MX2008015083A - Composiciones farmaceuticas de ropinirol y metodos de uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención comprende composiciones para la administración farmacéutica de fármacos de una indolona (por ejemplo, ropinirol),o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición puede ser, por ejemplo, un gel adecuado para la aplicación transdérmica. Las composiciones de la presente invención comprenden normalmente un vehículo hidroalohólico, uno o más antioxidantes y uno o más agentes de tamponamiento, en las que el pH del gel es normalmente de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 9. Las composiciones pueden incluir otros componentes, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además disolvente(s), antioxidante(s), codisolvente(s), potenciador(es) de la penetración, agente(s) de tamponamiento y/o agente(s) gelificante(s) adicionales. Las composiciones pueden usarse para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ROPINIROL Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones, incluyendo composiciones y formas farmacéuticas, de derivados de indolona y sus sales, por ejemplo, ropinirol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Se describen en el presente documento formulaciones que son útiles y eficaces para la administración transdérmica , así como métodos de uso y métodos de fabricación para tales formulaciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración transdérmica es un método conveniente, no invasivo que puede proporcionar un régimen de dosificación sencillo, una liberación relativamente retardada del fármaco en un sistema del paciente y el control sobre las concentraciones sanguíneas del fármaco. A diferencia de la administración oral, la administración transdérmica normalmente no produce tasas variables de metabolismo y absorción y no provoca efectos secundarios gastrointestinales. Además, la administración transdérmica es ideal para pacientes que no pueden tragar la medicación y para fármacos con un metabolismo significativo en el hígado. La administración transdérmica también plantea retos inherentes, en parte debido a la naturaleza de la piel. La piel es esencialmente una membrana gruesa que protege el cuerpo actuando como una barrera. En consecuencia, el movimiento de fármacos o cualquier agente externo a través de la piel es un proceso complejo. La estructura de la piel incluye la epidermis, o capa externa, relativamente delgada y una capa interna más gruesa denominada la dermis. Para que un fármaco penetre en la piel intacta, en primer lugar debe moverse hacia y a través del estrato córneo, que es la capa externa de la epidermis. Entonces, el fármaco debe penetrar en la epidermis viable, la dermis papilar y las paredes capilares para entrar en el torrente sanguíneo o los conductos linfáticos. Cada tejido se caracteriza por una resistencia a la penetración diferente, pero el estrato córneo es la barrera más fuerte frente a la absorción de fármacos transdérmicos y tópicos. Las células densamente empaquetadas del estrato córneo se rellenan de queratina. La queratinización y densidad de las células pueden ser responsables de la impermeabilidad de la piel para ciertos f rmacos. En los últimos años, los avances en la administración transdérmica incluyen la formulación de potenciadores de la permeación (agentes de potenciación de la penetración en la piel) . Los potenciadores de la permeación a menudo son compuestos químicos lipófilos que se mueven fácilmente hacia el estrato córneo y potencian el movimiento de los fármacos a través de la piel. También han surgido modos no químicos para mejorar la administración transdérmica; estos incluyen ultrasonidos, iontoforesis y electroporacion. Pero incluso con estas metodologías, sólo puede administrarse un número limitado de fármacos por vía transdérmica sin que se produzcan problemas tales como sensibilización o irritación. La administración transdérmica no debe confundirse con el tratamiento tópico. Los fármacos transdérmicos se absorben a través de la piel o membranas mucosas para proporcionar efectos más allá del sitio de aplicación. Por el contrario, el objetivo con un fármaco tópico, por ejemplo, pomada antibiótica, es administrar la medicación en el sitio de acción pretendido. Las medicaciones tópicas normalmente no provocan concentraciones significativas de fármaco en la sangre y/o los tejidos del paciente. Las formulaciones tópicas se usan a menudo en la lucha contra la infección o la inflamación. También se usan como agentes de limpieza, astringentes, absorbentes, queratolí ticos y emolientes. La base de un tratamiento tópico, el componente que lleva el/los principio(s) activo(s), puede interaccionar con el/los principio(s) activo (s) , cambiando la eficacia del fármaco. Por tanto, la base debe seleccionarse con cuidado. La base y/o el/los principio(s) activo (s) pueden producir irritación de la piel o reacciones alérgicas en algunos pacientes. Las formulaciones tópicas pueden prepararse como cremas, pomadas, lociones, disoluciones o aerosoles. Puede usarse la terapia oclusiva con tratamientos tópicos para mejorar la absorción y eficacia del fármaco. En la terapia oclusiva, el tratamiento tópico se aplica a la piel y se cubre, por ejemplo, con película de plástico doméstica, vendas o cinta de plástico. La presente invención se refiere a la administración transdérmica de ciertos derivados de indolona y sus sales, por ejemplo, ropinirol y sales farmacéuticamente aceptable del mismo (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 4.452.808, 4.824.860, 4.906.463, 4.912.126 y 5.807.570) . Ropinirol es un agonista novedoso de la dopamina D2 indicado para su uso en el tratamiento de varios trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Tourette, trastorno de tic crónico, temblor esencial y trastorno por déficit de atención con hiperac t ividad . Ropinirol tiene un peso molecular de 296,84 y un punto de fusión de aproximadamente 247°C. El clorhidrato de ropinirol tiene una solubilidad de 133 mg/ml en agua a 20°C. La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo del sistema nervioso que afecta a las neuronas en la parte del cerebro que controla el movimiento muscular. Los síntomas incluyen temblores, rigidez muscular, dificultad para caminar y problemas con el equilibrio y la coordinación. Ropinirol supera las limitaciones de la terapia con L-dopa en el tratamiento de enfermedad de Parkinson y se ha identificado como un agonista de la dopamina D2 más específico que agonistas de la dopamina tales como pergolida y bromocript ina .

El síndrome de las piernas inquietas es un estado del movimiento neurológico caracterizado por sensaciones incómodas en las piernas tales como picor, hormigueo, espasmos, calambres o quemazón así como una necesidad imperiosa de mover las piernas para aliviar las molestias. Los síntomas normalmente se intensifican cuando el paciente está acostado, haciendo difícil el poder dormir. El síndrome de Tourette es un trastorno neurológico caracterizado por tics, vocalizaciones y movimientos involuntarios tales como espasmos faciales y parpadeos de los ojos. Estos movimientos y vocalizaciones forzados pueden producirse muchas veces al día o de manera intermitente a lo largo de un intervalo de un año o más. Un trastorno relacionado, el trastorno de tic crónico, se caracteriza por movimientos rápidos, recurrentes e incontrolables o por sonidos vocales involuntarios. El temblor esencial es otro trastorno neurológico. El temblor son temblores involuntarios en parte del cuerpo. El temblor esencial está asociado con un movimiento decidido, por ejemplo, afeitarse, escribir y sujetar un vaso para beber. Con la mayor frecuencia, el temblor esencial se produce en las manos y la cabeza. También puede afectar a la laringe, los brazos, el tronco del cuerpo y las piernas de un paciente afectado. Se cree que el temblor esencial está producido por anomalías en zonas del cerebro que controlan el movimiento. No se produce como resultado de una enfermedad (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson) ni da como resultado normalmente graves complicaciones. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se caracteriza por hiperactividad, dificultad de concentración, mala memoria, escaso control de los impulsos y cambios en el estado de ánimo. Normalmente, el TDAH se diagnostica entre los niños. Las formulaciones de la presente invención tal como se describen a continuación en el presente documento proporcionan varias desventajas para la administración transdérmica de ropinirol y sus derivados. Estas incluyen, pero no se limitan a, la administración continua, en equilibrio, que puede proporcionar niveles sanguíneos sostenidos del/de los agente ( s ) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones (por ejemplo, un gel) para la administración farmacéutica de f rmacos. En una realización, la composición puede formularse para que sea adecuada para la aplicación transdérmica . La composición normalmente comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una indolona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una indolona preferida es ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la composición puede ser un gel. El gel normalmente comprende un vehículo primario que comprende una mezcla de agua y al menos un alcohol de cadena corta (es decir, un vehículo hidroalcohólico) , uno o más antioxidantes; y uno o más agentes de tamponamiento . El pH aparente del gel es normalmente de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5, y el gel está adaptado para su aplicación a la superficie de la piel. Las composiciones para la administración farmacéutica pueden incluir otros componentes tal como se describen en el presente documento, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además disolvente ( s ) , antioxidante ( s ) , codisolvente ( s ) , potenciador ( es ) de la penetración, agente (s) de tamponamiento y/o agente (s) gelif icante ( s ) adicionales.

Realizaciones preferidas de la presente invención son formulaciones de gel para aplicaciones transdérmicas , terapéuticas no oclusivas. Las formulaciones de la presente invención pueden proporcionarse, por ejemplo, en envase (s) de dosis unitaria o envases de dosis múltiples. En otro aspecto, la presente invención comprende una composición para la administración farmacéutica de f rmacos. Tales composiciones pueden comprender, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo hidroalcohól ico y al menos un agente de tamponamiento . En tales composiciones, el pH de la composición es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5. Además, el flujo transdérmico del ropinirol, en el vehículo hidroalcohólico , a través de la piel es superior al flujo transdérmico de una concentración igual de ropinirol en una disolución acuosa de pH esencialmente equivalente durante un periodo de tiempo esencialmente equivalente, en el que la piel actúa como la membrana que controla la velocidad de f luj o . En aún otro aspecto, la presente invención comprende una composición para la administración farmacéutica de fármacos. Tales composiciones pueden comprender, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo hidroalcohól ico . En tales composiciones, el ropinirol tiene un pKa aparente de aproximadamente 8,0 o inferior en comparación con un pKa teórico de ropinirol en agua de aproximadamente pKa 9,7. Las composiciones descritas anteriormente para la administración farmacéutica pueden incluir otros componentes tal como se describen en el presente documento, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además disolvente ( s ) , antioxidante ( s ) , codisolvente ( s ) , potene iador ( e s ) de la penetración, agente (s) de tamponamiento y/o agente (s) gel i f icante ( s ) adicionales. Las composiciones de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, para aplicaciones transdérmicas incluyendo aplicación a la piel y el tejido mucoso (por ejemplo, por vía intranasal o como un supositorio) . En aún otro aspecto, la presente invención incluye formas farmacéuticas para la administración farmacéutica de un fármaco, por ejemplo, ropinirol.

En una realización, la forma farmacéutica se configura para proporcionar la administración en equilibrio de ropinirol con una dosificación una vez al día. La razón en equilibrio de Cmax/Cmin en tales formas farmacéuticas puede ser, por ejemplo, inferior a aproximadamente 1,75 cuando la concentración de ropinirol a nivel plasmático del sujeto está en equilibrio (Css) . En otra realización de la presente invención, la oscilación en equilibrio de Cmax a Cmin en tales formas farmacéuticas puede ser, por ejemplo, superior a aproximadamente 8 horas cuando la concentración de ropinirol a nivel plasmático del sujeto está en equilibrio (Css) . En un aspecto adicional, la presente invención incluye métodos de fabricación de las composiciones descritas en el presente documento para la administración farmacéutica de fármacos. En otro aspecto, la presente invención incluye métodos para administrar un agente activo a un sujeto que necesita el mismo. Por ejemplo, el método puede comprender proporcionar una composición de la presente invención para la administración farmacéutica, transdérmica de ropinirol. Puede usarse ropinirol, y sales farmacéuticas del mismo, para el tratamiento de una variedad de estados incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos del movimiento. Los es tados / tras tornos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurológicos , incluyendo a menudo, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Tourette, trastorno de tic crónico, temblor esencial y trastorno por déficit de atención con hiperact ividad . Estas y otras realizaciones de la presente invención se les ocurrirán inmediatamente a los expertos en la técnica a la vista de la descripción del presente documento.

Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra datos para los resultados de flujo del análisis de permeación usando las formulaciones descritas en el ejemplo 1. La figura 2 presenta los datos de recuperación en balance de masas del análisis de permeación mostrado en la figura 1. La figura 3 muestra datos para el perfil de administración cinético absoluto de la administración de ropinirol durante el periodo de perraeación de 24 horas usando las formulaciones descritas en el ejemplo 2. La figura 4A presenta un perfil de administración de ropinirol en comparación con el perfil de ionización teórico de ropinirol. La figura 4B presenta un perfil de ionización experimental de ropinirol . La figura 5 muestra datos para el perfil de administración cinético absoluto de la administración de ropinirol durante el periodo de permeación de 24 horas usando las formulaciones descritas en el ejemplo 4. La figura 6 muestra datos para el perfil de administración cinético absoluto de la administración de ropinirol durante el periodo de permeación de 24 horas usando las formulaciones descritas en el ejemplo 5. La figura 7 muestra los resultados del flujo instantáneo de ropinirol durante el periodo de permeación de 24 horas usando las formulaciones descritas en el ejemplo 5. La figura 8 muestra los datos para la biodisponibilidad de ropinirol durante un periodo de permeación de 24 horas para las formulaciones descritas en el ejemplo 6. Los datos representados gráficamente muestran el perfil cinético relativo para la permeacion de ropinirol. La figura 9 presenta los datos para la administración transdérmica de ropinirol con respecto al perfil de ionización aparente de ropinirol . La figura 10 presenta datos para el perfil de administración cinético absoluto durante un periodo de permeacion de 24 horas para las formulaciones descritas en el ejemplo 7. La figura 11 presenta datos para el flujo de ropinirol durante un periodo de permeacion de 24 horas para las formulaciones descritas en el ej emplo 7. La figura 12 presenta resultados de modelización que muestran la concentración plasmática prevista durante un periodo de una semana para la administración oral tres veces al día de ropinirol durante 5 días consecutivos. La figura 13 presenta resultados de modelización que muestran la concentración plasmática prevista durante un periodo de una semana para la administración transdérmica de ropinirol una vez al día durante 5 días consecutivos. La figura 14 muestra el perfil real de ropinirol en plasma tras el tratamiento con ropinirol durante el día 1. La figura 15 muestra el perfil real de ropinirol en plasma tras el tratamiento con ropinirol durante cinco días.

