CN114787200A - 用亲水性β-环糊精衍生物及其组合物形成包合配合物的方法 - Google Patents

用亲水性β-环糊精衍生物及其组合物形成包合配合物的方法 Download PDF

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Abstract

所描述的发明提供活性剂与β‑环糊精的包合配合物、其改进的制备方法、表征所述配合物的方法和将所述配合物配制为化妆品组合物或药物组合物。

Description

用亲水性β-环糊精衍生物及其组合物形成包合配合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请62/881,130(2019年7月31日提交)和 美国临时申请62/841,017(2019年4月30日提交)的优先权的权益。 每个申请的内容以全文引用的方式并入。
技术领域
所描述的发明涉及作为亲脂性物质的载体的环糊精包合配合物。
背景技术
环糊精(CD)是通过淀粉的酶促降解产生的一组在化学和物理上 稳定的大分子。它们在性质上是水溶性和生物相容性的，具有亲水性 外表面和亲脂性腔。由于通过α-(1,4)键连接的吡喃葡萄糖单元的椅式 构象的原因，它们具有截头圆锥体或环面(环形)的形状而不是完美的 圆柱体(Gidwani B,Vyas A.Biomed Res Int.2015；198268，引用Merisko-Liversidge E等人，Eur J Pharm Sci.2003年2月；18(2): 113-20)。CD由六个或更多个吡喃葡萄糖单元组成，并且也被称为环 状直链淀粉、环麦芽糖和沙丁格糊精(Schardinger dextrins)(以早期研 究者命名)(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9):1033-1046， 引用Villiers A.Compt Rendu 1891；112:536；Eastburn SD,Tao BY.Biotechnol Adv 1994；12:325–39)。
CD分为天然和衍生的环糊精。天然环糊精包含三种熟知的工业 生产的(主要和次要)环状寡糖。最常见的天然CD是分别由6、7和8 个吡喃葡萄糖单元组成的α、β和γ(同上，引用Nash RA.Cyclodextrins.
对环糊精的主要兴趣在于它们能够与若干化合物形成包合配合 物(同上，引用Hedges RA.Chem Rev 1998；98:2035–44；Lu X,Chen Y. J Chromatogr A 2002；955:133–40；Baudin C等人，Int J Environ Anal Chem 2000；77:233–42.Kumar R等人，BioresourTechnol 2001；28: 209–11；Koukiekolo R等人，Eur J Biochem 2001；268:841–8)。从X 射线结构来看，在CD中，仲羟基基团(C2和C3)位于环的较宽边缘， 且伯羟基基团(C6)位于另一边缘，并且非极性的C3和C5氢以及醚样 氧在环面样分子的内部。这导致分子具有可溶于水的亲水性外部和提 供疏水性基质的非极性腔，被描述为“微异构环境”(同上，引用Szetjli J.TIBTRCH 1989；7:171–4)。
由于这种腔，CD能够与广泛多种的疏水性客体分子形成包合配 合物。一个或两个客体分子可以被一个、两个或三个环糊精截留(同 上)。
环糊精的性质
三种主要类型的CD：α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，被称为 第一代或母体环糊精。β-环糊精最容易获得、价格最低，并且通常被 认为是最有用的(同上)。γ-环糊精在水溶液中的溶解度比β-环糊精大 得多，并且其具有相对良好的配合能力(Loftsson T,Brewster ME. Pharma Tech Eur.1997；9:26-35)。表1中给出了主要环糊精的主要性 质(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9):1033-1046)。
表1.环糊精的性质
Figure BDA0003445785510000021
Figure BDA0003445785510000031
天然环糊精的水溶解度有限，并且它们与亲脂性药物形成配合物 往往导致固体药物-环糊精配合物的沉淀。例如，β-环糊精在室温下在 水中的溶解度仅为大约19mg/mL。这种低水溶解度至少部分地与环 糊精晶格中的强分子内氢键结合相关。任何形成氢键的羟基基团的取 代，甚至被疏水性部分如甲氧基基团取代，都将增加β-环糊精的水溶 解度(Loftsson T,Brewster ME.Pharma Tech Eur.1997；9:26-35)。
大量的晶体结构研究支持了关于溶液中的环糊精的研究。环糊精 以两种主要类型的晶体堆积结晶，即通道结构和笼形结构，这取决于 环糊精和客体化合物的类型(DelValle EMM.Process Biochem.2004； 39(9):1033-1046)。
这些晶体结构显示配合物中的环糊精采用预期的“圆形”结构，所 有吡喃葡萄糖单元处于4C1椅式构象。此外，对形成反平行双螺旋的 线性麦芽六糖的研究表明，α-环糊精是这样一种形式，其中由于环化 所致的空间应变(意指由于彼此不直接键合的原子中的电子之间的排 斥所致的分子势能的增加)最小，而γ-环糊精应变最大(同上，引用 SzetjliJ.Chem Rev 1998；98:1743–53)。
除了这些天然存在的环糊精之外，还已经合成了许多环糊精衍生 物。这些衍生物通常是通过环糊精的伯羟基和仲羟基基团的胺化、酯 化或醚化产生的。根据取代基，环糊精衍生物的溶解度通常与其母体 环糊精的溶解度不同。几乎所有的衍生物的疏水腔体积都发生了改 变，并且这些修饰可提高溶解度、对光或氧的稳定性，并有助于控制 客体分子的化学活性(同上，引用Villiers A.Compt Rendu 1891；112: 536)。
此外，由于这些操作经常产生大量的异构产物，因此化学修饰可 以将结晶环糊精转化成无定形混合物，从而增加它们的水溶解度和配 合度(Loftsson T,BrewsterME.Pharma Tech Eur.1997；9:26-35，引用 Pitha J等人，Intl J Pharm.(1986)29:73-82)。例如，通过用环氧丙烷 处理β-环糊精的碱溶性溶液得到2-羟丙基-β-环糊精的异构混合物。 2-羟丙基-β-环糊精的水溶解度大于60g/100mL(同上，引用
Figure BDA0003445785510000041
K-H,Szejtli.Cyclodextrins in Pharmacy；Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,TheNetherlands,1994；Pitha J等人，Intl J Pharm. (1986)29:73-82)。摩尔取代度(即已经与一个吡喃葡萄糖单元反应的 环氧丙烷分子的平均数)和羟丙基基团在β-环糊精分子上的位置都将 影响2-羟丙基-β-环糊精混合物的配合性质(同上)。
许多目前可用的环糊精的药物安全性已经过检验(同上，引用Irie T,Uekama K.JPharm Sci 1997；86:147-162；
Figure BDA0003445785510000042
K-H,Szejtli. Cyclodextrins in Pharmacy；Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,The Netherlands,1994；Duchêne D,Wouessidjewe D.Pharmaceutical and Medical Applications of Cyclodextrins，见S.Dumitriu编著， Polysaccharides in Medical Applications；Marcel Dekker,NewYork, USA,1996:575-602)。母体α-、β-和γ-环糊精以及它们的亲水性衍生 物(例如，2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊 精)的外用和口服施用在大多数情况下被认为是安全的。亲水性环糊 精难以穿透亲脂性生物膜，这意味着它们的口腔、皮肤或眼部生物利 用度可忽略不计(同上，引用Hirayama F,Uekama K.Methods ofInvestigating and Preparing Inclusion Compounds，见D.Duchêne编著，Cyclodextrins and Their Industrial Uses；Editions de Sante,Paris,France, 1987:131-172)。因此，这些物质代表了真正的药物载体。γ-环糊精和 亲水性β-环糊精衍生物(例如，2-羟丙基-β-环糊精和可能的磺丁基醚 β-环糊精)可基于它们记载的静脉内安全性以肠胃外剂型使用。β-环糊 精及其亲脂水溶性甲基化衍生物不能用于肠胃外剂型。β-环糊精有限 的水溶解度导致该化合物在肾脏中沉淀，这可引起肾毒性，并且亲脂 性环糊精发挥洗涤剂样作用，并使生物膜(包括红细胞)不稳定(同上)。
环糊精经常被用作构建块。多达20个取代基以区域选择性方式 与β-环糊精连接(意指相比其他可能的原子在特定原子处有利于键形 成的过程)。均匀环糊精衍生物的合成需要区域选择性试剂、反应条 件的优化和产物的良好分离。最经常研究的反应是在OH-基团处的亲 电攻击。还经常研究通过烷基卤化物、环氧化物、酰基衍生物、异氰 酸酯和通过无机酸衍生物如磺酰氯裂解C–OH键形成醚和酯，涉及化 合物诸如叠氮离子、卤离子、硫醇、硫脲和胺进行的亲核攻击；这需 要通过吸电子基团活化氧原子(同上，引用SzetjliJ.Chem Rev 1998；98: 1743–53)。
由于环糊精能够与其他环糊精共价或非共价地特异性连接，因此 其可用作构建超分子配合物的构建块。它们与有机主体分子形成包合 配合物的能力提供了构建超分子线的可能性。以这种方式，可以构建 诸如套环烷、轮烷、聚轮烷和管的分子结构。不能通过其他方法制备 的这类构建块可用于例如分离分子和对映异构体的复杂混合物(Del ValleEMM.Process Biochem.2004；39(9):1033-1046，引用Szetjli J. Chem Rev 1998；98:1743–53)。
包合配合物形成
环糊精最显著的特征是它们能够通过分子配合与范围非常广泛 的固体、液体和气体化合物形成固体包合配合物(主体-客体配合物) (同上，引用Villiers A.ComptRendu 1891；112:536)。在这些配合物中， 客体分子保持在环糊精主体分子的腔内。配合物形成是主体腔与客体 分子之间的尺寸配合(同上，引用
Figure BDA0003445785510000051
S等人，Ars Pharm1995；36:187–98)。环糊精分子的亲脂腔提供了微环境，适当大小的 非极性部分可进入其中以形成包合配合物(同上，引用Loftsson T, Brewster ME.J Pharm Sci 1996；85:1017–25)。在包合配合物形成期间 没有共价键断裂或形成(同上，引用Schneiderman E,StalcupAM.J Chromatogr B 2000；745:83–102)。配合物形成的主要驱动力是富焓水 分子从腔中的释放。水分子被溶液中存在的更疏水的客体分子置换以 获得非极性-非极性缔合及环糊精环张力减少，导致更稳定的较低能 态(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998；98:1743–53)。
客体分子在主体环糊精内的结合不是固定的或永久的，而是一种 动态平衡。结合强度取决于“主体-客体”配合物配合在一起的程度和 表面原子之间的特定局部相互作用。配合物可以以溶液或以结晶状态 形成，并且水通常是选择的溶剂。可以在共溶剂系统中并且在任何非 水溶剂的存在下实现包合配合。环糊精结构对这些分子赋予显著不同 于相同分子量范围内的非环状碳水化合物所表现的那些化学性质的 范围广泛的化学性质(同上)。
环糊精中的包合对客体分子的物理化学性质产生了深远的影响， 因为它们被暂时锁定或困在主体腔内，导致客体分子的有益修饰，这 在其他情况下是无法实现的(同上，引用Schmid G.Trends Biotechnol 1989；7:244–8)。这些性质是：高不溶性客体的溶解度提高，不稳定 客体对氧化、可见光或UV光和热的降解作用的稳定化，对挥发性和 升华的控制，不相容化合物的物理分离，色谱分离，通过掩盖味道、 不愉快的气味来改变口味，以及药物和香料的受控释放。因此，环糊 精用于食品(同上，引用Fujishima N等人，日本专利JP136,898 (2001))、药物(同上，引用Bhardwaj R等人，J Pharm Sci Technol 2000； 54:233–9)、化妆品(同上，引用Holland L等人，PCT国际申请WO 67,716(1999))、环境保护(同上，引用Lezcano M等人，J Agric Food Chem 2002；50:108–12、生物转化(同上，引用Dufosse L等人， Biotechnol Prog 1999；15:135–9)、包装和纺织工业(同上，引用HedgesRA.Chem Rev 1998；98:2035–44)。
用于环糊精中分子包封的潜在客体清单多种多样，并且包括诸如 直链或支链脂族化合物、醛、酮、醇、有机酸、脂肪酸、芳族化合物 的化合物、气体和极性化合物，诸如卤素、含氧酸和胺(同上，引用 Schmid G.Trends Biotechnol 1989；7:244–8)。由于多个反应性羟基基 团的可用性原因，环糊精的官能度通过化学改性大大增加。通过改性， 环糊精的应用得到扩展。通过取代分子的主面和/或次面上的各种官 能化合物将CD改性。例如，改性的CD可用作酶模拟物，因为取代 的官能团在分子识别中起作用。相同的性质用于靶向药物递送和分析 化学，因为改性的CD显示出比天然CD增加的对映选择性(同上，引 用VilliersA.Compt Rendu 1891；112:536)。
环糊精与客体分子形成包合配合物的能力取决于两个关键因素。 第一个是空间的，并且取决于环糊精与客体分子或客体内某些关键官 能团的大小相比的相对大小。如果客体大小不当，则其将不能恰当地 配合到环糊精腔中。第二个关键因素是系统的不同组分(环糊精、客 体、溶剂)之间的热力学相互作用。为了形成配合物，必须存在将客 体拉入环糊精的有利的净能量驱动力(同上)。
虽然环糊精腔的高度对于所有三种类型都是相同的，但是葡萄糖 单元的数目决定了腔的内径及其体积。基于这些尺寸，α-环糊精通常 可配合具有脂族侧链的低分子量分子或化合物，β-环糊精将配合芳族 化合物和杂环，且γ-环糊精可容纳更大的分子，诸如大环和类固醇(同 上)。
一般来说，有四种能量上有利的相互作用有助于使平衡向着形成 包合配合物的方向移动：(1)从非极性环糊精腔中置换极性水分子；(2) 随着被置换的水返回到更大的池，形成增多数量的氢键；(3)疏水性客 体与水性环境之间的排斥相互作用减少；和(4)随着客体自身插入到非 极性环糊精腔中，疏水相互作用增加(同上)。
虽然这种形成配合物的初始平衡非常迅速(通常在数分钟内)，但 最终平衡可能会花费长得多的时间才能达到。一旦在环糊精腔内，客 体分子就会进行构象调整以最大限度地利用存在的弱范德华力(同 上)。
包合配合物的解离是通常由周围环境中水分子数量的大量增加 驱动的相对快速的过程。由此产生的浓度梯度使平衡向左移动。在像 身体这样的高度稀释和动态的系统中，客体难以找到另一环糊精以重 新形成配合物，并且使其游离在溶液中(同上)。
平衡
环糊精分子的中心腔衬有葡萄糖残基的骨架碳和醚氧。因此其是 亲脂性的。腔的极性估计与乙醇水溶液的极性相似(同上，引用
Figure BDA0003445785510000081
KH,SzejtliJ.Cyclodextrins in pharmacy.Topics in inclusion science.Dordrecht:KluwerAcademic Publishers；1994)。其提供了大小 合适的药物分子可以进入并包括在其中的亲脂性微环境。通常，一个 药物分子与一个环糊精分子形成配合物。
药物-环糊精配合物的稳定性或平衡常数(Kc)或解离常数(Kd)的 测量很重要，因为这是包合后化合物的物理化学性质变化的指标。用 于测定K-值的大多数方法是基于具有环糊精的客体分子(例如，药物 分子)的物理化学性质的滴定变化，然后分析浓度依赖性。可以以这 种方式滴定以提供关于K-值的信息的添加剂性质包括水溶解度(同 上，引用Hirayama F,Uekama K.Methods of investigating and preparing inclusioncompounds.见：Duchêne D编著.Cyclodextrins and their industrial uses.Paris:Editions de Santé；1987.第131–72页；Higuchi T, Connors KA.Adv Anal Chem Instrum1965；4:117–212；Sigurdardottir AM,Loftsson T.Int J Pharm 1995；126:73–8；HussainMA等人，J Pharm Sci 1993；82:77–9)、化学反应性(同上，引用Loftsson T.Drug Stabil1995；1:22–33；Másson M等人，Int J Pharm 1998；164:45–55)、 摩尔吸收率及其他光学性质(例如旋光色散)、相溶解度测量(同上，引 用Liu F等人，Pharm Res 1992；9:1671–2)、核磁共振化学位移、pH 度量方法、量热滴定、冰点降低(同上，引用Suzuki M等人，Chem PharmBull 1993；41:1616–20)和液相色谱法色谱保留时间。虽然可以 同时利用客体或主体变化来产生平衡常数，但通常最容易评估客体性 质。
配合物形成
环糊精包合是化学计量的分子现象，其中通常仅一个客体分子与 环糊精分子的腔相互作用而被截留。在一些低分子量分子的情况下， 多于一个客体分子可以配合到腔中，并且在一些高分子量分子的情况 下，多于一个环糊精分子可以与客体结合。原则上，仅一部分分子必 须配合到腔中以形成配合物。因此，并非总能达到一比一的摩尔比， 特别是对于高或低分子量客体来说。多种非共价力诸如范德华力、疏 水相互作用及其他力负责形成稳定配合物(同上)。
配合物可通过多种技术形成，这些技术取决于活性物质的性质、 平衡动力学、其他制剂成分和工艺以及所需的最终剂型。然而，这些 工艺中的每一者都取决于少量的水来帮助驱动热力学。采用的方法中 有简单的干混、在溶液和悬浮液中混合接着进行合适的分离、制备糊 料和若干热机械技术(同上)。
在结晶形式中，仅环糊精晶体的表面分子可用于配合。在溶液中， 更多的环糊精分子变得可用。加热增加了环糊精的溶解度以及客体的 溶解度，并且这增加了配合物形成的可能性。当客体化合物为可溶形 式或呈分散的细颗粒时，配合发生得更快(同上)。可以通过向环糊精 水溶液中添加过量的药物来制备配合物(Loftsson T,Brewster ME.Pharma Tech Eur.1997；9:26-35)。将形成的悬浮液平衡(在所需温度下 长达一周的时间段)，然后过滤或离心以形成透明的药物-环糊精配合 物溶液。由于配合物形成中的速率决定步骤通常是药物分子的相-至- 相转变，因此有时有可能通过超声处理接着沉淀而形成过饱和溶液来 缩短此过程。为了制备固体配合物，通过蒸发或升华，例如喷雾干燥 或冷冻干燥，从药物-环糊精水溶液中移除水(同上)。
温度对环糊精配合物的影响不止一种。加热可增加配合物的溶解 度，但同时也使配合物不稳定。通常需要平衡这些影响。由于配合物 的热稳定性因客体而异，大多数配合物在50℃-60℃下开始分解，而 一些配合物在更高的温度下是稳定的，特别是如果客体结合牢固，或 者配合物高度不可溶(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9): 1033-1046)。
水是进行配合反应最常用的溶剂。环糊精在溶剂中的溶解度越 大，可用于配合的分子就越多。如果溶剂与环糊精形成配合物，则客 体必须能够从环糊精腔中置换溶剂。例如，水非常容易被置换。如果 需要无溶剂配合物，则必须容易移除溶剂。在多组分客体的情况下， 组分之一可充当溶剂，并作为客体包括在内。并非所有客体都容易在 水中溶解，这使得配合非常缓慢或者不可能。在这样的情况下，可以 使用有机溶剂来溶解客体。溶剂不应与环糊精很好地配合，并且应易 于通过蒸发移除。乙醇和二乙醚是这类溶剂的良好实例(同上)。
随着水量的增加，环糊精和客体两者的溶解度都增加，从而更容 易发生配合。然而，随着水量的进一步增加，环糊精和客体可能被稀 释到如此的程度，以至于它们不像在较浓溶液中那样容易发生接触。 因此，希望保持水量足够低，以确保配合以足够快的速率发生(同上)。
一些高分子量化合物诸如油倾向于与自身缔合而不是与环糊精 相互作用。在这样的情况下，更多的水结合良好的混合可允许油分子 更好地分散和分离或者油分子彼此分离。当油分子与环糊精发生接触 时，它们形成比存在较少水的情况下更稳定的配合物(同上)。
在配合期间，特别是如果使用热的话，挥发性客体可能会损失。 对于高挥发性客体，这可以通过使用密封反应器或通过使挥发性客体 回流回到混合容器来防止(同上)。
其他方法也可应用于制备固体药物-环糊精配合物，包括共沉淀、 中和以及捏合和研磨技术(Loftsson T,Brewster ME.Pharma Tech Eur. 1997；9:26-35，引用HirayamaF,Uekama K.Methods of Investigating and Preparing Inclusion Compounds，见D.Duchêne编著，Cyclodextrins and Their Industrial Uses；Editions de Sante,Paris,France,1987: 131-172)。在捏合方法中，将药物添加到水溶性差的环糊精诸如β-环糊精的水性浆液中。通常在升高的温度下将混合物彻底混合以产生糊 料，然后将其干燥(同上，引用Hirayama F,Uekama K.Methods of Investigating and PreparingInclusion Compounds，见D.Duchêne编著， Cyclodextrins and Their Industrial Uses；Editions de Sante,Paris,France, 1987:131-172)。这种技术可经常被修改，使得其可借助于可以在超 过100℃的温度和真空下操作的市售混合器在单一步骤中完成。捏合 方法是用于制备水溶性差的药物的固体环糊精配合物的具有成本效 益的方法(同上)。
共沉淀是实验室中最广泛采用的方法(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9):1033-1046)。将环糊精溶解在水中，并在搅拌环 糊精溶液的同时添加客体。如果客体可以耐受更高的温度，则β-环糊 精的浓度可以高达约20％。如果选择足够高的浓度，则随着配合反应 进行或随着应用冷却，环糊精-客体配合物的溶解度将被超过。在许 多情况下，在形成沉淀之前，必须在搅拌的同时将环糊精和客体的溶 液冷却。可以通过倾析、离心或过滤收集沉淀物。可以用少量的水或 其他水混溶性溶剂诸如乙醇、甲醇或丙酮洗涤沉淀物(同上)。用作沉 淀剂的有机溶剂可能会干扰配合，这使得此方法吸引力降低(LoftssonT,Brewster ME.Pharma Tech Eur.1997；9:26-35)。
共沉淀方法的主要缺点在于按比例放大。由于环糊精的溶解度有 限，必须使用大体积的水。用于加热和冷却的罐容量、时间和能量可 能成为重要的成本因素。收集配合物后得到的母液的处理和处置也可 能是一个问题。这在许多情况下可通过再循环母液来减少(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9):1033-1046，引用Loftsson T等人， EurJ Pharm Sci 1993；1:95–101；Pitha J,Hoshino T.Int J Pharm 1992； 80:243–51)。此外，已显示非离子表面活性剂减少地西泮和防腐剂的 环糊精配合，从而减少各种类固醇的环糊精配合(同上，引用Loftsson T等人，Drug Devel Ind Pharm 1992；18(13):1477–84)。另一方面，诸 如乙醇的添加剂可促进固体或半固体状态的配合物形成(同上，引用 FurutaT等人，Supramol Chem 1993；1:321–5)。未离子化的药物通常 比它们的离子对应物形成更稳定的环糊精配合物，并因此可以通过向 水性配合介质中添加氨来提高碱性药物的配合效率。例如，在添加氢 氧化铵后，用羟丙基-环糊精对水鬼蕉碱的增溶作用得到优化(同上，引用Torres-Labandeira JJ等人，J Pharm Sci 1990；80:384–6)。
在浆液配合中，不必将环糊精完全溶解以形成配合物。可以将环 糊精添加到水中至高达50-60％固体并搅拌。水相将被溶液中的环糊 精饱和。客体分子将与溶液中的环糊精配合，并且在环糊精配合物使 水相饱和时，配合物将从水相中结晶或沉淀出来。环糊精晶体将溶解， 并继续使水相饱和，以形成配合物并从水相中沉淀或结晶出来，并且 可以以与共沉淀方法相同的方式收集配合物。完成配合所需的时间量 是可变的，并且取决于客体。必须进行测定以确定所需的时间量。一 般地，在环境温度下进行浆液配合。对于许多客体，可以施加一些热 量以提高配合速率，但必须小心应用，因为太多的热量可使配合物不稳定，并且配合反应可能无法完全进行。此方法的主要优点是减少了 所需的水量和反应器的尺寸(同上)。
糊料配合是浆液方法的变化形式。仅添加少量水以形成糊料，将 糊料与环糊精使用研钵和研杵混合，或者使用捏合机大规模混合。所 需的时间量取决于客体。所得配合物可直接干燥，或用少量的水洗涤， 并通过过滤或离心收集。糊料有时会干燥，从而形成硬块而不是细粉。 这取决于客体和糊料中使用的水量。一般地，可将硬块彻底干燥并研 磨，得到粉状形式的配合物(同上)。
