JP2002510537A - 薬理検査用ｍｒｉ（ｐｈｍｒｉ） - Google Patents

薬理検査用ｍｒｉ（ｐｈｍｒｉ）

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JP2002510537A JP2000542677A JP2000542677A JP2002510537A JP 2002510537 A JP2002510537 A JP 2002510537A JP 2000542677 A JP2000542677 A JP 2000542677A JP 2000542677 A JP2000542677 A JP 2000542677A JP 2002510537 A JP2002510537 A JP 2002510537A
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 精神医学的、神経変質的、あるいは神経学的な神経疾患が疑われる、あるいは既に診断された患者において、診断刺激または治療に対する代謝応答として現れる神経伝達物質および神経受容体活性の変化を磁気共鳴画像 (MRI)により診断する方法であって、(a) MRIで検出可能な血行力学的応答を引き出す薬剤を上記の患者に投与する段階と、(b)高い磁化率を有するMRIコントラスト強調剤を上記患者に投与する段階と、(c)空間的、時間的分解能をもって、上記コントラスト強調剤の平衡分布状態におけるT2またはT2 *強調MRIスキャンにより相対脳血流量を測定する段階を有することを特徴とする磁気共鳴画像 (MRI)診断方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 精神医学的疾患（精神分裂症など）、神経学的疾患（パーキンソン病など）、
神経変質的疾患（ハンチントン舞踏病など）の多くは、神経伝達物質と受容体の
バランスの変化に起因する精神状態あるいは病状の変化を伴う。このような変化
を検出すれば、重度の臨床的症状が発現する前に診断を下すことができ、その変
化の性格や程度を知ることは、治療法を決定する上で極めて重要である。例えば
、パーキンソン病の治療では、L-DOPAを長期間服用すると薬効が徐々に減退する
。このため、症状の進行をより正確にモニタし、投与量をより柔軟に変更できる
ようになることが望まれている。精神分裂症の治療において現在使用されている
ドーパミン作用性リガンドの多くについても、同様の問題が生じている。また、
脳に対するこれらの治療効果の判定は、現状では極めて困難である。
【０００２】 生体内における神経伝達物質・受容体ダイナミクスの変化の測定には、２種類
の方法が広く用いられている。陽子射出断層撮影法(PET)および単光子射出コン ピュータ断層撮影法(SPECT)であり、いずれも放射能を利用する。陽子射出断層 撮影法は極めて用途が広く、脳血流量(CBF)、脳内グルコース代謝〔18F-フルオ ロデオキシグルコース(FDG)を使用〕あるいは受容体活性のマッピングに活用さ れているが、SPECTの用途は非特異的プロセスの検出に限定されている。ただし 、いずれの方法も空間的、時間的分解能が大きく制約されており、また繰返し適
用することは勧められない。しかも、PETは使用できる場所が限られている上に 費用がかかる。これは、投与すべき放射性医薬品の半減期が短いことにも一部原
因がある。
【０００３】 最近開発された第３の方法に、コントラストの血中酸素濃度依存性(BOLD)を利
用した薬理検査用核磁気共鳴画像(phMRI)がある。これは、特定の薬理学的刺激 を与えた後に現れる神経の活性化によって生ずる血行力学的応答を、空間的、時
間的分解能をもって視覚化する方法である。簡単に説明すると、神経の活性化に
よって局所的に代謝活性が上昇し、酸素消費量が増大し、常磁性のデオキシヘモ
グロビンの局所濃度が増大する。後者は脈管構造内で磁区を形成するので、その
高い磁化率によってT2 *強調MR画像における脳組織の信号強度(SI)が低下する。 しかし、この効果は相対脳血流量(rCBF)の増大によって素早く過補償され、その
結果、デオキシヘモグロビン濃度の低い新鮮血が流入し、神経が活性化した領域
におけるT2 *強調MR画像のSIが最終的に増大する。
【０００４】 phMRIは、MRIの非侵襲性に加えて高い要求水準にて空間的、時間的分解能を有
する方法であるが、BOLD効果に対する感度の不足が欠点であり、臨床磁場の強さ
におけるSIの増加はわずか２〜３％でしかない。これは、確固たる臨床手順を確
立するには甚だ不十分である。この問題に対し、機能性MRI(fMRI)と呼ばれる類 似の手法により成績が改善されている。この手法は、刺激の性格がphMRIとは異 なっている。即ち、薬理学的な刺激ではなく、感覚的あるいは運動性の刺激であ
る。fMRIでは、安静時と刺激時において繰返し交互にデータ・ブロックを収集し
、共分散の多変量解析(ManCova)の様な統計学的手法を用いて刺激パラメータ・ マップ(SPM)を導くことで、BOLD効果の強度の不足を補う。SPMは、安静時と刺激
時におけるスキャンからそれぞれ得られたSIのあらゆる差異の統計的有意性を、
１画素単位で表すものである。しかし、感覚的あるいは運動性の刺激に対する応
答時間が短い（秒単位）のに対し、薬物刺激に対する応答期間は長い（通常、１
時間程度）ので、この手法をphMRIに適用することはできない。
【０００５】 コントラスト強調剤を使用してphMRIの感度を上昇させる報告も２例あるが(1,
2)、いずれもphMRIの診断能力について認識、あるいは示唆すらしておらず、ま た症状を示す実験動物モデルを用いた試験も行っていない。本出願は、従来の脳
疾患の可視化方法の能力不足に鑑みて、特定の薬物による刺激と、高い空間分解
能を有する非侵襲的手法とを用い、今まで隠れていた神経伝達物質と神経受容体
のアンバランスを画像化することにより、上記の医療上の要望に応えるものであ
る。
【０００６】発明の要約 最も重要な態様にかかる本発明は、半減期の長い高磁化率コントラスト強調剤
（いわゆる、ネガ型血中プール(negative blood-pool)コントラスト強調剤）の 静脈注射後における脳のT2またはT2 *強調撮影を行うことにより、神経学的疾患 の検出、診断および可視化を行う方法である。ベースライン画像は、上記薬剤の