Descripción detallada de la invención Todas las patentes, publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva se incorporan al presente documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada patente, publicación o solicitud de patente individual está incorporada como referencia en su totalidad para todos los fines. 1.0.0 Definiciones Se entiende que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa. Tal como se usa en esta memoria descriptiva, la descripción de realizaciones específicas de la presente invención y cualquier reivindicación adjunta, las formas singulares "un", "uno/una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un codisolvente" incluye dos o más codisolventes, mezclas de codisolventes y similares, la referencia a "un compuesto" incluye uno o más compuestos, mezclas de compuestos y similares . A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece la invención. Aunque pueden usarse otros métodos y materiales similares, o equivalentes, a los descritos en el presente documento en la práctica de la presente invención, en el presente documento se describen los materiales y métodos preferidos. Al describir y reivindicar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología según las definiciones expuestas a continuación. La expresión "forma farmacéutica" tal como se usa en el presente documento se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente activo, tal como ropinirol, y que contiene opc ionalmente principios inactivos, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, tensioact ivos , disgregantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastif icantes , recubrimientos y similares, que pueden usarse para fabricar y administrar agentes farmacéuticos activos. El término "gel" tal como se usa en el presente documento se refiere a una forma farmacéutica semisólida que contiene un agente gelificante, por ejemplo, en un vehículo acuoso, alcohólico o hidroalcoholico y el agente gelificante confiere una matriz reticulada tridimensional ( "gelif icada" ) al vehículo. El término "semisólida" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema homogéneo en el que una fase sólida está dispersa en una segunda fase líquida. Las mediciones del pH para formulaciones y composiciones descritas en el presente documento, en las que las formulaciones o composiciones no comprenden un entorno predominantemente acuoso, se describen de manera más acertada como valores de "pH aparente" ya que los valores de pH no se determinan en un entorno predominantemente acuoso. En tales casos, la influencia de, por ejemplo, disolventes orgánicos sobre la medición del pH puede dar como resultado un desplazamiento del pH con respecto a un entorno verdaderamente acuoso. El término "portador" o "vehículo" tal como se usa en el presente documento se refiere a materiales portadores (diferentes del principio farmacéuticamente activo) adecuados para la administración transdérmica de un principio farmacéuticamente activo. Un vehículo puede comprender, por ejemplo, disolventes, codisolventes , potenciadores de la permeación, agentes de tamponamiento del pH, antioxidantes, agentes gelif icantes , aditivos o similares, en los que los componentes del vehículo son no tóxicos y no interaccionan con otros componentes de la composición total de manera perjudicial. La frase "administración transdérmica, no oclusiva de fármacos" tal como se usa en el presente documento se refiere a los métodos o sistemas de administración transdérmica que no ocluyen la superficie de la piel o de la mucosa del contacto con la atmósfera por medios estructurales, por ejemplo, mediante el uso de un dispositivo de parche, un depósito o cámara de aplicación fija, una capa de refuerzo (por ejemplo, un componente estructural de un dispositivo que proporciona al dispositivo flexibilidad, amoldabilidad u oclusividad) , una cinta o venda, o similares que permanece sobre la superficie de la piel o de la mucosa durante un periodo de tiempo prolongado. La administración de fármacos transdérmicos , no oclusivos incluye la administración de un fármaco a la superficie de la piel o de la mucosa usando un medio tópico, por ejemplo, cremas, pomadas, pulverizaciones, disoluciones, lociones, geles y espumas. Normalmente, la administración de fármacos transdérmicos, no oclusivos supone la aplicación del fármaco (en un medio tópico) a la superficie de la piel o de la mucosa, en la que la superficie de la piel o de la mucosa a la que se aplica el fármaco queda abierta a la atmósfera. El término administración " transdérmica" , tal como se usa en el presente documento, se refiere tanto a la administración transdérmica (o "percutánea" ) como transmucosa, es decir, la administración mediante el paso de un fármaco a través de una superficie de la piel o tejido mucoso y, en última instancia, al torrente sanguíneo. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de un fármaco, agente o compuesto para proporcionar un efecto terapéutico deseado, por ejemplo, una o más dosis de ropinirol que serán eficaces en el alivio de los síntomas de un trastorno neurológico, incluyendo a menudo, pero sin limitarse a, un trastorno del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Tourette, trastorno de tic crónico, temblor esencial y trastorno por déficit de atención con hiperact ividad) . El término "ropinirol" tal como se usa en el presente documento se refiere a la base libre de ropinirol, a sales farmacéuticamente aceptable de la misma, así como a mezclas de formas de base libre y sal. Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de ropinirol es la sal de clorhidrato del monoc lorhidrato de 4- [2-( dipropi lamino ) -etil] -1, 3-dihidro-2H- indol - 2 - ona , que tiene una fórmula empírica de C16H24N20»HC1. El peso molecular de ropinirol HC1 es aproximadamente de 296,84 (260,38 como la base libre) . La estructura de ropinirol HC1 es la siguiente: H La frase "equivalente de base libre de ropinirol" tal como se usa en el presente documento normalmente se refiere a la cantidad real de la molécula de ropinirol en una formulación, es decir, independiente de la cantidad del compuesto que forma la sal asociado que está presente en una sal de ropinirol. La frase equivalente de base libre de ropinirol puede usarse para proporcionar facilidad de comparación entre formulaciones preparadas usando base libre de ropinirol o cualquiera de varias sales de ropinirol para mostrar la cantidad de principio activo (por ejemplo, ropinirol) que está presente en la formulación. Por ejemplo, ropinirol como base libre tiene un peso molecular de aproximadamente 260,38. Ropinirol HC1 tiene un peso molecular de aproximadamente 296,84 del cual aproximadamente 36,46 del peso molecular se atribuye al HC1. La razón de peso molecular de ropinirol HC1 con respecto a ropinirol como base libre es de 1,14. Por consiguiente, cuando ropinirol HC1 está presente en una formulación al 3,42 por ciento en peso esto corresponde a un equivalente de base libre de ropinirol del 3 por ciento en peso (3,42/1,14 = 3,00) . La expresión "derivados de indolona y sus sales" tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen generalmente la siguiente estructura : R en la que, R es amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, alilamino, dialilamino, N-alquil inferior-N-alilamino , bencilamino, dibenc i lamino , fenet ilamino , difenetilamino , 4-hidroxifenet ilamino o di -( 4 - hidroxi fenet i lamino ) , Rl , R2 y R3 son cada uno hidrógeno o alquilo inferior y n es 1-3. La frase "alcohol de cadena corta" tal como se usa en el presente documento se refiere a un alcohol C2-C4, por ejemplo, etanol, propanol, isopropanol y/o mezclas de los mismos. La frase "disolvente volátil" se refiere a un disolvente que cambia fácilmente de sólido o líquido a vapor, y que se evapora fácilmente a temperaturas y presiones normales. Los ejemplos de disolventes volátiles incluyen, pero no se limitan a, etanol, propanol, isopropanol y/o mezclas de los mismos. La expresión "disolvente no volátil" tal como se usa en el presente documento se refiere a un disolvente que no cambia fácilmente de sólido o líquido a vapor, y que no se evapora fácilmente a temperaturas y presiones normales. Los ejemplos de disolventes no volátiles incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol , glicerina, polietilenglicoles líquidos, polioxialquilenglicoles y/o mezclas de los mismos. Stanislaus, et al., (patente estadounidense número 4.704.406) definió "disolvente volátil" como un disolvente cuya presión de vapor es superior a 35 mm Hg cuando la temperatura de la piel es de 32°C, y un disolvente "no volátil" como un disolvente cuya presión de vapor es inferior a 10 mm Hg a una temperatura de la piel de 32°C. Los disolventes usados en la práctica de la presente invención son normalmente compatibles fisiológicamente y se usan a niveles no tóxicos. La frase "potenciador de la permeación" o "potenciador de la penetración" tal como se usa en el presente documento se refiere a un agente que mejora la velocidad de transporte de un agente farmacológicamente activo (por ejemplo, ropinirol) a través de la superficie de la piel o de la mucosa. Normalmente, un potenciador de la penetración aumenta la permeabilidad de la piel o el tejido mucoso para un agente farmacológicamente activo. Los potenciadores de la penetración, por ejemplo, aumentan la velocidad a la que el agente farmacológicamente activo permea a través de piel y entra en el torrente sanguíneo. Puede observarse una permeación mejorada efectuada mediante el uso de potenciadores de la penetración, por ejemplo, midiendo el flujo del agente farmacológicamente activo a través de la piel animal o humana tal como se describe en los ejemplos a continuación en el presente documento. Una cantidad "eficaz" de un potenciador de la permeación tal como se usa en el presente documento significa una cantidad que proporcionará un aumento deseado en la permeabilidad de la piel para proporcionar, por ejemplo, la profundidad de penetración de un compuesto seleccionado, la velocidad de administración del compuesto y la cantidad de compuesto administrado deseadas. La frase "estrato córneo" tal como se usa en el presente documento se refiere a la capa externa de la piel . El estrato córneo comprende normalmente capas de queratinocitos diferenciados terminalmente (compuestos principalmente por el material proteico, queratina) dispuestos en forma de ladrillos y mortero, en los que el mortero comprende una matriz lipídica (que contiene, por ejemplo, colesterol, ceramidas y ácidos grasos de cadena larga) . El estrato córneo crea normalmente la barrera limitante de la velocidad para la difusión del agente activo a través de la piel. La frase "depósito intradérmico" tal como se usa en el presente documento se refiere a un reservorio o depósito de un compuesto farmacéuticamente activo dentro de o entre las capas de la piel (por ejemplo, la epidermis, incluyendo el estrato córneo, la dermis y la grasa subcutánea asociada) , ya sea el compuesto farmacéuticamente activo intracelular (por ejemplo, dentro de los queratinocitos) o intercelular. El término "sujeto" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier animal de sangre caliente, incluyendo particularmente un miembro de la clase ammalia tal como, sin limitación, seres humanos y primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, ovejas, cerdos, cabras y caballos; mamíferos domésticos tales como perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratones, ratas y cobayas, y similares. El término no indica una edad o sexo particulares. La expresión "liberación sostenida" tal como se usa en el presente documento se refiere a la liberación continua predeterminada de un agente farmacéuticamente activo para proporcionar cantidades terapéuticamente eficaces del agente durante un periodo prolongado. En algunas realizaciones de la presente invención, la liberación sostenida se produce al menos en parte desde un depósito intradérmico de un compuesto farmacéuticamente activo. La expresión "periodo prolongado" tal como se usa en el presente documento se refiere normalmente a un periodo de al menos aproximadamente 12 horas, más preferiblemente de al menos aproximadamente 18 horas y más preferiblemente de al menos aproximadamente 24 horas . La expresión "forma farmacéutica de liberación sostenida" tal como se usa en el presente documento se refiere a una forma farmacéutica que proporciona un agente activo, por ejemplo, ropinirol, de manera sustancialmente continua durante varias horas, normalmente durante un periodo de al menos aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. La expresión "velocidad de administración" tal como se usa en el presente documento se refiere a la cantidad de fármaco administrada, normalmente a plasma, por unidad de tiempo, por ejemplo, nanogramos de fármaco liberados por hora (ng/h) in vivo . En el contexto de la concentración sanguínea en plasma de agente activo, el término "C" tal como se usa en el presente documento se refiere a la concentración de fármaco en el plasma de un sujeto, generalmente expresado con masa por unidad de volumen, normalmente nanogramos por mililitro (esta concentración puede denominarse como "concentración plasmática de fármaco" o "concentración plasmática" en el presente documento, que pretende incluir la concentración de fármaco medida en cualquier fluido o tejido corporal apropiado) . La concentración plasmática de fármaco en cualquier momento tras la administración del fármaco se denomina normalmente como Ctiempo, como en ClOh o C20h, etc. El término "Cmax" se refiere a la máxima concentración plasmática de fármaco observada tras la administración de una dosis de fármaco, y se monitoriza normalmente tras la administración de una primera dosis y/o tras alcanzarse la administración en equilibrio del fármaco. En el presente documento, se usan los siguientes términos tal como sigue: "Cprom" se refiere a la concentración plasmática observada promedio normalmente en equilibrio, Cprom en equilibrio también se denomina en el presente documento como "Css" ; "Cmin" se refiere a la mínima concentración plasmática observada normalmente en equilibrio. El término "Tmax" tal como se usa en el presente documento se refiere al tiempo hasta la concentración plasmática máxima y representa el tiempo que transcurre entre la administración de la formulación y una concentración plasmática máxima del fármaco (es decir, un pico en un gráfico de concentración plasmática frente al tiempo, véase, por ejemplo, la figura 13) . Pueden determinarse los valores de Tmax durante un periodo de tiempo inicial (por ejemplo, relacionado con la administración de una dosis única del fármaco) o puede referirse al periodo de tiempo entre la administración de una forma farmacéutica y la máxima concentración plasmática observada durante e 1 equi 1 ibrio . La expresión "en equilibrio" tal como se usa en el presente documento se refiere a un patrón de la concentración plasmática frente al tiempo tras la administración consecutiva de una dosis constante de agente activo a intervalos predeterminados (por ejemplo, una dosificación una vez al día) . Durante el "equilibrio", los picos de concentración plasmática y los valles de concentración plasmática son sustancialmente los mismos dentro de cada intervalo de dosificación. Un experto habitual en la técnica aprecia que las concentraciones plasmáticas de fármaco obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad entre sujetos en muchos parámetros que afectan, por ejemplo, a la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por consiguiente, normalmente se usan valores medios obtenidos de grupos de sujetos para los fines de comparar datos de concentración plasmática de fármaco y para analizar las relaciones entre los ensayos de dosificación in vitro y las concentraciones plasmáticas de fármaco in vivo. 2.0.0 Visión general de la invención Antes de describir la presente invención en detalle, ha de entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en el presente documento, por ejemplo, disolvente ( s ) , antioxidante ( s ) , codi solvente ( s ) , potenciador ( es ) de la penetración, agente (s) de tamponamiento y/o agente (s) gelif icante ( s ) , y similares, particulares ya que puede seleccionarse el uso de tales detalles a la vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva por un experto habitual en la técnica. También ha de entenderse que la terminología usada en el presente documento es con el fin de describir únicamente realizaciones particulares de la invención, y no pretende ser limitativa. En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición de gel para la administración farmacéutica de fármacos. El gel puede formularse para ser adecuado para la aplicación transdérmica , por ejemplo, aplicaciones transcutáneas y/o transmucosas. El gel comprende normalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de una indolona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una indolona preferida es ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El gel comprende normalmente un vehículo primario que comprende una mezcla de agua y al menos un alcohol de cadena corta, uno o más antioxidantes; y uno o más agentes de tamponamiento , en el que (i) el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5, y (ii) el gel es adecuado para su aplicación a la superficie de la piel de un sujeto. En una realización, el ropinirol es ropinirol como base libre. En otras realizaciones, el ropinirol es una sal farmacéuticamente aceptable de ropinirol (por ejemplo, ropinirol HC1) . Un intervalo de concentración preferido de ropinirol es de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol, más preferida es una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol . El alcohol de cadena corta en formulaciones de la presente invención puede ser, por ejemplo, etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos. Un intervalo de concentración preferido del alcohol de cadena corta, por ejemplo, etanol, es una concentración de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 70 por ciento en peso en el que el agua está presente a una concentración de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60 por ciento en peso. Puede añadirse agua en cantidad suficiente (c.s.) de modo que las cantidades pueden variar tal como determina un experto habitual en la técnica a la vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva. Un intervalo de concentración más preferido del alcohol de cadena corta, por ejemplo, etanol, es de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso en el que el agua está presente a una concentración de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40 por ciento en peso. Las formulaciones de gel de la presente invención pueden comprender además un disolvente no volátil (por ejemplo, un glicol o glicerina) . En una realización, el glicol es propi lengl icol . Un intervalo de concentración preferido del/de los disolvente ( s ) no volátil (es), por ejemplo, propi lengl icol , es una concentración de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60 por ciento en peso, más preferida es una concentración de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 40 por ciento en peso. Además, las formulaciones de gel de la presente invención pueden comprender además un(os) agente (s) gel i f icante ( s ) . Los agentes gelificantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, celulosa modificada (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa) y gomas. Un intervalo de concentración preferido del/de los agente (s) gelif icante ( s ) , por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, es una concentración de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 5 por ciento en peso, más preferida es una concentración de entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 3 por ciento en peso. Las formulaciones de gel de la presente invención también pueden comprender un potenciador de la permeación (potenciador de la penetración) . Un intervalo de concentración preferido del/de los potenciador ( es ) de la penetración es una concentración de entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 10 por ciento en peso, más preferida es una concentración de entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 7 por ciento en peso. En una realización, el potenciador de la penetración comprende una mezcla de monoetil éter de diet ilenglicol y alcohol miristílico, respectivamente, en una razón 5:1 en peso/peso.

Un intervalo de concentración preferido del/de los antioxidante ( s ) de las formulaciones de gel de la presente invención, por ejemplo, metabisulf ito de sodio, es una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 por ciento en peso; más preferida es una concentración de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso. Un intervalo de concentración preferido del/de los agente (s) de tamponamiento de las formulaciones de gel de la presente invención, por ejemplo, trietanolamina , es una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso, más preferida es una concentración de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 5 por ciento en peso. Sin embargo, las concentraciones de agentes de tamponamiento pueden variar tal como se describe adic ionalmente a continuación en el presente documento. En una realización, una formulación de gel de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 5 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol. El vehículo primario puede comprender entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60 por ciento en peso de agua, entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 70 por ciento en peso de etanol, entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60 por ciento en peso de propilenglicol y entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 10 por ciento en peso de una mezcla 5:1 (en peso/peso) de monoetil éter de diet ilenglicol y alcohol miristílico. El vehículo primario puede gelificarse con entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 5 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa. El antioxidante comprende entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 5 por ciento en peso de metabisulf ito de sodio. Además, el agente de tamponamiento comprende trie tanolamina entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 10 por ciento en peso, en el que el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 9, o preferiblemente entre aproximadamente pH 7 y pH 8,5. Realizaciones preferidas de la presente invención son formulaciones de gel para aplicaciones transdérmicas , terapéuticas no oclusivas. En tales realizaciones, los métodos o sistemas de administración transdérmica no ocluyen la superficie de la piel o de la mucosa del contacto con la atmósfera mediante medios estructurales, por ejemplo, no existe una capa de refuerzo usada para retener la formulación de gel en su sitio sobre la superficie de la piel o de la mucosa. Las formulaciones de la presente invención pueden proporcionarse en un(os) envase (s) de dosis unitaria. Tales envases comprenden normalmente superficies interna y externa, en los que la formulación de la presente invención está contenida por la superficie interna del envase. En realizaciones seleccionadas, el envase es un paquete o un vial, y la superficie interna del envase puede comprender además un revestimiento. Por ejemplo, en una realización, el envase es un paquete de lámina metálica flexible y el revestimiento es un revestimiento de polietileno. Alternativamente, o además, las formulaciones de la presente invención puede proporcionarse en un(os) envase (s) de dosis múltiples. Tales envases de dosis múltiples comprenden normalmente superficies interna y externa, en los que el gel para la administración farmacéutica de fármacos está contenido por la superficie interna del envase. Los envases de dosis múltiples pueden dispensar, por ejemplo, dosis medidas fijas o variables. Los envases de dosis múltiples pueden ser, por ejemplo, una bomba de dosis medida de energía almacenada o una bomba de dosis medida manual. En otro aspecto, la presente invención comprende una composición para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo hidroalcohól ico que comprende agua, un alcohol de cadena corta y al menos un agente de tamponamiento . En tales composiciones el pH de la composición es normalmente de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5. Además, el flujo transdérmico (por ejemplo, flujo instantáneo) del ropinirol, en el vehículo hidroalcohól ico , a través de la piel es superior al flujo transdérmico de una concentración igual de ropinirol en una disolución acuosa (es decir, una disolución sin el disolvente de alcohol de cadena corta u otro codisolvente ) de pH esencialmente equivalente durante un periodo de tiempo esencialmente equivalente, en el que la piel es la membrana que controla la velocidad de flujo. Estas composiciones para la administración farmacéutica pueden incluir otros componentes tal como se describen en el presente documento, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además un (os) ant ioxidante ( s ) . Tales composiciones pueden formularse en una variedad de maneras incluyendo en la que se gelifica el vehículo hidroalcohólico. Estas composiciones pueden usarse, por ejemplo, para aplicaciones transdérmicas incluyendo aplicación a la piel y tejido mucoso (por ejemplo, por vía intranasal o como un supositorio) . Aún en otro aspecto, la presente invención comprende una composición para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo hidroalcohólico que comprende agua y un alcohol de cadena corta. En tales composiciones, el ropinirol tiene un pKa aparente de aproximadamente 8,0 o inferior en comparación con un pKa teórico de ropinirol en agua de aproximadamente pKa 9,7. En algunas realizaciones, el ropinirol es una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ropinirol HC1) . Estas composiciones para la administración farmacéutica pueden incluir otros componentes tal como se describen en el presente documento, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además un(os) antioxidante ( s ) , un(os) codi sol ente ( s ) , un(os) potenciador ( es ) de la penetración, un(os) agente (s) de tamponamiento y/o un(os) agente (s) gelif icante ( s ) . Tales composiciones pueden formularse en una variedad de maneras incluyendo en la que se gelifica el vehículo hidroalcohólico. Estas composiciones pueden usarse, por ejemplo, para aplicaciones transdérmicas incluyendo aplicación a la piel y tejido mucoso (por ejemplo, por vía intranasal o como un supositorio) . En un aspecto adicional, la presente invención incluye métodos de fabricación de las composiciones descritas en el presente documento para la administración farmacéutica de fármacos. En una realización, el método de fabricación comprende mezclar los componentes para producir un gel homogéneo, en el que el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5 (los componentes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un vehículo primario que comprende agua, al menos un alcohol de cadena corta y al menos un agente gelificante; al menos un antioxidante; y al menos un agente de tamponamiento ) . Estos métodos pueden incluir la adición de otros componentes tal como se describen en el presente documento, por ejemplo, el vehículo hidroalcohólico puede comprender además un(os) antioxidante ( s ) , un(os) codisolvente ( s ) , un(os) potenciador ( es ) de la penetración, un(os) agente (s) de tamponamiento y/o un(os) agente (s) gelificante ( s ) . El método proporciona un gel adecuado para la administración farmacéutica de ropinirol . Además, un método de fabricación puede incluir además dispensar la composición farmacéutica en uno o más envases (por ejemplo, un envase de dosis unitaria (por ejemplo, un paquete de lámina metálica flexible que comprende además un revestimiento) o un envase de dosis múltiples) . En otro aspecto, la presente invención incluye métodos para administrar un agente activo a un sujeto humano que necesita el mismo. Por ejemplo, el método puede comprender proporcionar una composición de la presente invención para la administración farmacéutica, transdérmica de ropinirol. Las dosis de las composiciones de la presente invención pueden ser, por ejemplo, un gel aplicado a la superficie de la piel. Adic ionalmente , las dosis de las composiciones de la presente invención pueden aplicarse en una dosis única o en dosis divididas. En una realización, la composición se aplica como una o más dosis diarias del gel a una superficie de la piel del sujeto en una cantidad suficiente para que el ropinirol logre la concentración terapéutica en el torrente sanguíneo del sujeto. Las dosis divididas pueden aplicarse a intervalos de 6, 8, 12 ó 24 horas. Puede usarse ropinirol, y sales farmacéuticas del mismo, para el tratamiento de una variedad de afecciones incluyendo trastornos neurológicos , por ejemplo, trastornos del movimiento.

