CN102395274A - 抗真菌制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含抗真菌剂的组合物和制剂。提供了含有有效量的用于治疗甲癣的咪康唑的药物组合物。还提供了利用所述组合物和制剂治疗皮肤真菌病和甲癣的方法。

Description

抗真菌制剂

相关申请的交叉引用

本申请请求享有于2009年2月13日递交的美国临时专利申请No.61/152,658和于2009年3月23日递交的No.61/162,661的权益，其公开的内容在此整体引入作为参考。

发明领域

本发明涉及可用于抗真菌治疗的药物组合物和制剂，所述抗真菌治疗包括但不仅限于皮肤真菌病(dermatomycoses)和甲癣。

背景技术

许多咪唑类抗真菌剂处于研究中或已被用于治疗皮肤真菌病(由皮肤癣菌(dermatophytes)或其它真菌引起的皮肤感染)或甲癣(指甲板和/或指甲床的真菌感染)。卢立康唑软膏和1％溶液)是一种在日本已获批准并上市的用于治疗皮肤真菌如脚癣、体癣和股癣以及念珠菌和花斑癣感染的这类抗真菌剂。

化合物卢立康唑如式(I)所示：

卢立康唑是一个从其前体拉诺康唑的类似物中筛选得到的化合物，拉诺康唑已经在临床上用于治疗皮肤真菌病。据悉卢立康唑是通过抑制作为真菌细胞膜的组成部分的麦角甾醇的合成而产生抗真菌作用的。近来测试了卢立康唑对临床上重要的真菌的抗菌活性，并与其它代表性的抗真菌对照药物进行了比较。卢立康唑对红色毛癣菌、须毛癣菌和断发毛癣菌比对照药物如烯丙胺(特比萘芬)、硫代氨基甲酸酯(利拉萘酯)、苄胺(布替萘芬)、吗啉(阿莫罗芬)和唑类(酮康唑、克霉唑、萘替康唑、咪康唑和联苯苄唑)具有更强的活性。Koga等人，Med.Mycol.，(2008)1-8。

在市售产品

中，卢立康唑在稳定的软膏中的浓度为1重量％。含有卢立康唑的软膏或其它液体制剂中具有约0.5重量％至约5重量％卢立康唑。参见例如于2009年5月28日公开的美国专利No.US2009/0137651；于2009年3月19日公开的US2009/0076109和于2009年1月29日公开的US2009/0030059。含有大于5％卢立康唑的软膏和其它液体制剂被认为是不稳定的和难于溶解的，会导致该化合物从溶液中结晶或沉淀出来。尽管如此，还是需要这样的制剂，用于例如治疗皮肤真菌病和甲癣。

脚癣，也称为脚气，是最常见的皮肤真菌病，其感染了高达10％的普通人群。然而，占到所有指甲疾病的50％并仅在美国就感染了3500万人的甲癣比脚癣更难治疗，其原因在于例如感染的部位、再生指甲所需的时间以及与皮肤相比的指甲组成。Dahdah，MJ.等人，(2006)，U.S.Dermatology Review1-4。因此，足以用于治疗脚癣的制剂往往不足以治疗甲癣。

甲癣中真菌感染的部位使其治疗变得特别具有挑战性。远侧端甲下型甲癣(DSO)是甲癣中最常见的形式，其特征在于，真菌由甲下皮侵入指甲床和指甲板下面。与DSO相关的临床症状包括指甲变色(变黄或其它变色如出现黑色或褐色)、变厚、指甲下碎片和指甲板与指甲床间脱落。指甲也可能变的易碎并脱落。DSO会导致严重的指甲形式并往往导致疼痛。使用外用的药物组合物治疗感染区域需要将该组合物中的治疗有效量的活性成分输送渗透至指甲以到达感染部位。唯一一个经美国食品和药品管理局批准用于甲癣的局部治疗的药物是环吡酮胺

Dermik)，一种指甲油形式的8％外用溶液。在De Berker，N.Engl.J.Med.(2009)360：2108-16中报道，每日使用Penlac治疗48周后的真菌学治愈率为28％至36％。然而，仅有7％的病例中长出了干净指甲。另一个外用治疗药物是阿莫罗芬

Galderma)，其治疗周期长且治愈率低，其原因可能是药物对指甲的渗透性低。De Berker，见上文。对甲癣的外部治疗法不能为感染部位提供最佳的治疗。口服药物是替代外部治疗甲癣的另一种选择，但其具有自身的缺点，包括仅在具体部位发生感染时，却需要长时间地将全身暴露于活性剂中。酮康唑

Janssen-Cilag)是20世纪80年代第一个用于治疗甲癣的口服咪唑药物。然而，由于其肝脏毒性，目前其应用仅限于那些其它疗法对其无效的指甲感染中。灰黄霉素Glaxo Welcome)是20世纪50年代出现的口服药物，其治愈率低且复发率高。Elewski、B.E.、ClinicalMicrobiology Reviews(1998)11：415-429。新的口服抗真菌剂-特比萘芬

和伊曲康唑

可以有效治疗甲癣，真菌学治愈率为70～80％，治疗周期为12～16周。然而，即使是新的口服抗真菌剂，同时达到真菌学治愈和临床治愈的患者的百分比依然较低。例如，在一项用

治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有38％的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈(同时出现阴性KOH和阴性培养)和临床治愈(0％指甲感染)。参见

包装说明书。在一项用

治疗脚趾甲甲癣患者的研究中，仅有14％的经治疗的患者同时显示出真菌学治愈和临床治愈。参见

包装说明书。这些药物也具有明显的副作用并与许多药物发生相互作用，这限制了它们的应用。例如，在口服治疗甲癣患者时，先前患有或未患有肝脏疾病的患者出现了因肝脏衰竭而需要肝移植或导致死亡的情况。此外，已知

可抑制CYP450 2D6同工酶。主要通过CYP450 2D6同工酶代谢的药物包括三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、β-阻断剂、1C类抗心律失常药物和B型单胺氧化酶抑制剂，对于服用一种或多种此类药物的同时服用

的个体，必须对其进行仔细地监测，并可能需要降低此类药物的剂量。

与曾出现过严重的肝脏毒性包括肝衰竭和死亡的案例相关，某些情况发生在既没有先前的肝脏疾病也没有严重的潜在身体状况的个体中。为CYP3A4抑制剂，其对确认为心室机能障碍的患者是禁忌的，例如患有充血性心力衰竭的患者，以及服用西沙必利、匹莫齐特、左醋美沙朵(左旋美沙酮)或奎尼丁的同时服用

和/或其它CYP3A4抑制剂的患者是禁忌的。因此，口服疗法不能提供足够或有效的治愈率，存在一系列严重的副作用，在应用方面受到限制。对于甲癣的有效治疗依然是一个显然未得到满足的医疗需求。与现有疗法相比，具有更少的和/或更轻微的副作用的治疗方法将会是特别有益的。

由于某些甲癣感染可能需要长达一年的治疗方能长出健康的、未被感染的指甲，因此活性剂必须在被感染的部位以治疗浓度保持足够长的时间以产生治愈效果。这种制剂应当可以预防终止治疗后的复发以及再感染、具有最小的副作用并显示出可接受的安全性。因此，外用的或口服的治疗必须长期给药，并且一般将会持续一段时间使新的、健康的指甲长出，这对不同的个体也是不同的。通常甲癣的治疗周期从数周至数月并可长达一年。外用的或口服的抗真菌药物的长期给药需要对毒性有特别的考虑。例如，即使活性剂对于长期使用被认为是安全的，其外部给药也必须将活性剂配制成所需浓度的形式来给药，并且载体本身对于长期在指甲上给药也是安全的。外用组合物的长期给药也需要患者的顺应性，如果治疗方式是困难的或令人不愉快的则会对此有影响。例如，如果药物组合物具有一个或多个下述特征，则很有可能会影响患者对甲癣治疗的顺应性：其为粘的或具有使人不愉快的手感、刺激指甲或周围皮肤、在指甲上留下不舒服的膜、不便使用(例如，当使用时会导致溢流，所述组合物不停留在指甲上，不可控地从指甲上滚动或渗出到周围的皮肤上)、具有难闻的气味、需要定期(例如，每周地)清理产生的膜或漆，等。因此，对于在指甲上长期给予活性剂，包含活性剂的药物组合物的安全性和性能特征是非常重要的。长期给予口服药也需要患者的顺应性。此外，在甲癣治疗中，长期给予口服药会导致长时间、全身性地暴露于活性剂中，并由此导致严重的健康后果，如与已经存在的药物发生不希望的药物间相互作用和毒性，上述两种情况会大大地限制在大批患者中的使用(例如，在老年患者中，他们更易受甲癣感染，同时也更可能需要每日服用其他药物制剂)。服用口服抗真菌药物的患者还应当定期化验以监测肝脏和血液细胞功能。Elewski，B.E.，见上文。

甲癣对脚趾甲的感染基本上多于手指甲，并且脚趾甲大约是手指甲厚度的两倍。在西方成年人群中脚趾甲甲癣的报道的发病率大约为14％并且随着年龄而增长。De Berker，见上文。指甲板-活性剂必须渗透指甲板才能到达甲癣感染部位，所述指甲板厚且坚硬。另外，脚趾甲的甲板厚度通常比手指甲的指甲板厚，在指甲床上形成了强大的壁垒。脚癣治疗中，活性剂仅需通过皮肤中较薄的、有弹性的和柔韧的角质层(表皮的最外层)，与脚癣的治疗不同，甲癣的治疗则需要活性剂通过手指甲或脚趾甲的坚硬的、密实的且较厚的指甲板。与仅需渗透皮肤的角质层的治疗应用相比，指甲的天然屏障为药物传输制造了更恶劣的环境和更长的扩散路径，脚趾甲具有两倍于手指甲的扩散路径。指甲与角质层在物理上和化学上的不同，导致了涉及指甲、尤其是脚趾甲的真菌感染的独特的治疗挑战，这是皮肤的真菌感染所不具备的。

导致甲癣形成的因素包括年龄的增长、糖尿病(其降低了向四肢的循环)、在先感染史、穿保热或保湿的鞋袜、共用洗浴、免疫抑制(例如，HIV感染、使用抗生素或免疫抑制药物)、指甲外伤、使用不清洁的修指甲工具、不良的综合卫生状况以及温暖的气候。

据估计，约一半的甲癣感染者未接受治疗。Medical News Today，2008年3月21日。然而，治疗甲癣是很重要的，因为它是一种感染且不会自行痊愈。感染可能会加剧、传播至其它未感染部位(例如其它指甲或周围的皮肤)或感染他人。甲癣感染会极大地影响个人的生活质量并引起疼痛和发病。手指甲的感染是清晰可见的，在美容上是不可接受的并导致尴尬、情绪苦恼、自尊丧失、焦虑和抑郁。患有中度至重度甲癣的个体可能受到手工操作和行动方面的限制，丧失执行许多常规任务的能力。

现有的疗法不能充分地或有效地满足甲癣所提出的挑战。现有的治疗甲癣的外部疗法具有低真菌学治愈率和较差的完全治愈率。它们对于使用者来说是不方便的，需要每日使用指甲油并且每周去除产生的薄膜。相比于现有的外部疗法，口服疗法治疗甲癣具有更高的真菌学治愈率，但这些药物显示出较差的治愈率，对许多患者群体来说是禁忌的，且具有严重的、甚至致命的副作用。由于现有疗法的低治愈率和明显的缺陷，需要开发一种新的治疗甲癣的外部治疗方法。特别需要一种可以产生高治愈率、提供透明的指甲、具有最小的副作用以及具有高患者顺应性的外部治疗方法。有效的甲癣外部治疗方法应当满足甲癣存在的各种挑战。在此描述的组合物和制剂提供了解决此问题的有效方法，并且提供了其它有益的效果。

上述现有技术的例子和缺陷是说明性的且不是唯一的。现有技术的其它缺陷对于本领域技术人员在阅读此处提供的说明书的基础上是显而易见的。

发明内容

在本申请的一个实施方式中，提供了包含卢立康唑类抗真菌剂或其药学上可接受的盐的稳定的药物组合物，其中所述抗真菌剂的含量大于组合物的约5重量％。一方面，所述抗真菌剂大于组合物的约7重量％。另一方面，所述抗真菌剂大于组合物的约10重量％。又一方面，所述抗真菌剂占组合物的约5重量％至约12.5重量％。一方面，此处所述的药物组合物含有约5重量％至约15重量％、或从约8重量％至约15重量％、或从约10重量％至约15重量％、或从约12重量％至约15重量％、或从约5重量％至约12重量％、或从约5重量％至约10重量％、或从约5重量％至约8重量％、或从约8重量％至约12重量％、或从约9重量％至约11重量％的卢立康唑。

一个具体的方面，此处提供的组合物至少可稳定地存在4周。另一方面，所述组合物可在4℃下至少稳定存在4周。此处提供的卢立康唑组合物可显示出如下一个或多个特征：(i)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或18或24个月或更长时间后依然为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液；(ii)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存2或4或6个月后依然含有理论最大含量的至少80％或85％或90％或95％的卢立康唑；(iii)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有不超过0.2或0.3或0.5或0.75或1重量％的Z构型卢立康唑；(iv)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有不超过0.2或0.3或0.5或0.75或1或2或3或4或5重量％的SE构型的卢立康唑；(v)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有总计不超过0.5或1或2或3或4或5重量％的Z和SE构型的卢立康唑；和(vi)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有至少约80％或90％或100％或110％标签所示的卢立康唑。

另一方面，此处提供的组合物包含选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种赋形剂或至少两种赋形剂或至少三种赋形剂。另一方面，所述醇是苄醇、乙醇或其组合。再一方面，所述酮是丙酮。再一方面，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。又一方面，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。一方面，乙醇占组合物重量的约35％至约60％。另一方面，苄醇占组合物重量的约1％至约15％。另一方面，丙酮占组合物重量的约5％至约15％。再一方面，二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)占组合物重量的约5％至约30％。

另一方面，此处提供的组合物含有10％活性剂、2％苄醇、12％丙酮和25％二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。另一方面，此处提供的组合物含有12.5％活性剂、4％苄醇、12％丙酮和25％二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。再一方面，此处提供的组合物还含有成膜剂，例如含有但不仅限于甲基乙烯基醚-马来酸酐(Gantrez)。又一方面，此处提供的组合物配制成凝胶或软膏用于局部给药。

如上所述的一方面，抗真菌剂是下式所示的卢立康唑或其药学上可接受的盐：

此处提供的药物组合物中的卢立康唑以基本上纯的形式存在(例如，组合物含有不超过15％、或优选不超过10％、或更优选不超过5％、或更优选不超过3％、以及最优选不超过1％的杂质，所述杂质一方面是卢立康唑的不同立体化学异构体形式，例如Z或SE构型的卢立康唑)，也可以与消旋体或其它混合物共存，例如与Z或SE构型的卢立康唑。

在一个实施方式中，本发明提供了含有约5重量％至约15重量％的卢立康唑、醇、酮以及极性非质子溶剂的药物组合物。一方面，所述醇是苄醇或乙醇。另一方面，所述酮是丙酮。再一方面，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。在一个具体的形式中，所述组合物包含两种醇，其在一个实施方式中是苄醇和乙醇。一方面，所述组合物可还含有乙二醇衍生物，例如式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团。因此，一方面所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。

在另一个实施方式中，本发明提供了包含卢立康唑、乙二醇衍生物和选自醇、酮以及极性非质子溶剂中的至少两种的药物组合物。一方面，所述醇是苄醇或乙醇。另一方面，所述酮是丙酮。再一方面，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。在一个具体的形式中，所述组合物包含两种醇，其在一个实施方式中是苄醇和乙醇。一方面，所述组合物包含苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少两种。另一方面，所述组合物包含苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少三种。在一个这样的形式中，所述组合物包含苄醇、丙酮和碳酸丙烯酯，且其中的乙二醇衍生物、丙酮以及碳酸丙烯酯一起占组合物的约40重量％至约45重量％。在另一个实施方式中，所述组合物包含苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯、乙醇中的至少四种以及具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团。因此，一方面所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。

在前述任一实施方式中，一方面所述组合物含有0.01重量％至约5重量％的苄醇。类似实施方式的另一方面，所述组合物含有约8重量％至约15重量％的卢立康唑。类似实施方式的再一方面，所述组合物还含有0.01重量％至约4重量％的成膜剂。一方面，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物，其在一个具体的形式中是ES-425。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物是基本上无水的。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物在5℃、25℃和40℃的任一温度下储存6个月后依然为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物在5℃、25℃和40℃的任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后通过肉眼观察不到晶体形成，依然为澄清溶液且其中所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

在前述的任一实施方式中，一方面在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上80％的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20％的回收率而测量。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后通过肉眼观察不到晶体形成，依然为澄清溶液，且其中所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

在前述的任一实施方式中，一方面提供了这样的组合物，其中当在指甲上使用1μL所述组合物每日一次使用3天后，至少50μg/cm²的卢立康唑渗透至0.5mm厚的指甲。

在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物不含有α-羟基羧酸、NMP和克罗他米通。在前述的任一实施方式中，一方面所述组合物使用到指甲上后在少于5分钟内变干。

本发明还提供了药物组合物，包含：从约5重量％至约15重量％的卢立康唑；从约5重量％至约25重量％的丙酮；从约1重量％至约15重量％的碳酸丙烯酯；从约15重量％至约35重量％的式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团；和从0.01重量％至约6重量％的苄醇。一方面，R为乙基。另一方面，所述组合物包含2重量％至4重量％的苄醇。再一方面，所述组合物包含0.01重量％至约4重量％的成膜剂。在一个形式中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物，例如成膜剂

ES-425。在一个形式中，所述组合物还含有乙醇。另在一个形式中，所述组合物包含约35重量％至约45重量％的乙醇。

在一个具体的形式中，提供了一种药物组合物，其中该组合物包含从约9重量％至约12.5重量％的卢立康唑；从约8重量％至约15重量％的丙酮；从约3重量％至约8重量％的碳酸丙烯酯；从约20重量％至约30重量％的具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团；和从0.01重量％至约5重量％的苄醇。在一个这样的形式中，R为乙基。一方面，所述组合物包含约2重量％至约4重量％的苄醇。另一方面，所述组合物进一步包含0.01重量％至约4重量％的成膜剂。在一个形式中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物，例如成膜剂