平衡分布時に撮影する。MR測定法や投与された薬剤の血中濃度の如何に関わらず
、相対脳血流量(rCBV)との間に正の相関を示す形で脳組織のSI低下が観察される
。この信号強度損失に適切な数学的処理を施すと、T2またはT2 *強調法のいずれ を採用したかに応じて、それぞれΔR2またはΔR2 *が得られる。これらは、rCBV の変化に比例する形で得られる。したがって、コントラスト強調剤の投与後にベ
ースライン・スキャンを行うことで、rCBVマップを作成することができる。
【０００７】 次に、ヒトあるいは実験動物の患者に対し、ストレス剤を投与して薬理学的診
断刺激を与える。使用するストレス剤の種類は、疑われる病名（診断を目的とす
る場合）、あるいは既に診断の付いた疾患（治療法の選択あるいは治療の到達度
の評価を目的とする場合）と密接に関連している。基本的には、既知のあらゆる
神経伝達物質、それらの作用薬および拮抗薬（放出および受容の両方の濃度にて
）を、診断刺激用のストレス剤として投与することができる
【０００８】 診断刺激に続く神経の活性化に対する代謝応答は、rCBVの実質的な増大となっ
て現れ、この結果、活性化領域においてSIが低下（あるいはΔR2およびΔR2 *が 上昇）するので、神経伝達物質活性のマッピングが可能となり、また、神経伝達
物質と受容体の活性のアンバランスを特異的に検出することが可能となる。好ま
しい態様においては、本発明の方法を用い、投薬を受けていない患者における刺
激応答と、同種または異種の薬物を様々な量にて投与した患者における刺激応答
とを比較することにより、治療薬の薬効を評価することができる。これにより、
従来、専ら臨床症状の所見に頼り、長期間を要しがちであった診断方法の決定が
、大幅に簡略化される。
【０００９】 このように、本発明は、診断刺激を与えた後に、高磁化率血中プール(blood-p
ool)コントラスト強調剤の平衡分布状態にて撮影されたT2またはT2 *強調MR画像 に現れるrCBVの変化をモニタすることによって、神経学的、神経変質的および精
神医学的疾患の検出、診断および分類を可能とする方法を提供するものである。
【００１０】発明の詳細な説明 血中半減期の長い高磁化率コントラスト強調剤の平衡分布状態におけるT2また
はT2 *強調MRIスキャンを行って、診断刺激後に現れる神経の活性化に伴うrCBVの
変化を空間的・時間的分解能をもって測定することにより、精神医学的、神経変
質的、神経学的その他の疾患を診断する方法を開示する。 好ましい態様において、上記高磁化率コントラスト強調剤は、本質的に磁性粒
子、即ち、強磁性、反強磁性あるいは集合常磁性を示す粒子から成る。かかる磁
性粒子としては、例えば(a)非磁性材料を一切含まない磁性単結晶、(b)非磁性材
料を一切含まない多数の磁性結晶の集合体、(c)通常、合成あるいは天然高分子 、あるいはこれらの混合物から成る非磁性材料が混合、結合または塗布された磁
性単結晶、および、(d)上述(c)の非磁性材料が結合、塗布または混合された多数
の磁性結晶の集合体などがある。
【００１１】 これらのカテゴリに属するコントラスト強調剤は、これまでにも科学文献や特
許公報に記載されている。例えば、カテゴリ(b)に属する２種類のUSPIO（超微粒
子集合常磁性酸化鉄）がSineremTMの商標名(3,4,5)、およびMION（単結晶酸化鉄
ナノポリマー）(6,7,8,9)として知られており、前者についてはGuerbet社が臨床
試験を行っている。SineremTMおよびMIONに塗布する材料は、デキストラン・ポ リマーである。複数の磁性結晶から成るより大きな磁性コアを有するその他の粒
子も文献に記載されており、SPIO（集合常磁性酸化鉄）と呼ばれている。具体的
には、米国のBerlex社および欧州のGuerbet社が市販するFeridexTM(10,11,12,13
)、現在Schering 社が臨床試験を行っているResovistTM、およびBracco社が米国
特許第5,464,696号、同第5,587,199号および同第5,545,395号に記載している集 合常磁性血中プール剤などがある。これらの粒子には、造影性能に大きな差異が
ある。例えば、USPIO型の薬剤ではr2/r1比が低い範囲で変化する（Berry(3)の報
告によると、SineremTMでは3.07）が、Fahlvikが国際出願第 WO 97/36617号に記
載したところによると1.72である。また、文献(6)によればMIONのr2/r1比は3.54
であり、Bracco社のSPIOの値は40と高い。
【００１２】 r2/r1比は、濃度あるいはMRI手法の如何に関わらず、脈管構造にポジまたはネ
ガのコントラストをもたらす能力に密接に関連しているが、脳組織内において信
号損失をもたらす力は血液と血管外空間との間のバルク感受性の差異に大きく依
存しており、ひいてはコントラスト強調剤のr2/r1比よりもむしろ磁化率に大き く依存している。したがって、高い磁化率を有する薬剤ほど効果的である。例え
ば、米国特許第5,464,696号に記載されている薬剤は、43,663×10-6 cgsもの高 い体積磁化率を有している。このように本発明は、r2/r1比の全変化域をカバー する薬剤を利用する点に大きな特色を有する。
【００１３】 第２の好ましい態様においては、高磁化率コントラスト強調剤は血漿中半減期
の長い磁性粒子、即ち、強磁性、反強磁性、あるいは集合常磁性の血中プール(b
lood pool)剤である。かかる性質ゆえに、1回の注射で薬剤を投与した後、その 薬剤の平衡分布状態にて繰返し造影を行うことができる。診断刺激（血行力学的
応答を伴う神経の活性化）に対する代謝的応答は、通常1時間程度持続するため(
18)、コントラスト強調剤の投与から約１時間が経過し、血流中からの同剤のク リアランスによって高磁化率コントラスト増強効果（即ち、信号損失）が僅かし
か変化しない状況であっても、脳のT2 *強調造影を行うことができる。言い換え れば、血流中からのコントラスト強調剤のクリアランスに起因する脳内SIの何ら
かの変化とは明らかに区別される神経の活性化によって生ずる信号損失を、測定
できなければならない。したがって、診断刺激を与えない状態で測定されるベー
スラインSIはフラットである必要があり、仮にドリフトが生じたとしても、デー