Afecciones/ tras tornos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Tourette, trastorno de tic crónico, temblor esencial y trastorno por déficit de atención con hiperact ividad . En una realización, la composición es un gel que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinirol de entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 5 por ciento en peso, en el que se aplica diariamente hasta aproximadamente 1,0 gramo del gel a un área superficial de la piel de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1000 cm2. En otra realización, la composición es un gel que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinirol de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso, en el que se aplican diariamente hasta aproximadamente 1,5 gramos del gel a un área superficial de la piel de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 300 cm2. Todavía en otra realización, la composición es un gel que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinirol de aproximadamente el 3 por ciento en peso, en el que se aplican 0,25 gramos de gel a una superficie de la piel de entre aproximadamente 50 y 300 cm2. En otro aspecto, la presente invención incluye formas farmacéuticas para la administración de ropinirol que proporcionan una concentración plasmática de ropinirol en equilibrio terapéuticamente eficaz a un sujeto. En una realización, el nivel plasmático en equilibrio se logra mediante dosificación una vez al día. Con la dosificación una vez al día la concentración plasmática máxima alcanzada puede lograrse más de aproximadamente 24 horas tras la administración (es decir, tras la administración de una segunda dosis consecutiva) . La liberación sostenida proporcionada mediante esta forma farmacéutica también proporciona una razón reducida de Cmax con respecto a Cmin en relación con formas farmacéuticas orales administradas más de una vez al día. La forma farmacéutica de la presente invención está diseñada, en una realización, para ser una forma farmacéutica de administración una vez al día que proporciona tratamiento continuo, por ejemplo, de trastornos del movimiento a través de la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de ropinirol durante 24 horas. Las realizaciones de la presente invención incluyen una forma farmacéutica para la administración de ropinirol a un sujeto que comprende una dosis de ropinirol, en la que dicha forma farmacéutica está configurada para proporcionar administración en equilibrio de ropinirol con dosificación una vez al día. La forma farmacéutica proporciona una razón en equilibrio de Cmax/Cmin que es inferior a aproximadamente 1,75, más preferiblemente inferior a aproximadamente 1,5 y más preferiblemente inferior a aproximadamente 1,3, cuando la concentración del nivel plasmático del sujeto de ropinirol está en equilibrio (Css) . La dosificación una vez al día se realiza normalmente durante al menos aproximadamente 2 días consecutivos (es decir, dos días seguidos) para lograr la concentración plasmática en equilibrio de ropinirol en el sujeto. En una realización, la forma farmacéutica comprende una dosis de ropinirol de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol, en la que la forma farmacéutica es una composición farmacéutica configurada para la administración transdérmica (normalmente, administración de fármaco por vía transdérmica, no oclusiva) . Las realizaciones de la presente invención también incluyen una forma farmacéutica para la administración de ropinirol a un sujeto que comprende una dosis de ropinirol, en la que dicha forma farmacéutica está configurada para proporcionar la administración en equilibrio de ropinirol con una dosificación una vez al día. La forma farmacéutica proporciona una oscilación en equilibrio de Cmax con respecto a Cmin superior a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente superior a aproximadamente 10 horas y más preferiblemente superior a aproximadamente 12 horas, cuando la concentración del nivel plasmático del sujeto de ropinirol está en equilibrio (Css) . La dosificación una vez al día se realiza normalmente durante al menos aproximadamente 2 días consecutivos (es decir, dos días seguidos) para lograr la concentración plasmática en equilibrio de ropinirol y se continua durante el transcurso deseado del tratamiento. En una realización, la forma farmacéutica comprende una dosis de ropinirol de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol, en la que la forma farmacéutica es una composición farmacéutica configurada para la administración transdérmica (normalmente, administración de fármaco por vía transdérmica, no oclusiva ) . Las formas farmacéuticas de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno o una afección (por ejemplo, un trastorno del movimiento) , así como para su uso en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección. La presente invención proporciona, en un aspecto, una liberación sostenida, controlada de ropinirol durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una dosificación una vez al día. Tal como se describió anteriormente, en una realización la forma farmacéutica es una composición configurada para su aplicación transdérmica . En otras realizaciones la forma farmacéutica puede comprender, por ejemplo, formulaciones de ropinirol configuradas siguiendo la orientación de la memoria descriptiva en vista de métodos de formulación conocidos (véanse, por ejemplo las patentes estadounidenses número 5.156.850, 6.485.746, 6.770.297, 6.861.072, 6.946.146, 6.974.591, 6.987.082, 6.994.871, 7.008.641 y 7.022.339) . Estos y otros objetos de la invención serán evidentes para un experto en la técnica a la vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento. Por ejemplo, un experto en la técnica puede variar la concentración de ropinirol en el gel, la cantidad de gel aplicado diariamente y el área superficial sobre la que se aplica el gel a la vista de las enseñanzas de la presente solicitud y las necesidades terapéuticas del sujeto que se trat . 2.1.0 Formulaciones a modo de ejemplo de presente invención y componentes de las mismas 2.1.1 Formulaciones transdérmicas El principio activo de las formulaciones de la presente invención incluye compuestos de indolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de indolona preferido es ropinirol, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de ropinirol preferida es ropinirol HC1. Tradicionalmente , ropinirol se ha administrado por vía oral a pacientes que necesitan el tratamiento (por ejemplo, REQUIP® (SmithKline Beecham, Middlesex R.U. ) ) . Los experimentos iniciales realizados como apoyo de la presente invención demostraron que la base libre de ropinirol tenía buenas características de permeación de la piel (véanse, por ejemplo, el ejemplo 1; la figura 1 y la figura 2) . Las formulaciones de ropinirol descritas en el presente documento proporcionaron suficiente flujo transdérmico para que las composiciones de gel t ransdérmicas se usen para administración terapéutica de ropinirol. En el estudio inicial, una sal farmacéuticamente aceptable de ropinirol no demostró características de permeación de la piel en su forma sus tanc ialmente protonada nativa; sin embargo, modificaciones de la formulación descritas a continuación en el presente documento dieron como resultado características de permeación excelentes y estabilidad química para la sal farmacéuticamente aceptable . En algunas realizaciones, ropinirol se formuló en un vehículo hidroalcohólico . Componentes de tales vehículos hidroalcohólicos incluyen, pero sin limitarse a, alcoholes de cadena corta (por ejemplo, etanol, propanol, isopropanol y/o mezclas de los mismos) y agua. Normalmente, el/los alcohol (es) de cadena corta y el agua se consideran los disolventes primarios. También pueden incluirse otros disolventes farmacéuticamente aceptables en las formulaciones. Además, el vehículo hidroalcohólico puede incluir codisolventes , por ejemplo, codisolventes no volátiles. Ejemplos de disolventes no volátiles incluyen, pero sin limitarse a, propilenglicol , glicerina, polietilenglicoles líquidos, polioxialquilenglicoles y/o mezclas de los mismos.

Experimentos realizados en apoyo de la presente invención proporcionaron el resultado inesperado de que la permeación transdérmica de una sal farmacéuticamente aceptable de ropinirol (por ejemplo, ropinirol HC1) era sensible a la concentración de la sal de ropinirol en la formulación, cuando las formulaciones están al mismo pH (véanse, por ejemplo, el ejemplo 4, la figura 5) . La permeación transdérmica acumulativa de ropinirol en una formulación de concentración menor de ropinirol HC1 (es decir, 1,7%) era aproximadamente del 75% de la permeación transdérmica de ropinirol con la formulación de concentración mayor de ropinirol HC1 (es decir, 3,4%) . Una ventaja de obtener una permeación transdérmica de porcentaje mayor con sales farmacéuticamente aceptables de ropinirol (por ejemplo, ropinirol HC1) es la capacidad para preparar formulaciones de gel farmacéuticamente eficaces usando concentraciones menores de ropinirol mientras que se mantiene la capacidad para lograr la concentración en equilibrio necesaria de ropinirol en la sangre de un sujeto que se trata con tales formulaciones de gel. Adicionalmente , las diferencias en permeación ilustradas mediante los experimentos descritos en el presente documento permiten la flexibilidad en la preparación de formulaciones de ropinirol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo con el fin de lograr intervalos objetivo en equilibrio, terapéuticos, específicos para concentraciones plasmáticas de ropinirol, por ejemplo, escogiendo concentraciones de la formulación de ropinirol en la forma de base libre, una forma de sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de las mismas . Los experimentos realizados en apoyo de la presente invención demostraron el hallazgo inesperado de que el vehículo hidroalcoholico provoca un cambio aparente en el pKa de ropinirol (véanse, por ejemplo, el ejemplo 3, la figura 4A, la figura 4B; el ejemplo 6, la figura 9) . El cambio de pKa en el vehículo hidroalcoholico proporciona una ventaja para las formulaciones de la presente invención porque ayuda a facilitar el ajuste del pH de las formulaciones hasta valores de pH más próximos al pH fisiológico de la piel humana. Otra ventaja es que el cambio del pKa hacia en intervalo de pH normal de la piel puede ayudar a reducir la posibilidad de irritación de la piel que puede provocarse mediante la administración transdérmica de las formulaciones de la presente invención. Adicionalmente , el cambio de pKa observado puede ayudar a reducir la cantidad de agente de tamponamiento que se añade a las formulaciones de ropinirol útiles para aplicaciones transdérmicas . Los vehículos hidroalcohól icos de la presente invención pueden gelificarse, por ejemplo, mediante la adición de un agente gelificante. Agentes gelificantes adecuados de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, carbómero, derivados de carbómero, carboxiet ileno , poli (ácidos acrílicos) (por ejemplo, Carbopol® (Noveon Ip Holdings Corp. Cleveland, Ohio)), celulosa modificada (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa , hidroxietilcelulosa , y carboximet i lee lulosa , etilcelulosa , hidroxipropilmet ilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa) , poli ( alcoholes vinílicos) , polivinilpirrolidona y derivados, gomas (por ejemplo, gomas arábiga, xantana, guar, carragenanos y alginatos) y copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno . Sinónimos para carbopol incluyen carbómero, poli ( 1 - carboxieti leño ) y poli (ácido acrílico) . A la vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva, un experto habitual en la técnica puede identificar otros agentes gelificantes que son adecuados en la práctica de la presente invención. El agente gelificante puede estar presente, por ejemplo, desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% en peso con respecto al peso de la composición. Preferiblemente, el agente gelificante está presente desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 5%, y más preferiblemente, desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 3% en peso con respecto al peso de la composición. Otro hallazgo inesperado obtenido a partir de experimentos realizados en apoyo de la presente invención (ejemplo 2, figura 3; ejemplo 6, figura 8, figura 9) es que se observó un gran aumento en la biodi sponibi 1 idad del ropinirol en formulaciones que tienen valores de pH de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5. Por tanto, parece deseable mantener un pH en un intervalo objetivo próximo al pKa aparente de ropinirol en el vehículo hidroalcohól ico (es decir en el intervalo de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 8,5) . En consecuencia, el agente de tamponamiento (o sistema de tamponamiento ) debe poder mantener el pH de la formulación en el intervalo objetivo. Tras la adición de algunos agentes de tamponamiento, puede ser deseable el ajuste adicional de pH mediante la adición de un segundo agente para lograr valores de pH en el intervalo objetivo. A la vista del hecho de que las composiciones de la presente invención se refieren al uso farmacéutico, el agente o sistema de tamponamiento no debe ser sustancialmente irritante para la piel o el tejido mucoso al que se le aplica la composición. Los agentes de tamponamiento incluyen agentes de tamponamiento orgánicos y no orgánicos. Agentes de t mponamiento a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, disoluciones de tampón fosfato, tampones carbonato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones acetato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, dietilamina, triet i lamina , diisopropilamina , die tanolamina , trietanolamina , meglumina y aminome t ilamina . Por último los agentes de tamponamiento se usan a una concentración para lograr el intervalo de pH objetivo deseado; en consecuencia las cantidades en porcentaje en peso de los agentes de tamponamiento pueden variar tal como un experto en la técnica puede determinar a la vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva. Los sistemas o agentes de tamponamiento en disolución pueden sustituir, por ejemplo, hasta el 100% de la cantidad de agua dentro de una formulación dada. La concentración de un agente de tamponamiento particular (modificador de H) no pareció tener un efecto significativo sobre la permeación y la biodisponibilidad transdérmica de ropinirol (véanse, por ejemplo, el ejemplo 7, la figura 10 y la figura 11) . Aún otro resultado inesperado obtenido a partir de experimentos realizados en apoyo de la presente invención fue que se observó una permeación transdérmica de porcentaje mayor de ropinirol en presencia de un antioxidante (véanse, por ejemplo, el ejemplo 5, la figura 6, la figura 7) . La presencia de antioxidante (por ejemplo, metabisulf ito de sodio) potenciaba la biodisponibilidad mediante la permeación transdérmica de ropinirol. También e mostró que la presencia de antioxidantes en las formulaciones de la presente invención proporcionaba formulaciones farmacéuticamente aceptables, estables de ropinirol (véase, por ejemplo, el ejemplo 9) . Antioxidantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, tocoferol y derivados del mismo, ácido ascórbico y derivados del mismo, butilhidroxianisol, butilhidroxi tolueno , ácido fumárico, ácido málico, galato de propilo, sulfito de sodio, metabisulf itos (incluyendo metabisulf ito de sodio) y derivados de los mismos, y las sales de disodio, trisodio y tetrasodio de EDTA . El antioxidante está presente normalmente desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 5,0% p/p dependiendo del/de los ant ioxidante ( s ) usado(s) . Como con los otros componentes de las formulaciones de la presente invención, a la vista del hecho de que las composiciones se refieren al uso farmacéutico, el/los ant ioxidante ( s ) no debe (n) ser sustancialmente irritante (s) para la piel o el tejido mucoso al que se aplica la composición. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente un(os) potenciador ( es ) de permeación. Los potenciador de permeación se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la patente estadounidense número 5.807.570; la patente estadounidense número 6.929.801; la publicación internacional PCT número WO 2005/039531; y " Percutaneous Penetration Enhancers" , eds . Smith et al. (CRC Press, 1995)) y un experto habitual en la técnica puede seleccionarlos a la vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento para su uso en las composiciones de la presente invención. Los potene iadore s de permeación incluyen, pero sin limitarse a, sulfóxidos, tensioactivos , alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico y alcohol oleílico) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico) , ásteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo y oleato de etilo) , polioles y ésteres de los mismos así como mezclas (por ejemplo, propilenglicol , monolaurato de propilenglicol ) , amidas y compuestos nitrogenados (por ejemplo, urea, dime ti lace tamida , dime t i 1 formamida , 2-pirrolidona) y ácidos orgánicos. El uso de un potenciador de permeación de dos componentes a modo de ejemplo (monoetil éter de dietilenglicol y alcohol miristílico) se describe en las formulaciones expuestas en los ejemplos (véanse, por ejemplo, los ejemplos 2, 4, 5, 6 y 7) . La publicación internacional PCT número WO 2005/039531 describe el uso combinado, preferiblemente en vehículos hidroalcohólicos , de un monoalquil éter de dietilenglicol y un glicol en razones específicas como potenciadores de permeación. Otras moléculas anfífilas y no anfífilas pueden usarse como potenciadores de penetración. Las moléculas anfífilas se caracterizan porque tienen un grupo soluble al agua polar unido a una cadena de hidrocarburo insoluble al agua. En general, potenciadores de penetración anfífilos tienen un grupo de cabeza polar y una cola alifática larga. Estas categorías incluyen: tensioactivos , alcoholes de cadena corta, ácidos orgánicos, compuestos de amonio cuaternario cargados. Ejemplos de tales disolventes anfífilos son butanodioles , tales como 1 , 3 - butanodiol , dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurí lico , dimetil éter de dietilenglicol , monoetil éter de dietilenglicol , monobutil éter de dietilenglicol, propilenglicol , dipropilenglicol, ésteres de ácido carboxílico de tri y dietilenglicol, alcoholes grasos polietoxilados de 6 - 18 átomos de C o 2,2-dimetil-4 -hidroximet il - 1 , 3 -dioxolano (Solketal®) o mezclas de estos disolventes. Sin pretender limitarse por ninguna teoría específica de funcionamiento, se cree que los potenciadores de penetración no anfífilos funcionan "derivando" el principio activo a través de poros, glándulas sudoríparas y folículos pilosos, y abriendo los espacios intercelulares del estrato córneo, entre otras maneras (Asbill et al., 2000, "Enhancement of transdermal drug delivery: chemical and physical approaches", Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 17:621-58) . En cuanto a lo último, las matrices intracelulares proteicas del estrato córneo, junto con los diversos entornos bioquímicos de los dominios intercelulares en el estrato córneo, representan una barrera formidable a los fármacos antes de que alcancen las partes más profundas de la epidermis (por ejemplo, el estrato germinativo) y la dermis. Una vez se absorbe en el estrato córneo, los efectos del potenciador de penetración no anfífilo pueden incluir la alteración del potencial del disolvente del entorno bioquímico del estrato córneo (es decir, la capacidad de estrato córneo para retener principios activos en una forma no cristalina) , y desordenando la estructura ordenada de la región lipídica intercelular (por ejemplo, debido a la inserción de la molécula de potenciador de penetración no anfífilo entre las cadenas de carbono paralelas de los ácidos grasos) . Para ilustración y sin limitación, potenciadores de penetración no anfífilos a modo de ejemplo son: 1-mentona, miristato de isopropilo, dimet ilisosorbida , alcohol caprílico, alcohol laurílico, alcohol oleílico, butirato de isopropilo, hexanoato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, oleato de etilo, d-piperi tona , d-pulogeno, n-hexano, ácido cítrico, etanol, propanol, isopropanol, acetato de etilo, propionato de metilo, metanol, butanol, tere - butanol , octanol, alcohol miristílico, alcohol met ilnonenoí lico , alcohol cetílico, alcohol cetearílico, alcohol estearílico, ácido mirístico, ácido esteárico y palmitato de isopropilo. Otros potenciadores de penetración no anfífilos pueden identificarse usando ensayos de rutina, por ejemplo, estudios de permeación de piel in vitro sobre piel de rata, cerdo o humana usando células de difusión de Franz (véase Franz et al., "Transdermal Delivery" En: Treatise on controlled Drug Delivery. A. Kydonieus . Ed . Marcell Dekker: Nueva York, 1992 ; págs . 341-421) . Se conocen en la técnica muchos otros métodos para la evaluación de potenciadores, incluyendo los métodos de alto rendimiento de Karande y Mitragotri, 2002, "High throughput screening of transdermal formulat ions " Pharm Res 19:655-60, y Karande y Mitragotri, 2004, "Discovery of transdermal penetration enhancers by high- throughput screening") . Los potenciadores de penetración no anfífilos adecuados para su uso en la presente invención son potenciadores de penetración no anfífilos farmacéuticamente aceptables. Un potenciador de penetración no anfífilo farmacéuticamente aceptable puede aplicarse a la piel de un paciente humano sin efectos perjudiciales (es decir, tiene toxicidad baja o aceptable a los niveles usados) . Los potenciadores de penetración no anfífilos adecuados para su uso con los métodos y dispositivos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitarse a, potenciadores de cualquiera de las siguientes clases: alcoholes de cadena larga grasos, ácidos grasos (lineales o ramificados); terpenos (por ejemplo, mono, di y sesqui terpenos ; hidrocarburos, alcoholes, cetonas) ; ésteres de ácidos grasos, éteres, amidas, aminas, hidrocarburos, alcoholes, fenoles, polioles. La cantidad de potenciador de permeación presente en la composición dependerá de varios factores, por ejemplo, la concentración del potenciador de permeación, el aumento deseado en la permeabilidad de la piel, la cantidad de fármaco que ha de liberarse, la solubilidad del fármaco en la matriz y la tasa deseada de administración. Un experto habitual en la técnica puede evaluar los efectos de los potenciadores de permeación en las composiciones de la presente invención siguiendo las enseñanzas de la presente memoria descriptiva (véase, por ejemplo, la descripción de los métodos de estudio de la permeación en la sección de materiales y métodos, más adelante en el presente documento) . Los intervalos preferidos de potenciador ( es ) de permeación en las composiciones de la presente invención están generalmente entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% (p/p) ¦ El ejemplo 8 (tabla 14) expone las pautas de formulación generales para algunas realizaciones de geles para su aplicación a la superficie de la piel de un sujeto que necesita terapia con ropinirol. En estas formulaciones, el vehículo primario de las formulaciones de gel transdérmicas es una mezcla hidroalcohól ica gelificada (por ejemplo, etanol/agua gelificada con hidroxipropilcelulosa) . Las formulaciones de gel transdérmicas de la presente invención contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de fármaco activo (por ejemplo, ropinirol) y normalmente tienen un pH final de entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0, más preferiblemente entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 8,5, más preferiblemente entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 8,5. Aunque los componentes generales preferidos de las composiciones de la presente invención se describen anteriormente en el presente documento, el experto habitual en la técnica puede incluir componentes adicionales en vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento. Los componentes adicionales pueden incluir, pero sin limitarse a, humectantes, hidratantes, tens ioact ivos , fragancias y emolientes . En un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de gel de ropinirol que puede administrar ropinirol mediante aplicación transdérmica a un sujeto y alcanzar tasas de absorción sistémica comparables o superiores a comprimidos orales de ropinirol. En algunas realizaciones, la presente invención describe el uso de una combinación de potenciadores de permeación para lograr la administración transdérmica sostenida de ropinirol. Normalmente, los excipientes y potenciadores de permeación usados en las formulaciones de la presente invención son o bien compendiados o enumerados en CFR; en consecuencia, no se requieren estudios de toxicidad específicos. Las formulaciones de gel de la presente invención adecuadas para uso transdérmico representan una alternativa a la dosificación de comprimidos orales. Tales formulaciones proporcionan las ventajas de administración constante, sostenida y niveles plasmáticos igualados de ropinirol mientras que ofrece flexibilidad de régimen de dosis (por ejemplo, dosificación una vez al día frente a comprimidos orales cada ocho horas) . Además, las formulaciones de gel de la presente invención proporcionan una ruta alternativa de administración para ropinirol para sujetos que necesitan el mismo, por ejemplo, pacientes ancianos que a menudo están polimedicados y algunas veces tienen dificultad para tragar las formas farmacéuticas orales. Las formulaciones de gel de la presente invención pueden proporcionarse para su uso en acondicionamiento de dosis unitaria (por ejemplo, bombas de dosis medida sin aire o bolsas de único uso) para facilitar la administración y asegurar la correcta dosificación para los sujetos. Adic ionalmente , aunque se describen métodos de administración preferidos en el presente documento (por ejemplo, composiciones de gel para su aplicación a la superficie de la piel) , las composiciones de la presente invención son ampliamente adecuadas para su uso en aplicaciones transdérmicas (por ejemplo, administración por vía intranasal o administración mediante supositorio) tal como puede determinar un experto habitual en la técnica en vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento.

