BRPI0713801A2 - composições em geral para liberação transdérmica de droga farmacêutica de ropinirol, recipiente de dosagem única e recipiente de dosagem múltipla - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO EM GEL PARA LIBERAçãO TRASNDéRMICA DE DROGA FARMACêUTICA DE ROPINIROL, RECIPIENTE DE DOSAGEM úNICA E RECIPIENTE DE DOSAGEM MúLTIPLA. A presente invenção compreende composições para liberação da droga farmacêutica de um indolona (por exemplo, ropinirol), ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. A composição pode, por exemplo, ser um gel adequado para aplicação transdérmica. As composições da presente invenção tipicamente compreende um veículo hidroalcoólico, um ou mais antioxidantes, e m ou mais agentes de tamponamento, em que o ph do gel está usualmente entre cerca de ph 7 e cerca de ph 9. As composições podem icluir componentes adicionais, por exemplo, o veículo hidroalcoólico também pode compreender solventes, antioxidantes, co-solventes, intensificadores de penetração, agentes de tamponamento, e/ou agentes de gelação adicionais. As composições podem ser usadas para o tratamento de vários distúrbios neurológicos.

Description

COMPOSIÇÃO EM GEL PARA LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DE DROGA FARMACÊUTICA DE ROPINIROL, RECIPIENTE DE DOSAGEM ÚNICA E RECIPIENTE DE DOSAGEM MÚLTIPLA

Campo técnico

A presente invenção relaciona-se a formulações, incluindo composições e formas de dosagem, de derivados de indolona e seus sais, por exemplo, ropinirol, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses. São descritas aqui formulações que são úteis e eficazes para liberação transdérmica, bem como métodos de uso e métodos de manufatura de tais formulações.

Fundamento da invenção

A liberação transdérmica é um método não invasivo, conveniente que pode fornecer um regime de dosagem direto, de liberação relativamente lenta do medicamento no sistema do paciente, e o controle sobre as concentrações sangüíneas do medicamento. Em contraste à administração oral, a liberação transdérmica tipicamente não produz taxas variáveis de metabolismo e absorção, e não causa efeitos colaterais gastrointestinais. Além disso, a liberação transdérmica é ideal para pacientes que não pode engolir medicação e para medicamentos com metabolismo significante no fígado.

A liberação transdérmica também apresenta desafios inerentes, em parte por causa da natureza da pela. A pele é essencialmente uma membrana espessa que protege o corpo por agir como uma barreira. Conseqüentemente, o movimento de medicamentos de qualquer agente externo através da pele é um processo complexo. A estrutura da pele inclui a epiderme relativamente fina, ou membrana externa, e uma camada interna mais espessa chamada derme. Para que um medicamento penetre na pele contínua, ele deve ser mover primeiramente através do estrato córneo, que é a camada externa da epiderme. Então o medicamento deve penetrar a epiderme viável, derme papilar, e paredes capilares para entrar na corrente sangüínea ou canais linfáticos. Cada tecido apresenta uma diferente resistência à penetração, mas o estrato córneo é a barreira mais forte à absorção de medicamentos transdérmicos e tópicos. As células firmemente comprimidas do estrato córneo são preenchidas com queratina. A queratinização e densidade das células podem ser responsáveis pela impermeabilidade das células a certos medicamentos.

Nos anos recentes, avanços na liberação transdérmica incluem a formulação de intensificadores de permeação (agentes de intensificação de penetração cutânea). Intensificadores de permeação freqüentemente são agentes químicos lipofílicos que se movem prontamente no estrato córneo e intensificam o movimento de medicamento através da pele. Modos não químicos também surgiram para melhorar a liberação transdérmica; esses incluem ultra-som, iontoforese, e eletroporação. Mas mesmo com essas metodologias, apenas um número limitado de medicamentos pode ser administrado por via transdérmica sem a ocorrência de problemas como sensibilização ou irritação.

A liberação transdérmica não deve ser confundida com tratamento tópico. Medicamentos transdérmicos são absorvidos através da pele ou membranas mucosas para fornecer efeitos além do local de aplicação. Em contraste, o objetivo com um medicamento tópico, por exemplo, pomada antibiótica, é o de administrar medicação ao local de ação desejada. Medicações tópicas tipicamente não geram concentrações significativas do medicamento no sangue e/ou tecidos do paciente, formulações tópicas são freqüentemente usadas para combater infecção ou inflamação. Eles também são usados como agentes de limpeza, adstringentes, absorventes, ceratolíticos, e emolientes. A base de um tratamento tópico, o componente que carrega o ingrediente(s) ativo(s), pode interagir com o ingrediente(s) ativo(s), modificando a eficácia do medicamento. Portanto, a base deve ser selecionada com cuidado. A base e/ou ingrediente(s) ativo(s) podem gerar irritação cutânea ou reações alérgicas em alguns pacientes. Formulações tópicas podem ser preparadas como cremes, pomadas, loções, soluções, ou aerossóis. Terapia oclusiva pode ser usada com tratamento tópicos para melhorar a absorção e eficácia do medicamento. Em terapia oclusiva, o tratamento tópico é aplicado à pele e coberto, por exemplo, com filme plástico doméstico, bandagens, ou fita plástica.

A presente invenção é direcionada à administração transdérmica de certos derivados de indolona e seus sais, por exemplo, ropinirol, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4.452.808, 4.824.860, 4.906.463, 4.912.126, e 5.807.570). Ropinirol é um novo agonista de dopamina D2 indicado para uso no tratamento de inúmeros distúrbios, incluindo, sem limitação, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, síndrome de Tourette, distúrbio de tique crônico, tremor essencial e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção. Ropinirol tem um peso molecular de 2 96,84 e um ponto de fusão de aproximadamente 2470C. cloridrato de ropinirol tem uma solubilidade de 133 mg/ml em água a 20°C.

Doença de Parkinson é um distúrbio progressivo do sistema nervoso que afeta neurônios na parte do cérebro que controla o movimento muscular. Os sintomas incluem tremores, rigidez muscular, dificuldade de caminhar, e problemas com equilíbrio e coordenação. Ropinirol sobrepõe as limitações da terapia com L-Dopa no tratamento de doença de Parkinson e foi identificado como um agonista de dopamina D2 mais específico que agonistas de dopamina como pergolide e bromocriptina.

A síndrome das pernas inquietas é uma condição de movimento neurológico caracterizada por sensações desconfortáveis nas pernas como comichão, formigamento, estremecimento, câimbras ou queimação bem como uma urgência de mover as pernas para aliviar o desconforto. Os sintomas tipicamente se intensificam quando o paciente está deitado, tornando o sono difícil.

Síndrome de Tourette é um distúrbio neurológico caracterizado por tiques, vocalizações e movimentos involuntários como contrações faciais e piscadas. Esses movimentos e vocalizações forcados podem ocorrer várias vezes ao dia ou intermitentemente por um ano ou mais. Uma condição relacionada, distúrbio de tique crônico, é caracterizado por movimentos rápidos, recorrentes, incontroláveis ou por acessos vocais.

0 tremor essencial é um outro distúrbio neurológico. 0 tremor é tremor involuntário em parte do corpo. 0 tremor essencial está associado com movimento intencional, por exemplo, barbear, escrever, e segurar um copo para beber. Mais freqüentemente, o tremor essencial ocorre nas mãos e cabeça. Ele também pode afetar a laringe, braços, tronco, e pernas de um paciente afetado. Acredita-se que o tremor essencial seja causado por anormalidades em áreas do cérebro que controlam o movimento. Ele não ocorre como o resultado de doença (por exemplo, doença de Parkinson) nem resulta comumente em complicações sérias.

Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD) é caracterizado por hiperatividade, distração, esquecimento, pouco controle sobre impulsos e mudanças de humor. ADHD é comumente diagnosticado entre crianças.

As formulações da presente invenção como aqui descritas abaixo fornecem inúmeras vantagens para a liberação transdérmica de ropinirol e seus derivados. Essas incluem, sem limitação, liberação contínua, estável, que pode fornecer níveis sangüíneos sustentados do agente(s). Sumário da invenção

Em um aspecto, a presente invenção relaciona-se a composições (por exemplo, um gel) para liberação de droga farmacêutica. Em uma modalidade, a composição pode ser formulada para ser adequada para aplicação transdérmica. A composição tipicamente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma indolona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa. Uma indolona preferida é ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa. Além disso, a composição pode ser um gel. O gel tipicamente compreende um veículo primário que compreende uma mistura de água e pelo menos um álcool de cadeia curta (ou seja, um veículo hidroalcoólico), um ou mais antioxidantes; e um ou mais agentes de tamponamento. 0 pH aparente do gel é comumente entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8,5, e o gel é Adaptado para aplicação à superfície da pele. As composições para liberação farmacêutica podem incluir componentes adicionais como aqui descrito, por exemplo, o veículo hidroalcoólico também pode compreender solvente(s) adicionais,antioxidante(s),co-solvente(s), intensificadores de penetração, agente(s) de tamponamento, e/ou agente(s) de gelação.

Modalidades preferidas da presente invenção são formulações em gel para aplicações terapêuticas, transdérmicas não oclusivas.

As formulações da presente invenção podem ser fornecidas, por exemplo, em recipientes de dose unitária ou recipientes de dose múltipla.

Em um outro aspecto, a presente invenção compreende uma composição para liberação da droga farmacêutica. Tais composições podem, por exemplo, compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse,um veículo hidroalcoólico, e pelo menos um agente de tamponamento. Em tais composições o pH da composição está entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8,5. Além disso, o fluxo transdérmico do ropinirol, no veículo hidroalcoólico, através da pele é maior que o fluxo transdérmico de uma concentração igual de ropinirol em uma solução aquosa de pH essencialmente equivalente por um período de tempo essencialmente equivalente, em que a pele age como a membrana de controle da taxa de fluxo.

Ainda em um outro aspecto a presente invenção compreende uma composição para liberação da droga farmacêutica. Tais composições podem, por exemplo, compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em um veículo hidroalcoólico. Em tais composições o ropinirol tem um pKa aparente de cerca de 8,0 ou menos comparado a um pKa teórico de ropinirol em água de cerca de pKa 9,7.

As composições acima descritas para liberação farmacêutica podem incluir componentes adicionais como aqui descrito, por exemplo, o veículo hidroalcoólico também pode compreender solvente(s), antioxidante(s), co-solvente(s), intensificadores de penetração, agentes de tamponamento, e/ou agentes de gelação adicionais.

As composições da presente invenção podem ser usadas, por exemplo, para aplicações transdérmicas que incluem aplicação à pele e tecido mucoso (por exemplo, intranasal, ou como um supositório).

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção inclui formas de dosagem para liberação farmacêutica de um medicamento, por exemplo, ropinirol. Em uma modalidade, a forma de dosagem é configurada para fornecer liberação estável de ropinirol com dosagem uma vez ao dia. A proporção estável de Cmax/Cmin em tais formas de dosagem pode ser, por exemplo, de menos que cerca de 1,75 quando a concentração do nível plasmático do indivíduo de ropinirol está em estado estável (Css) · Em uma outra modalidade da presente invenção, a oscilação de estado estável de Cmax para Cmin em tais formas de dosagem pode ser, por exemplo, maior que cerca de 8 horas quando a concentração de nível plasmático do indivíduo de ropinirol está em um estado estável (Css) . Em um aspecto adicional, a presente invenção inclui métodos de manufatura das composições aqui descritas para liberação da droga farmacêutica.

Em um outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para administração de um agente ativo a um indivíduo que dele necessita. Por exemplo, o método pode compreender o fornecimento de uma composição da presente invenção para liberação farmacêutica, transdérmica de ropinirol. Ropinirol, e sais farmacêuticos desse, podem ser usados para o tratamento de uma variedade de condições que incluem, sem limitação, distúrbios do movimento. Condições/distúrbios de exemplo incluem, mas não são limitados a, distúrbios neurológicos, que incluem freqüentemente, sem limitação, doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, sindrome de Tourette, distúrbio de tique crônico, tremor essencial, e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção.

Essas e outras modalidades da presente invenção ocorrerão facilmente para para aqueles de habilidade comum na técnica em vista dessa revelação Breve descrição das figuras

Figura 1 mostra dados para resultados de fluxo da análise de permeação com o uso das formulações descritas no exemplo 1.

Figura 2 apresenta os dados de recuperação de equilíbrio de massa a partir da análise de permeação mostrada na Figura 1.

Figura 3 mostra dados para o perfil de liberação cinética absoluto de liberação de ropinirol pelo período de permeação de 24 horas com o uso das formulações descritas no exemplo 2.

Figura 4A apresenta um perfil de liberação de ropinirol comparado ao perfil de ionização teórico de ropinirol. Figura 4B apresenta um perfil de ionização experimental de ropinirol.

Figura 5 mostra dados para o perfil de liberação cinético absoluto de ropinirol pelo período de permeação de horas com o uso das formulações descritas no exemplo 4.

Figura 6 mostra dados para o perfil de liberação cinético absoluto de ropinirol pelo período de permeação de 24 horas com o uso das formulações descritas no exemplo 5.

Figura 7 mostra os resultados de fluxo instantâneo de ropinirol pelo período de permeação de 24 horas com o uso das formulações descritas no exemplo 5.

Figura 8 mostra os dados para a biodisponibilidade de ropinirol por um período de permeação de 24 horas para as formulações descritas no exemplo 6. Os dados em gráfico mostram o perfil cinético relativo para a permeação de ropinirol.

Figura 9 apresenta os dados para liberação transdérmica de ropinirol em relação ao perfil de ionização aparente de ropinirol.

Figura 10 apresenta dados para o perfil de liberação cinética absoluta por um período de permeação de 24 horas para as formulações descritas no exemplo 7.

Figura 11 apresenta dados para fluxo de ropinirol por um período de permeação de 24 horas para as formulações descritas no exemplo 7.

Figura 12 apresenta resultados de modelagem que mostram a concentração plasmática prevista por um período de uma semana para administração oral três vezes ao dia de ropinirol por cinco dias consecutivos.

Figura 13 apresenta resultados de modelagem que mostram a concentração plasmática prevista por um período de uma semana para uma administração transdérmica de ropinirol uma vez ao dia por 5 dias consecutivos.

Figura 14 mostra o perfil real de ropinirol plasmático após tratamento com ropinirol durante o dia 1.

Figura 15 mostra o perfil real de ropinirol plasmático após o tratamento com ropinirol por cinco dias.

Descrição detalhada da invenção

Todas as patentes, publicações e pedidos de patentes citados nessa especificação são aqui incorporados por referência como se cada patente, publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado em sua totalidade por referência para todos os objetivos.

1.0.0 Definições

Deve-se compreender que a terminologia aqui usada é para o objetivo de descrição de modalidades particulares apenas, e não deve ser limitante. Como usado nessa especificação, a descrição de modalidades especificas da presente invenção, e de quaisquer reivindicações em apêndice, as formas singulares "um", "uma" e "a/o" incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente em contrário. Portanto, por exemplo, referência a "um co- solvente" inclui dois ou mais co-solventes, misturas de co- solventes, e outros, referência a "um composto" inclui um ou mais compostos, misturas de compostos, e outros.

A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que o comumente compreendido por pessoa de habilidade comum na técnica à qual a invenção pertence. Embora outros métodos e materiais similares, ou equivalentes, àqueles aqui descritos possam ser usados na prática da presente invenção, os materiais e métodos preferidos são aqui descritos.

Na descrição e reivindicação da presente invenção, a seguinte terminologia será usada de acordo com as definições apresentadas abaixo.

0 termo "forma de dosagem" como aqui usado refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um agente ativo, como ropinirol, e opcionalmente contendo ingredientes inativos, por exemplo, excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão, tensoativos, desintegrantes, ligantes, diluentes, lubrificantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, revestimentos e outros, que podem ser usados para produzir e liberar agentes farmacêuticos ativos.

O termo "gel" como aqui usado refere-se a uma forma de dosagem semi-sólida que contém um agente de gelação, por exemplo, em um veículo aquoso, alcoólico, ou hidroalcoólico e o agente de gelação transmite uma matriz entrecruzada tridimensional ("gelifiçada") ao veículo. O termo "semi- sólido" como aqui usado refere-se a um sistema heterogêneo em que uma fase sólida é dispersa em uma segunda fase líquida.

As medições de pH para formulações e composições aqui descritas, em que as formulações ou composições não compreendem um ambiente predominantemente aquoso, são mais adequadamente descritas como valores de "pH aparente" uma vez que os valores de pH não são determinados em um ambiente predominantemente aquoso. Em tais casos, a influência, por exemplo, de solventes orgânicos sobre a medição de pH pode resultar em uma mudança de pH em relação a um ambiente aquoso verdadeiro.

O termo "transportador" ou "veículo" como aqui usado refere-se a materiais transportadores (outros que não o ingrediente farmaceuticamente ativo) adequados para administração transdérmica de um ingrediente farmaceuticamente ativo. Um veículo pode compreender, por exemplo, solventes, co-solventes, intensificadores de permeação, agentes de tamponamento de pH, antioxidantes, agentes de gelação, aditivos, ou outros, em que os componentes do veículo são não tóxicos e não interagem com outros componentes da composição total em uma maneira prej udicial.

A frase "liberação transdérmica de medicamento, não oclusiva" como aqui usada refere-se a métodos ou sistemas de liberação transdérmica que não ocluem a pele ou superfície mucosa de contato com a atmosfera por meios estruturais, por exemplo, pelo uso de um dispositivo de emplastro, uma câmara de aplicação fixa ou reservatório, uma camada de forro (por exemplo, um componente estrutural de um dispositivo que fornece um dispositivo com flexibilidade, facilidade de oclusão) , uma fita ou bandagem, ou outros que permaneçam na pele ou superfície mucosa por um período prolongado de tempo. Liberação transdérmica de medicamento não oclusiva inclui a liberação de um medicamento para a pele ou superfície mucosa com o uso de um meio tópico, por exemplo, cremes, pomadas, sprays, soluções, loções, géis, e espumas. Tipicamente, liberação transdérmica de medicamento não oclusiva envolve a aplicação do medicamento (em um meio tópico) ã pele ou superfície mucosa, em que a pele ou superfície mucosa a qual o medicamento é aplicado é deixada aberta à atmosfera.