タの数学的処理によって容易に補正できなければならない。
【００１４】 特に好ましい態様においては、血漿クリアランスの値が0.4、より好ましくは0
.3より小さくなる時間が２時間継続するように、高磁化率コントラスト強調剤の
血行動力学的特性を考慮する。ここで、血漿クリアランスは｛R2 *(t2)-R2 *(t1) ｝/R2 *(t1)で表され、R2 *は横方向緩和速度、t1とt2は静脈注射後の２つの時刻 を表し、t2 = t1＋2hの関係を満たす。このように長い血中半減期は、例えば、 磁性粒子を抗オプソニン作用を有する適当な材料を塗布、混合または結合させる
ことによって達成可能であり、一般に網様体内皮系(RES)への取込みに対する拮 抗作用を高めることで達成される。かかる材料としては、多糖類ないしオリゴ糖
類、ポリアミノ酸類、ポリアルキレンオキシド類、ポリエチレングリコールおよ
びヘパリノイド類等、合成または天然のポリマーを挙げることができる。これら
のポリマーは、炭素、硫黄または燐オキシ酸官能基、あるいはこれらの基を有す
る化合物との混合物等、負に帯電した基で置換されていてもよい。これらの基は
、一般に磁鉄鉱や磁赤鉄鉱等の酸化鉄結晶の混合物から成る磁性コアの結晶表面
に対し、高い親和性を示す。本実施の形態に含まれる抗オプソニン作用を有する
材料の具体例については、Tournierが米国特許第5,464,696号、同第5,587,199号
、および同第5,545,395号に述べており（グリセロフォスファチジル酸とエチレ ンオキシド−プロピレンオキシドのブロック共重合体との混合物）、また、Pilg
rimが米国特許第5,160,725号および国際出願第WO 94/21240号（燐酸メトキシポ リエチレングリコール）に記載している。また、Weisslederは、MIONに512Bデキ
ストラン(分子量11kD)を施した例を記載している(19,6)。
【００１５】 本発明の第３の好ましい態様においては、上記のコントラスト強調剤の平衡分
布状態にてrCBVを繰返し測定する(46,47)。その根拠となる仮定は、a)横方向磁 化は単一指数関数的に減衰し、単一指数関数的な時定数T2およびT2 *（つまり、 緩和速度R2およびR2 *の逆数）によって表されること、およびb) コントラスト強
調剤投与後のΔR2 *の変化は濃度f(c)の関数 ΔR2 * = k'f(c)V (式1) ΔR2 * = kV (式1a) で表され、血流量Vに比例するので、同剤の血中濃度が一定の場合、問題とする 範囲内では（式1)は単にΔR2 *と血流量との間の比例関係として表される(式1a) こと、である。a)の仮定によれば、T2 *強調像におけるSIは次式 S = K・exp(-TE・R2 *) (式2) により算出される。ここで、T1やプロトン密度効果はすべて、定数Kにまとめて ある。
【００１６】 rCBVの変化は、脳組織の３種類のSIを測定することにより評価することができ
る。３種類のSIとは、コントラスト強調剤投与前のSIであるSpre、コントラスト
強調剤投与後および安静期のベースラインSIであるSb、およびコントラスト強調
剤投与後であって、かつ診断刺激を与えるためのストレス剤または治療薬投与後
のSIであるScである。ここで、未処理の脳組織の横方向緩和時間をR2 * pre、安静
期のrCBVをV0、診断ストレスにより誘発されるrCBVの変化をΔVとすると、上記S
Iは次式で算出することができる。 Spre = K・exp(-TE・R2 * pre) (式3) Sb = K・exp(-TE・R2 * pre)exp(-TE・kV0) (式4) Sc = K・exp(-TE・R2 * pre)exp(-TE・kV0)exp(-TE・kΔV) (式5) また、rCBVの変化は次式で計算することができる。 ΔV/ V0 = ｛ln Sc/Sb｝/｛ln Sb/Spre｝ (式6)
【００１７】 測定は、コントラストノイズ比(CNR)、つまり、薬理学的または機能的な刺激 を与えている最中の信号変化をノイズで除した値が最大となる様な方法で実施す
ることが望ましい。あるコントラスト強調剤についてrCBVの変化が一定である場
合には、CNRはMRIシーケンスのエコー時間(TE)および同剤の血中濃度（ひいては
投与量）に依存することになる。エコー時間が長くなると、刺激を与えている間
の信号変化が大きくなるが、コントラスト強調剤投与後スキャンのベースライン
も同時に上昇する。同様の効果は、コントラスト強調剤の濃度を上昇させた場合
にも生ずる。投与前スキャンから投与後ベースライン・スキャンに至る間の最適
な信号損失の度合は、上述の定義にもとづいてCNRを求める次式を考慮して算出 することができる。 CNR = Spre exp(-TE・kV0)｛exp(-TE・kΔV) - 1｝ (式7) ここで、カッコ内の項は刺激に対する部分的な信号変化を表し、カッコ外の項は
コントラスト強調剤投与後のベースライン・スキャン時の信号ノイズ比を表す。 （式7）がkに関して最大化されていると、ΔVが0.2V0の近傍で、即ち、phMRI の実験ではよくある事だが、部分的なrCBV変化が概ね20％となる辺りで、次式の
条件 TE・k・V0 = 1 (式8) が満足された場合にCNRが最大となる。(式1)より、これは次式で表される条件と
等価である。 TE・R2 *(0) = 1 (式8a) ここで、R2 *(0)は、コントラスト強調剤の投与によって生ずる横方向緩和速度の
変化量である。換言すれば、コントラスト強調剤投与後の最適信号損失量は、投
与されたコントラスト強調剤の種類やその血中濃度に関わらず、TEが投与後に観
測されるT2 *の変化とほぼ等しい場合に達成される。よって、(式3)および(式4) より、Sb = Spre・e-1が成り立つ。したがって、投与前スキャンから投与後ベー
スライン・スキャンに至る間の最適な信号損失の度合はSpre(1 - e-1)となり、 コントラスト強調剤投与前の約60％となる。この値を達成できるTE値とコントラ
スト強調剤投与量の組合せは無限にあり、明らかに投与可能量に依存している。
実際上は、コントラスト強調剤の耐容度(tolerability)および磁化率に見合うΔ
R2 *(0)の最大値を達成することが望ましく、また、(式8a)の条件を満足するよう
にTEを調整することが望ましい。
