CZ20131000A3 - Využití alaptidu jako modifikátoru transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace obsahující léčiva centrálního a/nebo vegetativního nervového systému a/nebo pohlavní hormony, resp. modulátory genitálního systému - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu využívání jak mikronizovaného tak nanonizovaného alaptidu, který jako farmaceutická pomocná látka ovlivňuje prostupnost jiných farmaceuticky aktivních látek přes kůži. Tyto farmaceutické kompozice složené z alaptidu jako farmaceutické pomocné látky, farmaceutických aktivních látek a ostatních farmaceutických pomocných látek lze pak využít k přípravě lékových forem, kterými lze ovlivnit hladinu léčiva v lidském těle v čase a užít ho jak pro lokální tak systémové podání.

Description

. .· j -«L·» mnHifikátoru transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární obsahující léčiva ^ntrálniho a/nebo vegetativního nervového systému a/nebcP avni hormony, resp. modulátory genitálního systému.

Oblast techniky:

Vynález se týká použití (S)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dionu, známého pod INN názvem „alaptid“, jako modifíkátoru transdermální penetrace léčiv centrálního nervového systému a/nebo vegetativního nervového systému a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému k systémové aplikaci ve farmaceutické formulaci vhodné pro transdermální aplikaci.

Dosavadní stav techniky:

Vývoj v oblasti lékových forem směřuje ke stále dokonalejším způsobům aplikace léčiv, které umožňují udržovat konstantní hladinu účinné látky v organismu. To například splňují i transdermální terapeutické systémy (TTS), které ovšem narážejí na problém nedostatečného nebo žádného průniku aktivních farmaceutických substancí (APIs) přes kůži [1,2 ].

V roce 1975 Idson uvedl, že vnější vrstva kůže (epidermis) je limitujícím faktorem pro perkutánní absorpci a jakmile látka pronikne přes stratům corneum (rohová vrstva, zevní vrstva epidermis), tak je její absorpce zaručená [3].

Hledání chemických látek, které by zvyšovaly kožní permeabilitu, byla a je oblast rozsáhlých výzkumů v posledních několika desetiletích. Je známo více než 350 různých sloučenin, které byly označeny jako urychlovače, které narušují stratům corneum. Největší nárůst v počtu modifikátorů byl zaznamenán v 80. letech 20. století a v posledních letech lze říci, že je aktivní fond těchto látek stabilní [4-8].

1. Struktura kožní bariéry

Kůže je nejrozlehlejší lidský orgán a skládá se ze tří základních funkčních vrstev: pokožky (epidermis), škáry (dermis) a podkožního vaziva (hypodermis). Kůže plní řadu rozmanitých funkcí, z nichž nej významnější je ochrana před ztrátou vody a mechanickými, chemickými, mikrobiálními a fyzikálními vlivy [9,10].

1. Epidermis zajišťuje především ochranné funkce kůže, z níž nej důležitější je vnější rohová vrstva (stratům corneum), která se nejvíce podílí na bariérových vlastnostech kůže. Vrstvy pod stratům corneum jsou označovány jako živá epidermis (tloušťka asi 50-100 pm), liší se od sebe tvarem, morfologií a stupněm diferenciace keratinocytů.

Stratům corneum je konečným produktem epidermální diferenciace buněk, skládá se z 15 až 25 vrstev buněk. Největšími buňkami jsou komeocyty (0,5 pm tloušťka, 30-40 pm šířka), neobsahují žádné organely, ale jsou vyplněny proteiny, z nichž 80% tvoří vysokomolekulámí keratin. Intercelulámí prostor je vyplněn lipidy, které jsou uspořádány do několika dvoj vrstev a mají netypické složení (obsahují především ceramidy, cholesterol a volné mastné kyseliny). Přibližně 14 % hmotnosti stratům corneum tvoří lipidy a navíc má tato vrstva velmi nízký obsah vody. Struktura stratům corneum bývá označována jako „cihly a malta“, kde komeocyty bohaté na keratin představují hydrofílní „cihly“ a lipidická matrix hydrofobní „maltu“ [9,10].

2. Dermis

Dermis (škára, corium) je silnější než epidermis (3-5 mm), skládá se především z vláknitých proteinů (kolagenu a elastinu), které vytvářejí fibroblasty, a interfibrilámího gelu tvořeného glykosaminoglykany. Vyskytují se zde endoteliální buňky a mastocyty a v případě zánětu se mohou objevit i lymfocyty a leukocyty. Obsahuje četná nervová zakončení, lymfatické

Pro zjednodušení jsou dokumenty dosavadního stavu techniky uváděny čísly a jejich seznam je uveden na konci této kapitoly na straně 5 a 6.

• · · ·

2/21

zásobení a cévní zakončení, pilosebaceální jednotky (vlasové folikuly, mazové žlázy) a potní žlázy, které jsou zde zakotveny. Vlasové folikuly a potní žlázy vyúsťují na povrch. Dermis je pevně připojena k pokožce (epidermis) bazální membránou [9,10].

3. Podkožní vazivo

Podkožní vazivo (hypodermis, těla subcutanea) je vrstva kůže pod škárou. V různých místech obsahuje více či méně tukových buněk, které slouží jako zásobárna energie a jsou v nich rozpuštěny vitamíny A, D, E a K. V podkožním vazivu se nachází Vater-Paciniho tělíska, která jsou receptory tlaku a tahu. Funkcí podkožního vaziva je izolovat a chránit svaly a nervy. Podkožní tuková vrstva určuje tvar a hmotnost celého těla [9,10].

2. Cesty průniku léčiva kůží

Transdermální absorpce léčiv do systémového oběhu zahrnuje průnik přes stratům corneum, živou epidermis a hlubší vrstvy kůže. Průnik přes nejméně propustnou vrstvu - stratům corneum - je limitující proces. Živá epidermis působí jako bariéra pouze pro průnik extrémně lipofilních sloučenin.

V existují tři hlavní možné cesty pro penetraci molekul léčiva přes neporušenou kůži, resp.

stratům corneum'.

1. cesta přes přídatné kožní orgány (mazové a potní žlázy a transfolikulámí cesta - přes vlasové folikuly) - zanedbatelný význam (malá plocha, 0,1 % celkového povrchu kůže),

2. transcelulámí cesta (přes komeocyty),

3. intercelulámí cesta (přes mezibuněčný prostor).

Jako nejpravděpodobnější se jeví 2. a 3. cesta průniku léčiv do organismu, obě tyto cesty se někdy označují souhrnně jako transepidermální. Většina látek překonává stratům corneum oběma cestami, nicméně se obecně se uvádí, že klíčovou roli v transdermálním transportu léčiv hraje intercelulámí cesta. V důsledku tohoto faktu většina přístupů jak zlepšit průnik léčiv přes kůži je směřována k ovlivnění rozpustnosti v lipidové oblasti stratům corneum anebo změně v uspořádání struktur v této oblasti [6-8].

3. Transdermální terapeutické systémy

Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou topické lékové formy, které zajišťují kontinuální přívod léčivé látky do systémového oběhu přes neporušenou kůži. Podstatnou vlastností TTS je na rozdíl od jiných topických lékových forem (mastí, krémů, gelů), že předávají zdravou kůží definované a přesné dávky léčiv, a to za definovanou časovou jednotku. Je určen vztah: plocha/dávka/čas. Předstupněm TTS byly polotuhé topické lékové formy, od nichž se očekával systémový účinek. TTS jsou již v některých indikacích běžně užívány, u řady léků jsou připravovány nebo jsou ve stadiu klinických zkoušek. Mezi transdermálně podávaná léčiva můžeme v současnosti zařadit glyceroltrinitrát, skopolamin, estrogeny (v kombinaci s gestageny), fentanyl, buprenorfin, testosteron, klonidin, propranolol, nikotin a oxybutinin. Mezi novější léčiva aplikovaná ve formě TTS patří např. antiparkinsonikum rotigotin. Ve vývoji nebo dokonce ve fázi klinického hodnocení je již celá řada nových léčiv - jako například fysostigmin, selegilin, inzulín nebo 5-fluorouracil [11-18]. Pro TTS platí jistá omezení ze strany nároků na charakter léčiva. V prvé řadě je to rozpustnost léčiva v nosiči, dále schopnost penetrace (vstupu léčiva do kůže), permeace (průniku léčiva kůží) a následné resorpce do krevních nebo lymfatických cév. Aplikovaná dávka léčiva nesmí být vyšší než 25 mg/den (tento způsob aplikace je tedy vhodný pouze pro léčiva, která jsou vysoce účinná v malých dávkách, některé zdroje dokonce uvádí denní dávku 10 mg a méně); molekulová hmotnost léčiva by měla být menší než 500 (malé molekuly snadněji pronikají • · · ·

3/21

přes stratům corneum, léčiva v současné době aplikovaná transdermálně mají molekulovou hmmotnost do 350); ideální log Po/w (lipofilita) je v rozmezí 1-3 (optimální rozpustnost ve vodě a lipidech je nutná pro průnik léčiva nejprve přes stratům corneum a poté přes vrstvy živé epidermis) a teplota tání léčiva by měla být nižší než 200 °C (souvisí s dobrou rozpustností). V neposlední řadě by léčivo nemělo způsobovat podráždění kůže a vyvolávat imunitní reakce [8,19].

Mezi výhody transdermálního podání patří velmi dobré farmakokinetické vlastnosti aplikačních systémů - především schopnost udržet dlouhodobě vyrovnané hladiny účinných látek v plazmě, a to i léčiv s krátkým poločasem eliminace, tím se redukují vedlejší nežádoucí efekty vznikající v důsledku velkého kolísání koncentrace léčiva. Efektivně se také zamezí presystémové eliminaci aplikované dávky (především efektu prvního průchodu játry) a vlivům jako změna pH v GIT a interakce se současně podanými léčivy nebo potravou. TTS dále nabízí možnost aplikovat léčiva s užší terapeutickou šíří a při výskytu nežádoucích účinků okamžitě přerušit přívod léčiva do systému (na rozdíl od jiných lékových forem, kde toto není možné). Významnou výhodou je velmi snadná aplikace a bezbolestnost. TTS jsou neinvazivní alternativou parenterálních, subkutánních a intramuskulámích injekcí.

