分比當然可以有各種變化’但較有利地是在所給定之單位劑量劑型之約2至約60%重量之間。在此等治療有效型組成物中的活性化合物含量，為可得到有效劑量的量。该寻旋劑、藥m膠料亦可含有下列成分：黏結劑如西黃耆膠、拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形资口 t久二鈣；崩散劑如玉捫：典十,， 1极物馬妗著焱粉、藻朊酸等；潤/月劑如硬脂酸鎂；及掸〜劑如庶糖、果糖、或阿斯巴奇尺香料如薄彳奇、久主、1、、 „ ;月油驭櫻桃香料皆可添加至其中。4

單位劑量劑型為膠囊昧认 B 右Ή 曩4 ’除了上述類型的材料以外，可^ 有液悲載劑如植物油咬祖丄飞1乙一醇。亦可含有各種豆料’如包衣劑或异时ή m 裡，、他本 ^ 一、固體單位劑量劑型之物理#H 0 j 枓。例如，錠劑、力私+I ^態的才; 予以句力或膠囊可用明膠、蠟、蟲膠或糖! 予以包衣。糖漿或酏劑可 ^糖^ 了 3有遠活性化合物、作為增甜濟 67 1362390 之蔗糖或果糖、作為保存劑之對羥基苯曱酸曱酯及丙酯、染料及香料如櫻桃或柳橙香料。當然，使用於製備任一單位劑量劑型之任何材料應為藥學上可接受者’且在施用量之内，係實質上無毒性者。此外，該活性化合物可摻混於持續釋放型製劑及裝置中。 e亥/舌性化合物亦可藉由輸液或注射而施以靜脈投藥或腹膜内投藥。活性化合物或其鹽之溶液可製備於水中，視需要與無毒性界面活性劑混合.分散液亦可在甘油、液態聚乙二醇、三醋精及其混合物中，以及於油中製備。於— 般射存及使用條件下，此等製劑含有保存劑，以防止微生物生長。適於注射或輸液之藥學劑量劑型可包含其中包括活性成刀之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，該等活性成分乃適於時製成無菌注射用或輸液用溶液或分散液，且視需 ^设於月日貝體中。於所有情形下，最終之劑量劑型應為 :菌流體，且在製造及貯存條件下皆安定。液態載體或媒劑可為溶劑或液態分散液介質，包括例如纟、乙醇、多元如甘油 '丙二醇' I態聚乙二醇等）、植物油、無毒 r生甘油酯、及其適宜之混合物。其適宜的流動性可藉由例如&成脂質體、維持所需粒徑（呈分散液時）或藉由使用界 ▲ ί·生劑而維持。就預防微生物之作用而f，可藉由各種杬、”田菌劑及抗真菌劑例如對羥基苯、氣丁醇、酚、水楊酸、士基：硫代水揚酸鈉等予以達成。許多時候，較佳係包含 x ^例如，糖、緩衝劑或氣化鈉。注射用組成物之延 68 i36239〇長吸收可藉由在組成物中使用延持吸收之藥劑，例如單硬脂酸鋁及明膠而達成。無菌注射用溶液之製法為：將所需量之活性化合物連同上述各種其他成分，一起摻混於適宜溶劑中，接著過濾滅菌。就無菌注射用溶液製劑之無菌粉末而言’較佳之製備方法為真空乾燥及凍乾技術，由而產生由活性成分及任一種含於前述經過濾滅菌之溶液中的其他所需成分之粉末。就局部投藥而言’本化合物可用純態（亦即，當該等化合物為液體時）予以施用。然而，本化合物通常需要以與皮膚可接丈之載體（可為固體或液體）組合而成之組成物或調配物的形式投藥至皮膚。肴效的固體載體包含經微細分割之固體，如滑石、黏工人心纖維素、氧化石夕 '氧化紹等。有效的液體載⑴ 3欠醇或甘油或是水·醇/甘油穆合&，有效量的本化^ :了 '解或分散於其中，並視需要佐以無毒性界面活，h 2可添加佐劑如芳香劑及其他抗微生物劑，由而使施月物之屬性最適化。所但>- ^ 液體組成物可由吸收塾施用、用方次潤繃帶或其他包紮〇

^ ^ …用。口’或是使用泵型或氣溶膠型嘴I 盗噴霧於受感區域。增稠劑（如合成之聚合物、肪醇、經改質之纖維素或經改 —起使肖’形成可分散之軟膏接施用於使用者之皮膚上。脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂質之礦物質）亦可與液體載體、凝勝、油膏、矣等，以直 69 ^^2090 可用於將4 ί化合物傳送到皮膚之有效皮膚病學組成物貫：’為技藝中已知者；例如，㈣—等人(美國 \% 4,608,392 ^) ' Geria(Ji 1 # f 4,992,478 ^ ) ^ ΜΙ等人（美國專利第4,559，157號）、及wortzman(美國專利第4’82G’5G8號）。式！化合物的有效劑量可藉由比較彼荨化合物的試營肉、、去卩 (、— 内活性，以及在動物模式中之活體内活 f 乂決疋° φ小鼠及其他動物之有效劑量推衍至人類之劑量的方法為技藝中已知者：例如，參照美國專利第 4,938,949 號。大體而。’液體組成物（例如藥水）中式】化合物的濃度應為約0. "5.重量％，較佳為約〇 5_ 或固體組成物如凝勝或粉末中之濃度應一5重丰：較佳為約〇 · 5 - 2 · 5重量％。用於治療時所需之化合物或其活性鹽或衍生物含量，將不僅依所選用之特定鹽而異，亦依投藥途徑、所治療之病況特資及病患年齡及病況而定且最终決定於主治醫師或臨床醫師之指示。 —然m，大體而言，適宜的劑量範圍應為每公斤體重，每天給亇約1 ·〇至約100毫克，較佳約10至約75毫克，更為每Α斤丈藥者體重，每天給予約5至約20毫克。。°亥化°物可呈單位劑量劑型予以便利地投藥；例如每 :位劑量劑型含有4至4〇〇毫克，較佳10至200毫克，最佳20 1 1 G〇毫克之旋劑、膠囊等。