ES-425。在一个形式中，所述组合物还含有乙醇。在另一个形式中，所述组合物包含约35重量％至约45重量％的乙醇。

在一个形式中，所述组合物包含约10重量％的卢立康唑。在另一个形式中，所述组合物包含约12.5重量％的卢立康唑。

在一个具体的形式中，提供了药物组合物，其中该组合物包含约10重量％的卢立康唑；约12重量％的丙酮；约5重量％的碳酸丙烯酯；约25重量的具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是乙基；和约4重量％的苄醇。在一个这样的形式中，所述组合物进一步包含约1重量％的成膜剂。一方面，该成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。另一方面，所述成膜剂是

ES-425。在进一步的形式中，所述组合物含有乙醇。

本发明还提供了在需要的个体中治疗甲癣的方法，包括使个体的指甲与前述任一种药物组合物接触。一方面，所述方法是治疗远侧端甲下型甲癣的方法。另一方面，所述方法是治疗脚趾甲或手指甲甲癣的方法。一方面，该方法包括使个体的指甲与所述组合物接触每日一次。在一种形式中，所述个体是患糖尿病的、是老年人或是免疫系统受损的。

还提供了在需要治疗的个体中使卢立康唑渗透至指甲的方法，包括使个体的指甲与前述任一种组合物接触。一方面，所述方法包括每天一次地将包含至少约10重量％的卢立康唑的组合物给予个体的指甲并至少持续三天。一方面，所述指甲是脚趾甲。另一方面，所述指甲是手指甲。

还提供了制备含有卢立康唑的药物组合物的方法。一方面，所述方法包括将卢立康唑与乙二醇衍生物、醇、酮、极性非质子溶剂组合。在一个形式中，所述乙二醇衍生物式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团。因此，在一个形式中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。一方面，所述酮是丙酮。在另一方面，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。另一方面，所述醇是苄醇或乙醇。在一个具体的形式中，所述组合物含有苄醇和乙醇。

此处还提供了试剂盒，例如包含前述的任一药物组合物的试剂盒。一方面，该试剂盒还包含在甲癣如远侧端甲下型甲癣的治疗中使用的说明书。

还提供了制品，例如包括含有前述任一药物组合物的容器的制品。一方面，所述容器是塑料的。另一方面，所述容器是装置。在一个具体的形式中，所述制品含有所述组合物的单位剂型。

一方面，提供了卢立康唑的药物组合物，其中该组合物包含从约5重量％至约15重量％的卢立康唑；从约5重量％至约25重量％的丙酮；从约1重量％至约15重量％的碳酸丙烯酯；从约15重量％至约35重量％的乙二醇衍生物，其在某些实施方式中为式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如乙基)；和从0.01重量％至约6重量％的苄醇。一方面，所述组合物含有约2重量％至约4重量％的苄醇。所述组合物可还含有成膜剂，例如从0.01重量％至约4重量％。一方面，该成膜剂是马来酸酐-甲基乙基醚共聚物，例如

ES-425或ES-435。所述组合物还可以含有醇，例如乙醇，在一个形式中，醇在组合物中的含量为从约35重量％至约45重量％。认为所述的相对重量百分比是，制剂中的所有组分的重量百分比的总和为100。可进一步认为：一个或多个组分的相对重量百分比可以向上或向下调整以使得组合物中的所有组分的重量百分百之和为100。例如，以下述组合物为例：包含从约5重量％至约15重量％的卢立康唑；从约5重量％至约25重量％的丙酮；从约1重量％至约15重量％的碳酸丙烯酯；从约15重量％至约35重量％的乙二醇衍生物，其在某些实施方式中为式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如乙基)；和从0.01重量％至约6重量％的苄醇的组合物，是指各组分的重量％之和为100(例如，其中其它组分可以为小于100的任何值)的组合物。

在一个形式中，提供了组合物，其中该组合物中的一个或多个组分(某些实施方式中为所有组分)为在附有组合物分布的产品标签中所描述的各个组分的重量％的±15％以内，或在另一个实施方式中，为±10％以内。例如，一个组合物，其随附的产品标签的分布表所列的10重量％的卢立康唑是指在一个实施方式中，组合物含有9至11重量％的卢立康唑。应当认为这些制剂中的一个或多个组分的重量％会随着时间变化(例如，在储存时，由于一个或多个组分的挥发造成，例如丙酮)。

某些实施方式中，“约X”是指对于组合物中的任一(或在某些实施方式中为全部组分)组分在X的±15％以内。其它实施方式中，“约X”是指组合物中的任一(或在某些实施方式中为全部组分)组分在X的±10％以内。

其它组合物的相对重量％可以为如下：例如组合物可含有从约9重量％至约11重量％的卢立康唑；从约8重量％至约15重量％的丙酮；从约3重量％至约8重量％的碳酸丙烯酯；从约20重量％至约30重量％的乙二醇衍生物，其在某些实施方式中为分子式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团；和至少为0.01重量％但不超过约5重量％的苄醇。这样的组合物还可含有成膜剂，例如马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物，例如从0.01重量％至约4重量％。这样的组合物可还含有醇，例如乙醇，例如从约35重量％至约45重量％。

还提供了含有约5重量％至约15重量％的卢立康唑、苄醇、丙酮和碳酸丙烯酯的药物组合物。这样的组合物可还含有乙醇和/或式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团，例如乙基。

此处还提供了含有卢立康唑、式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团以及选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少两种的药物组合物。一方面，这样的组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少三种。一个特别的方面，这样的组合物含有苄醇、丙酮和碳酸丙烯酯，其中乙二醇衍生物、丙酮和碳酸丙烯酯一起占到组合物的约40重量％至约45重量％。

还提供了含有卢立康唑以及选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯、乙醇和式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团(例如乙基)中的至少四种的药物组合物。

在一个含有苄醇的卢立康唑制剂的形式中，所述组合物含有至少0.01重量％但不超过约5重量％的苄醇。另一方面，所述卢立康唑制剂含有约2至约4重量％的苄醇。

在特定的形式中，卢立康唑的组合物含有约8重量％至约15重量％的卢立康唑。在进一步的形式中，卢立康唑的组合物含有约10重量％或约12.5重量％的卢立康唑。

含有成膜剂的卢立康唑组合物中，一方面所述成膜剂的含量为0.01重量％至约4重量％。一方面，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物，例如

ES-425或

ES-435。

一方面，此处所述的卢立康唑组合物基本上是无水的。

所述卢立康唑组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后通过肉眼观察不到晶体形成，依然为澄清溶液。这样的组合物在给定的条件下溶解卢立康唑。

所述卢立康唑组合物可提供稳定的卢立康唑组合物，该组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。卢立康唑在溶液中的含量可用本领域已知的方法测量，也包括此处所述的方法。

卢立康唑组合物可同时溶解卢立康唑并提供稳定的组合物，其中该组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后依然可提供通过肉眼观察不到晶体形成的澄清溶液，且其中该组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

所述组合物也可显示出杀灭真菌感染的效力，例如甲癣。一方面，在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上80％的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20％的回收率而测量。优选地，这样的组合物可产生高(例如，大于80％或85％或90％或95％或98％或99％中的任一值)真菌学治愈率和高临床治愈率。

在指甲表面例如脚趾甲表面与此处所述的组合物接触后，所述组合物可使卢立康唑渗透至指甲。例如，一方面，当将1μL的所述组合物在0.05cm²的指甲上每日使用一次持续3天后，含有约10重量％卢立康唑的卢立康唑制剂可使至少约50或75或100或120或140或160或175或200或更多μg/cm²的卢立康唑渗透至0.5～0.8mm厚或0.5～1.2mm厚的指甲。在一个形式中，当将1μL的所述组合物在0.05cm²的指甲上每日使用一次持续3天后，含有约10重量％卢立康唑的卢立康唑制剂可使至少约80或90或100或120或150或更多μg/cm²/天的卢立康唑渗透0.5～0.8mm厚或0.5～1.2mm厚的指甲。

在一个形式中，所述卢立康唑组合物不含α-羟基羧酸(例如乳酸)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和克罗他米通之一。一方面，所述卢立康唑不含所有的α-羟基羧酸(例如乳酸)、NMP和克罗他米通。在另一个形式中，所述组合物不含一个或多个(在特别的实施方式中，所有的)下列化合物：甘油三醋酸酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、丙二醇、乳酸、聚丙二醇、二元酸的二酯、甘油三醋酸酯、2-乙基-1，3-己二醇、聚桂醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、d-葡糖酸内酯、丙二醇、甘油、水(包括不含0.1～35重量％的水)、阴离子表面活性剂和纤维素增稠剂。

还提供了使用到指甲上后具有快速干燥时间的制剂，例如使用到指甲上后，可在小于5或3或2分钟内变干的制剂。

另在一个形式中，当所述组合物用于指甲上时，其在指甲上留下最小的卢立康唑残留或薄膜。

此处还提供了治疗或改善疾病的方法，包括局部给予组合物。一方面，所述疾病是皮肤真菌病或甲癣，例如脚趾甲和/或手指甲的甲癣。另一方面，所述疾病是体癣、股癣或脚癣。

提供了在需要治疗的个体上治疗甲癣的方法，其一方面可以是治疗脚趾甲和/或手指甲的远侧端甲下型甲癣的方法。一方面，所述方法涉及在感染的指甲上每日使用一次此处提供的卢立康唑组合物，例如包含约10重量％的卢立康唑的卢立康唑组合物。

提供了将卢立康唑输送到指甲下面和/或指甲床下的方法，其中所述方法包括在指甲表面给予此处所述的卢立康唑组合物。一方面，在指甲表面每日一次使用卢立康唑组合物并持续一段时间，例如1或2或3或4或5或6或9或12个月。

还提供了通过使指甲表面与此处所述的卢立康唑制剂接触而渗透至指甲如手指甲或脚趾甲的方法。一方面，该方法使用含有约10重量％卢立康唑的卢立康唑制剂。

患有或怀疑患有甲癣的个体可以根据此处所述的方法使用卢立康唑组合物。一方面，所述个体是哺乳动物，例如人。一个特别的方面，所述个体是人且所提供的方法是针对治疗人的指甲的。一方面，所述个体是患糖尿病的、是老年人或是免疫系统受损者。

还提供了制备卢立康唑药物组合物的方法，例如包括将卢立康唑与式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的乙二醇衍生物，其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如乙醇)、丙酮、碳酸丙烯酯、苄醇和乙醇组合的方法。一方面，制备卢立康唑组合物的方法包括：(a)将卢立康唑溶解在苄醇和乙二醇衍生物中的之一或两者中；和(b)加入乙醇、碳酸丙烯酯和丙酮以得到所述组合物，其中可选地在该方法的步骤(b)中加入马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。

还描述了试剂盒，其中所述试剂盒包含此处提供的卢立康唑组合物以及可进一步包含例如在甲癣治疗中所使用的说明书，所述甲癣可以是远侧端甲下型甲癣。

还提供了含有容器的制品，该容器中含有此处提供的卢立康唑组合物。一方面，该容器是塑料的。一方面，所述容器是玻璃的。另一方面，所述容器是装置，例如包含卢立康唑组合物的单位剂型的装置。

文中还提供了本发明的其它方面。

附图说明

图1A和1B是在评价12.5重量％卢立康唑制剂对皮肤刺激性的研究中，对在1～28天红斑和焦痂形成的评分结果的图。

图2A和2B是在评价12.5重量％卢立康唑制剂对皮肤刺激性的研究中，对在1～28天水肿形成的评分结果的图。

图3A、3B、3C和3D是在评价12.5重量％卢立康唑制剂对皮肤刺激性的研究中，对在第35和42天时红斑和焦痂以及水肿形成的评分结果的图。

图4是对10重量％卢立康唑制剂在25℃下的6个月直至2年的稳定性研究的线性回归，表明该产品在24个月依然是稳定的。

图5是使用12.5重量％卢立康唑制剂治疗7、14和21天后与被感染对照组相比的回收的％ATP的比较，结果表明使用12.5重量％卢立康唑溶液每天一次持续7天后，对皮肤癣菌菌丝显示出强杀真菌活性，使用14天后ATP的含量减少到未感染的基线水平，而

在整个试验期间内仅表现出部分抗真菌活性。

图6是描述在施用10重量％卢立康唑制剂和安慰剂制剂后从不同指甲深度回收的卢立康唑的量的图(均值±SEM(n＝6))，表明从指甲样品回收的卢立康唑的量与测试的指甲深度相关，指甲的较深层含有较少的卢立康唑。

图7是描述在连续给药7和21天后卢立康唑在指甲上的渗透性(均值±SEM(n＝6))的图，对于7天给药试验，试验时间点为T＝0、3和7天，对于21天给药试验，试验时间点为T＝7、14和21天，在7天试验中和21天试验中分别显示出长达7天和长达14天的稳定状态的渗透性。

发明内容

本发明提供了卢立康唑在溶剂系统中的药物组合物，该溶剂体系溶解了用于治疗甲癣的足够量的卢立康唑，其是经时稳定的，并且具有对甲癣治疗(例如，安全性、患者依的高顺应性等)的有效疗法的优势。卢立康唑的药物组合物的使用方法和制备方法以及含有卢立康唑组合物的试剂盒和制品也包含在内。

应当理解此处所述的本发明的各方面和各实施方式包括“包含”和/或“实质包含”的各方面和各实施方式。

药物组合物

尽管至多含有5重量％卢立康唑的某些药物组合物是已知的，但考虑到与难于清除的感染有关的有效治疗的挑战，依然需要含有大于5重量％的卢立康唑的药物组合物用于治疗甲癣。药物组合物中更高浓度的卢立康唑(例如，含有约10重量％至约15重量％卢立康唑的组合物)应用到指甲上，则更有可能将治疗有效量的卢立康唑输送至感染部位(例如，脚趾甲，包括指甲的下面和指甲床)并实现完全的和有效的治疗，不易再感染和/或复发。此外，更高浓度的卢立康唑组合物可以提供更方便的治疗方式，例如在感染的指甲上少于一天一次的方式使用所述组合物。还提供了经时以及在各种条件下均稳定的组合物。

难以得到适宜长期使用的高浓度卢立康唑药物组合物，其原因是多方面的。包括出于安全性考虑以及多溶剂体系的相关的和相互依赖的性能特征，这会影响溶剂体系溶解足够量的卢立康唑的能力及其经时稳定性。此外，病人在受感染的指甲上长期使用所述组合物时，其顺应性也会受到影响。即，含有较高浓度卢立康唑的溶剂体系应当足以溶解足够量的卢立康唑，长期使用时是安全的，可提供一个具有合适的流变性质的均一的和物理学上稳定的组合物，适宜于在指甲上使用，使用时具有相对短的干燥时间，使用时产生很小的刺激值直至无刺激，可输送治疗有效量的卢立康唑至感染部位(例如，脚趾甲或指甲床)，化学上稳定且具有充分的抗菌性质以及对使用者来说是方便的。因此需要一个高度可调节体系以充分满足上述对制剂的挑战。此处所述的药物组合物满足对制剂的各个挑战并含有足够浓度的卢立康唑以用于治疗甲癣。

卢立康唑几乎不溶于水且需要基本上非水的溶剂使其完全溶解。此处的卢立康唑组合物对甲癣模型提供了良好的疗效，长期使用时安全，且是经时稳定的。而且，所述组合物通常与辅料一起形成制剂且浓度对外部用药是安全的，如美国食品和药品管理局的辅料指南中所述，含有足以用于甲癣治疗的卢立康唑浓度。

在某些情况中提到了Transcutol^TM P，认为含有二乙二醇单乙醚的组合物是可以使用的。此外，在某些情况中提到了Gantez(包括

435和

425)，认为含有PVM/MA共聚物丁酯的组合物是可以使用的(例如PVM/MA共聚物丁酯、38～52％异丙醇、＜10％丁醇)。另外，认为提到的醇(Alcohol，200Proof)包括且意指乙醇。

一方面，提供了下述卢立康唑的药物组合物，其含有：从约9重量％至约12.5重量％的卢立康唑或从约10重量％至约12.5重量％的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)和至少为可检测量但至多不超过4重量％的苄醇。在一个形式中，所述组合物还含有从约40重量％至约45重量％的乙醇。前述的组合物一方面含有成膜剂，例如

ES-425(其使用乙醇和丁醇作为溶剂)或

ES-435(其使用异丙醇作为溶剂)。在一个具体的形式中，提供了一种药物组合物，其中该组合物含有约10重量％和约15重量％之间的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)、约2重量％至约4重量％的苄醇和约1重量％的ES-435。

在此处所述的组合物中所列成分的重量％小于100的任何制剂中，在一个形式中，所述组合物还含有乙醇，乙醇的重量％使所述组合物的总重量％为100。例如，一方面，提供了卢立康唑的药物组合物，其中该组合物含有约10重量％和约15重量％之间的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)、约2重量％至约4重量％的苄醇、约1重量％的

ES-435和使该组合物的总重量％为100的重量％的乙醇。在一个具体的形式中，提供了卢立康唑药物组合物，其含有约40.5重量％的乙醇、约4重量％的苄醇、约5重量％的碳酸丙烯酯、约12重量％的丙酮、约25重量％的HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR其中R是具有1至6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)和约12.5重量％的卢立康唑。

由于提供了在指甲上长期使用的卢立康唑药物组合物，因此将相比于其它具有更高安全风险的混合溶剂组分降至最低是重要的。例如，此处提供的卢立康唑药物组合物的一个形式中，所述组合物含有足够高的卢立康唑浓度(例如，约10重量％卢立康唑或更多)以用于甲癣治疗且所述组合物含有的苄醇的量为可检测到但不超过5重量％。苄醇是溶解卢立康唑的高效溶剂，在所述组合物中应少量地使用。与含有更大量苄醇的组合物相比，使用少于6或5或4或3或2重量％的苄醇可以限制个体在苄醇下的暴露，并导致与暴露相关的溶血性尽量地减少或消失。这在个体长期暴露于苄醇的情况下是特别重要的，例如每日使用含有苄醇的组合物并持续长达几个月或一年或更长的一段时间。显著地，含有可有效治疗甲癣(例如，约10重量％至约15重量％)的卢立康唑浓度的混合溶剂体系可以在仅使用相对少量的苄醇的情况下，充分溶解卢立康唑。因此，提供了可长期用于治疗甲癣的药物组合物，其仅含有约4重量％或更少的苄醇。在另一个形式中，这样的组合物含有约2重量％的苄醇。在一个具体的形式中，这样的组合物还含有选自丙酮、碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚中的至少一种。再在一个形式中，这样的组合物还含有选自丙酮、二乙二醇单乙醚和碳酸丙烯酯中的至少两种。又在一个形式中，这样的组合物含有丙酮、二乙二醇单乙醚和碳酸丙烯酯。