【００１８】 以下の実施例で述べる動物実験では、磁場強度2 T にて容易にΔR2 *値10〜30
s-1を達成することができ、TE値が0.25ΔR2 *〜2ΔR2 *の場合に良い結果（BOLD効
果に対する実質的なCNRの上昇）が得られている。 その他のMRIパラメータについては、本発明は広範な種類のMRIシーケンスを用
いて実施することができる。TEとΔR2 *との関係を上述のように調整し、また、 連続する位相エンコード化ステップ間において脳組織が十分に弛緩できるような
繰返し時間(TR)を設定し（例えば、磁場強度2 TにてTR = 500 ms）、さらにErns
t条件(21,22)を満たすフリップ角(α)を設定すれば、FLASHやSPGR等の勾配エコ ー法も適用することができる(20)。エコー平面造影(EPI)は適用可能ではあるが 、実験の感度が極めて高く、スキャン中の患者の体の動きにも影響されにくいの
で、必須ではない。勾配エコー型エコー平面造影(GE-EPI)は、上述したように、
TEとΔR2 *との関係を調整し、また、十分な弛緩が可能となるように繰返し時間(
TR)を長く設定すれば適用できる。また、スピンエコー法に関しては、TRとTEを 上述のように調整すれば、従来型（スピン・ワープ型）あるいはエコー平面型(S
E-EPI)のいずれも適用可能であるが、SE法の場合に考慮すべきは、TEをΔR2 *で はなく、ΔR2にマッチさせることである。これにより、エコー時間が短縮され、
コントラスト強調剤の投与量は増大する。
【００１９】 特に好ましい本発明の第４の態様においては、パーキンソン病(PD)、アルツハ
イマー病(AD)、ハンチントン舞踏病および精神分裂症等、精神医学的、神経変質
的、あるいは神経学的な神経疾患の検出、診断および治療ガイダンスを行う。例
えばPDでは、臨床的所見が現れる以前に、長期間にわたってドーパミン作用性の
ニューロン消失が進行することが知られており、70％ものドーパミン作用性の神
経支配が失われて初めて症状が認められる場合も少なくない(23,24,25)。アンフ
ェタミンの様なドーパミン放出拮抗薬を投与した後に血行力学的応答、より正確
にはrCBVを定量的に測定すれば、ドーパミン作用系を探り、症状の重さを評価し
、危険な状態にある患者を早期に識別することができる。かかる手法の実用性に
ついては、アンフェタミンによる正常ラット脳の活性化に対する血行力学的応答
を例示しながら実施例で後述する。
【００２０】 PDの治療には通常、神経伝達物質ドーパミン(DA)の前駆体であるL-DOPAが使用
される。場合により、末梢神経系におけるL-DOPAからDAへの転移反応を防止し、
中枢神経系におけるL-DOPAの利用効率を高めるために、カルビドーパが併用され
ることもある。L-DOPA置換療法には優れた有効性が認められているが、投与量を
最適化することが難しい。投与量が多すぎると早期に運動異常が現れ、長期的に
はDAニューロンの破壊や消失が促進される場合すらある(26)。投与量の最適化を
神経心理学的検査のみに頼るのでは時間がかかり、場合によっては危険ですらあ
る。これに対し、本発明は、L-DOPA投与に対するPD患者のドーパミン作用系の応
答を、高い分解能をもって客観的かつ定量的に測定する場合に利用できる。かか
る用法の実用性については、DA拮抗薬アポモルフィンをPD症例ラットに投与した
後の神経活性化に伴うrCBVの変化を測定した実施例において後述する。今日では
、さらに別のDA拮抗薬を利用した治療も実用化、あるいは研究の段階にある。米
国食品医薬品局(FDA)に既に認可された医薬品としては、ペルゴライド、ブロモ クリプチン、キャベゴリン (作用期間が長い）があり、また、最近ではプロミペ
キソールやロピニロールも加わった。患者は各個人ごとに様々な医薬品に対して
異なる応答を示すので、神経心理学的検査のみによって患者各個人に最適な治療
法を決定することは、実際上不可能である。
【００２１】 本発明は、PDの治療に用いられる様々な医薬品の有効性を比較するための定量
的で、客観的で、有効な手段を提供する。また、米国内だけでも400万人の患者 を抱えるアルツハイマー病の診断、病期分類、治療ガイダンスにも同じく有効に
適用できる。上述したように、PETの普及には高コスト、サイクロトロン設備の 必要性および技術支援が妨げとなっている。一方、SPECTによるrCBFの測定は、 “痴呆の軽度なAD患者の識別にしか適用できず、（中略）痴呆の程度が中度ない
し重度のAD患者あるいは血管性痴呆を区別する上では利用価値が低い”ことが知
られている(27)。現状では、ADの治療はあまり成功しているとは云えないが、そ
れでもなお早期診断は、(a) ガンや発作等、治療に成功の見込みのある他の原因
を除外する上で重要であり、また、(b) ADの初期段階で優れた薬効を示す医薬品
が現状でわずかしか知られていないことからも重要である。
【００２２】 これまでのところ、最も有望なADの治療法は、コリン作用系がADにおいて中心
的役割を果たしているとの仮説にもとづいて開発されてきた。この仮説は、学習
や記憶の変化におけるコリン作用伝達系の役割(28)、コリン作用系と認知障害の
程度とを結び付ける剖検結果(29,30)、およびAD患者におけるアセチルコリン濃 度の低下によって裏付けられている。したがって、最も有効な治療薬の幾つかが
、正常な代謝経路において神経伝達物質アセチルコリン(AC)を分解するアセチル
コリンエステラーゼの阻害剤、即ちAC拮抗薬であることは、何ら驚くに当たらな
い。この様なケースにおいて、本発明の方法によれば、神経心理学的な検査のみ
に頼ることなく、最適投与量の決定という重要な作業を大幅に簡略化することが
できる。
【００２３】 AD治療薬として最初にFDAに認可された医薬品、即ち、コリンエステラーゼ阻 害剤であるテトラヒドロアミノアクリジン(THA)の場合、最適投与量は患者ごと に大きく異なることが知られている。本発明によれば、類似の医薬品の薬効の比
較も容易となる。例えば、THAと開発中、あるいはエンドネベンジルの様に既に 臨床的に実用化された他のコリンエステラーゼ阻害剤との間の薬効の比較が、更
には、例えばDuP 996 (31)またはHP 749 (32)といった、コリンエステラーゼ阻 害剤とあるいはコリン作用放出剤同士との間の薬効の比較が、極めて容易となる
。