Formas farmacéuticas adicionales Tal como se describió anteriormente, la presente invención proporciona una forma farmacéutica compuesta por una dosis deseada de ropinirol, en la que la forma farmacéutica proporciona la liberación sostenida de ropinirol. En general, la forma farmacéutica proporciona la administración de ropinirol durante periodo de tiempo prolongado de modo que es posible la administración una vez al día del fármaco. La forma farmacéutica también puede administrar ropinirol de manera que da como resultado relativamente menos efectos secundarios y/o reducidos (por ejemplo, efectos secundarios gastrointestinales) . Un perfil de administración de ropinirol simulado para una forma farmacéutica transdérmica a modo de ejemplo de la presente invención se ilustra en la figura 13. La figura 13, muestra la concentración plasmática pronosticada durante un periodo de una semana para una administración transdérmica de ropinirol durante 5 días consecutivos. Se obtuvo la concentración plasmática pronosticada mediante simulación para la administración de 0,2 g de gel al 3,4% de concentración de ropinirol HC1 aplicado sobre 35 cm2 de área de piel una vez por día. La simulación se basa en la suposición (a partir de estudios de penetración en piel humana in vitro) de que existen dos fases de aporte: la primera, un aumento brusco, que tiene una velocidad de flujo más rápida de 4,5 µg/cm2/h y, la segunda, un mantenimiento, que tiene una velocidad de flujo más lenta de 2,75 µg/cm2/h. Los datos en la figura muestran, en equilibrio, una Cmax de aproximadamente 5,2 ng/ml, una Cmin de aproximadamente 4,1 ng/ml y una Css de aproximadamente 4,6 ng/ml. La razón de Cmax/Cmin en equilibrio es de aproximadamente 1,27.

Adic ionalmente , el tiempo total en equilibrio de la oscilación de Cmax con respecto a Cmin en la figura 13 es de aproximadamente 15 horas y Cmin con respecto a Cmax es de aproximadamente 9 horas.

Este ejemplo de un perfil de administración de ropinirol para una forma farmacéutica de la presente invención puede compararse con la concentración plasmática pronosticada a lo largo de un periodo de una semana para una forma farmacéutica oral convencional de ropinirol administrada mediante administración oral durante 5 días consecutivos. La concentración plasmática pronosticada presentada en la figura 12 se obtuvo mediante la simulación de administración de un comprimido de 2 mg de ropinirol proporcionado cada 8 horas (es decir, tres veces al día) . Los datos en la figura muestran, en equilibrio, una Cmax de aproximadamente 5,5 ng/ml, una Cmin de aproximadamente 2,7 ng/ml y una Css de aproximadamente 4,1 ng/ml. La razón de Cmax/Cmin para esta forma farmacéutica oral, de aproximadamente 2,04, es relativamente superior a la razón de Cmax/Cmin para la forma farmacéutica de la presente invención mostrada en la figura 13. Adic ionalmente , la oscilación en equilibrio de Cmax con respecto a Cmin en la figura 12 es de aproximadamente 6,5 horas y Cmin con respecto a Cmax es de aproximadamente 1,5 horas. En consecuencia, la oscilación en equilibrio de Cmax con respecto a Cmin es relativamente más rápida en la forma farmacéutica oral convencional que en la forma farmacéutica de la presente invención tal como se muestra anteriormente en la figura 13. A partir de los perfiles de administración simulados anteriores y los perfiles f armacocinét icos actuales mostrados en las figuras 14 y 15 y descritos en el ejemplo 12, es evidente que la invención proporciona una forma farmacéutica con un perfil que permite una dosificación una vez al día de ropinirol. Los perfiles mostrados en las figuras 13 y 15 proporcionan una forma farmacéutica de administración una vez al día en la que (i) una razón en equilibrio de Cmax/Cmin que es inferior a aproximadamente 1,75, más preferiblemente inferior a aproximadamente 1,5 y más preferiblemente inferior a aproximadamente 1,3 si la concentración del nivel plasmático del sujeto de ropinirol está en equilibrio; (ii) una oscilación en equilibrio de Cmax con respecto a Cmin de superior a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente superior a 10 horas y más preferiblemente superior a 12 horas, si la concentración del nivel plasmático del sujeto de ropinirol está en equilibrio; y (iii) una oscilación en equilibrio de Cmin con respecto a Cmax inferior a aproximadamente 9 horas. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida de la presente invención proporcionan una administración controlada de concentraciones terapéuticamente eficaces de ropinirol durante periodos de tiempo prolongados usando, por ejemplo, dosificación una vez al día. Adicionalmente , aunque en el presente documento se describen formas farmacéuticas preferidas, un experto habitual en la técnica puede determinar formas farmacéuticas adicionales de las composiciones de la presente invención en vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento . 2.2.0 Fabricación y acondicionamiento A continuación en el presente documento se describen métodos a modo de ejemplo de preparación o fabricación de las composiciones de la presente invención en la sección de materiales y métodos. Las variaciones en los métodos de preparación de las composiciones de la presente invención resultarán evidentes para un experto en la técnica en vista de las enseñanzas contenidas en el presente documento.

El proceso de fabricación para las formulaciones de gel de la presente invención es sencillo y se lleva a cabo normalmente en un envase cerrado con un equipo de mezclado apropiado. Por ejemplo, se mezclan etanol, propi lengl icol , monoetil éter de dietilenglicol y alcohol miristílico en un envase primario (vaso de reacción) bajo una cobertura de nitrógeno y vacío ligero hasta que se forma una disolución transparente. Los métodos de desgasificación de disolventes pueden incluir aspersión de nitrógeno de la aplicación de vacío. En paralelo, se disuelve me tabi sul f i to de sodio en una parte de agua en un envase separado y entonces se añade a la disolución primaria para preparar una disolución hidroalcohólica . Se añade ropinirol a la disolución hidroalcohólica. Entonces se lleva el pH hasta su valor final (por ejemplo, aproximadamente pH 8,0) añadiendo una cantidad fija de trie tanolamina . Se gelifica la disolución mediante la adición de hidroxipropilcelulosa y entonces se agita hasta que la hidroxipropilcelulosa se hincha completamente . Las composiciones de la presente invención pueden aplicarse a una superficie de piel o membrana mucosa usando una variedad de medios, incluyendo, pero sin limitarse a, un dispensador, un cepillo, un hisopo, un dispositivo para el dedo, para la mano, pulverizador u otro aplicador. Los métodos de fabricación de la presente invención pueden incluir composiciones de dispensación de la presente invención en envases apropiados. Las composiciones de la presente invención pueden envasarse, por ejemplo, en envases de dosis única o de dosis múltiples. El envase normalmente define una superficie interna que contiene la composición. Puede usarse cualquier envase adecuado. La superficie interna del envase puede comprender además un revestimiento o tratarse para proteger la superficie del envase y/o para proteger la composición de efectos adversos que pueden surgir al estar en contacto la composición con la superficie interna del envase. Los revestimientos o materiales de recubrimiento a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, polietileno de alta densidad, polietileno de baja densidad, polietileno de muy baja densidad, copolímeros de polietileno, elastómeros termoplás ticos , elastómeros de silicio, poliuretano, polipropileno, tereftalato de polietileno, nailon, poli (cloruro de vinilo) flexible, caucho natural, caucho sintético y combinaciones de los mismos. Los revestimientos o el material de recubrimiento normalmente son sustancialmente impermeables a la composición y normalmente a los componentes individuales de la composición. Se conocen varios tipos de envases en la técnica, por ejemplo, paquetes con barreras rompibles (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 3.913.789, 4.759.472, 4.872.556, 4.890.744, 5.131.760 y 6.379.069), paquetes de único uso (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 6.228.375 y 6.360.916) , cierres de trayectoria sinuosa (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 2.707.581, 4.491.245, 5.018.646 y 5.839.609) y diversas válvulas de cierre (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 3.184.121, 3.278.085, 3.635.376, 4.328.912, 5.529.224 y 6.244.468) . Un ejemplo de un envase de dosis única es un paquete de aluminio flexible con un revestimiento de polietileno. Los envases/sistemas de administración para las composiciones de la presente invención pueden incluir también un envase de múltiples dosis que proporcione, por ejemplo una aplicación de dosis medida variable. Los envases de múltiples dosis incluyen, pero sin limitarse a, un aerosol de dosis medida, una bomba de dosis medida con energía almacenada o una bomba de dosis medida manual. En realizaciones preferidas, el envase/sistema de administración se usa para administrar dosis medidas de las composiciones de la presente invención para su aplicación a la piel de un sujeto. Los envases de dosis medidas pueden comprender, por ejemplo, una boquilla actuadora que controla de manera precisa la cantidad y/o uniformidad de la dosis aplicada. El sistema de administración puede impulsarse mediante, por ejemplo, un dispensador o mediante el uso de propelentes (por ejemplo, hidrocarburos, hidrof luorocarburos , nitrógeno, óxido nitroso o dióxido de carbono) . Los propelentes preferidos incluyen los de la familia de los hidrof luorocarburos (por ejemplo, hidrofluoroalcanos), que se consideran más respetuosos con el medio ambiente que los c lorof luorocarburos . Los hidrofluoroalcanos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, 1,1,1,2-tetraf luoroetano (HFC-134 (a) ) , 1,1,1,2,3,3,3,-heptaf luoropropano (HFC-227), di f luorome tano ( HFC -32) , 1 , 1 , 1- trif luoroetano ( HFC - 1 3 ( a ) ) , 1,1,2,2-tetraf luoroetano (HFC-134) , 1 , 1 - di f luoroetano ( HFC -152a) , así como combinaciones de los mismos. Se prefieren particularmente 1 , 1 , 1 , 2 - te traf luoroetano (HFC- 134 (a) ) , 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptaf luoropropano (HFC-227) y combinaciones de los mismos. Se han descrito previamente muchos propelentes farmacéuticamente aceptables y pueden usarse en la práctica de la presente invención en vista de las enseñanzas presentadas en el presente documento. El sistema de administración debe proporcionar uniformidad de dosis. En una realización preferida, se usa el acondicionamiento sin aire con propiedades de barrera excelentes para evitar la oxidación de ropinirol, por ejemplo, bombas de dosis medida sin aire en las que la composición que comprende ropinirol se envasa en láminas de aluminio plegables. La dosificación precisa a partir de tales bombas garantiza la reproducibilidad de la dosis.

Usos de las formulaciones de la presente invención La presente invención incluye además métodos para administrar una composición de la presente invención a un sujeto que necesita la misma. Las composiciones de la presente invención que comprenden ropinirol pueden emplearse, por ejemplo, para el tratamiento de una variedad de afecciones y/o estados patológicos que se han tratado históricamente mediante dosis orales de ropinirol (por ejemplo, usando REQUIP®) . La terapia con ropinirol se ha usado para tratar una variedad de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos del movimiento (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 4.824.860, 5.807.570 y 6.929.801; y "Clinical Pharmacokine t ics of Ropinirol," de C. M. Kaye, et al., Clin. Pharmacokinet . 39 ( 4 ) : 2443 - 254 (2000)) . Algunas afecciones/estados patológicos específicos que responden al tratamiento con ropinirol incluyen, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno crónico de tic motor, temblor hereditario y trastorno por déficit de atención con hiperae t ividad . Un sujeto que necesita el tratamiento puede aplicarse a sí mismo las composiciones de ropinirol de la presente invención o un cuidador o un profesional sanitario puede aplicar la composición.