O termo liberação "transdérmica", como aqui usado refere-se à administração transdérmica (ou "percutânea") e administração transmucosa, ou seja, liberação por passagem de um medicamento através da pele ou superfície de tecido mucoso e por fim para a corrente sangüínea.

A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usada refere-se a uma quantidade não tóxica mas suficiente de um medicamento, agente, ou composto para fornecer um efeito terapêutico desejado, por exemplo, uma ou mais doses de ropinirol que serão eficazes no alívio de sintomas de um distúrbio neurológico, freqüentemente incluindo, sem limitação, um distúrbio do movimento (por exemplo, Doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, síndrome de Tourette, distúrbio de tique crônico, tremor essencial, and distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção).

0 termo "ropinirol" como aqui usado refere-se a base livre de ropinirol, sais farmaceuticamente aceitáveis desse, bem como misturas de base livre e formas de sal. Um exemplo de um sal farmaceuticamente aceitável de ropinirol é o sal de cloridrato de 4 -[2 -(dipropilamino)-etil] -1,3 - dihidro-2H-indol-2-ona monocloridrato, que tem uma fórmula empírica de C16H24N2OeHCl. 0 peso molecular de ropinirol HCl é aproximadamente 296,84 (260,38 como a base livre). A estrutura de ropinirol HCl é como se segue:

<formula>formula see original document page 15</formula>

A frase "equivalente de base livre de ropinirol" como aqui usado tipicamente refere-se à quantidade real da molécula de ropinirol na formulação, ou seja, independente da quantidade do sal associado que forma o composto que está presente em um sal de ropinirol. A frase equivalente de base livre de ropinirol pode ser usada para fornecer facilidade de comparação entre formulações feitas com o uso de base livre de ropinirol ou quaisquer de inúmeros sais de ropinirol para mostrar a quantidade do ingrediente ativo (por exemplo, ropinirol) que está presente na formulação. Por exemplo, ropinirol de base livre tem um peso molecular de aproximadamente 260,38. Ropinirol HCl tem um peso molecular de aproximadamente 296,84 dos quais aproximadamente 3 6,46 do peso molecular são atribuídos ao HCl. A proporção de peso molecular de ropinirol HCl para ropinirol de base livre é de 1,14. Portanto, quando ropinirol HCl está presente em uma formulação a 3,42 de percentagem de peso isso corresponde a um equivalente de base livre de ropinirol de 3 por cento em peso (3,42/1, 14=3,00) .

O termo "derivados de indolona e seus sais" como aqui usado refere-se a compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, geralmente tendo a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 16</formula>

Em que R é amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alilamino, dialilamino, N-alquil inferior-N- alilamino, benzilamino, dibenzilamino, fenetilamino, difenetilamino, 4-hidroxifenetilamino ou di-(4- hidroxifenetilamino) , RI, R2 e R3 são cada hidrogênio ou alquil inferior, e n é 1-3.

A frase "álcool de cadeia curta" como aqui usado refere-se a um C2-C4 álcool, por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, e/ou misturas desses.

A frase "solvente volátil" refere-se a um solvente que muda rapidamente de um sólido ou líquido a um vapor, e que evapora facilmente em temperaturas e pressões normais. Exemplos de solventes voláteis incluem, sem limitação, etanol, propanol, isopropanol, e/ou misturas desses. O termo "solvente não volátil" como aqui usado refere-se a um solvente que não se modifica facilmente de sólido ou líquido a um vapor, e que não se evapora facilmente em temperaturas e pressões normais. Exemplos de solventes não voláteis incluem, mas não são limitados a, propileno glicol, glicerina, polietileno glicóis líquidos, polioxialquileno glicóis, e/ou misturas desses. Stanislaus, e cols., (Patente U.S. No 4.704.406) definiu "solvente volátil" como um solvente cuja pressão de vapor é acima de 35 mm Hg quando a temperatura da pele é 32°C, e um solvente "não volátil" como um solvente cuja pressão de vapor é abaixo de 10 mm Hg a 32°C de temperatura da pele. Solventes usados na prática da presente invenção são tipicamente fisiologicamente compatíveis e usados em níveis não tóxicos.

A frase "intensificador de permeação" ou "intensificador de penetração" como aqui usado refere-se a um agente que melhora a taxa de transporte de um agente farmacologicamente ativo (por exemplo, ropinirol) através da pele ou superfície mucosa. Tipicamente, um intensificador de penetração aumenta a permeabilidade da pele ou tecido mucoso a um agente farmacologicamente ativo. Intensificadores de penetração, por exemplo, aumentam a taxa em que o agente farmacologicamente ativo permeia através da pele e entra na corrente sangüínea. A melhor permeação realizada através do uso de intensificadores de penetração pode ser observada, por exemplo, por medição do fluxo do agente farmacologicamente ativo através da pele do animal ou humano como descrito nos Exemplos abaixo. Uma quantidade "eficaz" de um intensificador de permeação como aqui usado significa uma quantidade que fornecerá um aumento desejado na permeabilidade cutânea para fornecer, por exemplo, a profundidade desejada de penetração de um composto selecionado, taxa de administração do composto, e quantidade de composto liberada.

A frase "estrato córneo" como aqui usado refere-se à camada externa da pele. 0 estrato córneo tipicamente compreende camadas de queratinócitos terminalmente diferenciados (feitos primariamente do material proteináceo queratina) arrumados em um modo de tijolo e cimento em que o cimento compreende uma matriz de lipideo (contendo, por exemplo, colesterol, ceramidas, e ácidos graxos de cadeia longa). 0 estrato córneo tipicamente cria a barreira de limitação de taxa para difusão do agente ativo através da pele.

A frase "depósito intradérmico" como aqui usado refere-se a um reservatório ou depósito de um composto farmaceuticamente ativo nas camadas ou entre as camadas da pele (por exemplo, a epiderme, incluindo o estrato córneo, derme, e gordura subcutânea associada), seja o composto farmaceuticamente ativo intracelular (por exemplo, nos queratinócitos) ou intercelular.

0 termo "indivíduo" como aqui usado refere-se a qualquer animal de sangue quente, particularmente incluindo um membro da classe Mamíferos como, sem limitação, humanos e primatas não humanos como chimpanzés e outras espécies de macacos e símios; animais de fazenda como gado, carneiros, porcos, cabras e cavalos; mamíferos domésticos como cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores como camundongos, ratos e porquinhos da índia, e outros. 0 termo não denota uma idade ou sexo em particular.

0 termo "liberação sustentada" como aqui usado refere- se a liberação contínua predeterminada de um agente farmaceuticamente ativo para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes do agente por um período prolongado. Em algumas modalidades da presente invenção, a liberação sustentada ocorre pelo menos em parte a partir de um depósito intradérmico de um composto farmaceuticamente ativo.

0 termo "período prolongado" como aqui usado tipicamente refere-se a um período de pelo menos cerca de 12 horas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 18 horas, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 24 horas.

O termo "forma de dosagem de liberação sustentada" como aqui usado refere-se a uma forma de dosagem que fornece um agente ativo, por exemplo, ropinirol, substancialmente continuamente por várias horas, tipicamente por um período de pelo menos cerca de 12 a cerca de 24 horas.

O termo "taxa de liberação" como aqui usado refere-se à quantidade de medicamento liberada, tipicamente ao plasma, por tempo unitário, por exemplo, nanogramas de medicamento liberado por hora (ng/hr) in vivo.

No contexto de concentração sangüínea plasmática de agente ativo, o termo "C" como aqui usado refere-se à concentração de medicamento no plasma de um indivíduo, geralmente expresso como massa por volume unitário, tipicamente nanogramas por mililitro (essa concentração pode ser referida como "concentração plasmática de medicamento" ou "concentração plasmática" nessa que deve incluir a concentração de medicamento medida em qualquer fluido ou tecido corporal adequado). A concentração plasmática de medicamento em qualquer tempo após a administração é tipicamente referida como Ctempo como em Ci0h ou C2Oh etc. O termo "Cmax" refere-se à concentração plasmática máxima observada de medicamento após administração de uma dose do medicamento, e é tipicamente monitorada após administração de uma primeira dose e/ou após uma liberação de estado estável do medicamento ser atingida. Os termos a seguir são aqui usados como se segue: "Cavg" refere-se a média observada da concentração plasmática tipicamente em estado estável, Cavg em estado estável é também referida aqui como "Css" ; "Cmin" refere-se a concentração plasmática mínima observada tipicamente em estado estável.

0 termo "Tmax" como aqui usado refere-se ao tempo para a concentração plasmática máxima e representa o tempo decorrido entre a administração da formulação e uma concentração plasmática máxima do medicamento (ou seja, um pico no gráfico de concentração plasmática vs. tempo, veja, por exemplo, Figura 13) . Os valores de Tmax podem ser determinados durante um período de tempo inicial (por exemplo, relacionado à administração de uma dose única do medicamento) ou pode referir-se ao período de tempo entre a administração da forma de dosagem e a concentração plasmática máxima observada durante o estado estável.

0 termo "estado estável" como aqui usado refere-se a um padrão de concentração plasmática versus tempo após a administração consecutiva de uma dose constante de agente ativo em intervalos predeterminados (por exemplo, dose de uma vez ao dia) . Durante o "estado estável" os picos de concentração plasmática e quedas de concentração plasmática são substancialmente os mesmos em cada intervalo de dose.

Uma pessoa de habilidade comum na técnica percebe que as concentrações plasmáticas de medicamento obtidas em indivíduos irá variar devido a variabilidade entre os indivíduos em vários parâmetros que afetam, por exemplo, a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento. Portanto, valores médios obtidos a partir de grupos de indivíduos são tipicamente usados para objetivos de comparação de dados da concentração plasmática de medicamento e para análise das relações entre ensaios de dosagem in vitro e concentrações plasmáticas de medicamento in vivo.

2.0.0 Visão geral da invenção

Antes da descrição da presente invenção em detalhe, deve-se entender que essa invenção não é limitada a modalidades particulares aqui descritas, por exemplo, solvente(s), antioxidante(s), co-solvente(s), intensificadores de penetração, agentes de tamponamento), e/ou agentes de gelação particulares, e outros, uma vez que o uso de tais particulares pode ser selecionado em vista dos ensinamentos da presente especificação por pessoa habilitada na técnica. Deve-se também compreender que a terminologia aqui usada é para o objetivo de descrição das modalidades particulares da invenção apenas, e não é pretende ser limitante.

Em um aspecto, a presente invenção relaciona-se a uma composição em gel para liberação da droga farmacêutica. O gel pode ser formulado para ser adequado para aplicação transdérmica, por exemplo, aplicação transcutânea e/ou transmucosa. O gel tipicamente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma indolona, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. Uma indolona preferida é ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse. O gel tipicamente compreende um veículo primário que compreende uma mistura de água e pelo menos um álcool de cadeia curta, um ou mais antioxidantes; e um ou mais agentes de tamponamento, em que (i) o pH do gel está entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8, 5, e (ii) o gel é adequado para aplicação à superfície da pele de um indivíduo. Em uma modalidade, o ropinirol é ropinirol de base livre. Em outras modalidades, o ropinirol é um sal farmaceuticamente aceitável de ropinirol (por exemplo, ropinirol HCl) . Uma faixa de concentração preferida de ropinirol é cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso de equivalentes de base livre de ropinirol, mais preferida é uma concentração de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de equivalentes de base livre de ropinirol.

O álcool de cadeia curta nas formulações da presente invenção podem ser, por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, and misturas desses. Uma faixa de concentração preferida do álcool de cadeia curta, por exemplo, etanol, é uma concentração de cerca de 30 a cerca de 70 por cento em peso em que a água é presente em uma concentração de cerca de 10 a cerca de 60 por cento em peso. Água pode ser adicionada quantum sufficiat (q.s.) de modo que as quantidades podem variar como pode ser determinado por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos da presente especificação. Uma faixa de concentração mais preferida do álcool de cadeia curta, por exemplo, etanol, é cerca de 40 a cerca de 60 por cento em peso em que a água é presente em uma concentração de cerca de 10 a cerca de 40 por cento em peso.

As formulações em gel da presente invenção também podem compreender um solvente não volátil (por exemplo, um glicol ou glicerina). Em uma modalidade o glicol é propileno glicol. Uma faixa de concentração preferida do solvente não volátil, por exemplo, propileno glicol, é uma concentração de cerca de 10 a cerca de 60 por cento em peso, mais preferida é uma concentração de cerca de 15 a cerca de 40 por cento em peso.

Além disso, as formulações em gel da presente invenção também podem compreender um agente de gelação. Exemplos de agentes de gelação incluem, sem limitação, celulose modificada (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, e carboximetil celulose), e gomas. Uma faixa de concentração preferida do agente de gelação, por exemplo, hidroxipropil celulose, é uma concentração entre cerca de 0,5 e cerca de 5 por cento em peso, mais preferida é uma concentração entre cerca de 1 e cerca de 3 por cento em peso.

As formulações em gel da presente invenção também podem compreender um intensificador de permeação (intensificador de penetração). Uma faixa de concentração preferida do intensificador de penetração(s), é uma concentração entre cerca de 0,1 e cerca de 10 por cento em peso, mais preferida é uma concentração entre cerca de 1 e cerca de 7 por cento em peso. Em uma modalidade, o intensificador de penetração compreende uma mistura de dietileno glicol éter monoetilico e álcool miristílico em, respectivamente, uma proporção de 5:1 de peso/peso.

Uma faixa de concentração preferida do antioxidante das formulações em gel da presente invenção, por exemplo, metabissulfito de sódio, é uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5 por cento em peso; mais preferidas é uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 por cento em peso.

Uma faixa de concentração preferida do agente de tamponamento das formulações em gel da presente invenção, por exemplo, trietanolamina, é uma concentração de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso, mais preferidas é uma concentração de cerca de 3 a cerca de 5 por cento em peso. Concentrações de agentes de tamponamento podem variar, no entanto, como descrito abaixo.

Em uma modalidade, uma formulação em gel da presente invenção compreende, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, entre cerca de 0,5 a cerca de 5 por cento em peso de equivalentes de base livre de ropinirol. O veículo primário pode compreender entre cerca de 10 a cerca de 60 por cento em peso de água, entre cerca de 30 a cerca de 70 por cento em peso de etanol, entre cerca de 10 e cerca de 60 por cento em peso de propileno glicol, e entre cerca de 0,1 e cerca de 10 por cento em peso de uma mistura de dietileno glicol éter monoetílico e álcool miristílico a 5:1 (peso para peso) . O veículo primário pode ser gelificado com entre cerca de 0,5 e cerca de 5 por cento em peso de hidroxipropil celulose. 0 antioxidante compreende entre cerca de 0,01 e cerca de 5 por cento em peso de metabissulfito de sódio. Além disso, o agente de tamponamento compreende trietanolamina entre cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso, em que o pH do gel é entre cerca de pH 7 e cerca de pH 9, ou preferivelmente entre cerca de pH 7 e pH 8,5.

Modalidades preferidas da presente invenção são formulações em gel para aplicações transdérmicas terapêuticas não oclusivas. Em tais modalidades, métodos ou sistemas de liberação transdérmica não ocluem a pele ou superfície mucosa de contato com a atmosfera por meios estruturais, por exemplo, não há camada de forro usada para reter a formulação em gel no lugar sobre a pele ou superfície mucosa.

As formulações da presente invenção podem ser fornecidas em um recipiente de dose unitária. Tais recipientes tipicamente compreendem superfícies interna e externa, em que a formulação da presente invenção é contida pela superfície interna do recipiente. Em modalidades selecionadas, o recipiente é um pacote ou frasco, e a superfície interna do recipiente pode também compreender um forro. Por exemplo, em uma modalidade, o recipiente é um pacote de folha de alumínio flexível e o forro é um forro de polietileno. Alternativamente, ou em adição, as formulações da presente invenção podem ser fornecidas em um recipiente de dose múltipla. Tais recipiente de dose múltipla tipicamente compreendem superfícies interna e externa, em que o gel para liberação da droga farmacêutica é contido pela superfície interna do recipiente. Recipientes de dose múltipla podem, por exemplo, liberar doses medidas fixas ou variáveis. Recipientes de dose múltipla podem, por exemplo, ser uma bomba de dose medida de energia estoca ou uma bomba de dose medida manual.

Em um outro aspecto, a presente invenção compreende uma composição para liberação da droga farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em um veículo hidroalcoólico que compreende água, um álcool de cadeia curta, e pelo menos um agente de tamponamento. Em tais composições o pH da composição é tipicamente entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8,5. Além disso, o fluxo transdérmico (por exemplo, fluxo instantâneo) do ropinirol, no veículo hidroalcoólico, através da pele é maior que o fluxo transdérmico de uma concentração igual de ropinirol em uma solução aquosa (ou seja, a solução sem o solvente de álcool de cadeia curta ou outro co-solvente) de pH essencialmente equivalente por um período de tempo essencialmente equivalente, em que a pele é a membrana de controle de taxa de fluxo. Essas composições para liberação farmacêutica podem incluir componentes adicionais como aqui descrito, por exemplo, o veículo hidroalcoólico pode também compreender um antioxidante. Tais composições podem ser formuladas de várias formas que incluem uma em que o veículo hidroalcoólico é gelifiçado. Essas composições podem ser usadas, por exemplo, para aplicações transdérmicas incluindo aplicação à pele e tecido mucoso (por exemplo, por via intranasal, ou como um supositório).

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção compreende uma composição para liberação da droga farmacêutica, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em um veículo hidroalcoólico que compreende água, e um álcool de cadeia curta. Em tais composições o ropinirol tem um pKa aparente de cerca de 8,0 ou menos comparado ao pKa teórico de ropinirol em água de cerca de pKa 9,7. Em algumas modalidades, o ropinirol é um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, ropinirol HCl) . Essas composições para liberação farmacêutica podem incluir componentes adicionais como aqui descrito, por exemplo, o veículo hidroalcoólico pode também compreender um antioxidante, um co-solvente, um intensificador de penetração, um agente de tamponamento, e/ou um agente de gelação. Tais composições podem ser formuladas de várias formas incluindo aquelas em que o veículo hidroalcoólico é gelifiçado. Essas composições podem ser usadas, por exemplo, para aplicações transdérmicas que incluem aplicação à pele e tecido mucoso (por exemplo, por via intranasal, ou como um supositório).