【００２４】 本発明の方法を適用することにより、蔓延する破壊的な他の脳疾患、即ち精神
分裂症も上手く管理し易くなる。この病気の行動生物学および病態生理学におけ
るドーパミン作用性神経伝達の中心的役割に関して異論はなく、DA受容体に対す
る神経弛緩薬の親和性とその臨床有効性との相関と符合する。神経弛緩薬はシナ
プス後受容体に対して神経伝達物質と拮抗するDA拮抗剤であり、精神分裂症では
アップレギュレートされている。したがって、神経弛緩薬はドーパミン作用性神
経伝達を阻害し、このことによって、例えば感覚刺激に対する知覚過敏、幻覚、
妄想といったいわゆる陽性症状の多くを緩和する(33,34)。しかし、このような 抗精神病作用には投与量に依存する副作用がしばしば伴う。最も普通にみられる
副作用は、パーキンソン症候群および静止不能(35)等の、いわゆる錐体外路症状
(EPS)であり、生活の質や患者のコンプライアンスを損なう。
【００２５】 近年、製薬会社は、全く新しい世代のいわゆる非定型抗精神病薬の開発に力を
注いでいる。これらは、著しいEPSを発現させることなく抗精神病作用を現すと される(36,37,38)。既に認可された治療薬も、臨床試験中の治療薬もあり、クロ
ザリル、レスピルドール、オランザピン、セルチンドール等が例示される。これ
らの治療薬の中には、他の神経伝達系も阻害するものがある。例えば、クロザリ
ルはセロトニンの拮抗薬である。この開発は、患者と医学界にとってチャンスと
問題点の両方を提起している。実際、神経弛緩薬の正しい投与、神経弛緩薬と非
定型抗精神病薬の比較、および様々な非定型抗精神病薬を比較することは、精神
薬理学的試験や従前の造影検査のみに頼るだけでは極めて難しい。しかし、本発
明によれば、薬効を迅速かつ定量的に評価することができ、上述の医療ニーズに
十分に応えることができる。
【００２６】
【実施例】
実施例１： 集合常磁性血中プール剤 集合常磁性血中プール剤を、米国特許第5,464,696号の記載にしたがって調製 した。下記の手順にしたがって処方薬を得た。
【００２７】 (a) 鉄、ジパルミトイルフォスファチジン酸の一ナトリウム塩(DPPA.Na)およ びSynperonic F-108を3/15/15の割合で含む処方薬を、以下のようにして調製し た。3.930gのFeCl3・6H2O(14.54mmol)と2.930 gのFeCl2・4H2O(14.74mmol)を250
mlの水に溶解した。この混合物を攪拌しながら、pHが9.0で安定するまで25％ア ンモニア水溶液を滴下した。得られた黒色粒子の懸濁液を75℃で５分間加熱し、
室温で粒子を沈殿・沈降させた。得られた沈殿を、１回当たり500mlのトリス(1g
/L)グリセロール溶液 (0.3M)を用いて２回、デカンテーション法により洗浄した
。洗浄した粒子を500 mlのトリス−グリセロール緩衝液(pH7.25)に振盪しながら
再び懸濁させた。懸濁液中の鉄濃度は、3.01 mg/mlであった。この懸濁液300 ml
に、4500 mgのDPPA.Naと4500 mgのSynperonic F-108（ICI社製）を加え、超音波
振動を20分間与えた（BRANSON 250 Sonifier、出力60ワット）。超音波振動の印
加中に84℃まで上昇した液温を、室温まで下げた。皮膜で覆われた酸化鉄粒子の
懸濁液をポアサイズ0.45μmのメンブラン・フィルターで濾過し、20ml容の滅菌 ボトルに保存した。クールター微粒子測定器を用いて測定を行った結果、粒径は
79nmであった。また、Johnson Matthey社製磁気天秤を用いて測定を行った結果 、サンプルの磁化率は43,663×10-6cgsであった。
【００２８】 (b) 鉄、DPPA.NaおよびSynperonic F-108を3/30/30の割合で含む処方薬を調製
した。調製方法は、DPPA.NaとSynperonic F-108の使用量をそれぞれ4500 mgでは
なく9000 mgとした以外は、実施例１の(a)で上述した通りである。
【００２９】 実施例２： 正常ラット脳におけるベースライン信号損失 実施例１の(a)で調製した集合常磁性血中プールコントラスト強調剤を、正常 なSprague-Dawley(SD)ラット３匹に60μmol Fe/kg (1ml/kg)の投与量にて静脈注
射した。内径4cmの専用の鳥かご型高周波(RF)コイルを備えた2T SMIS動物実験用
画像診断装置を用い、勾配エコー法、条件500 ms/30 ms/30°(TR/TE/α)によりM
R像を撮影した。撮影は、コントラスト強調剤投与前と、投与後の所定時間経過 後に行った。脳組織の最初の信号損失は投与５分後に観測され、コントラスト強
調剤投与前のSIの46％に低下していた。信号損失は、２時間後でもコントラスト
強調剤投与前の32％のレベルにあり、初期効果の70％は維持されていた。この実
験におけるSIの時間変化を、図１に示す。式｛Spre/Sb｝/TE = ΔR2 *（ただし、
SpreとSbは、それぞれコントラスト強調剤の投与前と投与後のベースラインSIで
ある）より、横方向緩和時間ΔR2 *の初期増加は20.5 s-1と算出された。
【００３０】 次に、実施例１の(b)で調製したコントラスト強調剤を、正常なSprague-Dawle
y(SD)ラット４匹に40 μmol Fe/kg (1ml/kg)の投与量にて静脈注射した。MRIの 撮影は、磁場強度2Ｔにて、コントラスト強調剤投与前と投与後２時間まで、SE-
EPI法、条件1000ms/70ms (TR/TE)により行った。初期信号損失は26.7％であり、
横方向緩和時間ΔR2 の4.46s-1の増加と対応していたが、投与２時間後には図２
に示すように3.56 s-1に低下した。
【００３１】 さらに、Mandeville(7)が報告している単結晶酸化鉄ナノコロイド(MION)を、 正常なSprague-Dawley(SD)ラット３匹に180 μmol Fe/kg (1ml/kg)の投与量にて
静脈注射した。磁場強度2Ｔ、SE-EPI法、条件1000 ms/50 ms (TR/TE)によりMRI を撮影した結果、脳組織の横方向緩和時間ΔR2 が6.0 s-1増加し（エコー時間TE
= 50 msにて26％の信号損失に相当）、以後２時間の観察期間を通じて不変であ
った。
【００３２】 実施例３： BOLD効果と集合常時性コントラスト強調剤を用いた対照個体群のph