Las composiciones pueden aplicarse en dosis diarias únicas, dosis diarias múltiples o dosis divididas. La administración transdérmica de ropinirol, tal como se describe en el presente documento, proporciona varias ventajas en relación con la dosificación oral, incluyendo, pero sin limitarse a, una administración continua que proporciona niveles sanguíneos en equilibrio del ropinirol, evitar el efecto de primer paso y evitar sustancialmente los efectos gastrointestinales y muchos otros efectos secundarios. La probabilidad de aceptación del paciente también puede mejorarse mucho, particularmente entre las poblaciones que tienen dificultad para tragar pastillas, por ejemplo, algunos sujetos ancianos. En vista de los datos presentados en el ejemplo 13, más adelante en el presente documento, es probable que la irritación de la piel que surge del uso de las composiciones de la presente invención sea mínima. La facilidad de aplicación de las composiciones de la presente invención, por ejemplo, formulaciones de gel que comprenden ropinirol, proporciona varias ventajas en relación con la administración oral de ropinirol. Por ejemplo, si el sujeto que necesita el tratamiento no puede automedicarse (por ejemplo, niños pequeños o enfermos) la administración transdérmica evita forzar a los sujetos a tomar o tragar una pastilla. Además, la aplicación transdérmica de las composiciones de la presente invención garantiza una dosificación correcta, frente a una pastilla que puede masticarse de manera inapropiada (por ejemplo, si la pastilla es una formulación de liberación con el tiempo) , se escupe y/o se regurgita. La escalada o el ajuste de la dosis o se facilita particularmente mediante un gel transdérmico de ropinirol porque pueden administrarse dosis mayores aumentando el área de aplicación a la piel mientras se mantiene la concentración de la formulación fija. En una realización de la presente invención, se aplica diariamente hasta aproximadamente 1,0 gramo de una formulación de gel, que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinidol entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 5 por ciento en peso, a un área superficial de piel de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1,000 cm2. En otra realización, se aplican diariamente hasta aproximadamente 0,5 gramos de una formulación de gel, que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinidol de aproximadamente el 1,5 por ciento en peso, a un área superficial de piel de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 500 cm2. Todavía en otra realización, la composición es un conjunto que tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinidol de aproximadamente el 3,0 por ciento en peso, en la que se aplican 0,25 gramos de gel a un área superficial de piel de aproximadamente 50 a 300 cm2. Los experimentos realizados en apoyo de la presente invención han proporcionado una buena correlación in vitro/in vivo basada en la biodisponibilidad de ropinirol en las composiciones de la presente invención. Estos resultados pretenden ser sólo para fines de ilustración y para proporcionar una base general para la comparación in vitro/in vivo, por tanto no deben considerarse como limitativos. Como primer ejemplo, la correlación in vitro/in vivo basada en la biodisponibilidad de la formulación Cl (ejemplo 2; el 3% de equivalentes de base libre de ropinirol) puede evaluarse tal como sigue. Los datos in vitro pueden extrapolarse a las condiciones in vivo con el fin de evaluar la dosis de gel para determinar la bioequivalenc ia con la absorción oral de ropinirol. Los comprimidos REQUIP® se administran normalmente a dosis que oscilan entre 3-9 mg por día, con una biodisponibilidad oral (BA) del 50% (véase, por ejemplo, la información de prescripción de REQUIP®, GlaxoSmithKline , Middlesex R.U.) . Por tanto, una dosis oral intermedia de 6 mg/día con una BA=50% administra una dosis sistémica de 3 mg/día. Considerando que la formulación Cl tiene una biodisponibilidad transdérmica de aproximadamente el 36%, la formulación C debe ser bioequivalente a la dosis oral de 6 mg (dosis sistémica de 3 mg) si se aplican 0,3 g del gel de formulación Cl sobre aproximadamente 53 cm2 de superficie de piel. Esto corresponde a una dosis diaria de 9,5 mg de ropinirol HC1 (equivalente a 8,3 mg de base libre) . Taylor, et al., ("Lack of a Pharmacokine t ic Interaction at Steady State Between Ropinirol and L-Dopa in Patients With Parkinson's Disease," Pharmacotherapy 19 ( 2 ) : 150 - 156 (1999)) han demostrado que la administración oral repetida de ropinirol (6 mg/día en 3 dosis divididas) generaba niveles plasmáticos máximos (Cmax) de 7,4 ng/ml . El aclaramiento corporal de ropinirol es de aproximadamente 47 1/h (véase, por ejemplo, la información de prescripción de REQUIP®, GlaxoSmithKline, Middlesex R.U.) . Basándose en estos parámetros farmacocinét icos puede estimarse la tasa de aporte diario usando la siguiente ecuación: Ka = CL x Cp , en la que Ka es la tasa de aporte diario (tasa de absorción) , CL el aclaramiento plasmático de fármaco y Cp la concentración plasmática. Por tanto, la Ka para ropinirol es de 347,8 Dg/h. A escala con respecto a la tasa de aporte diario clínica, puede determinarse la superficie de piel necesaria usando la siguiente ecuación: S = Ka / Jss, en la que S es el área superficial de aplicación sobre piel y Jss es el flujo de fármaco in vitro en equilibrio. En el presente ejemplo, Jss= 1,9 Dg/cm2h para la formulación Cl lo que corresponde, por tanto, a un área superficial de 183 cm2 , que es 3,5 veces superior a lo pronosticado a partir de la biodisponibilidad transdérmica in vitro. Sin embargo, debe observarse que el flujo de ropinirol in vitro usado en estos cálculos se observó para una única aplicación, y por tanto era probable que se subestimara, la aplicación repetida proporciona probablemente niveles superiores. Alternativamente, los niveles plasmáticos en equilibrio de formulación Cl pueden pronosticarse usando el flujo in vitro en equilibrio, la superficie de aplicación sobre la piel supuesta y el aclaramiento de ropinirol, según la siguiente ecuación: Css = Jss x S / CL, en la que Css es el nivel plasmático en equilibrio, Jss el flujo in vitro en equilibrio, S el área superficial de aplicación sobre la piel y CL el aclaramiento plasmático de fármaco. Usando un flujo in vitro en equilibrio de 1,9 Dg/cm2h y un aclaramiento de 47 1/h, puede estimarse que la aplicación transdérmica de formulación Cl sobre 50 cm2 de piel debería poder alcanzar y mantener 2 ng/ml durante un periodo de un día, tras una aplicación de dosis única. Este nivel es 3,7 veces menor que la Cmax observada por Taylor, et al., (citado anteriormente), que era de 7,4 ng/ml tras la administración oral repetida de ropinirol en equilibrio (6 mg/día en 3 dosis divididas) . Sin embargo, las Css son siempre inferiores a la Cmax, y es probable que se subestime el nivel plasmático teórico. La aplicación diaria repetida de la formulación Cl de gel debe dar teóricamente como resultado una Cmax similar a la de la administración oral. Alternativamente, la cantidad de gel podría aumentarse 3,7 veces (1 g en lugar de 0,3 g) y aplicarse a un área de piel 3,7 veces mayor (185 cm2 en lugar de 50 cm2) . En una realización de la presente invención, se aplican 5 g de una formulación de gel de ropinirol al 3-5% (equivalentes de base libre de ropinirol) sobre 50-500 cm2 de superficie de piel. Estos resultados demuestran de manera general la viabilidad de la administración transdérmica de ropinirol usando una formulación de gel de la presente invención, porque, por ejemplo, la formulación Cl está al 3,4% de concentración de sal de HC1 (equivalente al 3% de base libre) , y se estimó que era bioequivalente a comprimidos orales si se aplican por vía tópica aproximadamente 0,3-1 g de gel (que contienen 10-34 mg de ropinirol HC1 , que corresponden a 9-30 mg de base libre) sobre un área de piel de aproximadamente 50-185 cm2. Como segundo ejemplo, se evaluó la correlación in vitro/in vivo basada en la biodisponibilidad de la formulación B2 (ejemplo 4; al 1,5% de equivalentes de base libre de ropinirol) esencialmente tal como se describe anteriormente. Con una biodisponibilidad transdérmica de aproximadamente el 23%, la formulación B2 debería ser bioequivalente a la dosis oral de 6 mg (dosis sistémica de 3 mg) si se aplican por vía tópica 0,9 g de la formulación B2 de gel sobre 160 cm2 de piel. Esto corresponde a una dosis diaria de 15 mg de ropinirol HC1 (equivalente a 13 mg de base libre) . Aplicando la misma metodología a la descrita anteriormente y usando el flujo in vitro en equilibrio de formulación B2 (0,94 Dg/cm2/h), la superficie de aplicación sobre la piel teórica para generar niveles plasmáticos pico de ropinirol de 7,4 ng/ml es de 370 cm2. En este ejemplo, el área superficial bioequivalente era de 160 cm2 , que es 2,3 veces inferior a lo pronosticado a partir de los niveles plasmáticos pico. Sin embargo, debe observarse que el flujo de ropinirol in vitro usado en estos cálculos se observó para una única aplicación, y por tanto era probable que se subestimara, la aplicación repetida proporciona probablemente niveles superiores. Alternativamente, pueden pronosticarse los niveles plasmáticos de formulación B2 usando el flujo in vitro en equilibrio, tal como se describe anteriormente. Con un flujo in vitro en equilibrio de 0,94 Dg/cm2/h y un aclaramiento de 47 1/h, puede estimarse que la aplicación de formulación B2 sobre 160 cm2 de piel debe poder alcanzar y mantener 3,2 ng/ml durante un periodo de un día, tras aplicación de dosis única. Este nivel es 2,3 veces inferior a la Cmax observada por Taylor, et al., (citado anteriormente), que era de 7,4 ng/ml tras la administración oral repetida de ropinirol en equilibrio (6 mg/día en 3 dosis divididas) . De nuevo, las Css son siempre inferiores a la Cmax, y es probable que se subestime el nivel plasmático teórico. La aplicación diaria repetida del gel de formulación B2 debe dar teóricamente como resultado una Cmax similar a la de la administración oral. Alternativamente, la cantidad de gel de formulación B2 podría aumentarse 2,3 veces (2 g en lugar de 0,9 g) y aplicarse a un área de piel 2,3 mayor (370 cm2 en lugar de 160 cm2) . Este ejemplo ilustra además la viabilidad de la administración transdérmica de ropinirol mediante las composiciones de la presente invención, por ejemplo, la formulación B2, porque la formulación B2 estaba al 1,7% de concentración de sal de HC1 (equivalente al 1,5% de base libre), y se estimó que era bioequivalente a comprimidos orales si se aplican aproximadamente 0,9-2 g de gel (que contiene 15-34 mg de ropinirol) sobre un área de piel de 160 -370 cm2. La formulación B2 ilustra una buena formulación de equilibrio entre la concentración de fármaco y la administración transdérmica . Las evaluaciones teóricas de administración transdérmica de ropinirol usando composiciones a modo de ejemplo de la presente invención han mostrado la viabilidad para lograr niveles terapéuticos, por ejemplo, la aplicación de 0,9-2 g de gel al 1,7% de ropinirol HC1 (equivalente al 1,5% de base libre) sobre 160-370 cm2 de superficie de piel proporciona teóricamente niveles plasmáticos similares a una dosis oral intermedia de 6 mg de REQUIP®. Debido a que las predicciones teóricas de cantidad de gel y área de aplicación sobre la piel de los datos in vitro pueden subestimarse, las formulaciones de la presente invención pueden someterse a prueba en un entorno clínico para la determinación de las necesidades de dosificación reales para las formulaciones seleccionadas de la presente invención, por ejemplo, tal como se trata en el ejemplo 11 y se somete a prueba adicionalmente en el ejemplo 12. Las necesidades de dosificación exactas pueden determinarse por un experto habitual en la técnica, por ejemplo, un médico investigador, en vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva. Además, tales pruebas clínicas proporcionan información referente a la eficacia terapéutica de las formulaciones de ropinirol de la presente invención para el tratamiento de una variedad de afecciones/estados patológicos, así como información referente a los efectos secundarios. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las realizaciones de la presente invención y no deben interpretarse como que limitan el alcance de la invención .

Parte experimental Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos habituales en la técnica una revelación y descripción completa de cómo preparar y usar las formulaciones, métodos y dispositivos de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo . que los inventores contemplan como la invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar exactitud con respecto a las cifras usadas (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben representarse algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura es en grados centígrados y la presión es a o casi la atmosférica. Las composiciones producidas según la presente invención cumplen las especificaciones estrictas para el contenido y la pureza requeridos de los productos farmacéuticos.

Materiales y Métodos Productos farmacéuticos y reactivos. Los productos farmacéuticos y reactivos usados en los siguientes ejemplos pueden obtenerse de fuentes comerciales, por ejemplo, tal como sigue: fármaco activo (por ejemplo, ropinirol (forma de base libre y clorhidrato de ropinirol, de PCAS , Oy , Finlandia) ; potenciadores de la penetración (por ejemplo, monoetil éter de dietilenglicol , también denominado TRANSCUTOL®P , de Gattefossé Corporation, Paramus , J ; urea, alcohol miristílico, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) ; disolventes y codisolventes (por ejemplo, etanol, propilengl icol , de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO ) ; antioxidantes (por ejemplo, butilhidroxitolueno (BHT) , but ilhidroxianisol (BHA) , metabisulf ito de sodio, de Sigma-Aldrich Corporation, St . Louis, MO) ; agentes espesantes o gelif icantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa , de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO ; o KLUCEL® (Aqualon Company, Wilmington DE) hidroxipropilcelulosa, de Hercules, Inc., Wilmington, DE); y reactivos farmacéuticos y químicos convencionales (por ejemplo, trietanolamina , hidróxido de sodio, de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO ) . Metodología de permeación de piel in vitro. Se ha demostrado que el modelo de piel de cadáver humano in vitro es una herramienta valiosa para el estudio de la absorción percutánea y la determinación de fármacos aplicados tópicamente. El modelo usa piel de cadáver humano montada en celdas de difusión especialmente diseñadas que permiten que se mantenga la piel a una temperatura y humedad que corresponden a las condiciones típicas in vivo (Franz, T.J., " Pe rcutaneous absorption: on the relevance of in vitro data", J. Invest Dermatol 64:190-195 (1975)) . Se aplica una dosis finita (por ejemplo: 4-7 mg/cm2) de formulación en la superficie externa de la piel y se mide la absorción del fármaco monitori zando su velocidad de aparición en la disolución de receptor que baña la superficie interna de la piel. En este modelo pueden determinarse con exactitud datos que definen la absorción total, la tasa de absorción, así como el contenido de la piel. El método tiene un precedente histórico para predecir con exactitud la cinética de absorción percutánea in vivo (Franz, T.J., "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man," En: Skin: Drug Aplication and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol . 7, G. Simón, Z. Paster, M Klingberg, M. Kaye (Eds), Basilea, Suiza, S. Karger, páginas 58-68 (1978)) . Se ha encontrado que la piel de cerdo tiene características morfológicas y funcionales similares a las de la piel humana (Simón, G.A., et al., "The pig as an experimental animal model of percutaneous permeation in man," Piel Pharmacol . Appl. Piel Physiol . 13(5) :229-34 (2000)) , así como un carácter de permeabilidad próximo al de la piel humana (Andega, S., et al., "Comparison of the effect of fatty alchohols on the permeation of melatonin between porcine and human skin," J. Control Reléase 77 ( 1 - 2 ) : 17 - 25 (2001) ; Singh, S., et al., "In vitro permeability and binding of hydrocarbons in pig ear and human abdominal skin" , Drug Chem. Toxicol. 25(l) :83-92 (2002) ; Schmook, F.P., et al., "Comparison of human skin or epidermis models with human and animal skin in in vitro percutaneous absorption" , Int. J. Pharm. 215 ( 1-2 ) : 51- 6 (2001)) . Por consiguiente, puede usarse piel de cerdo para estudios de desarrollo preliminares y usarse piel humana para estudios de permeación finales. La piel de cerdo puede prepararse esencialmente tal como se describe a continuación para la piel humana. Preparación de piel. Se midió la absorción percutánea usando la técnica de dosis finita de piel de cadáver in vitro. Se obtuvo piel del tronco de cadáver humano, crioconservada de un banco de piel y se almacenó en bolsas de plástico impermeables al agua a <-70°C hasta su uso. Antes del experimento, se extrajo piel de la bolsa, se colocó en agua aproximadamente a 37°C durante cinco minutos, y luego se cortó en secciones suficientemente grandes para encajar en células de Franz de 1 cm2 (Crown Glass Co . , Somerville, NJ) . En resumen, se prepararon muestras de piel tal como sigue. Se usó un volumen pequeño de solución salina tamponada con fosfato (PBS) para cubrir el fondo de las placas Petri. Se colocaron discos de piel generalmente sin capas de grasa en las placas Petri para la hidratación. Se usó un micrótomo de tejidos manual Stadie-Riggs para cortar en secciones muestras de piel cortada. Se colocaron aproximadamente 2 mi de PBS en la cavidad central del micrótomo como lubricante de corte en secciones. Se colocaron discos de piel, con el lado de la dermis hacia arriba, en la cavidad central del micrótomo. Se empapó papel de filtro con PBS, se insertó en la cavidad justo sobre el disco de piel. El papel de filtro evitaba que la dermis se deslizara sobre la parte superior del bloque de corte y ayudaba a garantizar un corte más preciso. Cuando se ensamblaron las tres cuchillas del micrótomo, se cambió el micrótomo a la posición vertical. Usando un movimiento de aserrado cuidadoso y regular, se cortó en secciones el tejido de piel en sección transversal. Se retiró la sección de tejido de piel con las pinzas y se colocó en la placa Petri para la hidratación. Se envolvió cada sección de piel en película de laboratorio Parafilm® (Pechiney Plástic Packaging, Inc., Chicago, II) y se colocaron en bolsas de plásticos impermeables al agua. Se identificaron las muestras de piel mediante el código del proveedor y el donante. Si era necesario un almacenamiento adicional, se almacenaban las secciones de piel en el congelador a -20°C hasta un uso adicional . La célula epidérmica (chimenea) se dejó abierta las condiciones ambiente del laboratorio. La célula dérmica se cargó con disolución de receptor. La disolución de receptor para permeaciones de piel in vitro era normalmente una solución salina isotónica a pH fisiológico. La disolución de receptor puede contener también un solubilizador de fármaco, por ejemplo, para aumentar la solubilidad de fármaco lipófilo en la fase de receptor. La disolución de receptor era normalmente una solución salina tamponada con fosfato a aproximadamente pH 7,4 (PBS, pH 7,4; Farmacopea Europea, 3a Edición, Supl . 1999, pág. 192, N° 4005000) con adición de Volpo N20 al 2% (oleil éter de polietilenglicol, un tensioactivo no iónico con HLB de 15,5 obtenido mediante etoxilación (20 moles) de alcohol oleílico (C18:l)) . Este solubilizador se usa actualmente para permeaciones de piel in vitro y se sabe que no afecta a la permeabilidad de la piel (Bronaugh R.L., "De terminat ion of percutaneous absorption by in vitro tec niques," en: Bronaugh R.L., aibach H.I. (Eds.), "Percutaneous absorption," Dekker, Nueva York (1985) ; Brain K.R., Walters K.A., Watkinson A.C., Inves t igat ion of skin permeation in vitro, en: Roberts M.S., Walters K.A. (Eds.), Dermal absorption and toxicity assessment, Dekker, Nueva York ( 1998 ) ) . Se montaron todas las células en un aparato de difusión en el que se agitó la disolución de baño dérmico (es decir, la disolución de receptor) magnéticamente a aproximadamente 600 RPM y se mantuvo la temperatura de la superficie de la piel a 33,0° ± 1, 0°C. Para garantizar la integridad de cada sección de piel, se determinó su permeabilidad a agua tritiada antes de la aplicación de los productos de prueba. (Franz T.J., et al., "The use of water permeability as a means of validation for skin integrity in in vitro percutaneous absorption studies" , Abst. J Invest Dermatol 94:525 (1990)) . Tras un breve periodo de equilibrio (0,5-1 hora), se extendió una capa de 3H20 (New England Nuclear, Boston, MA ; act . esp. -0,5 DCi/ml) a través (aproximadamente 100-150 ?1) . Tras 5 minutos, se retiró la capa acuosa de 3H20. A los 30 minutos, se recogió la disolución de receptor y se analizó para determinar el contenido radiactivo mediante recuento por centelleo líquido. Se consideraron aceptables las muestras de piel en las que la absorción de 3H20 era inferior a 1,25 ?1-equi (con equi 1 ibrac ión ) . Dosificación y recogida de muestras. Célula de Franz . Justo antes de la dosificación con las formulaciones descritas en el presente documento, se retiró la chimenea de la célula de Franz para permitir el acceso completo a la superficie epidérmica de la piel. Las formulaciones se aplicaban normalmente a la sección de piel usando una pipeta de desplazamiento positivo ajustada para suministrar aproximadamente 6,25 DI (6,25 Dl/1 cm2) . Se extendió la dosis a lo largo de la superficie con la punta de TEFLON® (E. I. Du Pont De Nemours And Company Corporation, Wilmington Delaware) de la pipeta. De cinco a diez minutos tras la aplicación, se volvió a poner la parte de chimenea de la célula de Franz. Se realizaron experimentos en condiciones no oclusivas. No se dosificaron células de reserva, sino que se tomaron muestras para evaluar las sustancias interferentes durante el análisis. A intervalos de tiempo preseleccionados tras la aplicación de las formulaciones de prueba (por ejemplo, 2, 4, 8, 12, 24, 32 y 50 h) se retiró la disolución de receptor en su totalidad, se reemplazó por disolución nueva ( 0 , lx solución salina tamponada con fosfato con Volpo (Croda, Inc., Parsippany, N.J.), y se tomó una alícuota para el análisis. Antes de la administración de las formulaciones de prueba tópicas a la sección de piel, se reemplazó la disolución de receptor por una disolución nueva de Volpo-PBS. (Volpo (Oleth-20) es un tensioactivo no iónico conocido por aumentar la solubilidad acuosa de compuestos escasamente solubles en agua. Volpo en la disolución de receptor garantizaba las condiciones del medio de disolución de difusión durante la absorción percutánea, y se sabe que afecta a las propiedades de barrera de la piel de prueba) . Se prepararon muestras de piel a partir de tres donantes de piel de cadáver y se montaron sobre células. Normalmente, se sometió a prueba cada formulación en 4 réplicas (3 donantes diferentes) . Se aplicó cada formulación, normalmente, a secciones por triplicado para cada donante. Las muestras de disolución de receptor se recogieron normalmente a las 2, 4, 8, 12, 24, 32 y 50 horas tras la dosificación. La disolución de receptor usada fue PBS + Volpo al 0,1% 1:10. Se evaluaron las diferencias entre formulaciones para determinar las diferencias estadísticas usando un análisis estadístico convencional, por ejemplo, la prueba de la t de Student . Después de recogerse la última muestra, se lavó la superficie dos veces (volúmenes de 0,5 mi) con etanol:agua 50:50 dos veces para recoger la formulación no absorbida de la superficie de la piel. Tras el lavado, se retiró la piel de la cámara, se separó en epidermis y dermis, y se extrajo cada una durante la noche en etanol ¡agua 50:50 durante 24 horas antes de análisis adicional. Toma de muestras automática La toma de muestras automática se llevó a cabo esencialmente tal como se describió en "(a) célula de Franz" anteriormente, con la excepción de que se usaron múltiples células acopladas con un sistema de toma de muestras automático. Se cortó piel de un único donante en múltiples secciones más pequeñas (por ejemplo, discos de piel recortados con punzón cortados hasta aproximadamente 34 mm de diámetro) suficientemente grandes para encajar en células de difusión de Franz de 1,0 cm2 (Crown Glass Co . , Somerville, NJ) . El espesor de la piel era normalmente de entre 330 y 700 Dm, con una media de 523 Dm (±19 , 5%) . Se llenó cada cámara dérmica hasta su capacidad con una disolución de receptor (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4+0,1, más Volpo al 2%) , y se dejó la cámara epidérmica abierta al entorno ambiente del laboratorio. Entonces se colocaron las células en un aparato de difusión en el que se agitó la disolución de receptor dérmica magnéticamente a -600 RP y se mantuvo su temperatura para lograr una temperatura de la superficie de la piel de 32,0 ± 1,0°C. Normalmente, se dosificaba una única formulación a 2-3 cámaras (que comprenden piel del mismo donante) a una dosis objetivo de aproximadamente 5 Dl/1,0 cm2 usando una pipeta de desplazamiento positivo calibrada. A tiempos preseleccionados tras la dosificación, (por ejemplo, 2, 4, 8, 12, 24, 32 48 h) se tomaron muestras de la disolución de receptor y se reservó una alícuota de volumen predeterminado para análisis posterior. La toma de muestras se realizó usando un automues treador Microette (Hanson Research, Chatsworth, CA) . Tras la última muestra de disolución de receptor, se lavó la superficie y se recogió la piel para su análisis tal como se describe en el presente documento . Métodos analíticos de cuantif icación . La cuantif icación de ropinirol fue mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detector de espectrometría de masas y red de diodos (HPLC/EM) . En resumen, la HPLC se realizó en un sistema HEWLETT-PACKARD® (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, California) serie 1100 con detector UV de red de diodos con detector de EM . Se hizo pasar un sistema de disolvente, que consistía en el 75%: (A) ácido acético al 0,5%, acetato de amonio 0,01 M en H20 y el 25% (B) metanol, a través de una columna Luna C18 (4,6x100 mm , 3 ?, Phenomenex Inc.) a una velocidad de flujo de 0,75 ml/min. (duración del pase de 3,8 minutos) . Se inyectaron diez microlitros de muestra. Se cuant i f i carón las áreas de los picos con respecto a la concentración usando una curva de patrón externo preparada a partir del patrón puro. (iv) Análisis de datos. Los estudios de permeación descritos en el presente documento proporcionan datos para obtener diferentes perfiles de la absorción transdérmica de fármacos a través de la piel como función del tiempo. El perfil cinético absoluto muestra la cantidad permeada de fármaco acumulado media (por ejemplo, ?g/cm2) como función del tiempo (por ejemplo, horas) y por tanto proporciona una evaluación de dosis absorbida diaria (cantidad de fármaco absorbido por vía transdérmica tras 24 horas de permeación) . Se usaron atenolol y cafeína como sustancias control de permeadores altos y bajos. El perfil cinético relativo muestra la cantidad perneada de fármaco acumulado media (por ejemplo, tanto por ciento) como función del tiempo (por ejemplo, horas) y por tanto permite una evaluación del porcentaje del fármaco aplicado que se absorbe por vía transdérmica tras un tiempo dado. El perfil de flujo muestra el flujo instantáneo de fármaco medio [por ejemplo, Dg/cm2/h] como función del tiempo (por ejemplo, horas) y proporciona el tiempo en que se alcanza el flujo en equilibrio. Este perfil proporciona también una evaluación del valor de este flujo en equilibrio. Este valor corresponde al flujo medio obtenido en equilibrio.