Em um aspecto adicional, a presente invenção inclui métodos de manufatura das composições aqui descritas para liberação da droga farmacêutica. Em uma modalidade, o método de manufatura compreende a mistura dos componentes para gerar um gel homogêneo, em que o pH do gel é entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8,5 (componentes de exemplo incluem, mas não são limitados aos seguintes: uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; um veículo primário que compreende água, pelo menos um álcool de cadeia curta, e pelo menos um agente de gelação; pelo menos um antioxidante; e pelo menos um agente de tamponamento). Esses métodos podem incluir a adição de componentes adicionais como aqui descrito, por exemplo, o veículo hidroalcoólico também pode compreender um antioxidante, um co-solvente, um intensificador de penetração (s) , um agente de tamponamento(s) , e/ou um agente de gelação(s) . 0 método fornece um gel adequado para liberação farmacêutica de ropinirol. Além disso, um método de manufatura pode também incluir a liberação da composição farmacêutica em um ou mais recipientes (por exemplo, um recipiente de dose unitária (por exemplo, um pacote de folha de alumínio flexível que também compreende um forro) ou um recipiente de dose múltipla).

Em um outro aspecto, a presente invenção inclui métodos para administração de um agente ativo a um indivíduo humano que dele necessita. Por exemplo, o método pode compreender o fornecimento de uma composição da presente invenção para liberação farmacêutica transdérmica de ropinirol. Doses das composições da presente invenção podem, por exemplo, ser um gel aplicado à superfície da pele. Além disso, doses das composições da presente invenção podem ser aplicadas em doses únicas ou em doses divididas. Em uma modalidade, a composição é aplicada como uma ou mais doses diárias do gel a uma superfície da pele do indivíduo em uma quantidade suficiente para que o ropinirol atinja a concentração terapêutica na corrente sangüínea do indivíduo. As doses divididas podem ser aplicadas em intervalos de 6, 8, 12 ou 24 horas. Ropinirol, e sais farmacêuticos desse, podem ser usados para o tratamento de várias condições que incluem distúrbios neurológicos, por exemplo, distúrbios do movimento. Exemplos de condições/distúrbios incluem, sem limitação, Doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, síndrome de Tourette, distúrbio de tique crônico, tremor essencial, and distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção. Em uma modalidade, a composição é um gel que tem uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol entre cerca de 3 e cerca de 5 por cento em peso, em que até cerca de 1,0 grama do gel é aplicado diariamente à área de superfície da pele entre cerca de 50 a cerca de 1.000 cm2. Em uma outra modalidade, a composição é um gel que tem uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol de cerca de 1,5 por cento em peso, em que até cerca de 1, .5 grama do gel é aplicado diariamente à área de superfície da pele entre cerca de 70 a cerca de 300 cm2. Ainda em uma outra modalidade, a composição é um gel que tem uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol de cerca de 3 por cento em peso, em que 0,25 grama de gel é aplicado à superfície da pele entre cerca de 50 e 3 00 cm2.

Em um outro aspecto, a presente invenção inclui formas de dosagem para liberação de ropinirol que fornecem concentração plasmática de ropinirol de estado estável terapeuticamente eficaz a um indivíduo. Em uma modalidade, o nível plasmático de estado estável é atingido por uma dosagem de uma vez ao dia. Com dosagem de uma vez ao dia a concentração plasmática máxima pode ser atingida mais de cerca de 24 horas após a administração (ou seja, depois da administração de uma segunda dose consecutiva). A liberação sustentada fornecida por essa forma de dosagem também fornece uma proporção reduzida de Cmax para Cmin em relação a formas de dosagem orais administradas mais de uma vez ao dia. A forma de dosagem da presente invenção é, em uma modalidade, desenhada para ser uma forma de dosagem de uma vez ao dia que fornece tratamento contínuo, por exemplo, de distúrbios do movimento através da liberação de quantidades terapeuticamente eficazes de ropinirol por 24 horas.

Modalidades da presente invenção incluem uma forma de dosagem para liberação de ropinirol a um indivíduo que compreende, uma dose de ropinirol, em que a referida forma de dosagem é configurada para fornecer liberação de estado estável de ropinirol com dosagem de uma vez ao dia. A forma de dosagem fornece uma proporção de estado estável de Cmax/Cmin cJue é menor que cerca de 1,75, mais preferivelmente menor que cerca de 1,5, e mais pref erivelmente menor que cerca de 1,3, quando a concentração do nível plasmático de ropinirol do indivíduo está em estado estável (CSS). A dosagem de uma vez ao dia é tipicamente realizada por pelo menos cerca de 2 dias consecutivos (ou seja, dois dias em sucessão) para atingir concentração plasmática de estado estável de ropinirol no indivíduo. Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende uma dose de ropinirol entre cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso de equivalentes de base livre de ropinirol, em que a forma de dosagem é uma composição farmacêutica configurada para administração transdérmica (tipicamente, liberação transdérmica de medicamento, não oclusiva).

Modalidades da presente invenção também incluem uma forma de dosagem para liberação de ropinirol a um indivíduo que compreende, uma dose de ropinirol, em que a referida forma de dosagem é configurada para fornecer liberação de estado estável de ropinirol com dosagem de uma vez ao dia. A forma de dosagem fornece uma oscilação de estado estável de Cmax para Cmin de mais que cerca de 8 horas, mais preferivelmente maior que cerca de 10 horas, e mais preferivelmente maior que cerca de 12 horas, quando a concentração do nível plasmático de ropinirol do indivíduo está em estado estável (Css) · A dosagem de uma vez ao dia é tipicamente realizada por pelo menos cerca de 2 dias consecutivos (ou seja, dois dias em sucessão) para atingir a concentração plasmática de estado estável de ropinirol e é continuada pela duração desejada do tratamento. Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende uma dose de ropinirol entre cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso de equivalentes de base livre de ropinirol, em que a forma de dosagem é uma composição farmacêutica configurada para administração transdérmica (tipicamente, liberação transdérmica de medicamento não oclusiva).

As formas de dosagem da presente invenção podem ser usadas, por exemplo, para tratamento de um distúrbio ou condição (por exemplo, um distúrbio do movimento), bem como para uso na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio ou condição.

A presente invenção fornece, em um aspecto, uma liberação sustentada, controlada de ropinirol por um período de tempo suficiente para permitir uma dosagem de uma vez ao dia. Como acima descrito, em uma modalidade a forma de dosagem é uma a composição configurada para aplicação transdérmica. Em outras modalidades a forma de dosagem pode compreender, por exemplo, formulações de ropinirol configuradas seguindo as diretrizes da especificação em vista de métodos conhecidos de formulação (veja, por exemplo Patentes U.S. Nos. 5.156.850, 6.485.746, 6.770.297, 6.861.072, 6.946.146, 6.974.591, 6.987.082,6.994.871, 7.008.641, e 7.022.339).

Esses e outros assuntos da invenção serão aparentes para uma pessoa habilitada na técnica em vista dos ensinamentos aqui apresentados. Por exemplo, a concentração de ropinirol no gel, a quantidade de gel aplicada diariamente, e a área de superfície pela qual o gel é aplicado podem variar por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos do presente pedido e das necessidades terapêuticas do indivíduo sendo tratado. .2.1.0 Exemplos de Formulações da presente invenção e Componentes dessas

.2.1.1 Formulações Transdérmicas

O ingrediente ativo das formulações da presente invenção incluem compostos de indolona e sais farmaceuticamente aceitáveis dessa. Um composto de indolona preferido é ropinirol, e sais farmaceuticamente aceitáveis desse. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido de ropinirol é ropinirol HCl. Tradicionalmente, ropinirol tem sido administrado por via oral a pacientes que necessitam de tratamento (por exemplo, REQUIP® (SmithKline Beecham, Middlesex UK)). Experimentos iniciais realizados em auxilio à presente invenção demonstraram que base livre de ropinirol tem boas características de permeação na pele (veja, por exemplo, Exemplo 1; Figura 1 e Figura 2) . As formulações de ropinirol aqui descritas forneceram fluxo transdérmico suficiente para composições transdérmicas em gel a serem usadas para liberação terapêutica de ropinirol. No estudo inicial, um sal farmaceuticamente aceitável de ropinirol não demonstrou características de permeação na pele em sua forma nativa substancialmente protonada; no entanto, modificações da formulação aqui descritas resultaram em excelentes características de permeação e estabilidade química para o sal farmaceuticamente aceitável

Em algumas modalidades, ropinirol foi formulado em um veículo hidroalcoólico. Componentes de tais veículos hidroalcoólicos incluem, sem limitação, álcool de cadeia curtas (por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, e/ou misturas desses) e água. Tipicamente, o álcool de cadeia curta e água são considerados os solventes primários. Solventes farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser incluídos nas formulações também. Além disso, o veículo hidroalcoólico pode incluir co-solventes, por exemplo, co- solventes não voláteis. Exemplos de solvente não voláteis incluem, sem limitação, propileno glicol, glicerina, polietileno glicóis líquidos, polioxialquileno glicóis e/ou misturas desses.

Experimentos realizados para auxiliar a presente invenção forneceram o resultado inesperado de que a permeação transdérmica de um sal farmaceuticamente aceitável de ropinirol (por exemplo, ropinirol HCl) era sensível à concentração do sal de ropinirol na formulação, quando as formulações estão no mesmo pH (veja, por exemplo, Exemplo 4, Figura 5). A permeação transdérmica cumulativa de ropinirol em uma formulação de menor concentração de ropinirol HCl (ou seja, 1,7%) foi aproximadamente 75% da permeação transdérmica de ropinirol com a formulação de maior concentração de ropinirol HCl (ou seja, 3,4%) . Uma vantagem da obtenção de uma maior percentagem de permeação transdérmica com sais farmaceuticamente aceitáveis de ropinirol (por exemplo, ropinirol HCl) é a capacidade de fazer formulações em gel farmaceuticamente eficazes com o uso de menores concentrações de ropinirol embora mantenham a capacidade de atingir a concentração de ropinirol de estado estável necessária no sangue de um indivíduo sendo tratado com tais formulações em gel. Além disso, as diferenças na permeação ilustradas pelos experimentos aqui descritos permitem flexibilidade na preparação de formulações de ropinirol e de sais farmaceuticamente aceitáveis desse para atingir faixas alvo específicas, terapêuticas, de estado estável para concentrações plasmáticas de ropinirol, por exemplo, por escolha de concentrações de formulação de ropinirol na forma de base livre, uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, ou misturas desses.

Experimentos realizados em auxilio à presente invenção demonstraram o inesperado achado de que o veiculo hidroalcoólico causa uma aparente mudança na pKa de ropinirol (veja, por exemplo, Exemplo 3, Figura 4A, Figura 4B; Exemplo 6, Figura 9) . A mudança de pKa no veiculo hidroalcoólico fornece uma vantagem for formulações da presente invenção pois ela ajuda a facilitar o ajuste do pH das formulações a valores de pH mais próximos ao pH fisiológico da pele humana. Uma outra vantagem é que a mudança da pKa para a faixa de pH normal da pele pode ajudar a reduzir a possibilidade de irritação da pele que pode ser causada por administração transdérmica das formulações da presente invenção, além disso, a mudança observada da pKa pode ajudar a reduzir a quantidade de agente de tamponamento que é adicionada às formulações de ropinirol úteis para aplicações transdérmicas.

Veículos hidroalcoólicos da presente invenção podem ser gelifiçados, por exemplo, por adição de um agente de gelação. Agentes de gelação adequados da presente invenção incluem, sem limitação, carbômero, derivados de carbômero, carboxietileno, ácidos poliacrilicos (por exemplo, Carbopol® (Noveon Ip Holdings Corp. Cleveland, Ohio)), celulose modificada (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, e carboximetil celulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e etilhidroxietilcelulose) , alcoóis polivinílicos, polivinilpirrolidona e derivados, gomas (por exemplo, arábica, xantana, goma guar, carragenanas e alginatos), e copolímeros de polioxietileno polioxipropileno. Sinônimos para carbopol incluem carbômero, poli(1-carboxietileno) e ácido poli(acrílico). Em vista dos ensinamentos da presente especificação, uma pessoa com habilidade comum na técnica pode identificar outros agentes de gelação que são adequados na prática da presente invenção. 0 agente de gelação pode, por exemplo, estar presente de cerca de 1% a cerca de 10% peso a peso da composição. Preferivelmente, o agente de gelação é presente de cerca de 0,5% a cerca de 5%, e mais pref erivelmente, de cerca de 1% a cerca de 3% peso a peso da composição.

Um outro achado inesperado obtido a partir de experimentos realizados em auxílio à presente invenção é que (Exemplo 2, Figura 3; Exemplo 6, Figura 8, Figura 9) um grande aumento na biodisponibilidade do ropinirol foi observada em formulações tendo valores de pH entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8,5. Portanto, parece desejável manter um pH em uma faixa alvo próxima à pKa aparente de ropinirol no veículo hidroalcoólico (ou seja na faixa de cerca de pH 7 a cerca de pH 8,5). Portanto, o agente de tamponamento (ou sistema de tamponamento) deve ser capaz de manter o pH da formulação na faixa alvo. Depois da adição de algum agentes de tamponamento, ajustes adicionais do pH podem ser desejáveis por adição de um segundo agente para tingir valores de pH na faixa alvo. Em vista do fato de que as composições da presente invenção são direcionadas para uso farmacêutico, o agente ou sistema de tamponamento não deve ser substancialmente irritante à pele ou tecido mucoso ao qual a composição está sendo aplicada. Agentes de tamponamento incluem agentes de tamponamento orgânicos e não orgânicos. Exemplos de agentes de tamponamento incluem, sem limitação, soluções de tampão de fosfato, tampões de carbonato, tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões de acetato, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido lático, ácido tartárico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumine e aminometilamina. Finalmente, agentes de tamponamento so usados em uma concentração para atingir a faixa alvo de pH desejada; portanto, quantidades por cento em peso dos agentes de tamponamento podem variar como pode ser determinado por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos da presente especificação. Agentes ou sistemas de tamponamento em solução, por exemplo, podem substituir até 100% da quantidade de água em uma dada formulação. A concentração de um agente de tamponamento particular (modificador de pH) não parece ter um efeito significativo sobre a permeação e biodisponibilidade transdérmica de ropinirol (veja, por exemplo, Exemplo 7, Figura 10, e Figura 11) .

Ainda um outro resultado inesperado obtido a partir de experimentos realizados em auxílio à presente invenção foi que uma maior percentagem de permeação transdérmica de ropinirol foi observada na presença de um antioxidante (veja, por exemplo, Exemplo 5, Figura 6, Figura 7) . A presença de antioxidante (por exemplo, metabissulfito de sódio) aumentou a biodisponibilidade via permeação transdérmica de ropinirol. A presença de antioxidantes nas formulações da presente invenção também mostrou fornecer formulações de ropinirol estáveis, farmaceuticamente aceitáveis (veja, por exemplo, Exemplo 9) . Exemplos de antioxidantes incluem, sem limitação, tocoferol e derivados desse, ácido ascórbico e derivados desse, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido fumárico, ácido málico, propil gaiato, sulfito de sódio, metabissulfitos (incluindo metabissulfito de sódio) e derivados desses, e os sais dissódico, trissódico e tetrassódico de EDTA. O antioxidante é tipicamente presente de cerca de 0,01 a cerca de 5,0% w/w dependendo do antioxidante usado. Como com os outros componentes das formulações da presente invenção, em vista do fato de que as composições são direcionadas a uso farmacêutico, o antioxidante não deve ser substancialmente irritante à pele ou tecido mucoso ao qual a composição está sendo aplicada.

As composições da presente invenção também podem incluir um intensificador de permeação. Intensificadores de permeação são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Patente U.S. No. 5.807.570; Patente U.S. No. 6.929.801; Publicação Internacional PCT No. WO 2005/039531; e "Percutaneous Penetration intensificadores", eds. Smith e cols. (CRC Press, 1995)) e podem ser selecionados por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos aqui apresentados para uso nas composições da presente invenção. Intensificadores de permeação incluem, sem limitação, sulfóxidos, tensoativos, alcoóis graxos (por exemplo, lauril álcool, álcool miristílico, e oleil álcool), ácidos graxos (por exemplo, ácido láurico, ácido oléico e ácido valérico), ésteres de ácido graxo (por exemplo, isopropil miristato, isopropil palmitato, metilpropionato, e etil oleato), polióis e ésteres desses bem como misturas (por exemplo, propileno glicol, propileno glicol monolaurato), amidas e compostos nitrogenados (por exemplo, uréia, dimetilacetamida, dimetilformamida, 2- pirrolidona) , e ácidos orgânicos. O uso de um exemplo de intensificador de permeação de dois componentes (dietileno glicol éter monoetilico e álcool miristílico) é descrito nas formulações apresentadas nos Exemplos (veja, por exemplo, Exemplos 2, 4, 5, 6, and 7). Publicação Internacional PCT No. WO 2005/039531 descreve o uso combinado, preferivelmente em veículos hidroalcoólicos, de um monoalquil éter de dietileno glicol e um glicol em proporções específicas como intensificadores de permeação.

Moléculas anfifílicas e não anfifílicas adicionais podem ser usadas como intensificadores de penetração. Moléculas anfifílicas são caracterizadas como tendo um grupo hidrossolúvel polar ligado a uma cadeia de hidrocarboneto insolúvel em água. Em geral, intensificadores de penetração anfifílicos têm um grupo principal polar e uma cauda alifática longa. Essas categorias incluem: tensoativos, alcoóis de cadeia curta, ácidos orgânicos, compostos de amônio quaternário carregados. Exemplos de tais solventes anfifílicos são butanodióis, como 1,3-butanodiol, dipropileno glicol, tetrahidrofurfuril álcool, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol monoetiléter, dietileno glicol monobutil éter, propileno glicol, dipropileno glicol, ésteres de ácido carboxílico de tri- e dietileno glicol, alcoóis graxos polietoxilados de 6-18 átomos de carbono ou 2,2- dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano (Solketal®) ou misturas desses solventes.