MRIの比較 ２グループ各３匹のSDラットについて撮影を行い、アンフェタミンを用いた薬
理学的刺激に伴うrCBVの変化を調べた。アンフェタミンは、ドーパミン放出拮抗
剤であり、おそらくDA神経伝達物質受容体の活性化を通じて、脳内のDAの細胞外
濃度を上昇させることが知られている(45)。いずれの個体についても、撮影は磁
場強度4.7 T、Bruker実験動物用画像診断装置、勾配エコー法、条件500 ms/20 m
s (TR/TE)、Ernst条件を満たす励起角αにより行った。
【００３３】 一方のグループのラットについては、Chenら(18)が報告しているBOLD法にした
がって撮影を行った。少なくとも12回の測定により安定なベースラインを得た後
、3mg/kgのアンフェタミンを静脈注射して刺激を与え、５分間隔で３時間にわた
って撮影を行った。３匹とも、ドーパミン作用性神経支配が最も強いことが知ら
れる脳内領域、即ち、前頭皮質および線条野に活性化がみられた。図３に示すよ
うに、前頭皮質の信号損失は刺激後30〜40分後に最大、即ち、ベースラインを5 ％下回る値となり、その後、すべてのラットにおいて100分後にはゼロに戻った 。Kolmogorov-Smirnov統計(39)を適用して活性化マップを作成し、図４の上段の
図に示すように、元のMR画像と融合させた。パラメータpの値の違いは、色の違 いで表した。ここで、pとは、ベースラインに対して活性化後に観測されるあら ゆるSIの変化の統計的有意性を表すパラメータである。活性化領域は余りはっき
りしておらず、黄色はp = 10-8の領域を表す。
【００３４】 他方のグループに対しては、実施例１の(b)で調製したコントラスト強調剤60
μmol/kg (1 ml/kg)を投与し、同じMRパラメータを用いてMR画像診断を行った。
コントラスト強調剤投与から15分後、各個体に刺激が誘導され、投与後３時間に
わたって画像を撮影した。ΔR2 *の時間変化を図５に示す。刺激後、ΔR2 *が6 s- 1 上昇した（BOLD効果を利用した実験の2.4 s-1に相当）が、これは信号損失10％
に相当する。ベースラインのふらつきは、線形外挿により容易に修正することが
できた。図４の下段の図に、コントラスト強調剤を投与したこのグループ内の或
る１匹のラットについて作成した活性化マップを示す。このグループでは、BOLD
効果を利用した実験に比べ、高い空間分解能と活性化の統計的有意性が高い。図
中、黄色の部分は、BOLD効果による実験で得られたマップではコントラスト強調
剤投与後のp = 10-8を表していたのに対し、本実験ではp = 10-16を示している 。
【００３５】 実施例４： パーキンソン病のモデル実験動物におけるBOLD効果を利用したphMR
Iと血漿中半減期の長い高磁化率コントラスト強調剤を用いたphMRIの比較 正常SDラット８匹に、濃度8 μg/2 μl の6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)を
定位一側脳内注射によって投与し、ドーパミン作用性の線条野神経支配の選択的
・局所的減退を生じさせた。ここで、6-OHDAはDA類似体であり、DA神経伝達物質
受容体に取り込まれてニューロン内濃度が高まると、ニューロンを変質させる(4
0)。6-OHDAの脳内投与は、PDのモデルとして詳しく論じられている(41,42)。6-O
HDAによる変質に伴う症状の一つに、軸旋の嗜好がある。これは、病変を起こし た実験動物が病変と反対の方向よりも同じ方向に旋回する傾向のことであり、ヒ
トにおいても相対的にドーパミン作用性が低い脳半球の側へ向かって旋回する行
動パターンが認められる(44)。病変形成後、ラットを３週間かけて快復させ、コ
ンピュータ制御式の回転計(San Diego Instruments社製、米国カリフォルニア州
）を用いて旋回試験を行った。90分間の間隔ごとに600回以上の同方向旋回を行 った６個体を研究対象とした。それは、かかる行動が線条野のドーパミン作用性
神経支配の少なくとも90％が失われた結果であると考えられるからである(41)。
６個体を、３個体ずつの２グループに分けた。
【００３６】 全個体について、実施例３で述べたと同じMRI装置および方法を用い、4.7 Tに
てMRIを撮影した。グループ１の個体については、コントラスト強調剤投与前に1
2枚の安定な画像を撮影した後、5 mg/kgのアポモルフィンを腹膜内注射して薬物
刺激を与え、その後３時間にわたって５分間隔で画像を撮影した。グループ２の
個体については、コントラスト強調剤投与前に12枚の安定な画像を撮影した後、
実施例１の(a)で調製したコントラスト強調剤57 μmol/kgを静脈注射した。コン
トラスト強調剤投与から30分後に、ベースライン画像を撮影した。このとき、グ
ループ１の個体には刺激を与え、以後３時間にわたって５分間隔で画像を撮影し
た。
【００３７】 次に、右半球に病変を生じさせたラットの様々な脳の断層について、コントラ
スト強調剤投与後に撮影された画像を元に、実施例３で上述した方法にしたがっ
て活性化マップを算出し、図６に示すように、コントラスト強調剤投与前の勾配
エコー画像とfuseさせた。病変部位でrCBVの上昇が認められたが、対側的には認
められなかった。これは、病変部におけるDA受容体のアップレギュレーションを
示しており、今回の実験で採用した投与量にてアポモルフィンがもたらした細胞
外DA濃度の穏やかな上昇は、ドーパミンが涸渇した領域では神経の活性化をもた
らすが、正常DA濃度が保たれている領域では神経の活性化をもたらさないという
考え方と符合する。シナプス後DAのアップレギュレーションは、PDおよび精神分
裂症の双方において重要な役割を果たしているとされる。グループ２の個体にお
けるΔR2 *の時間変化を図６に示す。グループ１の個体については、活性化は検 出されなかった。
【００３８】 実施例５： 正常SDラット１匹に実施例４と同様に6-OHDAを投与して一側性の病
変部を形成し、３週間快復させた後、同側への旋回嗜好(rotational preferance
)の有無を調べた。実施例３および４で上述したように、コントラスト強調剤の 投与から15分後にアンフェタミン4 mg/kgのの腹膜内投与を行って刺激を与えた 。さらにアンフェタミン投与から90分後に、アポモルフィン5mg/kgの腹膜内投与