理想上，所投予之活性成分應達約0.02至約2〇 μ M 70 1362390 之活性化合物的高峰血t濃度，較佳約〇1至約1〇//M，更佳約〇·5至_、約5 // Μ。此等濃度可藉由例如：靜脈注射活性成分之0.005至0.5%溶液，或是口服投予含有約4至4〇〇毫克活性成分之大藥丸予以達成。本發明化合物可藉由吸入法，以吸入器、吹藥器、控制閥或壓力包、或是其他輸送氣溶膠喷霧之裝置予以投藥。麼力包可包括適宜推進劑如二氧化碳或其他適宜氣體。於加壓氣溶膠的情形下’劑量單位可藉由對輸送器提供-計測量之值而決定。吸入器、吹藥器、控制閥全說明於藥學參考書如雷明頓製藥科學（Remingt(m，s

Pharmaceutlcal Science)第 16版〇98〇)或 18(199〇)1^^ 出版公司。所需劑量可適宜地以單一劑量存在，或以在適當間隔投藥之等夯劑量的形式存在，例如，I _ 田 ^ ^—、二、四或更多次亞劑量：該亞劑量可進一步區分《’例如，若干不連續之任意間隔投藥；例如由吹藥器多次吸取错由多次施 n甲請案、書| 及文獻之全文皆以引述之方式併入本幸。士系有任何矛盾^ 處’將以本文揭示者，包含本文之任何定我為主。本發日係參考各個明確及較佳具體實例及技術 ‘ 乂說明。然而應瞭解’在本發明精神及範疇之内可祐 , U多種變化及己艮0 茲以下述非用以限定之實施例闡明本發明 71 1362390 【實施方式】藥理學本發明化合物呈現如同a2B腺苷受體拮抗劑般之作用的能力，可使用技藝中已知之藥理學模式，或使用下文說明之試驗程序予以測定。使用 Robeva，A.等人於 Biochem Pharmacol. ，51， 545-555 (1996)說明之技術，將大鼠a2b受體cdNA次選殖 (subclone)至表現質體pDouble Trouble之中。使該質體在勝任型JM 109細胞中擴增，質體DNA使用wizardMegaprep 管柱（WI，Madison，Promega公司）予以分離。a2B腺脊受體係藉由 Feigner，P.L.等人於 £r〇c. Natl Ar.^H Sr.i ττ.ς A， SA ’ 7413-7417 (1987)說明之脂質體方式引入HEK細胞。細胞培養使經轉移感染之HEK細胞於5% C02/95% 02濕潤化之氣體環境’ 37C之溫度下生長。細胞在0.6毫克/毫升G418 中生長’藉而選擇出純系。經轉移感染之細胞維持於其中補充有Hams F 12營養品混合物（丨/丨）、丨〇%新生胎牛血清、 2 mM麩胺酸，且含有50國際單位/毫升青黴素、5〇毫克 /宅升鏈徽素、及0_2毫克/毫升遺傳素（Geneticin，G418， Boehringer Mannheim)之DMEM。細胞培養於直徑10公分之圓底培養孤’當長至匯合期（約7 2小時後），進行次培養。放射性配位子鍵結研究於受邀：匯合期之HEK-A2B細胞單層以PBS洗滌， 72 1362390 接著以其中含有蛋白酶抑制劑[10微克/毫升苯甲脒、ι〇〇从 Μ苯基甲烷磺醯基氟、及以下各2微克/毫升：抑肽酶 (aprotmin)、抑胃肽（pepstatin)及亮肽素（leupeptin)]之冰冷緩衝液八（1〇111]\111£?£3及1〇11^印丁八，？117.4)洗務。細胞以Polytron (Brinkmann)處理2〇秒，使之均質化，於 30,000 Xg離心’丸粒以緩衝液HE (1〇 mM HEpES及1 mM EDTA，pH 7.4，其中含有蛋白酶抑制劑）洗滌兩次。最終之丸粒再懸浮於緩衝液HE中’並補充以丨〇%蔗糖，分裝冷/東置於-80 C。進行鍵結分析時，將膜解康，以he稀釋 5-10倍，使最終之蛋白質濃度約1毫克/毫升。至於蛋白質浪度之測定，係先使膜及牛血清白蛋白標準物溶於〇 2% NaOH/O.Ol% SDS中’再以螢胺螢光法測定蛋白質[St〇well， C.P.等人，Biodiem,，虹，572-580 (1978)]。至於大鼠AZB腺苷受體之飽和鍵結分析係以 [H]ZM214,38+5 (17 居里 / 宅莫耳，Tocris Cookson，Bristol UK)(Ji，X.等人，Druzg Design Discnv，16，216-226 (1999)) 或125I-ABOPX(2200居里/毫莫耳）進行。至於usj-abopx ，係藉由將10微升其中含有ABOPX的曱醇/1 M NaOH (20:1)加至50微升，pH 7.3之100 mM磷酸鹽緩衝液而製得。再添加1或2毫居里Na125I，然後加10微升之1毫克 /毫升氯胺-Ί7水。於室溫保溫20分鐘後，添加50微升之10 毫克/毫升焦亞硫'酸鈉/水，以終止反應。將反應混合物加至C18 HPLC管柱，以曱醇及5 mM磷酸鹽（pH 6.0)所成之混合物溶析。5分鐘後，以3 5 %曱醇溶析，又1 5分鐘後， 73 1362390 甲醇濃度調為100%。未反應之ΑΒ0ΡΧΚ 1112分時溶析；於18-19分時，溶析出丨ζ^ΑΒΟρχ ，其產量為起始之⑴工的 50-60%。平衡鍵結分析127i/125i-abopx之比例為10_20/1。放射性配位子鍵結實驗，係使2〇·25微克膜蛋白質在總體積為 0.1毫升，其中補充以i U/毫升腺苷去胺酶及5 mM MgCi2 之HE緩衝液中重複進行3次而得。保溫時間為21它3小時。在100仁M NECA存在下測定非專一性鍵結。使用〇 6 ηΜ Ι-ΑΒΟΡΧ進行競爭實驗。使用Brandel細胞捕攫器 (Gaithersburg, MD)，使膜於 Whatman GF/C 過濾器過濾，以冰冷緩衝液（1〇 mM Tris及1 mM MgCl2，pH 7.4)洗務3 次，母次15-20秒。以馬奎大（Marquardt)非線性最小平方内插法[Marquardt，D.M.，J. Soc. Tndust. Appl Math，， 43 1-441.21 (1963)]計算單一鍵結位址模式之^崎及Kd值。不同化合物的Ki值係依Linden，J.於J. Cvcl. Νίιγ,Ι ，及， 1 63-1 72 (1 982)之說明，由lC：5〇值衍生而得。重複實驗所得之數據係以平均值士 SEM表示。於其始廣穿受邀：關於[3H]CPX [Bruns，R.F.等人於 Naunyn-SchmLedeberg's Arch. Pharmacol.，3 3 5 ，59-63 (1 987)] ’ 係使用 I25I-ZM241385 及 I25I-ABA，對由分別表現重組體大鼠A,、A2a及A3ARs之HEK-293細胞所得的膜進行放射性配位子鍵結分析。至於[3H]i?-iV6-苯基異丙基腺普（[3H]i?-PIA，Amersham，芝加哥’ IL)對來自大鼠大腦皮層膜之A,受體的鍵結作用[Schwabe，U.等人， 74 1362390