湿式混合及加热几乎不使用或不使用添加的水。水量的范围可以 从环糊精和添加的客体中的水合水量直到折干计算20–25％的水。此 水量通常见于来自共沉淀或浆液方法的滤饼。将客体和环糊精彻底混 合并置于密封容器中。将密封容器及其内容物加热到约100℃，然后 取出内容物并干燥。必须针对每种客体对添加的水量、混合程度和加 热时间进行优化(同上)。
挤出是加热和混合方法的变化形式，并且是连续系统。环糊精、 客体和水可以在向挤出机中添加时预混合或混合。可以在挤出机的筒 中控制混合程度、加热量和时间。根据水的量，挤出的配合物可以在 其冷却时干燥，或者可以将配合物置于烘箱中干燥。挤出具有为连续 过程且使用水很少的优点。由于产生的热的原因，一些热不稳定的客 体采用此方法会分解(同上)。
一些客体可以通过简单地将客体添加到环糊精中并将它们干混 在一起而配合。这对于油或液体客体最有效。所需的混合时间量是可 变的，并且取决于客体。一般地，这种方法在环境温度下进行，并且 是糊料方法的变化形式。主要优点在于不需要添加水，除非采用洗涤 步骤。其缺点是按比例放大时结块的风险，导致混合不充分彻底，从 而导致配合不完全，并且对于许多客体，需要长的时间(同上)。
有时可通过中和方法制备可离子化的药物的固体配合物，其中将 药物溶解在酸性(对于碱性药物)或碱性(对于酸性药物)环糊精水溶液 中。然后通过适当的pH调节(即，形成未离子化的药物)降低药物的 溶解度，以迫使配合物离开溶液。也可以通过研磨药物和环糊精的物 理混合物，然后将混合物在密封容器中加热到60℃-90℃，由此形成 固体药物-环糊精配合物(Loftsson T,Brewster ME.Pharma Tech Eur. 1997；9:26-35,引用Nakai Y等人，Chem Pharm Bull 1991；39: 1532-1535)。
也可以将配合物喷雾干燥。必须控制沉淀，以便避免颗粒变得过 大并堵塞雾化器或喷嘴。对于挥发性客体，需要对干燥条件进行一些 优化，以便减少损失。喷雾干燥不是用于干燥高挥发性和热不稳定的 客体的可行方法(Del Valle EMM.Process Biochem.2004；39(9): 1033-1046)。
释放
一旦配合物形成并干燥，其通常是非常稳定的，在环境温度和干 燥条件下表现出长的保存期。配合的客体被另一种客体置换需要加 热。在许多情况下，水可以置换客体。当将配合物置于水中时，配合 客体的释放中涉及两个步骤。首先，将配合物溶解。第二步是当被水 分子置换时释放配合的客体。在游离和配合的环糊精、客体与溶解和 未溶解的配合物之间将建立平衡。在含有多种客体组分或环糊精类型 的配合物的情况下，客体分子不一定以与原始客体混合物中相同的比 例释放。每种客体配合物可以具有不同的溶解度和从配合物中释放的 速率。如果每种组分的释放速率不同，则有可能通过改变客体配方获 得预期的释放模式(同上)。
环糊精的应用
环糊精及其衍生物的特性使得它们适合应用于分析化学、农业、 制药领域以及食品和盥洗用品(同上，引用Singh M等人，Biotechnol Adv 2002；20:341–59)。
化妆品、个人护理和盥洗用品
已经证明使用环糊精通过从包合化合物中受控释放香味而有益 于香料、室内清新剂和洗涤剂的挥发性抑制。环糊精在此领域中的主 要益处是稳定化、气味控制和在液体成分转化为固体形式后的工艺改 进。应用包括牙膏、护肤霜、液体和固体织物柔软剂、纸巾、面巾和 腋下汗垫。客体与CD的相互作用产生要克服的更高的能障以挥发， 从而产生持久的香味(同上，引用Prasad N等人，欧洲专利1,084,625； 1999)。香料被CD封住，并且所得包合化合物与磷酸钙配合，以在 制造沐浴制剂中稳定香料(同上，引用Tatsuya S.日本专利 11,209,787；1999)。Holland等人(1999)制备了含有CD的化妆品组合 物以产生持久的香味(同上，引用Holland L等人，PCT国际申请WO 67,716；1999)。基于CD的组合物也在各种化妆品产品中用于减少体 味(同上，引用Trinh J等人，美国专利5,897,855；1999)。CD在此领 域中的主要益处是稳定化、气味控制、在液体成分转化为固体形式后 的工艺改进、口红中的味道保护和味道递送、水溶性和油的增强的热 稳定性(同上，引用Buschmann HJ,Schollmeyer E.J Cosmet Sci 2002； 53:575–92)。一些其他的应用包括用于牙膏、护肤霜、液体和固体织 物柔软剂、纸巾、面巾和腋下汗垫中(同上，引用Szetjli J.Chem Rev1998；98:1743–53)。
CD配合的香料在皮肤制剂诸如滑石粉中的使用使香料在长时间 段内稳定而不会因蒸发和氧化而损失。产品的抗微生物效力也得到改 善(同上，引用Hedges RA.Chem Rev1998；98:2035–44)。大小不到 12mm的干CD粉末在尿布、月经产品、纸巾等中用于气味控制，并 且也在护发制剂中用于降低有味的硫醇的挥发性。单独或与其他成分 组合的羟丙基β-环糊精表面活性剂提供改善的抗微生物活性(同上， 引用Woo RAM等人，美国专利5,942,217；1999)。具有CD的洗碗 和洗衣洗涤剂组合物可掩盖洗涤物品中的气味(同上，引用Foley PR 等人，PCT国际申请WO 01 23,516；2000；Angell WF,France,PA.PCT 国际申请WO01 18,163；2001)。基于二氧化硅的牙膏中使用的CD 通过环糊精配合增加了三氯生(一种抗微生物剂)的利用度，导致三氯 生利用度提高几乎三倍(同上，引用Loftsson T等人，JPharm Sci 1999； 88:1254–8)。CD以1:1的比例(防晒霜/羟丙基β-CD)用于制备防晒露， 因为CD的腔限制了UV滤光剂与皮肤之间的相互作用，降低了制剂 的副作用。类似地，通过在自晒黑乳液或乳霜中掺入CD，性能和保 存期得以提高。一个额外的好处是，古铜色看起来比由传统的二羟基 丙酮产品产生的黄色和微红色调更自然(同上，引用Scalia S等人，JPharm Pharmacol 1999；51:1367–74)。
食品和香料
环糊精在食品配方中用于味道保护或味道传递。它们与包括脂 肪、香料和色素在内的多种分子形成包合配合物。大多数天然和人造 香料是挥发性油或液体，并且与环糊精的配合提供了有希望的常规包 封技术的替代技术用于味道保护。环糊精也用作加工助剂，例如从诸 如奶、黄油和鸡蛋的产品中除去胆固醇。据报道，环糊精对糕点和肉 制品具有质地改善作用。其他应用源于它们在进行长期储存时能够减 少苦味、不良气味和口味并稳定味道。如蛋黄酱、人造黄油或奶油浆 的乳液可以用α-环糊精稳定。β-环糊精可用于从奶中除去胆固醇，以 产生低胆固醇乳品(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998；98:1743–53；Hedges RA.Chem Rev 1998；98:2035–44)。
环糊精充当分子包封剂，在整个冷冻、解冻和微波处理的许多严 格食品加工方法当中保护味道。与其他包封剂相比，作为分子包封剂 的β-CD允许以更大的程度和更长的时间段保留味道质量和量，并延 长食物类的期限(同上，引用Loftsson T,Brewster ME.JPharm Sci 1996； 85:1017–25)。在日本，环糊精已被批准作为“改性淀粉”用于食品应 用超过二十年，用来掩盖新鲜食品中的气味和稳定鱼油。一些欧洲国 家(例如匈牙利)已经批准将γ-环糊精用于某些应用，因为其毒性低(同 上)。
CD与甜味剂(诸如阿斯巴甜)的配合稳定并改善了口味。其还消 除了其他甜味剂诸如甜菊苷、甘草甜素和甜茶苷的苦后味。也有人声 称CD可增强诸如威士忌和啤酒的酒精饮料的味道(同上，引用Parrish MA.Cyclodextrins—a review.England:SterlingOrganics；1988； Newcastle-upon-Tyne NE3 3TT)。柑橘果汁的苦味是行业中存在的主 要问题，是由柠檬苦素类化合物(主要是柠檬苦素)和类黄酮(主要是柚 皮苷)引起的。交联环糊精聚合物可用于通过包合配合物除去这些苦 味组分(同上)。
CD在加工助剂中最普遍的用途是从动物产品诸如鸡蛋、乳制品 中除去胆固醇。CD处理的物质显示胆固醇去除了80％。也可以使用CD从脂肪中除去游离脂肪酸，从而改善脂肪的煎炸性质(例如烟雾形 成减少、起泡少、表面褐变和油渣沉积少)(同上，引用HedgesRA. Chem Rev 1998；98:2035–44)。水果和蔬菜汁也用CD处理以除去导 致酶促褐变的酚类化合物。在果汁中，多酚-氧化酶将无色多酚转化 为有色化合物，且添加CD通过配合从果汁中除去多酚氧化酶。Sojo 等人(1999)研究了环糊精对香蕉多酚氧化酶氧化邻二酚的影响，并且 发现环糊精充当活化剂以及抑制剂(同上，引用Sojo MM等人，J Agric Food Chem1999；47:518–23)。通过将1–4％CD与切碎的生姜根合并， Sung(1997)确定其可以在真空中在冷温度下储存4周或更久而不会 褐变或腐烂(同上，引用Sung H.Republic of Korea KR9,707,148； 1997)。
类黄酮和类萜具有具有抗氧化和抗微生物性质，但它们由于水溶 解度非常低并且味苦而不能用作食品物质。Sumiyoshi(1999)讨论了 用环糊精配合改善这些植物组分(类黄酮和类萜)的性质(同上，引用 Sumiyoshi H.Nippon Shokuhin ShinsozaiKenkyukaishi 1999；2: 109–14)。CD以不同的方式用于制备食品物质。例如，高度支化的CD用于基于面粉的制品，比如面条、馅饼面团、比萨饼片和米糕， 以对面团赋予弹性和柔韧性(同上，引用Fujishima N等人，日本专利 JP 136,898；2001)。它们也在苹果汁制备和用于制备生药及保健食品 的药用蘑菇的加工中用于制备含有反式-2-己醛(trans-2-hexanalin)的 抗微生物食品防腐剂(同上，引用Takeshita K,Urata T.日本专利JP 29,054；2001)。CD用于制备受控释放粉状香料和糖果制品，并且也 在口香糖中用于更长持续时间地保持味道，这是消费者高度重视的性 质(同上，引用Mabuchi N,Ngoa M.日本专利JP128,638；2001)。
药物
原料药必须具有一定水平的水溶性以容易向细胞膜中递送，但其 需要足够疏水以穿过膜。环糊精的独特性质之一是它们能够增强通过 生物膜的药物递送(同上)。环糊精分子相对较大(分子量范围从几乎1000到1500以上)，具有水合外表面，并且在正常条件下，环糊精分 子将仅相当困难地渗透生物膜(同上，引用
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KH,Szejtli J.Cyclodextrins in pharmacy.Topics in inclusion science.Dordrecht: KluwerAcademic Publishers；1994；Rajewski RA,Stella VJ.J Pharm Sci 1996；85:1142–68)。通常认为环糊精通过将疏水性药物分子保持在溶 液中并将它们递送至生物膜的表面(例如皮肤、粘膜或眼角膜，它们 在那里向膜中分配)而充当真正的载体。相对亲脂性的膜对亲水性环 糊精分子的亲和力低，因此它们留在水性膜外部，例如水性媒介物系 统(诸如水包油乳膏或水凝胶)、唾液或泪液中。常规的渗透增强剂诸 如醇和脂肪酸破坏生物屏障的脂质层。另一方面，环糊精通过增加药 物在生物屏障表面的可用性而充当渗透增强剂。例如，环糊精已经成 功地用于水性皮肤制剂(同上，引用Uekama K等人，J Pharm Pharmacol1992；44:119–21)、漱口水水溶液(同上，引用Kristmundsdóttir T等人， Int J Pharm1996；139:63–8)、鼻部药物递送系统(同上，引用Kublik H 等人，Eur J Pharm Biopharm1996；42:320–4)和若干滴眼剂溶液(同上， 引用Loftsson T,Stefánsson E.Drug DevelInd Pharm 1997；23:473–81； van Dorne H.Eur J Pharm Biopharm 1993；39:133–9；Jarho P等人，Int J Pharm 1996；137:209–17)。
大多数药物活性剂在水中没有足够的溶解度，并且用于不溶性药 物的传统制剂系统涉及有机溶剂、表面活性剂和极端pH条件的组合， 其经常引起刺激或其他不良反应。环糊精不是刺激物，并且提供明显 的优点，诸如稳定活性化合物、降低药物分子的挥发性以及掩盖恶臭 和苦味(同上)。
环糊精在制药领域中有许多应用。例如，添加α-或β-环糊精增 加了几种水溶性差的物质的水溶解度。在一些情况下，这导致生物利 用度提高、增加药理作用并允许减少施用药物的剂量(同上)。
包合配合物还可便于处理挥发性产物。这可导致不同的药物施用 方式，例如以片剂的形式。环糊精用于提高物质的稳定性，以增加它 们对水解、氧化、热、光和金属盐的抗性。在环糊精中包含刺激性产 品还可以保护口服途径的胃粘膜，并减少皮肤途径的皮肤损伤。此外， 可应用环糊精来降低苦味或刺激性味道和难闻药物的影响(同上，引 用SzetjliJ.Chem Rev 1998；98:1743–53；Hedges RA.Chem Rev 1998； 98:2035–44；Irie T,UekamaK.Adv Drug Deliv Rev 1999；36:101–23； Zhao T等人，Antisense Res 1995；5:185–92)。
施用的环糊精对淀粉降解酶具有相当的抗性，尽管它们也可以非 常低的速率被α-淀粉酶降解(同上)。α-环糊精最慢，且γ-环糊精是可 最快降解的化合物，这是由于它们的大小和柔韧性有差异。降解不是 通过唾液或胰淀粉酶进行的，而是通过来自结肠菌群的微生物的α- 淀粉酶进行的。吸附研究表明，仅2-4％的环糊精在小肠中被吸附， 且余者被降解并作为葡萄糖被吸收。这可以解释口服施用环糊精后所 见的毒性低(同上，引用Szetjli J.TIBTRCH 1989；7:171–4)。
农业和化工业
环糊精与多种广泛的农业化学品形成配合物，包括除草剂、杀昆 虫剂、杀真菌剂、驱虫剂、信息素和生长调节剂。可应用环糊精来延 迟种子的发芽。在用β-环糊精处理的谷物中，一些降低种子的淀粉供 应的淀粉酶被抑制。最初植物生长得较慢，但后来这在很大程度上被 改善的植物生长补偿，产生20-45％更多的收获(同上，引用Szetjli J. ChemRev 1998；98:1743–53)。最近的发展涉及环糊精葡聚糖转移酶 (CGTase)在植物中的表达(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998；98: 1743–53；Hedges RA.Chem Rev 1998；98:2035–44)。
在化工业中，环糊精广泛用于分离异构体和对映异构体、催化反 应、辅助各种过程以及除去废料或废料解毒。环糊精广泛用于通过高 效液相色谱法(HPLC)或气相色谱法(GC)分离对映异构体。这些柱的 固定相含有固定化的环糊精或衍生的超分子结构。其他分析应用可见 于光谱分析。在核磁共振(NMR)研究中，它们可作为手性位移剂，以 及在圆二色谱中作为改变光谱的选择(手性)试剂。在电化学化学中， 它们可用于掩蔽污染化合物，从而允许更精确地测定(同上，引用 Szetjli J.Chem Rev 1998；98:1743–53)。
CD在催化反应中的一种用途是它们能够充当酶模拟物。这些是 通过在分子的主要或次要面上取代各种官能化合物或通过连接反应 性基团来使天然存在的CD改性而形成的。这些改性CD可用作酶模 拟物，因为分子识别现象归因于CD上取代的基团(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998；98:1743–53)。这种能力源于疏水腔中底物的结合， 以及随后由与CD连接的催化基团引发的反应。由于CD催化剂的螯 合效应，相比游离溶液，这类改性CD将反应的速率提高几乎1000 倍。在这类应用中，CD可显示出对映异构体特异性(意指在化学反应 中优先产生手性产物的一种对映异构体(为另一种对映异构体的镜像 的分子)的程度)(同上，引用Villiers A.Compt Rendu 1891；112:536)。 第一种胰凝乳蛋白酶模拟物通过将β-CD改性产生，其将活化酯的水 解和胺键形成的速率提高3.4倍(同上，引用Ekberg B等人，Carbohydr Res 1989；192:111–7；Morozumi T等人，J Mol Catal 1991；70:399–406)。用于催化目的的改性β-CD用于苯酚的选择性羟乙基化和 羟甲基化。观察到化学改性极大地促进了催化活性，且所得CD衍生 物充当转胺模拟物，催化苯基丙酮酸向苯丙氨酸的转化。Atwood (1990)解释了改性α-环糊精在Mn(III)卟啉的还原中的用途(同上，引用Atwood JL.Inclusion phenomenon and molecular recognition.New York:Plenum；1990)。
由于CD的空间(意指空间排列)效应，它们也通过增加对映选择 性而在生物催化过程中起重要作用。在与前手性客体分子形成包合配 合物之后，仅从对映选择面之一发生试剂的优先攻击，导致更高的对 映选择性。例如，Kamal等人(1991)报道牛血清白蛋白(一种载体蛋白) 水解外消旋芳基丙酸酯导致低对映选择性(50-81％ee)，而向此反应中 添加β-CD不仅提高了对映选择性(80-99％ee)，而且也加速了水解的 速率(同上，引用Kamal A等人，Tetrahedron:Asymmetry 1991；2:39)。Rao等人(1990)证明了通过添加CD改善了使用面包酵母作为手性催 化剂进行腈氧化物或胺与C≡C三键的环加成反应期间的手性识别，从而使酵母的对映选择性增加多达70％(同上，引用Rao KR等人， Tetrahedron Letters1990；31:892–9)。
就有机污染物的溶解、从土壤、水和大气中富集和去除有机污染 物和重金属而言，环糊精可在环境科学中起重要作用(同上，引用Gao S,Wang L.Huanjing KexueJinzhan 1998；6:80–6)。例如，在水处理中 应用CD来增加对污染物的稳定作用、包封和吸附(同上，引用Wu C, Fan J.Shuichuli Jishu 1998；24:67–70)。使用环糊精，可以通过形成包 合配合物从工业流出物中除去高毒性物质。在杀昆虫剂三氯生的母液 中，不可结晶的三氯生可转化成β-CD配合物，并且在单次处理中， 90％的毒性物质被除去(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998；98: 1743–53；Hedges RA.Chem Rev 1998；98:2035–44)。含有环境上不可 接受的芳族化合物诸如苯酚、对氯苯酚和苯的废水在用β-CD处理后， 这些芳族烃的水平与它们的初始水平相比显著降低。环糊精用于擦洗 来自有机化学工业的气体流出物(同上，引用Szetjli J.Chem Rev 1998； 98:1743–53；Hedges RA.Chem Rev 1998；98:2035–44)。CD的溶解 度增强现象用于测试土壤修复。Reid等人(1999)讨论了使用CD及其 衍生物测定污染物的生物利用度的土壤测试(同上，引用Reid BJ等 人，PCT国际申请WO99 54,727；1999)。CD配合还导致三种苯并 咪唑型杀真菌剂(噻苯达唑、多菌灵和麦穗宁)的水溶解度增加，使它 们更容易被土壤利用。CD除了能够增加烃的溶解度用于降解和生物修复之外，其还降低毒性，导致微生物和植物生长增加。β-环糊精加 速影响生长动力学的所有类型烃的降解，产生更高的生物质产量，并 且更好地利用烃作为碳和能源来源。低成本、生物相容性和有效的降 解使β-环糊精成为用于生物修复过程的有用工具(同上，引用Bardi L 等人，Enzyme Microb Technol 2000；27:709–13)。
粘合剂、涂料及其他聚合物
环糊精增加一些热融体和粘合剂的粘性和粘附性。它们还使添加 剂和发泡剂与热融系统相容。缔合增稠乳液型涂料诸如油漆中的聚合 物分子之间的相互作用倾向于增加粘度，并且CDS可用于抵抗这种 不良影响(同上)。
尽管有以上规定，客体分子在环糊精主体中包合的效果仍是不可 预知的。例如，虽然已经报道各种环糊精配合物提高小分子药物的生 物利用度，但也有报道环糊精包合配合物对主体生物利用度没有影 响，或者实际上降低某些客体化合物的生物利用度(Carrier RL等人， J Control Release.2007年11月6日；123(2):78-99)。环糊精与不稳定化合物的相互作用也可导致若干结果：环糊精可以延缓降解，可以对 反应性没有影响，或者可以加速药物降解(Loftsson T,Brewster ME.J Pharm Sci.1996年10月；85(10):1017-25)。此外，还报道了与包合配 合物形成相关的热力学量的不可预知性(Steffen A,Apostolakis J. Chem Cent J.2007年11月15日；1:29)。
所描述的发明提供了改进的β-环糊精包合配合物、制备所述包合 配合物的方法以及含有所述包合配合物的药物和化妆品组合物。
发明内容
根据一个方面，所描述的发明提供一种改进在羟丙基-β-环糊精主 体的腔中掺入客体化合物的方法，包括：(a)在羟丙基-β-环糊精 (HPBCD)的腔中建立真空；(b)添加客体化合物，其中客体化合物基本 上不含溶剂；(c)将客体化合物结合到腔中；和(d)形成活性剂-羟丙基 -β-环糊精包合配合物。根据一些实施方案，溶剂是水性溶剂或有机溶 剂。
根据所述方法的一个实施方案，客体化合物可以至少5％、至少 10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至 少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、 至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、 至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％包合到环糊精分 子的腔中。根据另一实施方案，客体化合物与HPBCD的摩尔比可以 为约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、 约2:1、约1:1至约1:300；即约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、 约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、 约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约 1:21、约1:22、约1:23、约1:24、约1:25、约1:26、约1:27、约1:28、 约1:29、约1:30、约1:31、约1:32、约1:33、约1:34、约1:35、约 1:36、约1:37、约1:38、约1:39、约1:40、约1:41、约1:42、约1:43、 约1:44、约1:45、约1:46、约1:47、约1:48、约1:49、约1:50、约1:51、约1:52、约1:53、约1:54、约1:55、约1:56、约1:57、约1:58、 约1:59、约1:60、约1:61、约1:62、约1:63、约1:64、约1:65、约 1:66、约1:67、约1:68、约1:69、约1:70、约1:71、约1:72、约1:73、 约1:74、约1:75、约1:76、约1:77、约1:78、约1:79、约1:80、约 1:81、约1:82、约1:83、约1:84、约1:85、约1:86、约1:87、约1:88、 约1:89、约1:90、约1:91、约1:92、约1:93、约1:94、约1:95、约 1:96、约1:97、约1:98、约1:99、约1:100。根据另一实施方案，客 体化合物是亲脂性活性剂。根据另一实施方案，客体化合物选自由以 下组成的组：抗真菌剂、抗组胺剂；抗高血压剂；抗原生动物剂；抗 氧化剂；止痒剂；抗皮肤萎缩剂；抗病毒剂；腐蚀剂；钙通道阻滞剂； 细胞因子调节剂；前列腺素类似物；化疗剂；刺激剂；TRPC通道抑 制剂；和维生素。
根据另一实施方案，所述方法进一步包括将治疗量的活性剂-包 合配合物与药学上可接受的载体合并；并形成药物组合物。根据另一 实施方案，药物组合物(a)与单独的活性剂相比，有效减少基于接触 的副作用；或(b)当与未配合的活性剂的生物利用度相比时有效提高生 物利用度；或(c)当与未配合的活性剂单独的稳定性相比时，有效提高 活性剂的稳定性；或(d)当与未配合的活性剂单独的渗透相比时，有效 改善活性剂的渗透；(e)当与未配合的活性剂单独的保留相比时，有效 改善活性剂在靶向组织中的保留；或(f)当与未配合的活性剂单独的毒 性相比时，有效降低活性剂的毒性；或(g)以少量的制剂体积有效地将 最小有效浓度的活性剂递送至体内位置。根据另一实施方案，所述方 法进一步包括用聚合物配制药物组合物，其中所述组合物的特征在于 缓慢释放；或其中所述组合物的特征在于受控释放；或其中所述组合 物的特征在于持续释放。
根据另一实施方案，所述方法进一步包括将化妆品量的活性剂- 包合配合物与化妆品可接受的载体合并；并形成化妆品组合物。根据 另一实施方案，化妆品组合物(a)与单独的活性剂相比，有效减少基于 接触的副作用；或(b)当与未配合的活性剂的生物利用度相比时有效提 高生物利用度；或(c)当与未配合的活性剂单独的稳定性相比时，有效 提高活性剂的稳定性；或(d)当与未配合的活性剂单独的渗透相比时， 有效改善活性剂的渗透；(e)当与未配合的活性剂单独的保留相比时， 有效改善活性剂在靶向组织中的保留；或(f)当与未配合的活性剂单独 的毒性相比时，有效降低活性剂的毒性；或(g)以少量的制剂体积有效 地将最小有效浓度的活性剂递送至体内位置。根据另一实施方案，所 述方法进一步包括用聚合物配制化妆品组合物，其中所述组合物的特 征在于缓慢释放；或其中所述组合物的特征在于受控释放；或其中所 述组合物的特征在于持续释放。根据一些实施方案，所述方法进一步 包括使活性剂-羟丙基β环糊精包合配合物形成树枝状聚合物。