を行って刺激を与えた。
【００３９】 コントラスト強調剤の投与前および投与後に、実施例３および４で上述した装
置および方法を用いてMRIを撮影し、同様に実施例３および４で上述した手法を 用いてアンフェタミン投与後およびアポモルフィン投与後の活性化マップを算出
した。これらの活性化マップを図７および図８に示す。アンフェタミン刺激後の
マップでは、病変部と対側にある脳半球に活性化が認められた（図７の右側）。
これに対し、アポモルフィン刺激後のマップでは、病変部と同側の脳半球にのみ
活性化が認められた（図８の左側）。このことは、本発明の方法がドーパミン作
用性神経支配の減退および超高感度化の双方の検出や定量に利用できることを示
している。
【００４０】 参照文献 １．Marota J., Mandeville JB., Ayata C., Kosovsky B., Weissleder R., Hym
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:in press.
【図面の簡単な説明】
本件特許には、カラー図面を少なくとも１部添付する。カラー図面を含めた本
件特許のコピーは、必要な費用を添えて特許商標庁に申請すれば入手することが
できる。
【図１】 実施例１の(b)において、集合常磁性コントラスト強調剤を60 μmol
Fe/kg 投与したラットの脳を磁場強度2 Tにて勾配エコー法（500 ms/30 ms/30゜
; TR/TE/α)で測定して得られた正規化信号強度−時間曲線である。
【図２】 実施例１の(b)において、集合常磁性コントラスト強調剤を60 μmol
Fe/kg 投与したラットの脳を磁場強度2 Tにてスピン・エコー技術によるエコー 平面画像撮影法（1000 ms/70 ms/30゜; TR/TE)で測定して得られた正規化信号強
度−時間曲線である。
【図３】 アンフェタミン3 mg/kg の静脈注射刺激による信号強度の時間変化(%
)を、磁場強度4.7 TにおけるBOLD効果を利用して測定した結果を示す散布図であ
る。
【図４】 アンフェタミン3 mg/kg の静脈注射刺激後にBOLD効果を利用して測定
した活性化マップ（図４Ａ）と、実施例１のb)で述べた集合常磁性コントラスト
強調剤60 μmol Fe/kg の静脈注射刺激後に測定した活性化マップ（図４Ｂ）を 比較して示す図である。カラー・バーの黄色は、BOLD法についてはｐ＜10-8、Ko
lmogorov-Smirnovの検定法により測定したコントラスト強調剤についてはｐ＜10 -19 を表す。いずれのデータ集合も、勾配エコー法により磁場強度4.7 Tにて収集
した。
【図５】 アンフェタミン3 mg/kgの静脈注射、および実施例１の(b)で述べた集
合常磁性コントラスト強調剤60 μmol Fe/kg の投与により活性化させたラット 脳のΔR2 *の時間変化を示すグラフである。
【図６】 実施例１の(b)で述べた集合常磁性コントラスト強調剤57 μmol Fe/k
g を静脈注射したパーキンソン症例ラットの同側における信号強度の活性化マッ
プ（図６Ａ）と、ΔR2 *の時間変化（図６Ｂ）を示す図である。ラットには、6- ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)を用いて右半球に障害を生じさせてある。アポモ
ルフィンを注射すると、同側に顕著な血液量の増大がみられた。反対側の半球に
は、正常濃度のドーパミンが線条体に存在するために、応答は現れなかった。こ
れは、超感度（同側に障害が生じた後のシナプス後ドーパミン受容体のアップレ
ギュレーション）が生じている証拠であり、6-ヒドロキシドーパミンによる障害
を受けた実験動物ではよく知られた効果である。本発明によれば、例えばパーキ
ンソン病の患者におけるこの効果を定量化することが可能である。
【図７】 片半球（左半球）のみに6-OHDAで障害を起こしたラットについて、ア
ンフェタミン刺激から10分後に測定した活性化マップである。活性化は反対側の
半球でのみ生じていることがわかる。
【図８】 図７と同じ個体について、アポモルフィン刺激から10分後に測定した
活性化マップである。活性化は同側の半球でのみ生じていることがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マンデビル・ジョー・ビー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02145 サマービル フレモント ストリ ート 58 (72)発明者 カバーナ・フリードリッヒ・エム イタリア Ｉ−24020 スキャンゾロシエ イト 13 ビア アリーゴ ボイト Ｆターム(参考） 4C085 HH07 HH17 JJ01 KA28 KA40 LL13 4C096 AA04 AA11 AB41 AC01 AD06 AD07 BA05 BA06 BA42 BB06 BB07 BB10 DC22 FC14

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 精神医学的、神経変質的、あるいは神経学的な神経疾患が疑われ
    る、あるいは既に診断された患者において、診断刺激または治療に対する代謝応
    答として現れる神経伝達物質および神経受容体活性の変化を磁気共鳴画像 (MRI)
    により診断する方法であって、 (a) MRIで検出可能な血行力学的応答を引き出す薬剤を上記の患者に投与する段 階と、 (b) 高い磁化率を有するMRIコントラスト強調剤を上記患者に投与する段階と、 (c) 空間的、時間的分解能をもって、上記コントラスト強調剤の平衡分布状態に
    おけるT2またはT2 *強調MRIスキャンにより相対脳血流量(rCBV)を測定する段階 を有することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 上記コントラスト強調剤は、強磁性体、反強磁性体または集合常
    磁性体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 上記コントラスト強調剤は、診断または治療目的で投与された薬