Sem pretender estar atado por qualquer teoria específica de operação, acredita-se que intensificadores de penetração não anfifílicos operam por "desvio" da substância medicamentosa através dos poros, glândulas sudoríparas e folículos, e abertura dos espaços intercelulares do estrato córneo, entre outras vias (Asbill e cols., 2000, "Enhancement of transdermal drug delivery: chemical and physical approaches, wCrit Rev Ther Drug Carrier Syst, 17:621-58) . Com relação ao último, as matrizes intracelulares proteináceas do estrato córneo, junto com os diversos ambientes bioquímicos dos domínios intercelulares no estrato córneo, representam uma formidável barreira a medicamentos antes que eles possam atingir as partes mais profundas da epiderme (por exemplo, o estrato germinativo) e derme. Uma vez absorvido no estrato córneo, efeitos do intensificador de penetração não anfifílico podem incluir alteração do solvente potencial do ambiente bioquímico do estrato córneo (ou seja, a capacidade do estrato córneo para reter substancias medicamentosas em uma forma não cristalina), e distúrbio da estrutura ordenada da região lipídica intercelular (por exemplo, devido à inserção da molécula de intensificador de penetração não anfifílico entre as cadeias de carbono paralelas dos ácidos graxos). Para ilustração e não limitação, exemplos de intensificadores de penetração não anfifílicos são: 1-mentona, miristato de isopropila, dimetil isosorbide, álcool caprílico, álcool laurílico, álcool oleílico, butirato de isopropila, hexanoato de isopropila, acetato de butila, acetato de metila, valerato de metila, oleato de etila, d-piperitona, d-pulogeno, n- hexano, ácido cítrico, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etila, propionato de metila, metanol, butanol, terc-butanol, octanol, álcool miristílico, metil nonenoil álcool, álcool cetílico, cetearil álcool, estearil álcool, ácido mirístico, ácido esteárico, e palmitato de isopropila.

Outros intensificadores de penetração não anfifílicos podem ser identificados com o uso de ensaios rotineiros, por exemplo, estudos de permeação na pele in vitro em rato, porco ou pele humana com o uso de células de difusão de Franz (veja, Franz e cols., "Transdermal Delivery" In: Treatise on controlled Drug Delivery. A. Kydonieus. Ed. Marcell Dekker: New York, 1992; pp 341-421). Vários outros métodos para avaliação de intensificadores são conhecidos na técnica, incluindo os métodos de alto rendimento de Karande and Mitragotri, 2002, "High throughput screening of transdermal formulations" Pharm Res 19:655-60, and Karande and Mitragotri, 2004, "Discovery of transdermal penetration intensificadores by high-throughput screening").

Intensificadores de penetração não anfifílicos adequado para use na presente invenção são intensificadores de penetração não anfifílicos farmaceuticamente aceitáveis. Um intensificador de penetração não anfifílico farmaceuticamente aceitável pode ser aplicado à pele de um paciente humano sem efeitos prejudiciais (ou seja, tem baixa toxicidade ou toxicidade aceitável nos níveis usados).

Intensificadores de penetração não anfifílicos adequado para uso com os métodos e dispositivos aqui descritos incluem, sem limitação, intensificadores de qualquer uma das seguintes classes: alcoóis graxos de cadeia longa, ácidos graxos (lineares ou ramificados); terpenos (por exemplo, mono, di and sequiterpenos; hidrocarbonetos, alcoóis, cetonas); ésteres de ácidos graxos, éteres, amidas, aminas, hidrocarbonetos, alcoóis, fenóis, polióis.

A quantidade de intensificador de permeação presente na composição dependerá de inúmeros fatores, por exemplo, a força do intensificador de permeação, o aumento desejado na permeabilidade cutânea, a quantidade de medicamento a ser liberada, a solubilidade do medicamento na matriz e a taxa desejada de administração. Os efeitos de intensificadores de permeação nas composições da presente invenção podem ser avaliados por pessoa de habilidade comum na técnica seguindo os ensinamentos da presente especificação (veja, por exemplo, descrição de métodos de estudo de permeação na seção Materiais e Métodos, abaixo). Faixas preferidas de intensificadores de permeação nas composições da presente invenção são geralmente entre cerca de 0,1% e cerca de 10% (w/w).

Exemplo 8 (Tabela 14) apresenta diretrizes gerais de formulação para algumas modalidades de géis para aplicação à superfície da pele de um indivíduo em necessidade de terapia com ropinirol. Nessas formulações, o veículo primário das formulações transdérmicas em gel é uma mistura hidroalcoólica gelifiçada (por exemplo, etanol/água gelificada com hidroxipropil celulose). As formulações transdérmicas em gel da presente invenção contêm uma quantidade farmaceuticamente eficaz de medicamento ativo (por exemplo, ropinirol), e tipicamente tem um pH final entre cerca de 7,0 e cerca de 9,0, mais pref erivelmente entre cerca de 7,0 e cerca de 8,5, mais pref erivelmente entre cerca de 7,5 e cerca de 8,5.

Embora componentes gerais preferidos das composições da presente invenção sejam aqui descritos acima, componentes adicionais podem ser incluídos por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos aqui apresentados. Componentes adicionais podem incluir, sem limitação, umectantes, hidratantes, tensoativos, fragrâncias e emolientes.

Em um aspecto, a presente invenção relaciona-se a uma formulação em gel de ropinirol que é capaz de liberar ropinirol via aplicação transdérmica a um indivíduo e atingir taxas de absorção sistêmica comparáveis ou superiores a comprimidos orais de ropinirol. Em algumas modalidades, a presente invenção descreve o uso de uma combinação de intensificadores de permeação para atingir liberação transdérmica sustentada de ropinirol. Tipicamente, os excipientes e intensificadores de permeação usados nas formulações da presente invenção são listados em compêndios ou CFR; portanto, nenhum estudo específico de toxicidade é necessário. As formulações em gel da presente invenção adequadas para uso transdérmico representam uma alternativa à dosagem de comprimido oral. Tais formulações fornecem as vantagens de liberação constante, sustentada w níveis plasmáticos de ropinirol enquanto oferecerem flexibilidade de regime de dose (por exemplo, dosagem de uma vez ao dia versus comprimidos orais a cada oito horas). Além disso, as formulações em gel da presente invenção fornecem uma via alternativa de administração para ropinirol para indivíduos em necessidade, por exemplo, pacientes geriátricos que são freqüentemente poli-medicados e algumas vezes têm dificuldades de engolir formas de dosagem orais. As formulações em gel da presente invenção podem ser fornecidas para uso em embalagens de dose unitária (por exemplo, bombas sem ar de dose metrificada ou bolsas de uso único) para facilitar a administração e assegurar a correta dosagem para os indivíduos.

Além disso, embora os métodos preferidos de administração sejam aqui descritos (por exemplo, composições em gel para aplicação à superfície da pele), as composições da presente invenção são amplamente adequadas para uso em aplicações transdérmicas (por exemplo, liberação intranasal ou liberação por supositório) como pode ser determinado por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos aqui apresentados. Formas de dosagem adicionais Como acima descrito, a presente invenção fornece uma forma de dosagem que compreende uma dose de ropinirol desejada, em que a forma de dosagem fornece liberação sustentada de ropinirol. Em geral, a forma de dosagem fornece a liberação de ropinirol por um período de tempo prolongado de modo que a administração de uma vez ao dia do medicamento seja possível. A forma de dosagem também pode liberar ropinirol em uma maneira que resulte em efeitos colaterais relativamente menores e/ou reduzidos (por exemplo, efeitos colaterais gastrointestinais).

Um perfil de liberação de ropinirol simulado para uma forma de dosagem transdérmica de exemplo da presente invenção é ilustrado na Figura 13. Figura 13, mostra a concentração plasmática prevista por um peridio de uma semana para uma administração transdérmica de ropinirol por 5 dias consecutivos. A concentração plasmática prevista foi obtida por simulação para administração de 0,2g de gel em 3,4% ropinirol HCl aplicada por 35 cm2 de área de pele por dia. A simulação é baseada na suposição (a partir de estudos de penetração in vitro na pele humana skin) que há duas fases de entrada: a primeira carga, tendo uma taxa de fluxo mais rápida de 4,5 ^ig/cm2/hr e , a segunda de manutenção, tendo uma taxa de fluxo mais lenta de 2,75 μg/ cm2/hr. Os dados na figura mostram, em estado estável, uma Cmax de cerca de 5,2 ng/ml, uma Cmin de cerca de 4,1 ng/ml, e uma Css de cerca de 4,6 ng/ml. A proporção Cmax/Cmin em estado estável é cerca de 1,27. Ademais, o tempo total em estado estável da oscilação de Cmax para Cmin na Figura 13 é cerca de 15 horas e a Cmin para Cmax é cerca de 9 horas.

Esse exemplo de um perfil de liberação de ropinirol para uma forma de dosagem da presente invenção pode ser comparado a uma concentração plasmática prevista por um peridio de uma semana para uma forma de dosagem oral de ropinirol padrão liberada por administração oral por 5 dias consecutivos. A concentração plasmática prevista apresentada na Figura 12 foi obtida por simulação de administração de um comprimido de 2 mg de ropinirol dado a cada 8 horas (ou seja, três vezes ao dia) . Os dados na figura mostram, em estado estável, uma Cmax de cerca de 5,5 ng/ml, uma Cmin de cerca de 2,7 ng/ml, e uma Css de cerca de 4,1 ng/ml. A proporção Cmax/Cmin para essa forma de dosagem oral, cerca de 2,04, é relativamente maior que a proporção Cmax/Cmin para a forma de dosagem da presente invenção mostrada na Figura 13 . Também, a oscilação de estado estável de Cmax para Cmin na Figura 12 é cerca de 6,5 horas e da Cmin para Cmax é cerca de 1,5 horas. Portanto, a oscilação de estado estável de Cmax para Cmin é relativamente mais rápida na forma de dosagem oral padrão que na forma de dosagem da presente invenção como mostrado acima na Figura 13 .

A partir dos perfis de liberação simulados anteriores e dos perfis reais de farmacocinética mostrados nas Figuras 14 e 15 e descritos no exemplo 12, é aparente que a invenção fornece uma forma de dosagem com um perfil que permite a dosagem de uma vez ao dia de ropinirol. Os perfis mostrados nas Figuras 13 e 15 fornecem uma forma de dosagem de uma vez ao dia em que (i) uma proporção de estado estável de Cmax/Cmin que é menor que cerca de 1,75, mais pref erivelmente menos que cerca de 1,5, e mais preferivelmente menos que cerca de 1,3 quando a concentração do nível plasmático de ropinirol do indivíduo está em estado estável; (ii) a oscilação de estado estável de Cmax para Cmin maior que cerca de 8 horas, mais preferivelmente maior que 10 horas, e mais preferivelmente maior que 12 horas, quando a concentração do nível plasmático de ropinirol do indivíduo está em estado estável; e (iii) a oscilação de estado estável de Cmin para Cmax de menos que cerca de 9 horas. As formas de dosagem de liberação sustentada da presente invenção fornecem liberação controlada de concentrações terapeuticamente eficazes de ropinirol por períodos prolongados de tempo com o uso, por exemplo, de dosagem de uma vez ao dia.

Além disso, embora formas de dosagem preferidas sejam aqui descritas, formas de dosagem adicionais das composições da presente invenção podem ser determinadas por pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos aqui apresentados.

2.2.0 Manufatura e embalagem

Exemplos de métodos de fazer ou produzir as composições da presente invenção são aqui descritos abaixo na seção Materiais e Métodos. Variações nos métodos de fazer as composições da presente invenção serão claras para pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos contidos nessa.

O processo de produção para as formulações em gel da presente invenção é direto e é tipicamente realizado em um recipiente fechado com equipamento de mistura adequado. Por exemplo, etanol, propileno glicol, dietileno glicol monoetiléter, e álcool miristílico são misturados em um recipiente primário (frasco de reação) sob um leve vácuo e blanketing de nitrogênio até que se forme uma solução transparente. Métodos de desgaseificação dos solventes podem incluir atomização de nitrogênio da aplicação de vácuo. Em paralelo, metabissulfito de sódio é dissolvido em uma porção de água em um recipiente separado e então adicionado à solução primária para preparar uma solução hidroalcoólica. Ropinirol é adicionado à solução hidroalcoólica. 0 pH é então livado ao seu valor final (por exemplo, aproximadamente pH 8,0) por adição de uma quantidade fixa de trietanolamina. A solução é gelifiçada por adição de hidroxipropilcelulose e é então agitada até que a hidroxipropilcelulose esteja completamente inchada.

As composições da presente invenção podem ser aplicadas a uma superfície da pele ou membrana mucosa com o uso de vários meios, que incluem, sem limitação uma bomba, um pincel, um swab, um dedo, uma mão, um dispositivo em spray ou outros aplicadores.

Os métodos de manufatura da presente invenção podem incluir a distribuição das composições da presente invenção em recipientes adequados. As composições da presente invenção podem ser embaladas, por exemplo, em recipientes de dose unitária ou de multidose. 0 recipiente tipicamente define uma superfície interna que contém a composição. Qualquer recipiente adequado pode ser usado. A superfície interna do recipiente também pode compreender um forro ou ser tratada para proteger a superfície do recipiente e/ou para proteger a composição de efeitos adversos que possam surgir do fato de a composição estar em contato com a superfície interna do recipiente. Exemplos de forros ou materiais de revestimento incluem, sem limitação, polietileno de alta densidade, polietileno de baixa densidade, polietileno de densidade muito baixa, copolímeros de polietileno, elastômeros termoplásticos, elastômeros de silício, poliuretano, polipropileno, polietileno tereftalato, nylon, cloreto e polivinila flexível, borracha natural, rubber sintética, e combinações desses. Material de forros ou revestimentos são tipicamente substancialmente impermeáveis à composição e tipicamente aos componentes individuais da composição.

Inúmeros tipos de recipientes são conhecidos na técnica, por exemplo, pacotes com barreiras rompíveis (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 3.913.789, 4.759.472, 4.872.556, 4.890.744, 5.131.760, e 6.379. 069), embalagens de uso único (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 6.228.375, e 6.360.916), selos de via tortuosa (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 2.707.581, 4.491.245, 5.018.646, e 5.839.609), e várias válvulas de selagem (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 3.184.121, 3.278.085, 3.635.376, 4.328.912, 5.529.224, e 6.244.468). um exemplo de um recipiente de dose unitária é uma embalagem de folha de alumínio flexível com um forro de polietileno.

Recipientes/sistemas de liberação para as composições da presente invenção também podem incluir um recipiente de multidose que gera, por exemplo, uma aplicação de dose a fixa ou variável. Recipientes de dose múltipla incluem, sem limitação, um aerossol de dose medida, uma bomba de dose medida de energia estoca ou uma bomba de dose medida manual. Em modalidades preferidas, o recipiente/sistema de liberação é usado para liberar doses metrificadas das composições da presente invenção para aplicação à pele do indivíduo. Recipientes de dose metrificada podem compreender, por exemplo, um bocal ativador que controla precisamente a quantidade e/ou uniformidade da dose aplicada. O sistema de liberação pode ser propulso por, por exemplo, um bomba ou pelo uso de propelentes (por exemplo, hidrocarbonetos, hidro-fluorcarbonos , nitrogênio, óxido nitroso, ou dióxido de carbono). Propelentes preferidos incluem aqueles da família de hidrofluorcarbono (por exemplo, hidrofluoralcanos), que são considerados menos danosos ao ambiente que os clorofluorcarbonos. Exemplos de hidrofluoralcanos incluem, sem limitação, 1,1,1,2- tetrafluoretano (HFC-134(a) ) , 1,1,1,2,3,3,3,- heptafluorpropano (HFC-227), difluormetano (HFC-32), 1,1,1- trifluoretano (HFC-143(a)) , 1, 1,2,2-tetrafluoretano (HFC- 134), 1,1-difluoretano (HFC-152a), bem como combinações desses. Particularmente preferidos são 1,1,1,2- tetrafluoretano (HFC-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3,- heptafluorpropano (HFC-227), e combinações desses. Vários propelentes farmaceuticamente aceitáveis foram previamente descritos e podem ser usados na prática da presente invenção em vista dos ensinamentos aqui apresentados. O sistema de liberação deve fornecer uniformidade de dose. Em uma modalidade preferida, embalagens sem ar com excelentes propriedades de barreira são usadas para prevenir oxidação de ropinirol, por exemplo, bombas de dose metrificada sem ar em que a composição que compreende ropinirol é embalada em folhas de alumínio colapsáveis. A dosagem precisa de tais bombas assegura a reprodutibilidade da dose.

Usos das formulações da presente invenção

A presente invenção também inclui métodos para administração de uma composição da presente invenção a um indivíduo que dele necessita. Composições da presente invenção que compreendem ropinirol podem ser empregadas, por exemplo, para o tratamento de várias condições e/ou estados de doença que foram historicamente tratados por doses orais de ropinirol (por exemplo, com o uso de REQUIP®) . A terapia com ropinirol tem sido usada para tratar uma variedade de doenças e distúrbios do sistema nervoso central, incluindo distúrbios do movimento (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4.824.860, 5.807.570, e .6.929.801; e "Clinicai Pharmacokinetics of ropinirol," by C. M. Kaye, e cols., Clin. Pharmacokinet. 39 (4):2443-254 (2000)) . Algumas condições/estados de doença específicos responsáveis por tratamento com ropinirol incluem, sem limitação, Doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, síndrome de Tourette, distúrbio de tique crônico, tremor essencial, e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção.