Mezi hlavní nevýhody patří možnost podráždění kůže nebo alergizace složkami TTS (účinné látky nebo pomocné látky). Další nevýhodou je závislost absorpce léčiva na stavu kůže a částečně i na místě aplikace. Rozdíly ve stavbě a tloušťce kůže na různých částech těla způsobují velkou variabilitu v absorpci. Při dlouhodobé aplikaci TTS na stejné místo mohou kůži poškodit ovlivněním kožní mikroflóry a kožních enzymů. Z nevýhod lze také uvést delší dobu nástupu efektu, než se překoná kožní bariéra.

4. Akceleranty transdermální penetrace

Protože pouze některé molekuly, které mají vhodné íyzikálně-chemické vlastnosti (jak již bylo zmíněno výše), jsou schopné přecházet přes kůži samy o sobě, ale většina vyžaduje přítomnost určitých sloučenin, které zvýší penetraci molekul přes kůži. Jednou z možností, jak překonat kožní bariéru a zejména stratům corneum, je aplikovat léčivo společně s látkou, která dočasně sníží bariérovou funkci kůže. Pro tyto látky se vžilo označení chemické akceleranty transdermální penetrace.

Za akceleranty transdermální penetrace se v současné době považují sloučeniny, u kterých se předpokládá především jejich interakce s lipidovými součástmi stratům corneum, nebo komeocyty. Jsou to tedy látky, které jsou schopny specificky ovlivnit intercelulámí prostor mezi komeocyty, popřípadě pozměnit komeocyty hydratací nebo denaturací keratinu v nich obsaženého.

Mechanismus účinku urychlovačů není doposud přesně objasněn, jedná se však o nespecifické interakce se strukturami kůže založené na jejich fyzikálních vlastnostech. Urychlovače mohou působit jedním nebo kombinací více z následujících mechanismů:

• rozrušují vysoce organizované struktury lipidů ve stratům corneum a tím zvyšují difuzní koeficient (takto působí např. kyselina olejová, Azon nebo terpeny);

• ovlivňují hodnotu rozdělovacího koeficientu účinné látky mezi vehikulem (léčivým přípravkem) a kůží a zvyšují rozpustnost účinné látky v kůži (typické pro propylenglykol, ethanol, Transcutol, iV-methylpyrrolidin-2-on);

• zvyšují fluiditu lipidů a snižují difuzní odpor stratům corneum;

• interagují s intracelulámími proteiny kůže;

• zvyšují termodynamickou aktivitu a stupeň nasycení účinné látky ve vehikulu;

• hydratují stratům corneum.

• · · ·

4/21

Stejně jako na ostatní farmaceutické pomocné látky jsou na vlastnosti urychlovačů transdermální penetrace kladeny vysoké nároky. Ideální akcelerant by měl splňovat následující:

• nesmí být toxický, dráždivý a způsobovat alergické reakce;

• kožní bariéru by měl ovlivňovat reverzibilně, po odstranění z kůže by mělo dojít k úplnému a rychlému obnovení bariérových funkcí;

• měl by působit rychle a účinek by měl být předvídatelný a opakovatelný;

• nesmí mít žádný farmakologický účinek;

• působí pouze jednosměrně, tzn. umožnit vstup účinné látky do těla, ale zabránit ztrátě endogenního materiálu z těla;

• musí být fyzikálně a chemicky kompatibilní jak s léčivou látkou, tak i s ostatními excipienty v přípravku;

• přijatelný z kosmetického hlediska, včetně vhodných organoleptických vlastností;

• nenáročný na syntézu a ekonomicky přijatelný;

• v posledních letech je také kladen požadavek na jeho biodegradabilitu.

Z výše uvedeného vyplývá, že je takřka nemožné nalézt takový akcelerant, který by zcela vyhovoval všem požadavkům. Bohužel mnoho akcelerantů je toxických, na kůži působí dráždivě nebo způsobují alergické projevy. Tyto nežádoucí vlastnosti jsou také do jisté míry závislé na jejich koncentraci a četnosti použití. Mezi urychlovače transdermální penetrace se proto zařazují i sloučeniny, které vyhovují jen některým z výše uvedených požadavků. Také není jistě překvapením, že navzdory velkému množství připravených sloučenin, doposud nebyl vyvinut takový urychlovač, který by splňoval všechny požadavky [8].

5. Klasifikace akcelerantů transdermální penetrace

Z chemického hlediska se jedná o skupinu látek velmi nejednotnou, přesto lze v jejich strukturách vysledovat určité společné prvky. Velmi často obsahují fragment základních přirozených hydratačních faktorů (NMF), fyziologicky přítomných v kůži. Nejjednodušší částí vysledovatelnou v akceleračně účinných látkách je fragment X-CO-N=, kde X je-CH2-, -NH₂, -NH-, přičemž by v molekule měl být vždy přítomen dlouhý alkylový čialkenylový (nejčastěji Cg až C20), přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém mohou existovat další izostemí obměny.

Rozdílnost fyzikálně-chemických vlastností a odlišnosti v mechanismu účinku sloučenin zkoumaných jako akceleranty způsobuje problémy ve vytvoření jednoduchého schématu, které by zařazovalo jednotlivé sloučeniny do skupin. Obecně lze říci, že mezi chemické akcelerátoty trandermální penetrace lze zařadit sloučeniny patřící mezi deriváty sulfoxidů, alkoholy a polyoly, amidy (acyklické, cyklické), mastné kyseliny a jejich estery, aminy, aminokyseliny a jejich deriváty, terpeny, cyklodextriny, tenzory a ostatní (např. kyselina salicylová a její estery, estery a amidy kyseliny klofibrové, akceleranty na bázi silikonu, kapsaicin a jeho syntetický analog nonivamid, inhibitory syntézy lipidů, enzymy, dendrimery, 2-nonyl-l,3-dioxolan). Podrobnější a ucelený přehled sloučenin, rozdělených do skupin na základě jejich struktur uvádí řada dalších prací [8].

6. Alaptid

Alaptid, (S)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion, viz Obr. 1, patří mezi látky inhibující uvolňování hormonu, který stimuluje melanocyty (MIF), tj. L-prolyl-Lleucylglycinamidu. Použití samotného MIF jako terapeutického agens je limitováno jeho snadnou enzymatickou hydrolýzou. Série spiroderivátů MIF byla připravena především proto, aby byla tato nevýhoda eliminována [20], Jako nejlepší analog jak z hlediska enzymatické stability tak vzhledem k jeho farmakodynamickému profilu, byl vybrán alaptid. Kromě jiných • · · ·

5/21

efektů, byl u alaptidu prokázán významný hojivý účinek na experimentálních zvířecích modelech [21].

(S)-alaptid: (S)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion

Obrázek 1. Strukturní vzorec alaptidu.

Alaptid působí negativně na inhibici uvolňování hormonu stimulujícího melanocyty, a tím zvyšuje koncentraci melanocytů v epidermu. Melanocyty významně ovlivňují tvorbu a funkci keratinocytů prostřednictvím organel známých jako melanosomy [10,22,23].

Alaptid byl testován na diploidní linii buněk lidských embryonálních plic LEP-19 s koncentrací 5, 10 a 100 pg/ml média, kde vykázal stimulační účinek na růst a množení buněk bez transformačních změn jejich morfologie.

Alaptid prokázal velmi nízkou akutní toxicitu u potkana a myši; u samic potkanů dávka 1 g/1 na kg způsobila pouze 20% úmrtnost. Baterie testů pro hodnocení genotoxického účinku prokázala, že i desetinásobek předpokládané denní dávky lze považovat za bezpečný. Teratogenní a embryotoxický účinek alaptidu nebyl pozorován. Hodnocení subchronické a chronické toxicity bylo provedeno na dvou živočišných druzích, potkanech a psech, v dávkách 0,1; 1,0 a 20 mg/ml u potkanů; 0,1; 1,0 a 10 mg/ml u psů - žádné toxické efekty nebyly zaznamenány. Metabolická studie u potkana prokázala, že se alaptid vylučuje nezměněn, a to převážně (z 90 %) močí; obdobný metabolický profil byl zjištěn i u člověka.

Literatura

1. Prausnitz, M.R.; Mitragotri, S.; Langer, R. Nátuře Rev. Drug Discov. 2004, 3, 115-124.

2. Rabišková M. et al. Technologie léků, 3. přepracované a doplněné vydání. Galén Praha 2006.

3. Idson, B. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 901-924.

4. Pfister, W.R.; Hsieh, D.S.T. Pharm. Těch. 1990,14, 132-140.

5. Finnin, B.C.; Morgan, T.M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.

6. Karande, P.; Jam, A.; Ergun, K.; Kispersky, V.; Mitragotri, S. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 2005, 102, 4688-4693.

7. Williams, A.C.; Barry, B.W. Chemical permeation enhancement. In: Enhancement in Drug Delivery, E.,Touitou; B.W., Barry; Eds.; CRC Press, Boča Raton, FL, USA, 2007, s. 233-254.

8. Jampílek, J.; Brychtová, K. Med. Res. Rev. 2012, 32, 907-947.

9. Forslind, B.; Lindberg, M. In: Skin, Hair, Nails: Structure and Function. Marcel & Dekker New York, NY, USA, 2004.

10. McGrath J.A., Eady R.A., Pope F.M. Rook's textbook of dermatology, 7th ed. Blackwell Publishing, 2004.

11. Benson, H.A.E. Curr. DrugDeliv. 2005,2,23-33.

12. Delgado-Charro, M.B.; Guy, R.H. Transdermal Drug Delivery. In: Drug Delivery and Targeting; A.M., Hillery; A.W., Lloyd; J., Swarbrick; Eds.; Taylor & Francis Ltd., London, UK, s. 207-236.