Estos perfiles diferentes proporcionan medios para evaluar, caracterizar y comparar formulaciones, así como para evaluar la eficacia farmacéutica de las formulaciones y en consecuencia, para optimizar formulaciones prototipo. Formulación de composiciones farmacéuticas. Los experimentos realizados para apoyar la presente invención mostraron que el orden de adición de los componentes no era significativo, es decir, los componentes pueden añadirse esencialmente en cualquier orden durante los procedimientos de fabricación. Además no se requiere burbujeo de nitrógeno durante la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pero el uso del burbujeo de nitrógeno tampoco está contraindicado. En las formulaciones farmacéuticas descritas a continuación en el presente documento, la solubilidad del principio activo (por ejemplo, ropinirol o clorhidrato de ropinirol) no era un problema. A continuación sigue una descripción a modo de ejemplo del procedimiento de fabricación usado para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Generalmente, se preparó la disolución orgánica, que comprendía, por ejemplo, disolvente/codisolvente (por ejemplo, etanol / agua/propi lengl icol ) , potenciador de la penetración, conservante/antioxidante y agente espesante (o gelificante) . Se mezcló la disolución orgánica (por ejemplo, usando mezclado mecánico) proporcionando una disolución clara, homogénea. Entonces se añadió el agente activo, ropinirol, a la disolución y se mezcló la disolución para obtener una disolución orgánica activa clara, homogénea. Entonces se añadió agua en cantidad suficiente (c.s.) . Si se deseaba, se ajustaba entonces el pH a un pH especificado. En algunos casos, se añadió agua y se ajustó el pH antes de la adición de ropinirol de modo que el ropinirol no estaba expuesto a altas variaciones de pH localizadas; aunque la programación del ajuste del pH no fue un problema. Se purgaron de aire algunas composiciones mediante burbujeo de nitrógeno antes de disolverse el ropinirol; sin embargo, tal como se indicó anteriormente, no se requería tal burbujeo de nitrógeno. Tal como se indicó anteriormente, los componentes pueden añadirse esencialmente en cualquier orden durante los procedimientos de fabricación. Un método de fabricación a modo de ejemplo es tal como sigue. Se pesaron etanol, propilenglicol , monoetil éter de dietilenglicol y alcohol miristílico y se añadieron sucesivamente. Se mezcló la disolución orgánica usando mezclado mecánico (por ejemplo, agitación magnética) . La disolución orgánica resultante era clara y homogénea. Se añadió ropinirol HC1 a la disolución orgánica y se mezcló hasta alcanzar la disolución. La disolución resultante era clara y homogénea. Entonces se añadió el 85-90% de cantidad total de agua a la disolución orgánica activa y se mezcló. La disolución resultante era clara y homogénea. Se añadió trie tanolamina (normalmente disolución acuosa a aproximadamente el 20% p/p) y se mezcló la disolución hasta que la disolución era homogénea. La disolución resultante era clara y homogénea con un pH, por ejemplo, de entre 7,85 y 8,0. Cuando el pH estaba dentro del intervalo de especificación deseado, se añadió agua en c.s. a la disolución para obtener los porcentajes finales apropiados de los componentes y se midió el pH de la disolución final. Si el pH era inferior al pH deseado (por ejemplo, pH 7,85) , se añadió más disolución de trie tanolamina y se volvió a medir el pH de la disolución final. Normalmente, la cantidad total de trie tanolamina no superaba el 5,50% p/p.

Ejemplo 1 Resultados de permeación in vitro intrínseca La tabla 1 describe formulaciones que se evaluaron para determinar su permeación in vitro. La evaluación de la permeación in vitro se llevó a cabo tal como se describe en la sección de Materiales y Métodos usando células de Franz .

Tabla 1 En la tabla 1, etanol es EtOH y poliet ilenglicol es PG. Los porcentajes de concentración de fármaco y formulación se dan en tanto por ciento en peso. Se prepararon dos formulaciones comparables para cada una de las dos sustancias control, cafeína y atenolol, a una concentración de fármaco del 1% para cada fármaco en cada formulación. Par la formulación B, se generó la base libre de ropinirol in situ a partir de ropinirol HC1 ajustando el pH de la formulación B a pH 9,5-10,0 usando NaOH . El fin principal de usar estas formulaciones era evaluar la permeación intrínseca y comparar las formas de sal y base libre de ropinirol . Se usó piel de cadáver humano para los estudios de permeación usando células de Franz tal como se describió en Materiales y Métodos. Los resultados de flujo del análisis de permeación usando las formulaciones de la tabla 1 se presentan en la figura 1. En la figura 1, el eje vertical es el flujo (Dg/cm2/h)', el eje horizontal corresponde a los tiempos de toma de muestras (en horas) , los valores de flujo para ropinirol HC1 se representan usando un cuadrado, los valores de flujo para la base libre de ropinirol se representan usando un círculo, los valores de flujo para cafeína se representan usando un triángulo hacia arriba y los valores de flujo para atenolol se representan usando un triángulo invertido. Los datos de recuperación de balance de masas del análisis de permeación se presentan en la figura 2. En la figura 2, el eje vertical es la dosis en tanto por ciento recuperada y el eje horizontal muestra las cantidades de dosis recuperada en el fluido de la cámara de receptor, la dermis, la epidermis, el lavado de la superficie y la recuperación total (respectivamente, grupos de izquierda a derecha en la figura 2) . Las cuatro barras verticales en cada grupo corresponden, respectivamente, a ropinirol HC1, base libre de ropinirol, cafeína y atenolol. Los datos presentados en la figuras 1 y 2 demuestran que la sal clorhidrato de ropinirol no permeaba bien en su forma nativa sus tancialmente protonada (en estas disoluciones) y la base libre de ropinirol demostró buenas características de permeación (en estas disoluciones) . Además, estos datos demuestran, para las formulaciones de base libre de ropinirol presentadas en la tabla 1, que el ropinirol tiene un flujo pico de 3,5 Dg/cm2/h lo que muestra que puede conseguirse la administración de 4,8 mg de ropinirol usando formulaciones de disoluciones en 24 horas cuando se aplica a un área de piel de 57 cm2. Aproximadamente el 20% del ropinirol permanecía en la epidermis tras 48 horas. La biodisponibilidad de ropinirol era de aproximadamente el 40% en el fluido de la cámara de receptor. Estos resultados sugerían que la formulación de gel proporciona un depósito sostenido de ropinirol cuando se usa, por ejemplo, en una aplicación de gel de una vez al día a la superficie de piel del sujeto. Estos resultados de permeación in vitro para la base libre de ropinirol demostraron un flujo adecuado en una formulación no optimizada para su uso en la administración farmacéutica transdérmica del fármaco. En este estudio inicial, la sal de clorhidrato de ropinirol no demostró características de permeación de la piel en su forma nativa; sin embargo, las modificaciones de formulación descritas a continuación en el presente documento dan como resultado buenas características de permeación para la sal de clorhidrato de ropinirol . Estos resultados demuestran que el ropinirol en un gel proporcionaba suficiente flujo transdérmico para que se usen las composiciones transdérmicas de gel para la administración terapéutica de ropinirol .

Ejemplo 2 Sensibilidad al pH de la permeación de la piel de ropinirol La tabla 2 presenta componentes a modo de ejemplo de formulaciones de gel de ropinirol usadas en los siguientes experimentos.

Tabla 2 Composición de formulaciones (% p/p) Componen Componente s Formu - Formu - Formu - te especí f ico lac ión lación lación general Al Bl Cl Disolven Etanol 45,00 45,00 45,00 te absoluto 23,79 21,84 14,08 Agua 20,00 20,00 20,00 Codi sol - puri f icada vente Propilenglico 1 Potencia Monoetil éter 5,00 5,00 5,00 -dor de de la diet ilenglico penetra1 ción 1,00 1,00 1,00 Alcohol miristí lico Agente Hidroxipropi 1 gelif i - - celulosa 1,50 1,50 1,50 cante (Klucel HF) Modifica Trietanolamin -dor de a 0,29 2 , 24 pH 20% p/p 10,00 50% p/p Fármaco Ropinirol 3,42 3,42 3,42 activo HC1* pH final -6,0 7,12 7,90 Total 100,00 100,00 100,00 *E1 3,42% de ropinirol HC1 (PM=296,84) corresponde al 3% de base libre de ropinirol El 3,42% de ropinirol HC1 (PM=296,84) corresponde al 3% de base libre de ropinirol (PM=260,38), razón 1 , 14. Se prepararon las formulaciones Al, Bl y Cl esencialmente tal como se describió anteriormente en Materiales y Métodos. La administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones Al, Bl, y Cl se evaluó utilizando un aparato para la toma de muestras automática (descrito en la sección de Materiales y Métodos) . Las cantidades individuales de gel aplicadas a las muestras de piel sometidas a prueba fueron aproximadamente de 10 mg . Los estudios se realizaron según las directrices de la OECD ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development, Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo) Dirección General de Medioambiente , ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development) (OECD) "Guidance document for the conduct of skin absorption studies (Documento de orientación para la realización de estudios de absorción en la piel)", OECD series on testing y assessment (serie de la OCDE sobre pruebas y evaluación), N° 28. París, versión 05 de marzo de 2004) . Los resultados presentados en la tabla 3 muestran los valores medios de la cantidad administrada acumulativa de ropinirol tras 24 horas. La cantidad total de ropinirol en cada una de las formulaciones Al Bl, y Cl era la misma.

Tabla 3 Administración acumulativa de ropinirol tras permeación de 24 horas Además, en la figura 3 se presenta el perfil de administración cinético absoluto de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 horas. En la figura 3, el eje vertical es la cantidad permeada de fármaco acumulado (Dg/cm2), el eje horizontal es el tiempo (en horas) , los puntos de datos para la formulación Al se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación Bl se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación Cl se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos. Los datos presentados en la tabla 3 y en la figura 3 ilustran el descubrimiento sorprendente de que la permeación transdérmica de ropinirol HC1 es sensible al pH de la formulación en la que está contenido. Los hallazgos experimentales presentados en el ejemplo 1 demostraron baja permeación transdérmica de ropinirol HC1 en comparación con la base libre de ropinirol en formulaciones en las que no se ajustaba el pH . Los datos presentados en el ejemplo 1, figuras 1 y 2, ilustraban mayor permeación transdérmica de la base libre de ropinirol en relación con ropinirol HC1 en aquellas formulaciones. Por el contrario, los datos del presente ejemplo demostraron la permeación transdérmica eficaz de ropinirol HC1 a aproximadamente pH 8. El efecto de aumentar el pH desde pH 6,0, hasta pH 7,0, hasta pH 8,0 puede observarse en la figura 3 que corresponde a la permeación transdérmica creciente de ropinirol HC1. Los datos de este estudio demuestran que la administración transdérmica de ropinirol es sensible al pH . Se dobló la biodisponibilidad (desde el 2% hasta el 4%) cuando se aumentaba el pH de la formulación desde pH~6 hasta pH~7 (formulación A frente a formulación B) . Se observó un enorme aumento entre pH~7 y pH~8 (formulación B frente a formulación C) ya que la biodisponibilidad transdérmica se multiplicó por 9: desde el 4% hasta el 36% (significativo, p=0,002) . En total, una diferencia de pH de dos unidades daba como resultado un aumento de casi 20 veces de la biodisponibilidad transdérmica: desde el 2% hasta el 36% (p=0 , 001) . El pH de la piel humana normalmente es de aproximadamente pH 4,5-6,0. Una ventaja de obtener permeación transdérmica de ropinirol a valores de pH más próximos al pH fisiológico de la piel humana que el pKa de ropinirol de base libre es una posible reducción en el potencial de irritación de la piel en el sitio de aplicación de formulaciones transdérmicas que comprenden ropinirol. Además, tal como puede observarse a partir de los datos anteriores, se observó un gran aumento en la biodisponibilidad del ropinirol en las formulaciones que tenían valores de pH de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8.

Ejemplo 3 Perfiles de ionización para ropinirol Se evaluó el efecto del pH sobre la administración transdérmica de ropinirol. Se comparó el perfil de permeación con el perfil de ionización, que se obtuvo de la valoración experimental. Los experimentos realizados en apoyo de la presente invención han demostrado que aumentar el pH de una formulación de ropinirol HC1 al 3,4% desde 6 hasta 8 daba como resultado un aumento en la administración del fármaco de casi 20 veces. Sin embargo, el pKa de ropinirol es de 9,7. Por tanto, tal salto en la administración del fármaco era inesperado, ya que, por ejemplo, tal como se representa en la figura 4A, la diferencia teórica en la ionización de ropinirol de entre 6 y 8 (figura 4A, cuadrados, perfil teórico de ionización) es pequeña en comparación con la administración de ropinirol (figura 4A, rombos, administración de ropinirol) . La curva de ionización y el pKa parecían ser aplicables a disoluciones completamente acuosas. Sin embargo, muchas de las formulaciones de ropinirol de la presente invención contienen sólo aproximadamente el 15-20% de agua. Los disolventes restantes predominantes son normalmente un alcohol de cadena corta (por ejemplo, etanol) y un codisolvente (por ejemplo, propilenglicol) . En aquellos disolventes, el pH medido era evidente, y aparecía desplazado en comparación con el pH teórico . Se usó la siguiente formulación para la valoración para determinar el perfil experimental de ionización de ropinirol en una base hidroalcohólica : 3,42% p/p de clorhidrato de ropinirol*, 1,00% p/p de alcohol miristílico, 5,00% p/p de monoetil éter de diet ilenglicol , 20,00% p/p de propilenglicol, 45,00% p/p de etanol absoluto, y 25,58% p/p de agua purificada (total 100; * 3,42% de ropinirol HCl (PM=296,84) corresponde al 3% de base libre de ropinirol (PM=260,38), razón 1,14) . La formulación no se gelificaba. Se valoró la disolución de ropinirol HCl con disolución de NaOH 0,1 M. El disolvente era el mismo que la formulación, con el fin de mantener una composición constante. Se seleccionó NaOH para limitar la dilución de la formulación valorada; pero no se realizó ninguna corrección de la dilución. Se valoró la formulación mediante incrementos de 0,5-1 mi siendo pequeño el cambio de pH . Se redujeron los incrementos hasta 0,1 mi cerca del punto de equivalencia. Se monitorizó el pH con un electrodo de vidrio (Mettler Toledo InLab 432, Mett ler-Toledo , Inc., Columbus, OH) , y se registró con un pH-metro Mettler Toledo MP 230 (Mettler-Toledo, Inc., Columbus, OH) . Basándose en la curva de valoración, se calculó la tasa de ionización [BH] según la ecuación de Henderson- Hasselbalch para una base débil: 1 flpKa-pü J 1 + 10 ~ El perfil experimental de ionización para ropinirol (mostrado en la figura 4B) proporcionaba un pKa = 8,0, siendo pH = pKa cuando [BH+] = 50%. Esta información, tomada junto con los datos presentados en el ejemplo 2 sugerían que el disolvente alcohol/agua producen un desplazamiento evidente en el pKa de ropinirol. Este desplazamiento de pKa evidente ilustra una ventaja de las formulaciones farmacéuticas de gel descritas en el presente documento para su uso transdérmico ya que las formulaciones de gel de la presente invención pueden ajustarse a valores de pH más próximos al pH fisiológico de la piel humana (encontrándose el valor medio normalmente en el intervalo de pH 5,4 - 5,9), reduciendo así la posibilidad de irritación de la piel producida por las formulaciones de gel de la presente invención, y todavía suministrar cantidades farmacéuticamente eficaces a un sujeto mediante permeación transdérmica . Observaciones y ventajas adicionales relacionadas con el desplazamiento de pKa de ropinirol en medios no acuosos se tratan en el ejemplo 6 a continuación en el presente documento.

Ejemplo 4 Efectos de la concentración del fármaco La tabla 4 presenta componentes a modo de ejemplo de formulaciones de gel de ropinirol usadas en los siguientes experimentos.

Tabla 4 Composición de las formulaciones (% p/p) Component Componentes Formulac Formulac Formulac e general específicos ión A2 ión B2 ión C2 Disolvent Etanol 45,00 45,00 45,00 e absoluto 14,08 22,99 20,34 Agua 20,00 20,00 20,00 Codi solve purificada nte Propilengli Potenciad Monoet i 1 5,00 5,00 5,00 or de la éter de penetrad diet i lengl i ón col 1,00 1,00 1,00 Alcohol mirist í lico Agente Hidroxiprop gelif ican il-celulosa 1,50 1,50 1,50 te (Klucel HF) Modificad Trietanolam or de pH ina 10,00 2,80 50% p/p 4,16 HC1 1 M Fármaco Ropinirol 3,42 1,71 activo HC1* 3,00 Base libre de ropinirol pH final 7,90 7,86 7,71 Total 100,00 100,00 100,00 Las formulaciones A2 , B2 y C2 se prepararon esencialmente tal como se describió anteriormente en Materiales y Métodos. La concentración del 3,4% de ropinirol HC1 es equivalente a una concentración de aproximadamente el 3% de base libre de ropinirol. Se evaluó La administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones A2 , B2 y C2 utilizando un aparato para la toma de muestras automática (descrito en la sección de Materiales y Métodos) . Las cantidades individuales de gel aplicadas a las muestras de piel sometidas a prueba fueron aproximadamente de 10 mg . Los estudios se realizaron según las directrices de la OECD ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development, Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo) (Organization for Economic Cooperation and Development) (OECD) , Dirección General de Medioambiente . "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, N° 28. París, versión 05 de marzo de 2004) . Los resultados presentados en la tabla 5 muestran los valores medios de la cantidad administrada acumulativa de ropinirol tras 24 horas .