通过参考以下的详细描述和附图，本发明的这些及其他优点对于 本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
附图说明
本专利或申请文件包括至少一张彩色附图。具有彩色附图的本专 利或专利申请公开的副本将在请求并支付必要费用后由专利局提供。
图1显示人体皮肤的解剖结构图示。来自梅奥医学教育和研究基 金会(MayoFoundation for Medical Education and Research)。
图2显示角质层下面的表皮的层，包括透明层、颗粒层、生发层 和基底层。
UV-Vis用于活性剂和降解产物的鉴定和定量。如图3A中所示， 苯佐卡因在272nm和296nm下显示最大峰值。HPBCD苯佐卡因配 合物在260nm、290nm和310nm下表现出最大峰值。HPBCD在241 nm下有小的宽峰。如图3B中所示，CBD在221nm、233nm、239nm 和278nm下显示最大峰值。HPBCD CBD配合物在221nm、227nm、 233nm和278nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽 峰。如图3C中所示，米诺地尔在230nm、250nm、260nm、280nm 和290nm下显示最大峰值。HPBCD米诺地尔配合物在255nm和280 nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。如图3D 中所示，烟酰胺在235nm和255nm下显示最大峰值。HPBCD烟酰 胺配合物在240nm、265nm和295nm下表现出最大峰值。HPBCD 在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精分子不干扰烟酰胺的显著活 性区，因此UV可用于分析配合物。如图3E中所示，碧萝芷在230nm、 280nm和310nm下显示最大峰值。HPBCD碧萝芷配合物在225nm、 240nm、275nm和305nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下 有小的宽峰。如图3F中所示，琼崖海棠油(Tamanu oil)在215nm、269 nm和296nm下显示最大峰值。HPBCD琼崖海棠油配合物在206nm、212nm、218nm、262nm和366nm下表现出最大峰值。HPBCD在 241nm下有小的宽峰。如图3G中所示，四氢姜黄素在209nm、218 nm和278nm下显示最大峰值。HPBCD四氢姜黄素配合物在225nm和280nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。
图4显示在约135℃具有单个熔融峰的烟酰胺(绿色)；具有峰值 在约100℃的宽熔融曲线的HPBCD(红色)和不存在烟酰胺熔融峰但 具有峰值在100℃左右的宽熔融曲线的HPBCD烟酰胺包合配合物(蓝 色)的叠加差示扫描量热法(DSC)曲线。
图5显示没有可辨别的熔融峰的琼崖海棠油(红色)、具有在约106℃的熔融峰的HPBCD(绿色)；和在约110℃具有熔融峰的HPBCD 琼涯海棠包合配合物(蓝色)的叠加差示扫描量热法(DSC)曲线。
图6显示在约65℃具有尖熔融峰的结晶大麻二酚(CBD)(绿色)； 在约106℃最低的HPBCD(红色)的熔融曲线和在约110℃具有宽熔融 峰的HPBCD-CBD包合配合物(蓝色)的叠加差示扫描量热法(DSC)曲 线。在配合物谱中，观察到较小的熔融峰，其对应于CBD分子的悬 挂在环糊精腔外部的部分，并且由于空间位阻而偏移到60℃左右。
图7显示在约106℃具有单个熔融峰的四氢姜黄素(绿色)；具有 最低在约104℃的宽熔融曲线(红色)的HPBCD；和具有峰值在约 110℃的宽熔融曲线的HPBCD四氢姜黄素包合配合物(蓝色)的叠加 差示扫描量热法(DSC)曲线。在88℃左右有小的熔融峰，其对应于四氢姜黄素的悬挂在环糊精腔外部的部分。
图8显示苯佐卡因(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD-苯佐卡因包 合配合物的叠加DSC曲线。
图9显示米诺地尔(红色)、HPBCD(绿色)和HPBCD-米诺地尔包 合配合物(蓝色)的叠加DSC曲线。
图10显示碧萝芷(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD-碧萝芷配合 物(红色)的叠加DSC曲线。
图11A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD苯佐卡因配合物 的溶出曲线；略高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲线 显示出爆发样零级释放。零级释放意味着活性物质释放与初始药物浓 度无关。图11B显示配合物的浓度曲线。分析HPBCD苯佐卡因配合 物的波长为290nm。
图12A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD CBD配合物的 溶出曲线。略高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲线采 取持续释放曲线的特征形状。持续释放意味着经较长的时间段释放药 物，百分比随时间略微降低。这种类型的曲线也可以被认为是零级的。 图12B显示配合物的浓度曲线。分析HPBCD CBD配合物的波长为 233nm。
图13A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD米诺地尔配合物 的溶出曲线。显著较高百分比的活性物质在较低pH值下溶解。溶出 曲线显示出爆发样零级释放。图13B显示配合物的浓度曲线，分析 HPBCD米诺地尔配合物的波长为280nm。
图14A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD烟酰胺配合物的 溶出曲线。较高百分比的活性物质在较低pH值下溶解。溶出曲线显 示出爆发样零级释放。图14B显示配合物的浓度曲线。分析HPBCD 烟酰胺配合物的波长为265nm。
图15A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD碧萝芷配合物的 溶出曲线。在较低和较高的pH值下，溶解的活性物质的百分比实际 上是相同的。溶出曲线显示出爆发样零级释放。图15B显示配合物的 浓度曲线。分析HPBCD碧萝芷配合物的波长为225nm。
图16A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD琼崖海棠油配合 物的溶出曲线。较高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲 线采取持续释放曲线的特征形状。持续释放意味着经较长的时间段释 放药物，百分比随时间略微降低。这种类型的曲线也可以被认为是零 级的。图16B显示配合物的浓度曲线。分析HPBCD琼崖海棠油配合 物的波长为212nm。
图17A显示使用化合物作为干法制粒的HPBCD四氢姜黄素配合 物的溶出曲线。溶解的活性物质的百分比在较低和较高pH值下是相 似的。在较低pH下，溶解的活性物质的百分比随时间的推移有所降 低，类似于持续释放曲线。溶出曲线显示出爆发样零级释放。零级释 放表明活性物质释放与初始药物浓度无关。图17B显示配合物的浓度 曲线。分析HPBCD四氢姜黄素配合物的波长为225nm。
图18是组分S和L的AL型相溶解度图。S的溶解度的线性增加 被Higuchi和Connors归类为AL型[Phase-solubility techniques， Adv.Anal.Chem.Instr.4,117-122,(1965)]，并且证明S的溶解度因L的 存在而增加。A型图表明S与L之间形成可溶性配合物。如果AL型 图的斜率大于一，则至少一种组分的浓度大于一。小于一的斜率表示 组分S与L之间为1:1化学计量。
图19是HP-B-CD和烟酰胺的相溶解度图。其显示溶解度的线性 增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在 HPBCD与烟酰胺之间形成可溶性配合物。该图形的斜率小于一(斜率 ＝4.44x10-1)，其表明配合物为1:1化学计量。发现配合物形成的缔 合常数(Kc)为79.856x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝217nm 通过UV测量吸光度。
图20是HPBCD和CBD的相溶解度图。其显示溶解度的线性增 加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在HPBCD 与CBD之间形成可溶性配合物。该图形的斜率小于一(斜率＝2.97x 10-1)，其表明配合物为1:1化学计量。发现配合物形成的缔合常数(Kc) 为42.247x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝280nm通过UV 测量吸光度。
图21是HPBCD和碧萝芷的相溶解度图。其显示溶解度的线性 增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在 HPBCD与碧萝芷之间形成可溶性配合物。该图形的斜率大于一(斜率 ＝15.87x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发现配合物形成 的缔合常数(Kc)为270.358x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝280 nm通过UV测量吸光度。
图22是HPBCD和四氢姜黄素的相溶解度图。其显示溶解度的 线性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明 在HPBCD与四氢姜黄素之间形成可溶性配合物。该图形的斜率大于 一(斜率＝12.84x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发现配合物形成的缔合常数(Kc)为452.113x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。 在λ＝280nm通过UV测量吸光度。
图23是HPBCD和琼崖海棠油的相溶解度图。此图显示溶解度 的线性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证 明在HPBCD与琼崖海棠油之间形成可溶性配合物。该图形的斜率大 于一(斜率＝14.83x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发现 配合物形成的缔合常数(Kc)为307.039x10-2M-1，并且使用方程(1)计 算。在λ＝266nm通过UV测量吸光度。
图24是HPBCD和米诺地尔的相溶解度图。此图显示溶解度的 初始线性增加，接着形成平台。平台表明米诺地尔完全溶解，额外量 的HPBCD不会改变。此图仍被Higuchi和Connors分类法视为A型。 由于该图形不是线性的，因此斜率给不出化学计量的精确指示。该图 形的线性部分的斜率用于计算缔合常数(斜率＝11.249)。发现配合物 形成的缔合常数(Kc)为109.757x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在 λ＝290nm通过UV测量吸光度。
图25是HPBCD和苯佐卡因的相溶解度图。此图显示溶解度的 初始线性增加，接着形成平台。平台表明苯佐卡因完全溶解，额外量 的HPBCD不会改变。此图仍被Higuchi和Connors分类法视为A型。 由于该图形不是线性的，因此斜率给不出化学计量的精确指示。该图 形的线性部分的斜率用于计算缔合常数(斜率＝33.256)。发现配合物 形成的缔合常数(Kc)为103.100x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在 λ＝305nm通过UV测量吸光度。
图26显示零级动力学反应的浓度对时间的标准图，用于确定反 应的速率(k)。零级反应的降解动力学不依赖于试剂的浓度。因此， 反应的速率(k)＝-d[C]/dt，其中[C]表示试剂降低的浓度，且t表示时 间。在时间t＝0时的初始浓度(C0)与时间t＝t后的浓度(Ct)之间的速 率方程的积分产生方程Ct＝C0–kt。当根据图1对此线性方程作图 时，浓度在x垂直轴上，且时间在y水平轴上，图形的斜率等于-k。
图27显示25℃下在去离子水中的HPBCD碧萝芷溶液的浓度对 时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力学反 应。
图28显示25℃下在去离子水中的HPBCD烟酰胺溶液的浓度对 时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力学反 应。
图29显示25℃下在去离子水中的HPBCD琼崖海棠油溶液的浓 度对时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力 学反应。
图30显示25℃下在去离子水中的HPBCD四氢姜黄素溶液的浓 度对时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力 学反应。
图31显示25℃下在去离子水中的HPBCD米诺地尔溶液的浓度 对时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力学 反应。
图32显示25℃下在去离子水中的HPBCD苯佐卡因溶液的浓度 对时间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力学 反应。
图33显示25℃下在去离子水中的HPBCD CBD溶液的浓度对时 间的降解图。其显示在三个摩尔浓度的磷酸存在下的零级动力学反 应。
图34是HPBCD的FTIR光谱。700-1200cm-1的区域显示归因 于C-O-C弯曲、C-C-O伸缩和涉及α-1,4键的骨架振动的峰。1200-1500 cm-1的区域显示归因于C-H和O-H弯曲的峰。1650cm-1处的小宽峰 是H-O-H弯曲峰，归因于截留在环糊精分子的腔内的水分子结晶的水。2850-3000cm-1的区域是C-H伸缩，并且在3300cm-1处的强宽峰 是O-H伸缩。
图35显示苯佐卡因(红色)、HPBCD(绿色)和HPBCD苯佐卡因包 合配合物(蓝色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD 的光谱，其表明苯佐卡因分子进入环糊精的腔。苯佐卡因的3200-3500 cm-1区域中的N-H胺基团伸缩峰消失以及来自苯环的芳族峰(3000 cm-1和1300-1500cm-1)表明分子的此部分插入HPBCD腔内。
图36显示CBD(红色)、HPBCD(绿色)和HPBCD CBD包合配合 物(蓝色)的叠加FTIR光谱。CBD分子的相当大的部分悬挂在环糊精 腔的外部。700-1200cm-1的区域显示归因于C-O-C弯曲、C-C-O伸 缩和涉及HPBCD的α-1,4键的骨架振动的峰，且配合物的光谱反映 了此区域。HPBCD与CBD的1:1摩尔比仅允许CBD分子的一个环 进入环糊精腔，因此有大部分的CBD分子悬挂在HPBCD的外部。
图37显示米诺地尔(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD米诺地尔 包合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了 HPBCD的光谱，并且表明米诺地尔分子完全掺入到环糊精的腔中。 配合物的光谱中没有来自米诺地尔的氨基嘧啶和哌啶环的芳族峰(1200-1700cm-1)，表明插入到HPBCD腔内。HPBCD与米诺地尔的 2:1摩尔比允许米诺地尔分子的两个环掺入到两个HPBCD的分子中， 因此没有一个米诺地尔分子在环糊精腔外部。1650cm-1处的小宽峰 (H-O-H弯曲)是结晶水峰，并且表明有少许水分子截留在HPBCD米 诺地尔配合物的腔内。包合配合物的光谱中没有新峰表明主体与客体 分子之间有非共价相互作用。
图38显示烟酰胺(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD烟酰胺包合 配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD的 光谱，其表明烟酰胺分子进入环糊精部分的腔。配合物的光谱中没有 来自吡啶环的芳族峰(1200-1500cm-1)，表明分子的此部分插入到HPBCD腔内。来自配合物光谱在1695cm-1(C＝O伸缩)、1610cm-1 (N-H弯曲)和1600cm-1(N-H弯曲)处的峰对应于在环糊精腔外部的烟 酰胺分子的酰胺部分。
图39显示碧萝芷(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD碧萝芷包合 配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD的 光谱，其表明碧萝芷分子进入环糊精的腔。HPBCD与碧萝芷的3:1 摩尔比允许原花青素或原花色素分子的三个环掺入到三个环糊精分子的腔内。碧萝芷的原花青素和原花色素部分的第四个环位于 HPBCD的腔外部。
图40显示琼崖海棠油(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD琼崖海棠 油包合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了 HPBCD的光谱，其表明琼崖海棠油进入环糊精的腔。琼崖海棠油由 C16和C18脂肪酸油酸、亚油酸、棕榈酸和硬脂酸组成。HPBCD与 琼崖海棠油的3:1摩尔比允许大部分脂肪酸碳链掺入到环糊精腔内。 来自配合物光谱在2915cm-1(C-H伸缩)和2865cm-1(C-H伸缩)处的 峰是来自悬挂在HPBCD的腔外部的脂肪酸部分的-CH2键的不对称 伸缩振动。脂肪酸的羧酸头基也位于环糊精腔外部，羰基峰在配合物光谱中出现在1750cm-1处(C＝O伸缩)。
图41显示四氢姜黄素(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD四氢姜 黄素包合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了 HPBCD的光谱，其表明四氢姜黄素分子进入环糊精的腔。配合物的 光谱中没有来自苯环的芳族峰(1100-1400cm-1)和强羰基峰(1600cm-1)，表明分子的这些部分插入到HPBCD腔内。HPBCD与四氢姜 黄素的3:1摩尔比允许四氢姜黄素分子的两个环以及羰基掺入到三个 HPBCD的分子中。
图42显示烟酰胺的校准标准物的代表性HPLC色谱图。每个色 谱图的y轴是吸光度的强度量度(单位为mAU或毫吸光度单位)。x 轴以时间(分钟)为单位，并且用于确定每个峰的保留时间(tR)。
图43显示琼崖海棠油的校准标准物的代表性色谱图。主峰是油 酸。每个色谱图的y轴是吸光度的强度量度(单位为mAU或毫吸光度 单位)。x轴以时间(分钟)为单位，并且用于确定每个峰的保留时间 (tR)。
图44显示四氢姜黄素(TC)的校准标准物的代表性色谱图。每个 色谱图的y轴是吸光度的强度量度(单位为mAU或毫吸光度单位)。x 轴以时间(分钟)为单位，并且用于确定每个峰的保留时间(tR)。
图45显示大麻二酚(CBD)的校准标准物的代表性色谱图。每个 色谱图的y轴是吸光度的强度量度(单位为mAU或毫吸光度单位)。x 轴以时间(分钟)为单位，并且用于确定每个峰的保留时间(tR)。
图46A是透皮柱状图，其是含有烟酰胺(分子量，122.127g/mol) 或烟酰胺HBPCD包合配合物的滋养霜的递送剂量(μg/cm2)对流逝时 间(小时)的图。图46B是通量柱状图，其是含有烟酰胺(分子量，122.127 g/mol)或烟酰胺HBPCD包合配合物的滋养霜的通量对流逝时间(小时) 的图。值以μg/cm2/hr为单位的通量是通过将递送剂量除以时间量(8、 24或48小时)得到的。图46C是皮肤保留柱状图，其是递送剂量 (μg/cm2)对时间(小时)的图。其显示含有烟酰胺(分子量122.127g/mol) 或烟酰胺HBPCD包合配合物的滋养霜48小时后在表皮和真皮中的 活性物质的量(μg/cm2)。
图47A是透皮柱状图，其是含有大麻二酚(“CBD”，分子量314.464 g/mol)或大麻二酚-HBPCD包合配合物的止痛霜的递送剂量(μg/cm2) 对流逝时间(小时)的图。图47B是通量柱状图，其是含有大麻二酚 (“CBD”，分子量314.464g/mol)或大麻二酚-HBPCD包合配合物的止 痛霜的通量对流逝时间(小时)的图。值以μg/cm2/hr为单位的通量是 通过将递送剂量除以时间量(8、24或48小时)得到的。图47C是皮肤 保留柱状图，其是递送剂量(μg/cm2)对时间(小时)的图。其显示含有 大麻二酚(“CBD”，分子量314.464g/mol)或大麻二酚-HBPCD包合配 合物的止痛霜48小时后在表皮和真皮中的活性物质的量(μg/cm2)。
图48A是透皮柱状图，其是含有琼崖海棠油或琼崖海棠油-HBCD 配合物的祛疤霜的递送剂量(μg/cm2)对流逝时间(小时)的图。因为油 酸(分子量282.417g/mol)是琼崖海棠油的主要成分，所以其被选择用 于分析。图48B是通量柱状图，其是含有琼崖海棠油或琼崖海棠油 -HBCD配合物的祛疤霜的通量对流逝时间(小时)的图。因为油酸(分 子量282.417g/mol)是琼崖海棠油的主要成分，所以其被选择用于分 析。值以μg/cm2/hr为单位的通量是通过将递送剂量除以时间量(8、 24或48小时)得到的。图48C是皮肤保留柱状图，其是递送剂量 (μg/cm2)对时间(小时)的图。其显示含有琼崖海棠油或琼崖海棠油 -HBCD配合物的祛疤霜48小时后在表皮和真皮中的活性物质的量 (μg/cm2)。因为油酸(分子量282.417g/mol)是琼崖海棠油的主要成分， 所以其被选择用于分析。
图49A是透皮柱状图，其是含有四氢姜黄素(“TC”，分子量， 372.417g/mol)或四氢姜黄素-HBPCD包合配合物的亮白霜的递送剂 量(μg/cm2)对流逝时间(小时)的图。图49B是通量柱状图，其是含有 四氢姜黄素(“TC”，分子量，372.417g/mol)或四氢姜黄素-HBPCD包合配合物的亮白霜的通量对流逝时间(小时)的图。值以μg/cm2/hr为单 位的通量是通过将递送剂量除以时间量(8、24或48小时)得到的。图 49C是皮肤保留柱状图，其是递送剂量(μg/cm2)对时间(小时)的图。 其显示含有含有四氢姜黄素(“TC”，分子量，372.417g/mol)或四氢姜 黄素-HBPCD包合配合物的亮白霜48小时后在表皮和真皮中的活性 物质的量(μg/cm2)。
具体实施方式
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个(种)”和“该(所述)” 包括复数指代项，除非上下文明确另有规定。因此，例如提到“肽”是 指本领域技术人员已知的一种或多种肽及其等价物，等等。
如本文所用，术语“约”意指与其一起使用的数字的数值的正或负 20％。因此，例如约50％意指在40％-60％的范围内(包括端值)，即40％、 41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％。
术语“活性物质”是指所描述的发明的组合物的负责产生预期美 容或治疗效果的成分、组分或组成成分。
“施用”当与治疗剂结合使用时意指将治疗剂直接给予或施加到 靶器官、组织或细胞中或靶器官、组织或细胞上，或者对受试者施用 治疗剂，由此治疗剂积极地影响其所靶向的器官、组织、细胞或受试 者。因此，如本文所用，术语“施用”当与CD或其组合物结合使用时 可包括但不限于将CD提供到靶器官、组织或细胞中或靶器官、组织 或细胞上；或者通过例如静脉内注射对患者全身提供CD，由此治疗 剂到达靶器官、组织或细胞。
“施用”可通过肠胃外、口服或外用施用、通过吸入或通过这类方 法与其他已知的技术组合来完成。
如本文所用的术语“动物”、“患者”和“受试者”包括但不限于人和 非人类脊椎动物，如野生、家养和农场动物。根据一些实施方案，术 语“动物”、“患者”和“受试者”可以指人。根据一些实施方案，术语“动 物”、“患者”和“受试者”可以指非人类哺乳动物。
如本文所用，短语“需要治疗特定病状的受试者”是患有该病状、 被诊断为患有该病状或有产生该病状的风险的受试者。根据一些实施 方案，短语“需要这种治疗的受试者”还用于指(i)将被施用所描述的发 明的组合物；(ii)正接受所描述的发明的组合物；或(iii)已接受至少一 种所描述的发明的组合物，除非上下文以及短语的用法另有说明。
术语“水性”应理解为意指药物组合物含有水作为溶剂，其中还可 以任选存在一种或多种另外的溶剂。
如本文所用的术语“结合”及其其他语法形式意指化学物质之间 的持久吸引。结合特异性涉及与特定伴侣结合且不与其他分子结合。 功能上重要的结合可以从低到高的一系列亲和力发生，并且设计元素 可以抑制不需要的交叉相互作用。翻译后修饰也可以改变相互作用的 化学和结构。“混杂结合”可涉及结构可塑性的程度，其可导致不同的 残基子集对于与不同的伴侣结合是重要的。“相对结合特异性”是这样 的特性，其中在生物化学系统中，分子与其靶标或伴侣有差异地相互 作用，从而根据个别靶标或伴侣的特质而有区别地影响它们。
如本文所用的术语“生物利用度”及其各种语法形式意指活性成 分或活性部分变得在体内作用位点可利用的速率和程度。生物利用度 /生物等效性可通过若干体内和体外方法展示。用于满足体内或体外 测试要求的方法的选择取决于研究目的、可用的分析方法和药物产品 的性质。所采用的方法必须能够针对所测试的产品适当地测量生物利 用度或建立生物等效性。