Schmiedebgrg's Arch » 313, 179-187 (1980)] » 以及[3H]CGS 21680 (DuPont NEN，波士頓，MA)對來自大狀紋狀體膜之Aza受體的鍵結作用[jarvjs，m.f.等人，h EJiarmacol, Exp, Thexa^L.. 251 » 888-893 (1989)] ’ 係如文

中之說明般予以進行。腺苷去胺酶（3單元/毫升）係在製備各種腦膜期間、3 0 °C預保溫3 0分鐘，以及與放射性配位子保溫期間存在。所有非放射性化合物係先溶於DMS0，再以緩衝液稀釋至終濃度，其中，DMSO含量不超過2%。藉由使用 Brandel 細胞捕攫器（Brandel，Gaithersburg，MD)，於Whatman GF/C過濾器上快速過濾，而終止保溫步驟。各試管分別以3毫升緩衝液浸洗3次。

使用至少6種不同濃度的競爭物，該等濃度係針對各化合物的ICw予以適度調整，而橫跨3種量級。使用非線性回歸法（加州，聖地牙哥，Graph-Pad Prism)計算而得之 IC50值，依 Linden, J·，T. Cvcl. Nucl. Res.，B.： 163-172 (1982) 之說明，轉換成顯見之Ki值。受試化合物之Hill係數範圍落於0.8至1.1。官能分析：達匯合期之T75培養瓶中的HEK-A2B細胞以不含Ca2+ 及Mg2+之德貝克氏磷酸鹽緩衝鹽液（PBS)洗滌，然後置於内含0.05%胰蛋白酶及0.53〇11^£〇丁八之不含〇32 +及]\^2 + 的HBSS中，直到細胞剝離。細胞藉由在PBS中，於250 X g下離心兩次予以洗滌，然後於37°C下，再懸浮於1〇毫升 HBSS [由 137 mM NaCl、5 mM KC1、0.9 mM MgS04、1.4 75 1362390 mM CaCl2、3mM NaHC03、0.6 mM Na2HP04、0.4 mM KH3P04、5.6 mM 葡萄糖、及 10 mM HEPES，pH 7.4，以及Ca2+敏感型螢光染料吲D朵-1-AM (5// M)予以組成]，歷時60分鐘。細胞浸洗兩次，再懸浮於25毫升不含染料，但其中補充1單位/毫升腺苷去胺酶之HBSS中，置於室溫。添加以100X貯液的形式置於DMSO或媒劑而製得之腺芽受體拮抗劑，將細胞轉移至37°C槽，歷時2分鐘。接著，將細胞（2毫升含一百萬個）轉移至置於Aminco SLM 8000 螢光光譜分析儀（SML儀器公司，Urbana IL)中之攪拌下的 $7°C光析管。於4 nm縫寬下，記錄在400 nm及485 nm(於 332 nm處激發）獲得之P引卩呆-1螢光比。於1 〇〇秒平衡期後，添加NECA。環狀AMP累積環狀AMP生成作用係在DMEM/HEPES緩衝液（含有50 mM HEPES之DMEM，pH 7.4，3 7t )中進行。各孔之細胞以DMEM/HEPES緩衝液洗滌兩次，然後添加10〇微升腺苷去胺酶（終濃度10國際單位/毫升）及100微升由洛利普南（rolipram)及赛洛醯胺（cii〇stamide)所成之溶液（終濃度各為10// M) ’接著添加50微升受試化合物（適當濃度）或缓衝液。於37 °C保溫15分鐘後，藉由去除介質及添加2〇〇微升0.1 Μ之HC1，而終止反應。酸萃取物於分析前，係貯存於-20。(：。藉由使用CAMP鍵結蛋白質（ΡΚΑ)之研究方案[van der Wenden等人，1995]測定環狀AMP含量，該研究方案中有如下文之些許改良。該分析用緩衝液係由15〇 76 1362390 mM K2HP04/1〇 mM EDTA/0.2% BSA FV，pH 7.5 組成。樣（20宅升）於〇 c下保溫90分鐘。保溫物在置於Brandel M-24細胞捕攫器中之gf/C玻璃微纖維過濾器上過濾。過濾器再以 2 毫升 150. mM K2HPO4/10 mM EDTA(pH 7.5，4 °C )浸洗4次。萃取2小時後，將袋狀之過濾器置於Parkard 乳化安全（Emulsifer Safe)閃爍計數液中計數。由本發明化合物之親和性試驗獲得的數據記錄於表 1。所記錄之有關AZB的數據，為在HEK-293細胞中表現之大鼠AZB受體（rAu)上之專一性FT-abopx鍵結的置換量。合成法及特徵貝子核磁共振光譜係於Varian_3〇〇 mHz光譜儀上進行，而於DMSO-A或CDC13進行分光。除非另有說明，否則’化學位移係以四曱基矽烷以下之ppm或DMS0(2 5 ppm) 以下之對應PPm表示。以ThermoFinnigan LCQ質譜儀進行電灑法（ESI)質量光譜分析。所有的黃噪呤衍生物均以TLC(氧化矽凝膠60 F254， 0.25毫米，底層為鋁，EM科學公司，，nj)以及 HPLC [Shimadzu，使用 Varian C18 之 5 微米管柱（4.6 毫米X 150毫米），於線性梯度或等梯度溶劑系統中，以i 毫升/分鐘的流速分析]進行評估。所用之溶劑系統為 Me〇H((M% 甲酸）：H2〇(〇.l% 甲酸）。檢測於 232 mn 及 254 nm 處之UV吸收波峰，NMR及質量光譜證實與所選定之結構一致0 77 化。製備腺化合物之大體步驟：使胺經取代之吡啶基化合物（IC)(1〇毫克）懸浮於置於壓力管t的無水THF(5毫升）。添加異氰酸醋（〇25毫升）。混合物於航㈣48 +時。冷卻後，蒸發溶劑，殘留物以製備性TLC (CH2Cl2:Me〇H=ll:1)予以純化。製備醯胺化合物之大體步称：使胺經取代之吡啶基化合物（15毫克）與所欲之醯基氣 (4-6當量）懸浮於無水DMF(2毫升）。加定（〇 ι〇 15毫升）至混合物。混合物於室溫攪# 24小時。去除溶劑，殘留物藉氧化石夕凝膠管柱或製備性TLC ((：Η/ΐ2: MeC)H=u:l 或乙酸乙醋：己烷：MeOH = 15:85:5)予以純化。 I,3 —乙基_8_丨6_肼_3_姐啶基】黃嘌呤（η8)之製備：將化合物1 (500毫克，K44毫莫耳）及餅（4毫升）置於壓力管中。添加乙醇（3G毫升）。壓力管以氬氣吹掃，密封後，於100-160 C擾# 1 (M 6小時。冷卻後，收集所得固體，以甲醇及乙_洗蘇，製得化合物138 (4〇毫克）。產物不須進一步純化’即使用於下一步驟。製備式IL化合物之大截步驛：化合物138 (31.5毫克，〇1毫莫耳）懸浮於置於麼力管的乙酸（5毫升）中。添加醛或酮（〇 12毫莫耳）。壓力管以氬氣吹掃，密封後’於•丨阶檀拌2_1()小時。冷卻後，收集所得固體，並藉氧化矽凝膠管柱或製備性tlc (cH2C】2:Me〇H=2〇:1至10:1)予以純化，製得式江化合物。 79 1362390 實施例上述之本發明化合物係使用前文所述程序予以製備。化合物1: I，3-二丙基_8_(6-氣-3·吡啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.89(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.88(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.00(t, 2H, J = 7.2Hz), 7.68(d3 1H, J=8.4Hz), 8.50(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 8.4Hz)5 9.07(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 348 (M + H)+. 化合物2 . 1 -丙基-3-快丙基- 8- (6 -氣-3-U比咬基）黃嗓吟 MS: m/z 316 (M + H)+. 化合物3 . 1，3 ·.—丙基-8 - ( 6 -乙胺基· 3 -眼咬基）黃嗓吟 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.89(m, 6H), 1.14(t, 3H, J = 7.2Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J = 7.2Hz), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09 (t, 1H), 8.00(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2 = 8.7Hz), 8.72(d, 1H, J = 2.4Hz). MS: m/z 357 (M + H) + . 化合物4: 1，3-二丙基-8-(6-(2-羥乙基）胺基-3-毗啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m，6H)，l_57(m，2H)， 1.71(m, 2H), 3.36(m, 2H)，3.53(m, 2H), 3.85(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 4.73(t, 1H, J = 5.4Hz), 6.57(d5 1H, J=8.7Hz), 7.11(t, 1H), 7.99(dd} 1H, J,=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz). 1362390 1H). MS: m/z 449 (Μ + Η) + · 化合物21 : 1，3-二丙基-8-[6-(4-胺甲基苯甲基胺基）-3-吡啶基]黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.86(m，6H)，l_55(m，2H)， 1.71(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.84(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.97(t, 2H, J=7.2Hz), 4.50(d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.57(d, 1H, J=9.0Hz), 7.27(s, 4H), 7.54(t, 1H, J = 6.0Hz), 8.00(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2 = 9.0Hz), 8.68(d, 1H, J = 2.4Hz). MS: m/z 448 (M + H)' 化合物22 : 1，3-二丙基-8-(6-苯基胺基-3-吡啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.55(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.86(t, 2H, J=7.5Hz), 4.01(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(m, 2H), 7.29(t, 2H, J=7.8Hz), 7.68(d, 2H, J=7.8Hz), 8.19(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 9.0Hz), 8.87(d, 1H, J=2.4Hz), 9.45(s, 1H). MS: m/z 405 (M + H)+. 