13. Swart, P.J.; Toulouse, F.A.M.; De Zeeuw, R.A. lnt. J. Pharm. 1992, 88, 165—170.

14. Muller, W.; Peck, J.V. U.S. Patent 7,413,747, 2008.

15. Moller, H.J.; Hampel, H.; Hegeři, U.; Schmitt, W.; Walter, K. Pharmacopsychiatry 1999, 32, 99-106.

16. Lee, K.C.; Chen, J.J. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007, 3, 527-537.

17. Wong, T.W. Recent Pat. DrugDeliv. Formul. 2009, 3, 8-25.

18. Chandrashekar, N.S.; Prasanth, V.V. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2008, 9,437-440.

19. Bos, J.D.; Meinardi, M.M.H.M. Exp. Dermatol. 2000, 9,165-169.

20. Kasafírek E. et al. Čs. pat. 231 227, 1986; US pat. 5,318,973, 1994; Čs. pat. 260 899, 1989.

21. Kasafírek E. et al. Cs. pat. 276 270, 1992.

22. James W., Berger T. Elston D. Andrews’ diseases of the skin: Clinical dermatology, lOth ed. Saunders, 2005, pp. 5-6.

23. Watt F.M. BioEssays 1988, 8, 163-167.

6/21

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je využití alaptidu strukturního vzorce Z jako modifikátoru transdermální penetrace ze skupin psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny), ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci. Využití alaptidu způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci), absorpci/penetraci spolu aplikovaných léčivých látek do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze napovrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití alaptidu jako chemického modifikátoru transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutické pomocné látky, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé možnost využití alaptidu s výše uvedenými skupinami léčiv uvedena.

i

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující psychofarmaka (vybrané ze skupin neuroleptik, anxiolytik, antidepresiv, nootropik) a/nebo analgetika-anodyna a/nebo antagonisty histaminu a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (vybraných ze skupin estrogenů, progestinů, androgenů, antiandrogenů, antiestrogenů) vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace alaptid, přičemž alaptid modifikuje permeabilitu psychofarmak (vybraných ze skupin neuroleptik, anxiolytik, antidepresiv, nootropik) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (vybraných ze skupin estrogenů, progestinů, androgenů, antiandrogenů, antiestrogenů) kůží a působí jako akcelerátor transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitor průniku a zabraňuje systémovým účinkům.

Použitá psychofarmaka jsou vybraná ze seznamu:

neuroleptik (antipsychotik): skupina fenothiazinů (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, acepromazin, triflupromazin, cyamemazin, chlorproethazin, dixyrazin, flufenazin, perfenazin, prochlorperazin, thiopropazat, trifluperazin, acetofenazin, thioproperazin, butaperazin, perazin, periciazin, thioridazin, mesoridazin, pipotiazin), deriváty thioxanthenu (flupentixol, klopenthixol, chlorprotixen, tiotixen, zuklopentixol), diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny (loxapin, klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin, klotiapin), indolové deriváty (oxypertin, molindon, sertindol, ziprasidon), deriváty butyrofenonu (haloperidol, trifluperidol, melperon, moperon, pipamperon, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanizon), deriváty difenylbutylpiperidinu (fluspirilen, pimozid, penfluridol), benzamidy (sulpirid, sultoprid, tiaprid, remoxiprid, amisulprid, veraliprid, levosulpirid), strukturně různorodá antipsychotika (prothipendyl, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, aripiprazol, paliperidon, iloperidon) a dalších léčiv, která se využívají k léčbě psychóz.

anxiolytik: skupina benzodiazepinových derivátů (např. diazepam, chlordiazepoxid, medazepam, oxazepam, kalium-klorazepát, lorazepam, adinazolam, bromazepam, klobazam,

7/21 « « «

« ·

• · · ·

ketazolam, prazepam, alprazolam, halazepam, pinazepam, kamazepam, nordazepam, fludiazepam, ethyl-loflazepát, etizolam, klotiazepam, kloxazolam, tofisopam), derivátů difenylmethanu (hydroxyzin, benaktyzin, kaptodiam), karbamátů (meprobamát, emylkamát, mebutamát), derivátů dibenzo-bicyklo-oktadienu (benzoktamin), derivátů azaspirodekanedionu (např. buspiron), skupina jiných anxiolytik (např. mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, mefenesin, guajfenesin, alpidem) a dalších léčiv, která snižují pocit strachu, úzkosti a psychického napětí.

antidepresiv: skupina neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů (desipramin, imipramin, imipraminoxid, klomipramin, opipramol, trimipramin, lofepramin, dibenzepin, amitriptylin, nortriptylin, protriptylin, doxepin, iprindol, melitracen, butriptylin, dosulepin, amoxapin, dimetakrin, amineptin, maprotilin, chinupramin), selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (zimeldin, fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, alaproklát, fluvoxamin, etoperidon, escitalopram), neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (isokarboxazid, nialamid, fenelzin, tranylcypromin, iproniazid, iproklozid), inhibitorů monoaminooxidázy A (moklobemid, toloxaton), strukturně různých antidepresiv (oxitríptan, tryptofan, mianserin, nomifensin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozan, mirtazapin, bupropion, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, gepiron, duloxetin, agomelatin, desvenlafaxin, vilazodon) a dalších léčiv používaných k terapii patologického smutku, beznaděje a malomyslnosti.

nootropík: kofein, propentofyllin, meklofenoxát, pyritinol, piracetam, deanol, fípexid, citikolin, oxiracetam, pirisudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetam, acetylkamitin, idebenon, prolintan, pipradrol, pramiracetam, adrafinil, memantin, betahistin, cinarizin, nimodipin, flunarizin, acetylleucin.

Použitá analgetika-anodyna jsou vybraná ze seznamu morfinu a jeho derivátů (morfin, ethylmorfin, nikomorfin, hydromorfon, oxykodon, hydrokodon, kodein, dihydrokodein, diamorfin, folkodin, naloxon, nalorfin, nalbufm, oripavin, thebain, buprenorfin), derivátů morfmanu (butorfanol), derivátů benzomorfanu (pentazocin, fenazocin), derivátů fenylpiperidinu (ketobemidon, pethidin), derivátů difenylpropylaminu (methadon, bezitramid, piritramid, dextromoramid, dextropropoxyfen, tilidin, tramadol, dezocin, meptazinol, tapentadol), anodyn anilidového typu (fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil) a dalších léčiv působících na opioidní receptory včetně kombinací výše uvedených látek s jinými protizánětlivými léčivy, resp. léčivy působícími proti bolesti.

Antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu: akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminik ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

• · · ·

8/21

Použitá léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu: pentoxifylin, theofylin, etofylin, nikotin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfin, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

Použitá léčiva ze skupiny pohlavních hormonů a modulátorů genitálního systému jsou vybraná ze seznamu: ethinylestradiol, estradiol, estriol, chlorotrianisen, estron, promestrien, dienestrol, diethylstilbestrol, methalenestril, moxestrol, tibolon, etynodiol, quingestanol, allylestrenol, lynestrenol, megestrol, ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, gestonoron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, desogestrel, gestoden, norgestimat, drospirenon, norelgestromin, nomegestrol, chlormadinon, dienogest, norgestrienon, etonogestrel, ulipristal, fluoxymesteron, methyltestosteron, testosteron, mesterolon, androstanolon, progesteron, dydrogesteron, medrogeston, demegeston, promegeston, methylestrenolon, prasteron, cyproteron, klomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, faslodex, raloxifen a dalších hormonálních kontraceptiv určených k systémové aplikaci a příbuzných léčiv vážících se na receptory pro pohlavní hormony (tedy obecně estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny) a jejich kombinace.

Podrobný popis vynálezu

Alaptid v transdermální aplikaci způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci), absorpci/penetraci psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podám a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze napovrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití alaptidu jako chemického modifikátoru transdermální penetrace psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny), tedy jako farmaceutické pomocné látky, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé možnost jeho využití pro tyto skupiny léčiv, uvedena.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující psychofarmaka (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetika-anodyna a/nebo antagonisty histaminu a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů • · · ·

9/21 a/nebo pohlavní hormony, resp. modulátory genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) vyznačující se tím, že zároveň obsahuje jako modifikátor transdermální penetrace alaptid, přičemž alaptid modifikuje permeabilitu psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů a modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) kůží a působí jako akcelerátor transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitor průniku a zabraňuje systémovým účinkům.

Předmětem vynálezu je použití alaptidu strukturního vzorce / jako modifikátoru transdermální penetrace psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci, který způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci), absorpci/penetraci psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno že léčiva působí pouze na povrchu (v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky). Využití alaptidu jako chemického modifikátoru transdermální penetrace psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny), tedy jako farmaceutické pomocné látky, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé možnost jeho využití pro tyto skupiny léčiv, uvedena.