Tabla 5 Administración acumulativa de ropinirol tras permeación de 24 horas Formulac ión N Tiempo Administración ( número ( en acumulativa de horas ) media muestras ) (?g/cm2±DE) A2 4 24 28 , 35±5 , 50 B2 4 24 21 , 86±9 , 65 C2 4 24 17 , 93±8 , 01 Además, en la figura 5 se presenta el perfil de administración cinético absoluto de la administración de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 h. En la figura 5, el eje vertical es la cantidad permeada de fármaco acumulado (?g/cm2) , el eje horizontal es el tiempo (en horas), los puntos de datos para la formulación A2 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B2 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C2 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos . Los datos presentados en la tabla 5 y en la figura 5 ilustran el descubrimiento sorprendente de que la permeación transdérmica de ropinirol HC1 es sensible a la concentración del ropinirol HCl en la formulación, cuando las formulaciones están al mismo pH (por ejemplo, pH 7,8) . Una curva estricta de dosis/respuesta predeciría que la formulación de ropinirol HCl a la mitad de la concentración de ropinirol (es decir, el 1,7%) tendría la mitad del ropinirol de permeación transdérmica acumulativa en comparación con la formulación de ropinirol HCl a la dosis unitaria (es decir, el 3%) . Sin embargo, éste no fue el caso. En este ejemplo, la permeación transdérmica acumulativa de ropinirol con la formulación de concentración inferior de ropinirol HC1 (es decir, el 1,7%) fue de aproximadamente el 75% de la permeación transdérmica de ropinirol con la formulación de concentración más alta de ropinirol HC1 (es decir, el 3,4%) . Una posible explicación para este efecto puede ser que es un efecto de sal o un efecto de contraión sobre la permeabilidad de la piel del ropinirol, por ejemplo, NaCl puede estar presente como subproducto de neutralización y puede tener un impacto positivo sobre la permeabilidad del ropinirol . Una ventaja de obtener un mayor porcentaje de permeación transdérmica de ropinirol HC1 a valores de pH más próximos al pKa aparente de ropinirol en un disolvente de alcohol/agua (es decir, pKa aparente 7,7) es la capacidad para preparar formulaciones de gel farmacéuticamente eficaces usando concentraciones inferiores de ropinirol mientras que se mantiene la capacidad para alcanzar la concentración de estado estacionario necesaria de ropinirol en la sangre de un sujeto que se está tratando con tales formulaciones de gel.

Ejemplo 5 Efectos antioxidantes sobre la permeación de la piel de ropinirol Se evaluó el efecto de un antioxidante en formulaciones de gel de ropinirol. La tabla 6 presenta formulaciones específicas, a modo de ejemplo, usadas en los siguientes experimentos. Tabla 6 Composición de las formulaciones (% p/p) Componen Componente s Formula Formulac Formulac te específico ción A3 ión B3 ión C3 general Disolven Etanol 45,00 45,00 45,00 te absoluto 22,99 20,85 20,76 Agua 20,00 20,00 20,00 Codi solv puri f i cada ente Propi lengl i col Potencia Monoetil 5,00 5,00 5,00 dor de éter de la diet i lengl i pene trac col ión 1,00 1,00 1,00 Alcohol miristí lico Agente Hidroxiprop gelif ica il - celulosa 1,50 1,50 1,50 nte (Klucel HF) Modifica Trietanolam 2,80 4 , 54 dor de ina (50% PH P/P) 2,44 HC1 1 M 2,40 HC1 0,1 M Ant ioxid Metabisulf i 0,40 0,40 ante to de sodio Fármaco Ropinirol 1,71 1, 71 activo HC1* 1,50 Base libre de ropinirol pH final 7,86 8,10 8,00 Total 100,00 100,00 100,00 *E1 1,71% de ropinirol HC1 (PM= =296,84) corresponde al 1,5% de base libre de ropinirol (PM=260,38), razón 1,14.

Las formulaciones A3 , B3 y C3 se prepararon esencialmente tal como se describió anteriormente en Materiales y Métodos.

La concentración del 1,7% de ropinirol HC1 es equivalente a una concentración de aproximadamente el 1,5% de base libre de ropinirol. Se evaluó la administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones A3 , B3 y C3 utilizando un aparato para la toma de muestras automática (descrito en la sección de Materiales y Métodos) . Las cantidades individuales de gel aplicadas a las muestras de piel sometidas a prueba fueron aproximadamente de 10 mg . Los estudios se realizaron según las directrices de la OECD ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development, Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo) ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development) (OECD) , Dirección General de Medioambiente . "Guidance document for the conduct of skin absorption studies," OECD series on testing and assessment, N° 28. París, versión 05 de marzo de 2004) . Los resultados presentados en la tabla 7 muestran los valores medios de la cantidad administrada acumulativa de ropinirol tras 24 horas.

Tabla 7 Administración acumulativa de ropinirol tras permeación de 24 horas Además, en la figura 6 se presenta el perfil de administración cinético absoluto de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 h. En la figura 6, el eje vertical es la cantidad permeada de fármaco acumulado (Dg/cm2) , el eje horizontal es el tiempo (en horas) , los puntos de datos para la formulación A3 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B3 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C3 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos. Los datos presentados en la tabla 7 y en la figura 6 ilustran que la adición del antioxidante metabisulf i to de sodio (NaMET) no perjudica a la biodi sponibi 1 idad transdérmica del ropinirol. Los datos ilustran el descubrimiento sorprendente de que NaMET parece mejorar la biodisponibilidad transdérmica en aproximadamente el 25%. En la tabla 8 se presentan los resultados del flujo de estado estacionario de ropinirol tras 24 horas de permeación. Se alcanzó el flujo en equilibrio para todas las formulaciones Se calculó el flujo en equilibrio mediante la regresión lineal de los puntos de tiempo 14-19-24 h en la figura 7.

Tabla 8 Flujo en equilibrio de ropinirol tras permeación de 24 horas En la figura 7 se presentan los resultados del flujo instantáneo de ropinirol a lo largo de una permeación de 24 horas. En la figura 7, el eje vertical es el flujo instantáneo de fármaco ( Dg/ cm2 /hora ) , el eje horizontal es el tiempo (en horas), los puntos de datos para la formulación A3 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B3 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C3 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos. Por consiguiente, la figura 7 presenta datos para la velocidad de flujo a lo largo del tiempo. Se midió el flujo instantáneo de fármaco determinando la diferencia entre la concentración en un primer punto de tiempo (por ejemplo, 14 horas) y el punto de tiempo posterior (por ejemplo, 19 horas) y por tanto es una medida de cuánto ropinirol permeaba la piel desde el punto de tiempo anterior . Los datos presentados en la figura 7 apoyan el descubrimiento sorprendente de que la adición de metabisulf i to de sodio (NaMET) mejora el flujo transdérmico de ropinirol. Tal como se observa en la figura 7, el 0,4% NaMET (formulación B3) no perjudica la biodisponibilidad transdérmica de ropinirol, en comparación con la ausencia de antioxidante (formulación A3 ) . Por el contrario, la adición del 0,4% de NaMET parece mejorar la biodisponibilidad transdérmica de ropinirol en aproximadamente el 25%. Además, estos resultados demuestran que la sal ropinirol HC1 (formulación B3) funciona el 50% mejor (p= 0,002) que la base libre de ropinirol (formulación C3) en estas formulaciones . Experimentos realizados en apoyo de la presente invención demostraron un efecto similar sobre la biodisponibilidad debido a la adición del 0,4% de NaMET en formulaciones comparables a las expuestas en la tabla 6 pero que comprendían el 3,42% de ropinirol HC1 y el 3,00% de base libre de ropinirol . Una ventaja de obtener un mayor porcentaje de permeacion transdérmica de ropinirol HC1 en presencia del antioxidante metabisulf ito de sodio es la capacidad para potenciar la biodisponibilidad mediante la permeacion transdérmica de ropinirol.

Ejemplo 6 Investigación adicional del efecto del pH en la administración transdérmica de ropinirol Se evaluó adicionalmente el efecto del pH en la administración transdérmica de ropinirol. La tabla presenta formulaciones a modo de ejemplo usadas los experimentos siguientes.

Tabla 9 Composición de las formulaciones (% p/p) *E1 3,42% de ropinirol HC1 ( PM = 296,84) corresponde al 3% de base libre de ropinirol ( PM = 260,38) , razón 1,14. Las formulaciones A4 , B4 y C4 se prepararon esencialmente tal como se describió anteriormente en Materiales y Métodos. Se evaluó la administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones A4 , B4 y C4 utilizando un aparato para la toma de muestras automática (descrito en la sección de Materiales y Métodos) . Las cantidades individuales de gel aplicadas a las muestras de piel sometidas a prueba fueron aproximadamente de 11 mg para la formulación A4 y aproximadamente de 10 mg para cada una de las formulaciones B4 y C4. Los estudios se realizaron según las directrices de la OECD ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development, Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo) ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development) (OECD), Dirección General de Medioambiente . "Guidance document for the conduct of skin absorption studies" , OECD series on testing and assessment, N° 28. París, versión 05 de marzo de 2004) . Los resultados presentados en la tabla 10 muestran los valores medios de la cantidad administrada acumulativa de ropinirol tras 24 horas .

Tabla 10 Administración acumulativa de ropinirol tras permeación de 24 horas Además, en la figura 8 se presenta el perfil de administración cinético relativo de la administración de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 horas, que ilustra la biodisponibilidad de ropinirol. En la figura 8, el eje vertical es la cantidad permeada de fármaco acumulado ( ) , el eje horizontal es el tiempo (en horas) , los puntos de datos para la formulación A4 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B4 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C4 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos . Los datos presentados en la tabla 10 y en la figura 8 ilustran que el pH de la formulación tenía un claro efecto sobre la biodisponibilidad de ropinirol, por ejemplo, el aumento del pH desde aproximadamente pH 7,5 hasta 8,0 da como resultado un aumento del 50% de administración de fármaco (significativo, p=0,03) , y el aumento adicional hasta aproximadamente pH 8,5 da como resultado un aumento adicional del 60% en la administración de fármaco (no significativo, p=0,09) . En otras palabras, el aumento lineal del pH da como resultado un aumento casi lineal de administración de fármaco en el intervalo de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 8, tal como se muestra en los ejemplos 2 y 3 anteriormente en el presente documento. Esto concuerda con el perfil de ionización aparente de ropinirol (véase, por ejemplo, el ejemplo 3 anteriormente en el presente documento, en el que el pKa de ropinirol en medios no acuosos cambiaba desde 9,7 hasta aproximadamente 7,7) , en el que la disminución en la ionización corresponde al aumento en la administración de fármaco (véase, figura 9) . En la figura 9, el eje vertical izquierdo es la administración acumulativa de ropinirol ^g/cm2) , el eje horizontal es el pH, y el eje vertical derecho es la tasa de ionización de ropinirol (%) ; los puntos de datos de la administración de ropinirol se presentan como rombos y los puntos de datos del perfil de ionización de ropinirol aparente se presentan como círculos . En este ejemplo, se ajustaron los pH de todas las formulaciones con NaOH y no con trietanolamina (TEA) . Se observó cierto impacto en la biodisponibilidad de ropinirol cuando se usaba NaOH. La formulación de referencia a pH 8 con NaOH mostró aproximadamente el 6,4% de biodisponibilidad, en comparación con el 20% de biodisponibilidad cuando se ajustaba el pH de la formulación con TEA. Estos datos demuestran la sensibilidad de la permeación transdérmica de ropinirol al pH de la formulación. Los datos apoyan que un intervalo preferido del pH final de la formulación para la administración transdérmica de ropinirol es de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 9, con un intervalo más preferido del pH final de la formulación de entre aproximadamente pH 7,5 y aproximadamente pH 8,5.

Ejemplo 7 Efectos de la concentración del agente de tamponaraiento sobre la administración transdérmica de ropinirol Se evaluó el efecto de la concentración del agente de tamponamiento (modificador de pH) sobre la administración transdérmica de ropinirol. La tabla 11 presenta formulaciones a modo de ejemplo usadas en los siguientes experimentos. Tabla 11 Composición de las formulaciones (% p/p) *E1 3,42% de ropinirol HCl ( PM = 296,84) corresponde al 3% de base libre de ropinirol ( PM = 260,38) , razón 1,14.

Las formulaciones A5 , B5 y C5 se prepararon esencialmente tal como se describió anteriormente en Materiales y Métodos. Se evaluó la administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones A5 , B5 y C5 utilizando un aparato para la toma de muestras automática (descrito en la sección de Materiales y Métodos) . Las cantidades individuales de gel aplicadas a las muestras de piel sometidas a prueba fueron aproximadamente de 10 mg . Los estudios se realizaron según las directrices de la OECD ( Organi zat ion for Economic Cooperation and Development, Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo) (Organization for Economic Cooperation and Development) (OECD) , Dirección General de Medioambiente . "Guidance document for the conduct of skin absorption studies" , OECD series on testing and assessment, N° 28. París, versión 05 de marzo de 2004) . Los resultados presentados en la tabla 12 muestran los valores medios de la cantidad administrada acumulativa de ropinirol tras 24 horas.

Tabla 12 Administración acumulativa de ropinirol tras permeación de 24 horas Además, en la figura 10 se presenta el perfil de administración cinético absoluto de la administración de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 horas. En la figura 10, el eje vertical es la cantidad permeada de fármaco acumulado ^g/cm2), el eje horizontal es el tiempo (en horas) , los puntos de datos para la formulación A5 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B5 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C5 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos. En la tabla 13 se presentan los resultados del flujo en equilibrio de ropinirol tras 24 horas de permeación. Se alcanzó el flujo en equilibrio para todas las formulaciones. Se calculó el flujo en equilibrio mediante la regresión lineal de los puntos de tiempo 14-19-24 h en la figura 11. Tabla 13 Flujo en equilibrio de ropinirol tras permeación de 24 horas En la figura 11 se presentan los resultados del flujo instantáneo de ropinirol a lo largo de la permeación de 24 horas. En la figura 11, el eje vertical es el flujo instantáneo de fármaco ^g/cm2/hora) , el eje horizontal es el tiempo (en horas) , los puntos de datos para la formulación A5 se presentan como rombos, los puntos de datos para la formulación B5 se presentan como cuadrados, los puntos de datos para la formulación C5 se presentan como triángulos que apuntan hacia arriba, y se presentan barras de error (DE, desviación estándar) para cada punto de datos. En consecuencia, la figura 11 presenta los datos para la velocidad de flujo a lo largo del tiempo. Los datos presentados en este ejemplo ilustraron que las diferencias en la concentración de TEA en el intervalo sometido a prueba (4-6,4%) no dieron como resultado diferencias significativas a aproximadamente pH 8 para las formulaciones. Los datos de permeación confirman que la administración del fármaco y la biodisponibilidad transdérmica no fueron estadísticamente diferentes entre las formulaciones A5 , B5 y C5. Sin embargo, la biodisponibilidad transdérmica de estas formulaciones osciló entre aproximadamente el 29% y aproximadamente el 33%, que era aproximadamente cuatro veces la biodisponibilidad transdérmica de las formulaciones cuyo pH se ajustó con NaOH solo (véase anteriormente) . Estos resultados sugieren un efecto beneficioso de TEA, y agentes de tamponamiento similares, en comparación con el uso de NaOH solo.

Ejemplo 8 Directrices generales de formulación para las composiciones preferidas de gel transdérmico Basándose en los experimentos realizados en apoyo de la presente invención, se determinaron las siguientes directrices generales de formulación para las composiciones de gel transdérmico que comprenden ropinirol para aplicaciones farmacéuticas. Los porcentajes facilitados en la tabla 14 son porcentajes aproximados. Las variaciones en las composiciones serán claras para un experto habitual en la técnica en vista de las enseñanzas de la presente memoria descriptiva. El enrase para obtener el porcentaje en peso total normalmente emplea la adición de alcohol, agua, y/o codisolvente c.s.p.

Tabla 14 Composición de las formulaciones (% p/p) Componente Intervalo Intervalo Componente a modo general preferido más de ejemplo preferido Disolvente : Alcohol 30%-70% 40%-60% Etanol absoluto Agua 10%- 60% 15%-40% Agua purificada Codi solvente 10%-60% 15%-40% Propilenglicol Potenciador 0 , 1%-10% 1, 0%-7% Monoetil éter de de la diet i lengl icol y penetración alcohol rairistílico (5:1) Ant ioxidante 0 , 01%-5% 0 , 1%- 0 , 5% Metabisulf ito de sodio Agente 0 , 5%- 5% l%-3% Hidroxipropi lcelulosa gelif icante Modi f icador 1%-10% 3%-5% Trie tanolamina (50% de pH p/p disolución acuosa) Fármaco 0 , 5%- 5% l%-3 , 5% Ropinirol activo (equivalentes de base libre* ) pH final 7-9 7,5-8,5 *E1 1,71% de ropinirol HC1 ( PM = 296,84) corresponde al 1,5% de base libre de ropinirol (PM = 260,38), razón 1,14.

El vehículo primario de las formulaciones de gel transdérmico de la presente invención fue una mezcla hidroalcohólica gelificada (por ejemplo, etanol/agua gelificado con hidroxipropilcelulosa) . Las formulaciones de gel transdérmico de la presente invención contenían una cantidad farmacéuticamente eficaz de fármaco activo (por ejemplo, ropinirol), normalmente tenían un pH final de entre aproximadamente 7,0 y 8,5, y, en algunas realizaciones, comprendían adic ionalmente potenciador/potenciadores de la permeación y/o ant ioxidante ( s ) . En la tabla 14 se facilitan los intervalos a modo de ejemplo como porcentajes en peso, con la excepción del pH final, en el que el intervalo se presenta como un intervalo de pH o j e t ivo . El disolvente es normalmente una mezcla de disolventes, por ejemplo, alcohol y agua, con posibles codisolvente ( s ) adicional/adicionales, por ejemplo, propilenglicol . La presión de vapor del disolvente es normalmente de manera que la mayoría del disolvente puede evaporarse a la temperatura del cuerpo. El intervalo normal de la temperatura del cuerpo humano normalmente es de aproximadamente 31-34 °C, con un promedio de aproximadamente 32°C. El agente gelificante normalmente está presente en una cantidad para conferir una matriz reticulada tridimensional al disolvente. El pH de la formulación se ajusta, por ejemplo, mediante la adición de trietanolamina acuosa antes de llevar el volumen final de la formulación a 100 g (base para el porcentaje en peso) . Alternativamente o además, puede ajustarse el pH mediante valoración y puede ajustarse el peso total final a c.s.p., por ejemplo, con agua purificada. En consecuencia, una realización de la presente invención incluye una formulación de ropinirol en un gel hidroalcohólico , pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5, que puede comprender adic ionalmente antioxidante ( s ) y potenciador/potenc iadores de la penetración.