在一个形式中，提供了外部治疗甲癣的药物组合物，其中该组合物含有卢立康唑、二乙二醇单乙醚、丙酮和碳酸丙烯酯。在一个类似的形式中，二乙二醇单乙醚、丙酮和碳酸丙烯酯一共占组合物的约40重量％至45重量％。另一个形式中，所述多组分溶剂溶液含有丙酮、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚和苄醇。还提供了用于治疗甲癣的药物组合物，其含有：卢立康唑和二乙二醇单乙醚以及选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少两种。还描述了一种药物组合物，其含有卢立康唑和选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯、乙醇和二乙二醇单乙醚中的至少四种。

一方面，所述药用卢立康唑组合物还含有成膜剂，例如Gantrez(例如，

ES-425或

ES-435)。成膜剂的量可以为约1重量％。在一个形式中，此处提供的组合物含有约1重量％的

ES-435。

用于在指甲上长期使用的卢立康唑药物组合物含有足够高的卢立康唑浓度，因此该组合物适于在甲癣的治疗中使用。一方面，所述药物组合物含有约8重量％的卢立康唑。一方面，所述药物组合物含有约10重量％的卢立康唑。另一方面，所述药物组合物含有约12.5重量％的卢立康唑。又一方面，所述药物组合物含有约10重量％和约15重量％之间的卢立康唑。再一方面，所述药物组合物含有约10重量％和约12.5重量％之间的卢立康唑。再一方面，所述药物组合物含有约8重量％和约12重量％之间的卢立康唑。再一方面，所述药物组合物含有约9重量％和约11重量％之间的卢立康唑。

一方面，此处所述的组合物基本上是无水的。所谓基本上无水是指该组合物含有不超过约5重量％的水。基本上无水的组合物在一个形式中可以含有不超过约3重量％的水。含有不超过2重量％的水的组合物也是基本上无水的，含有不超过1重量％的水或不超过0.5重量％的水的组合物也是基本上无水的。在一个形式中，此处所述的组合物不含有可检测出水平的水。

一方面，此处提供的组合物不含选自α-羟基羧酸(例如，乳酸)、NMP和克罗他米通任何一种或多种。

在一个形式中，卢立康唑的药物组合物是澄清的，意味着卢立康唑溶解在该组合物中。在一个具体的形式中，卢立康唑的药物组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6个月后依然为通过肉眼观察不到晶体形成的澄清溶液。

在一个形式中，卢立康唑药物组合物是化学上稳定的，通过以下任一个或多个特征证明：(i)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存2或4或6或12或18或24或更多个月后至少含有理论最大含量的约80％或85％或90％或95％的卢立康唑，其中所述卢立康唑的理论最大含量是在制备组合物时在该组合物中的卢立康唑的量，此处提到的时间为0；(ii)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有不超过0.2或0.3或0.5或0.75或1重量％的Z构型的卢立康唑；(iii)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有不超过0.2或0.3或0.5或0.75或1或2或3或4或5重量％的SE构型的卢立康唑；(iv)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有总计不超过0.5或1或2或3或4或5重量％的Z和SE构型的卢立康唑；和(v)所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下储存1或2或3或4或5或6或12或更多个月后含有至少80％或90％或100％或110％标签所示的卢立康唑。

将所述药物组合物使用到个体的指甲上时，一方面，仅在指甲上留下卢立康唑的最小残留或薄膜。

用于在指甲上长期使用的卢立康唑药物组合物，一方面在指甲表面以连续剂量给予所述组合物3天后，治疗有效量的卢立康唑可渗透至指甲。一方面，所述组合物含有约10重量％至约15重量％的卢立康唑，其中，在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上80％的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20％的回收率而测量。一方面，所述组合物含有约10重量％至约15重量％的卢立康唑，其中当所述组合物在指甲上每日一次使用约1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12个月后，实现至少80％或85％或90％或95％或100％的真菌学上的治愈和/或完全的临床治愈，这可通过本领域已知的方法进行评价。

在指甲表面使用所述组合物一段时间后，该组合物也可以使卢立康唑渗透至指甲，例如脚趾甲。例如，一方面将1μL所述组合物使用在0.05cm²的指甲上，每日使用一次持续3天后，含有约10重量％卢立康唑的卢立康唑制剂可使至少约50或75或100或120或140或160或175或200或更多μg/cm²的卢立康唑渗透至0.5～0.8mm厚或0.5～1.2mm厚的指甲。在一个形式中，将1μL的所述组合物使用在0.05cm²的指甲上每日一次持续3天后，含有约10重量％卢立康唑的卢立康唑制剂可提供至少约80或90或100或120或150或更多μg/cm²/天的卢立康唑渗透至0.5～0.8mm厚或0.5～1.2mm厚的指甲。

此处所述的药物组合物可以以任何药学上可接受的形式，包括但不限于液体、凝胶、喷剂、泡沫剂等。

使用方法

此处所述的卢立康唑药物组合物可在需要的个体中用于治疗甲癣，包括使个体的指甲与该组合物接触。一方面，所述个体是哺乳动物，例如人。一个特别的方面，所述个体是人且所提供的方法是针对治疗人的指甲的。使用卢立康唑组合物对所有种类和混合种类的甲癣的治疗均包括在内。例如，一方面，提供了治疗远侧端甲下型甲癣的方法，其中所述方法包括使受感染的指甲与该卢立康唑组合物接触。一方面，该方法的指甲是脚趾甲。另在一个形式中，本方法的指甲是手指甲。

在一个具体的形式中，提供了治疗脚趾甲的甲癣(包括但不限定于远侧端甲下型甲癣)的方法，包括使受感染的脚趾甲与该卢立康唑药物组合物接触。

如具体地和单独地列出的用于甲癣治疗的每一个组合物，如上所述的和本说明书存在的卢立康唑药物组合物可用于治疗甲癣的方法中。例如，认为提供了一种治疗甲癣如远侧端甲下型甲癣的方法，其特征在于，利用含有从约10重量％至约12.5重量％的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的二乙二醇单乙醚和至少为可检测出量的但至多不超过4重量％的苄醇的卢立康唑组合物来治疗。

使卢立康唑渗透至指甲的方法，包括使个体的指甲与此处提供的卢立康唑药物组合物接触。一方面，此方法的指甲是脚趾甲。在另一个形式中，此方法的指甲是手指甲。一方面，提供了使卢立康唑渗透至指甲的方法，通过将含有8或10或12重量％的卢立康唑的组合物每日一次给药至个体的指甲上并持续至少约3或7或21天。一方面，提供了使卢立康唑渗透至指甲的方法，通过将至少含有约8或10或12重量％的卢立康唑的组合物每日一次地给药至个体的指甲上并持续至少约1或2或3或4或6或8或10或12个月。

提供了将卢立康唑输送到指甲床的方法，其中该方法包括将此处所述的卢立康唑组合物给药至指甲的表面。本方法的一方面，将卢立康唑组合物每日一次使用到指甲的表面并持续一段时间，例如3或7或14天或1或2或3或4或5或6或9或12个月。在一个具体的形式中，所述卢立康唑制剂含有约9～11重量％的卢立康唑。

此处提供的任一个方法中，一方面所述个体是患糖尿病的、老年人或免疫系统受损的。此处所述的任一个方法中，一方面所述个体是对

和/或

禁忌的，或如果该个体服用了

和/或

需要对其它药物(例如，通过CYP4502D6或CYP3A4代谢的药物)进行减量。

在一个实施方式中，此处所述的方法可与其它抗真菌疗法联合使用，例如甲癣治疗。此处描述了许多示例性的疗法，例如口服抗真菌剂疗法。通常，联合是指在单一治疗方式的背景下给予治疗。

一方面，甲癣的治疗是通过真菌感染的减少或消失来评价的。在一个形式中，如此处详述，治疗是通过对一种或多种感染症状(例如，甲癣)的改善实现的。优选地，所述治疗可同时实现真菌感染减少或消失以及透明、健康指甲的再生。

另一方面，所述方法同时实现了甲癣的治疗和防止复发或再感染，其中在停止使用此处所述的卢立康唑药物组合物治疗先前感染的指甲的甲癣至少1或2或3个月后，所述个体指甲未被真菌再感染。

给药方案和用量

将用于甲癣治疗的卢立康唑药物组合物给药在个体的指甲上，以实现在感染部位(包括脚趾甲和指甲床)提供治疗有效量的卢立康唑的量。

在一种形式中，在感染期内每日一次地将卢立康唑药物组合物给药在感染的指甲上，所述感染期可能为至少1或2或4或6或9或12个月或更长时间。某些情况下，作为防止再感染和/或复发的预防措施，个体可以在感染清除后继续服用卢立康唑药物组合物一段时间。还可认为治疗甲癣的给药方案可以为少于每日一次，例如隔日一次或每周三次或每周两次或每周一次或每月两次或每月一次。少于每日一次的给药方案特别适用于含有从约10重量％卢立康唑至约15重量％卢立康唑的卢立康唑药物组合物。

在所述方法的一种形式中，提供了局部日剂量为0.1mL的含有约8重量％至约15重量％的卢立康唑的药物组合物。一方面，提供了一种治疗甲癣的方法，其中将局部日剂量为0.1mL的含有约10重量％的卢立康唑的药物组合物使用到每个受感染的指甲上。

还提供了混合给药方案。考虑到完全治愈甲癣所需的长时间，可以考虑一方面个体可以在第一阶段每日一次使用此处提供的卢立康唑药物组合物，然后在第二阶段使该个体以少于每日一次的方案(例如，以每周一次的间隔)使用所述的卢立康唑药物组合物。可基于个体的治疗进展进一步逐渐减少给药间隔。

制备药物组合物的方法

此处还包括制备用于外部使用的卢立康唑药物组合物的方法，包括将卢立康唑与二乙二醇单乙醚、丙酮、碳酸丙烯酯、苄醇和乙醇组合。

一方面，所述方法包括(a)将卢立康唑溶解在苄醇和二乙二醇单乙醚中的一个或两个溶剂中；和(b)加入乙醇、碳酸丙烯酯、丙酮和Gantrez以得到所述组合物。

在一种形式中，包含成膜剂(例如，

ES-435或

ES-425)、乙醇、苄醇、碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚的制剂，是在初级混合容器中将所述成膜剂、乙醇、苄醇、碳酸丙烯酯和二乙二醇单乙醚混合制备。加入丙酮和卢立康唑并将所有成分混合直至肉眼观察所有固体溶解。一方面，丙酮和卢立康唑在黄色灯光下加入。

在一个实施方式中，本发明包括由此处所述的工艺生产的产品。

试剂盒

还提供了含有卢立康唑药物组合物的试剂盒。一方面，所述试剂盒包括在甲癣治疗中所使用的说明书。在一个具体的形式中，所述说明书是用于指导使用卢立康唑药物组合物来治疗远侧端甲下型甲癣。

如同具体地和单独地列出的用于试剂盒的每一个组合物一样，如上所述的和本文中的任何卢立康唑药物组合物均可用于所述试剂盒。例如，可以认为提供了下述的包含卢立康唑药物组合物的试剂盒，所述组合物含有从约10重量％至约12.5重量％的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的二乙二醇单乙醚和至少为可检测出量但至多不超过4重量％的苄醇。该试剂盒任选地包括说明书，例如在治疗指甲(例如，脚趾甲)甲癣中使用。该试剂盒可包含其它与指甲护理相关的部件，例如指甲锉。

制品

提供了包括含有卢立康唑组合物的容器的制品。该制品可以为含有所述卢立康唑药物组合物的瓶子、试管瓶、安瓿瓶、单次使用一次性涂药器或类似物。该容器可由不同的材料制成，例如玻璃或塑料，且一方面还包括在容器上的或附带的标签，其指出了在甲癣治疗中的使用说明。

一方面，该容器是含有卢立康唑药物组合物的单位剂型的医药装置。该装置可以为用于将所述组合物施于指甲板表面的刷子或涂药器。

还提供了卢立康唑药物组合物的单位剂型。

如同具体地和单独地列出的用于制品的每一个组合物，如上所述的和本文中的任何卢立康唑药物组合物均可用于所述制品中。例如，认为提供了下述包含卢立康唑药物组合物的制品，所述组合物含有从约10重量％至约12.5重量％的卢立康唑、约12重量％的丙酮、约5重量％的碳酸丙烯酯、约25重量％的二乙二醇单乙醚和至少为可检测出量但至多不超过4重量％的苄醇。

定义和其它实施方式：

除非特别说明，否则此处使用的术语的定义是有机合成和医药科学领域中使用的标准定义。示范性的实施方式、方面和形式在图表和附图中予以阐明，并且此处公开的实施方式、方面和形式以及图表和附图应当理解为解释性的而非限制性的。

正如本领域技术人员所理解，对于此处的“约”某值或参数包括(以及描述)涉及该值或参数本身的实施方式。例如，“约X”包括说明和描述“X”。

“治疗有效量”意为可以产生本说明书列举的任何生物学作用的药物量。

“治疗”包括任意一个或多个希望的终点，包括在此所述临床终点。

此处使用的术语“组合物”可与术语“制剂”互换使用。

此处所述的组合物用于治疗皮肤或指甲的病症。这样的病症的例子包括但不仅限于感染、炎症、牛皮癣、甲沟炎、良性或恶性的皮肤或指甲肿瘤以及美容疾病。本申请的一方面，所述组合物用于治疗皮肤真菌病或甲癣。

皮肤真菌病是指由皮肤真菌或其它真菌引起的皮肤感染。皮肤真菌的例子包括但不仅限于体癣、股癣或脚癣。已知的引起皮肤真菌病的病原体的例子包括但不仅限于红色毛癣菌、指间毛癣菌(Trichophyton interdigitate)、红色毛癣菌(最常见于新西兰)、指间毛癣菌、断发毛癣菌(非常常见于美国)、奥杜盎氏小孢子菌、堇色发癣菌、铁锈色小孢子菌、许兰氏毛癣菌、麦格尼发癣菌、苏丹奈斯发癣菌、杨德氏发癣菌、须毛癣菌和断发毛癣菌。

甲癣是指甲板指甲板和/或指甲床的真菌感染，也称为甲真菌病。已知的引起甲癣的病原体的例子包括但不仅限于皮肤癣菌，例如红色毛癣菌、指间毛癣菌、絮状表皮癣菌、堇色发癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、苏丹奈斯发癣菌和疣状发癣菌；念珠菌，例如白色念珠菌和非皮肤寄生的霉菌，例如短尾帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)和镰孢菌属。

甲癣可以感染指甲板、指甲床(指甲板正下方的组织)、指甲基质或指甲根(位于长出指甲板的指甲底部的变厚的皮肤)、表皮、甲下皮(指甲活动端下面的真皮变厚层)和邻近的以及侧面的甲褶(邻近指甲底部和侧面的皮肤)。根据临床表现甲癣可分为若干种类。此处所述的方法中包含所有种类的甲癣，包括远端和侧面指甲下甲癣(DLSO)、甲内型甲癣(EO)、白色表浅性甲癣(WSO)、近侧指甲下甲癣(PSO)、念珠菌甲癣(CO)和全营养不良型甲癣(TDO)。患有甲癣的个体可能患有一种类型或各种类型的任意组合。

可以在此处所述的剂型中使用的活性剂的例子包括但不仅限于抗生素、抗真菌剂、抗炎药、抗牛皮癣剂、抗癌药以及其它活性剂类固醇、甲氨蝶呤、环孢菌素、类视黄醇、其药学上可接受的盐以及它们的组合。

抗真菌剂的例子包括但不仅限于酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、布托康唑、氯苄甲咪唑、克霉唑、氯康唑、艾伯康唑、益康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、卢立康唑、萘替康唑、双醚康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、特康唑、特比萘芬、natrifine、阿莫罗芬、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、氟胞嘧啶、灰黄霉素、碘化钾、布替萘芬、环吡酮胺、氯碘羟喹(碘氯喹啉)、卤苯炔醚、托萘酯、氯化铝、十一碳烯酸、高锰酸钾、二硫化硒、水杨酸、焦磷酸锌、溴氯酪氨酸、甲基玫瑰苯胺、三溴间甲酚、十一碳烯酸、聚羟甲脲、2-(4-氯苯氧基)-乙醇、氯苯甘醚、氯苯异噻酮、双苯硫酮、羟苯乙酯、双胺噻唑、托西拉酯、磺胺醋酰、苯甲酸及其药学上可接受的盐。优选的抗真菌剂是卢立康唑，在表Ib中也对其进行了描述。

表Ib.卢立康唑的名称和说明

卢立康唑对皮肤真菌(毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌)、念珠菌属和马拉氏菌属具有优异的抗真菌活性。卢立康唑对红色毛癣菌也有优异的抗真菌活性，其在甲癣中是主要的皮肤癣菌。发现卢立康唑对临床新分离的皮肤癣菌的最低抑菌浓度(MIC)在0.00012和0.004μg/mL之间，且其在低浓度下具有抗真菌活性。卢立康唑对其它病原菌(类酵母真菌、曲霉菌和暗色孢科菌)也显示出很强的抗真菌活性。参见例如Niwano、Y，等人，In Vitroand In Vivo Antidermatophyte Activities of NND-502、a Novel Optically ActiveImidazole Antimycotic Agent.Antimicrob.Agents Chemother.1998；42：967-970和Koga H.等人、In Vitro Antifungal Activities of Luliconazole、a New TopicalImidazole.Med.Mycology，2008：1-8。

除了具有宽的抗真菌谱，卢立康唑具有在皮肤中的高保留和与角蛋白的可逆地结合。在动物感染模型中，与可商购的外部使用的抗真菌药物相比，卢立康唑在较短的使用期内具有相当的或更强的治疗效果。