Alaptid byl nejprve testován v indikaci pomocné látky ovlivňující penetraci jiných látek přes kůži na modelovém léčivu theofylinu. Byla hodnocena závislost penetrace theofylinu na množství mikronizovaného alaptidu v čase z vody do pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného theofylinu procházelo bez přidaného alaptidu do 1 hodiny max. 0,24 % theofylinu. Přidání 1 mg alaptidu nemělo výrazný vliv na prostupnost theofylinu, přidání 10 mg alaptidu již tuto permeaci zvýšilo cca 1,5 násobně do 1 hodiny; cca 1,7 násobně do 2 hodin. Následně bylo provedeno hodnocení penetrace theofylinu přes kůži v závislosti na množství mikronizovaného alaptidu v čase z pufru pH = 7,4. Přidáním 1 mg alaptidu do systému se prostupnost theofylinu neprojevila zvýšením v krátkém časovém intervalu do 2 hod, ale již od 4 hodiny byla vyšší o 15 % a po 24 hodinách byla vyšší o 63 %. Přidáním 10 mg alaptidu do systému se zvýšila průměrná prostupnost o cca 65 %. Dále byl testován prostup theofylinu přes kůži v závislosti na množství mikronizovaného alaptidu v čase z prostředí propylenglykol/voda 1:1. Přidáním 1 mg alaptidu do systému s propylenglykolem se prostupnost theofylinu do 2 hodiny zvýšila cca o 35 %. Přidáním 10 mg alaptidu do systému se zvýšila průměrná prostupnost o cca 180 % do 1 hodiny. Penetrace theofylinu

10/21 byla také hodnocena za přítomnosti nanonizovaného alaptidu. Z prostředí propylenglykol/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na theofylin) mikronizovaného alaptidu, resp. nanonizovaného alaptidu (který odpovídal množství mikronizovaného alaptidu) v čase se propustnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100 %) po přidání mikronizovaného alaptidu zvýšila o 600 % v rámci 30 minut a o 300 % do 1,5 hodiny. Aplikace nanonizovaného alaptidu zvýšila průměrně prostupnost theofylinu o 60 %. Prostupnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100 %) se z pufiru pH 7,4 po přidání mikronizovaného alaptidu zvýšila průměrně o 60 %. Přidáním nanonizovaného alaptidu vzrostla průměrně prostupnost theofylinu o 30 %. Dále byl testován prostup levocetirizin hydrochloridu přes kůži zpufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na levocetirizin hydrochlorid) mikronizovaného alaptidu v čase. Zatímco bez přídavku alaptidu levocetirizin hydrochlorid nebyl detekován, přídavek alaptidu kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství levocetirizin hydrochloridu (10 mg/ml, 100%). Penetrace dávkovaného množství risperidonu (10 mg/ml, 100%) z prostředí propylenglykol/voda 1:1 se po přidání 0,1% množství (vztaženo na risperidon) mikronizovaného alaptidu zvýšila o 100% do 2 hodin. Penetrace citalopramu přes kůži z prostředí propylenglykol/voda 1:1 se po aplikaci 0,1% množství (vztaženo na citalopram) mikronizovaného alaptidu zvýšila průměrně o 100 %, po přidání nanonizovaného alaptidu (v množství odpovídající mikronizovanému alaptidu) do systému se propustnost dávkovaného množství citalopramu (10 mg/ml, 100%) zvýšila průměrně o 40% oproti penetraci samotného citalopramu. Citalopram prostupoval z krému přes kůži s 0,1% množstvím mikronizovaného alaptidu průměrně o 350 % více než bez alaptidu a po aplikaci nanonizovaného alaptidu se permeace zvýšila průměrně o 150% ve srovnání s penetrací citalopramu samotného. Fentanyl penetroval přes kůži z prostředí propylenglykol/voda 1:1 po přidání 0,1 % (vztaženo na fentanyl) nanonizovaného alaptidu průměrně o 15 % více než bez alaptidu. Z pufru prostupoval fentanyl přes kůži po aplikaci 0,1% množství mikronizovaného alaptidu průměrně o 25 % více než bez alaptidu. Bez přídavku mikronizovaného alaptidu byl fentanyl citrát detekován až ve 2. hodině z prostředí propylenglykol/voda 1:1, zatímco přídavek 0,1 % mikronizovaného alaptidu kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství fentanyl citrátu (10 mg/ml, 100 %). Ve 2 hodinách byl prostup vyšší o 170 %. Fentanyl citrát přes kůži z pufru bez přítomnosti alaptidu byl detekován v 1. hodině, zatímco přídavek 0,1% mikronizovaného alaptidu kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství fentanyl citrátu (10 mg/ml, 100%) z pufru. V 1.hodině byla penetrace po aplikaci alaptidu o 1000 % vyšší než bez alaptidu. Přídavek 0,1% mikronizovaného alaptidu k pentoxifylinu (10 mg/ml, 100%) v prostředí propylenglykol/voda 1:1 zvýšil penetraci dávkovaného množství pentoxifylinu o 30 % již ve 30 minutě a následně penetrované množství bylo průměrně o 80 % vyšší než bez aplikace alaptidu. Penetrace rutinu přes kůži z prostředí propylenglykol/voda 1:1 se po přidání 0,1% mikronizovaného alaptidu zvýšila průměrně o 12 %, zatímco prostupnost rutinu z pufru se po přidání 0,1% mikronizovaného alaptidu zvýšila o 110 % již ve 30. minutě. Prostupnost rutinu z gelu se po přidání mikronizovaného alaptidu zvýšila průměrně o 50 %. Z prostředí propylenglykol/voda 1:1 byla penetrace samotného propranololu bez přídavku alaptidu nízká; byl detekován teprve ve 3. hodině na rozdíl od aplikace alaptidu, kdy byl detekován již po 1,5 hodině. Penetrace s přídavkem 0,1 % (vztaženo na propranolol) mikronizovaného alaptidu byla ve 3. hodině o 100 % vyšší. Propustnost dávkovaného množství propranololu (10 mg/ml, 100 %) se po přidání alaptidu od 4. hodiny zvyšovala průměrně o 30 %. Estradiol prostupoval přes kůži z gelu s 0,1% množstvím (vztaženo na estradiol) mikronizovaného alaptidu již ve 30. minutě o 110% více než bez aplikace alaptidu. Prostupnost tibolonu přes kůži z krému v přítomnosti 0,1 % mikronizovaného alaptidu byla průměrně o 100% vyšší než bez alaptidu. Byl rovněž hodnocen prostup pregnenolonu přes kůži z masti

11/21 ···· · ·· · · · · · • «··· · · · bez přítomnosti as 0,1% množstvím mikronizo váného alaptidu, přičemž po aplikaci mikronizovaného alaptidu vzrostl prostup pregnenolonu z masti průměrně o 25 %. Podobný efekt byl zjištěn při hodnocení prostupu pregnenolonu přes kůži z krému, kdy po přídavku 0,1% množství nanonizováného alaptidu se zvýšil průměrně prostup pregnenolonu z krému o 35 %.

Použitý alaptid v mikronisované formě měl velikost částic 50-80% do 10 Max Feret, měřeno mikroskopem NIKON Optiphot 2 a digitální kamerou VDS CCD-1300F.

Použitý alaptid ve formě nanočástic byl připravován pomocí nanomlýnu NETZSCH s použitím skleněných kuliček. Velikost částic nanonizováného alaptidu byla měřena pomocí přístroje NANOPHOX (0138 P) Sympatec, velikost částic Χ50-Χ90 do 900 nm.

Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými psychofarmaky vybranými ze seznamu: neuroleptik (antipsychotik): skupina fenothiazinů (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, acepromazin, triflupromazin, cyamemazin, chlorproethazin, dixyrazin, flufenazin, perfenazin, prochlorperazin, thiopropazat, trifluperazin, acetofenazin, thioproperazin, butaperazin, perazin, periciazin, thioridazin, mesoridazin, pipotiazin), deriváty thioxanthenu (flupentixol, klopenthixol, chlorprotixen, tiotixen, zuklopentixol), diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny (loxapin, klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin, klotiapin), indolové deriváty (oxypertin, molindon, sertindol, ziprasidon), deriváty butyrofenonu (haloperidol, trifluperidol, melperon, moperon, pipamperon, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanizon), deriváty difenylbutylpiperidinu (fluspirilen, pimozid, penfluridol), benzamidy (sulpirid, sultoprid, tiaprid, remoxiprid, amisulprid, veraliprid, levosulpirid), strukturně různorodá antipsychotika (prothipendyl, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, aripiprazol, paliperidon, iloperidon) a dalších léčiv, která se využívají k léčbě psychóz.

anxiolytik: skupina benzodiazepinových derivátů (např. diazepam, chlordiazepoxid, medazepam, oxazepam, kalium-klorazepát, lorazepam, adinazolam, bromazepam, klobazam, ketazolam, prazepam, alprazolam, halazepam, pinazepam, kamazepam, nordazepam, fludiazepam, ethyl-loflazepát, etizolam, klotiazepam, kloxazolam, tofisopam), derivátů difenylmethanu (hydroxyzin, benaktyzin, kaptodiam), karbamátů (meprobamát, emylkamát, mebutamát), derivátů dibenzo-bicyklo-oktadienu (benzoktamin), derivátů azaspirodekanedionu (např. buspiron), skupina jiných anxiolytik (např. mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, mefenesin, guajfenesin, alpidem) a dalších léčiv, která snižují pocit strachu, úzkosti a psychického napětí.

antidepresiv: skupina neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů (desipramin, imipramin, imipraminoxid, klomipramin, opipramol, trimipramin, lofepramin, dibenzepin, amitriptylin, nortriptylin, protriptylin, doxepin, iprindol, melitracen, butriptylin, dosulepin, amoxapin, dimetakrin, amineptin, maprotilin, chinupramin), selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (zimeldin, fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, alaproklát, fluvoxamin, etoperidon, escitalopram), neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (isokarboxazid, nialamid, fenelzin, tranylcypromin, iproniazid, iproklozid), inhibitorů monoaminooxidázy A (moklobemid, toloxaton), strukturně různých antidepresiv (oxitriptan, tryptofan, mianserin, nomifensin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozan, mirtazapin, bupropion, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, gepiron, duloxetin, agomelatin, desvenlafaxin, vilazodon) a dalších léčiv používaných k terapii patologického smutku, beznaděje a malomyslnosti.