    剤に対する代謝応答が最大振幅にて発現するために必要な期間を通じてその血中
    濃度を一定または十分に安定に保てるような血漿中半減期を持つことを特徴とす
    る請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 上記コントラスト強調剤は、｛R2 *(t2)-R2 *(t1)｝/R2 *(t1)（た だし、R2 *は横方向緩和速度、t1とt2は静脈注射後の２つの時刻を表し、t2 = t1 ＋2hの関係を満たす）で表される血漿クリアランスの値が0.4より小さくなる時 間が少なくとも２時間継続するような血行動力学的特性を有することを特徴とす
    る請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記横方向緩和速度R2 *がR2に置換されていることを特徴とする 請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 高磁化率コントラスト強調効果、即ち、高磁化率コントラスト強
    調剤の脈管構造内における磁区形成と血中濃度の長時間にわたる一定性（あるい
    は略一定性）を利用して、神経伝達物質活性の変化に伴う局所的脳血流量(rCBV)
    の変化を時間的・空間的分解能をもって測定または表示する方法。
  7. 【請求項７】 上記薬剤の投与後に観測されるrCBVの変化の統計的有意性を表す
    パラメータの計算およびマッピングにより得られた神経活性化マップを作成する
    ことを特徴とする請求項６に記載の方法
  8. 【請求項８】 神経伝達物質の活性化に伴うrCBVの変化を、高磁化率コントラス
    ト強調剤を用いたT2またはT2 *強調法によりマッピングし、脳の見かけの横方向 緩和時間R2またはR2 *を求める方法であって、T2およびT2 *は単一指数関数的な時
    定数であり、R2およびR2 *は脳組織の横方向緩和時間であり、見かけの緩和とは 高周波による刺激後の磁化の減衰が単一指数関数的に進行すると仮定して求めた
    横方向磁化の減衰時定数を表し、関係式ΔR2 * = -(ln St/S0)/TE（ただし、ΔR2 * は緩和速度の変化、Stはコントラスト強調剤投与後の経過時間tにおける信号強
    度、S0はコントラスト強調剤投与前のベースライン信号強度、TEはエコー時間を
    表す）を用い、ΔR2 *とコントラスト強調剤の組織内濃度との関係を直線関係と して近似し、相対的な血流量変化を式(-Vt)/Vo = (ΔR2 * (t)/ΔR2 * (0))（ただし
    、Voは安静時のrCBVの値、Vtはコントラスト強調剤投与後の経過時間tにおけるr
    CBVを表す）から求めることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 精神分裂症の診断または治療ガイダンスに適用されることを特徴
    とする請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 神経弛緩薬および／または抗精神病薬の投与効果の評価を通じ
    た精神分裂症の治療の到達度とガイダンスの評価に適用されることを特徴とする
    請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 上記神経弛緩薬または抗精神病薬が、ハロペリドール、オラン
    ザピン、レスピルドールおよびセルチンドンからなる群より選ばれることを特徴
    とする請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 上記抗精神病薬の副作用を最小限に抑えるための併用薬(co-me
    dication)の選定に適用されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 アルツハイマー病の検出または診断に適用されることを特徴と
    する請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記コントラスト強調剤が、コリンエステラーゼ阻害剤、アセ
    チルコリン拮抗剤またはその他の抗アルツハイマー病薬の効果の評価を通じた治
    療ガイダンスおよび到達度の評価に適用されることを特徴とする請求項13に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 パーキンソン病の検出および病期分類に適用されることを特徴
    とする請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 抗パーキンソン病薬の投与効果の比較を通じたパーキンソン病
    治療の到達度とガイダンスの評価に適用されることを特徴とする請求項15に記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 シナプス後ドーパミン受容体の機能亢進に伴うrCBVの変化の検
    出を通じて実施されることを特徴とする請求項15に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 抗パーキンソン病薬を、L-DOPA、ペルゴライド、ブロモクリプ
    チン、キャベゴリン、プロミペキソール、ロピニロールから成る群より選択する
    ことを特徴とする請求項16に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 精神医学的、神経変質的、あるいは神経学的な神経疾患が疑わ
    れる、あるいは既に診断された患者において、診断刺激または治療に対する代謝
    応答として現れる神経伝達物質および神経受容体活性の変化を評価する方法であ
    って、 (a) 血行力学的応答を引き出す神経賦活剤を患者に投与し、神経を活性化させる
    段階と、 (b) ネガ型血中プール(negative blood-pool) とコントラスト強調剤を用い、上
    記患者のMR画像を撮影して患者の脳血流量の変化を評価する段階と、 (c) 上記変化を患者の病状と関連付ける段階 を有することを特徴とする方法。
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