术语“卢立康唑类”是指对皮肤癣菌或其它已知或怀疑可导致疾病的真菌具有与卢立康唑类似的性质和活性的任何抗真菌剂。

术语“稳定的”是指组合物或制剂在生产的条件下和在特定条件下储存一段时间后仍然是基本上无变化的或基本上未改变的。特别地，所述组合物当在约30℃或更低、在约25℃或更低、在约15℃或更低、在约5℃或更低的温度下保存至少一周、至少两周、至少三周或至少四周后依然是基本上无变化的或未改变的。在本领域已知的某些抗真菌剂的某些制剂中，在一定条件下储存一段时间后，该抗真菌剂可能在储存过程中从制剂中沉淀或结晶出来，而这样的沉淀或结晶可被认为导致了“不稳定的”制剂。

术语“赋形剂”是指在所述组合物中被用作活性成分的载体的非活性物质。本发明的一方面，赋形剂包括例如醇，例如但不仅限于乙醇或苄醇；酮，例如但不仅限于丙酮；乙二醇衍生物，例如但不仅限于二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)，包括乙醚或甲醚类似物；或极性非质子溶剂，例如但不仅限于二甲亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)。本发明的其它方面，赋形剂没有限制地包括α-羟基羧酸及其盐以及二元酸的二酯。本发明的又一方面，所述赋形剂是表面活性剂。在此还包括的是己二酸二异丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮以及乳酸。赋形剂的例子包括但不仅限于1，2，6-己三醇、1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲、1-邻甲苯双胍、2-氨基-2-甲基-1丙醇、2-乙基己基水杨酸酯、乙酸、丙酮、丙烯酸酯共聚物、丙烯酸均聚物、丙烯酸/丙烯酸异辛酯共聚物、adcote 72A103、胶带、胶带、埃罗特克斯树脂3730(aerotexresin 3730)、乙醇、脱水乙醇、变性乙醇、稀释的50％乙醇水溶液、烷基磺酸铵甜菜碱、烷芳基磺酸钠、尿囊素、扁桃仁油、松油醇、维生素E、醋酸铝、尿囊素碱式氯化铝、氢氧化铝、氢氧化铝-蔗糖、水合氢氧化铝凝胶、氢氧化铝凝胶F500、氢氧化铝凝胶F5000、单硬脂酸铝、氧化铝、铝聚酯、硅酸铝、淀粉辛烯基琥珀酸铝、硬脂酸铝、无水硫酸铝、amerchol C、amerchol-cab、氨水、浓氨水、氢氧化铵、十二烷基硫酸铵、壬基苯酚聚醚-4硫酸铵、C12-C15直链(伯)醇聚氧乙烯醚的铵盐、ammonyx、amphoteric-2、amphoteric-9、无水磷酸氢钙、anoxid SBN、消泡剂、杏仁油PEG-6酯、阿夸福(aquaphor)、arlacel、arlatone 289、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、加拿大树胶、蜂蜡、合成蜂蜡、山嵛醇聚醚-10、膨润土、膨润土、苯扎氯铵、苯甲酸、苄醇、倍他环糊精、硼酸、丁醇、PVM/MA共聚物丁酯、十八酸丁酯、丁羟基茴香醚、二叔丁对甲酚、丁二醇、羟苯丁酯、C20-40链烷醇聚醚-24、醋酸钙、氯化钙、氢氧化钙、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯、克菌丹、焦糖、卡波姆1342、卡波姆934、卡波姆934p、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆均聚物C型、羧基乙烯共聚物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、角叉藻聚糖、角叉藻聚糖盐、蓖麻油、氢化蓖麻油、香柏叶油、纤维素、cerasynt-se、纯白地蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡醇、鲸蜡醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡醇辛酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、西曲氯铵、鲸蜡醇、鲸蜡醇酯、鲸蜡醇十六酸酯、氯化十六烷基吡啶、chemoderm 640IB、三氯叔丁醇、氯化甲酚、对氯间二甲酚、胆固醇、胆甾醇聚醚-24、柠檬酸、柠檬酸一水合物、无水柠檬酸、椰油酸二乙醇酰胺、椰油酰胺醚硫酸酯、椰油胺氧化物、椰油基甜菜碱、可可脂、椰油脂酸甘油酯类、椰油酰胺、椰子油、分馏椰子油、椰油酰基辛基癸酸酯、胶原、着色悬浮液、膏基、肌酸酐、交联聚维酮、交联聚维酮、环甲基硅油、环甲基硅油/二甲基硅油共聚醇、daubert1-5PESTR(matte)164Z、脱氢醋酸、dehymuls E、地那铵苯甲盐酸、糊精、重氮烷基咪唑脲、二氯苄醇、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、二乙醇胺、癸二酸二乙酯、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、二羟基氨基乙酸铝、二异丙醇胺、己二酸二异丙酯、二异丙基二聚酸酯、二甲基硅油350、二甲基硅油360、二甲基硅油共聚醇、二甲基硅油MDX4-4210、异山梨醇二甲醚、二甲亚砜、邻苯二甲酸二辛酯、一缩二丙二醇、椰油酰两性基二乙酸二钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、月桂醇磺基琥珀酸酯二钠、二十二烷醇、多库酯钠、duro-TAK 280-2516、duro-TAK 80-1196、duro-TAK 87-2070、duro-TAK87-2194、duro-TAK 87-2287、duro-TAK 87-2296、duro-TAK 87-2888、duro-TAK 87-2979、乙二胺四乙酸钠、依地酸、辛苯氧磺酸、辛苯氧磺钠、香精、香料9200、乙酸乙酯、乙基己二醇、油酸乙酯、乙基纤维素、乙二醇、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、乙二胺、乙二胺二盐酸盐、乙烯-丙烯共聚物、羟苯乙酯、优拉剂E100(eudragit E 100)、脂肪酸酯、脂肪酸季戊四醇酯、脂肪酸、脂肪醇柠檬酸酯、氧化铁、药用香料rhodia#RF451、甲醛、甲醛溶液、明胶、gelva 737、葡萄糖酸内酯、甘油、甘油柠檬酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、油酸甘油酯、油酸甘油酯/丙二醇、棕榈酸甘油酯、甘油蓖麻醇酸酯、硬脂酸甘油酯-月桂醇聚醚-23、硬脂酸甘油酯SE、硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-硬脂酰胺乙基二乙胺、硬脂酸乙二醇酯、瓜尔胶、护发素(18N195-1M)、植物醇、甲基戊二醇、透明质酸钠、增塑烃类胶质、盐酸、稀盐酸、过氧化氢、氢化棕榈油/棕榈仁油PEG-6酯类、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八烷醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、咪脲、油墨印刷粉红色、油墨/聚乙烯、对苯二甲酸酯/铝/聚乙烯/聚甲基丙烯酸钠/乙烯醋酸乙烯共聚物、爱尔兰苔浸膏、异鲸蜡醇聚醚-20、丙烯酸异辛酯、异丙醇、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯-肉豆蔻醇、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂酸、异硬脂醇、jelene、高岭土、卡松CG(kathon CG)、卡松CGII(kathonCG II)、乳酸盐、乳酸、dl-乳酸、乳糖、羊毛脂醇聚醚、羊毛脂、羊毛脂醇-矿物油、羊毛脂醇类、乙酰化羊毛脂醇、无水羊毛脂、羊毛脂胆固醇、氢化羊毛脂、月桂酸胺氧化物、月桂基二甲基铵水解动物胶原、硫酸十二酯、月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、月桂酰二乙醇胺、月桂酰肉豆蔻二乙醇胺、月桂醇乳酸酯、硫酸月桂基酯、卵磷脂、柠檬油、轻质矿物油、dl-柠檬烯、lipocol SC-15、硅酸镁铝、硅酸镁铝水合物、硝酸镁、硬脂酸镁、甘露醇、脂肪族醇硫酸酯钠、医用胶改性S-15、医用反式a-f乳液、薄荷醇、甲氧基聚氧乙烯乙二醇350、甲醇、甲基葡糖聚醚-10、甲基葡糖聚醚-120二油酸酯、甲基葡糖聚醚-20、甲基葡糖聚醚-20倍半硬脂酸酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水杨酸甲酯、硬脂酸甲酯、甲基纤维素、甲基氯异塞唑晽酮、乙基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸甲酯、微晶蜡、矿物油、多固醇提取物、肉豆蔻醇、乳酸肉荳蔻酯、N，N-双(2-羟乙基)硬脂酰胺、N，N-二甲基月桂酸胺氧化物、N-3-氯丙烯基-六亚甲基四胺氯化物、n-癸基甲基亚砜、烟酰铵、硝酸、壬基酚聚醚-15、壬基酚聚醚-9、十八碳烯-1/马来酸共聚物、辛基酚聚醚-1、辛基酚聚醚-9、羟基硬脂酸辛酯、辛基十二烷醇、辛基十二烷醇、油酸、油醇聚醚-10/油醇聚醚-5、油醇聚醚-2、油醇聚醚-20、油醇、油酸油酯、橄榄油、orvus k液、棕榈胺氧化物、对羟苯甲酸酯类、石蜡、白软石蜡、香膏45/3、花生油、果胶、PEG6-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯、PEG-22甲醚/十二烷甘醇共聚物、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-45/十二烷甘醇共聚物、聚乙二醇-5-油酸酯、聚乙二醇7硬脂酸酯、十五酸内酯、季戊四醇椰油酸酯、薄荷油、香料25677、香料芳香、香料E-1991、香料GD 5604、香料tana 90/42SCBA、香料W-1952-1、凡士林、白凡士林、石油馏出物、phenonip、苯氧乙醇、乙酸苯基汞、磷酸、松针油、软膏基质-50W(plastibase-50w)、离子交换树脂(polacrilin)、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚丁烯、聚卡波非、聚酯、氟代聚酯化学释放剂、聚酯氟碳二丙烯酸酯，聚酯聚胺共聚物、聚乙烯、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇300-1600、聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇540、聚乙二醇600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇900、聚对苯二甲酸乙二醇酯类，聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚异丁烯、聚异丁烯1,200,000、聚异丁烯1,200,000、聚异丁烯35,000、低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯/聚丁烯粘合剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯1800、聚氧乙烯醇类、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯、聚乙二醇100硬脂酸甘油酯、聚乙二醇100硬脂酸酯、聚乙二醇15椰油胺、聚乙二醇150二硬脂酸酯、聚乙二醇2硬脂酸酯、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇4二月桂酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇6和聚乙二醇32棕榈酰硬脂酸酯、聚乙二醇6异硬脂酸酯、聚乙二醇60氢化蓖麻油、聚乙二醇75羊毛脂、聚乙二醇8月桂酸酯、聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇羊毛脂、聚乙二醇硬脂酸酯、聚丙烯、聚季铵盐-1、聚季铵盐-10、聚季铵盐-7、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇、聚氯乙烯-聚醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、钾皂、山梨酸钾、聚维酮丙烯酸酯共聚物、聚维酮水凝胶、聚聚维酮K29-32、聚维酮K90、聚维酮/二十碳烯共聚物、PPG-12/SMDI共聚物、PPG-15硬脂基醚、PPG-20甲基葡糖醚二硬脂酸酯、PPG-26油酸酯、产物WAT、promalgen G型、promulgen D、promulgen G、推进剂A-46、没食子酸丙酯、碳酸丙烯酯、丙二醇、丙二醇、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇棕榈酰硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇/重氮烷基咪唑脲/对羟基苯甲酸甲酯/尼泊金丙酯、尼泊金丙酯、蛋白质水解物、季铵盐-15、季铵盐-52、差向四环素盐酸盐、RA-2397、RA-3011、糖精、糖精钠、红花油、scotchpak 1109、scotchpak 9739背衬膜PET/EVA、SD乙醇3A、SD乙醇40、SD乙醇40-2、SD乙醇40b、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅树脂、硅树脂粘合剂4102、硅树脂乳液、硅树脂/聚酯薄膜条、二甲基硅油、二甲基硅油乳液、sipon 1-20、乙酸钠、无水乙酸钠、烷基硫酸钠、苯甲酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、氯化钠、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钠、椰油酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甲醛合次硫酸钠、氢氧化钠、碘化钠、乳酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、月桂醇聚醚-2硫酸酯钠、月桂醇聚醚-5硫酸酯钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺基乙酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钠二水合物、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠七水合物、无水磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、聚丙烯酸钠、咯烷酮羧酸钠、亚硫酸钠、磺基琥珀酸酯十一碳烯单烷醇酰胺钠、硫代硫酸钠、二甲苯磺酸钠、solulan、somay 44、山梨酸失水山梨醇、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、山梨醇、山梨醇溶液、豆粉、豆油、薄荷油、鲸蜡、角鯊烷、淀粉、淀粉辛烯基琥珀酸铝、司拉氯铵、司拉氯铵锂蒙脱石/碳酸丙烯酯、硬脂酰胺乙基二乙胺、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-100、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂酸、硬脂氧基三甲基硅烷、硬脂基三甲基铵水解动物胶原、硬脂醇、硬脂酰柠檬酸酯、苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物、蔗糖、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖聚酯、乙酰磺胺钠、硫酸、surfactol SQ、滑石粉、妥尔油、牛脂酸甘油酯类、酒石酸、tenox、tenox-2，叔丁醇、硫柳汞、二氧化钛、二氧化钛、生育酚、水溶性维生素E、甘油三乙酸酯、三氯一氟甲烷、十三烷醇聚醚-10、中链三酸甘油酯、三羟基硬脂精、三羊毛脂醇聚醚-4磷酸酯、三月桂醇聚醚-4磷酸酯、柠檬酸三钠二水合物、无水柠檬酸三钠、HEDTA-三钠、曲拉通X-200烷基月桂醇聚酯磺酸钠、三乙醇胺、三乙醇胺月桂基硫酸酯、氨基丁三醇、氨基丁三醇、四丁酚醛、十一碳烯酸、union 76 AMSCO-RES 6038、植物油，氢化植物油、viscarin、粘胶/棉花、dehydag wax、乳化蜡、白蜡、wecobee FS、黄单胞菌胶、黄原胶和醋酸锌。

术语“表面活性剂”包括各种乙二醇衍生物以及其它化合物无限制地包括属于下列种类的化合物：聚乙氧基脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸一酯和全脂混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换反应产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、单-和双甘油酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子表面活性剂。它们中的一些已经作为乙二醇的衍生物在前面公开。下面提供了每类赋形剂的某些非限制性的、可商购的例子。

聚乙氧基脂肪酸可以用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的聚乙氧基脂肪酸单酯表面活性剂的例子包括：PEG4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG4-100单油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG100、200或300单月桂酸酯(CithrolML系列，Croda)、PEG100、200或300单油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG400-1000单硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-IEX，Nikko和Coster Kl，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Niklol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg()200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg()200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Argon OL 60，AuschemSpA)、PEG-7油酸酯(Argon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300 ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(Kessco，PEG300 MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg()400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg 400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯((Mapeg)400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(Kessco PEG600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(Kessco PEG600MO，Stepan)、PEG-12蓖麻醇酸酯(CAS9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg 600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(Kessco PEG1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg 1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoD PEG1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯((Kessco)PEG1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(Kessco PEG1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet 040，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest 2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS 55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200 MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，TaiwanSurf.)。本申请的组合物可包含一种或多种上述的聚乙氧基脂肪酸。

聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的聚乙二醇脂肪酸二酯的例子包括：PEG-4二月桂酸酯((Mapeg)200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco 200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kessco PEG300 DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(Kessco PEG300 DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400 DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg 400 DS，PPG)、PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(Kessco PEG600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg)600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco)PEG1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(Kessco PEG1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco)PEG1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(Kessco PEG1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本申请的某些组合物可包含一种或多种上述的聚乙二醇脂肪酸二酯。

PEG-脂肪酸单-和全酯的混合物可用作此处提供的组合物的制剂的赋形剂。可商购的PEG-脂肪酸单-和全酯的混合物的例子包括：PEG4-150单、二月桂酸酯(Kessco PEG200-6000单、二月桂酸酯，Stepan)、PEG4-150单、二油酸酯(Kessco PEG200-6000单、二油酸酯，Stepan)和PEG4-150单、二硬脂酸酯(Kessco 200-6000单、二硬脂酸酯，Stepan)。本申请的某些组合物可含有一种或多种上述PEG-脂肪酸单-和全脂混合物。

此外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作此处所述的组合物的赋形剂。可商购的的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的例子包括：PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(GlyceroxL系列，Croda)、PEG-20硬脂酸甘油酯(Capmul EMG，ABITEC和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20油酸甘油酯(Tagat O，Goldschmidt)和PEG-30油酸甘油酯(Tagat 02，Goldschmidt)。本申请的某些组合物可含有一种或多种上述聚乙二醇甘油脂肪酸酯。

醇-油酯交换反应的产物也可以用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的醇-油酯交换反应的产物的例子包括：PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon乳液)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon乳液)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon乳液)、PEG-56蓖麻油(Eumulgin PRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Fulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(CremophorW07，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO 30，Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，AuschemSpa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon乳液)、PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO 100，Nikko)、PEG-6玉米油(Labrafl M2125CS，Gattefosse)、PEG-6扁桃仁油(Labrafil M 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafl M 1944CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油((Labrafil)M 1980CS，Gattefosse)、PEG-6花生油((Labrafil)M 1969CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil M 2130BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(Labrafil M 2130CS，Gattefosse)、PEG-6甘油三油酸酯(Labrafl M 2735CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafl WL 2609BS，Gattefosse)、PEG-20玉米油甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁油甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三甘油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米油甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁油甘油酯类(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(Labrafac()Hydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯类(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯类(SOFTIGEN767，HuIs)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的单、二、三、四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nilol Pentarate 408，NikLo)。油脂还包括的是油溶性维生素，例如维生素A、D、E、K等。这些维生素的衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可从Eastman获得)也是可用在本申请的组合物中的合适的表面活性剂。