对于测定药物产品的生物利用度或生物等效性，以下体内和体外 方法按照准确度、灵敏度和再现性的降序排列被认为是可接受的。 (1)(i)人的体内测试，其中活性成分或活性部分及(适当时)其活性代谢 物在全血、血浆、血清或其他适当的生物流体中的浓度作为时间的函 数被测量。这种方法特别适用于旨在将活性部分递送至血流以在体内 全身分布的剂型；或(ii)与人体内生物利用度数据相关并可预测人体 内生物利用度数据的体外测试；或(2)人的体内测试，其中活性部分及 (适当时)其活性代谢物的尿排泄量作为时间的函数被测量。进行测量 的间隔通常应尽可能短，使得消除速率的测量尽可能准确。根据药物 产品的性质，这种方法可能适用于段落(1)(i)中描述的剂型类别。这种 方法不适于尿排泄不是重要的消除机制的情况。(3)人的体内测试，其 中如果可以以足够的准确度、灵敏度和再现性测量活性部分及(适当 时)其活性代谢物的适当急性药理学作用，则这种作用作为时间的函 数被测量。仅当没有适当的方法可用于测量所述部分及(适当时)其活性代谢物在生物流体或排泄产物中的浓度，但有方法可用于测量适当 急性药理学作用时，这种方法才适用于段落(1)(i)中描述的剂型类别。 这种方法可特别适用于不旨在将活性部分递送至血流以进行全身分 布的剂型。(4)为了测量生物利用度而确立药物产品的安全性和有效性 的良好受控的临床测试，或为了展示生物等效性而适当设计的比较临 床试验。对于测量生物利用度或展示生物等效性，这种方法是一般方 法中最不准确、灵敏和可再现的方法。对于旨在将活性部分递送至血 流以进行全身分布的剂型，仅当不能开发出允许采用本节的段落(1)(i) 和(2)中概述的方法之一的分析方法、当本节的段落(1)(ii)、(1)(iii)和(3) 中描述的方法不可用时，这种方法才可以被认为是可接受的。对于旨 在局部递送活性部分的剂型，例如用于皮肤、眼睛和粘膜的外用制剂； 不旨在被吸收的口服剂型，例如抗酸剂或不透射线的介质；以及通过 吸入施用的支气管扩张剂(如果药理学活性的开始和持续时间确定)， 这种方法也可以被认为测量其生物利用度或展示其生物等效性是足 够准确的。(5)目前可用的确保人体内生物利用度的体外测试(例如溶 出速率测试)。
如本文所用的术语“生物相容”是指通常对接受者无毒并且对受 试者没有任何显著的不利影响的物质，并且进一步地，该物质的任何 代谢物或降解产物对受试者都是无毒的。通常，“生物相容”的物质不 会对活组织造成临床相关的组织刺激、损伤、毒性反应或免疫反应。
如本文所用的术语“可生物降解”是指将侵蚀成可溶性物质或在 生理条件下将降解成较小的单元或化学物质的物质，所述较小的单元 或化学物质本身对受试者是无毒的(生物相容的)，并且能够被受试者 代谢、消除或排泄。
如本文所用的术语“载体”描述不会对生物体造成显著刺激并且 不会消除所描述的发明的组合物的活性化合物的生物活性和性质的 物质。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合施 用给所治疗的哺乳动物。载体可以是惰性的，或者其可具有药学益处、 美容益处或兼而有之。术语“赋形剂”、“载体”或“媒介物”可互换使用， 是指适合配制和施用本文所述的药学上可接受的组合物的载体物质。 可用于本文的载体和媒介物包括本领域中已知无毒且不与其他组分 相互作用的任何这类物质。
术语“手性的”用于描述不可重叠的不对称分子，因为它们彼此为 镜像，因此具有手性的性质。这类分子也称为对映异构体，其特征在 于具有光学活性。
术语“手性”是指刚性物体不可重叠于其镜像上的几何性质(或点 或原子的空间排列)；这种物体没有第二类对称元素(镜面，σ＝S1， 反转中心，i＝S2，旋转-反射轴，S2n)。如果物体可重叠于其镜像上， 则该物体被描述为非手性的。
术语“手性轴”是指一组配体围绕其保持的轴，使得其产生不可重 叠于其镜像上的空间排列。例如，对于烯烃abC＝C＝Ccd，手性轴由 C＝C＝C键限定；并且邻位取代的联苯基C-1、C-1'、C-4和C-4'位于 手性轴上。
术语“手性中心”是指在空间排列中保持一组配体的原子，其不可 重叠于其镜像上。手性中心可以被认为是不对称碳原子的概念向任何 元素的中心原子的广义扩展。
术语“手性光”或“手性光学”是指用于研究手性物质的光学技术 (使用各向异性辐射的折射、吸收或发射)(例如，测量固定波长下的旋 光度、旋光色散(ORD)、圆二色性(CD)和发光圆偏振(CPL))。
术语“手性位的(chirotopic)”是指位于手性环境内的原子(或分子 模型中的点、基团、面等)。位于非手性环境内的原子被称为非手性 位的。
如本文所用的“接触”及其各种语法形式是指触及或者直接或局 部靠近的状态或条件。
术语“受控释放”旨在指任何含有药物的制剂，其中药物从制剂中 释放的方式和曲线是受控的。这包括立即以及非立即释放制剂，非立 即释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。受控释放系统可 以持续确定的时间段以预定的速率递送药物物质。(综述于Langer,R., “New methods of drug delivery,”Science,249:1527-1533(1990)；和Langer,R.,“Drug delivery and targeting,”Nature,392(Supp.):5-10 (1998))。一般地，释放速率由系统的设计决定，并且几乎与环境条件 如pH无关。这些系统也可持续长时间段(数天或数年)递送药物。受 控释放系统提供优于常规药物疗法的优点。例如，在摄入或注射标准 剂型后，药物的血液水平升高，达到峰值，然后下降。由于每种药物 都具有治疗范围，高于该范围有毒性，低于该范围无效，波动的药物 水平可能会导致无效和毒性的交替周期。受控释放制剂通过单次施用 将药物维持在所需的治疗范围内。受控释放系统的其他潜在优点包 括：(i)将药物局部递送至特定的身体隔室，从而降低全身药物水平；(ii)保存被身体快速破坏的药物；(iii)减少对随访护理的需求；(iv)提高 舒适度；和(v)改善顺应性。(Langer，R.，“New methods of drug delivery，”Science，249：在1528页)。
聚合物物质通常通过以下机制释放药物：(i)扩散；(ii)化学反应， 或(iii)溶剂活化。最常见的释放机制是扩散。在这种方法中，药物被 物理地截留在固体聚合物内，然后可将其注射或植入体内。然后药物 从其在聚合物系统中的初始位置迁移到聚合物的外表面，然后迁移到 身体中。有两种类型的扩散受控系统：贮库，其中药芯被聚合物膜包 围，其产生接近恒定的释放速率，和基质，其中药物贯穿聚合物系统 均匀分布。药物也可以通过化学机制释放，如聚合物的降解，或药物 从聚合物主链上的裂解。暴露于溶剂也可以激活药物释放；例如，药 物可以通过聚合物链锁定到适当位置，并且在暴露于环境流体后，外部聚合物区域开始膨胀，允许药物向外移动，或者水可以由于渗透压 而渗透药物-聚合物系统，导致孔形成并引起药物释放。这类溶剂受 控系统具有与pH无关的释放速率。一些聚合物系统可在需要时被外 部激活以释放更多的药物。从聚合物系统中释放的速率可以通过聚合 物物质的性质(例如，用于扩散受控系统的结晶度或孔结构；化学受 控系统的键的不稳定性或单体的疏水性)和系统的设计(例如，厚度和 形状)。(Langer，R.，“New methodsof drug delivery，”Science，249： 在1529页)。
聚酯如乳酸-乙醇酸共聚物显示整体(均相)侵蚀，导致基质内部中 的显著降解。为了最大限度地控制释放，通常希望系统仅从其表面降 解。对于表面侵蚀系统，药物释放速率与聚合物侵蚀速率成比例，这 消除了剂量倾卸的可能性，从而提高了安全性；可通过改变系统厚度 和总药物含量来控制释放速率，从而便于装置设计。实现表面侵蚀需 要聚合物基质表面上的降解速率比水渗透到基质本体中的速率快得 多。理论上，聚合物应该是疏水性的，但应具有连接单体的水不稳定 的键。例如，有人提出，由于酐键的不稳定性，聚酐将是有前景的一 类聚合物。通过改变聚酐共聚物中的单体比率，设计、合成持续1周 至数年的表面侵蚀聚合物并用于向脑局部递送亚硝基脲。((Langer， R.，“New methods ofdrug delivery，”Science，249：在1531页，引用 Rosen等人，Biomaterials 4,131(1983)；Leong等人，J.Biomed.Mater. Res.19,941(1985)；Domb等人，Macromolecules 22,3200(1989)； Leong等人，J.Biomed.Mater.Res.20,51(1986)，Brem等人，Selective CancerTher.5,55(1989)；Tamargo等人，J.Biomed.Mater.Res.23,253 (1989))。
已经合成了若干不同的表面侵蚀聚原酸酯系统。添加剂置于聚合 物基质内部，这导致表面以与基质的其余部分不同的速率降解。这种 降解模式的发生可能是因为这些聚合物根据pH而以非常不同的速率 侵蚀，并且添加剂保持基质本体的pH与表面不同。通过改变添加剂 的类型和量，可以控制释放速率。((Langer，R.，“New methods of drugdelivery，”Science，249：在1531页，引用Heller等人，见Biodegradable Polymers asDrug Delivery Systems，M.Chasin和R.Langer编著 (Dekker,New York,1990)，第121-161页))。用于受控释放药物递送系 统的聚合物物质包括聚(α-羟基酸)、丙烯酸、聚酐及其他聚合物，如 聚己内酯、乙基纤维素、聚苯乙烯等。
如本文所用的术语“化妆品组合物”是指旨在要摩擦、倾倒、喷洒 或喷涂在受试者或其任何部分上、引入到或以其他方式施加于受试者 或其任何部分以用于清洁、美化、提升吸引力或改变外观的组合物， 或旨在用作任何这种制品的组分的制品，但这种术语不包括皂。
如本文所用的术语“化妆品可接受的载体”是指常规上可用于化 妆品的外用施用的基本上无毒的载体，化合物与其一起将保持稳定性 和生物可利用性。
如本文所用的术语“共价连接”是指化学键合的形式，其特征在于 原子之间共享电子，由此稳定地平衡原子之间的吸引力和排斥力。
如本文所用的术语“霜”是指水包油或油包水型的粘性液体或半 固体乳液。如本文所用，“乳液”是指其中分散相和分散介质是不混溶 的液体的胶体系统，其中分散液体以小珠的形式分布在分散介质液体 的整个主体中。稳定的碱性乳液含有至少两种液体和乳化剂。常见类 型的乳液有水包油型，其中油是分散的液体，且水溶液如水是分散介 质，和油包水型，其中相反地，水溶液是分散相。也有可能制备非水 性的乳液。水包油型的霜包括护手霜和粉底霜。油包水霜包括冷霜和 润肤霜。如本文所用的术语“润肤剂”是指两相系统中的脂肪或油(意指 一种液体以小滴的形式分散在整个另一种液体中)。润肤剂通过在角质层上形成闭合油膜来软化皮肤，从而防止因皮肤较深层中的蒸发而 干燥。因此，润肤剂用作保护剂和软化皮肤的试剂，使皮肤更柔软。 润肤剂也用作递送疏水性化合物的媒介物。用于制造化妆品的常见润 肤剂包括但不限于黄油，如芦荟黄油、杏仁黄油、鳄梨黄油、可可黄 油、咖啡黄油、烛果黄油、芒果黄油、莫勒黄油、橄榄黄油、娑罗双 树黄油、酪脂树黄油，甘油和油，如杏仁油、芦荟汁油、杏桃核仁油、 鳄梨油、巴巴苏油、黑孜然籽油、琉璃苣籽油、巴西坚果油、山茶油、 蓖麻油、椰子油、鸸鹋油、月见草籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、榛果油、荷荷巴油、夏威夷果油、澳洲坚果油、白芒花籽油、矿物油、苦 楝籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、李子仁油、 石榴籽油、罂粟籽油、南瓜籽油、米糠油、玫瑰果籽油、红花油、沙 棘油、芝麻籽油、乳木果油、大豆油、葵花油、琼崖海棠油、土耳其 红油、核桃油、小麦胚芽油。
术语“延迟释放”在本文中以其常规意义使用，是指其中在制剂的 施用与药物从其中释放之间存在时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可 以涉及或可以不涉及药物经延长的时间段逐步释放，并且因此可以是 或可以不是“持续释放”。
如本文所用的术语“树枝状聚合物”是指具有由树状臂或分支组 成的明确限定的均匀和单分散结构的纳米尺寸的径向对称分子。树枝 状聚合物含有围绕小分子或线性聚合物芯构建的对称支化单元。树枝 状聚合物从多官能芯分子向外生长，所述芯分子与含有一个反应性基 团和两个休眠基团的单体分子反应。分子的新外围可以被活化以与更 多的单体反应。
如本文所用的术语“衍生物”意指可以由具有类似结构的另一种 化合物在一个或多个步骤中产生的化合物。化合物的一种或多种“衍 生物”保留化合物至少一定程度的所需功能。因此，“衍生物”的替代 术语可以是“功能衍生物”。衍生物可包括化合物的化学改性，如烷基 化、酰化、氨基甲酰化、碘化或使化合物衍生化的任何改性。这类衍 生化分子包括例如其中游离氨基已被衍生化以形成胺盐酸盐、对甲苯 磺酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、氯乙酰基或甲缩醛基团的那些分子。 游离羧基可以被衍生化以形成盐、酯、酰胺或酰肼。游离羟基可以被 衍生化以形成O-酰基或O-烷基衍生物。组氨酸的咪唑氮可以被衍生 化以形成N-im-苄基组氨酸。
“差示扫描量热法(DSC)”是可用于检测固体样品中的相转变的热 分析技术，方式是通过测量这类转变期间吸收或释放的热量。
剂量-效应曲线。药物的作用强度(y轴)可以被绘制为施用的药物 的剂量(X轴)的函数。(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ed.JoelG.Hardman,Lee E.Limbird,Eds.，第10版， McGraw Hill,New York(2001)，第25、50页)。这些图被称为剂量- 效应曲线。这种曲线可以针对其组分中的每一者分解成更简单的曲 线。这些浓度-效应关系可以被视为具有四个特征变量：效力、斜率、 最大功效和个体差异。
剂量-效应曲线沿浓度轴的位置表示药物的效力。同上。例如， 如果要通过透皮吸收施用药物，则需要高效力的药物，因为皮肤吸收 药物的能力是有限的。
剂量-效应曲线的斜率反映药物的作用机制。曲线的陡度决定可 用于实现临床效果的剂量范围。
术语“最大或临床功效”是指药物可产生的最大效果。最大功效主 要由药物及其受体-效应物系统的性质决定，并反映在曲线的平台中。 在临床使用中，药物的剂量可能会受到不良影响的限制。
生物学差异。在指定的浓度或药物下，不同个体中可能会出现不 同强度的作用。因此可能需要一定的浓度范围以在所有的受试者中产 生指定强度的作用。
最后，当对效力、最大功效和斜率的差异进行适当校正时，不同 的个体对相同浓度的药物的反应程度可能会有所不同。
药物作用的持续时间由浓度超过最小有效浓度(MEC)的时间段 决定。在施用一定剂量的药物之后，其作用通常显示出特征性的时间 模式。药物作用与时间的关系图说明了药物作用的时间特征及其与治 疗窗的关系。在药物浓度超过所需效果的MEC之前存在滞后期。在 反应开始之后，随着药物继续被吸收和分布，作用强度增加。这达到 峰值，其后药物消除导致作用强度下降，当药物浓度回落到MEC以 下时作用强度消失。治疗窗反映了提供功效而没有不可接受的毒性的 浓度范围。一般地，可以施用另一剂量的药物以随着时间的推移将浓 度维持在治疗窗内。术语“制剂”和“组合物”在本文中可互换使用，是 指所描述的发明的包含所有活性和惰性成分的产品。
如本文所用的术语“全层皮肤”是指含有表皮和整个厚度的真皮 的皮肤。
如本文所用的术语“凝胶”是指由高分子量聚合物在水性或醇性 基质中制备的粘性、果冻状半固体或固体。醇性凝胶是干燥和冷却性 的，而非醇性凝胶是更润滑的，并且非常适合例如干燥鳞屑病变。由 于凝胶有干燥效果，特别是含有醇的那些凝胶，它们可引起皮肤的刺 激和开裂。淀粉和芦荟是制造凝胶化妆品制剂中常用的试剂。
如本文所用的术语“亲水性”是指对极性物质如水具有亲和力的 材料或物质。
如本文所用的术语“疏水性”是指对非极性或中性物质具有亲和 力的材料或物质。
如本文所用的术语“包合配合物”是指由两个或更多个分子组成 的实体，其中主体分子仅利用物理力完全或部分地含有客体分子。不 涉及到共价键合。环糊精是典型的主体分子，并且可含有多种客体分 子和化合物。包合配合物的插入化合物被认为与环糊精“配合”。不是 包合配合物的一部分的化合物被认为是“单独的”或“未配合的”。
如本文所用的术语“刺激物”是指局部作用于皮肤以根据刺激物 浓度诱导充血(意指区域或身体部分中的血液过量，通常表现为该区 域中的红色、潮红或发热)、炎症和干燥的物质。刺激剂包括但不限 于酒精、芳香氨烈酒、安息香酊、樟脑辣椒和煤焦油提取物。
术语“分离的”在本文中用于指这样的物质，如但不限于化合物、 核酸、肽、多肽或蛋白质，其：(1)大体上或基本上不含见于其天然存 在的环境中与其伴随或相互作用的组分。术语“大体上不含”或“基本 上不含”在本文中用于指相当或显著地不含或超过约95％、96％、97％、 98％、99％或100％不含。分离的物质任选包含未见于其天然环境中 的物质的物质；或(2)如果该物质在其天然环境中，则该物质已通过对 组合物进行有意的人为干预而被合成地(非天然地)改变和/或被放置 在对见于该环境中的物质不是天然的细胞(例如，基因组或亚细胞器) 中的位置处。可以对处于其天然状态内或从其天然状态移除的物质进 行改变以产生合成物质。
如本文所用的术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子并 因此具有相同分子量但化学结构不同的两种或更多种分子中的一种。 异构体的原子连接性可能不同(结构异构体)，或者它们可具有相同的 原子连接性，但仅是原子在空间中的排列或构型不同(立体异构体)。 立体异构体可包括但不限于E/Z双键异构体、对映异构体和非对映异 构体。当适当取代时可赋予立体异构的结构部分包括但不限于烯属、 亚胺或肟双键；四面体碳、硫、氮或磷原子；和累积二烯烃(allenic) 基团。对映异构体是不可重叠的镜像。化合物的等份旋光形式的混合 物被称为外消旋混合物或外消旋体。非对映异构体是非镜像的立体异 构体。本发明提供本文所述的任何化合物的每种纯立体异构体。这类 立体异构体可包括对映异构体、非对映异构体或E或Z烯烃、亚胺 或肟异构体。本发明还提供立体异构混合物，包括外消旋混合物、非 对映异构混合物或E/Z异构混合物。可以以纯的形式合成立体异构体 (Nógrádi,M.；Stereoselective Synthesis,(1987)VCH Editor Ebel,H.and AsymmetricSynthesis，第3-5卷，(1983)Academic Press，Morrison,J. 编著)，或者可通过多种方法将它们拆分，如通过结晶和色谱技术 (Jaques,J.；Collet,A.；Wilen,S.；Enantiomer,Racemates,and Resolutions, 1981,John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis，第2卷，1983, Academic Press，Morrison,J编著)。此外，所描述的发明的化合物可 作为对映异构体、非对映异构体、异构体存在，或者可存在两种或更 多种化合物以形成外消旋或非对映异构混合物。
如本文所用的短语“局部施用”是指在体内的特定位置施用治疗 剂，其可导致局部药理作用。生物活性剂向诸如器官、细胞或组织的 位置的局部递送也可导致在这些局部部位或组织中存在治疗上有用 的持久的生物活性剂，因为生物活性剂从这些位置分布、代谢和消除 的途径可能不同于限定递送至一般性全身循环的生物活性剂的药代 动力学持续时间的途径。
如本文所用的术语“局部药理作用”是指限于某一位置的药理作 用，即靠近某一位置、某处、区域或部位。如本文所用的短语“主要 局部药理作用”是指与全身性施用相比，局部施用实现药物限于某一 位置至少1至3个数量级的药理作用。
如本文所用的术语“长期”释放是指构建和布置成持续至少7天且 优选约30至约60天递送治疗水平的活性成分的植入物。
术语“最小有效浓度”、“最小有效剂量”或“MEC”可互换使用，是 指在大多数患者中产生所需药理作用所需的药物的最小浓度。
如本文所用的术语“最大耐受剂量”是指不产生不可接受的毒性 的药物的最高剂量。
术语“旋光性”是指当偏振光通过含有一个或多个不对称碳原子 或手性中心的分子时，偏振光的平面向右或向左的方向变化。旋转方 向如果向右由加号(+)或d-表示；如果向左则由减号(-)或/-表示。具有 右手构型(D)的分子通常是右旋的，D(+)，但也可以是左旋的，L(-)。 具有左手构型(L)的分子通常是左旋的，L(-)，但也可以是右旋的， D(+)。具有这种性质的化合物被说成是光学活性的，并且被称为光学 异构体。偏振光平面的旋转量随分子而变化，但对于任何两种异构体 来说是相同的，尽管方向相反。
如本文所用的术语“肠胃外”是指这样的施用途径，其中药物或药 剂不经过胃或“肠”而进入身体，因此不会遇到肝脏的首过效应。实例 包括但不限于经由注射引入体内(即通过注射施用)，包括例如皮下 (即，在皮肤下面注射)、肌内(即，注射到肌肉中)；静脉内(即，注射 到静脉中)、鞘内(即，注射到脊髓周围或脑的蛛网膜之下的空间中)、 心室内注射、脑池内注射或输注技术。使用针头递送肠胃外施用的组 合物。
如本文所用的术语“颗粒”是指极小的成分，其可整体或部分地含 有至少一种如本文所述与HPBCD配合的活性剂。术语“微粒”在本文 中一般用于指各种尺寸为约10nm至2000微米(2毫米)的基本上球形 的结构，并且一般包括小于约2000微米(2毫米)的微胶囊、微粒、纳 米颗粒、纳米胶囊、纳米球以及颗粒。颗粒可以在被包衣围绕的芯中 含有包合配合物。包合配合物也可以分散在整个颗粒中或吸附在颗粒 上。颗粒可具有任意级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二 级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，及其任意组合。颗粒可 进一步包括药学和医学领域中常规使用的任何物质，包括但不限于可 侵蚀、不可侵蚀、可生物降解或不可生物降解的物质或其组合。颗粒 可以是在溶液或半固体状态下含有包合配合物的微胶囊。颗粒实际上 可具有任何形状。
如本文所用的术语“渗透”及其各种语法形式是指物质通过皮肤 的递送。
如本文所用的术语“渗透促进剂”是指已知加速物质通过皮肤的 递送的试剂。
“经皮吸收”是物质从皮肤外部吸收到皮肤下面的位置，包括吸收 到血流中。人体皮肤的表皮与吸收速率高度相关。通过角质层标志着 经皮吸收的速率限制步骤。经皮吸收例如药物所涉及的主要步骤包括 建立浓度梯度，所述浓度梯度提供药物穿过皮肤移动的驱动力、药物 从媒介物向皮肤中的释放-分配系数和药物穿过皮肤层的扩散-扩散系 数。这些因素彼此之间的关系总结为以下方程：
J＝Cveh x Km.D/x [式1]
其中J＝吸收速率
Cveh＝药物在媒介物中的浓度
Km＝分配系数
D＝扩散系数。
有许多因素影响物质经皮吸收的速率。它们主要如下：(i)浓度。 物质越浓，吸收速率越大；(ii)施加药物的皮肤表面积的大小。施加 物质的皮肤的接触面积越宽阔，吸收速率越大；(iii)施加的解剖部位。 身体不同区域的皮肤厚度不同。更厚和更完整的角质层会降低物质的 吸收速率。面部区域的角质层比例如手掌的皮肤薄得多。面部皮肤的 构造和角质层的薄度为身体的经皮吸收提供了优化的区域，以允许活 性剂经过身体局部和全身递送；(iv)水合。水合(意指增加皮肤的水含 量)导致角质层膨胀，这增加了渗透性；(v)皮肤温度升高增加渗透性； 和(vi)化合物和媒介物的组成也决定物质的吸收性。大多数局部施加 的物质都被掺入到基质或媒介物中。选择用于局部施加的媒介物将极 大地影响吸收，并且本身可对皮肤具有有益效果。决定媒介物的选择 和穿过皮肤的转移速率的因素有物质的分配系数、分子量和水溶解 度。角质层的蛋白质部分对水溶性物质是渗透性最强的，且角质层的 液体部分对脂溶性物质是渗透性最强的。因此具有液体溶解度和水溶 解度的物质可以更容易地穿过角质层。参见Dermal Exposure Assessment:Principles andApplications，EPA/600/8-91/011b，1992年1 月，Interim Report–Exposure AssessmentGroup,Office of Health and Environmental Assessment,U.S.EnvironmentalProtection Agency, Washington,D.C.20460。
术语“药物组合物”在本文中用于指用来对目标病状或疾病进行 预防、减轻强度、治愈或以其他方式治疗的组合物。