12/21 • · · ·

nootropik: kofein, propentofyllin, meklofenoxát, pyritinol, piracetam, deanol, fipexid, citikolin, oxiracetam, pirisudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetam, acetylkamitin, idebenon, prolintan, pipradrol, pramiracetam, adrafinil, memantin, betahistin, cinarizin, nimodipin, flunarizin, acetylleucin.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s psychofarmaky v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž alaptid upravuje permeabilitu psychofarmak kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako psychofarmaka mohou být použita např. neuroleptika (antipsychotika): skupina fenothiazinů (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, acepromazin, triflupromazin, cyamemazin, chlorproethazin, dixyrazin, flufenazin, perfenazin, prochlorperazin, thiopropazat, trifluperazin, acetofenazin, thioproperazin, butaperazin, perazin, periciazin, thioridazin, mesoridazin, pipotiazin), deriváty thioxanthenu (flupentixol, klopenthixol, chlorprotixen, tiotixen, zuklopentixol), diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny (loxapin, klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin, klotiapin), indolové deriváty (oxypertin, molindon, sertindol, ziprasidon), deriváty butyrofenonu (haioperidol, trifluperidol, melperon, moperon, pipamperon, bromperidol, benperidol, droperidol, fluanizon), deriváty difenylbutylpiperidinu (fluspirilen, pimozid, penfluridol), benzamidy (sulpirid, sultoprid, tiaprid, remoxiprid, amisulprid, veraliprid, levosulpirid), strukturně různorodá antipsychotika (prothipendyl, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, aripiprazol, paliperidon, iloperidon) a další léčiva, která se využívají k léčbě psychóz.

anxiolytika: skupina benzodiazepinových derivátů (např. diazepam, chlordiazepoxid, medazepam, oxazepam, kalium-klorazepát, lorazepam, adinazolam, bromazepam, klobazam, ketazolam, prazepam, alprazolam, halazepam, pinazepam, kamazepam, nordazepam, fludiazepam, ethyl-loflazepát, etizolam, klotiazepam, kloxazolam, tofisopam), derivátů difenylmethanu (hydroxyzin, benaktyzin, kaptodiam), karbamátů (meprobamát, emylkamát, mebutamát), derivátů dibenzo-bicyklo-oktadienu (benzoktamin), derivátů azaspirodekanedionu (např. buspiron), skupina jiných anxiolytik (např. mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, mefenesin, guajfenesin, alpidem) a další léčiva, která snižují pocit strachu, úzkosti a psychického napětí.

antidepresiva: skupina neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů (desipramin, imipramin, imipraminoxid, klomipramin, opipramol, trimipramin, lofepramin, dibenzepin, amitriptylin, nortriptylin, protriptylin, doxepin, iprindol, melitracen, butriptylin, dosulepin, amoxapin, dimetakrin, amineptin, maprotilin, chinupramin), selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (zimeldin, fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, alaproklát, fluvoxamin, etoperidon, escitalopram), neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (isokarboxazid, nialamid, fenelzin, tranylcypromin, iproniazid, iproklozid), inhibitorů monoaminooxidázy A (moklobemid, toloxaton), strukturně různých antidepresiv (oxitriptan, tryptofan, mianserin, nomifensin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozan, mirtazapin, bupropion, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, gepiron, duloxetin, agomelatin, desvenlafaxin, vilazodon) a další léčiva používaná k terapii patologického smutku, beznaděje a malomyslnosti.

nootropika: kofein, propentofyllin, meklofenoxát, pyritinol, piracetam, deanol, fipexid, citikolin, oxiracetam, pirisudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetam, acetylkamitin, idebenon, prolintan, pipradrol, pramiracetam, adrafinil, memantin, betahistin, cinarizin, nimodipin, flunarizin, acetylleucin.

Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými analgetiky-anodvny vybranými

13/21 • · · ze seznamu morfinu a jeho derivátů (morfin, ethylmorfin, nikomorfin, hydromorfon, oxykodon, hydrokodon, kodein, dihydrokodein, diamorfín, folkodin, naloxon, nalorfin, nalbufin, oripavin, thebain, buprenorfin), derivátů morfinanu (butorfanol), derivátů benzomorfanu (pentazocin, fenazocin), derivátů fenylpiperidinu (ketobemidon, pethidin), derivátů difenylpropylaminu (methadon, bezitramid, piritramid, dextromoramid, dextropropoxyfen, tilidin, tramadol, dezocin, meptazinol, tapentadol), anodyn anilidového typu (fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil) a dalších léčiv působících na opioidní receptory včetně kombinací výše uvedených látek s jinými protizánětlivými léčivy, resp. léčivy působícími proti bolesti.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s analgetiky-anodyny v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž alaptid upravuje permeabilitu analgetik-anodyn kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako analgetika-anodyna mohou být použity např. morfin a jeho deriváty (morfin, ethylmorfin, nikomorfin, hydromorfon, oxykodon, hydrokodon, kodein, dihydrokodein, diamorfín, folkodin, naloxon, nalorfin, nalbufin, oripavin, thebain, buprenorfin), deriváty morfinanu (butorfanol), deriváty benzomorfanu (pentazocin, fenazocin), derivátů fenylpiperidinu (ketobemidon, pethidin), deriváty difenylpropylaminu (methadon, bezitramid, piritramid, dextromoramid, dextropropoxyfen, tilidin, tramadol, dezocin, meptazinol, tapentadol), anodyna anilidového typu (fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil) a další léčiva působící na opioidní receptory včetně kombinací výše uvedených látek s jinými protizánětlivými léčivy, resp. léčivy působícími proti bolesti.

Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými antagonistv histaminu, např. akrivastinem, alimemazinem, antazolinem, astemizolem, azatadinem, azelastinem, bamipinem, bromazinem, benadrylem, bisulepinem, bilastinem, bromfeniraminem, buklizinem, bromdifenhydraminem, cetirizinem, cinnarizinem, cyklizinem, cyproheptadinem, desloratadinem, dexbromfeniraminem, dexchlorfeniraminem, difenpyralinem, dimenhydrinátem, dimetindenem, difenhydraminem, deptropinem, doxylaminem, ebastinem, epinastinem, embraminem, fenindaminem, feniraminem, fenyltoloxaminem, fexofenadinem, histapyrrodinem, hydroxyzinem, hydroxyethylpromethazinem, chlorpromazinem, chlorfeniraminem, chlorfenoxaminem, chlorcyklizinem, chlorpyraminem, chlordifenhydraminem, isothipendylem, karbinoxaminem, ketotifenem, klemastinem, levocetirizinem, levokabastinem, loratadinem, medosulepinem, meklozinem, mechitazinem, mepyraminem, methapyrilenem, methdilazinem, mizolastinem, mebhydrolinem, mirtazapinem, moxastinem, olopatadinem, orfenadrinem, oxatomidem, oxomemazinem, pimethixenem, pyrrobutaminem, promethazinem, pyrilaminem, quetiapinem, rupatadinem, terfenadinem, thenalidinem, talastinem, thonzylaminem, thiethylperazinem, tritochalinem, thiazinamem, tripelenaminem, triprolidinem; tedy především Hi antihistaminiky ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s antagonisty histaminu v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž alaptid upravuje permeabilitu antagonistů histaminu kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako antagonisté histaminu mohou být použity, např. akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin,

14/21 benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin; tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými léčivy ovlivňujícími svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujícími krevní viskozitu, inhibujícími agregabilitu a adhezivitu trombocytů vybranými ze seznamu: pentoxifylin, theofylin, etofýlin, nikotin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfm, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s různými léčivy ovlivňujícími svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujícími krevní viskozitu, inhibujícími agregabilitu a adhezivitu trombocytů v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž alaptid upravuje permeabilitu léčiv ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů mohou být použita např. pentoxifylin, theofylin, etofýlin, nikotin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfm, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

Alaptid, jako farmaceutická pomocná látka ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, může být tedy ve farmaceutických kompozicích kombinován s různými léčivy ze skupiny pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému vybraných ze seznamu ethinylestradiol, • · · ·

15/21 estradiol, estriol, chlorotrianisen, estron, promestrien, dienestrol, diethylstilbestrol, methalenestril, moxestrol, tibolon, etynodiol, quingestanol, allylestrenol, lynestrenol, megestrol, ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, gestonoron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, desogestrel, gestoden, norgestimat, drospirenon, norelgestromin, nomegestrol, chlormadinon, dienogest, norgestrienon, etonogestrel, ulipristal, fluoxymesteron, methyltestosteron, testosteron, mesterolon, androstanolon, progesteron, dydrogesteron, medrogeston, demegeston, promegeston, methylestrenolon, prasteron, cyproteron, klomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, faslodex, raloxifen a dalších hormonálních kontraceptiv určených k systémové aplikaci a příbuzných léčiv vážících se na receptory pro pohlavní hormony (tedy obecně estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny) a jejich kombinace.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací alaptidu jako farmaceutické pomocné látky s pohlavními hormony, resp. modulátory genitálního systému v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému, přičemž alaptid upravuje permeabilitu pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému kůží a působí jako modifikátor transdermální penetrace. Jako pohlavní hormony, resp. modulátory genitálního systému mohou být použity, např. ethinylestradiol, estradiol, estriol, chlorotrianisen, estron, promestrien, dienestrol, diethylstilbestrol, methalenestril, moxestrol, tibolon, etynodiol, quingestanol, allylestrenol, lynestrenol, megestrol, ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, gestonoron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, desogestrel, gestoden, norgestimat, drospirenon, norelgestromin, nomegestrol, chlormadinon, dienogest, norgestrienon, etonogestrel, ulipristal, fluoxymesteron, methyltestosteron, testosteron, mesterolon, androstanolon, progesteron, dydrogesteron, medrogeston, demegeston, promegeston, methylestrenolon, prasteron, cyproteron, klomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, faslodex, raloxifen a další hormonální kontraceptiva určená k systémové aplikaci a příbuzná léčiva vážící se na receptory pro pohlavní hormony (tedy obecně estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny) a jejich kombinace.