聚甘油脂肪酸也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的聚甘油脂肪酸的例子包括：聚甘油-2硬脂酸酯(NikLol DGMS，Nikko)、聚甘油-2油酸酯(Nildol DGMO，Nildco)、聚甘油-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油-3油酸酯(Caprol 3GO，ABITEC)、聚甘油-4油酸酯(NildolTetraglyn l-O，NikLo)、聚甘油4硬脂酸酯(NikLol Tetraglyn 1-S，Niliko)、聚甘油-6油酸酯(Drewpol 6-1O，Stepan)、聚甘油-10月桂酸酯(NildcolDecaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油-10油酸酯(NikLol Decaglyn 1-O，Nildo)、聚甘油-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油-6蓖麻醇酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油-10亚油酸酯(Nikkol Decaglyn1-LN，Nikko)、聚甘油-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-0，Nikko)、聚甘油-3二油酸酯(Cremophor G032，BASF)、聚甘油-3二硬脂酸酯(CremophorGS32，BASF)、聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-0，Nikko)、聚甘油-6二油酸酯(Caprol()6G20，ABITEC)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油-10三甘油酸酯(Nikkol Decaglyn 3-0，Nikko)、聚甘油-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn 5-0，Nikko)、聚甘油-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn7-0，Nikko)、聚甘油-10四油酸酯(Caprol 1OG40，ABITEC)、聚甘油-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油-101十油酸酯(Drewpol 10-10O，Stepan)、聚甘油-10单、二油酸酯(Caprol PGE 860，ABITEC)和聚甘油聚蓖麻醇酸酯(Polymuls，Henkel)。本申请的某些组合物可以含有一种或多种上述聚甘油脂肪酸。

另外，丙二醇脂肪酸酯可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的丙二醇脂肪酸酯的例子包括：丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯(Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex 200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PODS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本申请的某些组合物可含有一种或多种上述丙二醇脂肪酸酯。

丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作此处提供的组合物的赋形剂。一个这样的混合物是由丙二醇油酸酯和甘油醇组成的(ARLACEL 186)。这类表面活性剂的例子包括：油酸(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)和硬脂酸(ATMOS 150)。本申请的某些组合物可以含有一种或多种上述的丙二醇酯和甘油酯的混合物。

进一步，单-和二甘油酯也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的单-和二甘油酯的例子包括：单棕榈油酸甘油酯(C 16:1)(Larodan)、单反油酸甘油酯(C 18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油酯(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂酸甘油酯(Larodan)、甘油单肉豆蔻酸酯(C14)(Nilol MGM，Nikko)、甘油单油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油单油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油单油酸酯/亚油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油蓖麻醇酸酯(Softigen 701，HuIs)、甘油单月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)、甘油单棕榈酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油单硬脂酸酯(Capmul GMS，ABITEC)、甘油单-和二油酸酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、甘油棕榈酸/硬脂酸(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、甘油乙酸酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、甘油月桂酸酯(Imwitor 312，HuIs)、甘油柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯亚油酸酯(Imwitor)375，HuIs)、甘油辛酸酯(Imwitor 308，HuIs)、甘油辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM，ABITEC)、辛酸单-和二甘油酯(Imwitor 988，HuIs)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor 742，HuIs)、单-和二乙酰单甘油酯(Myvacet 9-45，Eastman)、单硬脂酸甘油酯(Aldo MS，ARLACEL 129，ICI)、单和二甘油酯的乳酸酯(LAMEGINGLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、甘油二月桂酸酯(C12)(Capsule GDL，ABITEC)、甘油二油酸酯(Capmul()GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、甘油二棕榈酸酯(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-二油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亚油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。本申请的某些组合物可含有一种或多种上述单-和二甘油酯。

甾醇和甾醇衍生物也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的甾醇和甾醇衍生物的例子包括：胆固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(植物甾醇GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nilol BPSH 25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(NikkolBPS-5，NiIo)、PEG-IO大豆甾醇(NikLol BPS-10，Niliko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，NikLo)和PEG-30大豆甾醇(NikLol BPS-30，NikLo)。本申请的某些组合物可含有一种或多种上述甾醇和甾醇衍生物。

聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯的例子包括：PEG-10失水山梨醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨醇单月桂酸酯(吐温)21，Atlas/ICI)、PEG-80失水山梨醇单月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6失水山梨醇单月桂酸酯(NikLol GL-I，NikLo)、PEG-20失水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40，Atlas/ICI)、PEG-20失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温(D 61，Atlas/ICI)、PEG-8失水山梨醇单硬脂酸酯(DACOL MS S.Condea)，PEG-6失水山梨醇单硬脂酸酯(Nikkol TS 106，NiIo)、PEG-20失水山梨醇三硬脂酸酯(吐温65，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨醇四硬脂酸酯(NikLol OS-6，Nildco)、PEG-60失水山梨醇四硬脂酸酯(NikLol GS-460，Nikko)、PEG-5失水山梨醇油酸酯(Tweed81，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨醇油酸酯(Nikkol TO 106，Nikko)、PEG-20失水山梨醇油酸酯(Tweedy 80，Atlas/ICI)、PEG-40失水山梨醇油酸酯(Emalex ET S040，Nihon乳液)、PEG-20失水山梨醇三甘油酸酯(Tweedy85，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30失水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40失水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20失水山梨醇单异硬脂酸酯(吐温120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨醇酯80(Tweed 80，Pharma)、聚山梨醇酯85(Tweed 85，Pharma)、聚山梨醇酯20(吐温20，Pharma)、聚山梨醇酯40(吐温40，Pharma)、聚山梨醇酯60(吐温60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol OS-6，Nikko)。本申请的组合物可含有一种或多种上述聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯。

此外，聚乙二醇烷基醚可用作此处所述的组合物的赋形剂。可商购的聚乙二醇烷基醚的例子包括：PEG-2油醇醚、油醇聚醚-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油醇醚、油醇聚醚-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油醇醚、油醇聚醚-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油醇醚、油醇聚醚-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油醇醚、油醇聚醚-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂醚、月桂醇聚醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂醚、PEG-23月桂醚、月桂醇聚醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2鲸蜡基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10鲸蜡基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20鲸蜡基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本申请的组合物可含有一种或多种上述聚乙二醇烷基醚。

糖酯也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的糖酯的例子包括：蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)和蔗糖单月桂酸酯(蔗糖单月桂酸酯1695，Mitsubisbi-Kasei)。本申请的组合物可含有一种或多种上述糖酯。

聚乙二醇烷基酚也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的聚乙二醇烷基酚的例子包括：PEG-10-100壬基酚系列(Triton X系列，Rohm&Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-series，Rohm&Haas)。本申请的组合物可含有一种或多种上述聚乙二醇烷基酚。

聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作此处提供的组合物的赋形剂。这些表面活性剂可在各种商品名下获得，包括Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac中的一种或多种。这些共聚物的通用术语为“poloxamer”(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有如下所示的分子式：HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆OMC₂H₄O)_aH，其中“a”和“b”分别代表聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数量。这些共聚物可以分子量从1000至15000道尔顿获得并具有在0.1和0.8之间的环氧乙烷/环氧丙烷重量比。本申请的组合物可含有一种或多种上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。

聚氧乙烯，例如PEG300、EG400和PEG600可用作此处提供的组合物的赋形剂。

失水山梨醇脂肪酸酯也可用作此处提供的组合物的赋形剂。可商购的失水山梨醇脂肪酸酯包括：失水山梨醇单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、失水山梨醇油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、失水山梨醇三甘油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、失水山梨醇倍半油酸酯(ARLACEL-C，ICI)、失水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、失水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和失水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nildcol SS-15，Nikko)。本申请的组合物可含有一种或多种上述失水山梨醇脂肪酸酯。

低级醇的酯(C₂至C₄)和脂肪酸也适宜于用作本申请的表面活性剂。这些表面活性剂的例子包括：油酸乙酯(Crodamol HO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、乙基亚油酸酯(Nilol VF-E，Nikko)和异丙基亚油酸酯(NikLol VF-IP，Nikko)。本申请的组合物可含有一种或多种上述低级醇脂肪酸酯。

此外，离子表面活性剂可用作此处提供的组合物的赋形剂。有用的离子表面活性剂的例子包括：己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻烯酸钠、棕榈酸钠、棕榈烯酸钠、油酸钠、蓖麻醇酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、硫酸月桂酸钠(十二烷基)、硫酸肉豆蔻酸钠、月桂醇肌氨酸钠、磺基琥珀酸二乙基己酯钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、牛磺鹅去氧胆酸钠、甘氨鹅去氧胆酸钠、胆酰肌氨酸钠、N-甲基牛磺胆酸钠卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羟基卵磷脂、溶血磷脂胆碱、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂类、聚氧乙烯-10油醇醚磷酸酯、脂肪醇或乙氧基脂肪醇与磷酸或膦酰的酯化产物、醚羧酸盐(通过氧化乙氧基脂肪醇的末端OH基团)、琥珀酰单甘油酯、硬脂富马酸钠、琥珀酸氢硬脂酰丙二醇酯、单-和二甘油酯的单/二乙酰酒石酸酯、单-和二甘油酯的柠檬酸酯、乳酸和脂肪酸甘油酯、酰基乳酸酯、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钠、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、乙氧基烷基硫酸盐、烷基苯基磺酸盐、α-烯基磺酸盐、乙酰基羟乙基磺酸盐、乙酰基牛磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、辛基磺基琥珀酸钠、十一碳烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸钠、十六烷基溴化三铵、十六烷基三甲基溴化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧乙氧二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和聚氧乙烯胺(聚氧乙烯-15椰油胺)。为简便起见，上面提供了典型的反荷离子。然而，对本领域技术人员可以理解任何生物学上可接受的反荷离子均可使用。例如，尽管脂肪酸是以钠盐的形式出现的，但其他反荷离子也可使用，例如，碱金属离子或铵离子。本申请的组合物可含有一种或多种上述离子表面活性剂。

术语“渗透促进剂”包括但不仅限于氯仿、甲基异丁基酮、单乙醇胺、十四烷基甲基亚砜、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、四氢糠醇、祛脂酸酰胺、蛋白水解酶、六亚甲基月桂酰胺、萜类和倍半萜类、α-没药醇、d-柠檬烯和N，N-二乙基-间-甲苯酰胺。本领域技术人员可以理解某些渗透促进剂也可在本发明的组合物中用作赋形剂。

组合物

在本申请的在一个实施方式中，提供了含有卢立康唑类抗真菌剂或其药学上可接受的盐的稳定的药物组合物，其中所述抗真菌剂占组合物重量的大于约5％。一方面，所述抗真菌剂为大于组合物重量的约7％。另一方面，所述抗真菌剂为大于组合物重量的约10％。另一方面，所述抗真菌剂为组合物重量的从约5％至约12.5％。

本发明的一方面，提供了含有卢立康唑或卢立康唑类抗真菌剂或其药学上可接受的盐的稳定的药物组合物，其中所述抗真菌剂占组合物重量的大于约5％。一方面，所述抗真菌剂为大于组合物重量的约7％。另一方面，所述抗真菌剂为大于组合物重量的约10％。又一方面，所述抗真菌剂为组合物重量的从约5％至约12.5％。又一方面，所述抗真菌剂为组合物重量的约10％。

另一方面，所述组合物至少可稳定保存4周。另一方面，所述组合物可在约4℃下稳定保存至少4周。

另一方面，此处提供的组合物含有至少一种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂。一方面，此处所述组合物含有至少一种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂，其中所述赋形剂按照表A中所示含量存在于组合物中。认为所述组合物可包含多于一种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂，包括相同种类的一种以上的赋形剂(例如，所述组合物可含有两种或更多种不同的醇，例如苄醇和乙醇)。也可认为所述组合物可含有此处所述含量的卢立康唑，包括但不仅限于从约5或8或10或12重量％中的任意值至约15重量％；从约5重量％至约8或10或12重量％中的任意值；从约8重量％至约12重量％；从约9重量％至约11重量％；约5或8或10或12或15重量％中的任意值；至少约5或8或10或12或15重量％中的任意值；至少0.01重量％但不超过15重量％。

表A.用于卢立康唑制剂中的某些组分(赋形剂)的典型的重量％

认为卢立康唑组合物的组分以可以按照能够产生一种或多种此处所述的有益性质的量存在。在一种形式中，所述含量如表A中所述。因此，如具体地和单独地列出的每一个组分和重量％的组合，所述的药物组合物可含有以此处详述的重量％存在的制剂成分。例如在含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种的卢立康唑组合物中，一方面卢立康唑在组合物中为约10重量％，醇、酮、极性非质子溶剂或乙二醇衍生物以表A中提供的量存在。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的醇(例如乙醇和/或苄醇)。在一个具体的形式中，该组合物同时含有乙醇和苄醇。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的酮(例如丙酮、甲基乙基酮和异丁酮)。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的极性非质子溶剂(例如碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯和碳酸甘油酯)。在一个具体的形式中，极性非质子溶剂不是NMP。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的乙二醇衍生物(例如二乙二醇单乙醚)。

另一方面，此处提供的组合物含有至少两种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂。认为当至少两种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂为卢立康唑组合物的组分时，这样的组分以能够产生一种或多种此处所述的有益性质的量存在。在一种形式中，该含量如表A中所述。因此，如具体地和单独地列出的每一个组分和重量％的组合，所述药物组合物可含有以此处详述的重量％存在的醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的两种或更多种。例如在含有选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少两种的卢立康唑组合物中，一方面在组合物中，卢立康唑为约10重量％，选自醇、酮、极性非质子溶剂或乙二醇衍生物的两种组分以表A中提供的量存在。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的两种或更多种醇(例如乙醇和苄醇)。在一个具体的形式中，乙醇的量为表A中第一行所列举的量，且苄醇的量为表A中第二行所列举的量。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑，和以表A中所述的量存在的赋形剂的组合，所述组合选自：(i)醇和酮；(ii)醇和极性非质子溶剂；(iii)醇和乙二醇衍生物；(iv)酮和极性非质子溶剂；(v)酮和乙二醇衍生物；和(vi)极性非质子溶剂和乙二醇衍生物。在一个具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮、甲基乙基酮和异丁酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯或碳酸甘油酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是具有1-6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)。在一个更具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是乙基(二乙二醇单乙醚)。

另一方面，此处提供的组合物含有至少三种选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的赋形剂。认为当选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的至少三种赋形剂为卢立康唑组合物的组分时，所述组分以可以产生一种或多种此处所述的有益性质的量存在。在一种形式中该含量如表A中所述。因此，如具体地和单独地列出的每一个组分和重量％的组合，所述的药物组合物可含有以此处详述的重量％存在的选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的三种或更多种。例如，在含有选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少三种的卢立康唑组合物中，一方面卢立康唑在组合物中为约10重量％，选自醇、酮、极性非质子溶剂或乙二醇衍生物的三种组分以表A中所示的量存在。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑，和表A中所示量的两种或更多种醇(例如乙醇和苄醇)。在一个具体的形式中，乙醇的量为表A中第一行所列举的量，且苄醇的量为表A中第二行所列举的量。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑，和以表A中所述的量存在的赋形剂的组合，所述组合选自：(i)醇、酮和极性非质子溶剂；(ii)醇、酮和乙二醇衍生物；(iii)醇、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物；和(iv)酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物。在一个具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮、甲基乙基酮和异丁酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯或碳酸甘油酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是具有1-6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)。在一个更具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是乙基。

另一方面，此处提供的组合物含有选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的每一种赋形剂。认为当选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的每一种赋形剂为卢立康唑组合物的组分时，所述组分以可以产生一种或多种此处所述的有益性质的量存在。在一种形式中该含量如表A中所述。因此，如具体地和单独地列出的每一个组分和重量％的组合，所述药物组合物可含有以此处详述的重量％存在的醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物。例如在含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的每一个的卢立康唑组合物中，一方面卢立康唑在组合物中为约10重量％以及醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物以表A中所示的量存在。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和表A中所述量的两种或更多种醇(例如乙醇和苄醇)。在一个具体的形式中，乙醇的量为表A中第一行所列举的量，且苄醇的量为表A中第二行所列举的量。一方面，提供了一种组合物，其中该组合物含有从约5或8或10或12重量％至约15重量％的卢立康唑和以表A中所述的量存在的醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的每一种。在一个具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮、甲基乙基酮和异丁酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯或碳酸甘油酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是具有1-6个碳原子的烷基基团(例如，乙基)。在一个更具体的形式中，所述醇是乙醇和/或苄醇；所述酮为丙酮；所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯以及所述乙二醇衍生物是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的二乙二醇单取代醚，其中R是乙基。

在一个实施方式中，卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)还含有成膜剂，例如此处所述的马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。一方面，所述成膜剂以从0.01重量％至约1或2或4或6或8或10重量％或从约5至约1重量％或从约1至约3重量％或以约0.5或1或2或3或5重量％中的任意值或至少约0.01或0.5或1或2或3或5中的任意值存在。

在一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，是基本上无水的。

在另一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，一方面提供了在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后通过肉眼观察不到晶体形成的澄清溶液。

在另一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，一方面在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

在另一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，一方面提供了在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后通过肉眼观察不到晶体形成的澄清溶液且在5℃、25℃和40℃任一温度下储存6个月后至少含有理论最大含量的约95％的卢立康唑。

在另一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，一方面对防止真菌感染例如甲癣显示有效。一方面，在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上80％的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20％的回收率而测量。优选地，这样的组合物可产生高(例如，大于80％或85％或90％或95％或98％或100％中的任一值)真菌学治愈率和高临床治愈率。

在另一个实施方式中，所述卢立康唑组合物(包括但不仅限于含有醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物中的至少一种或两种或三种或每一种的组合物)，和任选的成膜剂，一方面该组合物显示出可渗透至指甲，例如脚趾甲。

另一方面，所述醇是苄醇、乙醇或它们的组合。另一方面，乙醇为组合物重量的从约5％至约80％。另一方面，乙醇为组合物重量的从约35％至约60％。另一方面，乙醇占组合物重量的从约40％至约48％。另一方面，苄醇占组合物重量的从约0.5％至约50％。另一方面，苄醇占组合物重量的从约1％至约15％。另一方面，苄醇占组合物重量的从约1％至约6％。

另一方面，所述酮为丙酮。另一方面，丙酮占组合物重量的从约0.5％至约50％。另一方面，丙酮占组合物重量的从约5％至约15％。另一方面，丙酮占组合物重量的从约10％至约14％。

另一方面，所述极性非质子溶剂为碳酸丙烯酯。另一方面，碳酸丙烯酯占组合物重量的从约0.5％至约50％。另一方面，碳酸丙烯酯占组合物重量的从约5％至约15％。另一方面，碳酸丙烯酯占组合物重量的从约3％至约7％。

另一方面，所述乙二醇衍生物为二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。另一方面，二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)占组合物重量的从约0.5％至约70％。另一方面，二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)占组合物重量的从约5％至约30％。另一方面，二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)占组合物重量的从约23％至约27％。

另一方面，此处提供的组合物含有约10％抗真菌剂、约2％苄醇、约12％丙酮和约25％二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。另一方面，此处提供的组合物含有约12.5％活性剂、约4％苄醇、约12％丙酮和约25％二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM P)。

另一方面，所述抗真菌剂为卢立康唑。另一方面，所述抗真菌剂是下式所示的拉诺康唑：

另一方面，卢立康唑为组合物重量的约10％。

含有卢立康唑的实施方式也可应用于拉诺康唑。

另一方面，此处提供的组合物含有选自醇、酮、极性非质子溶剂、乙二醇衍生物、α羟基酸或其盐、二元酸的二酯和表面活性剂的至少一种赋形剂，或者至少两种赋形剂，或者至少三种赋形剂。

另一方面，此处提供的组合物含有选自醇、酮、极性非质子溶剂和乙二醇衍生物的至少一种赋形剂，或者至少两种赋形剂，或者至少三种赋形剂。在此情况下，在某些其他方面，本申请的组合物还含有选自α羟基酸、二元酸的二酯和表面活性剂的至少一种赋形剂，或者至少两种赋形剂。

另一方面，此处提供的组合物还含有成膜剂。另一方面，所述成膜剂是甲基乙烯基醚-马来酸酐(Gantrez)。

另一方面，此处提供的组合物是适宜于局部给药的凝胶或软膏。

下面公开了在本申请的组合物中有用的某些赋形剂。

醇

一方面，在本申请的组合物中用作赋形剂的醇是选自无水乙醇、变性乙醇、稀乙醇(50％水溶液)、SD乙醇3a、SD乙醇40、SD乙醇40-2、SD乙醇40b的乙醇。在此使用的SD是指特异形式乙醇。

另一方面，所述醇是短链脂肪醇。另一方面，所述短链脂肪醇选自丁醇、异丙醇、甲醇、苯氧乙醇和叔丁醇。另一方面，所述醇是α-萜品醇。另一方面，所述醇是长链脂肪醇。另一方面，所述长链脂肪醇选自棕榈醇、鲸蜡醇、二十二烷醇、肉豆蔻醇、油醇和硬脂醇。另一方面，所述醇选自α-生育酚、amerchol CAB、三氯叔丁醇(3，3，3，-三氯甲基-2，2-二甲基乙醇)、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十八烷酯、羟丙基纤维素(例如，

羟丙基纤维素)、异硬脂醇、薄荷醇、N，N-二(2-羟乙基)硬脂酰胺、羟基硬脂酸辛酯、山梨醇、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮和四氢糠醇。另一方面，所述醇是氨基醇。另一方面，所述氨基醇选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二乙醇胺、二异丙基醇胺和单乙醇胺。

另一方面，用于本申请的组合物中的所述醇为C₁～C₂₅烷醇。另一方面，所述醇为C₁～C₁₂烷醇。另一方面，所述醇为C₁～C₇烷醇。在此情况下，所述醇是一级醇、二级醇或三级醇。所述烷醇的碳骨架任选地被苯基、氨基、烷氧基、苯氧基或卤素基团取代。另一方面，用于本申请的组合物中的醇具有化学式C₃～C₈环烷基-OH或C₃～C₈杂环基-OH，条件是羟基未连接到与杂原子连接的碳原子上。

另一方面，所述醇是苄醇。另一方面，所述醇是2，4-二氯苄醇。

某些方面，相对于药物组合物的总量，本申请的药物组合物中的醇的含量以质量计为约5至约80％、约10至约70％、约20至约60％、约30至约50％、约35至约55％或约50％。

乙二醇衍生物

一方面，所述乙二醇衍生物为选自由丁二醇、双丙二醇、乙二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和丙二醇的二醇或二醇衍生物。另一方面，所述乙二醇衍生物是选自二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚(例如Transcutol^TM)、乙基己二醇、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇棕榈酰硬脂酸酯和丙二醇蓖麻醇酸酯的二醇衍生物。

在一个实施方式中，所述制剂含有二乙二醇单取代醚。在另一个实施方式中，所述二乙二醇单取代醚是具有式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR的化合物，其中R选自由具有1～6个碳原子的直链烷基基团、具有2～12个碳原子的支链烷基基团、具有3～17个碳原子的环烷基基团、具有2～12个碳原子的氟代直链烷基基团、具有2～12个碳原子的氟代支链烷基基团，和具有3～17个碳原子的氟代环烷基基团、芳基基团、芳烷基基团、烷基芳基基团、环烷基基团、二环烷基基团、烯基基团、烷基烯基基团、烯基烷基基团、炔基基团、烷基炔基基团、炔基烷基基团、三氟丙基基团、氰基丙基基团、丙烯酰基基团、芳基丙烯酰基基团、芳基丙烯酰基基团、烷基酰基基团、芳基酰基基团、烯基酰基基团和炔基酰基基团以及上述基团的组合。在另一个实施方式中，R为具有1～6个碳原子的直链烷基基团或具有2～12个碳原子的支链烷基基团。在另一个实施方式中，R为具有1～6个碳原子的直链烷基基团。在另一个实施方式中，R为具有2～3个碳原子的直链烷基基团。在另一个实施方式中，R为乙基，其相应于乙氧基乙二醇试剂(亦称为二乙二醇单乙醚和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，如下所示。

2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇

在另一个实施方式中，所述制剂含有聚乙二醇甘油酯。在一个实施方式中，所述聚乙二醇甘油酯是辛酰己酰基、亚油酰基、油酰基、月硅酰基或硬脂酰基聚乙二醇甘油酯。在另一个实施方式中，所述聚乙二醇甘油酯是月硅酰基聚乙二醇32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇32甘油酯、中链甘油三酯、油酰基聚乙二醇6甘油酯、亚油酰基聚乙二醇6甘油酯、月硅酰基聚乙二醇6甘油酯或辛酰己酰基聚乙二醇8-甘油酯。这样的聚乙二醇甘油酯可从Gattefosse(加拿大)在商品名Labrasol、Labrafil和Gelucire下获得。

又一方面，所述乙二醇衍生物是选自甘油、乙酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、蓖麻醇酸甘油酯、硬脂酸甘油酯-月桂醇聚醚-23、硬脂酸甘油酯SE、硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯和1，2，6-己三醇的多元醇。

另一方面，所述乙二醇衍生物具有式R-亚烷基-R或R-杂亚烷基-R，其中R选自羟基、烷氧基、苯氧基、烷基酰氧基和芳基酰氧基，且其中亚烷基或杂亚烷基部分任选被羟基、烷氧基、苯氧基、烷基酰氧基和芳基酰氧基基团取代，条件是2个杂原子(例如，2个氧原子)不能连接在同一个碳原子上。在此情况下，所述亚烷基部分是C₁～C₇亚烷基、C₁～C₅亚烷基或C₁～C₃亚烷基。另一个相关的方面，所述杂亚烷基基团是C₁～C₇杂亚烷基、C₁～C₅杂亚烷基或C₁～C₃杂亚烷基。

另一方面，所述乙二醇衍生物是选自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇300～1600、聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇540、聚乙二醇600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇900、聚氧乙烯-聚氧丙烯1800和聚氧乙烯醇类的聚乙二醇(PEG)基团。

另一方面，所述乙二醇衍生物是选自鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、二甲基硅油共聚醇、PEG6-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯、PEG-22甲醚-十二烷甘醇共聚物、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-45/十二烷甘醇共聚物、聚乙二醇-5-油酸酯、聚乙二醇7硬脂酸酯、PPG-12/SMDI共聚物、聚丙二醇(PPG)-15硬脂基醚、PPG-20甲基葡糖醚二硬脂酸酯、PPG-26油酸酯、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-100、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20和硬脂醇聚醚-21的PEG衍生物。

另一方面，所述乙二醇衍生物是选自由泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯、甲氧基聚氧乙二醇350和四丁酚醛组成的组的PEG衍生物。

另一方面，所述乙二醇衍生物为选自壬基酚聚醚-15、壬基酚聚醚-15、壬基酚聚醚-9、辛基酚聚醚-1和辛基酚聚醚-9的PEG衍生物。

另一方面，所述乙二醇衍生物是选自聚乙二醇100硬脂酸甘油酯、聚乙二醇100硬脂酸酯、聚乙二醇15椰油胺、聚乙二醇150二硬脂酸酯、聚乙二醇2硬脂酸酯、聚乙二醇4二月桂酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇50硬脂酸酯、聚乙二醇6和聚乙二醇32棕榈酰硬脂酸酯、聚乙二醇6异硬脂酸酯、聚乙二醇60氢化蓖麻油、聚乙二醇75羊毛脂、聚乙二醇8月桂酸酯、聚乙二醇8硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇羊毛脂和聚乙二醇硬脂酸酯的PEG衍生物。

在某些方面，相对于药物组合物的总量，乙二醇衍生物在本申请的药物组合物中的含量以质量计为约1至约50％、约5至约45％、约10至约40％、约15至约35％、约20至约30％或约25％。

酮

另一方面，所述酮选自丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。

在某些方面，相对于药物组合物的总量，醇在本申请的药物组合物中的含量以质量计为约1至约40％、约5至约35％、约10至约30％或约15％。

极性非质子溶剂

另一方面，所述极性非质子溶剂选自碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯和碳酸甘油酯。另一方面，所述极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和DMSO。

在某些方面，相对于药物组合物的总量，醇在本申请的药物组合物中的含量以质量计为约1至约50％、约2至约40％、约3至约30％、约4至约20％或约5至约10％。

α-羟基羧酸及其盐

在某些其它方面，所述α-羟基羧酸为具有从2至25、从5至20、从10至15和从2至5个碳原子的α-羟基羧酸。所述羧酸的亚甲基骨架可被适当地取代。合适的取代基包括但不仅限于烷氧基、氨基、卤素、羟基和苯氧基基团。另一方面，所述α-羟基羧酸选自乳酸、羟基乙酸和苹果酸。所述α-羟基羧酸的盐包括但不仅限于钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；胺盐，例如铵盐。三乙胺盐和三乙醇铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐和赖氨酸盐。

在某些方面，相对于药物组合物的总量，所述α-羟基羧酸在本申请的药物组合物中的含量以质量计为约0.1至约20％或约1至约10％。

在某些其它方面，α-羟基羧酸或其盐与卢立康唑或卢立康唑类抗真菌剂的质量比为约0.1至约10、约0.5至约5或约0.8至2。

二元酸的二酯

在某些方面，所述二元酸的二酯包括作为酯基团的一部分，具有从1至25、从5至20、从10至15和从1至4个碳原子的醇。在某些其它方面，作为二元酸的二酯的一部分的有用的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。任何多元醇，例如乙二醇和丙二醇可用作具有1至4个碳原子的醇。

在某些方面，所述二元酸具有从1至25、从5至20、从10至15和从1至10个碳原子。在某些其它方面，所述二元酸选自：己二酸、癸二酸、草酸和碳酸。另一方面，所述二元酸的二酯选自：己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯。

在某些方面，相对于药物组合物的总量，所述二元酸的二酯在本发明的组合物中的总含量以质量计为约1至约30％质量或约5至约15％质量。

本领域技术人员根据本公开可以理解根据本发明渗透促进剂在本发明的组合物中是有用的。

成膜剂在本发明的实施中也是有用的，包括例如马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物例如由Internationals Specialty Products(Wayne，NJ.)出售的Gantrez共聚物，以及这些共聚物的乙基、异丙基和丁基酯，和马来酸酐/丁基乙烯基醚共聚物。羟基烷基纤维素聚合物，例如由Hercules Incorporated(Wilmington，DE)出售的

羟丙基纤维素也可用作成膜剂。

本发明的某些组合物在下表中列出。

下表中列出的组合物包含卢立康唑作为抗真菌剂，本领域技术人员可以理解，在阅读本公开后，包含拉诺康唑替代卢立康唑的类似组合物也在本发明的范围内。虽然在某些形式中给出了组分的等级，但认为也可使用其它等级的。另外，尽管在某些情况下例如下面的表格中优选Transcutol^TM P，但应当理解的是也可使用含有二乙二醇单乙醚的其它组合物。此外，尽管在某些情况下例如下面的表格中优选Gantez，但应当理解的是也可使用含有PVM/MA共聚物的丁酯(例如PVM/MA共聚物的丁酯，38～52％异丙醇，＜10％丁醇)的组合物。此外，认为涉及的醇(Alcohol，200Proof)包括并意指乙醇。

表1a

表2a

表3a

表4a

表5a

表6a

表7a

表8a

表9a

在本申请的另一个实施方式中，提供了用于治疗或改善疾病的方法，该方法包括局部给予此处提供的组合物。一方面，所述治疗的疾病是皮肤真菌病或甲癣。另一方面，所述治疗的疾病选自体癣、股癣或脚癣和甲癣。一方面，所述个体是哺乳动物，例如人。一个具体的方面，所述个体是人且提供的方法是用于治疗人的指甲。

文中的所有参考文献，包括出版物、专利、专利申请和公开的专利申请，均在此整体引入作为参考。

下面的实施例提供用于解释而非限制本发明。

试验：

下列步骤可用于本申请的示例性组合物的制备。在制备这些化合物时所使用的起始原料和试剂可从商品供应商如Sigma Aldrich化学公司(Milwaukee，Wis.)和Bachem(Torrance，Calif.)获得。

实施例：

实施例1.卢立康唑在适用于局部制剂的不同溶剂中的溶解度测定

对卢立康唑在各种溶剂中的溶解度进行了研究，所述溶剂为FDA非活性成分(IIG)数据库中列出的作为外用制剂的药物产品的溶剂。

材料和方法：

所选用于研究的溶剂及其在外用药物产品中的最大用量列于表1B中，与FDA-IIG数据库中所列相同。使用的卢立康唑(批次#08LLCZ28)由Nichino Service Co.(Japan)提供。

表IB：本研究中使用的溶剂及其在外用制剂中的最大用量

制备了两个模型制剂用于5％的卢立康唑的溶解性研究，5％是初始制剂的目标浓度。所述制剂的具体内容列于表2和3中。

表2：模型制剂-1

卢立康唑的储备液分别用乙醇(3％，wt/wt)、乙酸乙酯(6％，wt/wt)和丙酮(15％，wt/wt)制备。将三种储备液与苄醇和Transcutol^TM P以表2中所示的组成(％wt/wt)混合，得到浓度为5.1％的卢立康唑澄清溶液。

表3：模型制剂-2

通过将卢立康唑完全溶解在苄醇中，接着加入表3中所示的溶剂并搅拌直至均一制备得到制剂802-1219A01。得到了5％浓度的卢立康唑澄清溶液，并在室温(RT)和4℃下在密闭螺口玻璃瓶中保存。

溶解度样品制备：

典型地，称量卢立康唑并放置在螺口玻璃瓶内，加入需要的溶剂并将瓶子紧闭。将含有悬浮物的瓶子在超声浴中在40℃下超声处理20～30秒；然后将瓶子从浴槽中取出并晃动使成分混匀。超声和晃动的步骤重复3-4次直至大部分的卢立康唑溶解。在溶解度的探索性研究的基础上，将5～50％(wt/wt)的卢立康唑悬浮于不同的溶剂中。肉眼观察发现在～40％时，卢立康唑在苄醇中完全溶解，在～15％于Transcutol^TM P中完全溶解，因此，制备了卢立康唑在苄醇(50％)和Transcutol^TM P(20％)中的饱和溶液。将在RT(21.5℃，±1.5)和4℃下，将样品储存在密闭螺口玻璃瓶中。样品制备在暗室并在黄色灯光下进行且样品在保存过程中避光。这些溶液通常会出现一些可能来自于溶剂或溶质的浮尘样的颗粒。

溶解度测定：

在各个储存条件(室温和4℃)下储存24小时以及再次在3天后使用UV分光光度计(Pharma Spec 1700；岛津)测定溶解度。用于溶解度的定量测定的样品是通过使用带有0.1μm(孔径)针筒式过滤器(尼龙，13mm)的3ml注射器从悬浮液(溶液)的上清液中取出的。将所需量的溶液转移至100ml的容量瓶中并立刻用塞子塞紧以及准确称量以测定溶液的精确重量。由于乙酸乙酯与注射器和针筒式过滤器的腔室中的塑料不相容，因此将乙酸乙酯溶液在4200rpm下离心5分钟，然后用玻璃巴氏吸管取上清液用于分析。

用甲醇将转移到容量瓶的样品稀释至刻度并在UV分光光度计上分析前，将其进一步稀释。通过读取在296nm的吸收值来测定卢立康唑(在20、10、6、4和2μg/ml)甲醇液的五点标准曲线。读取样品在296nm的吸收值并根据标准曲线的方程确定卢立康唑的浓度。卢立康唑在各种溶剂和模型制剂中的浓度确定为wt/wt％。对于八种溶剂中的每一种以及两种模型制剂(均在室温和4℃下保存24小时和3天)均制备三份样品(用于分光光度分析)。

读取在296nm读取的UV分光光度数据以wt/wt％计算。在4℃和RT下保存24小时和3天后计算的溶解度列于表4中。

表4：显示了在4℃和室温(21.5℃，±1.5)下保存24小时和3天后，在各种溶剂和在两种模型制剂中的卢立康唑的溶解度。下面所示的数据是三个样品的平均值(定量分析)且括号中的数值是在数据上±偏差所表示的标准偏差。在每一种溶剂中和在模型制剂中的卢立康唑的理论浓度表示于第一栏的括号中。

NA：未获得；＊：三份样品制剂的平均值；Ψ：室温下4天；+：室温下1周

表4中数据表明室温下苄醇对卢立康唑有最大的溶解度(43％，wt/wt)，接下来是丙酮和Transcutol^TM P(均为约16％)。碳酸丙烯酯和乙酸乙酯均显示约7％的溶解度，而乙醇显示约3.5％的溶解度。异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯分别显示出1.2％和0.4％的溶解度，这相比于其它溶剂是相当低的。两个模型制剂均显示卢立康唑为～5.1％，这是理论浓度也是在该制剂中的目标浓度。模型配方#2(802-1219A01)在4℃储存3天后，还含有5％卢立康唑且肉眼观察无晶体生成，这表明卢立康唑在目标浓度(5％)、4℃条件下，可溶于该模型配方(802-1219A01)。

表4中的数据表明卢立康唑的理论浓度与未出现可观察晶体的溶液间匹配良好，这意味着所有卢立康唑均在溶液中是稳定的。然而，由于所有分析均是通过UV分光光度计在296nm测得的，在296nm有吸收的卢立康唑的降解产物无法与卢立康唑区分。因此，卢立康唑与溶剂的相容性，需要通过使用HPLC对在室温下或在40或60℃下放置的溶液测定得到。然而，仔细观察卢立康唑在苄醇、Transcutol^TM P、丙酮(这三种溶剂对卢立康唑均具有高溶解度；＞15％)中的溶液是微黄色的，相对于初始颜色，在室温下存放3天后其颜色没有改变。

在两种模型制剂(802-1215A04和802-1219A01)中使用的溶剂均是FDA批准的可用于局部制剂中的溶剂，并且这些溶剂的量均小于FDA-IIG中标明的最大用量限度。

根据这些试验，卢立康唑在苄醇中于4℃和RT下均显示出40％(wt/wt)的溶解度。卢立康唑在苄醇中的饱和溶液表明在室温下可溶解43％的卢立康唑。

在室温下，丙酮、Transcutol^TM P、乙酸乙酯、碳酸丙烯酯和乙醇分别显示出约16％、15％、7％、7％和3.5％的溶解度(在室温下3天后)。然而，在4℃/3天下丙酮显示出12％的溶解度、乙醇显示出2.3％、碳酸丙烯酯显示出约5.3％以及乙酸乙酯显示出约6.5％的溶解度。

异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯在室温下分别显示出约1.2％和0.4％的溶解度，这与其它溶剂相比是很低的。

两种模型制剂均具有5％卢立康唑的理论浓度。两者均无晶体出现且卢立康唑在RT下为5％，与理论浓度相同。模型制剂-2(802-1219A01)在4℃下保存3天也无晶体出现且卢立康唑为5％，与理论浓度相匹配。

从溶解度数据并考虑有机溶剂的挥发性和相容性的因素，建议在加入其它有机溶剂制成制剂之前，先将卢立康唑溶解在非挥发性的溶剂例如苄醇或Transcutol^TM P中。

乙酸乙酯与某些塑料和合成橡胶之间具有受限的相容性，而丙酮是一种很易挥发的溶剂，沸点为56℃，因此，在制剂中使用这些溶剂会带来局限性和危险。使用乙酸乙酯会有相容性问题(容器/闭合相容性)以及大规模处理时的某些局限性。由于丙酮非常易挥发，大规模处理卢立康唑在丙酮中的储备液是有挑战性的。从两个模型制剂可知，相比于模型配方-1(802-1215A04)，该配方中需要制备卢立康唑在有机溶剂包括乙酸乙酯和丙酮中的储备液，模型配方-2(802-1219A01)更易于用在大规模制备中，该配方中，在加入其它溶剂并混合前，先将卢立康唑溶解在沸点为205℃的非挥发性溶剂苄醇中。

在一个实施例中，推荐在加入其它有机溶剂前，先将卢立康唑溶解在合适的非挥发性溶剂例如苄醇和Transcutol^TM P(沸点2020℃)中，这样该方案将适合于制备大规模批量生产。

实施例2.含有大于5wt/wt％的卢立康唑的卢立康唑制剂的制备

制备了各种制剂并对其进行评价，详述如下。

表5-在冰箱中保存超过4周后未显示结晶的制剂

表6-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

用在此处表格中，“变干”是指下述步骤：使用铝制称量船、向其中加入1克卢立康唑溶液并放置在25℃腔室中1小时、此后观察该样品的晶体形成和生长。

表7(1)-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

表7(2)-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

表8-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

表9(1)-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

在表格中，“指甲测试”是指下述步骤：使用移液管将一滴卢立康唑指甲用溶液施于指甲上并观察该溶液的延展性。15分钟后，观察该样品的晶体形成和生长。

表9(2)-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

表10-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行；ppt＝沉淀；无ppt＝无沉淀

表11-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；NP＝未进行

表12-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表13-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表14-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表15-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表16-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表17-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

表18-卢立康唑指甲用溶液制剂

NC＝无晶体；N/A＝未进行

实施例3.5千克cGMP批量的10重量％卢立康唑制剂的制备

将

ES-435(0.050kg)加入10L不锈钢圆底夹套釜中。用乙醇(200Proof)USP(1.95kg)冲洗

ES-435容器以保证完全转移。用带有4-英寸标准(溶解器)桨叶的1.5HP气动溶解器将该溶液混合。加入苄醇USP(0.200kg)、碳酸丙烯酯NF(0.250kg)和二乙二醇单乙醚USP/NF(1.25kg)并将得到的溶液混合至均匀。加入丙酮NF(0.63kg)，其包括5％过量以弥补生产中的损失。下面的制备过程在黄色灯光下进行。向混合溶剂中加入卢立康唑(0.5kg)并且用乙醇(200Proof)USP(0.2kg)冲洗容器确保完全转移。总乙醇量为2.15kg。将卢立康唑溶液混合直至肉眼观察所有的卢立康唑固体溶解以得到澄清的、无色至浅黄色的溶液，无颗粒并具有乙醇味的特征。该批次得到4.97kg，产率99.4％。

实施例4.在反复局部使用期间，对卢立康唑12.5重量％溶液的皮肤刺 激性研究

使用表19中的测试样品作为代表性制剂以评价含有高浓度卢立康唑的卢立康唑组合物对皮肤的潜在作用。通过连续28天在兔子的无损伤的和擦伤的皮肤上使用以评价其对皮肤的作用。还对在2周给药观察期后观测到的任何刺激的可逆性、进展或延迟现象进行了评价。

表19.试验和安慰剂样品组合物

7只新西兰白兔Hra：(NZW)SPF白兔的试验组在无损伤和擦伤的测试部位以每只动物0.1ml/部位的量每天接受安慰剂和测试样品并持续28天。在每只动物上的一个另外的无损伤的和擦伤的部位作为未治疗的对照。在28天的治疗后，保留三只动物至14天恢复期。

从Covance Research Products，Inc.，Kalamazoo，密歇根获得共八只收到时约5个月龄的雄性试验用幼年新西兰白兔Hra：(NZW)SPF白兔。在7天的驯化期内，每日观察动物的总体健康状况以及任何病征。在随机抽样前对所有动物进行详细的临床检查。对用于研究的动物称重。使用简单随机过程，指定七只雄性动物(随机体重2.56至3.39kg)作为表20所示的治疗组。

表20.治疗组

将这些动物单独存养在悬挂式、不锈钢的、具有漏缝地板的笼子中。每日提供约12小时黄光照明。动物抵达当天禁食，然后给予

CertifiedRabbit Diet#5322，PMI Nutrition International，Inc.，每日递增25g、持续7天直至给食量为约125g/动物/天。自来水通过自动给水系统不限量供应。在整个研究过程中每日两次观察所有动物的发病率、死亡率、受伤率以及食物和水的利用度。在收到动物当天、随机抽样前以及在治疗和恢复期内每周一次测量并记录体重。对体重没有影响。动物在研究过程中保持或增加体重。

安慰剂样品和测试样品以0.1mL/部位的剂量体积以皮肤给药的方式给予所有动物，并持续28天。在第1天以及研究过程中如果需要，通过紧贴剪毛将毛发从每只动物的所有测试部位处去掉。在第1天将每只动物的左侧擦伤三个部位并在治疗期间以及恢复期内每周再次擦伤一次。在每只动物的右侧的三个部位保持无损伤。安慰剂样品和测试样品分别施用在每只动物的一个擦伤部位和一个无损伤部位。剩余的擦伤的和无损伤的部位作为未治疗对照，并像其他测试部位一样，用同样的方法进行剃毛、擦伤(酌情)以及标记。每个测试部位用永久性黑色标记进行区分以利于剖检收集。所有动物均存活至预定的剖检。

将测试样品和安慰剂样品施用到一小块(1-英寸见方，约6cm²)皮肤上。所述剂量分几批给药以防止其从给药部位滚落。第1天，保持动物在笼子外并观察直至药剂挥发，给药后约4小时用自来水和对每个测试部位进行皮肤冲洗。从第2天开始，给药后约2小时使用项圈。如果未观察到残留测试品则不进行皮肤冲洗。

皮肤刺激性评分

在第一天给药后约6小时(冲洗后2小时)评价每只动物上的未处理的对照部位、安慰剂对照部位和治疗部位的红斑和水肿，从第2至7天每日一次在给药后约2小时进行，从第2至4周以及恢复期内每周一次在给药后约2小时进行。使用表21中的评分标准，其是根据用于皮肤刺激性的Draize标准。Draize J.H.等人，Methods for the Study of Irritation and Toxicity ofSubstances Applied Topically to the Skin and Mucous Membranes，J.Pharmacol.Exp.Ther.1944；82：377-390。

表21.用于红斑、焦痂和水肿形成的评分标准

1～28天的红斑和焦痂形成的评分结果示于图1A和1B中。1～28天的水肿形成的评分结果示于图2A和2B中。35天和42天的红斑和焦痂以及水肿的形成的评分结果示于图3A、3B、3C和3D中。

在无损伤的和擦伤的安慰剂对照给药部位，所有动物在整个给药期内仅有非常轻微的红斑。对于明确的红斑，在第5至7天时，在一个动物的擦伤给药部位出现，以及在给药期内偶尔在两只动物中出现和第5至7天时在一只动物的无损伤给药部位出现。这种现象在恢复期的第一周内消失。在第5至7天时，在一个动物的擦伤安慰剂给药部位出现非常轻微的水肿。在无损伤的和擦伤的测试物给药部位，整个给药期已所间所有动物均出现非常轻微的红肿。明确的红斑，在第5天和第2周(14天)之间在多达4只动物的擦伤给药部位出现以及第5天在一只动物的无损伤给药部位出现。在恢复期的第一周内，一只动物在无损伤的和擦伤的给药部位依然出现非常轻微的红斑。第5天时在擦伤的测试物给药部位一只动物出现非常轻微的红斑。研究期间，在无损伤的和擦伤的未处理的对照给药部位未出现红斑或水肿。

尸体解剖研究评价

在兽医病理学批准的程序下，在终点(第29天)和恢复期(第43天)剖检时对安乐死的所有动物进行限制性的解剖检查。通过向耳静脉进行静脉内给予戊巴比妥钠，将动物安乐死，然后从股动脉放血。仔细检查动物的外部异常包括包块。收集皮肤(四个给药部位和两个未处理部位)并保存在中性福尔马林缓冲溶液中以备将来可能的组织学检查。未对擦伤或无损伤未处理对照的、安慰剂对照的和测试物给药部位进行肉眼观察。

在本研究的条件下，其中通过每天一次皮肤给药给予兔子安慰剂样品和测试样品卢立康唑(12.5重量％溶液)持续28天，安慰剂样品或测试样品没有累积性的刺激。认为测试样品和安慰剂样品是轻微刺激物，且测试样品相比安慰剂样品没有更强的刺激性。

实施例5.卢立康唑的化学稳定性试验

组合物中卢立康唑的化学稳定性可以通过存在卢立康唑和/或不存在卢立康唑Z构型和SE构型进行评价。用于检测的示范性方法包括下面A-C节所示的方法。

A.卢立康唑和卢立康唑Z构型的测定

用于测定卢立康唑和卢立康唑Z构型的分析方法是利用光电二极管阵列(PDA)检测器的等度反相高效液相色谱(HPLC)法。该HPLC方法使用带有PDA检测器的Inertsil ODS-2，5μm，4.6×150mm，柱子No.SQ5-2785，并以-25mM 1-壬烷基磺酸钠的H₂O溶液∶乙腈∶乙酸(54∶45∶1)为流动相。在此条件下，卢立康唑的保留时间为10.737分钟和卢立康唑Z构型的保留时间为9.257分钟。

B.卢立康唑和卢立康唑SE构型的测定

用于测定卢立康唑SZ构型的分析方法是利用光电二极管阵列(PDA)检测器的等度手性反相HPLC法。该HPLC方法使用带有PDA检测器的Chiral Technologies Chiralcel OD-R，10μm，4.6×250mm，柱子No.ODR0CE-MG007，并以-150mM高氯酸钠的MeOH溶液∶H₂O(4∶1)为流动相。在此条件下，卢立康唑的保留时间为30.821分钟和卢立康唑SE构型的保留时间为36.972分钟。

C.薄层色谱法测定卢立康唑

将卢立康唑标准品和样品溶液以约1mg/mL的浓度溶解在二氯甲烷中，并在有荧光显色剂的硅胶板上点样。使用甲苯/乙酸乙酯/甲醇/氨水的混合溶剂在TLC板上进行薄层分离并晾干。在UV灯下检查该板并计算Rf值。经计算卢立康唑的Rf值为0.37。样品的Rf值为0.36。

实施例6.卢立康唑、卢立康唑Z构型和卢立康唑SE构型的体外抗真 菌活性

测定了卢立康唑、卢立康唑Z构型和卢立康唑SE构型的体外抗真菌活性。测试化合物对发癣菌属(genus Trichophyton)和念珠菌属的抑制活性。结果列于表22中。对于发癣菌属的MIC，Z构型是卢立康唑的15～250倍，SE构型是卢立康唑的120～1000倍。对于念珠菌属的MIC，Z构型是卢立康唑的4～500倍，S-E构型是卢立康唑的8～1000倍。这些结果表明卢立康唑的Z构型和SE构型的抗真菌活性弱于卢立康唑。

表22.卢立康唑、卢立康唑Z构型和卢立康唑SE构型的抗发癣菌属和念珠菌属的MIC

实施例7.卢立康唑溶液的六个月稳定性分析

在长期稳定性研究中使用10重量％卢立康唑溶液(表25中的溶液B04)作为代表性制剂。

制造卢立康唑溶液(1000g的批量大小)并在1盎司棕色玻璃瓶中加入该溶液，将其放置在5℃、25℃、40℃和60℃的不同温度条件下，其代表产品可能遇到的不同保存条件。若生成晶体，5℃的条件用于加速晶体形成。25℃的条件代表理想的保存条件并用作对照。40℃的条件代表模拟长期保存的加速条件。仅测试1周的60℃的条件代表会加快卢立康唑降解的恶劣条件。

样品在研究开始时，即时间为0时进行测定。在每个时间点(2周、4周、6周、8周、10周、12周以及4、5和6个月)，将从各个不同保存条件下的样品取出，并进行分析测试。6个月稳定性研究的结果列于表23中。％L代表测试结果与标签标明的10％之间的比。％RSD代表在该时间点重复取样间的相对偏差。

表23.10％卢立康唑溶液的六个月稳定性数据

表23.10％卢立康唑溶液的六个月稳定性数据(Cont′d)

作为稳定性分析的一部分还测定了卢立康唑Z-构型，其结果以峰面积％列于表24中。25℃数据与回归线一起在图4中以图形的形式进行了描述。

表24.卢立康唑Z峰面积％稳定性数据

研究结果表明：通过衡量试验结果以及降解产物(Z-构型)的形成，该卢立康唑溶液可在室温和避光下稳定保存至少6个月。未检测到SE构型的卢立康唑。平均的卢立康唑浓度在97.5～103.8％的范围内。如图4所示，25℃数据的线性投影可预测该组合物可保持稳定长达24个月。

在上述条件下还研究了列于表25中的浓度为5～12.5重量％卢立康唑的其它制剂，并认为它们也是稳定的。

表25.卢立康唑溶液制剂6个月稳定性批量

实施例8.稳定性标准评价

溶解度和稳定性的进一步评价是基于符合表26所示标准的组合物进行的。该标准对溶液中的卢立康唑的稳定性以及卢立康唑的化学和物理稳定性进行评价。

表26.溶解度和稳定性试验和标准

组合物中可含有的两种挥发性成分乙醇和丙酮，可通过GC-FID，使用DB-Wax GC柱和火焰离子检测器进行定量。

实施例9.使用人脚趾甲和红色毛癣菌的在受感染指甲模型上的体外抗 真菌活性

使用人脚趾甲和从作为本测试生物体的甲癣病患者分离得到的红色毛癣菌在体外受感染的指甲模型上评价了表27所示的10重量％和12.5重量％的卢立康唑制剂对治疗甲癣的效果，并与市售产品进行比较。

表27.测试样品

用菌丝体在90mm PDA盘上接种红色毛癣菌、使用无菌棉签将孢子从斜面培养基上移除并转移到琼脂表面。该琼脂平皿在25℃培养7天。使用Ringers溶液(20ml)将白色孢子从平皿表面洗下。使用消毒纱布(Smith+Nephew，Propax，7.5cm×7.5cm的8层纱布，BP型13)将该孢子悬浮液过滤以除去菌丝体和琼脂残渣。通过相应地稀释或浓缩为20ml的最终体积，将该孢子悬浮液的活菌数调节至约1×10⁷cfu/ml。使用70％的乙醇溶液冲洗，对完整厚度的脚趾甲消毒，然后再冲洗，并分割成3mm×3mm的片段，测量其厚度并感染上述红色毛癣菌细胞悬浮液(5μL，～1×10⁷cfu/ml)。该趾甲感染14天后，在25℃下将孔(MedPharm，英国)从培养中去除并将1μL测试样品施用到与微生物悬浮液接种面相反的指甲表面上。所述指甲每日给药一次，连续7、14和21天。

培养后，将孔同使用的制剂一起从培养中去除。将过量的制剂从指甲表面去除并将指甲与

孔分离。使用荧光酶标仪对所有指甲进行分析，检测来源于存活真菌的ATP的存在。该模型使用从存活微生物回收的ATP水平作为生物标志物，来证明不同制剂在减少真菌细胞存活性方面的能力，其中回收的ATP量越低，则该制剂抗真菌细胞的能力越强。

试验结果总结在图5中。结果表明每天使用一次持续7天后，12.5重量％卢立康唑溶液对皮肤癣菌菌丝显示出强杀真菌活性，使用14天后ATP的含量减少到未感染基线水平，而

在整个试验期间内仅表现出部分抗真菌活性。在杀灭真菌负荷方面，卢立康唑12.5重量％溶液的效力是

的15倍(p＜0.00364)，并且与未处理的对照组比较时，其导致从指甲回收的存活皮肤癣菌明显减少，这表明该制剂的确渗透了指甲，并且在完整厚度人趾甲上，于红色毛癣菌的MedPharm’s感染指甲模型的测试条件下，21天使用期内具有完全杀灭真菌载荷的趋势。

在MedPharm’s感染指甲模型中，于治疗红色毛癣菌的21天治疗期，该卢立康唑测试制剂(10和12.5重量％卢立康唑)显示出显著强于

的抗真菌活性。

实施例10.卢立康唑制剂的药物渗透至人指甲全部厚度的体外评价

测定作为高浓度卢立康唑制剂代表例的10重量％卢立康唑制剂在完整厚度人指甲上的渗透性，并与在

模型(MedPharm，英国)中的相应的安慰剂进行比较。卢立康唑测试样品和安慰剂组合物详述于表28中。指甲中的卢立康唑的量可通过使用Tursh^TM装置进行深度分析而定量。对在指甲不同深度的药物量进行定量，并与连续给予该制剂7和21天后渗透的药物量比较。

表28.测试和空白样品组合物

10重量％卢立康唑制剂的体外渗透试验是在利用MedPharm′sChubTur^TM模型(Khengar，R.H.et a1.Pharmaceutical Research(2007)24：2207-12)下进行的，并使用HPLC方法对卢立康唑进行定量测定。该HPLC按照表29中概括的方法进行。

表29：用于卢立康唑的HPLC方法

流动相的制备。量取600mLHPLC级甲醇、390mL去离子水(18.2MO)和10mL冰醋酸(60∶39∶1)加入1L容量瓶中。用磁力搅拌使该溶液混合均匀。另外称量0.576g±0.005g的1-壬烷基硫酸钠加入1L容量瓶中。将甲醇、去离子水和冰醋酸溶液加入其中并定容。将该溶液充分混合直至1-壬烷基硫酸钠完全溶解。该溶液在室温下保存备用。

接收液的制备(50∶50，乙醇∶水)。量取500mL的HPLC级乙醇并在1L容量瓶中与500mL去离子水(18.2MO)混合。使用磁力搅拌器使该溶液充分混合。使用将容量瓶的塞子塞紧以阻断或防止溶剂的挥发。该溶液在室温下保存备用。

稀释剂的制备(60∶40，甲醇∶水)。量取600mLHPLC级甲醇并在1L容量瓶中与400mL去离子水(18.2MO)混合。使用磁力搅拌器使该溶液充分混合。使用

将容量瓶的塞子塞紧以阻断或防止溶剂的挥发。该溶液在室温下保存备用。

卢立康唑储备液和校正标准品的制备。向10mL的A级容量瓶中称量10mg±0.1mg卢立康唑。向其中加入如上制备的60∶40HPLC级甲醇∶去离子水并定容(10mL)以得到最终浓度为1000μg/mL的储备液。通过将已知体积的该储备液稀释而得到相应浓度为100、75、50、25、10、5、1、0.1、0.05和0.01μg/ml(见表30)的该储备液的稀释物。将每个校正标准溶液的等分试样转移至三个HPLC小瓶中并做标记。一瓶用于分析，另一瓶置于2～8℃下，剩下一瓶置于＜-20℃下。

表30：校正标准品制备概要

QC标准品的制备。向10mL的A级容量瓶中称量10mg±0.1mg卢立康唑。向其中加入如上制备的60∶40HPLC级甲醇：去离子水并定容(10mL)以得到最终浓度为1000μg/mL的储备液。通过将已知体积的该储备液稀释而得到相应浓度为10、5和0.5μg/ml(见表31)的该储备液的稀释物。将每个校正标准溶液的等分试样转移至三个HPLC小瓶中并做标记。一瓶用于分析，另一瓶置于2～8℃下，最后一瓶置于＜-20℃下。

表31：QC标准品制备概要

指甲的制备。将指甲(尸体)从冰箱中取出并放置在层流箱中使其平衡至室温保持30分钟。30分钟后，将指甲切分成3mm×3mm的片段并保证指甲在此过程中不被损坏。然后将指甲浸入5mL70％乙醇水溶液中并振荡1分钟。将乙醇溶液倒掉、并替换为5mL新鲜的70％乙醇溶液，再振荡1分钟。将乙醇溶液倒掉、替换为5mL Ringer’s溶液，并在倒掉和置换Ringer’s溶液前振荡1分钟。用Ringer’s溶液洗涤的过程进行3次，每次均需将洗涤溶液替换。然后将指甲加热至60℃以将其彻底消毒。洗涤过程完成后，将指甲放置在无盖的无菌Petri培养皿中并使其于室温下在层流箱中风干30分钟。将该指甲保存在2～8℃的密闭无菌容器中备用。

使用一对卡钳测量所有指甲片段的厚度，使用前用70％乙醇水溶液彻底擦洗该卡钳并放置在层流净化罩中干燥30分钟(按照样品尺寸小，每个样品测量一次)。使用经热消毒的钳子仔细地将每个指甲片段放置在无菌96孔板的单个孔中。记录指甲的厚度及其在96孔板中的位置。

试验装置。将指甲置于两个垫圈之间并在无菌条件下(在层流净化罩中)安装到

孔的垫片上。接收室中充满接收液体系。在保温32℃的水浴中，将该孔固定在有机玻璃支架上并安装于磁力搅拌器上。用水下磁力搅拌盘驱动的PTFE-包裹的小磁力搅拌子对接收室进行持续搅拌。一旦该孔在水浴中设置完成，则开始将1μL所需制剂每日一次持续7天和每日一次持续21天地施用到指甲表面(n＝6每制剂)。在两次给药之间用预先浸没在无菌去离子水中的棉签将指甲彻底清洁以除去过量的制剂。通过从接收室中取出250μL接收液并放入用于分析的2mL HPLC小瓶中，定期(取样间隔的详情参见表32)对孔进行取样。对于7天每日给药试验，取样时间点为T＝0、3和7天，而对于21天每日给药试验，取样时间点为T＝7、14和21天。用新鲜的经预热至与水浴相同温度(32℃)的接收液，替换取出的用于分析卢立康唑存在的接收液。在接收液中检测到卢立康唑则表明卢立康唑已经渗透指甲板并输送到指甲床的部位。

表32：观查样品详情

Tursh^TM深度分析试验-指甲中的卢立康唑定量。将指甲从孔的垫片上移除并确保将指甲上所有的残余制剂清除掉。将指甲放置在容纳该指甲的Tursh^TM装置的精确微调平台上。将该装置下面的千分尺调整到需要的深度，从而可从上部、中部和下部即0～0.2mm、0.2～0.4mm以及0.4mm～底部的深度将指甲样品取出。使用配有3.2mm平头钻孔刀的高速

钻孔机，非常缓慢地钻入指甲以确保指甲稳定地保持原位。收集在每个深度得到的指甲粉末。所有样品管均标注精确的深度。从不同深度得到的粉末指甲样品收集完成后，则向每个样品管中加入1mL甲醇并超声30分钟。用HPLC方法对每个溶液中的卢立康唑含量进行测定。

深度分析。图6描述了从每个指甲样品回收的卢立康唑。从该图可以看出从指甲样品回收的卢立康唑的量与测试的指甲的深度相关，也就是指甲的较深层含有较少的卢立康唑。数据还表明给药期越长，在每个深度回收的卢立康唑的量也越多。因此，从21天连续给药后的每一个深度回收的卢立康唑的量均高于从7天连续给药后的每一个深度回收的量。从用安慰剂制剂处理的指甲上和未在指甲上使用任何制剂的空白对照中未回收到卢立康唑。

比较连续7天给予10重量％卢立康唑测试样品和安慰剂样品后，从不同指甲深度所回收的卢立康唑的量，和连续7天给予1％吐温80/磷酸盐缓冲溶液中的饱和10mg/mL卢立康唑溶液(1重量％卢立康唑)后，从不同指甲深度所回收的卢立康唑的量。结果显示于表33中，表明相比于在1％吐温80/磷酸盐缓冲溶液中的饱和10mg/mL卢立康唑溶液(1重量％卢立康唑)，从连续7天给予10重量％卢立康唑测试样品后，从各个指甲深度回收的卢立康唑的量均更多。

表33.连续7天给予10％卢立康唑测试样品、在1％吐温80/磷酸盐缓冲溶液中的饱和卢立康唑溶液(10mg/mL)以及卢立康唑安慰剂制剂后，从不同指甲深度回收的卢立康唑的量(均值±SEM)

渗透分析。使用完整厚度指甲得到的卢立康唑的渗透性数据示于表34(7天连续给药)和表35(21天连续给药)中，并以图形的方式概括于图7中。数据表明10重量％卢立康唑测试样品在7天试验中和21天试验中分别显示出长达7天和长达14天的稳定状态的渗透性。在7和21天试验中7天内卢立康唑的渗透性没有显著区别(p＞0.05)。

表34：连续7天给予10重量％卢立康唑制剂后卢立康唑的累积渗透量

表35：连续21天给予10重量％卢立康唑制剂后卢立康唑的累积渗透量

通量。表36中的数据显示了在7和21天试验中卢立康唑的通量。数据表明在两个试验中卢立康唑的通量是相当的且两者间无统计学差异(p＞0.05)。7天试验的通量是从(0～7天)计算得到的，21天试验的通量是从(0～21天)和(7～21天)计算得到的。对于21天试验在从(0～21天)和(7～21天)得到的通量之间无显著差异(p＞0.05)。

表36：连续给药7和21天后每单位面积每天渗透的卢立康唑的量的总结(均值±SEM，n＝6)

结果表明通量率与时间一致并说明在7天的治疗期内达到药物的稳定期。

从指甲样品回收的卢立康唑的量与试验的指甲的深度相关，即指甲较深层含有较少的卢立康唑。还观察到给药期越长，从各个深度回收的药物的量越多。从渗透试验得到的数据表明10重量％卢立康唑在7天试验中和21天试验中分别显示出长达7天和14天的稳定渗透性。在7和21天试验中卢立康唑在7天内的渗透性无显著差异(p＞0.05)。

实施例12.在人指甲中甲癣的真菌学治愈评估

接受或已经接受甲癣治疗的个体的指甲通过阴性KOH(氢氧化钾)和真菌培养进行真菌学治愈评估。KOH过程一般是在医生办公室进行。用于KOH的指甲从指甲的感染处获得。受感染指甲单元的远侧端甲下型甲癣、过度角质化、在最近端处的指甲下碎片提供了理想的样本。将材料放置在玻璃载玻片上并加入10％至15％KOH。通常向KOH溶液中加入二甲亚砜以及真菌染色剂如几丁质专一性的氯唑黑E，或Parker’s蓝黑墨水以提高真菌菌丝在显微镜下的可见性。由于在KOH测试中死亡的真菌菌丝会产生阳性结果(假阳性)，使用用于真菌培养的样品来确认指甲中存在或不存在感染。在指甲样本中用于皮肤癣菌的KOH和真菌培养试验可参照Drake等人，Journal of the American Academy of Dermatology(1996)116-121进行。

实施例13.在人指甲中甲癣的临床治愈评估

对接受或已经接受甲癣治疗的个体的指甲进行指甲的0％临床感染评价，其是通过测定透明指甲的出现和甲癣的临床症状消失来进行的。

实施例14.利用人体临床试验来测定卢立康唑组合物治疗甲癣的能力

这些临床试验可采用标准方法。在一个示例性的方法中，利用标准协议招募甲癣受试者进行耐受性、药代动力学和药效动力学I期研究。在II期，利用标准协议进行双盲随机对照试验以测定组合物的安全性和有效性。这些协议可用于评价各种制剂和给药方案。

Claims (81)

1.一种药物组合物，其含有约5重量％至约15重量％的卢立康唑、醇、酮和极性非质子溶剂。

2.权利要求1的组合物，其中，所述醇是苄醇或乙醇。

3.权利要求1或2的组合物，其中，所述酮是丙酮。

4.前述任一权利要求的组合物，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。

5.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有两种醇。

6.权利要求5的组合物，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。

7.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物还含有乙二醇衍生物。

8.权利要求7的组合物，其中，所述乙二醇衍生物为式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团。

9.前述任一权利要求的组合物，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。

10.一种药物组合物，其含有卢立康唑、乙二醇衍生物以及选自醇、酮和极性非质子溶剂中的至少两种。

11.权利要求10的组合物，其中，所述醇是苄醇或乙醇。

12.权利要求10或11的组合物，其中，所述酮是丙酮。

13.权利要求10～12中任一项的组合物，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。

14.权利要求10～13中任一项的组合物，其中，所述组合物含有两种醇。

15.权利要求14的组合物，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。

16.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少两种。

17.权利要求16的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少三种。

18.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有苄醇、丙酮和碳酸丙烯酯，且其中乙二醇衍生物、丙酮和碳酸丙烯酯一共占组合物的约40重量％至约45重量％。

19.权利要求10的组合物，其中，所述组合物含有选自苄醇、丙酮、碳酸丙烯酯和乙醇中的至少四种，且乙二醇衍生物的式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团。

20.权利要求10～19中任一项的组合物，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。

21.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有0.01重量％至约5重量％的苄醇。

22.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物含有约8重量％至约15重量％的卢立康唑。

23.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％的成膜剂。

24.权利要求23的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。

25.权利要求24的组合物，其中，所述成膜剂是

ES-425。

26.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物基本上是无水的。

27.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液。

28.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95％。

29.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液，且所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95％。

30.前述任一权利要求的组合物，其中，在治疗14天后，所述组合物至少清除指甲上80％的真菌感染，其通过由真菌的可回收ATP理论量的少于20％的回收率而测量。

31.前述任一权利要求的组合物，所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后为肉眼观察无晶体形成的澄清溶液，且所述组合物在5℃、25℃和40℃任一温度下保存6个月后含有卢立康唑理论最大量的至少约95％。

32.前述任一权利要求的组合物，其中，当在指甲上每日一次施用1μL所述组合物持续三天时，至少50μg/cm²的卢立康唑渗透至0.5mm厚的指甲。

33.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物不含α-羟基羧酸、NMP和克罗他米通。

34.前述任一权利要求的组合物，其中，所述组合物在施用到指甲上后在少于约5分钟内变干。

35.一种药物组合物，其包含：

从约5重量％至约15重量％的卢立康唑；

从约5重量％至约25重量％的丙酮；

从约1重量％至约15重量％的碳酸丙烯酯；

从约15重量％至约35重量％的乙二醇衍生物，其式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R为具有1至6个碳原子的烷基基团；和

从0.01重量％至约6重量％的苄醇。

36.权利要求35的组合物，其中，R是乙基。

37.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有2重量％至4重量％的苄醇。

38.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％的成膜剂。

39.权利要求38的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。

40.权利要求38的组合物，其中，所述成膜剂是ES-425。

41.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。

42.权利要求41的组合物，其中，所述组合物含有从约35重量％至约45重量％的乙醇。

43.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有：

从约9重量％至约12.5重量％的卢立康唑；

从约8重量％至约15重量％的丙酮；

从约3重量％至约8重量％的碳酸丙烯酯；

从约20重量％至约30重量％的乙二醇衍生物，其式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中，R为具有1至6个碳原子的烷基基团；和

从0.01重量％至约5重量％的苄醇。

44.权利要求43的组合物，其中，R是乙基。

45.权利要求43的组合物，其中，所述组合物含有约2重量％至约4重量％的苄醇。

46.权利要求35的组合物，其中，所述组合物还含有从0.01重量％至约4重量％的成膜剂。

47.权利要求46的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。

48.权利要求46的组合物，其中，所述成膜剂是ES-425。

49.权利要求43的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。

50.权利要求49的组合物，其中，所述组合物含有从约35重量％至约45重量％的乙醇。

51.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有约10重量％的卢立康唑。

52.权利要求35的组合物，其中，所述组合物含有约12.5重量％的卢立康唑。

53.权利要求43的组合物，包含：

约10重量％的卢立康唑；

约12重量％的丙酮；

约5重量％的碳酸丙烯酯；

约25重量％的乙二醇衍生物，其式为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中R为乙基；和

约4重量％的苄醇。

54.权利要求53的组合物，其中，所述组合物还含有约1重量％的成膜剂。

55.权利要求54的组合物，其中，所述成膜剂是马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。

56.权利要求55的组合物，其中，所述成膜剂是

ES-425。

57.权利要求53的组合物，其中，所述组合物还含有乙醇。

58.一种在需要的个体中治疗甲癣的方法，包括使个体的指甲与权利要求1～57中任一项的组合物接触。

59.权利要求58的方法，其中，所述方法是治疗远侧端甲下型甲癣的方法。

60.权利要求58的方法，其中，所述甲癣是脚趾甲的感染。

61.权利要求58的方法，其中，所述甲癣是手指甲的感染。

62.权利要求58～61中任一项的方法，其中，所述方法包括使个体的指甲与所述组合物每天一次地接触。

63.权利要求58～62中任一项的方法，其中，所述个体为患有糖尿病的、老年人或免疫系统受损者。

64.一种在需要治疗的个体中用卢立康唑渗透至指甲的方法，包括使个体的指甲与权利要求1～57中任一项的组合物接触。

65.权利要求64的方法，其中，所述方法包括每天一次给予含有至少约10重量％卢立康唑的组合物至个体指甲上并持续至少三天。

66.权利要求64或65的方法，其中，所述指甲是脚趾甲。

67.权利要求64或65的方法，其中，所述指甲是手指甲。

68.一种制备含有卢立康唑的药物组合物的方法，该方法包括将卢立康唑与乙二醇衍生物、醇、酮、极性非质子溶剂组合。

69.权利要求68的方法，其中，所述乙二醇衍生物为式HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR，其中，R为具有1至6个碳原子的烷基基团。

70.权利要求68的方法，其中，所述乙二醇衍生物是二乙二醇单乙醚。

71.权利要求68～70中任一项的方法，其中，所述酮是丙酮。

72.权利要求68～71中任一项的方法，其中，所述极性非质子溶剂是碳酸丙烯酯。

73.权利要求68～72中任一项的方法，其中，所述醇是苄醇或乙醇。

74.权利要求68～72中任一项的方法，其中，所述组合物含有苄醇和乙醇。

75.一种含有根据权利要求1～57中任一项所述的药物组合物的试剂盒。

76.权利要求75的试剂盒，其中，所述试剂盒还含有在治疗甲癣时所使用的说明书。

77.权利要求76的试剂盒，其中，所述甲癣是远侧端甲下型甲癣。

78.包含装有根据权利要求1～57中任一项所述的药物组合物的容器的制品。

79.权利要求78所述的制品，其中，所述容器是塑料的。

80.权利要求78的制品，其中，所述容器是装置。

81.权利要求78的制品，其中，所述制品含有所述组合物的单位剂型。

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