术语“药学上可接受的”用于指与制剂或组合物的其他成分相容 并且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。载体必须具有足够高 的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用给所治疗的受试者。载体进 一步应保持活性剂的稳定性和生物利用度。例如，术语“药学上可接 受的”可意指由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他普 遍公认的药典中列出用于动物，并且更特别地用于人。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断 范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激 性、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。当用于药 物时，盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可方便地用 于制备其药学上可接受的盐。这类盐包括但不限于由以下酸制备的 盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对 甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘 -2-磺酸和苯磺酸。另外，这类盐可制备为碱金属或碱土金属盐，如羧 酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。所谓“药学上可接受的盐”意指在合理的 医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度的 毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。 药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，P.H.Stahl等人在 “Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”中详 细地描述了药学上可接受的盐(Wiley VCH,Zurich,Switzerland: 2002)。所述盐可在本发明中描述的化合物的最终分离和纯化期间原 位制备，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而单独地制备。 代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸 盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己 酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐 (羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸 盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸 盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，碱性 含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、 乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸 二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基 卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分 散的产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如 盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸 和柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在本发明中描述的化合物的最终分离 和纯化期间通过使含羧酸的部分与合适的碱(如药学上可接受的金属 阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔 胺反应而原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱 土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季氨 和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、 三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺 包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。药学上可接受的盐 也可采用本领域中熟知的标准程序获得，例如通过使足够碱性的化合 物如胺与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。还可以制备 羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙或镁)盐。
术语“聚合物”是指由许多重复亚单元组成的大分子或高分子。术 语“单体”是指可与其他分子化学结合以形成聚合物的分子。如本文所 用的术语“共聚物”是指衍生自一种以上单体的聚合物。
如本文所用的术语“方法”是指用于制备药物产品的一系列操作、 动作和控制。
如本文所用的术语“脉冲式释放”是指其中以一个或多个预定时 间间隔爆发性释放药物的任何含药物制剂。
如本文所用的术语“纯化”及其各种语法形式是指从外来、外部或 不良的要素中分离或释放的过程。
如本文所用的术语“外消旋体”是指彼此抵消光学效应的两种光 学活性组分的等摩尔混合物，并且因此是非光学活性的。
术语“释放”及其各种语法形式是指活性药物组分的溶解和溶解 或增溶的物质通过以下过程的组合扩散：(1)环糊精的水合，(2)溶液 扩散到环糊精中；(3)药物的溶解；和(4)溶解的药物扩散出环糊精。
如本文所用的术语“保留率”或“RR”是指在给定时间段内维持相 同药物的患者的比例。药物保留率是用于评价治疗有效性和安全性的 工具。
如本文所用的术语“相同”是指在种类、数量上一致；特征或条件 不变。
如本文所用的术语“相似”是指具有一般的相似性。
如本文所用的术语“皮肤”是指身体中由若干层组成的最大器官， 其在生物体内平衡中起重要作用，并且由表皮和真皮组成。由以角质 层开始的若干层组成的表皮是皮肤的最外层，且最内的皮肤层是深真 皮。皮肤具有多种功能，包括热调节、代谢功能(维生素D代谢)和免 疫功能。图1示出了皮肤解剖图。
在人类中，皮肤的通常厚度为1-2mm，尽管在身体的不同部分 中有相当大的差异。表皮和真皮的相对比例也是变化的，并且厚的皮 肤见于任一层或两层增厚的区域。例如，在背部的肩胛间(肩胛骨之 间)区域，其中真皮特别厚，皮肤厚度可超过5mm，而在眼睑上，其 可不到0.5mm。一般地，身体的背部或伸肌面上的皮肤比腹部或屈 肌面上的皮肤厚；然而，手和脚的情况并非如此。手掌和脚底的皮肤 比除了肩胛内区域之外的任何背表面都要厚。除了厚的真皮外，手掌 和脚底还具有特征性增厚的表皮。
整个皮肤表面布满了许多细沟，这些细沟在确定的方向上延伸并 彼此交叉，以界定小的长菱形或矩形区域。这些细沟对应于真皮表面 上的类似细沟，使得在截面中，表皮与真皮之间的边界线呈现波浪状。 在手掌和脚底的厚皮肤上，所述区域形成由平行的成行细沟分开的长 窄脊，并且在指尖中，这些脊排列成复杂的环、轮(verticil)和旋儿， 它们为每个人给出指纹特征。这些脊在表皮最厚的区域更突出。
在外部有表皮脊之处，在真皮表面上有相应较窄的突起，称为“钉 突”。每个钉突任一侧上的真皮乳突不规则地突出到表皮中。在手掌 和脚底以及皮肤的其他敏感部分中，真皮乳突众多、高，并且通常是 分支的，并且高度不同(从0.05mm至0.2mm)。在机械要求轻且表皮 较薄之处，如在腹部和面部，乳突低且数量较少。
表皮为身体提供了抵御环境的缓冲区。其提供创伤保护，排除毒 素和微生物并提供半渗透膜，将重要的体液保持在保护性包膜内。传 统上，表皮分成若干层，其中两层代表生理上最重要的层。基底细胞 层或生发层是重要的，因为其是再生细胞的主要来源。在伤口愈合过 程中，这是在大多数情况下经历有丝分裂的区域。上表皮(包括皮层 和粒层)是形成正常表皮-屏障功能的另一区域。
角质层是无血管的多层结构，其功能是作为对环境的屏障，并防 止经表皮的水分流失。最近的研究显示，酶促活性参与角质层中酸罩 的形成。酸罩和角质层一起使皮肤对水及其他极性化合物的渗透性不 高，并间接保护皮肤免受微生物的侵袭。健康人中正常表面皮肤pH 在4与6.5之间；其根据身体上的皮肤面积而变化。这种低pH形成 了增强皮肤屏障功能的酸罩。
角质层下面的表皮的其他层包括透明层、颗粒层、生发层和基底 层。每一者含有具有特定功能的活细胞(图2)。例如由表皮中的黑素 细胞产生的黑色素负责皮肤的颜色。朗格汉斯细胞参与免疫加工。
包括毛囊、皮脂腺和汗腺、指甲和趾甲的真皮附属物起源于表皮 并伸入真皮毛囊中，且皮脂腺和汗腺提供上皮细胞，用于未穿透真皮 的伤口(称为部分厚度伤口)的快速上皮再生。皮脂腺负责分泌润滑皮 肤的分泌物，从而保持其柔软和有弹性。它们在面部中最多，并且在 手掌和脚底中稀疏。汗腺分泌物控制皮肤pH以防止真皮感染。汗腺、 真皮血管和皮肤中的小肌肉(是鸡皮疙瘩的原因)控制身体表面的温 度。皮肤中的神经末梢包括疼痛、触觉、热和冷的感受器。这些神经 末梢的损失会通过降低组织对外力的耐受性而增加皮肤皲裂的风险。
基底膜既分隔又连接表皮和真皮。当基底膜中的表皮细胞分裂 时，一个细胞保留下来，且另一个通过颗粒层迁移到表面角质层。细 胞在表面死亡并形成角蛋白。表面上的干燥角蛋白称为鳞屑。过度角 化(增厚的角蛋白层)经常见于足跟，如果患者是糖尿病患者，则表明 皮脂腺和汗腺功能丧失。基底膜随着衰老而萎缩；基底膜与真皮之间 的分离是老年人皮肤撕裂的一个原因。
真皮或真正的皮肤是支持和滋养表皮的血管结构。此外，在真皮 中有感觉神经末梢，其传送关于疼痛、压力、热和冷的信号。真皮分 为两层：浅表真皮和深层真皮。
浅表真皮由细胞外基质(胶原、弹性蛋白和基底质)组成，并且含 有血管、淋巴管、上皮细胞、结缔组织、肌肉、脂肪和神经组织。真 皮的血管供应负责滋养表皮和调节体温。成纤维细胞负责产生皮肤的 胶原和弹性蛋白组分，其使皮肤充盈。纤连蛋白和透明质酸由成纤维 细胞分泌。真皮的结构完整性在皮肤的正常功能和活力外观中发挥作 用。
深层真皮位于皮下脂肪之上；其含有较大的血管网络和胶原纤维 以提供拉伸强度。其还由纤维弹性结缔组织组成，该组织是黄色的， 并且主要由胶原组成。成纤维细胞也存在于此组织层中。血管化良好 的真皮比皮下组织或肌肉承受压力的时间更长。皮肤中的胶原对皮肤 赋予韧性。真皮创伤(例如龟裂或脓疱)累及表皮、基底膜和真皮。通 常，真皮损伤快速愈合。
将物质施加于皮肤以引起四种一般作用中的一种或多种：对皮肤 表面的作用、角质层内的作用；需要渗透到表皮和真皮中的作用；或 由于足够量的给定物质通过表皮和真皮递送至脉管系统以产生治疗 性全身浓度而产生的全身作用。
术语“可溶性”和“溶解度”是指易于溶解在指定流体(溶剂)中的性 质。术语“不溶性”是指物质在指定溶剂中溶解度最小或有限的性质。 在溶液中，溶质(或溶解的物质)的分子均匀地分布在溶剂的分子当中。 “悬浮液”是分散体(混合物)，其中细碎的物质与另一种物质组合，前 者是如此细碎并混合，以至于其不会快速沉降出来。在日常生活中， 最常见的悬浮液是固体在液体中的悬浮液。可以使用的可接受的媒介 物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。如本文所用，术语 “溶解度”意指相对于化合物的总量(例如，包括配合及非配合形式的 化合物的量)的溶解度。
根据欧洲药典在，在15至25℃范围内化合物在水中的溶解度定 义如下：
每克化合物的溶剂(mL)
Figure BDA0003445785510000541
如本文所用的术语“增溶剂”是指能够使溶质溶解的那些物质。
“溶液”通常被认为是两种或更多种物质的均匀混合物。其通常 (但不一定)是液体。在溶液中，溶质(或溶解的物质)的分子均匀地分 布在溶剂的分子当中。
如本文所用的术语“溶剂合物”是指通过溶剂分子与溶质的分子 连接形成的配合物。
如本文所用的术语“溶剂”是指能够溶解另一种物质(称为“溶质”) 以形成均匀分散的混合物(溶液)的物质。
如本文所用的术语“分厚皮肤”是指含有表皮和部分真皮的皮肤。
如本文所用的术语“稳定性”及其各种语法形式是指特定制剂保 持在其物理、化学、微生物、治疗和毒理学规格以内的能力。
除另有说明外，关于包合配合物的“基本上纯的”意指含有约或不 到约15％杂质的包合配合物的制剂，其中所述杂质意指除了化合物和 HPBCD的包合配合物之外的化合物。基本上纯的制剂包括含有不到 约15％杂质的制剂，如含有不到约15％、12％、10％、8％、5％、3％、 2％、1％和0.5％杂质中的任一者的制剂。
如本文所用的术语“取代的”是指由于化学反应而将一种元素或 基团置换为另一种元素或基团。“取代基”是原子或基团，其由于化学 反应而在分子中置换另一原子或基团。对于所描述的发明，除另有说 明外，涵盖多取代度。
如本文所用的术语“表面活性剂”或“表面活性试剂”是指至少部 分两亲性的试剂，通常是有机化学化合物，即通常含有疏水性尾部基 团和亲水极性头部基团。表面活性剂通常根据亲水基团的性质进行分 类。或者，HLB(亲水-亲脂平衡)作为表面活性剂的亲水性(“亲水”)和 疏水性(“憎水”)基团的关系的经验表达是亲水基团的重量百分比除以 5，以减小值的范围。HLB值越高，表面活性剂越溶于水。例如，以 摩尔计，例如100％亲水性分子(例如，聚乙二醇)的HLB值将为20。 聚氧乙烯链长的增加(其增加极性)增加HLB值；在恒定的极性链长 下，烷基链长或脂肪酸基团数的增加降低极性和HLB值。油包水乳 液(w/o)需要低HLB表面活性剂。水包油(o/w)乳液通常需要较高HLB 的表面活性剂。例如，Triton-X45的HLB值为9.8；但其可在水中分 散(不溶解)，而Triton X-35(HLB＝7.8)和Triton X-100(HLB＝13.4)的共 混物将是水溶性的。HLB值是加合性的；为了获得所需的HLB值， 可以使用每种表面活性剂的HLB值的加权平均值。
本文所用的术语“易感”是指有某种风险。
术语“持续释放”(也称为“延长释放”)在本文中以其常规意义使 用，是指这样的药物制剂，其经延长的时间段提供药物的逐步释放， 并且优选(尽管不一定)经延长的时间段导致药物的血液水平基本上恒 定。
如本文所用的术语“症状”是指由特定的疾病或病症引起并伴随 该疾病或病症的现象，并且用作其指征。
如本文关于赋形剂所用的术语“技术级”是指在规格和/或功能、杂 质和杂质分布方面可能不同的赋形剂。
如本文所用，术语“治疗剂”或“活性剂”是指所描述的发明的组合 物的负责产生预期治疗效果的成分、组分或组成成分。
如本文所用的术语“治疗组分”是指在一定百分比的群体中消除、 减少或预防特定疾病表现的进展的治疗有效剂量(即，施用的剂量和 频率)。常用治疗组分的实例是ED50，其描述在50％的人群中对特定 疾病表现是治疗有效的特定剂量中的剂量。
如本文所用的术语“治疗效果”是指治疗的后果，其结果经判断为 可取的和有益的。治疗效果可包括直接或间接地阻止、减轻或消除疾 病表现。治疗效果还可以包括直接或间接地阻止、减轻或消除疾病表 现的进展。
如本文所用的术语“外用”是指在施加点或紧邻施加点下方施用 发明的组合物。如本文所用的术语“外用施用”和“外用施加”可互换使 用，是指将CD包合配合物递送到组织或细胞的一个或多个表面上， 包括上皮表面。如果组合物是液体，则可以通过倾倒、滴加或喷洒施 加；如果是软膏、洗剂、霜剂、凝胶等，则在上面擦拭；如果是粉末， 则撒粉；如果是液体或气雾剂组合物，则喷雾；或者通过任何其他适 当的方式。外用施用通常提供局部而不是全身作用。
通常将物质施加于皮肤以引起四种一般作用中的一种或多种：对 皮肤表面的作用、角质层内的作用、需要渗透到表皮和真皮中的作用 或由于足够量的给定物质通过表皮和真皮递送至脉管系统以产生治 疗性全身浓度而产生的全身作用。对皮肤表面的作用的一个实例是膜 的形成。膜形成可以是保护性的(例如，防晒剂)和/或闭塞性的(例如， 通过减少水分从皮肤表面损失来提供保湿效果)。角质层内作用的一 个实例是皮肤保湿；其可涉及干外部细胞通过表面膜的水合或水在富 脂质细胞间层中的嵌入；角质层也可作为储存相(reservoir phase)或贮 库(depot)，其中外用施加的物质由于分配到皮肤组分中或与皮肤组分 结合而积累。
一般认为，短期渗透是通过皮肤的毛囊和皮脂器官进行的，而长 期渗透是穿过细胞发生的。物质渗透到有活力的表皮和真皮中可能难 以实现，但是一旦发生，物质向真皮中的持续扩散有可能导致其转移 到真皮的微循环中，然后进入总循环。然而，有可能制定提供基本上 局部递送的递送系统。
在医学上，外用意指施加于皮肤表面或一些其他表面-许多外 用药物是表皮应用的(epicutaneous)，意指它们被直接施加于皮肤。外 用药物也可以是吸入性的，如哮喘药物，或施加于皮肤以外的组织的 表面，如施加于结膜的滴眼剂，置于耳内的滴耳剂，或施加于牙齿表 面的药物。
如本文所用的术语“透皮通量”是指物质穿过真皮屏障吸收的速 率。通量与跨越屏障的浓度差成比例。
如本文所用的术语“治疗(treat/treated/treating)”是指治疗性治疗和 /或预防性或防止性措施，其中的目的是预防或减缓(减轻)不利的生理 病状、病症或疾病，或实现有益或所需的临床结果。出于本发明的目 的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻；病状、病症或 疾病程度的减弱；病状、病症或疾病状态的稳定(即，不恶化)；病状、病症或疾病发作的延迟或进展的减缓；病状、病症或疾病状态的改善； 以及病状、病症或疾病的缓解(无论是部分的还是完全的)，无论可检 测还是不可检测，或者有起色或改善。如本文所用的术语“治疗 (treat/treating)”进一步指实现以下中的一项或多项：(a)降低病症的严 重程度；(b)限制所治疗的病症的特征性症状的发展；(c)限制所治疗 的病症的特征性症状的恶化；(d)限制先前已患有病症的患者的病症复 发；和(e)限制先前有病症的症状的患者的症状复发。治疗包括引起 临床上显著的反应而没有不可接受水平的副作用。治疗还包括与未接 受治疗的预期生存期相比延长生存期。
如本文所用的术语“范德华力”是指在气体中、在液化和固化气体 中以及在几乎所有的有机液体和固体中使中性分子彼此吸引的相对 弱的电力。
如本文所用的术语“粘度”是指流体抵抗倾向于引起流体流动的 力的性质。粘度是流体的流动阻力的量度。阻力是当流体的层试图彼 此滑动时由所产生的分子间摩擦引起的。粘度可以有两种类型：动态 (或绝对)粘度和运动粘度。绝对粘度或绝对粘度的系数是内部阻力的 量度。动态(或绝对)粘度是当保持被流体分开单位距离时使一个水平 面相对于另一个水平面以单位速度移动所需的每单位面积的切向力。 动态粘度通常以泊(P)或厘泊(cP)表示，其中1泊＝1g/cm2，且1cP＝ 0.01P。运动粘度是绝对或动态粘度与密度的比率。运动粘度通常以 斯托克斯(St)或厘斯托克斯(cSt)表示，其中1St＝10-4m2/s，且1cSt＝ 0.01St。
如本文所用，除有相反的具体说明外，组分的“重量％”或“重量百 分比”或“按重量计的百分比”或“重量/重量％”是指组分的重量与包括 组分的组合物的总重量的比率，以百分比表示。
CD和CD包合配合物
根据本发明的一些实施方案，用于本文的包合配合物和制剂中的 环糊精是水溶性未取代或取代的β-环糊精(BCD)。根据一些实施方 案，β-环糊精选自由甲基β-环糊精(MBCD)、羟丙基β-环糊精(HPBCD) 和磺丁基醚β-环糊精(SBEBCD)组成的组。根据一些实施方案，β-环 糊精是羟丙基β-环糊精。根据一些实施方案，β-环糊精是取代的羟丙 基β-环糊精。根据一些实施方案，还可以使用环糊精的混合物。例如， 还提供了包含活性化合物和两种或三种或四种或更多种环糊精的混 合物的制剂。
根据一些实施方案，环糊精可得自商业来源，包括但不限于按以 下商品名销售的环糊精：
Figure BDA0003445785510000591
W6 HP(Wacker Chemic AG, Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000592
W6HP TL(Wacker Chemie AG, Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000593
W6 Pharma(Wacker ChemieAG, Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000594
W7 HP(Wacker Chemie AG,Munich, Germany)、
Figure BDA0003445785510000595
W7 HP Pharma(Wacker Chemic AG,Munich, Germany)、
Figure BDA0003445785510000596
W7HP TL(Wacker Chemie AG,Munich, Germany)、CAVASOL W7 M(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000597
W7 M Pharma(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000598
W7 M TL(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
Figure BDA0003445785510000599
W8 HP(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
Figure BDA00034457855100005910
W8 HP Pharma(Wacker Chemie AG,Munich,Germany)、
Figure BDA00034457855100005911
HPB(Roquette Pharma,Geneva,IL)和
Figure BDA00034457855100005912
(Cyclex Pharmaceuticals,Inc.Lenexa,KS)。
小分子化合物的示例性类别包括但不限于：抗真菌剂、抗组胺剂； 抗高血压剂；抗原生动物剂；抗氧化剂；止痒剂；抗皮肤萎缩剂；抗 病毒剂；腐蚀剂；钙通道阻滞剂；细胞因子调节剂；前列腺素类似物； 化疗剂；刺激剂；TRPC通道抑制剂；和维生素。
如本文所用的术语“抗真菌剂”意指具有抑制真菌生长或破坏真 菌的能力的一组化学物质中的任一者。抗真菌剂包括但不限于两性霉 素B、杀念菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、 哈霉素、光明霉素、甲帕霉素、游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉 素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素、吡咯尼群、西卡宁、 杀结核菌素、绿胶霉素、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、白呋唑、布 康唑、氯登妥因、氯苄达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬 替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、 奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘 酯、氟康唑、依曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯 柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环匹罗司、氯 羟喹啉、科帕腊芬內特、双胺噻唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、 海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨酰 苯胺、丙酸钠、二苯嗪硫酮、替诺尼唑、三醋精、苄硫噻二嗪乙酸、 十一碳烯酸和丙酸锌。
术语“咪唑”(1,3-二氮杂环戊-2,4-二烯)是指具有以下结构的五元 芳族杂环：
Figure BDA0003445785510000601
由于氢原子可以位于两个氮原子中的任一个上，因此其以两种等 效的互变异构形式存在。
具有非键合电子对的咪唑的N-3氮原子对于sp2-杂化的氮原子来 说是异常碱性的。其共轭酸(称为咪唑鎓离子，并且通过共振稳定)的 pKa为大约7.0，如下所示。因此，在生理条件下，即接近中性pH的 水性条件下，咪唑很容易在其共轭碱与共轭酸形式之间相互转化。此 外，可通过N-1的完全或部分去质子化而增强的咪唑的路易斯碱度使 其成为许多金属离子(包括在生物系统中出现的那些金属离子)的优良 配体。
Figure BDA0003445785510000611
作为蛋白质中最常见的20种内源性氨基酸之一的组氨酸在其侧 链中含有咪唑环，其表现出中等的碱度和对用于咪唑本身的上述金属 离子的亲和力。由于这些性质，组氨酸残基对于许多酶、受体及其他 蛋白质的正常功能是必需的。例如，组氨酸残基充当许多酶的活性位 点中的质子转移的促进剂。组氨酸残基在通过血红蛋白协同结合和释 放氧中也起到若干关键作用。组氨酸的脱羧得到组胺，这是一种重要 的神经递质，其中咪唑部分对于与组胺受体结合是必需的。
合成咪唑存在于许多杀真菌剂、抗原生动物剂和抗高血压剂中。 咪唑也是见于茶叶和咖啡豆中的茶碱分子的一部分，并且刺激中枢神 经系统。已显示包含咪唑和过氧化氢源的眼用溶液的防腐系统针对真 菌和细菌是有效的(U.S.6,565,894)。
已知的咪唑类的实例包括但不限于组氨酸、抗微生物剂联苯苄 唑、布康唑、氯咪唑、氯登妥因(hlordantoin)、氯康唑、克霉唑、地 莫康唑、依柏康唑、益康唑、新康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、 异康唑、酮康唑、拉诺康唑、伦巴唑、咪康唑、奈康唑、NND-502、 奥莫康唑、奥昔康唑、帕康唑、舍他康唑、硫康唑、噻苯达唑和噻康 唑以及血栓烷合酶抑制剂7-(1-咪唑基)庚酸、奥扎格雷和1-苄基咪唑。
其他含氮5元芳族杂环可以被认为是咪唑的类似物。术语“咪唑 类似物”在本文中用于描述咪唑和在环中含有至少两个氮原子的相关 5元芳族杂环。这类杂环的示例有但不限于1,2,4-三唑、1,3,4-三唑、 1,2,3-三唑、四唑和吡唑以及噻二唑和噁二唑。若干三唑是有用的， 特别是作为杀真菌剂，包括阿巴康唑、CAS RN 214543-30-3、氟康唑、 京纳康唑(genaconzole)、羟基伊曲康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、普拉 康唑、雷夫康唑、沙康唑、SYN2869、T 8581、TAK 456、特康唑、 维布纳唑(vibunazole)、伏立康唑、普拉康唑和泊沙康唑。
例如通常外用施加于皮肤或粘膜以治疗真菌感染(如足癣和股癣) 以及用于阴道酵母感染的咪康唑可作为用于皮肤施加的霜剂、洗剂、 粉末、喷雾液体和喷雾粉末市售。咪康唑是具有如下结构的咪唑：
Figure BDA0003445785510000621
咪康唑(及其他唑类抗真菌剂)的抗真菌活性被认为是由于麦角固 醇合成的抑制，特别是通过抑制细胞色素P450依赖性羊毛固醇14α- 脱甲基酶。
酮康唑是具有如下结构的咪唑抗真菌剂：