As composições de ropinirol da presente invenção podem ser auto-aplicadas por um indivíduo que necessita de tratamento ou a composição pode ser aplicada por um profissional da saúde ou de enfermagem. As composições podem ser aplicadas em doses diárias únicas, múltiplas doses diárias, ou doses divididas. Liberação transdérmica de ropinirol, como aqui descrito, fornece inúmeras vantagens em relação à dosagem oral, incluindo, sem limitação, liberação contínua que fornece níveis sangüíneos de estado estável do ropinirol, evitando o efeito de primeira passagem, e evitando substancialmente os efeitos colaterais gastrointestinais e vários outros. A probabilidade de aceitação do paciente também pode ser muito aumentada particularmente entre populações que tenham dificuldade de engolir pílulas, por exemplo, indivíduos mais idosos. Em vista dos dados apresentados no Exemplo 13, abaixo, a irritação cutânea que surge do uso das composições da presente invenção é provavelmente minimizada.

A facilidade de aplicação das composições da presente invenção, por exemplo, formulações em gel que compreendem ropinirol, fornece várias vantagens em relação à administração oral de ropinirol. Por exemplo, quando o indivíduo em necessidade de tratamento não pode se auto- medicar (por exemplo, crianças pequenas ou enfermos) a liberação transdérmica evita que os indivíduos seja forçados a tomar e engolir uma pílula. Além disso, a aplicação transdérmica das composições da presente invenção assegura a dosagem correta, versus m pílula que pode ser inadequadamente mastigada (por exemplo, quando a pílula é formulação liberação por tempo), cuspida, e/ou regurgitada.

A escalada de dose ou titulação é particularmente facilitada por um gel transdérmico de ropinirol porque maiores doses podem ser administradas ao aumentar a área de aplicação à pele enquanto mantém a concentração da formulação fixa.

Em uma modalidade da presente invenção, até cerca de 1,0 grama de uma formulação em gel, tendo uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol entre cerca de 3 e cerca de 5 por cento em peso, é aplicada diariamente a uma área da superfície da pele entre cerca de 50 a cerca de 1.000 cm2. Em uma outra modalidade, até cerca de 0,5 grama de uma formulação em gel, tendo uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol de cerca de 1,5 por cento em peso, é aplicada diariamente a uma área da superfície da pele entre cerca de 70 a cerca de 500 cm2.

Ainda em uma outra modalidade, a composição é um conjunto que tem uma quantidade de equivalentes de base livre de ropinirol de cerca de 3,0 por cento em peso, em que 0,25 grama de gel é aplicada a uma área da superfície da pele de cerca de 50 a 300 cm2.

Experimentos realizados em auxílio à presente invenção forneceram boa correlação in vitro/in vivo com base na biodisponibilidade de ropinirol nas composições da presente invenção. Esses resultados são para objetivos de ilustração apenas e para fornecer uma base geral para comparação in vitro/in vivo, assim eles não devem ser considerados limitantes. Como um primeiro exemplo, correlação in vitro/in vivo com base em biodisponibilidade da Formulação Cl (Exemplo 2; 3% equivalentes de base livre de ropinirol) pode ser avaliada como se segue. Dados in vitro podem ser extrapolados para condições in vivo para avaliar a dose de gel para bioequivalência a absorção oral de ropinirol. Comprimidos de REQUIP® são tipicamente administrados em doses que variam entre 3-9 mg por dia, com uma biodisponibilidade oral (BA) de 50% (veja, por exemplo, REQUIP® Prescribing Information, GlaxoSmithKline, Middlesex UK). Portanto, uma dose intermediária oral de 6 mg/dia com BA= 5 0% libera uma dose sistêmica de 3 mg/dia. Considerando que a Formulação Cl tem uma biodisponibilidade transdérmica de cerca de 36%, a Formulação C deve ser bioequivalente a 6 mg de dose oral (3 mg dose sistêmica) se 0,3 g da Formulação Cl em gel é aplicada por cerca de 53 cm2 da superfície da pele. Isso corresponde a uma dose diária de 9,5 mg ropinirol HCl (equivalente a 8,3 mg de base livre).

Taylor, e cols., ("Lack of a Pharmacokinetic Interaction at Steady State between Ropinirol and L-Dopa in Patients With Parkinson's Disease," Pharmacotherapy 19 (2) :150-156 (1999)) mostraram que a administração oral repetida de ropinirol (6 mg/dia em 3 doses divididas) gerou níveis plasmáticos máximos (C.a.) de 7,4 ng/mL. 0 clearance corporal de ropinirol é cerca de 4 7 L/h (veja, por exemplo, REQUIP® Prescribing Information, GlaxoSmithKline, Middlesex UK). Com base nesses parâmetros farmacocinéticos, a taxa de consumo diária pode ser estimada com o uso da seguinte equação: Ka = CL χ Cp, em que Ka é a taxa de consumo diária (taxa de absorção) , CL o clearance plasmático do medicamento, e Cp a concentração plasmática. Assim, a Ka para Ropinirol é 347,8 μ9/ϊι.

Em escala para a taxa de consumo diária clínica, a superfície cutânea necessária pode ser determinada com o uso da seguinte equação: S = Ka/Jss, em que S é a área de aplicação da superfície da pele, e Jss é o fluxo de medicamento de estado estável in vitro. No presente exemplo, Jss = 1,9 ^ig/cm2h para Formulação Cl correspondente, portanto, a uma área de superfície de 183 cm2, que é 3,5 vezes maior que o que é previsto a partir da biodisponibilidade transdérmica in vitro. No entanto, deve ser notado que o flux de ropinirol in vitro usado nesses cálculos foi observado para uma aplicação única, e foi portanto provavelmente subestimado - aplicação repetidas 20 provavelmente fornecem níveis maiores.

Alternativamente, níveis plasmáticos de estado estável de Formulação Cl podem ser previstos com o uso do fluxo de estado estável in vitro, a superfície de aplicação da pele assumida, e clearance de ropinirol, de acordo com a seguinte equação: Css = Jss x S / CL, em que Css é o nível plasmático em estado estável, Jss o fluxo in vitro em estado estável, S a área de superfície de aplicação na pele, e CL o clearance plasmático do medicamento. Com o uso de um fluxo de estado estável in vitro de 1,9 ^ig/cm2h, e um clearance de 47 L/h, pode ser estimado que a aplicação transdérmica da Formulação Cl por 50 cm2 de pele deve ser capaz de alcançar e manter 2 ng/mL por um período de um dia, após aplicação de dose única. Esse nível é 3,7 vezes menor que a Cmax observada por Taylor, e cols. , (citado acima), que foi 7,4 ng/mL após administração oral repetida de ropinirol em estado estável (6 mg/dia em 3 doses divididas) . No entanto, CSS são sempre menores que Cmax, e o nível plasmático teórico é provavelmente subestimado. Aplicação diária repetida da formulação em gel Cl deve resultar teoricamente em Cmax similar como para administração oral. Alternativamente, a quantidade de gel deve ser aumentada em 3,7 vezes (1 g em vez de 0,3 g) , e ser aplicada a uma área de pele 3,7 vezes maior (185 cm2 em vez de 5 0 cm2) .

Em uma modalidade da presente invenção, 5 g da formulação em gel de ropinirol em 3-5% (equivalentes de base livre de ropinirol) é aplicada por 50-500 cm2 da superfície da pele. Esses resultados geralmente demonstram que a viabilidade da liberação transdérmica de ropinirol com uso da formulação em gel da presente invenção, porque, por exemplo, Formulação Cl é 3,4% sal de HCl (equivalente a 3% de base livre), e foi estimada como sendo bioequivalente a comprimidos orais se cerca de 0,3-1 g do gel (contendo 10-34 mg ropinirol HCl, correspondente a 9-30 mg de base livre) são topicamente aplicados por uma área de pele de cerca de 50-185 cm2.

Como um segundo exemplo, a correlação in vitro/in vivo baseada na biodisponibilidade da Formulação B2 (Exemplo 4; 1,5% equivalentes de base livre de ropinirol) foi avaliada essencialmente como acima descrito. Com biodisponibilidade transdérmica de cerca de 23%, a Formulação B2 deve ser bioequivalente à dose oral de 6 mg (3 mg dose sistêmica) se .0,9 g da formulação em gel B2 é aplicada topicamente por .160 cm2 de pele. Isso corresponde a uma dose diária de 15 mg ropinirol HCl (equivalente a 13 mg de base livre) . A aplicação da mesma metodologia acima descrita, e com o uso do fluxo de estado estável in vitro da Formulação B2 (0,94 pg/cm2/h) , a superfície de aplicação à pele teórica para geração dos níveis plasmáticos de pico de ropinirol de 7,4 ng/mL é 370 cm2. Nesse exemplo, a área de superfície bioequivalente foi 16 0 cm2, que é 2,3 vezes menor que o que é previsto a partir dos níveis plasmáticos de pico. Entretanto, deve ser observado que o fluxo de ropinirol in vitro usado nesses cálculos foi observado para uma aplicação única, e foi, portanto, provavelmente subestimado - aplicação repetida provavelmente fornece níveis maiores.

Alternativamente, os níveis plasmáticos da Formulação B2 podem ser previstos com o uso do fluxo de estado estável in vitro, como acima descrito. Com um fluxo de estado estável in vitro de 0,94 μg/cm2/h, e um clearance de 47 L/h, pode ser estimado que a aplicação da Formulação B2 por .160 cm2 de pele deve ser capaz de alcançar e manter 3,2 ng/mL por um período de um dia, após aplicação de dose única. Esse nível é 2,3 vezes menor que a Cmax observada por Taylor, e cols. , (citada acima), que foi 7,4 ng/mL após a administração oral repetida de ropinirol em estado estável (6 mg/dia em 3 doses divididas). Novamente, Css são sempre menores que a Cmax, e o nível plasmático teórico é provavelmente subestimado. Aplicação diária repetida do gel da Formulação B2 deve resultar teoricamente em Cmax similar como para administração oral. Alternativamente, a quantidade de gel da Formulação B2 pode ser aumentada em 2,3 vezes (2 g em vez de 0,9 g), e ser aplicada a uma área de pele 2,3 vezes maior (370 cm2 em vez de 160 cm2) .

Esse exemplo também ilustra a viabilidade da liberação transdérmica de ropinirol pelas composições da presente invenção, por exemplo, Formulação B2, porque a formulação B2 foi a 1,7% de sal de HCl (equivalente a 1,5% de base livre), e foi estimada como sendo bioequivalente a comprimidos orais se cerca de 0,9-2 g do gel (contendo 15- 34 mg ropinirol) são aplicados por uma área de pele de 160- 370 cm2. Formulação B2 ilustra uma formulação de bom acerto entre força medicamentosa e liberação transdérmica.

Avaliações teóricas da liberação transdérmica de ropinirol com o uso das composições de exemplo da presente invenção mostraram a viabilidade de atingir níveis terapêuticos, por exemplo, aplicação de 0,9-2 g do gel a 1,7% Ropinirol HCl (equivalente a 1,5% de base livre) por 160-370 cm2 de superfície da pele teoricamente fornece níveis plasmáticos similares como uma dose oral intermediária de 6 mg de REQUIP®.

Porque as previsões teóricas da quantidade de gel e área de aplicação da pele a partir de dados ín vitro podem sem subestimadas, as formulações da presente invenção podem ser testadas em um ambiente clínico para determinação das necessidades reais de dosagem para formulações selecionadas da presente invenção, por exemplo, como discutido no exemplo 11 e também testado no exemplo 12. As necessidades de dosagem exatas podem ser determinadas por pessoa de habilidade comum na técnica, por exemplo, um pesquisador, em vista dos ensinamentos da presente especificação. Além disso, tais testes clínicos fornecem informação referente à eficácia terapêutica das formulações de ropinirol da presente invenção para o tratamento de várias condições/estados de doença, bem como informação em relação a efeitos colaterais.

Os seguintes exemplos são ilustrativos de modalidades da presente invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

Experimental

Os seguintes exemplos são apresentados de modo a fornecer aqueles de habilidade comum na técnica com uma completa revelação e descrição de como fazer e usar as formulações, métodos, e dispositivos da presente invenção, e não pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram como a invenção. foram feitos esforços para assegurar a precisão com relação a números usados (por exemplo, quantidades, temperatura etc.) mas algum erro experimental e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outra forma, partes são partes em peso, peso molecular é média de peso molecular médio, temperatura é em graus Centígrados, e pressão é atmosférica ou próxima a ela.

As composições produzidas de acordo com a presente invenção estão de acordo com especificações estritas para conteúdo e pureza necessários de produtos farmacêuticos.

Materiais e Métodos

Fármacos e Reagentes.

Os fármacos e reagentes usados nos seguintes exemplos podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, por exemplo, como se segue: medicamento ativo (por exemplo, ropinirol (forma de base livre e cloridrato de ropinirol, de PCAS, Oy, Finland); intensificadores de penetração (por exemplo, dietileno glicol monoetiléter, também chamado TRANSCUTOL®P, de GattefossO Corporation, Paramus, NJ; uréia, álcool miristilico, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); solventes e co-solventes (por exemplo, etanol, propileno glicol, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); antioxidantes (por exemplo, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), metabissulfito de sódio, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); espessante ou agentes de gelação (por exemplo, hidroxipropil celulose, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO; ou KLUCEL® (Aqualon Company, Wilmington DE) hidroxipropil celulose, de Hercules, Inc., Wilmington, DE); e reagentes farmacêuticos e químicos padrão (por exemplo, trietanolamina, hidróxido de sódio, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO). Metodologia de permeação da pele in vitro.

O modelo de pele de cadáver humano in vitro provou ser uma ferramenta valiosa para o estudo de absorção percutânea e da determinação de medicamentos topicamente aplicados. O modelo usa pele de cadáver humano montada em células de difusão especialmente desenhadas que permitem que a pele seja mantida em uma temperatura e umidade que combina comas condições típicas in vivo (Franz, T.J., "Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data," J. Invest Dermatol 64:190-195 (1975)). Uma dose finita (por exemplo: .4-7 mg/cm2) da formulação é aplicada à superfície externa da pele e a absorção do medicamento é medida por monitoramento de sua taxa de aparecimento na solução receptor que banha a superfície interna da pele. Dados que definem a absorção total, taxa de absorção, bem como conteúdo da pele podem ser determinados precisamente nesse modelo. O método tem precedente histórico para previsão precisa in vivo da cinética da absorção percutânea (Franz, T.J., "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man," In: Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M Klingberg, M. Kaye (Eds) , Basel, Switzerland, S. Karger, páginas 58-68 (1978)).

Constatou-se que a pele de porco tem características morfológicas e funcionais similares à pele humana (Simon, G.A., e cols., "The pig as an experimental animal model of percutaneous permeation in man," Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 13(5):229-34 (2000)), bem como um caráter de permeabilidade próximo a da pele humana (Andega, S., e cols., "Comparison of the effect of fatty alchohols on the permeation of melatonin between porcine and human skin," J. Control Release 77 (1-2) :17-25 (2001); Singh, S., e cols., "In vitro permeability and binding of hidrocarbons in pig ear and human abdominal skin," Drug Chem. Toxicol.(1):83-92 (2002); Schmook, F.P., e cols., "Comparison of human skin on epidermis models with human and animal skin in in vitro percutaneous absorption," Int. J. Pharm. 215(1-2): 51-6 (2001)). Portanto, a pele de porco pode ser usada para estudos de desenvolvimento preliminar e a pele humana usada para estudos de permeação finais. A pele de porco pode ser preparada essencialmente como descrito abaixo para a pele humana. Preparação da pele.

A absorção percutânea foi medida com o uso da técnica da dose finita de pele de cadáver in vitro. Pele de troco de cadáver humano crio-preservada, foi obtido a partir de um banco de pele e estocada em sacos plásticos impermeáveis a água a <-700C até o uso.

Antes do experimento, a pele foi removida do saco, colocada em água a aproximadamente 370C por cinco minutos, e então cortada em seções grandes o suficiente para caber em 1 cm2 de Células de Franz (Crown Glass Co., Somerville, NJ) . Resumidamente, as amostras de pele foram preparadas como se segue. Um pequeno volume de solução salina tamponada por fosfato (PBS) foi usado para cobrir o fundo das placas de Petri. Discos de pele geralmente sem as camadas de gordura foram colocados nas placas de Petri para hidratação. Um micrótomo de tecido manual Stadie-Riggs foi usados para fatiar as amostras da pele retirada. Aproximadamente 2 mL de PBS foi colocado na cavidade mediana do micrótomo como um lubrificante. Os discos de pele foram colocados, lado da derme para cima, na cavidade mediana do micrótomo. Papel filtro foi encharcado com PBS, inserido na cavidade logo acima do disco da pele. 0 papel filtro evita que a derme deslize para o topo do bloco de corte e ajuda a assegurar um corte mais preciso. Quando todas as três lâminas do micrótomo são montadas, o micrótomo foi colocado na posição vertical. Com o uso de um movimento de serra regular e cuidadoso o tecido cutâneo foi fatiado em secções transversas. A fatia de tecido cutâneo foi removida com as pinças e colocada na placa de Petri para hidratação. Cada fatia de pele foi envolvida em filme de laboratório Parafilm® (Pechiney Plastic Packaging, Inc., Chicago, II) e colocada em sacos plásticos impermeáveis à água. As amostras da pele foram identificadas pelo doador e o código fornecido. Se for necessária estocagem adicional, as fatias de pele são estocados em congelador a -20°C ate um uso posterior.

A célula epidérmica (chimney) foi deixada aberta às condições ambientais do laboratório. A célula dérmica foi preenchida com solução receptora. A solução receptora para permeações de pele in vítro foi tipicamente uma solução salina isotônica em pH fisiológico. A solução receptora também pode conter um solubilizante de medicamento, por exemplo, para aumentar a solubilidade lipofilica do medicamento na fase de receptor. A solução receptora era tipicamente uma solução salina tamponada por fosfato em pH de aproximadamente 7,4 (PBS, pH 7,4; European Pharmacopeia, 3a Edição, Suppl. 1999, p.192, No. 4005000) com adição de 2% Volpo N20 (oleil éter de polietileno glicol - um tensoativo não iônico com HLB 15,5 obtido por etoxilação (20 moles) de oleil álcool (C18:1)). Esse solubilizante é atualmente usado para permeações de pele in vitro e é conhecido por não afetar a permeabilidade cutânea (Bronaugh R.L., "Determination of percutaneous absorption by in vitro techniques," in: Bronaugh R.L., Maibach H.I. (Eds.), "Percutaneous absorção," Dekker, New York (1985); Brain K.R., Walters K.A., Watkinson A.C., Investigation of skin permeation in vitro, in: Roberts M.S., Walters K.A. (Eds.), Dermal absorption and toxicity assessment, Dekker, New York (1998) ).