化合物23 : 1，3_二丙基-8-(6-環丙基胺基-3-毗啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.44(m，2H)，0.72(m，2H)， 0.87(m, 6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)， 2.58(m，1H)， 3.85(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 2HS J=7.5Hz), 6.66(d, 1H, J = 9.0Hz)} 7.36(ds 1H, J = 2.7Hz), 8.10(dd, 1H, J,=2.4 Hz, 86 1362390 J2=9.0Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 369 (M+H) + . 化合物24: I,3-二丙基-8-[6-(6-毗啶基甲胺基）_3·毗啶基]黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.98(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.62(d,2H, J=6.0Hz), 6.67(d, 1H, J=8.7Hz), 7.25(m, 2H), 7.73(m, 2H0, 8.04(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 8.7Hz), 8.51(d, 1H, J = 4.8Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 420 (M + H) + . 化合物25: I，3-二丙基-8_(6-(4_甲基六氫毗畊并）-3-吡啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.87(m，6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.38(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.59(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5Hz), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 8.15(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.81(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 412 (M + H) + . 化合物26: I，3·二丙基-8-[6-(3-吡啶基甲胺基）-3-毗啶基】黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.87(m3 6H), 1.56(m, 2H), I. 71(m，2H)， 3.84(t, 2H, J = 7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 4.56(d, 2H, J=5.7 Hz), 6.63(d, 1H, J = 8.7Hz), 7.33(dd, 1H, J, =4.5 Hz, J2= 7.8Hz), 7.71(m, 2H), 8.04(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, 87 1362390 J=9.0Hz), 6.98(br, 1H), 7.99(dd, 1 H, J,=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 440 (M + H) + . 化合物33: l，3·二丙基-8-[6_(3-曱氧苯基胺基）-3-毗啶基]黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.87(m，6H)，1.54(m，2H), 1.72(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.85(t, 2H, J = 7.8Hz), 3.99(t, 2H, J=7.8Hz), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 6.61(ds 1H, J=9.0Hz), 6.70-6.91(m, 3H), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.64(t, 1H, J=6.0Hz), 8.02(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2 = 9.0Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 449 (M+H) + . 化合物34 : 1,3-二丙基-8-[6-[(N-苯基胺甲醯基）甲胺基]-3-吡啶基】黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.86(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.02(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.04(t, 1H, J = 7.2Hz), 7.32(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.48(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.60(m, 3H), 8.47(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 9.0Hz)5 9.12(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 462 (M + H) + . 化合物35 : l,3-二丙基-8-[6-(呋喃甲基胺基）-3-吡啶基】黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.73(m5 2H), 3.87(t, 2H, J = 7.5Hz), 3.99(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.52(d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.27(d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.38(m, 1H), 1362390 6.3(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.56 (m, 2H), 8.03(dd} 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 9.0Hz)， 8.73(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 409 (M+H) + . 化合物36: 1,3-二丙基-8-[6-[2-(4-甲氧苯基）乙胺基卜3-毗啶基】黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m，2H)， 2.77(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.47( q, 2H, t=7.5 Hz), 3.71(s, 3H), 3.85(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.99(t, 2H, J=7.2Hz), 6.55(d, 1H, J=9.0Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16(d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.00(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 463 (M+H)+. 化合物37 : 1,3-二丙基-8-[6-(2-曱氧基苯甲基胺基）-3- 毗啶基]黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.86(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.82(s，3H)， 3.87(t, 2H, J = 7.2Hz), 3.98(t, 2H，J = 7.2Hz), 4.48(d, 2H, J = 6.0Hz), 6.62(d, 1HS J=9.0Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.2Hz)3 6.98(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20(m5 2H0, 7.46(t, 1H, J = 6.0Hz), 8 (dd, 1H, Jl=2.4 Hz, J2 = 9.〇Hz), 8.70(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 449 (M + H)' 化合物38: I，3-二丙基- 8- [6-(丙胺基比咬基j黃嗓吟 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 9H), 1.53(m, 4H), 91 1362390 1.72(m, 2H), 3.24 (q, 2H, J=6.3Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5Hz)} 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=8.7Hz), 7.13(t} 1H, J=5.7 Hz), 7.99(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2 = 8.7Hz), 8.70(d, 1H， J=2.4Hz). MS: m/z 371 (M+H)+. 化合物39 : 1，3_二丙基-8-[6_(環戊基胺基）·3·吡啶基] 黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.40-1.75(m， 10H), 1.72(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=7.2Hz), 3.99(t, 2H, J = 7.2Hz), 4.17(m, 1H), 6.52(d, 1H, J=8.7Hz), 7.10(d, 1H, 3 = 6.6 Hz), 7.99(dd, 1H, J,=2.4 Hz, J2=8.7Hz), 8.70(d, 1H, J = 2.4Hz). ' MS: m/z 397 (M + H) + .