Figure BDA0003445785510000631
已发现在脂溢性皮炎的治疗中是有效的。据报道，用2％米诺地 尔与酮康唑2％洗发香波对男性雄激素性脱发进行的一项开放标标签 研究显示，两组中的生长相当，均比单独使用未加药的洗发香波的生 长更好。在比较外用酮康唑2％与安慰剂的小鼠模型中观察到类似的 结果。酮康唑也已被用于治疗妇女的多毛症，并取得了一些成功。作 用机制尚不了解。
如本文所用的术语“抗组胺剂”是指在体内对抗组胺并用于治疗 过敏反应(如花粉热)和感冒症状的各种化合物中的任一者。在所描述 的发明的背景下可使用的抗组胺药的非限制性实例包括氯苯那敏、溴 苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、异丙嗪、哌 嗪、哌啶、阿司咪唑、氯雷他定和特非那定。
抗高血压剂：血压是在心脏将血液泵送到动脉中时血液推压动脉 壁的力。其水平随年龄、性别、身体活动水平和情绪变化而变化。如 本文所用的术语“高血压”是指高全身血压；全身血压短暂或持续升高 到可能会诱发心血管损伤或其他不良后果的水平。根据世界卫生组 织，“高血压”定义为持续高于140/90mmHg的收缩压/舒张压。抗高 血压剂用于降低高血压。有许多不同类型的抗高血压剂，并且它们以 不同的方式起作用以降低血压。非限制性实例包括但不限于ACE抑 制剂(例如依那普利、赖诺普利、培哚普利)；血管紧张素II受体阻滞 剂(例如氯沙坦、缬沙坦)；钙通道阻滞剂(参见上文)；利尿剂(例如阿 米洛利、呋塞米、吲达帕胺)；β-阻滞剂(例如阿替洛尔、美托洛尔、 普萘洛尔)；α-阻滞剂(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪)；中枢作用抗高血压 药(例如，甲基多巴、可乐定)；血管扩张剂(例如，肼苯哒嗪、米诺地 尔
Figure BDA0003445785510000641
)。
如本文所用的术语“抗原生动物剂”意指具有抑制原生动物生长 或破坏原生动物的能力的一组化学物质中的任一者，主要用于治疗原 生动物疾病。抗原生动物剂的实例包括但不限于乙胺嘧啶
Figure BDA0003445785510000642
磺胺嘧啶和亚叶酸。
如本文所用的术语“止痒剂”是指减少、消除或预防瘙痒的那些物 质。止痒剂包括但不限于甲地嗪和异丁嗪的药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“抗氧化剂”是指抑制氧化或由氧或过氧化物 促进的反应的物质。在所描述的发明的背景下可使用的抗氧化剂的非 限制性实例包括抗坏血酸(维生素C)及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、 抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血 酸山梨酸酯)、生育酚(维生素E)、生育酚山梨酸酯、生育酚乙酸酯、 生育酚的其他酯、丁基化羟基苯甲酸及其盐、6-羟基-2,5,7,8-四甲基 色满-2-甲酸(以商品名TroloxR市售)、没食子酸及其烷基酯(特别是没 食子酸丙酯)、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、硫辛酸、胺(例 如，N,N-二乙基羟胺、氨基-胍)、巯基化合物(例如，谷胱甘肽、N- 乙酰半胱氨酸及其衍生物)、二羟基富马酸及其盐、甘氨酸吡酮酸酯、 精氨酸吡酮酸酯、去甲二氢愈创木酸、生物类黄酮、多酚(例如，白 藜芦醇)及其类似物(例如，反式-白藜芦醇)、姜黄素、赖氨酸、甲硫 氨酸、脯氨酸、超氧化物歧化酶、水飞蓟素、茶提取物、葡萄皮/籽 提取物、黑色素和迷迭香提取物。
术语“抗皮肤萎缩活性物质”是指通过促进或维持脱屑的自然过 程而有效补充或再更新表皮层的物质。可在所描述的发明的背景下使 用的抗皱和抗皮肤萎缩活性物质的非限制性实例包括视黄酸、其前药 及其衍生物(例如，顺式和反式)和类似物；水杨酸及其衍生物、含硫 的D和L氨基酸(例如，半胱氨酸、甲硫氨酸)及其衍生物(例如，N- 乙酰半胱氨酸)和盐；硫醇，例如乙硫醇；α-羟基酸，例如乙醇酸和 乳酸；植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸和皮肤剥离剂(例如，苯酚等)。
如本文所用的术语“抗病毒剂”意指具有抑制病毒复制或破坏病 毒的能力的一组化学物质中的任一者，主要用于治疗病毒性疾病。抗 病毒剂包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、阿糖胞苷、双脱氧腺苷、 地达诺新、依度尿苷、泛昔洛韦、氟尿苷、更昔洛韦、碘苷、异丙肌 苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索利夫定、司他夫定、三氟尿苷、 伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨、乙酰吗喃、乙酰亮氨酸、金刚烷胺、 脒霉素、地拉韦啶、膦甲酸、茚地那韦、干扰素(例如，IFN-α)、凯托 沙、溶酶菌、美替沙腙、吗啉胍、奈韦拉平、鬼臼毒素、利巴韦林、 金刚乙胺、利托那韦2、沙奎那韦、盐霉素(Stailimycin)、维司托隆、 曲金刚胺、齐多夫定(AZT)和珍那佐酸。
如本文所用的术语“腐蚀剂”是指能够通过化学作用破坏或侵蚀 上皮组织的物质。腐蚀剂可用于除去死皮细胞。例如，β-羟基酸是天 然衍生的具有强溶角质作用的酸，可用于有问题的皮肤、痤疮或脱皮。
钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂作用于心脏和血管的肌细胞中的电 压门控钙通道(VGCC)。它们通过阻断钙通道来防止在被刺激时细胞 中的钙水平的大量增加，这随后导致较少的肌肉收缩。在心脏中，每 次搏动可利用的钙的减少导致心肌收缩力的降低。在血管中，钙的减 少导致血管平滑肌的收缩较少，因此血管直径增大。所产生的血管舒 张降低了总外周阻力，而心肌收缩力的降低减少了心输出量。由于血 压部分地由心输出量和外周阻力决定，因此血压下降。
钙通道阻滞剂不降低心脏对来自交感神经系统的输入的反应性。 由于血压调节是由交感神经系统(经由压力感受器反射)进行的，因此 钙通道阻滞剂允许比β-阻滞剂更有效地维持血压。然而，因为钙通道 阻滞剂导致血压降低，所以压力感受器反射经常引起交感神经活动中 的反射性增加，导致心率和收缩性增加。血压的降低也可能反映出血 管平滑肌中VDCC拮抗作用的直接影响，导致血管舒张。β-阻滞剂可 与钙通道阻滞剂结合以使这些影响最小化。
L-型VDCC抑制剂是钙进入阻断药物，其主要的药理作用是防 止或减缓钙经由L-型电压门控钙通道进入细胞。L-型钙通道抑制剂的 实例包括但不限于：二氢吡啶L-型阻滞剂，诸如尼索地平、尼卡地 平和硝苯地平、AHF(诸如4aR,9aS)-(+)-4a-氨基-1,2,3,4,4a,9a-六氢 -4aH-芴,HCl)、伊拉地平(诸如4-(4-苯并呋咱基)-1,-4-二氢-2,6-二甲基 -3,5-吡啶二甲酸甲酯1-甲基乙酯)、钙西汀(Calciseptin/calciseptine，诸 如分离自黑曼巴蛇指名亚种(Dendroaspis polylepis polylepis))、西尼地 平(还诸如FRP-8653，一种二氢吡啶型抑制剂)、地尔硫
Figure BDA0003445785510000661
(诸如 (2S,3S)-(+)-顺式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2,3-二氢-2-(4-甲 氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂
Figure BDA0003445785510000662
-4(5H)-酮盐酸盐)、地尔硫
Figure BDA0003445785510000663
(诸如苯并硫 氮杂
Figure BDA0003445785510000664
-4(5H)-酮、3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4- 甲氧基苯基)-,(+)-顺式-,单盐酸盐)、非洛地平(诸如4-(2,3-二氯苯 基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶甲酸乙基甲酯)、FS-2(诸如来自黑曼 巴蛇指名亚种毒液的分离物)、FTX-3.3(诸如来自漏斗网蜘蛛 (Agelenopsis aperta)的分离物)、硫酸新霉素(诸如C23H46N60.13.3H2SO4)、 尼卡地平(诸如1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基-2-[甲基(苯基 甲基)氨基]-3,5-吡啶二甲酸乙酯盐酸盐，也称为YC-93、硝苯地平(诸 如1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯)、尼莫 地平(诸如4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸2-甲氧 基乙基1-甲基乙基酯)或(异丙基2-甲氧基乙基1,4-二氢-2,6-二甲基 -4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯)、尼群地平(诸如1,4-二氢-2,6-二甲 基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸乙基甲基酯)、S-蜂斗菜素(诸如(3 S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-八氢-3-(2-丙烯基)-4a,5-二甲基-2-氧代 -6-萘基]Z-3′-甲硫基-1′-丙烯酸酯)、根皮素(诸如2′,4′,6′-三羟基-3-(4- 羟苯基)苯丙酮也称为3-(4-羟苯基)-1-(2,4,6-三羟苯基)-1-丙酮也称为 b-(4-羟苯基)-2,4,6-三羟基苯丙酮)、普罗托品(诸如C2OH19NO.5Cl)、 SKF-96365(诸如1-[b-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-4-甲氧基苯乙 基]-1H-咪唑,HCl)、粉防己碱(诸如6,6′,7,12-四甲氧基-2,2′-二甲基小 蘗胺烷)、(.+-.)-甲氧基维拉帕米或(+)-维拉帕米(诸如5-[N-(3,4-二甲氧 基苯乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐)和 (R)-(+)-Bay K8644(诸如R-(+)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[2-(三氟 甲基)苯基]-3-哌啶甲酸甲酯)。前述实例可以是对L型电压门控钙通 道特异性的，或者可抑制更宽范围的电压门控钙通道，例如N、P/Q、 R和T型。
用于治疗青光眼(一组可导致失明的眼部病状)的示例性药物包括 但不限于溴莫尼定/噻吗洛尔(作为
Figure BDA0003445785510000671
出售的眼用α-2-激动剂 和眼用β阻滞剂组合；多佐胺/噻吗洛尔(β阻滞剂，作为
Figure BDA0003445785510000672
出 售，用于治疗青光眼)；和左布诺洛尔(眼用β阻滞剂，作为
Figure BDA0003445785510000673
出售，用于青光眼。
前列腺素类似物。前列腺素是一组脂质化合物的一个家族，其在 体内由必需脂肪酸酶促衍生。每种前列腺素含有20个碳原子，包括 5-碳环。前列腺素具有广泛多种作用，包括但不限于肌肉收缩、介导 炎症、钙运动、激素调节和细胞生长控制。前列腺素作用于多种细胞， 包括血管平滑肌细胞(引起收缩或扩张)、血小板(引起聚集或解聚)和 脊髓神经元(引起疼痛)。科学家们在研究前列腺素F2α类似物作为降 低眼内压(IOP)的药物用于青光眼和高眼压患者时偶然发现了它们的 毛发增稠性质。例如，拉坦前列素[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基 -2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯]由Pfizer作为
Figure BDA0003445785510000674
销售。参见授予Johnstone的6,262,105号美国专利；比马前 列素(环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊 烯基)-3,4-二羟基，[1α,2β,3α,5α]，由Allergan,Inc.(Irvine,Calif.)作 为
Figure BDA0003445785510000675
(用于治疗青光眼的0.03％眼用溶液)和作为
Figure BDA0003445785510000676
(当 外用施加时改善睫毛外观)出售；(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基 -2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-间甲苯基)氧基]-1-丁烯基]环戊 基]-5-庚烯酸异丙酯或曲伏前列素(
Figure BDA0003445785510000677
Alcon)可作为 0.004％眼用溶液提供；他氟前列素的化学名称为(5Z)-7{(1R,2R,3R, 5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基}-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯 酸1-甲基乙酯。(他氟前列素，作为
Figure BDA0003445785510000681
出售)是前列腺素F2α的 氟化类似物；和16-苯氧基四降PGF2α环丙基酰胺(参见例如U.S. 7,645,800；7,514,474；7,649,021；7,632,868；7,517,912，以引用的方 式并入本文)。
如本文所用的术语“化疗剂”是指可用于治疗或控制疾病的化学 品。在所描述的发明的背景下可使用的化疗剂的非限制性实例包括替 莫唑胺、白消安、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀、美司 钠、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟尿苷、地西他滨、巯嘌呤、 培美曲塞二钠、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、酒石酸长春瑞滨、紫 杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、道诺霉素、表柔比星、多柔比星、伊达 比星、氨柔比星、吡柔比星、米托蒽醌、依托泊苷、磷酸依托泊苷、 替尼泊苷、丝裂霉素C、放线菌素D、秋水仙碱、拓扑替康、伊立替 康、吉西他滨环孢菌素、维拉帕米、伐司扑达(valspodor)、丙磺舒、 MK571、GF120918、LY335979、比立考达、特非那定、奎尼丁、 pervilleine A和XR9576。
如本文所用的术语“细胞因子”是指由细胞分泌的对其他细胞具 有多种作用的小的可溶性蛋白质物质。细胞因子介导许多重要的生理 功能，包括生长、发育、伤口愈合和免疫反应。它们通过与其位于细 胞膜上的细胞特异性受体结合而起作用，这允许在细胞中启动独特的 信号转导级联，其最终将导致靶细胞中的生物化学和表型变化。一般 地，细胞因子是局部作用的。它们包括I型细胞因子，其涵盖许多白 介素以及若干造血生长因子；II型细胞因子，包括干扰素和白介素-10； 肿瘤坏死因子(“TNF”)相关分子，包括TNFα和淋巴毒素；免疫球蛋 白超家族成员，包括白介素1(“IL-1”)；和趋化因子，这是在广泛多 种免疫及炎症功能中起关键作用的分子家族。根据细胞的状态，相同 的细胞因子可以对细胞具有不同的作用。细胞因子通常调节其他细胞 因子的表达并触发其他细胞因子的级联。细胞因子疗法的缺点源于细 胞因子的基本性质：(i)细胞因子是多效性的，意指它们平行地影响若干过程；(ii)也已知细胞因子具有冗余性，意指通过阻断一种特异性 细胞因子活性获得的效果可以被其他效果补偿(尽管这也可能是有益 的，因为当不完全缓解或在不耐受的情况下，生物制剂可以被替换为 不同的细胞因子阻滞剂)；(iii)细胞因子网络是经调节和平衡的系统， 并且其改变可导致免疫反应受损。示例性细胞因子调节剂包括但不限 于依那西普；阿达木单抗；英夫昔单抗；赛妥珠单抗和戈利木单抗 (TNFα)；利纳西普；康纳单抗(IL-1)；司妥昔单抗(IL-6)；优特克单抗 (IL-12和IL-23)；依奇珠单抗苏金单抗(IL-17、IL17A)。
瞬时受体电位阳离子(TRPC)通道在细胞类型中广泛表达，并且可 在受体介导的Ca2+信号传导中起重要作用。已知TRPC3通道是响应 于磷脂酶C偶联受体而激活的Ca2+传导通道。已显示TRPC3通道与 细胞内肌醇1,4,5-三磷酸受体(InsP3R)直接相互作用，并且该通道激 活是通过与InsP3R偶联介导的。
可用于增加动脉血流、抑制血管收缩或诱导血管舒张的药剂是抑 制TRP通道的药剂。这些抑制剂包括作为TRP通道拮抗剂的化合物。 这类抑制剂被称为活性抑制剂或TRP通道活性抑制剂。如本文所用， 术语“活性抑制剂”是指干扰或阻止TRP通道的活性的药剂。活性抑 制剂可干扰TRP通道结合激动剂如UTP的能力。活性抑制剂可以是 与天然存在的TRP通道的激活剂竞争与TRP通道上的激活结合位点 相互作用的药剂。或者，活性抑制剂可在不同于激活结合位点的位点 与TRP通道结合，但这样做时，其可例如引起TRP通道中的构象变 化，这被转导至激活结合位点，从而排除了天然激活剂的结合。或者， 活性抑制剂可干扰TRP通道上游或下游的组分，但其干扰TRP通道 的活性。这后一种类型的活性抑制剂被称为功能性拮抗剂。作为活性 抑制剂的TRP通道抑制剂的非限制性实例有氯化钆、氯化镧、SKF 96365和LOE-908。
如本文所用的术语“维生素”是指对大多数动物的营养而言微量 必需的各种有机物质中的任一种，特别在代谢过程的调节中充当辅酶 和辅酶的前体。可在本发明的背景下使用的维生素的非限制性实例包 括维生素A及其类似物和衍生物：视黄醇、视黄醛、棕榈酸视黄酯、 视黄酸、维甲酸、异维甲酸(统称为类视黄醇)、维生素E(生育酚及其 衍生物)、维生素C(L-抗坏血酸及其酯和其他衍生物)、维生素B3(烟 酰胺及其衍生物)、α羟基酸(如乙醇酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠 檬酸等)和β羟基酸(如水杨酸等)。
根据一些实施方案，与HPBCD配合的高亲脂性活性剂的特征可 在于与单独的亲脂性药剂相比在水中的溶解度提高。根据一些实施方 案，包含与用聚合物配制的HPBCD形成的活性剂-包合配合物的组合 物的特征可在于缓慢释放。根据一些实施方案，包含与用聚合物配制 的HPBCD形成的活性剂-包合配合物的组合物的特征可在于受控释 放。根据一些实施方案，包含与用聚合物配制的HPBCD形成的活性 剂-包合配合物的组合物的特征可在于持续释放。
根据一些实施方案，包含与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的 组合物的特征可在于与单独的活性剂相比溶解度提高。根据一些实施 方案，化合物当作为与环糊精的包合配合物存在时在20℃的去离子 水中的溶解度可以比未配合的活性剂增加至少约1.5倍、至少约2倍、 至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、 至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约 60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍、至少约100倍、 至少约200倍、至少约300倍、至少约400倍、至少约500倍、至少 约1,000倍、至少约2,000倍或更多。
根据一些实施方案，包含与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的 组合物的特征可在于基于接触的副作用减少。
根据一些实施方案，当与未配合的活性剂的生物利用度、稳定性 或这两者相比时，与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的生物利用度 可得到提高。根据一些实施方案，当与未配合的活性剂的稳定性相比 时，与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的稳定性可得到提高。根据 一些实施方案，当与未配合的活性剂的生物利用度、稳定性或这两者 相比时，与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的生物利用度和稳定性 可得到提高。
根据一些实施方案，包含与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的 组合物的特征可在于当与未配合的活性剂的渗透性相比时，渗透性改 善。根据一些实施方案，包含与HPBCD形成的活性剂-包合配合物的 组合物的特征可在于当与单独未配合的活性剂的保留相比时，保留改 善。
根据一些实施方案，当与未配合的活性剂的毒性相比时，活性剂 -包合配合物的毒性可降低。根据一些实施方案，包含HPBCD包合配 合物的组合物的递送可在MEC中递送至仅能够施用少量制剂体积的 位置。这包括但不限于CNS递送和眼部递送(意指递送至眼睛附近或 眼睛上的部位、眼部组织内的部位或眼内部的玻璃体内递送)。
根据一些实施方案，当与能够在相同条件下施用未配合形式的浓 度或体积相比时，活性剂-HPBCD包合配合物中的活性剂的局部有效 浓度增加。
制剂
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的。其用来意指常规上 可用于施用药物的任何基本上无毒的载体，其中本发明的包合配合物 将保持稳定性和生物利用性。药学上可接受的载体必须具有足够高的 纯度和足够低的毒性，以使其适合施用给所治疗的受试者。其进一步 应保持活性剂的稳定性和生物利用度。药学上可接受的载体可以是液 体或固体，并且当与活性剂和给定组合物的其他组分组合时，考虑计 划的施用方式进行选择，以提供所需的体积、稠度等。示例性载体包 括参与携带主题药剂或从身体的一个器官或部分向身体的另一器官 或部分运送主题药剂的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或 包封物质。每种载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分 相容，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实 例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀 粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维 素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡； 油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆 油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚 乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化 镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇； 磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。合适 的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington'sPharmaceutical Sciences”中，该文献以全文引用的方式并入本文。根据一些实施方案，药学上可接受的载体是无菌且无热原的水。根据一些实施方案，药学 上可接受的载体是林格氏乳酸盐，有时称为乳酸林格氏溶液。
根据一些实施方案，提供制剂，其包含：包合配合物，所述包合 配合物包含a)环糊精主体；和b)在环糊精的腔内的亲脂性客体化合物 或其盐；和c)载体。根据一些实施方案，载体是药学上可接受的载体。 根据一些实施方案，载体是化妆品可接受的载体。根据一些实施方案， 载体可以呈液体、固体或半固体形式。当载体是液体时，其可以是水 性或有机溶剂或其任意量的组合。根据一些实施方案，载体选自由配 合剂、填充剂、稀释剂、成粒剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、pH调 节剂、张力调节剂、佐剂、染料、基于聚合物的膜包衣和粘结剂组成 的组。根据一些实施方案，载体是注射用水、微晶纤维素、葡萄糖、 月桂基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸 镁、苯甲酸钠、硅酸铝镁、乳糖、甲醇、乙醇、丙醇和丙酮中的一者 或多者。可以使用一种以上的载体，并且本文提供的载体的组合是预 期的。