Todas as células foram montadas em um aparelho de difusão em que a solução de banho dérmico (ou seja, a solução receptora) foi agitada magneticamente em aproximadamente 600 RPM e a temperatura da superfície da pele mantida a 33,0° ± 1,0°C.

Para assegurar a integridade de cada seção de pele, sua permeabilidade a água tritiada foi determinada antes da aplicação dos produtos de teste. (Franz T.J., e cols. , "The use of water permeability as a means of validation for skin integrity in in vitro percutaneous absorption studies," Abst. J Invest Dermatol 94:525 (1990)). Depois de um breve (0,5-1 hora) período de equilíbrio, 3H2O (New England Nuclear, Boston, MA; sp. act. -0,5 µCi/mL) foi colocado em camadas (aproximadamente 100-150 μυ . Depois de 5 minutos a camada aquosa de 3H2O foi removida. Em 3 0 minutos a solução receptora foi coletada e analisada para conteúdo radioativo por contagem de cintilação líquida. Os espécimes de pele em que a absorção de 3H2O foi de menos que 1,25 μL.- equ (em equilíbrio) foram considerados aceitáveis. Dosagem e coleta de amostra. Célula de Franz.

Logo antes da dosagem com as formulações aqui descritas, o chimney foi removido da célula de Franz para permitir acesso total à superfície epidérmica da pele. As formulações foram tipicamente aplicadas à seção da pele com o uso de uma pipeta de deslocamento positiva ajustada para liberar aproximadamente 6,25 μΐ, (6,25 \xL/l cm2). A dose foi espalhada por toda a superfície com a ponta de TEFLON® (E. I. Du Pont De Nemours and Company Corporation, Wilmington Delaware) da pipeta. Cinco a dez minutos depois da aplicação a porção chimney da célula de Franz foi recolocada. Experimentos foram realizados sob condições não oclusivas. Células excedentes não foram dosadas, mas colocadas em amostra, para avaliar substâncias de interferência durante a análise.

Em intervalos de tempo pré-selecionados após a aplicação da formulação de teste (por exemplo, 2, 4, 8, 12, 24, 32, e 50 hr) a solução receptora foi removida em sua totalidade, recolocada com solução fresca (0,lx solução salina tamponada por fosfato com Volpo (Croda, Inc., Parsippany, NJ.), e uma alíquota retirada para análise. Antes da administração das formulações tópicas de teste à seção da pele, a solução receptora foi recolocada com uma solução fresca de Volpo-PBS. (Volpo (01eth-20) é um tensoativo não iônico conhecido por aumentar a solubilidade aquosa de compostos pouco hidrossolúveis. Volpo η a solução receptora assegurou condições de difusão durante a absorção percutânea, e é conhecido por não afetar as propriedades de barreira da pele de teste).

Amostras de pele de três doadores de pele de cadáver foram preparadas e montadas em células. Tipicamente, cada formulação foi testada em 4 réplicas (3 diferentes doadores).

Cada formulação foi aplicada, tipicamente, a seções em triplicata para cada doador. As amostras da solução receptora foram tipicamente coletadas em 2, 4, 8, 12, 24, 32, e 50 horas após a dosagem. A solução receptora usada foi 1:10 PBS + 0,1% Volpo. As diferenças entre as formulações foram avaliadas para diferenças estatísticas com o uso de análise estatística padrão, por exemplo, o teste t de Student. Depois da última amostra ser coletada, a superfície foi lavada duas vezes (0,5 mL volumes) com 50:50 etanol:água duas vezes para coletar formulação não absorvida da superfície da pele. Após a lavagem, a pele foi removida da câmara, dividida em epiderme e derme, e cada uma extraída de um dia para o outro em 50:50 etanol:água por 24 horas antes de análise adicional.

Amostragem automática

Amostragem automática foi realizada essencialmente como descrito sob " (a) célula Franz" acima, com a exceção de que múltiplas células foram usadas ligadas com um sistema de amostragem automático. A pele de um único doador foi cortada em múltiplas seções menores (por exemplo, discos de pele perfurados cortados em aproximadamente 34 mm de diâmetro) grandes o suficiente para se ajustar em 1,0 cm2 de células de difusão de Franz (Crown Glass Co., Somerville, NJ). A espessura da pele foi tipicamente entre 33 0 e 7 00 μπι, com uma média de 523 μπι (±19,5%).

Cada câmara dérmica foi preenchida até a capacidade com a solução receptora (por exemplo, solução salina tamponada por fosfato isotônica (PBS) , pH 7,4 ± 0,1, mais 2% Volpo), e a câmara epidérmica foi deixada aberta ao ambiente laboratorial. As células foram então colocadas em um aparelho de difusão em que a solução receptora dérmica foi agitada magneticamente a -600 RPM e sua temperatura mantida para atingir uma temperatura da superfície da pele de 32,0 ± 1,0°C.

Tipicamente, uma formulação única foi dosada para 2-3 câmaras (que compreendem a mesma pele do doador) em uma dose alvo de cerca de 5 μίνΐ,Ο cm2 com o uso de uma pipeta de calibragem positiva. Em tempos pré - selecionados após dosagem, (por exemplo, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 h) a solução receptora foi colocada em amostra e uma alíquota de volume predeterminado reservada para subseqüente análise. A amostragem foi realizada com o uso de um autosampler Microette (Hanson Research, -Chatsworth, CA).

Após a últimas amostra da solução receptora, a superfície foi lavada e a pele coletada para análise como aqui descrito.

Métodos de quantificação analítica.

A quantificação de ropinirol foi por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) com detector de arranjo de diodo e espectrometria de massa (HPLC/MS). Resumidamente, HPLC foi conduzida em um sistema HEWLETT- PACKARD® (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, Califórnia) série 1100 com detector UV de arranjo de diodo com detector de MS. Um sistema de solvente que consiste em 75%: (A) 0,5% ácido acético, 0,01 M Acetato de amônio em H2O e 25% (B) Metanol foi passado através de uma coluna C18 Luna (4,6 xl 0 0 mm, 3 μ, Phenomenex Inc.) em uma taxa de fluxo de 0,7 5 mL/min (duração da passagem de 3,8 Minutos) . Dez micro litros de amostra foram injetados. As áreas de pico foram quantificadas para concentração com o uso de uma curva padrão externa preparada a partir do padrão limpo. (iv) Análise de dados. Os estudos de permeação aqui descritos fornecem dados para obter diferentes perfis da absorção transdérmica de medicamentos através da pele como uma função de tempo.

0 perfil cinético absoluto mostra a média de quantidade permeada de medicamento acumulada (por exemplo, μg/cm2) como uma função de tempo (por exemplo, horas) e assim fornece uma avaliação da dose diária absorvida (quantidade de medicamento absorvida por via transdérmica após 24 horas de permeação). Atenolol e cafeína foram usados como substâncias de controle de alto e baixo permeadores.

0 perfil cinético relativo mostra a quantidade média permeada de medicamento acumulada (por exemplo, percentual) como uma função de tempo (por exemplo, horas) e assim fornece uma avaliação da percentagem de medicamento aplicada que é absorvida por via transdérmica após um tempo dado.

0 perfil de fluxo mostra o fluxo instantâneo de medicamento médio [por exemplo, como uma função de tempo (por exemplo, horas) e fornece um tempo em que o fluxo de estado estável é atingido. Esse perfil também fornece uma avaliação do valor desse fluxo de estado estável. Esse valor corresponde ao fluxo médio obtido em estado estável.

Esses diferentes perfis fornecem meios de avaliar, caracterizar, e comparar formulações, bem como de avaliar a eficácia farmacêutica de formulações e conseqüentemente, de otimizar formulações em protótipo. Formulação de composições farmacêuticas. Experimentos realizados em auxílio à presente invenção mostraram que a ordem de adição dos componentes não foi significativa, ou seja, os componentes podem ser adicionados essencialmente em qualquer ordem durante os processos de manufatura. Além disso, a atomização de nitrogênio não é necessária durante a produção das composições farmacêuticas da presente invenção mas o uso de atomização de nitrogênio também não é contra-indicado. Nas formulações farmacêuticas aqui descritas, a solubilidade do ingrediente ativo (por exemplo, ropinirol ou cloridrato de ropinirol) não foi um problema.

A seguir está uma descrição de exemplo do processo de manufatura usado para fazer as composições farmacêuticas da presente invenção. Geralmente, a solução orgânica foi preparada, que compreende, por exemplo, solvente/co- solvente (por exemplo, etanol/água/propileno glicol), intensificador de penetração, conservante/antioxidante, e agente espessante (ou de gelação). A solução orgânica foi misturada (por exemplo, com o uso de mistura mecânica) para gerar uma solução transparente homogênea. O agente ativo, ropinirol, foi então adicionado à solução e a solução misturada para obter uma solução orgânica ativa transparente homogênea. Água foi então adicionada o suficiente (q.s.). Se desejado, o pH foi então ajustado a um pH especificado. Em alguns casos, água foi adicionada e o pH foi ajustado antes da adição de ropinirol de modo que o ropinirol não foi exposto a altas variações de pH local; embora o tempo do ajuste de pH não tenha sido um problema. Algumas composições foram purificadas de ar por borbulhamento de nitrogênio antes do ropinirol ser dissolvido; no entanto, como acima observado, tal nitrogênio não foi necessário. Como acima notado, os componentes podem ser adicionados essencialmente em qualquer ordem durante os processos de manufatura.

Um método de exemplo de manufatura é como se segue. Etanol, propileno glicol, dietileno glicol monoetiléter e álcool miristílico foram pesados e adicionados sucessivamente. A solução orgânica foi misturada com o uso de um misturador mecânico (por exemplo, agitador magnético). A solução orgânica resultante era transparente e homogênea. Ropinirol HCl foi adicionado à solução orgânica e misturada até que a solução fosse atingida. A solução resultante foi transparente e homogênea. Então 85-90% da quantidade total de água foi adicionada à solução orgânica ativa e misturada. A solução resultante foi transparente e homogênea. Trietanolamina (tipicamente cerca de 20% w/w solução aquosa) foi adicionada e a solução misturada até a solução estar homogênea. A solução resultante foi transparente e homogênea com um pH, por exemplo, entre 7,85 e 8,0. Quando o pH estava dentro da faixa de especificação desejada, água foi adicionada q.s. à solução para obter percentuais em pesos finais adequados de componentes e o pH da solução final medida. Se o pH foi abaixo do pH desejado (por exemplo, pH 7,85), solução de trietanolamina adicional foi adicionada e o pH da solução final remedida. Tipicamente, a quantidade total de trietanolamina não excede 5,50% w/w. Exemplo 1

Resultados de Permeação Intrínseca in vitro

A Tabela 1 descreve formulações que foram avaliadas para permeação in vitro. A avaliação de permeação in vitro foi realizada como descrito na seção Materiais e Métodos com o uso de células de Franz.

Tabela 1

<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>

Na Tabela 1, etanol é EtOH e polietileno glicol é PG. As percentagens de formulação e concentração de medicamento são dadas em por cento em peso. Duas formulações comparáveis foram feitas para cada uma das duas substâncias de controle, cafeína e atenolol, em uma concentração de medicamento de 1% para cada medicamento em cada formulação. Para a Formulação B, a base livre de ropinirol foi gerada in situ a partir de ropinirol HCl por ajuste do pH da Formulação B ao pH 9,5-10,0 using NaOH. O objetivo primário do uso dessas formulações foi o de avaliar a permeação intrínseca e de comparar a base livre e formas de sal de ropinirol.

Pele humana de cadáver foi usada para os estudos de permeação com o uso de células de Franz como descrito nos Materiais e Métodos.

Os resultados de fluxo da análise de permeação com o uso das formulações na Tabela 1 são apresentados na Figura 1. Na Figura 1, o eixo vertical é Fluxo ^g/cm2/hr) , o eixo horizontal corresponde aos tempos de amostragem (em horas), valores de fluxo para ropinirol*HCl são representados com o uso de um quadrado, valores de fluxo para base livre de ropinirol são representados com o uso de um círculo, valores de fluxo para cafeína são representados com o uso de um triângulo na vertical, e valores de fluxo para Atenolol são representados com o uso de um triângulo invertido. Os dados de recuperação de equilíbrio de massa da análise de permeação são apresentados na Figura 2. Na Figura 2, o eixo vertical é a dose percentual recuperada e o eixo horizontal mostra as quantidades de dose recuperada no fluido de câmara de receptor, a derme, a epiderme, a lavagem de superfície, e recuperação total (respectivamente, grupos deixados na direita na Figura 2) . As quatro barras verticais em cada grupo correspondem, respectivamente, a ropinirol HCl, base livre de ropinirol, cafeína, e atenolol.

Os dados apresentados nas Figuras 1 e 2 demonstram que o sal de cloridrato de ropinirol não se permeou bem em sua forma nativa substancialmente protonada (nessas soluções) e a base livre de ropinirol demonstrou boas características de permeação (nessas soluções).

Em adição, esses dados demonstram, para as formulações de base livre de ropinirol apresentadas na Tabela 1, que o ropinirol tem um fluxo de pico de 3,5 µg/cm2/hr mostrando que a liberação de 4,8 mg de ropinirol pode ser atingida com o uso de formulações de soluções em 24 horas quando aplicadas à área de pele de 57 CM2. Aproximadamente 20% do ropinirol permaneceu na epiderme após 4 8 horas. Biodisponibilidade de ropinirol foi cerca de 40% no fluido da câmara receptora. Esses resultados sugerem que a formulação em gel fornece um depósito sustentado de ropinirol quando usado, por exemplo, em uma aplicação de uma vez ao dia de gel a superfície da pele do indivíduo. Esses resultados de permeação in vitro para a base livre de ropinirol demonstraram fluxo adequado em uma formulação não otimizada para uso em liberação farmacêutica transdérmica do medicamento. Nesse estudo inicial, o sal de cloridrato de ropinirol não demonstrou características de permeação na pele em sua forma nativa; no entanto, modificações da formulação aqui descritas resultam em boas características de permeação para o sal de cloridrato de ropinirol.

Esses resultados demonstram que ropinirol em um gel forneceu suficiente fluxo transdérmico para composições transdérmicas em gel a serem usadas para liberação terapêutica de ropinirol.

Exemplo 2

Sensibilidade do pH de Permeação na pele de Ropinirol

A Tabela 2 apresenta exemplos de componentes de formulações de ropinirol em gel usados nos experimentos a seguir.

Tabela 2

Composição de Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table>

*Ropinirol HCl 3,42% (Ρ. m. = 296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 3% Ropinirol HCl 3,42% (P. m. = 296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 3% (P. m. = 260,38), proporção 1,14.

Formulações Al, BI, e Cl foram feitas essencialmente como acima descrito nos Materiais e Métodos.

A liberação transdérmica de ropinirol com o uso das Formulações Al, BI, e Cl foi avaliada com o uso de um aparelho para amostragem automática (descrita na seção Materiais e Métodos). Quantidades individuais de gel aplicadas a amostras de pele testadas eram de aproximadamente 10 mg. Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes da OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, versão 05 de março de 2004). Os resultados apresentados na Tabela 3 mostram os valores médios de quantidade liberada cumulativa de ropinirol depois de 24 horas. A quantidade total de ropinirol em cada uma das Formulações Al, BI, e Cl foi a mesma.

5 Tabela 3

Liberação cumulativa de ropinirol Após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 73</column></row><table>

Além disso, o perfil de liberação cinético absoluto de ropinirol pela permeação de 24 horas é apresentado na Figura 3. Na Figura 3, o eixo vertical é medicamento acumulado permeado (±g/cm2) , o eixo horizontal é tempo (em horas) , os pontos de dados para a Formulação Al são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação Bl são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação Cl são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado.

Os dados apresentados na Tabela 3 e Figura 3 ilustram a surpreendente descoberta de que a permeação transdérmica de ropinirol HCl é sensível ao pH da formulação em que ele é contido. Os achados experimentais apresentados no exemplo 1 demonstraram baixa permeação transdérmica de ropinirol HCl comparada a base livre de ropinirol em formulações em que o pH não foi ajustado. Os dados apresentados no exemplo 1, Figuras 1 e 2, ilustram maior permeação transdérmica de base livre de ropinirol em relação a ropinirol HCl naquelas formulações. Em contraste, os dados no presente exemplo demonstraram a eficiente permeação transdérmica de ropinirol HCl em cerca de pH 8. 0 efeito do aumento do pH de pH 6,0, para pH 7,0, para pH 8,0 pode ser observado na Figura 3 para corresponder a permeação transdérmica crescente de ropinirol HCl.

Os dados desse estudo demonstram que a liberação transdérmica de ropinirol é sensível ao pH. Biodisponibilidade foi duplicada (de 2% para 4%) quando o pH da formulação foi aumentado de pH-6 para pH-7 (Formulação A versus Formulação B) . um grande aumento foi observado entre pH-7 e pH-8 (Formulação B versus Formulação C) porque a biodisponibilidade transdérmica foi multiplicada em 9: de 4% para 36% (significante, p=0,002) . No geral, uma diferença de pH de duas unidades resultou em um aumento de quase 20 vezes da biodisponibilidade transdérmica: de 2% para 36% (p=0,001).

0 pH da pele humana é tipicamente cerca de pH 4,5-6,0. Uma vantagem da obtenção de permeação transdérmica de ropinirol em valores de pH mais próximos ao pH fisiológico da pele humana que a pKa de ropinirol de base livre é uma possível redução na irritação cutânea potencial no local de aplicação das formulações transdérmicas que compreendem ropinirol. Além disso, como pode ser observado a partir dos dados acima, um grande aumento na biodisponibilidade do ropinirol foi observado em formulações que têm valores de pH entre cerca de pH 7 e cerca de pH 8.