化合物40 : 1，3-二丙基-8-[6-(環己基胺基）-3-毗啶基J 黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.13-1.91(m, 14H), 1.72(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.84(t, 2H, J = 7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 6.52(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2=9.0Hz), 8.69(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 41 1 (M+H)+. 化合物41: l，3-二丙基乙基-8-(6-氣-3-毗啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m，6H)，1.33(t, 3h，J=7.2 Hz), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.5Hz), 3.99(t, 92 1362390 2H，J = 7.5Hz)，7.74(d，1H，J=8.4Hz)，8.19(dd，1H，八=2.4 Hz， J2 = 8.4Hz), 8.74(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 376 (M + H) + . 化合物42 : I，3-二丙基-7-(3-氟丙基）-8-(6-氛-3-吡啶基）黃嘌呤 ]H NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m, 6H), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.18(m, 1H), 3.89(t, 2H, J=7.5Hz), 3.98(t, 2H, J=7.5Hz), 4.29(t, 1H, J=5.4Hz), 4.43(m, 3H), 7.75(dd, 1H, Jl=0.6Hz, J2 = 8.4Hz), 8.19(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2=8.4Hz), 8.74(dd, 1H, J,=0.6Hz, J2=2.4Hz). MS: m/z 408 (M+H)+. 化合物43 · 1,3-二丙基-7-甲基- 8- (6 -氣-3-Dth咬基）黃嗓吟 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.87(m, 6H), 1.56(m, 2H>, 1.72(τη, 2H), 3.86(t, 2H, J = 7.5Hz), 3.99(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.01(s, 3H), 7.74(d, 1H, J = 8.4Hz), 8.26(dd, 1H, J, = 2.4 Hz, J2 = 8.4Hz), 8.82(d, 1H, J=2.4Hz). MS: m/z 362 (M + H) + . 化合物44: 1，3-二丙基-7-(2-溴乙基）-8-(6-氣-3-吡啶基）黃嘌呤 Ή NMR (DMSO, d6): δ 0.88(m，6H)，1.59(m，2H)， 1.72(m, 2H), 3.85(m, 4H), 3.99(t, 2H, J = 7.5Hz), 4.66(t, 2H, J=6.0Hz), 7.76(d, 1H, J=8.1Hz), 8.21(dd, 1H, J,=2.7 Hz, J2=8.1Hz), 8.76(d, 1H, J=2.7Hz). 93 1362390 化合物127: 1-丙基-3-環丙基-8-(6-曱胺基-3-吡啶基）黃嘌呤 MS: m/z 341 (M+H)+。化合物128: 1-環丙基-3-丙基-8-(6-(2-甲氧乙基）胺基 -3-吡啶基）黃嘌呤 MS: m/z 385 (M+H)+。化合物129: 1-環丙基-3-丙基-8-[6-[N-菸鹼醯基曱胺基】-3-毗啶基1黃嘌呤 MS: m/z 446 (M+H)+。化合物130 : 1，3-二乙基-8-[6-(N-(6-氣菸鹼醢基）曱胺基）-3-毗啶基]黃嘌呤 MS: m/z 454 (M + H)+。化合物131 . 1，3-二丙基- 8_(2 -氣_6 -曱氧乙基胺基-4-P比咬基）黃嘌吟 MS: m/z 421 (M + H)+。化合物1；32: 1，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲胺基-4-吡啶基）黃嘌呤 MS: m/z 377 (M + H)+。化合物133 : 1,3-二丙基-8-[2-[N-菸鹼醯基，N-(2-曱氧乙基）胺基]_6·氣_4-毗啶基]黃嘌呤 MS: m/z 527 (M+H)+。化合物134 : 1，3-二丙基-8-[2-[N-菸鹼醯基，N-甲胺基]-6-氣-4-毗啶基]黃嘌呤 MS: m/z 482 (M+H)+。