Samotný alaptid se vyznačuje velmi nízkou rozpustností; jeho rozpustnost ve vodě je 0,1104 g/100 ml, v ethanolu 0,1011 g/100 ml a ve směsi voda:ethanol 1:1 je 0,3601 g/100 ml; jeho log Pw/oct je 1,39. Pokud je však alaptid aplikován spolu s excipienty, resp. kombinací excipientů, které zvyšují jeho rozpustnost (např. Tween 20, Tween 80, Makrogol 4000, Makrogol 6000, propylenglykol, laurylsíran sodný, poloxamer, Pluronic, polyethylenether bobřího oleje (Cremophor EL) nebo různé PEG-deriváty (PEG-stearáty, PEG-estery mastných kyselin, PEGg-deriváty glyceridů mastných kyselin, PEG-D-a-tokoferol, cyklodextriny a jejich deriváty (např. hydroxypropyl-p-cyklodextrin), dextrany a jejich deriváty, pektiny a jejich sole a deriváty, glukany a jejich deriváty, chitosan a jeho deriváty, methylcelulosy a jejich sole a deriváty) v základu masťovém, hydrogelovém nebo krémovém, resp. transdermálním terapeutickém systému lze alaptid použít v koncentraci 0,001 až 5 % jako chemický akcelerátor transdermální penetrace, který podporuje zvýšení absorpce/penetrace antagonistů histaminu a/nebo psychofarmak (neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika) a/nebo analgetik-anodyn a/nebo léčiv ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů a modulátorů genitálního systému (estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny) do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace. Použití těchto aduktů se jeví jako velmi výhodné pro přípravu farmaceutické kompozice pro aplikaci. Adukty se připraví mícháním vodných roztoků solubilizačních nebo komplexujících látek s alaptidem.

16/21

Po ukončení míchání se adukt použije pro přípravu lékové formy nebo se rozpouštědlo odpaří a tuhý odparek se použije na přípravu lékové formy.

Podobně jako využití aduktů alaptidu s povrchově aktivními látkami nebo látkami komplexujícími (viz výše), může být využita příprava nanočástic alaptidu, které se připraví mletím alaptidu s emulgátory a dalšími stabilizátory. Nanočástice alaptidu byly připravovány procesem dispergace technikou mokrého mletí ve vodném roztoku modifikátoru povrchu. Takto vzniklá suspenze se mele pomocí kuličkového mlýna v přítomnosti mlecího media, což předpokládá rozbití větších mikrometrových částic do nanočástic. Jako smáčedla mohou být použity např. deoxycholát sodný, laurylsíran sodný, poloxamer, povidon, Makrogol 6000. Mlecí kuličky mohou být polystyrénové, keramické nebo skleněné.

Výše uvedenými postupy může být získán modifikovaný alaptid, který vykazuje optimalizovanou rozpustnost, resp. upravené fyzikálně-chemické vlastnosti v závislosti na modifikaci, tedy optimalizovaný pro konkrétní složení základu masťového (oleomast, hydromast), krémového (oleokrém, hydrokrém), hydrogelového nebo pro transdermální terapeutický systém. Samotný alaptid nebo nano-alaptid nebo adukty alaptidu je pak možno použít jako farmaceutických pomocných látek do farmaceutických kompozic určených pro humánní a veterinární aplikace jako chemický modifikátor transdermální penetrace, který ovlivňuje absorpci/penetraci antimikrobiálních chemoterapeutik do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace.

Podle základů polotuhých přípravků se obecně rozlišují oleomasti/hydromasti, oleokrémy/hydrokrémy a hydrogely. Alaptid jak povrchově neupravovaný tak povrchově modifikovaný i ve formě nanočástic byl aplikován do základu masťového, krémového i gelového v množství od 0,1 do 5 % celkového složení přípravku.

Jako pomocné látky v hydrofobních oleomastech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a vosku, resp. hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs slunečnicového oleje a stabilizovaného vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs cetylalkoholu, bílého vosku, vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs dimetikonů (polydimethylsiloxany), hydratovaného vosku z ovčí vlny nebo cetylalkoholu nebo glycerolmonostearátu a isopropylmyristátu ve vazelíně (bílé nebo žluté), tekutém parafínu nebo rostlinných olejích.

Jako pomocné látky v hydromastech mohou být použity směsi nízko a vysokomolekulámích makrogolů, např. 300 a 1500 (1:1).

Jako pomocné látky v oleokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, včelího vosku, stabilizovaného vepřového sádla (např. komerčně dostupný základ Synderman®), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu hlinitého (např. komerčně dostupný základ Pontin®), • · · ·

17/21 • směs včelího vosku, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu zinečnatého, stearátu hlinitého, vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu, tetraboritanu sodného a Arlacelu 481 (sorbitan oleát, hydrogenovaný castor oil, včelí vosk, kyselina stearová), (např. komerčně dostupný základ Cutilan®).

Jako pomocné látky v hydrokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, cetylstearyl alkoholu (Aniontová mast emulgující, dle ČL 2009) a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Aniontový krém, dle ČL 2009), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a cetylstearyl alkoholu a Polysorbátu 60 (Neiontová mast emulgující, dle CL 2009) a propylenglykolu a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Neiontový krém, dle ČL 2009), • směs monoglyceridů nebo diglyceridů mastných kyselin a etoxylovaných mastných alkoholů nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin a sorbitanu a směs antimikrobiálních látek (např. komerčně dostupný základ Neo-Aquasorb®).

Jako pomocné látky v hydrogelech mohou být použity:

• směs methylcelulosy, glycerolu 85%, vody čištěné (Sliz z methylcelulosy, dle ČL 2009) a methylparabenu a propylparabenu, • směs sodné soli karboxymethylcelulosy, glycerolu nebo sorbitolu nebo propylenglykolu, vody čištěné a methylparabenu a propylparabenu, • směs tekutého parafínu, pevného parafínu, stearyl alkoholu, propylenglykolu, Slovasolu 2430, polyakrylátů (Carbomery), trolaminu, vody čištěné, methylparabenu a propylparabenu (např. komerčně dostupný základ Ambiderman®).

Příklad složení masti s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10% léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, cera lanae hydrosa 65 až 75 g, vaselinum flavum 10 až 20 g, paraffinum liq. do 100 g.

Příklad složení krému s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Cremor Neo-Aquasorbi 80 až 95 g, propylenglykol do 100 g.

Příklad složení gelu s alaptidem 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: alaptid 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Ung. carboxymethylcellulosi (cerboxymethylcel. natrium 5 g, makrogol 300 10 g, propylenglykol 2,5 g, methyl paraben 0,2 g, propyl paraben 0,2 g, aqua 87,3g) do 100 g.

Tento přístup je podrobně popsán v následujících příkladech.

Použitý alaptid v mikronisované formě měl velikost částic 50-80% do 10 Max Feret, měřeno mikroskopem NIKON Optiphot 2 a digitální kamerou VDS CCD-1300F.

Použitý alaptid ve formě nanočástic byl připravován pomocí nanomlýnu NETZSCH s použitím skleněných kuliček. Velikost Částic nanonizovaného alaptidu byla měřena pomocí přístroje NANOPHOX (0138 P) Sympatec, velikost částic X50-X90 do 900 nm.

In vitro experimenty penetrace léčiv, resp. celých formulací za přítomnosti alaptidu jako chemického transdermálního enhanceru byly prováděny za použití Franzovy difuzní cely (donorová část o objemu 1 ml, povrch 63,585 mm²; receptorová část 5,2 ml), SES-Analysesysteme, Německo. Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha (Sus scrofaf. domesticaý Primární screening s alaptidem jako chemickým

18/21 modifikátorem transdermální penetrace byl prováděn s theofylinem. Toto léčivo se při penetračních experimentech běžně používá jako modelová látka, protože se vyznačuje střední polaritou a samo proniká kůží velmi omezeně.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství mikronizováného alaptidu (ALA) v čase z vody do pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného TEO procházelo bez přidaného ALA do 1 hod max. 0,24 % TEO. Přidání 1 mg ALA nemělo výrazný vliv na prostupnost TEO, přidání 10 mg ALA již tuto permeaci zvýšilo cca 1,5 násobně do 1 hod; cca 1,7 násobně do 2 hod. Po 24 hod se neprojevil vliv množství ALA.

Obr. 2: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase z prostředí fosfátového pufru pH = 7,4. Přidáním 1 mg ALA do systému se prostupnost TEO neprojevila zvýšením do 2 hod, ale již od 4 hodiny byla vyšší o 15 % a po 24 hod byla vyšší o 63 %. Přidáním 10 mg ALA do systému se zvýšila průměrná prostupnost o cca 65 %

Obr. 3: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase z prostředí propylenglykol (PG)/vodal:l. Přidáním 1 mg ALA do systému s propylenglykolem se prostupnost TEO do 2 hodiny zvýšila cca o 35 %. Přidáním 10 mg ALA do systému se zvýšila průměrná prostupnost o cca 180 % do 1 hod.

Obr. 4: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) mikronizovaného alaptidu (ALA), resp. nanonizovaného ALA (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (lOmg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání ALA zvýšila o 600 % v rámci 30 minut a o 300 % do 1,5 hodiny. Aplikace NALA zvýšila průměrně prostupnost TEO o 60 %.

Obr. 5: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) mikronizovaného alaptidu (ALA), resp. nanonizovaného ALA (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (lOmg/ml, 100%) se z pufru po přidání ALA zvýšila průměrně o 60 %. Přidáním NALA vzrostla průměrně prostupnost TEO o 30 %.