Exemplo 3 Perfis de Ionização para Ropinirol

0 efeito do pH sobre a liberação transdérmica de ropinirol foi avaliado. 0 perfil de permeação foi comparado ao perfil de ionização, que foi obtido a partir de titulação experimental.

Experimentos realizados em auxílio ã presente invenção mostraram que aumento do pH de uma formulação de 3,4% ropinirol HCl de 6 para 8 resultou em aumento na liberação de medicamento em quase 20 vezes. No entanto, a pKa de ropinirol é 9,7. Portanto, tal pulo na liberação de medicamento foi inesperada, porque, por exemplo, como mostrado na Figura 4A, a diferença teórica na ionização de ropinirol entre 6 e 8 (Figura 4A, quadrados, perfil de ionização teórica) é pequena comparada à liberação de ropinirol (Figura 4A, diamantes, Liberação de Ropinirol).

A curva de ionização e pKa pareceram ser aplicáveis a soluções completamente aquosas. Entretanto, várias das formulações de ropinirol da presente invenção contêm apenas cerca de 15-20% de água. os solventes restantes preponderantes são tipicamente um álcool de cadeia curta (por exemplo, etanol) e um co-solvente (por exemplo, propileno glicol). Naqueles solventes, o pH medido foi aparente, e pareceu trocar comparado ao pH teórico.

A seguinte formulação foi usada para titulação para determinar o perfil de ionização experimental de ropinirol em uma base hidroalcoólica: Cloridrato de ropinirol* 3,42 %w/w, álcool miristíIico l,00%w/w, dietileno glicol monoetiléter 5,00%w/w, propileno glicol 20,00 %w/w, etanol absoluto 45,00%w/w, e água purificada 25,58%w/w (total 100; * ropinirol HCl 3,42% (P.m.=296,84) corresponde a base livre de ropinirol 3% (P.m.=260,38); proporção 1,14). A formulação não foi gelifiçada.

A solução de ropinirol HCl foi titulada com solução de NaOH 0,1 Μ. 0 solvente foi o mesmo que o da formulação, para manter uma composição constante. NaOH foi escolhido de modo a limitar diluição da formulação titulada; mas nenhuma correção de diluição foi feita. A formulação foi titulada por aumentos de 0,5-1 mL em que a mudança de pH foi pequena. Os aumentos foram reduzidos a 0,1 mL próximo ao ponto de equivalência. 0 pH foi monitorado com um eletrodo de vidro (Mettler Toledo InLab 432, Mettler-Toledo, Inc., Columbus, OH), e registrado com um medidor de pH Mettler Toledo MP 230 (Mettler-Toledo, Inc., Columbus, OH).

Com base na curva de titulação, a taxa de ionização [BH] foi calculada de acordo com a equação de Henderson- Hasselbalch para base fraca:

<formula>formula see original document page 76</formula>

0 perfil de ionização experimental para ropinirol (mostrado na Figura 4B) forneceu pKa = 8,0, em que pH = pKa quando [BH+] = 50%.

Essa informação, junto com os dados apresentados no exemplo 2 sugere que o solvente de álcool/água causa uma aparente mudança na pKa de ropinirol. Essa aparente mudança de pKa ilustra uma vantagem das formulações farmacêuticas em gel aqui descritas para uso transdérmico porque as formulações em gel da presente invenção podem ser ajustadas a valores de pH mais próximos do pH fisiológico da pele humana (em que o valor médio tipicamente fica na faixa de pH 5,4 - 5,9), assim reduzindo a possibilidade da irritação da pele causada pelas formulações em gel da presente invenção, e ainda liberam quantidades farmaceuticamente eficazes a um indivíduo via permeação transdérmica. Observações adicionais e vantagens relacionadas ã mudança de pKa de ropinirol em meio não aquoso são discutidas no exemplo 6 abaixo.

Exemplo 4

Efeitos da Concentração de medicamento

A Tabela 4 apresenta exemplos de componentes de formulações em gel de ropinirol usadas nos experimentos a seguir.

Tabela 4

Composição de Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>

Formulações A2 , B2, e C2 foram feitas essencialmente como acima descrito nos Materiais e Métodos.

A concentração de 3,4% de ropinirol HCl é equivalente a uma concentração de aproximadamente 3% de base livre de ropinirol.

A Liberação transdérmica de ropinirol com o uso das Formulações A2, B2, e C2 foi avaliada com o uso de um aparelho para amostragem automática (descrita na seção Materiais e Métodos). Quantidades individuais de gel aplicadas a amostras de pele testadas eram de aproximadamente 10 mg. Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes da OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, versão 05 de março de 2004). Os resultados apresentados na Tabela 5 mostram os valores médios de quantidade liberada cumulativa de ropinirol depois de 24 horas. Tabela 5

<table>table see original document page 79</column></row><table>

Além disso, o perfil de liberação cinético absoluto de liberação de ropinirol pela permeação de 24 horas são apresentados na Figura 5. Na Figura 5, o eixo vertical é Permeação de medicamento acumulado (pg/cm2), o eixo horizontal é tempo (em horas), os pontos de dados para a Formulação A2 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B2 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C2 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado.

Os dados apresentados na Tabela 5 e Figura 5 ilustram a surpreendente descoberta de que permeação transdérmica de ropinirol HCl é sensível ao concentração do ropinirol HCl na formulação, quando as formulações estão no mesmo pH (por exemplo, pH 7,8). Uma curva estrita de dose/resposta pode prever que a formulação de ropinirol HCl em metade da concentração de ropinirol (ou seja, 1,7%) deve ter metade da permeação transdérmica cumulativa de ropinirol comparada à formulação de ropinirol HCl em dose unitária (ou seja, 3%). Entretanto, esse não foi o caso. Nesse exemplo, a permeação transdérmica cumulativa de ropinirol com a menor concentração de formulação de ropinirol HCl (ou seja, 1,7%) foi aproximadamente 75% da permeação transdérmica de ropinirol com a maior concentração de formulação de ropinirol HCl (ou seja, 3,4%).

Uma possível explicação para esse efeito pode ser que ele é um efeito do sal ou um efeito do contra íon sobre a permeabilidade da pele de ropinirol, por exemplo, NaCl pode estar presente como um subproduto de neutralização e pode ter um impacto positivo na permeabilidade de ropinirol. Uma vantagem da obtenção de uma maior percentagem de permeação transdérmica de ropinirol em valores de pH mais próximos de pKa aparente de ropinirol em um solvente de álcool/água (ou seja, pKa aparente 7,7) é a capacidade de fazer formulações em gel farmaceuticamente eficazes com o uso de menores concentrações de ropinirol enquanto mantém a capacidade de atingir a concentração de ropinirol de estado estável necessária no sangue de um indivíduo sendo tratado com tais formulações em gel. Exemplo 5

Efeitos Antioxidantes sobre a Permeação de pele de Ropinirol

0 efeito de um antioxidante nas formulações de ropinirol em gel foi avaliado. A Tabela 6 apresenta formulações de exemplo específicas nos seguintes experimentos. Tabela 6

Composição de Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

*Ropinirol HCl 1,71% (Ρ. m. = 296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 1,5% (P. m. = 260,38), proporção 1,14.

As Formulações A3 , B3, e C3 foram feitas essencialmente como acima descrito nos Materiais e Métodos. A concentração de 1,71% de ropinirol HCl é equivalente a uma concentração de aproximadamente 1,5% de base livre de ropinirol.

A Liberação transdérmica de ropinirol com o uso das Formulações A3, B3, e C3 foi avaliada com o uso de um aparelho para amostragem automática (descrita na seção Materiais e Métodos). Quantidades individuais de gel aplicadas a amostras de pele testadas eram de aproximadamente 10 mg. Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes da OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment

Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, versão 05 de março de 2004). Os resultados apresentados na Tabela 7 mostram os valores médios de quantidade liberada cumulativa de ropinirol depois de 24 horas.

Tabela 7

Liberação cumulativa de ropinirol após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Além disso, o perfil de liberação cinético absoluto de liberação de ropinirol pela permeação de 24 horas são apresentados na Figura 6. Na Figura 6, o eixo vertical é Permeação de medicamento acumulado (pg/cm2), horizontal é tempo (em horas), os pontos de dados para a Formulação A3 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B3 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C3 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado.

Os dados apresentados na Tabela 7 e Figura 6 ilustram que a adição do antioxidante metabissulfito de sódio (NaMET) não prejudica a biodisponibilidade transdérmica de ropinirol. Os dados ilustram a surpreendente descoberta de que NaMET parece melhorar a biodisponibilidade transdérmica em cerca de 25%.

Os resultados de fluxo de estado estável de ropinirol após 24 horas de permeação são apresentados na Tabela 8 . 0 fluxo de estado estável foi atingido para todas as formulações. Fluxo de estado estável foi calculado por regressão linear dos pontos de tempo 14-19-24h na Figura 7.

Tabela 8

Fluxo de estado estável de Ropinirol após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Os resultados de fluxo instantâneo de ropinirol por 24 horas de permeação são apresentados na Figura 7. Na Figura 7, o eixo vertical é fluxo instantâneo de medicamento (pg/cm2/hora) , o eixo horizontal é tempo (em horas) , os pontos de dados para a Formulação A3 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B3 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C3 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado. Portanto, a Figura 7 apresenta dados para taxa de fluxo pelo tempo.

O fluxo instantâneo de medicamento foi medido por determinação da diferença entre a concentração em um primeiro ponto de tempo (por exemplo, 14 horas) e o ponto de tempo subseqüente (por exemplo, 19 horas) e assim é uma medida de quanto o ropinirol permeou na pele desde o ponto de tempo prévio.

Os dados apresentados na Figura 7 sustentam a surpreendente descoberta de que a adição de metabissulfito de sódio (NaMET) melhora o fluxo transdérmico de ropinirol. Como observado na Figura 7, 0,4% NaMET (Formulação B3) não prejudica a biodisponibilidade transdérmica de ropinirol, comparada à ausência de antioxidante (Formulação A3) . Ao contrário, a adição de 0,4% NaMET parece melhorar a biodisponibilidade transdérmica de ropinirol em cerca de 25%. Além disso, esses resultados demonstram que o sal de ropinirol HCl (Formulação B3) funciona 50% melhor (p=0,002) que a base livre de ropinirol (Formulação C3) nessas formulações.

Experimentos realizados em auxílio à presente invenção demonstraram um efeito similar sobre a biodisponibilidade devido à adição de 0,4% NaMET em formulações comparáveis àquelas apresentadas na Tabela 6 mas que compreendem 3,42% ropinirol HCl e 3,00% base livre de ropinirol.

Uma vantagem da obtenção de uma maior percentagem de permeação transdérmica de ropinirol HCl na presença do antioxidante metabissulfito de sódio é a capacidade de melhorar a biodisponibilidade via permeação transdérmica de ropinirol. Exemplo 6

Investigação adicional do efeito do pH sobre a liberação transdérmica de ropinirol

O efeito do pH sobre a liberação transdérmica de ropinirol foi também avaliado. A Tabela 9 apresenta exemplos de formulações usadas nos seguintes experimentos. Tabela 9

Composição of Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table>

*Ropinirol HCl 3,42% (Ρ. m. = 296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 3% (P. m. = 260,38), proporção 1,14.

As Formulações A4, B4, e C4 foram feitas essencialmente como acima descrito nos Materiais e Métodos.

A Liberação transdérmica de ropinirol com o uso das Formulações A4, B4, e C4 foi avaliada com o uso de um aparelho para amostragem automática (descrita na seção Materiais e Métodos). Quantidades individuais de gel aplicadas a amostras de pele testadas eram de aproximadamente 11 mg para a Formulação A4 e aproximadamente 10 mg para cada uma das Formulações B4 e C4. Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes da OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, versão 05 de março de 2004). Os resultados apresentados na Tabela 10 mostram os valores médios de quantidade liberada cumulativa de ropinirol depois de 24 horas.

Tabela 10

Liberação cumulativa de ropinirol após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 87</column></row><table>

Além disso, o perfil de liberação cinética relativa de liberação de ropinirol pela permeação de 24 horas, que ilustra a biodisponibilidade de ropinirol, é apresentado na Figura 8. Na Figura 8, o eixo vertical é Permeação de medicamento acumulado (%), o eixo horizontal é tempo (em horas) , os pontos de dados para a Formulação A4 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B4 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C4 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado.

Os dados apresentados na Tabela 10 e Figura 8 ilustram que o da formulação teve um efeito claro sobre a biodisponibilidade de ropinirol, por exemplo, aumento de pH de aproximadamente pH 7,5 para 8,0 resulta em aumento de 50% de liberação de medicamento (significante, p=0,03), e aumento adicional para aproximadamente pH 8,5 resulta em aumento adicional de 60% na liberação de medicamento (não significante, ρ=0,09).

Em outras palavras, aumento linear de pH resulta em aumento de liberação de medicamento quase linear na faixa de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 8, como mostrado no exemplos 2 e 3 acima. Isso é consistente com o perfil de ionização aparente de ropinirol (veja, por exemplo, Exemplo 3 acima, em que pKa de ropinirol em meio não aquoso mudou de 9,7 para cerca de 7,7), em que a diminuição na ionização corresponde ao aumento na liberação de medicamento (veja, Figura 9) . Na Figura 9, o eixo vertical esquerdo é liberação cumulativa de ropinirol (ug/cm2) , o eixo horizontal é pH, e o eixo vertical direito é taxa de Ionização de Ropinirol (%); os pontos de dados de liberação de ropinirol são apresentados como diamantes e os pontos de dados de perfil de ionização aparente de ropinirol são apresentados como círculos.

Nesse exemplo, todos os pH das formulações foram ajustados com NaOH e não trietanolamina (TEA). Algum impacto foi observado sobre a biodisponibilidade de ropinirol quando NaOH foi usado. A formulação de referência em pH 8 com NaOH apresentou cerca de 6,4% de biodisponibilidade, comparada a 20% de biodisponibilidade quando a formulação teve o pH ajustado com TEA.

Esses dados demonstram a sensibilidade da permeação transdérmica de ropinirol ao pH da formulação. Os dados sustentam que uma faixa preferida de pH da formulação final para a liberação transdérmica de ropinirol é cerca de pH 7 a cerca de pH 9, com uma faixa mais preferida de pH da formulação final entre cerca de pH 7,5 a cerca de pH 8,5. Exemplo 7

Efeitos da Concentração de agente de tamponamento sobre a liberação transdérmica de ropinirol

O efeito da concentração do agente de tamponamento (modificador de pH) sobre a liberação transdérmica de ropinirol foi avaliado. A Tabela 11 apresenta exemplos de formulações usadas nos experimentos a seguir. Tabela 11

Composição de Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>

*Ropinirol HCl 3,42% (Ρ. m. = 296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 3,00% (P. m. = 260,38), proporção 1,14.

As Formulações A5, B5, e C5 foram feitas essencialmente como acima descrito nos Materiais e Métodos.

A Liberação transdérmica de ropinirol com o uso das Formulações A5, B5, e C5 foi avaliada com o uso de um aparelho para amostragem automática (descrita na seção Materiais e Métodos). Quantidades individuais de gel aplicadas a amostras de pele testadas eram de aproximadamente 10 mg. Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes da OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (Organization for Economic Cooperation and Development (OECD), Environment Directorate. "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, No. 28. Paris, versão 05 de março de 2004). Os resultados apresentados na Tabela 12 mostram os valores médios de quantidade liberada cumulativa de ropinirol depois de 24 horas. Tabela 12

Liberação cumulativa de ropinirol após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table>

Além disso, o perfil de liberação cinética absoluto de liberação de ropinirol pela permeação de 24 horas é apresentado na Figura 10. Na Figura 10, o eixo vertical é Permeação de medicamento acumulado (gg/cm2), o eixo horizontal é tempo (em horas), os pontos de dados para a Formulação A5 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B5 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C5 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado.

Os resultados de fluxo de estado estável de ropinirol após 24 horas de permeação são apresentados na Tabela 13. O fluxo de estado estável foi atingido para todas as formulações. Fluxo de estado estável foi calculado por regressão linear dos pontos de tempo 14-19-24h na Figura 11.

Tabela 13

Fluxo de estado estável de ropinirol após permeação de 24 horas

<table>table see original document page 91</column></row><table>

Os resultados de fluxo instantâneo de ropinirol por 24 horas de permeação são apresentados na Figura 11. Na Figura 11, o eixo vertical é fluxo instantâneo de medicamento (pg/cm2/hora) , o eixo horizontal é tempo (em horas), os pontos de dados para a Formulação A5 são apresentados como diamantes, os pontos de dados para a Formulação B5 são apresentados como quadrados, os pontos de dados para a Formulação C5 são apresentados como triângulos, e barras de erro (SD, desvio padrão) são apresentados para cada ponto de dado. Portanto, a Figura 11 apresenta dados para taxa de fluxo pelo tempo.

Os dados apresentados nesse exemplo ilustram que diferenças na concentração de TEA na faixa testada (4-6,4%) não resultaram em diferenças significativas em pH aproximadamente 8 para as formulações. Os dados de Permeação confirmam que a liberação de medicamento e biodisponibilidade transdérmica não foram estatisticamente diferentes entre as Formulações A5, B5, e C5. Entretanto, a biodisponibilidade transdérmica dessas formulações variou entre cerca de 29% e cerca de 33%, que foi cerca de quatro vezes a biodisponibilidade transdérmica das formulações cujo pH foi ajustado com NaOH isoladamente (veja acima). Esses resultados sugerem um efeito benéfico de TEA, e agentes de tamponamento similares, quando comparados ao uso de NaOH isoladamente.

Exemplo 8

Diretrizes gerais de formulação para composições em gel transdérmicas preferidas

Com base nos experimentos realizados em auxilio à presente invenção, as seguintes diretrizes gerais de formulação foram determinadas para composições transdérmicas em gel que compreendem ropinirol para aplicações farmacêuticas. As percentagens dadas na Tabela .14 são percentagens aproximadas. Variações nas composições serão claras para pessoa de habilidade comum na técnica em vista dos ensinamentos da presente especificação. Ajuste ao volume para obter percentual em peso total tipicamente emprega a adição de álcool, água e/ou co-solvente q.s. Tabela 14

Composição de Formulações (%w/w)

<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>

*Ropinirol HCl 1,71% (P.m.=296,84) corresponde a Base livre de ropinirol 1,5% (P.m.=260,38), proporção 1,14.