Claims

丄90 十、申請專利範圍： jHnt蔓)¾着· 1 · 一種式I化合物：

或其藥學上可接受之鹽式中：味，:二(一基、-素(㈣ R1為（C3-C6)環烧基或（C3_C6)環烧基（C”C4)貌基； R2為氫、⑹心成基、（C3_C8)稀基、（C3_C8)块基 2=_叫環烧基似8)環烧基(c趣基·、心^ :衣基、（c4-Cl0)雜環基（c丨_c8)烧基_、（C6_Ci〇)芳基 = (Cl-c8)烧基-、(C5_Cl〇)雜芳基、或(C5_CiQ)雜叫 X為

Z 為-SR3、-S(0)m_NR4R5、_nr4r5 '或（C4_Ci〇)雜環基， ’、中該雜％基視需要經卜2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：_素、氰基、硝基、_〇Ra、_SRa、（Ci C8) (C6 c丨〇)芳基、_〇(C6_C丨〇)芳基、羥基（C】_C8)烷基、 110 1362390 100年12月9曰修正替換頁 RbRC^CVCs)烷基、自素（Ci-C8)烷基、-NRbRc、-C(0)Ra、 -COORa、及-C(0)NRbRc ; 各個Z1獨立地為：（(VC8)烷基、（c2-c8)烯基、（c2-c8) 炔基、-OR6、-SR6、函素、r6〇(C丨-C8)烷基、Wl^CVCs) 烧基、i 素（cvc^)烷基、_nr7r8、Wncc^-Cs)烷基、 -C(0)R6、-COOR6、或-C(〇)NR7R8 ; R 為（cvc8)烷基、（c3-c8)烯基、（c3-c8)炔基、（C6-C10) 芳基、（C6-C1Q)芳基（c^-Cs)烷基-、（c5-c1())雜芳基、（C5-C10)

雜芳基（Ci-Cs)烷基-、_C(0)R6、或 _C(〇)NR7R8 ; R5 由-C(0)R6、_C〇2R6、或 _c(〇)NHR7 所選出； R4 為氫、（(VC8)烧基、（c3_c8)稀基、（C3-C8)块基、（Ci C8) 烷氧基、（c3-c8)環烷基、（C3_C8)環烷基（Ci_C8)烷基_、（c6_Ci8 多環烷基、（CVCl8)多環烷基（Ci-C8)烷基-、（C3-C10)雜環基、 (c3-c丨。)雜環基(C丨-C8)烷基…NR7R8、(c6_c丨。)芳基、((Vc丨❶) 芳基（C丨-c8)烷基_、（c5_Ci〇)雜芳基、（c5_c丨雜芳基烷基 _、-((CH2)2.4_Y)q_(CH2)2 4_χι、_c(〇)r6、_c〇2R6、