根据一些实施方案，包合配合物可包含部分或完全地包括在环糊 精分子的腔中的亲脂性化合物或其盐。根据一些实施方案，所述化合 物完全包括在环糊精分子的腔中。根据一些实施方案，所述化合物部 分地包括在环糊精分子的腔中。根据一些实施方案，所述化合物至少 85％包括在环糊精分子的腔中。根据一些实施方案，所述化合物至少 90％包括在环糊精分子的腔中。根据一些实施方案，所述化合物至少 95％包括在环糊精分子的腔中。根据包合配合物的一些实施方案，所 述化合物与环糊精的摩尔比为约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、 约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1至约1:300；即约1:1、约1:2、 约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约 1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、 约1:19、约1:20、约1:21、约1:22、约1:23、约1:24、约1:25、约 1:26、约1:27、约1:28、约1:29、约1:30、约1:31、约1:32、约1:33、 约1:34、约1:35、约1:36、约1:37、约1:38、约1:39、约1:40、约 1:41、约1:42、约1:43、约1:44、约1:45、约1:46、约1:47、约1:48、 约1:49、约1:50、约1:51、约1:52、约1:53、约1:54、约1:55、约 1:56、约1:57、约1:58、约1:59、约1:60、约1:61、约1:62、约1:63、 约1:64、约1:65、约1:66、约1:67、约1:68、约1:69、约1:70、约 1:71、约1:72、约1:73、约1:74、约1:75、约1:76、约1:77、约1:78、 约1:79、约1:80、约1:81、约1:82、约1:83、约1:84、约1:85、约 1:86、约1:87、约1:88、约1:89、约1:90、约1:91、约1:92、约1:93、 约1:94、约1:95、约1:96、约1:97、约1:98、约1:99、约1:100。
与本文所述的包合配合物(例如，化合物与环糊精的包合配合物) 一起使用的添加剂包括例如单独或与一种或多种另外的药剂一起的 一种或多种赋形剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种稳定剂、一种 或多种防腐剂(例如，包括抗微生物防腐剂)、一种或多种pH调节和/ 或缓冲剂、一种或多种张力调节剂、一种或多种增稠剂、一种或多种 悬浮剂、一种或多种粘结剂、一种或多种增粘剂、一种或多种甜味剂 等，条件为另外的组分是药学上可接受的。根据一些实施方案，制剂 可包括如本文所述的另外的组分中的两种或更多种的组合(例如，任 何2、3、4、5、6、7、8种或更多种另外的组分)。
根据一些实施方案，添加剂包括加工助剂以及药物递送调节剂和 增强剂，举例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、 纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮、 低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其任意两种或更多种的组合。其他 合适的药学上可接受的赋形剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPub.Co.,New Jersey，第18版(1996),Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association，第5版(2006)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia，第20 版(2003)及第21版(2005)。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏 血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶 性抗氧化剂，如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、 卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙 二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
合适载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙海藻酸盐、硅酸钙、 微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄芪胶、明胶、糖浆、甲基 纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、 甜味剂或调味剂。可以配制组合物，以便在通过采用本领域中熟知的 程序对患者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
具体的施用方式将取决于适应症。为了获得最佳临床反应，要由 临床医生根据临床医生已知的方法对具体施用途径和给药方案的选 择进行调整或滴定。要施用的活性剂的量是足以提供预期治疗益处的 量。要施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特 定哺乳动物或人、年龄、体重、健康状况、并行治疗(如果有的话)的 类型和治疗频率，并且可以很容易地由本领域技术人员(例如，由临 床医生)确定。
含有所描述的发明的活性剂和合适的载体的药物制剂可以是固 体剂型，其包括但不限于片剂、胶囊、扁囊、团粒、丸剂、粉末和颗 粒；外用剂型，其包括但不限于溶液、粉末、流体乳液、流体悬浮液、 半固体、软膏、糊剂、霜剂、凝胶、胶冻和泡沫；和肠胃外剂型，其包括但不限于溶液、悬浮液、乳液和干粉；包含有效量的所描述的发 明的聚合物或共聚物。本领域中还已知活性成分可与药学上可接受的 稀释剂、填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒 介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、润湿剂、增溶剂、 防腐剂等一起包含在这类制剂中。施用的方式和方法是本领域中已知 的，并且技术人员可参考各种药理学参考文献作为指导。例如，可以 查阅Modern Pharmaceutics,Banker&Rhodes,Marcel Dekker,Inc. (1979)；和Goodman&Gilman's The Pharmaceutical Basisof Therapeutics，第6版，MacMillan Publishing Co.,New York(1980)。
所描述的发明的药物组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如通 过注射，如通过推注或连续输注。可以通过经预定的时间段皮下连续 输注来施用药物组合物。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在 安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。药物组合物可采取诸如在油性 或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂， 如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
对于口服施用，可通过将活性剂与本领域中熟知的药学上可接受 的载体组合很容易地配制药物组合物。这类载体使得本公开的活性物 质能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆 液、悬浮液等，以供要治疗的患者口服摄取。可通过如下方式获得用 于口服使用的药物制剂：添加固体赋形剂，任选研磨所得混合物，并 加工颗粒的混合物，根据需要改变添加合适的助剂，以获得片剂或糖 衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括但不限于乳 糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，如但不限于玉米淀粉、 小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟 丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需 要的话，可以添加崩解剂，如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或 海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
可以为糖衣丸芯提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖 溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、 聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。 可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于确认或表征活性 化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合胶 囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软鳞片胶囊。推入配 合胶囊可含有与填充剂(举例如乳糖)、粘结剂(举例如淀粉)和/或润滑 剂(举例如滑石或硬脂酸镁)以及任选稳定剂混合的活性成分。在软胶 囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石 蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制 剂的剂量应适合这种施用。
对于口腔施用，组合物可采取例如以常规方式配制的片剂或锭剂 的形式。
对于通过吸入施用，根据所描述的发明使用的组合物可以方便地 使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合适的气体，以气雾剂喷雾形式从加压包或喷雾器中 递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀以递送计量的量来确 定剂量单位。可以配制用在吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药 筒，其含有化合物和合适粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
除了先前描述的制剂之外，所描述的发明的组合物还可以配制为 贮库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内 注射来施用。
可以以约1至约6个月或更长的间隔施用贮库注射剂。因此，例 如，组合物可与合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中 的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶衍生物，例如配制 为微溶盐。
包含本文公开的任何一种或多种活性剂的药物组合物还可以包 含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括 但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚 合物，举例如聚乙二醇。
对于肠胃外施用，药物组合物可例如配制为溶液、悬浮液、乳液 或与药学上可接受的肠胃外媒介物联合的冻干粉末。这类媒介物的实 例有水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可 以使用脂质体和非水媒介物，如固定油。媒介物或冻干粉末可含有保 持等渗性(例如，氯化钠、甘露糖醇)和化学稳定性(例如，缓冲剂和防 腐剂)的添加剂。通过常用的技术给制剂灭菌。
包合配合物也可配制为用于外用施用，特别是当治疗的目标包括 通过外用施加容易到达的区域或器官时，包括眼、皮肤、肺或下肠道 的疾病。对于这些区域或器官中的每一者，容易制备合适的外用制剂。 直肠栓剂制剂或合适的灌肠剂制剂可实现对下肠道的外用施加。也可 以使用外用施加的透皮贴剂。
所描述的发明涉及所有施用途径，包括外用、肌内、皮下、舌下、 静脉内、腹膜内、鼻内、气管内、皮内、粘膜内、海绵体内、直肠内、 进入窦、胃肠道、导管内、鞘内、心室内、肺内、进入脓肿、关节内、 心包下、进入腋窝、进入胸膜腔、皮内、颊内、经粘膜、透皮、经由 吸入、经由喷雾器和经由皮下注射。或者，可通过各种方式将药物组 合物引入到取自个体的细胞中。这类方式包括例如经由脂质体或经由 其他纳米颗粒装置的微抛射体轰击。
根据前述实施方案，药物组合物可施用一次，持续有限的时间段 或经延长的时间段作为维持治疗，例如直到病状得到改善、治愈，或 者持续受试者终生。有限的时间段可以是1周、2周、3周、4周和 最长一年，包括这类值之间的任何时间段，包括端点值。根据一些实施方案，药物组合物的施用可持续约1天、约3天、约1周、约10 天、约2周、约18天、约3周或任何这些值之间的任何范围，包括 端点值。根据一些实施方案，药物组合物可施用超过一年、约2年、 约3年、约4年或更长。
根据一些实施方案，包合配合物可与另外的治疗剂和/或另外的 治疗方式一起施用。在治疗过程中可基于施用医生的判断调整包合配 合物和另外的药剂的给药频率。当分开施用时，包合配合物和另外的 治疗剂可以不同的给药频率或间隔施用。例如，包合配合物可以每周 施用，而另外的治疗剂可以更频繁或更不频繁地施用。在一些实施方 案中，可以使用包合配合物和/或另外的治疗剂的连续释放制剂。用 于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域中已知的。可以采用本文 所述的施用配置的组合。在一些实施方案中，包合配合物可以每天施 用，且另外的治疗剂可以每月施用。在一些实施方案中，包合配合物 可以每周施用，且另外的治疗剂可以每月施用。
根据前述实施方案，组合物或药物组合物可以每天一次、每天两 次、每天三次、每天四次或更多次施用。
还提供了包含本文所述的包合配合物和制剂的单位剂型。这些单 位剂型可以以单个或多个单位剂量储存在合适的包装中，并且还可以 进一步灭菌并密封。
所有引用的期刊文章、专利及其他出版物以全文引用的方式并入 本文。
在提供数值范围的情况下要理解的是，在该范围的上限与下限之 间的每个中间值(除上下文明确另有规定外，精确到下限单位的十分 之一)以及在该陈述范围中的任何其他陈述值或中间值都涵盖在本发 明内。这些较小范围的上限和下限(其可独立地包括在所述较小范围 内)也涵盖在本发明内，受限于所陈述的范围内任何明确排除的限制。 在所陈述的范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些包括的界限 中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。
除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所 属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。已经描述了示 例性的方法和物质，尽管在本发明的实践或测试中也可以采用与本文 所述的那些类似或等同的任何方法和物质。本文提到的所有出版物以 引用的方式并入本文，以公开和描述与引用的出版物有关的方法和/ 或物质。
实施例
实施例1：HPBCD包合配合物的物理表征
包合配合物形成。在室温下称出所需量的干HPBCD。建立真空。 在真空下将基本上不含溶剂(水性或有机)的活性物质添加到HPBCD 中。
分析方法。UV-Vis用于活性剂和降解产物的鉴定和定量。使用 具有双光束、Czerny-Turner单色器、1.5nm固定光谱带宽、全光谱氙 脉冲灯和190-1100nm波长范围的Agilent Cary 60UV-Vis分光光度计 进行分析。采用4800nm/s的扫描速率，样品以一式三份运行。分析 的波长因样品而异，并且针对每种活性物质基于它们的光谱进行专门 选择。将所有天然活性物质溶解在200标准度乙醇中。将所有HPBCD 配合物和天然HPBCD溶解在去离子水中。
相溶解度研究。通过在USP缓冲液pH 4中的相溶解度方法研究 HPBCD对每种活性剂(下文称“活性物质”)的溶解度的影响。基于其分 子量，将适当量的HPBCD添加到溶液中。制备HPBCD的0至7mM 浓度的溶液(pH 4)，并保持在所需温度(25、30、35℃)下。在试管中 将过量的活性物质添加到上面制备的溶液中。使用石蜡密封试管，并 储存在孵育摇床中。采用HPLC以4小时的时间间隔测量溶液中的活 性物质浓度。
降解和CD对降解速率的影响。根据浓度将活性物质溶解在适当 量的水中，并保持所需的温度。将1N HCl保持在相同温度下。将所 需量的HCl添加到活性物质溶液中。将以预定的时间间隔从这些溶液 中取出的样品中和，以停止进一步的降解，并采用HPLC进行分析。 测定在HPBCD的存在下在溶液中的降解速率。与在水中的活性剂一 起添加适当量的HPBCD，以获得1、5和10mg/ml的HPBCD浓度。 在三种不同的温度(25、30、35℃)下以0.1N(pH1)、0.05N(pH 1.3)、 0.025N(pH 0.6)HCl浓度进行研究。
含量均匀性。通过活性物质回收研究来研究活性物质在制备的配 合物中的含量均匀性，其中将已知量的活性物质和活性物质-HPBCD 配合物溶解在10ml流动相中以得到澄清溶液。在采用HPLC进行分 析之前，将溶液用流动相和缓冲液进一步稀释。
热分析。使用调制式差示扫描量热仪(MDSC)进行量热研究。将 准确称重的样品密封在Tzero铝盘中。空的密封Tzero铝盘用作参考。 在20ml/min的氮气流量下，将两个盘以10℃/min的速率按每60分 钟+/-1.59次调制从40℃加热到250℃。进行纯活性物质、赋形剂、 制剂和物理混合物的热分析。使用通用分析软件进行数据分析以测量 融点熔融焓。
X射线衍射。研究X射线衍射(XRD)图以验证活性物质-CD配合 是否引起化合物中的任何结构变化。这项研究中使用扫描X射线衍 射仪。获得活性物质、HPBCD、药物-HPBCD配合物和药物-HPBCD 物理混合物的X射线衍射图。使用的辐射由铜Kα滤波器产生，在 35kV和30mA下波长为1.54A°。载玻片覆盖有待分析的样品，并 采用每分钟1度的扫描速率和0.02的步进扫描在5°至40°的2θ度数 范围内扫描。
红外光谱法。使用MAGNA-IR 760分光光度计(Thermo Scientific，USA)获得所有样品粉末的红外(IR)光谱。将储存在干燥器 中的IR级粉状溴化钾(KBr)用作本底物质。使用研钵和研杵，将微量 的每种样品与纯KBr一起研磨以形成均匀混合物，然后压缩以形成半透明膜。以透射模式在400至4000cm-1的区域中扫描每个膜(64 次扫描)。使用EssentialFTIR软件检测由于活性物质与CD之间形成 任何键而导致的光谱中的吸收峰的任何位移或消失。
扫描电子显微术。进行扫描电子显微术(SEM)以观察纯物质和二 元共混物的表面形态和织构。使用JEOL扫描电子显微镜型号5900 LV拍摄SEM照片。将样品安装在双面碳带31上进行SEM成像。低 真空(LV)模式用于防止样品充电。使用1000X放大倍数进行分析。
粒度。如本文所用的术语“D值”或“质量分割直径”是指当样品中 的所有颗粒按质量递增的顺序排列时将样品的质量划分成指定百分 比的直径。低于目标直径的质量百分比是在“D”后面表示的数字。例 如，D10直径是样品质量的10％由较小的颗粒组成时的直径，且D50 是样品质量的50％由较小的颗粒组成时的直径。D50也称为“质量中 值直径”，因为其将样品按质量等分。D90直径是样品质量的90％由 较小的颗粒组成时的直径。虽然D值是基于样品的质量除以直径， 但不需要知道颗粒或样品的实际质量。相对质量就足够了，因为D 值仅涉及质量比。这允许使用光学测量系统而不需要进行任何样品称 重。由对于每个颗粒获得的直径值，可以根据以下关系指定相对质量：
球体的质量＝ττ/6d3p
假定p对于所有颗粒都是恒定的，并且从方程中取消所有常数： 相对质量＝d3，即因此将每个颗粒的直径求立方以给出其相对质量。 可以将这些值求和以计算测量的样品的总相对质量。然后可将值按递 增顺序排列并反复相加，直到总和达到样品总相对质量的10％、50％ 或90％。这些中的每一者的相应D值是用以达到所需质量百分比而 增加的最后颗粒的直径。
溶出度研究。如本文所用的术语“溶出率”是指每单位时间溶解的 药物的量。术语“固有溶出率”是纯API在溶出介质的表面积、旋转速 度、pH和离子强度的恒定条件下的溶出率。固有溶出率适用于测定 与不同结晶相及其溶液介导的相转变相关的热力学参数、研究溶出过 程期间的传质现象、测定pH-溶出率曲线以及评价不同pH值和表面 活性剂的存在对难溶化合物的增溶的影响。
使用用于体外溶出度研究的USP装置-II分析活性物质(280mg) 和各种活性物质-HPBCD混合物(相当于280mg药物)。溶出度研究在 37.2℃、旋转速度75RPM下在250ml体积(对于pH 1、2和4)和900 ml(对于pH 5.5)缓冲液(模拟胃肠液条件)中进行。从溶出介质中取出 5mL等分试样，并在时间＝5、10、15、20、25、30、45、60、90、 120和180分钟时更换等量的新鲜介质。使用0.45μm孔径的过滤器 将取出的样品过滤，并用缓冲液和流动相进一步稀释，以防止活性物 质在HPLC分析期间降解。
术语“载药量(％)”和“载药能力”可互换使用，是指HPBCD包合 配合物中药物/活性剂的重量相对于包合配合物的总重量的比率，以 百分比表示。其反映包合配合物的药物含量。
实施例2：羟丙基β-环糊精(HPBCD)包合配合物的表征
羟丙基β-环糊精(HPBCD，分子量1375.37g/mol)用作配合剂以增 强多种活性化合物进入和穿过皮肤的递送和渗透。HPBCD是β-环糊 精的部分取代的聚(羟丙基)醚，并且是美国药典28/国家处方集23(US Pharmacopoeia 28/National Formulary 23)和欧洲药典(European Pharmacopoeia)中的专著批准的赋形剂。
制备每种活性物质与HBPCD的包合配合物，活性物质:HBPCD 摩尔比为1:1(例如，烟酰胺、CBD和苯佐卡因)；1:2(例如，米诺地 尔)或1:3(例如，琼崖海棠油、TC、碧萝芷)。在室温下称出所需量的 干HPBCD，并建立真空。在真空下将基本上不含溶剂(有机或水性) 的每种活性物质添加到HPBCD中。没有渗漏或分离。
分析方法。UV-Vis用于活性剂和降解产物的鉴定和定量。
如图3A中所示，苯佐卡因在272nm和296nm下显示最大峰值。 HPBCD苯佐卡因配合物在260nm、290nm和310nm下表现出最大 峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精分子不干扰苯 佐卡因的活性区，因此UV可用于分析配合物。
如图3B中所示，CBD在221nm、233nm、239nm和278nm下 显示最大峰值。HPBCD CBD配合物在221nm、227nm、233nm和 278nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精分子不干扰CBD的显著活性区，因此UV可用于分析配合 物。
如图3C中所示，米诺地尔在230nm、250nm、260nm、280nm 和290nm下显示最大峰值。HPBCD米诺地尔配合物在255nm和280 nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环 糊精分子不干扰米诺地尔的活性区，因此UV可用于分析配合物。
如图3D中所示，烟酰胺在235nm和255nm下显示最大峰值。 HPBCD烟酰胺配合物在240nm、265nm和295nm下表现出最大峰 值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精分子不干扰烟酰 胺的显著活性区，因此UV可用于分析配合物。
如图3E中所示，碧萝芷在230nm、280nm和310nm下显示最 大峰值。HPBCD碧萝芷配合物在225nm、240nm、275nm和305nm 下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精 分子不干扰碧萝芷的显著活性区，因此UV可用于分析配合物。
如图3F中所示，琼崖海棠油在215nm、269nm和296nm下显 示最大峰值。HPBCD琼崖海棠油配合物在206nm、212nm、218nm、 262nm和366nm下表现出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽 峰。这表明环糊精分子不干扰琼崖海棠油的活性区，因此UV可用于 分析配合物。
如图3G中所示，四氢姜黄素在209nm、218nm和278nm下显 示最大峰值。HPBCD四氢姜黄素配合物在225nm和280nm下表现 出最大峰值。HPBCD在241nm下有小的宽峰。这表明环糊精分子不 干扰四氢姜黄素的活性区，因此UV可用于分析配合物。
差示扫描量热法。差示扫描量热法用于确定保持未配合的活性物 质的量。差示扫描量热法(DSC)是可用于检测固体样品中的相转变的 热分析技术，方式是通过测量这类转变期间吸收或释放的热量。DSC 提供了与表征在活性物质与HPBCD之间形成的包合配合物有关的融 点数据。
使用TA Trios DSC仪器进行DSC分析。测试的样品是HPBCD、 活性物质和活性物质-HPBCD包合配合物。用于分析的每个称重样品 在2.00mg至4.00mg的范围内。
环糊精(CD)是大的碳水化合物分子。由于CD缺乏结晶性质，因 此DSC谱在100℃左右显示出归因于水损失的特征性宽峰。来自大 气的水分很容易与CD的外部部分结合。皮肤渗透性研究中使用的所 有配合物都使用环糊精的羟丙基β类似物(缩写为HP-B-CD)。
如果客体分子具有结晶性质，则在其DSC谱中将有尖的熔融峰。 如果客体完全掺入到主体的腔中，则结晶度降低，并且所得谱应看起 来与环糊精的谱非常相似。如果客体部分地包括在主体内，则将有对 应于客体分子的悬挂在CD腔外部的部分的小熔融峰。
HPBCD的中心腔大小为约6.0-6.5道尔顿。对于一些较大的分子， 如CBD或四氢姜黄素(TC)，有一部分分子在配合后从环糊精腔中突 出。
每种包合配合物均可溶于水中。
结果如下所述并示于图4-10中。