Obr. 6: Srovnání prostupu levocetirizin hydrochloridu (LVC) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na LVC) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Zatímco bez přídavku ALA LVC nebyl detekován, přídavek ALA kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství LVC (10 mg/ml, 100 %).

Obr. 7: Srovnání prostupu risperidonu (RIS) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na RIS) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství RIS (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání ALA zvýšila o 100 % do 2 hodin.

Obr. 8: Srovnání prostupu citalopramu (CIP) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na CIP) mikronizovaného alaptidu (ALA), resp. nanonizovaného alaptidu (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství CIP (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání ALA zvýšila průměrně o 100 %, po aplikaci NALA se zvýšila průměrně o 40 %.

19/21

Obr. 9: Srovnání prostupu citalopramu (CIP) přes kůži z krému bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na CIP) mikronizovaného alaptidu (ALA), resp. nanonizovaného alaptidu (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství CIP (10 mg/ml, 100 %) se z krému po přidání ALA zvýšila průměrně o 350 %, po aplikaci NALA se zvýšila průměrně o 150 %.

Obr. 10: Srovnání prostupu fentanylu (FEN) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na FEN) nanonizovaného alaptidu (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství FEN (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání NALA zvýšila průměrně o 15 %.

Obr. 11: Srovnání prostupu fentanylu (FEN) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na FEN) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství FEN (10 mg/ml, 100%) se z pufru po přidání ALA zvýšila průměrně o 25 %.

Obr. 12: Srovnání prostupu fentanyl citrátu (FEC) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na FEC) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Bez přídavku ALA byl FEC detekován až ve 2. hodině, zatímco přídavek ALA kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství FEC (10 mg/ml, 100 %) ze soustavy PG/voda. Ve 2 hodinách byl prostup vyšší o 170 %.

Obr. 13: Srovnání prostupu fentanyl citrátu (FEC) přes kůži z pufru bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na FEC) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Bez přídavku ALA byl FEC detekován až v 1. hodině, zatímco přídavek ALA kontinuálně zvyšoval penetraci dávkovaného množství FEC (10 mg/ml, 100%) z pufru. V 1. hodině byla penetrace FEC po aplikaci ALA o 1000 % vyšší než bez ALA.

Obr. 14: Srovnání prostupu pentoxifylinu (PXF) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na PXF) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Přídavek ALA zvýšil penetraci dávkovaného množství PXF (10 mg/ml, 100%) o 30% již ve 30 minutě a následně prostoupené množství bylo průměrně o 80 % vyšší než bez aplikace ALA.

Obr. 15: Srovnání prostupu rutinu (RUT) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1, resp. pufru, resp. gelu bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na RUT) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Obecně z pufru penetroval rutin méně v porovnání s PG/voda bez přídavku ALA. Prostupnost RUT z pufru se po přidání ALA zvýšila o 110 % do 30 minut. Prostupnost RUT z PG/voda se po přidání ALA zvýšila průměrně o 12 %. Prostupnost z gelu se po přidání ALA zvýšila průměrně o 50 %.

Obr. 16: Srovnání prostupu propranololu (PRO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1, bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na PRO) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. PRO byl detekován teprve ve 3. hodině, kdy penetrace s přídavkem ALA byla o 100 % vyšší. Propustnost dávkovaného množství PRO (10 mg/ml, 100 %) se po přidání ALA od 4. hodiny zvýšila průměrně o 30 %.

Obr. 17: Srovnání prostupu estradiolu (EST) přes kůži z gelu bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na EST) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Prostupnost EST z gelu se po přidám ALA zvýšila o 110 % do 30 minut.

Obr. 18: Srovnání prostupu tibolonu (TIB) přes kůži z krému, bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na TIB) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase. Propustnost

20/21 dávkovaného množství TIB (10 mg/ml, 100%) se po přidání ALA zvýšila průměrně o 100%.

Obr. 19: Srovnání prostupu pregnenolonu (PRG) přes kůži z masti bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na PRG) mikronizovaného alaptidu (ALA) v čase, a z krému bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na PRG) nanonizováného alaptidu (NALA) v čase. Propustnost dávkovaného množství PRG (10 mg/ml, 100 %) z masti se po přidání ALA zvýšila průměrně o 25 % a z krému po aplikaci NALA se zvýšila průměrně o 35 %.

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

Příprava nano-alaptidu.

Suspenze alaptidu mikronizovaného (30 g), PVP (30 g) a čištěné vody (240 ml, v průběhu mletí bylo naředěno přídavkem dalších 150 ml) byla nejprve míchána 12 h za teploty místnosti (0,5 litrová baňka, KPG michadlo) a pak byla přefiltrována přes sítko mlýna, aby byla zajištěna její průchodnost celým systémem. Vlastní mletí bylo prováděno nananomlýnu Netsch s použitím skleněných kuliček (0,3 mm), otáčky rotoru nastaveny na 986 otáček za minutu, otáčky čerpadla 30 ot./min, teplota v mlecí komoře udržována v rozmezí 17-20 °C. Po 6h mletí byla rychlost rotoru zvýšena na 1500 otáček za minutu. Celková doba mletí byla 57,5 h. Obsah alaptidu v suspenzi byla 38,76 g/1 (HPLC), velikost částic X50-X90 do 900 nm (Nanophox).

Příklad 2

In vitro permeační experimenty prováděné za použití Franzovy difuzní cely.

Do donorové části o objemu 1 ml (obsahující fosfátový pufr pH 7,4 nebo směs propylenglykol (PG):voda/1:1 nebo gel, krém či mast) a povrchu 63,585 mm² byl aplikován studovaný vzorek ve formě roztoku, suspenze, emulze, gelu, krému či masti vždy o koncentraci léčiva 10 mg/ml. Jako vzorek bylo použito samotné léčivo nebo léčivo s různými koncentracemi mikronizovaného nebo nano-alaptidu s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100% (w/w vztaženo na léčivo) alaptidu mikronizovaného nebo nano-alaptidu (v množství odpovídající koncentraci alaptidu mikronizovaného). Receptorová část o objemu 5,2 ml obsahující fosfátový pufr pH 7,4 byla temperována na teplotu 37±0,5 °C za použití cirkulační vodní lázně a byla neustále míchána za použití magnetické míchačky (800 otáček za minutu). Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha, která byla uchovávána při teplotě -18 °C a před každým experimentem byla pozvolna rozmražena. Kůže a receptorová fáze byly ponechány v kontaktu 0,5 hodiny před použitím. Poté byly na kůži naneseny vzorky a donorová část byla překryta Parafilmem® tak, aby se předešlo nežádoucímu vypařování rozpouštědla. V časových intervalech byly odebírány vzorky z receptorové fáze. Stejné množství čistého pufřu bylo přidáno, aby zůstal zachován stálý objem receptorové fáze.

Byl sledován prostup samotného léčiva přes kůži, dále byl sledován prostup léčiva ve směsi salaptidem mikronizovaným (přítomného v různých koncentracích) nebo nano-alaptidem (přítomného v různých koncentracích, vždy však v množství odpovídající koncentraci alaptidu mikronizovaného). Také byl sledován prostup léčiva přes kůži z konkrétní farmaceutické kompozice (masti, krému, gelu, transdermálního terapeutického systému) a porovnáván s enhancerovým efektem alaptidu mikronizovaného (přítomného v různých koncentracích) a nano-alaptidu (přítomného v různých koncentracích, vždy však v množství odpovídající koncentraci alaptidu mikronizovaného), který byl do odpovídající farmaceutické kompozice s testovaným léčivem přimíšen. Koncentrace prošlého léčiva byla zjišťována ····

21/21 .:. ..

pomocí metodik založených na vysokoúčinné kapalinové chromatografii s detektorem diodového pole (HPLC+DAD). Výsledky všech experimentů prostupů různých léčiv ze skupiny antimikrobiálních chemoterapeutik jsou shrnuty v níže uvedených obrázkách s tabulkami.

Příklad 3

Bylo připraveno 100 g masti s obsahem léčiva (pregnenolon) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) alaptidu mikronizovaného, resp. nanosuspenze alaptidu, které odpovídá výše uvedené procentuální koncentraci alaptidu mikronizovaného a provedeny permeační pokusy dle příkladu 2.

Příklad 4

Bylo připraveno 100 g krému s obsahem léčiva (citalopram, tibolon, pregnenolon) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) alaptidu mikronizovaného, resp. nanosuspenze alaptidu, které odpovídá výše uvedené procentuální koncentraci alaptidu mikronizovaného a provedeny permeační pokusy dle příkladu 2.

Příklad 5

Bylo připraveno 100 g gelu s obsahem léčiva (rutin, estradiol) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) alaptidu mikronizovaného, resp. nanosuspenze alaptidu, které odpovídá výše uvedené procentuální koncentraci alaptidu mikronizovaného a provedeny permeační pokusy dle příkladu 2.

Claims (15)

1. Užití alaptidu strukturního vzorce / jako modifikátoru transdermální penetrace léčiv centrálního nervového systému a/nebo vegetativního nervového systému vybraných ze skupin psychofarmak, jako jsou neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika, a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a dále pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému, jako jsou estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny, ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci.