-c(o)NR7R«、或_s(〇)2_nr7r8 ;或者r4及r5與鄰接之原子一起形成飽和或部分不飽和之具有3、4' 5、6、7、或8個核原子之單環、或雙環’且彼等環中，視需要包括卜2、3 或4個由非過氧化型氧基（-〇-)、硫基（-S-)、亞續酿基 (-so-)、伽基（，s(〇)2·)、及胺基_戰9)所選出之雜原子，其中該環視需要經或4個獨立地由下 10 方土、羥基（Cl-C8)烷基、RbRcN(Ci_C8)烷基、 111 1362390 100年12月9曰修正替換頁 * 素（CVC8)烷基、_；NRbRc、_C(〇)Ra、_C〇〇Ra、& _c(〇)NRbRC ; χΐ 為-OR6、-C(〇)R6、_c〇2R6、或-NR7R8 ;而 Y 為氧基 (-〇-)、硫基（-s-)'亞磺醯基（_so_)、磺醯基卜s(〇)2 )、及胺基-N(R9)-; 其中，R、汉2、尺3、反4及115基之烷基、烯基、環烷基、块基、芳基、雜環基、或雜芳基視需要經一個或多個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、_〇Ra、_SRa、 (C6-Ci〇)芳基、-〇(C6-C10)芳基、羥基（C^-Cs)燒基、 . RbRCNCCVCs)烷基、函素（Ci_C8)烷基、_NRbRC、_c(〇)Ra、籲 -COORa、及-C(〇)NRbRc ; 其中，R6為氫、（CVCs)烷基、烷基、 RbRCNCCVCs)烷基、鹵素（Cl_C8)烷基、（C3_Ci〇)雜環基、 (c3-c10)雜環基（CrCs)烷基-、（c6-c10)芳基、（C6_Ci〇)芳基 (C丨-C8)烷基-、（C4-C丨〇)雜芳基、（C4-C丨0)雜芳基（c丨_c8)烷基 -，其中，該等雜環基、雜芳基、或芳基視需要經丨、2、3 或4個獨立地由下列選出之取代基取代：齒素、氰基、石肖基、-〇Ra、-SRa、（C6-C10)芳基、-O(C6-Cl0)芳基、羥基（Ci C8) φ 烧基、RbRC^Ci-Cs)烧基、鹵素（Ci-Cs)烧基、、 -C(0)Ra、_COORa、及-C(0)NRbRc ; 其中，R7、R8及R9獨立地為氫、（(^-(：8)烷基、Ra〇(Ci (：8) 烧基、RbRCNA-Cs)烷基、函素（Cl-C8)烷基、（(VCi〇)雜環基、（c6-c10)芳基、（c6-c10)芳基（(vq)烷基_、（C4_Ci〇)雜芳基、-COORa、-C(〇)Ra、或 _c(0)NRbRC ;其中，該等雜環基、雜芳基、或芳基視需要經1、2、3或4個獨立地由下列選 112 1362390 100年12月9日修正替換頁 $之取代基取代：齒素、氰基、硝基、_〇Ra、_sRa、（C6_Ci〇) 方基、-〇(c6-c丨〇)芳基、羥基（c丨_C8)烷基、RbRCN(c丨C8)烷基、卣素（CVCs)烷基、-NRbRC、_C(〇)Ra、_c〇〇Ra、及 ^〇)NRbRC;或者，鄰接之原子一起形成飽和或 P刀不飽和之具有3、4、5、6、7、或8個環原子之單環、雙環或芳族環，且彼等環視需要具有從4至8個環原子，且視需要包括卜2、3或4個由非過氧化型氧基（外硫基（-S-)、亞磺醯基（-SO-)、磺醯基（_s(〇)2_)或胺基_N(Rb)所選出之雜原子；一 Ra為氫或（Ci_C6)烷基；Rb及Rc各自獨立地為氫、（Ci_C6) 燒基、（Ci-Cd院氧基、（(：3_(：8)環烷基、（Ci_c6)院硫基、（CpCio) 芳基、（CVCh)芳基（Cl-C6)烷基、雜芳基、或雜芳基（烷基或者Rb及Re與鄰接之氮一起形成吡咯啶基、六氫〇比咬基、六氫批啡基、氮呼基、三氮呼基、嗎福林基、或硫代嗎福林基環；且其中 ’ η 為 0、i、2、3、4、5、6、7、或 8 ; m 為 i 或 2;及 q 為 1、2、3 或 4。 2. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中R為氫、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、或鹵素（CVC4)烧基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為氫、曱基、乙基、-CH2-CH2-Cn、-CH2-CH2-Br、或-CH2-CH2-CH2-F。 4. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中R為氫。 5_如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為環丙基 113 1362390 100年12月9日修正替換頁或環丙基甲基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其令R2為氣、 (c〗-c4)烷基、（C3-C4)烯基、（C3-C4)炔基、苯基、苯基（Ci_c4) 烷基或（甲氧基苯基）乙基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為（C3_C6) 環烷基或（C3-C6)環烷基（Cl_c4)烷基_。 8. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中r2為環丙基或環丙基曱基。 9. 如申請專利範圍第！項之化合物，其中r2為氫甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或苯曱基。 10. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為乙基、正丙基或烤丙基。 11. 如申請專利範圍第i或10項之化合物，其中Z為 -nr4r5。 12.如申請專利範圍帛！項之化合物，其巾r4為氫、 ((VC6)烷基、（C3_C6)環烷基、（CVC6)環烷基（Ci C4)烷基_、 (c3-c6)雜環基、（(VCl。）芳基、（C6_Ci。）芳基（C1_C4)燒基、 (C5-C6)雜芳基、或（C5_C6)雜芳基（Ci_c4)燒基…明广肌、 -C(0)R6、-C02R6、或 _c(〇)NR7R8。 13·如申請專利範圍第i項之化合物，苴中R4為氫、心C⑽基、經基（C2-C4m基、（CVC6)m 方基、（C7-C丨0)芳烷基、（c5、C6)雜芳基、 -(CH2-CH2-〇)q-(CH2-CH2)-ORa 114 1362390 100年12月9日修正替換頁 -(CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-C00Ra 、 -(CH2-CH2-〇)q-(CH2-CH2)-NRaRb 、 -NR7R8 、 -C(〇)R6 、 -C02R6、或-C(0)NR7R8。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氣、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧乙基、二乙氧乙基、曱基苯甲基、胺曱基苯甲基、甲氧基苯曱基、甲氧基苯乙基、呋喃甲基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、環己基、苯硫基、_C(〇)R6、_c〇2R6、或 _c(〇)NHR7。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基、_C(〇)R6、_C〇2R6、或_c(〇)nhr7。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及R5與鄰接之氮原子一起為吡咯啶基、六氫毗啶基、六氫毗啡基、鼠呼基、二氮呼基、嗎福林基或硫代嗎福林基環，各基視需要經1、2、3或4個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、_〇Ra、_SRa、（C6_Ci〇)芳基、_〇(C6_Ci〇) 芳基、羥基（(VC8)烷基、RbRcN(Ci_C8)烷基、烷基、'NRbRC、-C(〇)Ra、-COORa、及-C(0)NRbRC。 _ I7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為（(VC6) 烷f ' (C3-C6)環烷基、（C3_C6)環烷基（Ci_C4)烷基、（CyC6) 雜t基、（CVCl。）芳基、（c6-c1())芳基（(VC*)烧基、（C5-C6) 雜芳基或（C5-C6)雜芳基（Ci_c4)燒基_，各基視需要經卜2、或個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝 ί、（Cl'_C8)炫基、'QRa、-SRa、（CVC1G)芳基、-0(C6-Cl。） “土羥基（Cl_C8)烷基、RbRcN(c丨-c8)烷基、自素（c丨-c8) 115 1362390 100年12月9日修正替換頁烷基、-NRbRe、 -C(0)Ra、-COORa、及-C(0)NRbRc。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為（C6-C1()) 芳基、（C5_C6)雜芳基，各基視需要經1、2、或3個獨立地由下列選出之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、烷基、齒素（Cl-C8)烷基、-COORa、及-C(0)NRbRc。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為吡啶基，該基視需要經F、CM、Br、I、CF3、氰基、硝基、-C00Ra、或-CONHRa所取代。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R係氫、曱基或乙基； R係環丙基或環丙基甲基； s R為甲基、乙基、稀丙基、快丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基 '或正丁基；及 X為第0位置經z取代的3_吡啶基，其中z g(C4_Ci〇) 且或-NR4R5 ; R4為曱基、乙基、環丙基、環丙基曱基， R為-C(0)R6 ’其中R6為視需要經】、2、或3個獨立地鹵:列選出之取代基取代的雜芳基：鹵素、氰基、硝基、中，' (=卜(：8)烷基、4(0)]^、_c〇〇Ra、及 _c(〇)NRbRC，且其、Rb及Rc各自獨立為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、或環丙基。 (Ci-C4 烷基。 i.如申請專利範圍第 cO垸基、（c3-c4)烯基 1項之化合物，其中R2為氫、 (c3-c4)炔基、苯基或苯基（Cl_C4) 2 2.如申請專利範圍第 1項之化合物，其中R為氫、甲 116 1362390 100年12月9日修正替換頁基、乙基、稀丙基、块丙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、或鹵素（Ci-C4)烷基；而R1及R2獨立地為氫、甲基、乙基、烯丙基、快丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基 '正丁基、異丁基、苯基、苯乙基或苯甲基。 23 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r為氫、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cb -CH2-CH2-Br、或-CH2-CH2-CH2-F ; 而R1及R2獨立地為氫、曱基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基甲基或（甲氧基苯基）乙基。 24.如申請專利範圍第1項之化合物，其中_乂(21)^2如下式：