Ejemplo 9 Estabilidad de las composiciones de ropinirol El siguiente experimento investigó visualmente el efecto de antioxidantes y agentes quelantes en la coloración de las formulaciones de clorhidrato de ropinirol. Los experimentos realizados en apoyo de la presente invención demostraron que las composiciones de ropinirol cambian de color en un intervalo de amarillo claro a violeta oscuro / negro. También han demostrado que la coloración está asociada a la degradación del ropinirol. En consecuencia, puede evaluarse la estabilidad de las formulaciones de ropinirol durante la coloración como marcador sustituto para evaluar estabilidad de las formulaciones de ropinirol. Se sometieron a prueba formulaciones que contenían clorhidrato de el 3,42% de ropinirol en peso (correspondiente al 3,00% en peso base libre de ropinirol) . Las formulaciones eran similares a la formulación A2 (descrita en la tabla 4, anteriormente en el presente documento) con la adición de los siguientes agentes: ácido edético (EDTA) ; but i lhidroxi tolueno (BHT) ; galato de propilo (ProGL) ; metabisulf ito de sodio (NaMET) ; y combinaciones de los mismos. El ácido edético y los edetatos son agentes quelantes que se consideran comúnmente como sinergistas de antioxidantes. BHT, ProGL y NaMET se consideran verdaderos antioxidantes. La concentración de cada agente normalmente fue de aproximadamente el 0,10% (p/p) . Se usó una formulación blanco (es decir, que no contenía antioxidantes) para comparación. Las formulaciones de prueba fueron tal como se muestra en la tabla 15.

Tabla 15 Formulaciones de la prueba de estabilidad Muestra 0,10% en 0,10% en 0,10% en 0,10% en peso de peso de peso de peso de EDTA BHT ProGL NaMET 1 X 2 X 3 X 4 X 5 X X 6 X X 7 X X 8 X X 9 X X 10 X X Se colocaron alícuotas de las formulaciones en viales de vidrio transparente sellados durante diez días a 60°C. Se seleccionó esta condición de alta temperatura inusual para potenciar adicionalmente la discriminación de las formulaciones. Se comprobaron las disoluciones para determinar el color y el aspecto visual. Se observó la siguiente clasificación de las muestras, en lo que se refiere a la mejor estabilidad, (comenzando con la mejor estabilidad) : 7> 10> (4 y 9) > (1 y 5 y 6)> 2> (3 y 8) . Los resultados del análisis demostraron una estabilidad excelente de ropinirol para todas las formulaciones que contenían NaMET (es decir, 4, 7, 9 y 10) . Cuando se usó NaMET en combinación con otros agentes, hubo cierto aumento en la estabilidad de ropinirol basándose en la inspección visual. Se observaron algunos efectos sinérgicos con NaMET en combinación con ProGL, BHT y EDTA. Estos resultados indican que las formulaciones de la presente invención proporcionan formulaciones de ropinirol estables, farmacéuticamente aceptables. Pueden realizarse pruebas de estabilidad adicionales, por ejemplo, tal como sigue. Se colocan alícuotas de las formulaciones en aislamiento a temperatura ambiente, en condiciones aceleradas (~40°C), y en condiciones refrigeradas. Se sometieron a prueba las formulaciones para determinar la estabilidad global y/o la estabilidad de los componentes individuales (por ejemplo, en los días 0, 7, 14, 21, 28, 90, 180 (±1 día)) . Se somete a prueba cada formulación por triplicado en cada día de evaluación. Además, pueden someterse a prueba las alícuotas en una variedad de medios de recipiente, por ejemplo, envases de lámina metálica, tubos plegables laminados, viales, y/o dispositivos de administración de dosis dosificada.

Ejemplo 10 Estudios de irritación de la piel Se sometió a prueba el grado de irritación de la piel producida por las formulaciones de ropinirol de la presente invención en primer lugar en modelos con animales convencionales. Por ejemplo, se llevan a cabo estudios de irritación de la piel en conejos utilizando un protocolo de irritación de Draize modificado (véase, por ejemplo, Balls, M, et al., "The EC/HO international validation study on alternatives to the Draize eye irritation test," Toxicology In Vitro 9:871-929 (1995); Draize J, et al., "Methods for the study of irritation and toxicity of substances aplied topically to the skin and mucous membranes," J Pharmacol Exp Ther 82:377-390 (1944) ; y CEC, Co1 laborat ive Study on the Evaluation of Alternative Methods to the Eye Irritation Test. Doc . I/632/91/V/E/1/131/91 Parte I y II (2001) ) . Las formulaciones que van a someterse a prueba incluyen, por ejemplo, diferentes formulaciones de base libre de ropinirol (en una o más concentraciones), ropinirol HC1 (en una o más concentraciones), o combinaciones de los mismos en las que se varían los componentes identificados anteriormente de las formulaciones de la presente invención (por ejemplo, diferentes razones de alcohol/agua, variaciones en el alcohol usado en el disolvente de alcohol/agua, diferentes tipos y concentraciones de codisolvente ( s ) , diferentes tipos y concentraciones de potenciador/potenciadores de la permeación, diferentes tipos y concentraciones de antioxidante ( s ) , diferentes tipos y concentraciones de espesante ( s ) ) y/o condiciones (por ejemplo, pH , y composiciones almacenadas durante diferentes periodos de tiempo) . Normalmente se usa aceite mineral como control negativo. La principal puntuación de irritación primaria para cada tratamiento se calcula según el protocolo seleccionado. Las indicaciones preliminares (por ejemplo, los efectos del pH, ejemplo 2, y los efectos de la dosificación, ejemplo 4, descritos anteriormente) sugieren que la irritación encontrada con la administración transdérmica de ropinirol usando las formulaciones de la presente invención es mínima.

Ejemplo 11 Estudios de permeación transdérmica en seres humanos in vivo Se evaluó la eficacia de la administración transdérmica para aplicaciones terapéuticas usando las formulaciones de gel de ropinirol de la presente invención usando procedimientos clínicos convencionales. Por ejemplo, se seleccionan participantes humanos sanos que representan normalmente una variedad de edades, razas y sexos. Se proporcionan formulaciones de gel de ropinirol para aplicación diaria por parte de los participantes a la superficie de la piel. Se determina la concentración sanguínea de ropinirol mediante la extracción de sangre a intervalos de tiempo preseleccionados (por ejemplo, cada hora, múltiples al día, diariamente) . La determinación de la concentración de ropinirol en plasma se determina mediante procedimientos convencionales (por ejemplo, "Liquid chromatographic determinat ion of 4 - ( 2 - di -N , N-propylaminoethy1 ) - 2 - ( 3H ) - indolone in rat, dog, and human plasma with ultraviolet detection", Swagzdis, J.E., et al., Journal of Pharmaceut ical Sciences, Volumen 75(1), páginas 90-91 (1986)) . Se determina la capacidad para la administración en equilibrio, las concentraciones terapéuticas de ropinirol usando las formulaciones de la presente invención representando gráficamente la concentración sanguínea de ropinirol frente al tiempo transcurrido a lo largo de un periodo de tiempo seleccionado previamente (por ejemplo, días o semanas) . Alternativamente, o además, también pueden determinarse las concentraciones de ropinirol en orina o metabolitos relacionados ("Aplication of thermospray liquid chromatography-mas s spectrometry and liquid chromatography- tándem mass spectrometry for the ident if ication of cynomolgus monkey and human metabolites of SK&F 101468, a dopamine D2 receptor agonist" , Beattie, I.G., et al., Journal of Chromatography (1989), Volumen 474(1), páginas 123 -138 (1988) ) . Alternativamente, o además, se evaluaron participantes humanos para determinar los efectos terapéuticos de ropinirol en, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, así como para determinar los efectos secundarios del método de administración (por ejemplo, irritación de la piel) y los efectos secundarios conocidos asociados normalmente con la administración oral de ropinirol (por ejemplo, movimientos involuntarios, mareos, somnolencia, cansancio excesivo, cefalea, molestias estomacales, ardor de estómago, vómitos, estreñimiento, micción frecuente, boca seca, disminución de la capacidad sexual, alucinaciones, desmayos, alta temperatura, músculos rígidos, confusión, aumento de la sudoración, latido cardiaco irregular, dolor torácico, hinchazón de los pies, tobillos o parte inferior de las piernas, síntomas de resfriado o seudogripales , cambios en la visión, y/o quedarse dormido mientras se come, se mantiene una conversación, o en mitad de otra actividad) . Un ensayo clínico de este tipo puede incluir, por ejemplo, la comparación con el tratamiento mediante la administración de ropinirol por vía oral convencional (véase, por ejemplo, "Dosing with ropinirol in a clinical setting," Korczyn, A.D., et al., Acta Neurol . Scand. Volumen 106, páginas 200-204 (2002)) .

Ejemplo 12 Farmacocinét ica de ropinirol transdérmico Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 usando un gel equivalente de base libre al 1,5% para determinar la farmacocinét ica de ropinirol administrado a través de vías transdérmicas tal como se describió en el ejemplo 11. Este estudio de fase 1 fue un estudio de etiqueta abierta, de único centro. El estudio consistía en un día de dosificación oral de ropinirol IR seguido por un periodo de lavado y después aleatorización . Se aleatori zaron los sujetos con igual posibilidad de recibir uno de los tres regímenes de aplicación diaria de gel transdérmico de ropinirol durante 5 días. La formulación de gel contenía el 1,71% de clorhidrato de ropinirol (el 1,5% de ropinirol expresado como equivalentes de base libre) en una matriz de gel hidroalcohólico . Se llevó a cabo el estudio en 30 sujetos. Tras la selección y los procedimientos de nivel inicial, se incluyeron en el estudio los sujetos elegibles. Al tratamiento A le siguió un periodo mínimo de lavado de 4 días y después, 5 días de una aplicación una vez al día de o bien tratamiento B, C o D. Tratamiento A: Ropinirol de liberación inmediata dosificado por vía oral como 0,25 mg tres veces cada seis horas durante un día. Tratamiento B: 55 µ? de gel transdérmico de ropinirol que contenían 0,75 mg de ropinirol aplicados sobre un área de 3 x 3 cm en el hombro o el abdomen. Tratamiento C: 220 µ? de gel transdérmico de ropinirol que contenían 3 , 0 mg de ropinirol aplicados sobre un área de 6 x 6 cm en el hombro o el abdomen. Tratamiento D: 220 µ? de gel transdérmico de clorhidrato de ropinirol que contenían 3,0 mg de ropinirol aplicados sobre un área de 8,5 x 8,5 cm en el hombro o el abdomen. Se extrajeron muestras de sangre antes de la dosis y en puntos de tiempo especificados hasta 72 horas tras la dosis de ropinirol IR oral, y antes de la dosis y durante las 24 horas tras la dosis en el primer y el quinto día de aplicación del gel transdérmico de ropinirol (día 8 y día 12), antes de la dosis antes de la segunda, tercera y cuarta aplicación de los tratamientos en gel (día 9, 10 y 11) , y a lo largo de 96 horas tras la última dosis (días 13 a 16) para la determinación de las concentraciones en plasma de ropinirol. En las figuras 14 y 15 se representan los perfiles de concentración media - tiempo del ropinirol en plasma tras los diferentes tratamientos.

Tal como puede observarse a partir de los datos pronosticados en la figura 13 y de los datos experimentales en la figura 15, las formas farmacéuticas de la presente invención proporcionan la administración de ropinirol a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de manera que es posible la administración del fármaco una vez al día. Además, la razón reducida de Cmáx con respecto a Cmín (en equilibrio) , así como la oscilación más lenta entre Cmáx y Cmín (en equilibrio) proporcionada por las formas farmacéuticas de la presente invención puede proporcionar una concentración en plasma más consecuente para los sujetos tratados con una forma farmacéutica de la presente invención frente a la dosificación múltiples veces por día (por ejemplo, tres veces al día) usando una forma farmacéutica oral .

Ejemplo 13 Estudios de sensación e irritación dérmica Se evaluó la irritación local de la formulación clínica actual de ropinirol HC1 transdérmico usando la escala de Draize modificada tal como se describió en el ejemplo 10. Los datos indicaron que es aceptable la tolerabi 1 idad local de esta formulación y apoyan el uso de la formulación en seres humanos. El gel de ropinirol HC1 en hasta el 5% fue levemente irritante con la aplicación una vez al día durante 14 días en cerdos enanos Hanford. Adicionalmente, se clasificó ropinirol HC1 como un sensibilizador leve basándose en cobayas inducidos (con y sin adyuvante completo de Freund) y expuestos a ropinirol HC1 al 5%. Tal como resulta evidente para un experto en la técnica, pueden realizarse diversas modificaciones y variaciones de las realizaciones anteriores sin apartarse del espíritu y el alcance de esta invención. Tales modificaciones y variaciones están dentro del alcance de esta invención.

Claims (26)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
2. REIVINDICACIONES 1. Gel para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un vehículo primario que comprende una mezcla de agua y al menos un alcohol de cadena corta; al menos un antioxidante; y al menos un agente de tamponamiento , en el que (i) el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5, y (ii) el gel está adaptado para su aplicación a la superficie de la piel. 2. Composición para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo hidroalcohól ico que comprende agua, un alcohol de cadena corta, y al menos un agente de tamponamiento, en el que (i) el pH de la composición es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente H 8,5, (ii) el flujo transdérmico del ropinirol, en el vehículo hidroalcohólico , a través de la piel es superior al flujo transdérmico de una concentración igual de ropinirol en una disolución acuosa de pH esencialmente equivalente durante un periodo de tiempo esencialmente equivalente y (iii) la piel es la membrana que controla la velocidad de flujo.
3. 3. Composición para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo hidroalcohólico que comprende agua, y un alcohol de cadena corta, en la que (i) el ropinirol tiene un pKa aparente de aproximadamente 8,0 o inferior en comparación con un pKa teórico de ropinirol en agua de aproximadamente pKa 9,7 y (ii) la composición se formula para su aplicación a la superficie de la piel.
4. 4. Composición según la reivindicación 2 ó 3, en la que la composición se fórmula como un gel.
5. 5. Gel según la reivindicación 1 ó 4, en el que el ropinirol es ropinirol como base libre.
6. 6. Gel según la reivindicación 1 ó 4, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es ropinirol HCl .
7. 7. Gel según la reivindicación 1 ó 4, en el que el alcohol de cadena corta se selecciona del grupo que consiste en etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos .
8. 8. Gel según la reivindicación 1 ó 4, en el que el vehículo primario comprende además un disolvente no volátil .
9. 9. Gel según la reivindicación 1 ó 4, en el que el gel comprende un agente gelificante seleccionado del grupo que consiste en celulosa modificada y gomas .
10. 10. Gel según la reivindicación 1 ó 4, que comprende además un potenciador de la penetración.
11. 11. Gel según la reivindicación 10, en el que el potenciador de la penetración es una mezcla de monoetil éter de dietilenglicol y alcohol miristílico en, respectivamente, una razón 5:1 en peso/peso .
12. 12. Gel según la reivindicación 4, que comprende además un antioxidante.
13. 13. Gel según la reivindicación 1 ó 12, en el que el antioxidante comprende metabisulf ito de sodio.
14. 14. Gel según la reivindicación 1, en el que el agente de tamponamiento comprende trie tanolamina .
15. 15. Gel según la reivindicación 1, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de entre aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol; el vehículo primario comprende entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60 por ciento en peso de agua, entre aproximadamente el 30 y aproximadamente el 70 por ciento en peso de etanol, entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 60 por ciento en peso de propilenglicol y entre aproximadamente el 0,1 y aproximadamente el 10 por ciento en peso de una mezcla 5:1 (en peso/peso) de monoetil éter de diet i lengl icol y alcohol miristílico, en el que el vehículo primario se gelifica con entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 3 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa; el antioxidante comprende entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 1 por ciento en peso de metabisulf ito de sodio; y el agente de tamponamiento comprende trietanolamina entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 10 por ciento en peso, en el que el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5.
16. 16. Envase, que comprende superficies interna y externa, en el que el gel según la reivindicación 1 ó 4 está contenido por la superficie interna del envase y en el que el envase se selecciona del grupo que consiste en un envase de dosis unitaria y uno de dosis múltiples.
17. 17. Método de fabricación de un gel para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende mezclar los siguientes componentes para producir un gel homogéneo, en el que el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5: una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un vehículo primario que comprende agua, al menos un alcohol de cadena corta y al menos un agente ge 1 i ficante ; al menos un antioxidante; y al menos un agente de tamponamiento ; para proporcionar un gel adecuado para la administración farmacéutica de ropinirol.
18. 18. Método para administrar un agente activo a un sujeto humano que necesita el mismo, comprendiendo el método: proporcionar un gel para la administración farmacéutica de fármacos, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un vehículo primario que comprende una mezcla gelificada de agua y al menos un alcohol, de cadena corta; al menos un antioxidante; y al menos un agente de tamponamiento , en el que el pH del gel es de entre aproximadamente pH 7 y aproximadamente pH 8,5; aplicar una o más dosis diarias del gel a una superficie de la piel del sujeto en una cantidad suficiente para que el ropinirol alcance la concentración terapéutica en el torrente sanguíneo del sujeto.
19. 19. Método según la reivindicación 18, en el que el sujeto humano necesita terapia con ropinirol para tratar un trastorno del movimiento.
20. 20. Método según la reivindicación 19, en el que el sujeto humano necesita terapia con ropinirol para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de Tourette, trastorno de tic crónico, temblor esencial y trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
21. 21. Método según la reivindicación 20, en el que el gel tiene una cantidad de equivalentes de base libre de ropinirol de entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 5 por ciento en peso y se aplica diariamente hasta aproximadamente 1 gramo del gel a un área superficial de la piel de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1000 cm2.
22. 22. Método según la reivindicación 21, en el que la dosis de gel se aplica en una dosis única o dosis divididas .
23. 23. Forma farmacéutica para la administración de ropinirol a un sujeto que comprende, una dosis de ropinirol, en la que dicha forma farmacéutica se configura para proporcionar (i) la administración en equilibrio de ropinirol con una dosificación una vez al día y (ii) una razón en equilibrio de Cmax/Cmin que es inferior a aproximadamente 1,75 cuando la concentración de ropinirol a nivel plasmático del sujeto está en equilibrio (Css) .
24. 24. Forma farmacéutica para la administración de ropinirol a un sujeto que comprende, una dosis de ropinirol, en el que dicha forma farmacéutica se configura para proporcionar (i) la administración en equilibrio de ropinirol con una dosificación una vez al día, y (ii) una oscilación en equilibrio de Cmax a Cmin superior a aproximadamente 8 horas cuando la concentración de ropinirol a nivel plasmático del sujeto está en equilibrio (Css) .
25. 25. Forma farmacéutica según la reivindicación 23 ó 24, comprendiendo dicha forma farmacéutica una dosis de ropinirol de entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 10 por ciento en peso de equivalentes de base libre de ropinirol, y dicha forma farmacéutica es una composición farmacéutica para la administración de fármacos transdérmicos , no oclusivos.
26. 26. Forma farmacéutica según la reivindicación 23 ó 24, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento.