JP2015017085A - 非縮合三環性芳香族複素化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】非縮合三環性芳香族複素化合物の製剤化に際し、ベンジルアルコールとの相互作用による着色がなく、有用な医薬製剤の提供。【解決手段】N−アルキル−2−ピロリドン、クロタミトン、二塩基酸のジエステル及び可塑剤から選択される1種乃至は2種以上を、一般式(1)に表される非縮合三環性芳香族複素化合物とともに含有する医薬組成物。(R1、R2は各々独立にH、アルキル基、アルキルオキシ基、ハロゲン原子,ハロゲン化アルキル基)【選択図】なし
Description
本発明は医薬組成物に関し、さらに詳細には非縮合三環性芳香族複素化合物を含有する医薬組成物に好適な医薬組成物に関する。
非縮合三環性芳香族複素化合物は、医薬品の分野においては種々の薬効を呈するものが存し、有用な有効成分となっている場合が多い。しかしながら、非縮合であるが故に、共役系で安定化することができず、安定性上その取扱いに苦慮するものが少なくなかった。また、共役系で無いが故に、それらを溶解する製剤成分も限られたものとなっていた。このような限られた製剤成分の一つにベンジルアルコールが存在する。ベンジルアルコールは非縮合三環性芳香族複素化合物を溶解せしめる作用に優れるばかりではなく、皮膚への移行なども促進するので、皮膚外用剤成分としては極めて有用な成分であるといえる(例えば、非特許文献1、特許文献1を参照)。従って、このようなベンジルアルコールが使いにくい状況では非縮合三環性芳香族複素化合物の製剤化は困難になるといえる。
一方、非縮合三環性芳香族複素化合物のうち、下記の構造式に表わされる、NPH29(N‐(4−メトキシフェニル)‐1−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン)は、5−リポキシゲナーゼ阻害作用、キットキナーゼ阻害作用を有することが知られており(例えば、特許文献2、特許文献3、特許文献4を参照。)、非常に有用な物質である。しかしながら、NPH29はベンジルアルコールと高温保存条件下で相互作用により着色する欠点があり、その製剤化が課題となっていた。言い換えれば、NPH29においては、ベンジルアルコールに代わる物質が求められていたといえる。尚、特許文献2には、2〜8%のNPH29を含有する水性ゲル製剤が開示されているが、これらのゲル製剤はNPH29が可溶化されきれておらず、結晶が残存したままの製剤である。
また、他方二塩基酸のジエステルは皮膚外用剤における重要な製剤成分であるものの、ベンジルアルコールの非存在下では可溶化能はあまり期待できないため、ベンジルアルコールに換えて医薬組成物の成分として用いることは考えられていなかった。クロタミトンは抗炎症剤として用いられているが、溶剤としてはベンジルアルコールの非存在下では期待されていない。さらに、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸エチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤もベンジルアルコールの非存在下ではあまり可溶化能は期待できないのが実情であった。
Cummings J,Forrest GJ,Cunningham D,Gilchrist NL,Soukop M.,Cancer Chemother Pharmacol.1986;17(1):80−4
本発明は、このような状況下為されたものであり、非縮合三環性芳香族複素化合物の製剤化に際し、ベンジルアルコールに代わる成分を見出し、有用な医薬製剤を提供することを課題とする。
このような状況に鑑みて、本発明者らは非縮合三環性芳香族複素化合物の製剤化に際し、検討を重ねたところ、非縮合三環性芳香族複素化合物とベンジルアルコールとが相互作用により黄色乃至は褐色に変化する場合が存し、ベンジルアルコールを製剤化に使用しにくい状況が存することを見出した。この知見をもとに、ベンジルアルコールに代わりうる成分を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、クロタミトン、二塩基酸のジエステル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、ポリエチレングリコールのエーテル等がそのような性質を有しながら、高温保存下非縮合三環性芳香族複素化合物と相互作用を有しないことを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
<1>1)非縮合三環性芳香族複素化合物と、2)N−アルキル−2−ピロリドン、クロタミトン、二塩基酸のジエステル及び可塑剤から選択される1種乃至は2種以上とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
<2> 非縮合三環性芳香族複素化合物が、下記に示す一般式(1)に表わされるフェニルピラゾール誘導体であることを特徴とする、<1>に記載の医薬組成物。
<1>1)非縮合三環性芳香族複素化合物と、2)N−アルキル−2−ピロリドン、クロタミトン、二塩基酸のジエステル及び可塑剤から選択される1種乃至は2種以上とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
<2> 非縮合三環性芳香族複素化合物が、下記に示す一般式(1)に表わされるフェニルピラゾール誘導体であることを特徴とする、<1>に記載の医薬組成物。
<3>前記非縮合三環性芳香族複素化合物が、上記NPH29(N‐(4−メトキシフェニル)‐1−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン)であることを特徴とする、<1>又は<2>に記載の医薬組成物。
<4>前記二塩基酸のジエステルは、セバシン酸ジエチル又はアジピン酸ジイソプロピルであることを特徴とする、<1>〜<3>いずれかに記載の医薬組成物。
<5>前記可塑剤は、エチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの短鎖長アルキルエーテル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ若しくはジエステルであることを特徴とする、<1>〜<4>いずれかに記載の医薬組成物。
<6>乳化剤形であることを特徴とする、<1>〜<5>いずれかに記載の医薬組成物。
<7>色素異常症を処置するための外用剤であることを特徴とする、<1>〜<6>いずれかに記載の医薬組成物。
<8>実質的にベンジルアルコールを含有しない剤形であることを特徴とする、<1>〜<7>いずれかに記載の医薬組成物。
<4>前記二塩基酸のジエステルは、セバシン酸ジエチル又はアジピン酸ジイソプロピルであることを特徴とする、<1>〜<3>いずれかに記載の医薬組成物。
<5>前記可塑剤は、エチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの短鎖長アルキルエーテル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ若しくはジエステルであることを特徴とする、<1>〜<4>いずれかに記載の医薬組成物。
<6>乳化剤形であることを特徴とする、<1>〜<5>いずれかに記載の医薬組成物。
<7>色素異常症を処置するための外用剤であることを特徴とする、<1>〜<6>いずれかに記載の医薬組成物。
<8>実質的にベンジルアルコールを含有しない剤形であることを特徴とする、<1>〜<7>いずれかに記載の医薬組成物。
本発明によれば、非縮合三環性芳香族複素化合物の製剤化に際し、ベンジルアルコールに代わる成分を見出し、有用な医薬製剤を提供することができる。
<1>本発明の医薬組成物の必須成分である非縮合三環性芳香族複素化合物
本発明の医薬組成物は、非縮合三環性芳香族複素化合物を必須成分として含有することを特徴とする。ここで、非縮合とは存在する3つの環状構造が縮合してブリッジ構造を形成していないことを意味し、3つの環状構造が一重結合、二重結合乃至は三重結合によって連結していることを意味し、複素芳香族化合物とは、3つの環状構造のうち少なくとも1つが環の中に炭素以外の原子を骨格に含み、芳香族性を示すこと意味している。このような非縮合三環性複素芳香族化合物としては、複素原子として窒素を含むことが好ましく、五員環構造の複素環であることが好ましい。これらの複素環の中では、ピラゾールを芳香族複素環として有することが好ましい。また、少なくとも1つの置換基を有していても良いフェニル基を有することが好ましい。前記置換基としては、例えば、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等のアルキルオキシ基等が好ましく例示できる。これらの要件は、次の項で述べる二塩基酸のジエステルとの相溶性にかかわるためである。また、ピラゾール基を有することはベンジルアルコールとの高温保存下での相互作用ともかかわる。このため、本発明の医薬組成物にかかわる非縮合三環性芳香族複素化合物としては前記一般式(1)に表わされる化合物が好ましい。尚、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルキルオキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基を表し、当該アルキル基、アルキルオキシ基におけるアルキル基の鎖長は1〜4が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec‐ブチル基、tert‐ブチル基等が好適に例示でき、中でも、メチル基が特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、非縮合三環性芳香族複素化合物を必須成分として含有することを特徴とする。ここで、非縮合とは存在する3つの環状構造が縮合してブリッジ構造を形成していないことを意味し、3つの環状構造が一重結合、二重結合乃至は三重結合によって連結していることを意味し、複素芳香族化合物とは、3つの環状構造のうち少なくとも1つが環の中に炭素以外の原子を骨格に含み、芳香族性を示すこと意味している。このような非縮合三環性複素芳香族化合物としては、複素原子として窒素を含むことが好ましく、五員環構造の複素環であることが好ましい。これらの複素環の中では、ピラゾールを芳香族複素環として有することが好ましい。また、少なくとも1つの置換基を有していても良いフェニル基を有することが好ましい。前記置換基としては、例えば、塩素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等のアルキルオキシ基等が好ましく例示できる。これらの要件は、次の項で述べる二塩基酸のジエステルとの相溶性にかかわるためである。また、ピラゾール基を有することはベンジルアルコールとの高温保存下での相互作用ともかかわる。このため、本発明の医薬組成物にかかわる非縮合三環性芳香族複素化合物としては前記一般式(1)に表わされる化合物が好ましい。尚、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルキルオキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基を表し、当該アルキル基、アルキルオキシ基におけるアルキル基の鎖長は1〜4が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec‐ブチル基、tert‐ブチル基等が好適に例示でき、中でも、メチル基が特に好ましい。
この様な非縮合三環性芳香族複素化合物として好ましいものは、NPH29(N‐(4−メトキシフェニル)‐1−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミン)を例示することができる。かかる化合物は、5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有すると同時に、キット・キナーゼ阻害作用を有し、メラニン生成阻害作用を有する。このような目的でNPH29を使用する場合には、本発明の医薬組成物に含有されるNPH29の好ましい含有量は0.1〜20質量%が好ましく、より好ましくは0.3〜10質量%である。0.5〜5質量%であることが、結晶析出を防ぐ意味から特に好ましい。
前記非縮合三環性芳香族複素化合物である、NPH29は次に示す様に高温保存下でベンジルアルコールと相互作用を示す。
10gのベンジルアルコールに1gのNPH29を加え、溶解して検体を作成した。検体は10mLずつ2本のねじ口試験管に注入し、室温及び80℃で6時間保存した。保存終了後、白い紙を背景に、溶液の色を観察した。結果を表1に示す。
<2>本発明の医薬組成物の必須成分の一つであるN−アルキル−2−ピロリドン
本発明の医薬組成物は必須成分の一つとしてN−アルキル−2−ピロリドンを含有しうることを特徴とする。前記N−アルキル−2−ピロリドンを構成するアルキル基としては短鎖長のものが好ましく例示でき、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基等が好ましく例示でき、特にエチル基が好ましい。これは優れた非縮合三環性芳香族複素化合物との相溶性と、高温下の経時変化の少なさによる。かかるN−アルキル−2−ピロリドンはただ一種を用いることもできるし、二種以上を組み合わせて用いることもできる。N−アルキル−2−ピロリドンの好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
本発明の医薬組成物は必須成分の一つとしてN−アルキル−2−ピロリドンを含有しうることを特徴とする。前記N−アルキル−2−ピロリドンを構成するアルキル基としては短鎖長のものが好ましく例示でき、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基等が好ましく例示でき、特にエチル基が好ましい。これは優れた非縮合三環性芳香族複素化合物との相溶性と、高温下の経時変化の少なさによる。かかるN−アルキル−2−ピロリドンはただ一種を用いることもできるし、二種以上を組み合わせて用いることもできる。N−アルキル−2−ピロリドンの好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
<3>本発明の医薬組成物の必須成分の一つである二塩基酸のジエステル
本発明の医薬組成物は必須成分の一つとして二塩基酸のジエステルを含有し得ることを特徴とする。二塩基酸のジエステルとしては、アジピン酸、セバシン酸、コハク酸、酒石酸、炭酸などのジエステルが好ましく例示でき、ジエチルエステル、ジイソプロピルエステル等の直鎖あるいは分岐エステル、エチレンエステル、プロピレンエステルなどの環状エステルなどが好適に例示できる。エステル残基の炭素数は総数で2〜18が好ましい。かかる成分は、ベンジルアルコールに代わり、非縮合三環性芳香族複素化合物を可溶化し、高温下に保存しても相互作用を示さない特性を有する。このような効果を奏する為には二塩基酸のジエステルは1〜30質量%含有されることが好ましく、2.5〜20質量%含有されることがより好ましい。また、かかる二塩基酸のジエステルの含有量は、前記非縮合三環性芳香族複素化合物の含有量の1〜25質量倍であることが好ましく、より好ましくは5〜20質量倍である。この範囲であれば、低温下に保存しても結晶析出などを起こす可能性が低いからである。即ち、これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
本発明の医薬組成物は必須成分の一つとして二塩基酸のジエステルを含有し得ることを特徴とする。二塩基酸のジエステルとしては、アジピン酸、セバシン酸、コハク酸、酒石酸、炭酸などのジエステルが好ましく例示でき、ジエチルエステル、ジイソプロピルエステル等の直鎖あるいは分岐エステル、エチレンエステル、プロピレンエステルなどの環状エステルなどが好適に例示できる。エステル残基の炭素数は総数で2〜18が好ましい。かかる成分は、ベンジルアルコールに代わり、非縮合三環性芳香族複素化合物を可溶化し、高温下に保存しても相互作用を示さない特性を有する。このような効果を奏する為には二塩基酸のジエステルは1〜30質量%含有されることが好ましく、2.5〜20質量%含有されることがより好ましい。また、かかる二塩基酸のジエステルの含有量は、前記非縮合三環性芳香族複素化合物の含有量の1〜25質量倍であることが好ましく、より好ましくは5〜20質量倍である。この範囲であれば、低温下に保存しても結晶析出などを起こす可能性が低いからである。即ち、これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
<4>本発明の医薬組成物の必須成分の一つであるクロタミトン
本発明の医薬組成物は、必須成分の一つとしてクロタミトンを含有しうることを特徴とする。クロタミトンは、本発明の医薬組成物においては、着色などを起こさずに、非縮合三環性芳香族複素化合物を可溶化する溶剤として機能する。クロタミトンは皮膚外用剤においては抗炎症剤としての使用が知られており、この目的で非縮合三環性芳香族複素化合物とともに製剤化されうるが、このような使用態様も本願発明の権利範囲に属する。これはこのような使用態様であっても本発明の医薬組成物における溶剤としての効果を奏しているためである。このような効果を奏する為にはクロタミトンは1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。また、かかるクロタミトンの含有量は、前記非縮合三環性芳香族複素化合物の含有量の1〜15質量倍であることが好ましく、より好ましくは5〜10質量倍である。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
本発明の医薬組成物は、必須成分の一つとしてクロタミトンを含有しうることを特徴とする。クロタミトンは、本発明の医薬組成物においては、着色などを起こさずに、非縮合三環性芳香族複素化合物を可溶化する溶剤として機能する。クロタミトンは皮膚外用剤においては抗炎症剤としての使用が知られており、この目的で非縮合三環性芳香族複素化合物とともに製剤化されうるが、このような使用態様も本願発明の権利範囲に属する。これはこのような使用態様であっても本発明の医薬組成物における溶剤としての効果を奏しているためである。このような効果を奏する為にはクロタミトンは1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。また、かかるクロタミトンの含有量は、前記非縮合三環性芳香族複素化合物の含有量の1〜15質量倍であることが好ましく、より好ましくは5〜10質量倍である。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
<5>本発明の医薬組成物の一つである可塑剤
本発明の医薬組成物は、必須成分の一つとして可塑剤を含有しうることを特徴とする。可塑剤としては、医薬組成物において、被膜剤などの可塑剤として使用されるものを使用することが好ましく、例えば、エチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの短鎖長アルキルエーテル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ若しくはジエステル、トリアセチンなどが好適に例示できる。短鎖長アルキルエーテル残基としては、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロプロピルエーテル、ブチルエーテル、sec‐ブチルエーテル、tert‐ブチルエーテル、シクロブチルエーテルなどが好ましく例示でき、特に好ましくはエチルエーテルである。アルキルエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、シクロプロピルエステル、ブチルエステル、sec‐ブチルエステル、tert‐ブチルエステル、シクロブチルエステルなどが好ましく例示でき、特に好ましくはエチルエステルである。クエン酸のアルキルエステルは、モノエステルでも、ジエステルでも、トリエステルでも可能であり、特にトリエステルが好ましい。グリセリンの中鎖脂肪酸エステルとしては、炭素数6〜12の脂肪酸エステルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
本発明の医薬組成物は、必須成分の一つとして可塑剤を含有しうることを特徴とする。可塑剤としては、医薬組成物において、被膜剤などの可塑剤として使用されるものを使用することが好ましく、例えば、エチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの短鎖長アルキルエーテル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ若しくはジエステル、トリアセチンなどが好適に例示できる。短鎖長アルキルエーテル残基としては、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロプロピルエーテル、ブチルエーテル、sec‐ブチルエーテル、tert‐ブチルエーテル、シクロブチルエーテルなどが好ましく例示でき、特に好ましくはエチルエーテルである。アルキルエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、シクロプロピルエステル、ブチルエステル、sec‐ブチルエステル、tert‐ブチルエステル、シクロブチルエステルなどが好ましく例示でき、特に好ましくはエチルエステルである。クエン酸のアルキルエステルは、モノエステルでも、ジエステルでも、トリエステルでも可能であり、特にトリエステルが好ましい。グリセリンの中鎖脂肪酸エステルとしては、炭素数6〜12の脂肪酸エステルが好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、1〜30質量%含有されることが好ましく、5〜20質量%含有されることがより好ましい。これは安定な溶状を得るためである。少なすぎる場合には結晶などが析出する場合が存し、多すぎると処方自由度を損なう場合が存する。
<6>本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、前記の必須成分である、非縮合三環性芳香族複素化合物及び二塩基酸のジエステル以外に、通常医薬組成物で用いられる製剤化のための成分を含有することができる。例えば、外用の医薬組成物であれば、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類;流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類;オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類;セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等;イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ−2−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−2−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−2−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類;ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン;オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン;アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類;ソルビタン脂肪酸エステル類(ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等)、グリセリン脂肪酸類(モノステアリン酸グリセリン等)、プロピレングリコール脂肪酸エステル類(モノステアリン酸プロピレングリコール等)、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル類(POEソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等)、POEソルビット脂肪酸エステル類(POE−ソルビットモノラウレート等)、POEグリセリン脂肪酸エステル類(POE−グリセリンモノイソステアレート等)、POE脂肪酸エステル類(ポリエチレングリコールモノオレート、POEジステアレート等)、POEアルキルエーテル類(POE2−オクチルドデシルエーテル等)、POEアルキルフェニルエーテル類(POEノニルフェニルエーテル等)、プルロニック型類、POE・POPアルキルエーテル類(POE・POP2−デシルテトラデシルエーテル等)、テトロニック類、POEヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体(POEヒマシ油、POE硬化ヒマシ油等)、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類;ポリエチレングリコール、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、1,2−ペンタンジオール、2,4−ヘキサンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−オクタンジオール等の多価アルコール類;乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類;表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸(シリカ)、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、;表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類;表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類;レーキ化されていても良い赤色202号、赤色228号、赤色226号、黄色4号、青色404号、黄色5号、赤色505号、赤色230号、赤色223号、橙色201号、赤色213号、黄色204号、黄色203号、青色1号、緑色201号、紫色201号、赤色204号等の有機色素類;ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類;パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤;アントラニル酸系紫外線吸収剤;サリチル酸系紫外線吸収剤、;桂皮酸系紫外線吸収剤、;ベンゾフェノン系紫外線吸収剤;糖系紫外線吸収剤;2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、4−メトキシ−4’−t−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類;エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;ビタミンA又はその誘導体、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB6トリパルミテート、ビタミンB6ジオクタノエート、ビタミンB2又はその誘導体、ビタミンB12、ビタミンB15又はその誘導体等のビタミンB類;α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンEアセテート等のビタミンE類、ビタミンD類、ビタミンH、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等;フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。これらを用いて、ローション剤形、乳化剤形、ジェル剤形、エアゾル剤形の医薬組成物に加工することができる。好ましい剤形としては乳化剤形が例示できる。これは脂溶性が良い点と、薬剤の保持性、有効成分の透過性に優れるためである。
本発明の医薬組成物は、前記の必須成分である、非縮合三環性芳香族複素化合物及び二塩基酸のジエステル以外に、通常医薬組成物で用いられる製剤化のための成分を含有することができる。例えば、外用の医薬組成物であれば、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類;流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類;オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類;セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等;イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ−2−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−2−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−2−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−2−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類;ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン;オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン;アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類;ソルビタン脂肪酸エステル類(ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等)、グリセリン脂肪酸類(モノステアリン酸グリセリン等)、プロピレングリコール脂肪酸エステル類(モノステアリン酸プロピレングリコール等)、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、POEソルビタン脂肪酸エステル類(POEソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等)、POEソルビット脂肪酸エステル類(POE−ソルビットモノラウレート等)、POEグリセリン脂肪酸エステル類(POE−グリセリンモノイソステアレート等)、POE脂肪酸エステル類(ポリエチレングリコールモノオレート、POEジステアレート等)、POEアルキルエーテル類(POE2−オクチルドデシルエーテル等)、POEアルキルフェニルエーテル類(POEノニルフェニルエーテル等)、プルロニック型類、POE・POPアルキルエーテル類(POE・POP2−デシルテトラデシルエーテル等)、テトロニック類、POEヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体(POEヒマシ油、POE硬化ヒマシ油等)、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類;ポリエチレングリコール、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、1,2−ペンタンジオール、2,4−ヘキサンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,2−オクタンジオール等の多価アルコール類;乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類;表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸(シリカ)、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、;表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類;表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類;レーキ化されていても良い赤色202号、赤色228号、赤色226号、黄色4号、青色404号、黄色5号、赤色505号、赤色230号、赤色223号、橙色201号、赤色213号、黄色204号、黄色203号、青色1号、緑色201号、紫色201号、赤色204号等の有機色素類;ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類;パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤;アントラニル酸系紫外線吸収剤;サリチル酸系紫外線吸収剤、;桂皮酸系紫外線吸収剤、;ベンゾフェノン系紫外線吸収剤;糖系紫外線吸収剤;2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、4−メトキシ−4’−t−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類;エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;ビタミンA又はその誘導体、ビタミンB6塩酸塩、ビタミンB6トリパルミテート、ビタミンB6ジオクタノエート、ビタミンB2又はその誘導体、ビタミンB12、ビタミンB15又はその誘導体等のビタミンB類;α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンEアセテート等のビタミンE類、ビタミンD類、ビタミンH、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等;フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。これらを用いて、ローション剤形、乳化剤形、ジェル剤形、エアゾル剤形の医薬組成物に加工することができる。好ましい剤形としては乳化剤形が例示できる。これは脂溶性が良い点と、薬剤の保持性、有効成分の透過性に優れるためである。
また、錠剤や顆粒剤であれば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、矯味嬌臭剤、着色剤等が好適に例示できる。
本発明の医薬組成物は、上記の必須成分と任意の成分と常法に従って処理することにより製造できる。
以下に、実施例を示して本発明についてさらに詳細に説明を加える。
以下に、実施例を示して本発明についてさらに詳細に説明を加える。
各種の液体性の医薬組成物用の成分について、非縮合三環性芳香族複素化合物の可溶化能を調べた。即ち、非縮合三環性芳香族複素化合物としてNPH29を選択し、これに各種液体性の成分を加えよく混合し、NPH29を1g溶解するのに必要な液体性の成分の添加量を求めた。結果を表2に示す。またNPH29 1gを各種液体性成分に溶解し、80℃6時間保存した時の480nmの吸光度も測定した。この結果を表3に示す。さらに、80℃6時間保存したものと、製造後5℃に保管したサンプルの色差も測定した。この結果は表4に示す。色差はベンジルアルコール以外は顕著ではなく、これらより、N−アルキル−2−ピロリドン、クロタミトン、二塩基酸のジエステル及び可塑剤から選択される成分が、NPH29を可溶化するための成分として好ましいことがわかる。
以下の処方に従って、本発明の医薬組成物である、乳化剤形の外用剤を調製した。即ち、油相、水相1、水相2をそれぞれ70℃に加熱して、成分を可溶化させた。水相1に油相を徐々に加えて乳化し、しかる後に水相2を加えて中和・ゲル化させて、攪拌冷却して製剤1〜5を調製した。このものを15mLのねじ口試験管に詰めて、60℃及び5℃で保存試験を行った。この検討の結果も表5に示す。60℃3週間保存したものについて、5℃で保存したものを対照に、25℃に一日かけて戻し、色差と粘度の維持率とを求めた。これを表6に示す。これらより、二塩基酸のジエステルである、セバシン酸ジエチルを使用することにより、経時により、着色するのが防げると同時に、低温での結晶析出、高温時の減粘も防げることがわかる。
本発明は、医薬に応用できる。
Claims (8)
- 1)非縮合三環性芳香族複素化合物と、2)N−アルキル−2−ピロリドン、クロタミトン、二塩基酸のジエステル及び可塑剤から選択される1種乃至は2種以上とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記二塩基酸のジエステルは、セバシン酸ジエチル又はアジピン酸ジイソプロピルであることを特徴とする、請求項1〜3何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤は、エチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの短鎖長アルキルエーテル、乳酸のアルキルエステル、クエン酸のアルキルエステル、グリセリンの中鎖脂肪酸モノ若しくはジエステルであることを特徴とする、請求項1〜4何れか1項に記載の医薬組成物。
- 乳化剤形であることを特徴とする、請求項1〜5何れか1項に記載の医薬組成物。
- 色素異常症を処置するための外用剤であることを特徴とする、請求項1〜6何れか1項に記載の医薬組成物。
- 実質的にベンジルアルコールを含有しない剤形であることを特徴とする、請求項1〜7何れか1項に記載の医薬組成物。
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