25·如申請專利範圍第1項之化合物，其中z為_NR4R5，其中R4為氫、（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基、（c3-c6)雜環基、 (c6-c10)芳基 ' (c7-c12)芳烷基·、（c5_C6)雜芳基、或（C5_C6) 雜芳基（cvco 烷基-、-S(〇2)Nh2、_c(0)r6、_c〇2r6、或 -C(0)NR7R8。 26. 如申請專利範圍第！項之化合物，其中z為_nr4r5。 _ 27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及r5與鄰接之氮原子一起形成毗咯啶基、六氫毗啶基、六氫毗啡基、氮呼基、二氮呼基、嗎福林基或硫代嗎福林基環，其中彼等環視需要經1、2、3或4個由下列選出之取代基取代：_ 素、氰基、硝基、-0Ra、_SRa、（C6_Ci〇)芳基、_〇(C6_Ci〇) 芳基、羥基（Κ8)烷基、RbRcN((Vc8)烷基、齒素⑴厂匕）烷基、-NRbRc、-C(0)Ra、-COORa、及 _C(0)NRbRc。 117 1362390 100年12月9日修正替換頁 28.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氣、 (CVC4)烧基、經基（C2-C4)炫基、（c3-c6)環燒基、（c6_Ci〇) 芳基、（C7-C10)芳烷基、（c5-c6)雜芳基、 -(CH2-CH2-〇)q-(CH2-CH2)-ORa 、 -(CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-C00Ra 、 -(CH2-CH2-0)q-(CH2-CH2)-NRaRb 、 -NR7r8 n -C(0)R6 -co2r6、或-C(0)NR7R8。 2 9.如申蜻專利範圍第i項之化合物，其中r4為氫、甲基、乙基、丙基、戊基、羥乙基、羥丙基、乙氧乙基、二乙氧乙基、甲基苯甲基、胺甲基苯甲基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯乙基、呋喃甲基、環戊基、環己基、苯硫基、 -C(0)R6、-C02R6、或-C(〇)NHR7。 3 0.如申请專利範圍第1項之化合物，其中r6為曱基、甲氧基或吡啶基’而R7為苯基、氟苯基或甲氧基苯基。 3 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R係說、甲基或乙基； R1係環丙基或環丙基甲基； R為甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、異丙基、正丙基、環丙基、環丙基曱基、正丁基、異丁基；及 Z為（C4_C10)雜環基，其中該雜環視需要經1、2、3或 4個獨立地由下列選出之取代基取代：齒素、氰基、硝基、 -OR、-SRa、（C6-C10)芳基、-〇(c6_c10)芳基、羥基（Cl_c8) 烷基、RbRCNCCVCg)烷基、_ 素（Ci_c8)烷基、_NRbRC、 -C(〇)Ra、-C〇ORa、及-C(0)NRbRc。 118 1362390 100年12月9日修正替換頁 32.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z係選自下列所成組群：

I zb C NH c 'NH -N人^ ，或一N人^ 〇 33.如申請專利範圍第1項之化合物，其中-XCZin-Z係

3 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為正丙基；R為氛，而η為0。 119 1362390 100年12月9日修正替換頁， 3 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中-XFin-Z係由下列所成組群選出：

36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為： 1-環丙基-3-丙基-8-[6-[N-菸鹼醯基曱胺基]-3-毗啶基] 黃嘌呤或其藥學上可接受之鹽。 37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係由下列組群選出者： 1,3-二環丙基曱基-8-[6-[N-菸鹼醯基甲胺基]-3-吡啶基] 黃嘌呤； 1，3-二環丙基甲基-8-[6-[N-菸鹼醯基乙胺基]-3-吡啶基] 120 1362390 黃嘌吟； 100年12月9日修正替換頁或其藥學上可接受之鹽。 38·如申請專利範圍第丨選出者： σ物，其係由下列組群 1，3-二環丙基甲基_8 黃嘌吟；驗醯基甲胺基]_3韻咬基] 1，3-一環丙基甲基_8、黃嘌呤； 1-環丙基-3-丙基_8 r6 黃嘌呤；；醯基甲胺基]毗啶基] 匕環丙基〜基外例6祕驗唆基]黃σ票吟；）Τ胺基]-3 1-環丙基甲基-3 -乙Α 基]-3-Μ啶基]黃嘌呤；土 8 倒6_氣柊鹼醯基）甲胺或其藥學上可接受之鹽，其立體異構物之混合物的形熊。立體異構物或 39.-種醫藥組成物，其包括： (a)治療有效量之如由Λ主击u 如申睛專利範圍第丨項 (b、链壓 @ 化* & 物菸鹼醯基乙胺基]-3-®啶基] 毗及 (b)藥學上可接受之賦形劑_ 4〇·一種醫藥組成物，其包括： (a)治療有效量之如申請專利範唄的化合物 :及 (b)藥學上可接受之賦形劑。 41. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係 121 1362390 100年12月9日修正替換頁用於製備預防或治療哺乳動物之病情或病薇用的醫藥，其中該病情或病癥與腺苷Απ受體活性有關且拮抗腺苷A2B 受體之作用是所欲的。 42·—種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於製備冶療氣嗔、過敏、過敏性疾病或自體免疫性疾病用之醫藥。 ^ 申叫專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於製備治療痢 a Λβ 4,,. 、疾病、胰島素抵抗性、糖尿病、癌症、局司缺血/再輪液

視網膜佐田糖尿病型視網膜病或高壓氧誘發型蜗涡用之醫藥。 44·如申請專利筋法。圍第1項的化合物，其係用於醫學療

十一、無

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