0 veículo primário das formulações transdérmicas em gel da presente invenção foi uma mistura hidroalcoólica gelificada (por exemplo, etanol/água gelificada com hidroxipropil celulose). As formulações transdérmicas em gel da presente invenção continham uma quantidade farmaceuticamente eficaz de medicamento ativo (por exemplo, ropinirol), tipicamente tinham um pH final entre cerca de 7,0 e 8,5, e, em algumas modalidades, também compreendiam intensificadores de permeação e/ou antioxidantes. Na Tabela 14 as faixas de exemplo são dadas como percentagem em pesos, com a exceção do pH final, em que a faixa é apresentada como uma faixa alvo de pH.

0 solvente é tipicamente uma mistura de solventes, por exemplo, álcool e água, com possível co-solvente adicional, por exemplo, propileno glicol. A pressão de vapor do solvente é tipicamente de modo que a maioria do solvente é capaz de evaporar em temperatura corporal. A faixa normal de temperatura corporal humana é tipicamente cerca de 31- 34°C, com uma média de cerca de 32°C. 0 agente de gelação é tipicamente presente em uma quantidade para transmitir uma matriz tridimensional, entrecruzada ao solvente. 0 pH da formulação é ajustado, por exemplo, por adição de trietanolamina aquosa antes do volume final da formulação ser trazido a 100 g (base para percentagem em peso) . Alternativamente ou em adição, o pH pode ser ajustado por titulação e o peso final total ajustado q.s., por exemplo, com água purificada.

Portanto, em uma modalidade a presente invenção inclui uma formulação de ropinirol em um gel hidroalcoólico, pH cerca de 7,5 a cerca de 8,5, que pode também compreender antioxidantes e intensificadores de penetração. Exemplo 9

Estabilidade de composições de ropinirol

O seguinte experimento investigou visualmente o efeito dos antioxidantes e agentes de quelação sobre a coloração de formulações de cloridrato de ropinirol. Experimentos realizados em auxilio à presente invenção demonstraram que as composições de ropinirol mudam de cor em uma faixa de amarelo claro a violeta escuro/preto. Foi também demonstrado que a coloração é ligada a degradação de ropinirol. Portanto, a estabilidade das formulações de ropinirol pode ser avaliada com o uso de coloração como marcador substituto para avaliar a estabilidade de formulações de ropinirol.

Formulações contendo 3,42% wt de cloridrato de ropinirol (correspondendo a 3,00% wt de base livre de ropinirol) foram testadas. As formulações foram similares à Formulação A2 (descrita na Tabela 4, acima) com a adição dos seguintes agentes: ácido edético (EDTA); Butilhidroxitolueno (BHT); gallato de propila (ProGL); Metabissulfito de sódio (NaMET); e combinações desses. O ácido edético e edetatos são agentes de quelação que são comumente considerados como antioxidantes sinérgicos. BHT, ProGL e NaMET são considerados como verdadeiros antioxidantes. A concentração de cada agente foi tipicamente cerca de 0,10% (w/w). Uma formulação em branco azia (ou seja, sem antioxidantes) foi usada para comparação. As formulações de teste foram como mostrado na Tabela 15.

Tabela 15

Formulações de Teste de estabilidade

<table>table see original document page 96</column></row><table>

Alíquotas das formulações foram colocadas em frascos de vidro transparente selados por dez dias a 60°C. Essa condição não usual de alta temperatura foi selecionada pata também melhorar a discriminação das formulações. As soluções foram checadas para aspecto visual e cor.

As seguintes pontuações das amostras, em termos de melhor estabilidade, foram observadas (iniciando com a melhor estabilidade): 7> 10> (4 & 9) > (1 & 5 & 6)> 2> (3 & 8) . Os resultados da análise mostraram excelente estabilidade de ropinirol para todas as formulações contendo NaMET (ou seja, 4, 7, 9, e 10). Quando NaMET foi usado em combinação com outros agentes houve algum aumento na estabilidade de ropinirol com base em inspeção visual. Alguns efeitos sinérgicos foram observado com NaMET em combinação com ProGL, BHT, e EDTA.

Esses resultados indicam que as formulações da presente invenção fornecem formulações de ropinirol estáveis, farmaceuticamente aceitáveis.

Testes adicionais de estabilidade podem ser realizados, por exemplo, como se segue. Alíquotas das formulações são colocadas em isolação em temperatura ambiente, sob condições aceleradas (-4 0°C), e sob condições refrigeradas. As formulações são testadas para estabilidade geral e/ou estabilidade de componentes individuais (por exemplo, nos dias 0, 7, 14, 21, 28, 90, 180 (±1 dia)). Cada formulação é testada em triplicata em cada dia de avaliação.

Em adição, as alíquotas podem ser testadas em vários meios de recipiente, por exemplo, embalagens de folha de alumínio, tubos colapsáveis laminados, frascos, e/ou dispositivos de liberação de dose metrificados. Exemplo 10

Estudos de irritação cutânea

0 grau de irritação da pele causada pelas formulações de ropinirol da presente invenção é primeiramente testado em modelos padrão de animal. Por exemplo, os estudos de irritação cutânea são realizados em coelhos com o uso de um protocolo de irritação de Draize modificado (veja, por exemplo, Balls, M, e cols., "The EC/HO international validation study on alternatives to the Draize eye irritation test," Toxicology In Vitro 9:871-929 (1995); Draize J, e cols., "Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous merabranes," J Pharmacol Exp Ther 82:377-390 (1944); e CEC, Collaborative Study on the Evaluation of Alternative Methods to the Eye Irritation Test. Doe. 1/63 2/9IN/E/1/131/91 Part I e II (2001)).

Formulações a serem testadas incluem, por exemplo, diferentes formulações de base livre de ropinirol (em uma ou mais concentrações) , ropinirol HCl (em uma ou mais concentrações), ou combinações desses em que os componentes acima identificados das formulações da presente invenção (por exemplo, diferentes proporções de álcool/água, variações no álcool usado no solvente de álcool/água, diferentes tipos e concentração de co-solventes, diferentes tipos e concentrações de intensificadores de permeação, diferentes tipos e concentrações de antioxidantes, diferentes tipos e concentrações de espessantes) e/ou condições (por exemplo, pH, e composições estocadas por diferentes períodos de tempo) são variados. Óleo mineral é tipicamente usados como um controle negativo.

A pontuação de irritação primária média para cada tratamento é calculada de acordo com o protocolo selecionado.

Indicações preliminares (por exemplo, os efeitos do pH, Exemplo 2, e efeitos da dosagem, Exemplo 4, descritos acima) sugerem que a irritação encontrada após administração transdérmica de ropinirol com o uso das formulações da presente invenção é mínima. Exemplo 11

Estudos de permeação transdérmica humana in vivo

A eficácia da liberação transdérmica para aplicações terapêuticas com o uso das formulações de ropinirol em gel da presente invenção são avaliadas com o uso de procedimentos clínicos padrão. Por exemplo, participantes humanos saudáveis são selecionados tipicamente representando uma variedade de idades, raças, e gênero. As formulações em gel de ropinirol são fornecidas para aplicação diária pelos participantes à superfície da pele. A concentração sangüínea de ropinirol é determinada por retirada de sangue em intervalos de tempo pré-selecionados (por exemplo, a cada hora, múltiplas diariamente, diariamente). A determinação da concentração de ropinirol em plasma é determinada por procedimentos padrão (por exemplo, "Liquid chromatographic determination of 4-(2-di- N,N-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolone in rat, dog, and human plasma with ultraviolet detection," Swagzdis, J.E., e cols., Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 75(1), páginas 90-91 (1986)). A capacidade de liberar concentrações terapêuticas de estado estável, de ropinirol com o uso do formulações da presente invenção é determinada por traçado da concentração sangüínea de ropinirol contra o tempo decorrido por um período de tempo pré-selecionado (por exemplo, dias ou semanas).

Alternativamente, ou em adição, concentrações na urina de ropinirol ou de metabólitos relacionados também podem ser determinadas ("Application of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography- tandem mass spectrometry for the identification of cynomolgus monkey and human metabolites of SK&F 101468, a dopamina D2 receptor agonist," Beattie, I.G., e cols., Journal of Chromatography (1989), Volume 474(1), páginas .123-138 (1988)).

Alternativamente, ou em adição, os participantes humanos são avaliados para efeitos terapêuticos de ropinirol, por exemplo, em Doença de Parkinson, bem como para efeitos colaterais do método de liberação (por exemplo, irritação cutânea) e efeitos colaterais conhecidos tipicamente associados com administração oral de ropinirol (por exemplo, movimentos involuntários, vertigem, torpor, cansaço excessivo, dor de cabeça, enjôo estomacal, queimação peitoral, vômitos, constipação, urinação freqüente, boca seca, capacidade sexual diminuída, alucinações, desmaios, alta temperatura, músculos rígidos, confusão, sudorese aumentada,batimentos cardíacos irregulares, dor no peito, edema dos pés, tornozelos, ou pernas, sintomas semelhantes a resfriado, mudanças na visão, e/ou cair dormindo durante a alimentação, no meio de uma conversa, ou no meio de uma outra atividade) . Tal experimento clínico pode incluir, por exemplo, comparação a tratamento por liberação oral padrão de ropinirol (veja, por exemplo, "Dosing with ropinirol in a clinicai setting," Korczyn, A.D., e cols., Acta Neurol. Scand. Volume 106, páginas 200-204 (2002)).

Exemplo 12

Farmacocinética de ropinirol transdérmico

Um experimento clínico de fase A foi conduzido com o uso de 1,5% de gel equivalente de base livre para determinar a farmacocinética de ropinirol liberado pelas vias transdérmicas como descrito no exemplo 11. Esse estudo de fase 1 foi um estudo de centro único, de rótulo aberto. O estudo consistiu em um dia de dosagem oral de IR ropinirol seguido por um período de diminuição e então randomização. Indivíduos foram randomizados com chance igual de receber um dos três regimes de aplicação diária de gel de ropinirol transdérmico por 5 dias. A formulação em gel continha 1,71% cloridrato de ropinirol (1,5% ropinirol expresso como equivalentes de base livre) em uma matriz de gel hidroalcoólica. 0 estudo foi conduzido em 30 indivíduos. Após rastreamento e procedimentos básicos, indivíduos qualificados entraram no estudo. Tratamento A foi seguido por um período mínimo de 4 dias de diminuição, e então, 5 dias de uma aplicação uma vez ao dia de Tratamento B, C ou D.

Tratamento A: liberação imediata de ropinirol dosados por via oral como 0,25 mg três vezes a cada seis horas por um dia.

Tratamento B: 55 μΐ, gel de ropinirol transdérmico contendo 0,75 mg ropinirol aplicado por uma área de 3 χ 3 cm no ombro ou abdome.

Tratamento C: 220 μΐ, gel de ropinirol transdérmico contendo 3,0 mg de ropinirol aplicado por uma área de 6 χ 6 cm no ombro ou abdome. Tratamento D: 220 μΐ de gel de cloridrato de ropinirol transdérmico contendo 3,0 mg ropinirol aplicado por uma área de 8,5 χ 8,5 cm no ombro ou abdome.

Amostras de sangue foram coletadas pré-dose e em pontos de tempo especificados até 72 horas após a dose oral de IR ropinirol, e pré-dose e durante as 24 horas pós-dose no primeiro e quinto dias de aplicação de gel de ropinirol transdérmico (dia 8 e dia 12) , pré-dose antes da segunda, terceira e quarta aplicação dos tratamentos com gel (dia 9, .10 e 11), e por 96 horas após a última dose (dias 13 a 16) para a determinação das concentrações plasmáticas de ropinirol.

Os perfis de concentração-tempo médios de ropinirol plasmático após diferentes tratamentos são mostrados nas Figuras 14 e 15.

Como pode ser observado a partir dos dados previstos nas Figuras 13 e nos dados experimentais na Figura 15, as formas de dosagem da presente invenção fornecem a liberação de ropinirol por um período de tempo prolongado, por exemplo, de modo que administração do medicamento uma vez ao dia é possível. Além disso, a proporção reduzida de Cmax para Cmin (em estado estável) , bem como a menor oscilação entre Cmax e Cmin (em estado estável) fornecidas pelas formas de dosagem da presente invenção podem fornecer concentração plasmática mais consistente para indivíduos tratados com a forma de dosagem da presente invenção versus dosagens em vários tempos por dia (por exemplo, três vezes ao dia) usando uma forma de dosagem oral. Exemplo 13

Estudos de irritação dérmica e sensação

A irritação local da atual formulação clínica de ropinirol HCl transdérmico foi avaliada com o uso da escala de Draize modificada como descrito no exemplo 10. Os dados indicaram que a tolerabilidade local dessa formulação é aceitável e sustenta o uso da formulação em humanos. 0 gel de ropinirol HCl até 5% foi levemente irritante com aplicação de uma vez ao dia por 14 dias a porcos Hanford. Adicionalmente ropinirol HCl foi categorizados como um leve sensibilizador com base em porquinhos da índia induzidos (com e sem Adjuvante Completo de Freund) e com dose de 5% ropinirol HCl.

Como As é aparente para pessoa habilitada na técnica, várias modificações e variações das modalidades acima podem ser feitas sem fugir do espírito e escopo dessa invenção. Tais modificações e variações estão dentro do escopo dessa invenção.

Claims (20)

1. Composição em gel para liberação transdérmica de droga farmacêutica de ropinirol caracterizada pelo fato de compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um veículo hidroalcoólico compreendendo água, um álcool de cadeia curta, pelo menos um agente de tamponamento e um agente de geleificação, em que (i) o pH da composição é entre pH 7,5 e pH 8,5; (ii) o fluxo transdérmico do ropinirol, no veículo hidroalcoólico, através da pele é maior do que o fluxo transdérmico de uma concentração igual de ropinirol em uma solução aquosa de pH essencialmente equivalente por um período de tempo essencialmente equivalente; e (iii) a pele é a membrana de controle da taxa de fluxo.

2. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em um veículo hidroalcoólico compreendendo água e um álcool de cadeia curta, em que (i) o ropinirol tem um pKa aparente de cerca de 8,0 ou menos comparado ao pKa teórico de ropinirol em água de cerca de pKa 9,7, e (ii) a composição é formulada para ser aplicada na superfície da pele.

3. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um antioxidante, um co-solvente ou um intensificador de penetração ou uma combinação destes.

4. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ropinirol está presente em uma concentração de 0,5 a 10% em peso do equivalente de base livre de ropinirol ou em uma concentração de 1 a 5% em peso do equivalente de base livre de ropinirol.

5. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool de cadeia curta é selecionado do grupo consistindo de etanol, propanol, isopropanol e misturas destes.

6. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o etanol está presente em uma concentração de 30 a 70% em peso e a água está presente em uma concentração de 10 a 60% em peso ou em que o etanol está presente em uma concentração de 40 a 60% em peso e a água está presente em uma concentração de 10 a 4 0% em peso.

7. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o co-solvente é um solvente não volátil.

8. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o solvente não volátil é glicerina ou um glicol, preferencialmente propileno glicol.

9. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a concentração do propileno glicol é de 10 a 60% em peso ou é de 15 a 40% em peso.

10. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de geleificação é selecionado do grupo consistindo em celulose modificada e gomas.

11. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .10, caracterizada pelo fato de que a celulose modificada é selecionada do grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e carboximetil celulose.

12. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .10, caracterizada pelo fato de que a concentração do hidroxipropil celulose é entre 0,5 e 3% em peso ou é entre .1 e 2% em peso.

13. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .3, caracterizada pelo fato de que o intensif icador de penetração compreende um ou ambos de dietileno glicol monoetil éter e álcool miristílico.

14. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 12, caracterizada pelo fato de que o intensificador de penetração está presente em uma concentração de 0,1 a 10% em peso ou em uma concentração de .1 a 7% em peso.

15. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .12, caracterizada pelo fato de que o intensif icador de penetração é uma mistura de dietileno glicol monoetil éter e álcool miristílico em uma proporção de, respectivamente, .5:1 peso/peso.

16. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .3, caracterizada pelo fato de que o antioxidante, que compreende opcionalmente metabissulfito de sódio, sulfito de sódio ou qualquer misturas destes, está presente em uma concentração de 0,01 a 1% em peso ou está presente em uma concentração de 0,1 a 0,5% em peso.

17. Composição em gel, de acordo com a reivindicação .1, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento, que compreende opcionalmente trietanolamina, está presente em uma concentração de 1 a 10% em peso ou está presente em uma concentração de 3 a 5% em peso.

18. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de ropinirol ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, é entre 0,5 a 10% em peso de equivalentes de base livre de ropinirol em relação ao gel; o veículo primário compreende entre 10 e 60% em peso de água, entre 30 e 70% em peso de etanol, entre 10 e 60% em peso de propileno glicol e entre 0,1 e 10% em peso de uma mistura de dietileno glicol monoetiléter e álcool miristílico a 5:1 (peso/peso), em que o veículo primário é geleificado entre 0,5 e 3% em peso de hidroxipropil celulose; o antioxidante compreende entre 0,01 e 1% em peso de metabissulfito de sódio e o agente de tamponamento compreende trietanolamina entre 1 e 10% em peso, em que o pH do gel é entre cerca de pH 7,5 e cerca de pH 8,5.

19. Recipiente de dosagem única caracterizado pelo fato de compreender superfícies interna e externa, em que a composição em gel da reivindicação 1 é contida pela superfície interna do recipiente, em que o recipiente é preferivelmente um pacote ou frasco, em que a superfície interna do recipiente ainda compreende um revestimento, opcionalmente compreendendo polietileno.

20. Recipiente de dosagem múltipla caracterizado pelo fato de compreender superfícies interna e externa, em que a composição em gel da reivindicação 1 é contida pela superfície interna do recipiente, em que o recipiente de dosagem múltipla dispensa dosagens fixas ou variáveis, em que o recipiente de dosagem múltipla é uma bomba dosadora de energia armazenada ou uma bomba dosadora de manual.