/

2. Užití alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že použitá psychofarmaka jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva a nootropika;

přičemž neuroleptika jsou vybrána ze skupin fenothiazinů, thioxanthenů, diazepinů, oxazepinů, thiazepinů a oxepinů, indolových derivátů, derivátů butyrofenonu, derivátů difenylbutylpiperidinu, benzamidů, strukturně různorodých antipsychotik, která jsou vybrána ze seznamu, který zahrnuje prothipendyl, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, aripiprazol, paliperidon, iloperidon, a dalších léčiv využívaných k léčbě psychóz;

přičemž anxiolytika jsou vybrána ze skupin benzodiazepinových derivátů, derivátů difenylmethanu, karbamátů, dále pak derivátů dibenzo-bicyklo-oktadienu a azaspirodekanedionu, a skupiny jiných anxiolytik, kterými jsou mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, mefenesin, guajfenesin, alpidem, a dalších léčiv snižujících pocit strachu, úzkosti a psychického napětí;

přičemž antidepresiva jsou vybrána ze skupiny neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů, ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, ze skupiny neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy, ze skupiny inhibitorů monoaminooxidázy A, ze skupiny strukturně různých antidepresiv zahrnujících oxitriptan, tryptofan, mianserin, nomifensin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozan, mirtazapin, bupropion, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, gepiron, duloxetin, agomelatin, desvenlafaxin, vilazodon, a dalších léčiv používaných k terapii patologického smutku, beznaděje a malomyslnosti;

přičemž nootropika jsou vybrána ze seznamu, který obsahuje kofein, propentofyllin, meklofenoxát, pyritinol, piracetam, deanol, fipexid, citikolin, oxiracetam, pirisudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetam, acetylkamitin, idebenon, prolintan, pipradrol, pramiracetam, adrafínil, memantin, betahistin, cinarizin, nimodipin, flunarizin, acetylleucin.

3. Užití alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že analgetika-anodyna jsou vybraná ze seznamu morfinu a jeho derivátů, ze skupiny derivátů morfinanu, ze skupiny derivátů benzomorfanu, ze skupiny derivátů fenylpiperidinu, ze skupiny derivátů difenylpropylaminu, ze skupiny anodyn anilidového typu a dalších léčiv působících naopioidní receptory včetně kombinací látek z výše uvedených skupin s jinými protizánětlivými léčivy, resp. léčivy působícími proti bolesti.

• · · ·

4. Užití alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

5. Užití alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje pentoxiíylin, theofylin, etofylin, nikotin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfm, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, ridodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

6. Užití alaptidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že léčiva ze skupiny pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje ethinylestradiol, estradiol, estriol, chlorotrianisen, estron, promestrien, dienestrol, diethylstilbestrol, methalenestril, moxestrol, tibolon, etynodiol, quingestanol, allylestrenol, lynestrenol, megestrol, ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, gestonoron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, desogestrel, gestoden, norgestimat, drospirenon, norelgestromin, nomegestrol, chlormadinon, dienogest, norgestrienon, etonogestrel, ulipristal, fluoxymesteron, methyltestosteron, testosteron, mesterolon, androstanolon, progesteron, dydrogesteron, medrogeston, demegeston, promegeston, methylestrenolon, prasteron, cyproteron, klomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, faslodex, raloxifen, a další hormonální kontraceptiva určená k systémové aplikaci a příbuzná léčiva vážící se na receptory pro pohlavní hormony, tedy estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, a jejich kombinace.

7. Farmaceutická kompozice pro transdermální aplikaci obsahující psychofarmaka jako jsou neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva, nootropika a/nebo analgetika-anodyna a/nebo antagonisty histaminu a/nebo léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo • ·

3/4 pohlavní hormony, resp. modulátory genitálního systému jako jsou estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, antiestrogeny, vyznačující se tím, že zároveň obsahuje jako modifikátor transdermální penetrace alaptid.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 vyznačující se tím, že alaptid je obsažen v množství 0,01 až 100 % hmotnostních vztažených na množství použité účinné látky v kompozici a účinná látka je ze skupiny psychofarmak a/nebo analgetik-anodyn a/nebo antagonistů histaminu a/nebo léčiv ovlivňujících svalstvo bronchů, cév, srdce, snižujících krevní viskozitu, inhibujících agregabilitu a adhezivitu trombocytů a/nebo pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že obsahuje alaptid v mikronisované formě nebo ve formě nanočástic.

10. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 9 vyznačující se tím, farmaceutická formulace je ve formě masti, krému nebo gelu.

11. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že použitá psychofarmaka jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva a nootropika;

přičemž neuroleptika jsou vybrána ze skupin fenothiazinů, thioxanthenů, diazepinů, oxazepinů, thiazepinů a oxepinů, indolových derivátů, derivátů butyrofenonu, derivátů difenylbutylpiperidinu, benzamidů, strukturně různorodých antipsychotik, která jsou vybrána ze seznamu, který zahrnuje prothipendyl, risperidon, klotiapin, mosapramin, zotepin, aripiprazol, paliperidon, iloperidon, a dalších léčiv využívaných k léčbě psychóz;

přičemž anxiolytika jsou vybrána ze skupin benzodiazepinových derivátů, derivátů difenylmethanu, karbamátů, dále pak derivátů dibenzo-bicyklo-oktadienu a azaspirodekanedionu, a skupiny jiných anxiolytik, kterými jsou mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, mefenesin, guajfenesin, alpidem, a dalších léčiv snižujících pocit strachu, úzkosti a psychického napětí;

přičemž antidepresiva jsou vybrána ze skupiny neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminů, ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, ze skupiny neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy, ze skupiny inhibitorů monoaminooxidázy A, ze skupiny strukturně různých antidepresiv zahrnujících oxitriptan, tryptofan, mianserin, nomifensin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozan, mirtazapin, bupropion, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, gepiron, duloxetin, agomelatin, desvenlafaxin, vilazodon, a dalších léčiv používaných k terapii patologického smutku, beznaděje a malomyslnosti;

přičemž nootropika jsou vybrána ze seznamu, který obsahuje kofein, propentofyllin, meklofenoxát, pyritinol, piracetam, deanol, fipexid, citikolin, oxiracetam, pirisudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetam, acetylkamitin, idebenon, prolintan, pipradrol, pramiracetam, adrafínil, memantin, betahistin, cinarizin, nimodipin, flunarizin, acetylleucin.

12. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že analgetika-anodyna jsou vybraná ze seznamu morfinu a jeho derivátů, ze skupiny derivátů morfinanu, ze skupiny derivátů benzomorfanu, ze skupiny derivátů fenylpiperidinu, ze skupiny derivátů difenylpropylaminu, ze skupiny anodyn anilidového typu a dalších léčiv působících na opioidní receptory včetně kombinací látek z výše uvedených skupin s jinými protizánětlivými léčivy, resp. léčivy působícími proti bolesti.

4/4

13. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že antagonisté histaminu jsou vybrány ze seznamu, který zahrnuje akrivastin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, azelastin, bamipin, bromazin, benadryl, bisulepin, bilastin, bromfeniramin, buklizin, bromdifenhydramin, cetirizin, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin, desloratadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenpyralin, dimenhydrinát, dimetinden, difenhydramin, deptropin, doxylamin, ebastin, epinastin, embramin, fenindamin, feniramin, fenyltoloxamin, fexofenadin, histapyrrodin, hydroxyzin, hydroxyethylpromethazin, chlorpromazin, chlorfeniramin, chlorfenoxamin, chlorcyklizin, chlorpyramin, chlordifenhydramin, isothipendyl, karbinoxamin, ketotifen, klemastin, levocetirizin, levokabastin, loratadin, medosulepin, meklozin, mechitazin, mepyramin, methapyrilen, methdilazin, mizolastin, mebhydrolin, mirtazapin, moxastin, olopatadin, orfenadrin, oxatomid, oxomemazin, pimethixen, pyrrobutamin, promethazin, pyrilamin, quetiapin, rupatadin, terfenadin, thenalidin, talastin, thonzylamin, thiethylperazin, tritochalin, thiazinam, tripelenamin, triprolidin, tedy především Hi antihistaminika ze skupin substituovaných derivátů ethylendiaminů, aminoethyletherů, alkylaminů, fenothiazinů, piperazinů a dalších látek, jejichž mechanismus účinku souvisí s blokováním histaminových receptorů nebo inhibicí syntézy, resp. inhibicí uvolňování histaminu.

14. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že léčiva ovlivňující svalstvo bronchů, cév, srdce, snižující krevní viskozitu, inhibující agregabilitu a adhezivitu trombocytů jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje pentoxifylin, theofylin, etofylin, nikotin, rutin, monoxerutin, escin, troxerutin, hesperidin, alprenolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, nadolol, mepindolol, karteolol, tertatolol, bopindolol, bupranolol, penbutolol, chloranolol, praktolol, metoprolol, metipranolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, celiprolol, epanolol, esatenolol, talinolol, levobunolol, karvediol, fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin, prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, midodrin, korbadrin, dipiverfin, isoprenalin, dobutamin, prenalterol, xamoterol, ibopamin, terbutalin, orciprenalin, fenoterol, reproterol, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, isoxuprin, rídodrin, fenfluramin, foledrin, rimiterol, hexoprenalin, isoetarin, pirbuterol, tretochinol, karbuterol, tulobuterol, formoterol, prokaterol, bitolterol, indakaterol, labetalol, methoxyfenamin.

15. Farmaceutická kompozice podle nároků 7 až 10 vyznačující se tím, že léčiva ze skupiny pohlavních hormonů, resp. modulátorů genitálního systému jsou vybraná ze seznamu, který zahrnuje ethinylestradiol, estradiol, estriol, chlorotrianisen, estron, promestrien, dienestrol, diethylstilbestrol, methalenestril, moxestrol, tibolon, etynodiol, quingestanol, allylestrenol, lynestrenol, megestrol, ethisteron, norethisteron, norgestrel, levonorgestrel, gestonoron, hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron, desogestrel, gestoden, norgestimat, drospirenon, norelgestromin, nomegestrol, chlormadinon, dienogest, norgestrienon, etonogestrel, ulipristal, fluoxymesteron, methyltestosteron, testosteron, mesterolon, androstanolon, progesteron, dydrogesteron, medrogeston, demegeston, promegeston, methylestrenolon, prasteron, cyproteron, klomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, faslodex, raloxifen, a další hormonální kontraceptiva určená k systémové aplikaci a příbuzná léčiva vážící se na receptory pro pohlavní hormony, tedy estrogeny, progestiny, androgeny, antiandrogeny, a jejich kombinace.