烟酰胺(分子量122.127g/mol)：图4显示在约135℃具有单个熔 融峰的烟酰胺(绿色)；具有峰值在约100℃的宽熔融曲线的HPBCD(红 色)和不存在烟酰胺熔融峰但具有峰值在100℃左右的宽熔融曲线的 HPBCD烟酰胺包合配合物(蓝色)的叠加DSC曲线。由于烟酰胺是相 对小的分子，因此其完全可容纳在CD主体的腔内。因此，配合物的 谱看起来与天然HP-B-CD的谱非常相似。这些叠加谱显示完全包合 在环糊精内。
琼崖海棠油(分子量873.4g/mol)：图5显示没有可辨别的熔融峰 的琼崖海棠油(红色)、具有在约106℃的熔融峰的HPBCD(绿色)；和 在约112.5℃具有熔融峰的HPBCD琼涯海棠包合配合物(蓝色)的叠加 DSC曲线。作为油，琼崖海棠油缺乏确定的结晶性质。因此，尽管 在210-250℃范围内有一些特征性现象，但其谱不产生尖的熔融峰。 这些特征峰在琼崖海棠油-HPBCD配合物的谱中消失；因此实现了油 的完全包合。
大麻二酚(CBD)(分子量314.464g/mol)：图6显示在约65℃具有 尖熔融峰的结晶CBD(绿色)；在约106℃最低的HPBCD的熔融曲线 和在约110℃具有宽熔融峰的HPBCD-CBD包合配合物(蓝色)的叠加 DSC曲线。由于CBD分子的大尺寸，仅一部分CBD容纳在HP-B-CD 腔内部。在配合物谱中，观察到对应于BBD的悬挂在腔外部的部分 的较小的熔融峰，其由于空间位阻而偏移到60℃左右。
四氢姜黄素(分子量，372.417g/mol)：图7显示在约106℃具有 单个熔融峰的四氢姜黄素(绿色)；具有最低在约104℃的宽熔融曲线 的HPBCD(红色)；和在约110℃具有宽熔融峰的HPBCD四氢姜黄素 包合配合物(蓝色)的叠加DSC曲线。在88℃左右有小的熔融峰，其对应于四氢姜黄素的悬挂在环糊精腔外部的部分。其从104℃左右的 总四氢姜黄素熔融峰偏移，因为其仅是分子的一部分，并且因为与环 糊精的配合降低了分子的结晶度，并对分子赋予了空间位阻。
苯佐卡因(分子量165.19g/mol)。图8显示苯佐卡因(绿色)、具有 宽熔融曲线的HPBCD(蓝色)和HPBCD苯佐卡因包合配合物(红色)的 叠加DSC曲线，苯佐卡因在230℃完全分解之前显示出在90℃左右 的非常尖的熔融峰以及在180℃左右的较小的较宽峰。在与环糊精配 合后，苯佐卡因熔融峰消失，表明完全包合在环糊精腔内。这也显示 防止了苯佐卡因在230℃下分解，表明通过环糊精配合增强了分子的 稳定性。
米诺地尔(分子量209.251g/mol)。图9显示在180C左右显示出 非常尖的熔融峰的米诺地尔(红色)、具有宽熔融曲线的HPBCD(绿色) 和HPBCD米诺地尔包合配合物(蓝色)的叠加DSC曲线。在与环糊精 配合后，米诺地尔熔融峰消失，表明完全包合在环糊精腔内。
碧萝芷海岸松(Pinus pinaster)皮提取物(分子量1155.03g/mol)。作 为提取物，碧萝芷由若干分子组成。其由65-75％的原花色素组成， 并且含有酚酸。二聚型原花色素的结构式为C30H26O12，分子量为 578.52g/mol。原花青素A1和A2的结构式为C30H24O12，分子量为576.51g/mol。
Figure BDA0003445785510000861
二聚B型原花色素(4→8)。
Figure BDA0003445785510000871
原花青素A1
Figure BDA0003445785510000872
原花青素A2
假定重量是B型和A型的组合，则碧萝芷的估计分子量为 1155.03g/mol(578.52+576.51)。
图10显示碧萝芷(绿色)、具有宽熔融曲线的HPBCD(蓝色)和 HPBCD-碧萝芷包合配合物(红色)的叠加DSC曲线。碧萝芷是植物提 取物，且因此由若干不同分子组成，其不具有确定的结晶性质；因此 在谱中没有尖的熔融峰。然而，其确实显示出最小值在100℃和112℃ 左右的非常宽的曲线，分解发生在210℃。在与环糊精配合后，有中 值在195℃左右的小的非常宽的驼峰，这是由于碧萝芷的部分悬挂在 环糊精腔外部。配合还提高了碧萝芷的稳定性，因为分解直到240℃ 左右才开始发生。
下表2示出显示溶解在去离子水溶液中的HPBCD配合物的pH。
Figure BDA0003445785510000881
稳定性研究。持续11周在预定的温度下研究HPBCD对每种活 性剂的保存期稳定性的影响。在-17℃、5℃和25℃下观察实时稳定性， 并且在40℃下观察加速稳定性。对于加速稳定性，在40℃下一天相 当于一周，因此数据代表77周。将HPBCD配合物和活性剂以1克 的重量置于5打兰玻璃小瓶中。然后将小瓶置于温控烘箱或冰箱/冰 柜中。每天检查化合物，并记录任何可见的变化。
表3.配合物在25℃下的稳定性
Figure BDA0003445785510000882
Figure BDA0003445785510000891
0＝无变化；c＝结块
表4.活性物质在25℃下的稳定性
Figure BDA0003445785510000892
0＝无变化；c＝结块
表5.配合物在40℃下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000893
Figure BDA0003445785510000901
0＝无变化；sc＝稍微结块；c＝结块
表6.活性物质在40℃下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000902
0＝无变化；sc＝稍微结块；c＝结块
表7.配合物在5℃下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000911
0＝无变化；c＝结块；f＝冻结；pf＝部分冻结
表8.活性物质在5℃下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000912
0＝无变化；c＝结块；f＝冻结；pf＝部分冻结
表9.配合物在-17℃下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000921
0＝无变化；c＝结块；f＝冻结；pf＝部分冻结
表10.活性物质在-17C下的稳定性。
Figure BDA0003445785510000922
0＝无变化；c＝结块；f＝冻结；pf＝部分冻结
溶出度研究。溶出度研究的结果示于图11-17中。
HPBCD苯佐卡因配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法制 粒进行的。略高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲线(图11A)显示出爆发样零级释放。零级释放意味着活性物质释放与初始药 物浓度无关。通常，零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外用或透 皮递送系统以及用于低溶解度药物的口服受控释放系统。产生配合物 的浓度曲线(图11B)，并利用所得方程计算释放药物的百分比。分析 HPBCD苯佐卡因配合物的波长为290nm。
HPBCD CBD配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法制粒 进行的。略高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲线(图 12A)采取持续释放曲线的特征形状。持续释放意味着经较长的时间段 释放药物，百分比随时间略微降低。这种类型的曲线也可以被认为是 零级的。通常，零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外用或透皮递 送系统以及用于低溶解度药物的口服受控释放系统。CBD完全不溶 于水，并且这表明与环糊精的配合允许一定百分比的活性物质在水性 系统中溶解。产生配合物的浓度曲线(图12B)，并利用所得方程计算 释放药物的百分比。分析HPBCD CBD配合物的波长为233nm。
HPBCD米诺地尔配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法制 粒进行的。显著较高百分比的活性物质在较低pH值下溶解。溶出曲 线(图13A)显示出爆发样零级释放。零级释放意味着活性物质释放与 初始药物浓度无关。通常，零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外 用或透皮递送系统以及用于低溶解度药物的口服受控释放系统。产生 配合物的浓度曲线(图13B)，并利用所得方程计算释放药物的百分比。 分析HPBCD米诺地尔配合物的波长为280nm。
HPBCD烟酰胺配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法制粒 进行的。较高百分比的活性物质在较低pH值下溶解。溶出曲线(图 14A)显示出爆发样零级释放。零级释放意味着活性物质释放与初始药 物浓度无关。通常，零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外用或透 皮递送系统以及用于低溶解度药物的口服受控释放系统。产生配合物 的浓度曲线(图14B)，并利用所得方程计算释放药物的百分比。分析 HPBCD烟酰胺配合物的波长为265nm。
HPBCD碧萝芷配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法制粒 进行的。在较低和较高的pH值下，溶解的活性物质的百分比实际上 是相同的。溶出曲线(图15A)显示出爆发样零级释放。零级释放表示 活性物质释放与初始药物浓度无关。通常，零级释放是由非崩解剂型 实现的，诸如外用或透皮递送系统以及用于低溶解度药物的口服受控 释放系统。产生配合物的浓度曲线(图15B)，并利用所得方程计算释 放药物的百分比。分析HPBCD碧萝芷配合物的波长为225nm。
HPBCD琼崖海棠油配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法 制粒进行的。较高百分比的活性物质在较高pH值下溶解。溶出曲线 (图16A)采取持续释放曲线的特征形状。持续释放意味着经较长的时 间段释放药物，百分比随时间略微降低。这种类型的曲线也可以被认 为是零级的。通常，零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外用或透 皮递送系统以及用于低溶解度药物的口服受控释放系统。琼崖海棠油 完全不溶于水，并且这表明与环糊精的配合允许一定百分比的活性物 质在水性系统中溶解。产生配合物的浓度曲线(图16B)，并利用所得 方程计算释放药物的百分比。分析HPBCD琼崖海棠油配合物的波长 为212nm。
HPBCD四氢姜黄素配合物的溶出度研究是使用化合物作为干法 制粒进行的。溶解的活性物质的百分比在较低和较高pH值下是相似 的。有意思的是，在较低pH下，溶解的活性物质的百分比随时间的 推移有所降低，类似于持续释放曲线。溶出曲线(图17A)显示出爆发 样零级释放。零级释放表示活性物质释放与初始药物浓度无关。通常， 零级释放是由非崩解剂型实现的，诸如外用或透皮递送系统以及用于 低溶解度药物的口服受控释放系统。产生配合物的浓度曲线(图17B)， 并利用所得方程计算释放药物的百分比。分析HPBCD四氢姜黄素配 合物的波长为225nm。
HPBCD包合配合物的载药量(％)载药能力示于表11中。
表11.HPBCD包合配合物的载药能力。
配合物 载药量(％)
HP-B-CD烟酰胺 8.88
HP-B-CD四氢姜黄素 9.03
HP-B-CD琼崖海棠油 21.17
HP-B-CD CBD 22.86
HP-B-CD米诺地尔 7.61
HP-B-CD苯佐卡因 12.01
HP-B-CD碧萝芷 27.99
实施例3.相溶解度研究
图18是显示组分S和L的相溶解度图的AL型相溶解度图。S的 溶解度的线性增加被Higuchi和Connors归类为AL型[Phase-solubility techniques，Adv.Anal.Chem.Instr.4,117-122,(1965)]，并且证明S的溶 解度因L的存在而增加。A型图表明S与L之间形成可溶性配合物。 如果AL型图的斜率大于一，则至少一种组分的浓度大于一。小于一 的斜率表示组分S与L之间的化学计量为1:1。可由方程(1)计算配合 物形成的缔合常数(Kc)，其中St代表溶解的S的浓度：
Figure BDA0003445785510000951
图19显示HP-B-CD和烟酰胺的相溶解度图。其显示溶解度的线 性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在 HPBCD与烟酰胺之间形成可溶性配合物。该图形的斜率小于一(斜率 ＝4.44x10-1)，其表明配合物为1:1化学计量。发现配合物形成的缔 合常数(Kc)为79.856x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝217nm 通过UV测量吸光度。
图20显示HPBCD和CBD的相溶解度图。此图显示溶解度的线 性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在HPBCD与CBD之间形成可溶性配合物。该图形的斜率小于一(斜率＝ 2.97x10-1)，其表明配合物为1:1化学计量。发现配合物形成的缔合 常数(Kc)为42.247x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝280nm 通过UV测量吸光度。
图21显示HPBCD和碧萝芷的相溶解度图。其显示溶解度的线 性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证明在 HPBCD与碧萝芷之间形成可溶性配合物。该图形的斜率大于一(斜率 ＝15.87x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发现配合物形成 的缔合常数(Kc)为270.358x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。在λ＝365 nm通过UV测量吸光度。
图22显示HPBCD和四氢姜黄素l的相溶解度图。其显示溶解度 的线性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这证 明在HPBCD与四氢姜黄素之间形成可溶性配合物。该图形的斜率大 于一(斜率＝12.84x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发现 配合物形成的缔合常数(Kc)为452.113x10-2M-1，并且使用方程(1)计 算。在λ＝280nm通过UV测量吸光度。
图23显示HPBCD和琼崖海棠油的相溶解度图。此图显示溶解 度的线性增加，并且被Higuchi和Connors分类法归类为AL型。这 证明在HPBCD与琼崖海棠油之间形成可溶性配合物。该图形的斜率 大于一(斜率＝14.83x10-1)，其表明配合物的化学计量不是1:1。发 现配合物形成的缔合常数(Kc)为307.039x10-2M-1，并且使用方程(1) 计算。在λ＝266nm通过UV测量吸光度。
图24显示HPBCD和米诺地尔的相溶解度图。此图显示溶解度 的初始线性增加，接着形成平台。平台表明米诺地尔完全溶解，额外 量的HPBCD不会改变。此图仍被Higuchi和Connors分类法视为A 型。由于该图形不是线性的，因此斜率给不出化学计量的精确指示。该图形的线性部分的斜率用于计算缔合常数(斜率＝11.249)。发现配 合物形成的缔合常数(Kc)为109.757x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。 在λ＝290nm通过UV测量吸光度。
图25显示HPBCD和苯佐卡因的相溶解度图。此图显示溶解度 的初始线性增加，接着形成平台。平台表明苯佐卡因完全溶解，额外 量的HPBCD不会改变。此图仍被Higuchi和Connors分类法视为A 型。由于该图形不是线性的，因此斜率给不出化学计量的精确指示。该图形的线性部分的斜率用于计算缔合常数(斜率＝33.256)。发现配 合物形成的缔合常数(Kc)为103.100x10-2M-1，并且使用方程(1)计算。 在λ＝305nm通过UV测量吸光度。
实施例4.降解研究
零级反应的降解动力学不依赖于试剂的浓度。因此，反应的速率 (k)＝-d[C]/dt，其中[C]表示试剂降低的浓度，且t表示时间。在时间 t＝0时的初始浓度(C0)与时间t＝t后的浓度(Ct)之间的速率方程的积 分产生方程Ct＝C0–kt。当根据图26对此线性方程作图时，浓度在 x垂直轴上，且时间在y水平轴上，图形的斜率等于-k。
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD碧萝芷溶液中。在选定的时间 点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图27)显示在磷酸存在下的零级 动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD碧萝芷配合物反应的 速率常数，并将其包括在表12中。分析波长为275nm。
表12.HPBCD碧萝芷配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD碧萝芷配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.4967x10<sup>-4</sup>
HPBCD碧萝芷配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.4336x10<sup>-4</sup>
HPBCD碧萝芷配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.3888x10<sup>-4</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD烟酰胺溶液中。在选定的时间 点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图28)显示在磷酸存在下的零级 动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD烟酰胺配合物反应的 速率常数，并将其包括在表13中。分析波长为265nm。
表13.HPBCD烟酰胺配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD烟酰胺配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 2.0293x10<sup>-3</sup>
HPBCD烟酰胺配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 2.4150x10<sup>-3</sup>
HPBCD烟酰胺配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 2.8666x10<sup>-3</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD琼崖海棠油溶液中。在选定的 时间点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图29)显示在磷酸存在下的 零级动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD琼崖海棠油配合 物反应的速率常数，并将其包括在表14中。分析波长为266nm。
表14.HPBCD琼崖海棠油配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD琼崖海棠油配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.2422x10<sup>-4</sup>
HPBCD琼崖海棠油配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.7098×10<sup>-4</sup>
HPBCD琼崖海棠油配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.7240x10<sup>-4</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD四氢姜黄素溶液中。在选定的 时间点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图30)显示在磷酸存在下的 零级动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD四氢姜黄素配合 物反应的速率常数，并将其包括在表15中。分析波长为280nm。
表15：HPBCD四氢姜黄素配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD四氢姜黄素配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.7346x10<sup>-4</sup>
HPBCD四氢姜黄素配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.8150×10<sup>-4</sup>
HPBCD四氢姜黄素配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.8386x10<sup>-4</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD米诺地尔溶液中。在选定的时 间点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图31)显示在磷酸存在下的零 级动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD米诺地尔配合物反 应的速率常数，并将其包括在表16中。分析波长为280nm。
表16：HPBCD米诺地尔配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD米诺地尔配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.6448x10<sup>-4</sup>
HPBCD米诺地尔配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.6908×10<sup>-4</sup>
HPBCD米诺地尔配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 0.7093×10<sup>-4</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD苯佐卡因溶液中。在选定的时 间点测量吸光度，并计算浓度。降解图(图32)显示在磷酸存在下的零 级动力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD苯佐卡因配合物反 应的速率常数，并将其包括在表17中。分析波长为260nm。
表17：HPBCD苯佐卡因配合物降解的速率常数
k(速率常数)
HPBCD苯佐卡因配合物+0.025M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.2086x10<sup>-3</sup>
HPBCD苯佐卡因配合物+0.05M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.3625x10<sup>-3</sup>
HPBCD苯佐卡因配合物+0.1M H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub> 1.2593x10<sup>-3</sup>
在25℃下将三种摩尔浓度的磷酸(0.025M、0.05M和0.1M H3PO4)添加到在去离子水中的HPBCD CBD溶液中。在选定的时间点 测量吸光度，并计算浓度。降解图(图33)显示在磷酸存在下的零级动 力学反应。计算了每种H3PO4浓度与HPBCD CBD配合物反应的速 率常数，并将其包括在表18中。分析波长为278nm。
表18：HPBCD CBD配合物降解的速率常数
Figure BDA0003445785510000991
Figure BDA0003445785510001001
实施例5–含量均匀性
通过活性物质回收研究来研究HPBCD配合物中活性物质的含量 均匀性，其中将已知量的活性物质和活性物质-HPBCD配合物溶解在 10ml流动相中以得到澄清溶液。在采用HPLC进行分析之前，将溶 液用流动相和缓冲液进一步稀释。表19-25显示每种HPBCD配合物的这种分析的结果。
表19.HPBCD四氢姜黄素配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001002
表20.HPBCD烟酰胺配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001003
表21.HPBCD碧萝芷配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001004
表22.HPBCD米诺地尔配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001011
表23.HPBCD苯佐卡因配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001012
表24.HPBCD琼崖海棠油配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001013
表25.HPBCD CBD配合物的含量均匀性
Figure BDA0003445785510001014
实施例6 FTIR研究
图34显示HPBCD的FTIR光谱。700-1200cm-1的区域显示归 因于C-O-C弯曲、C-C-O伸缩和涉及α-1,4键的骨架振动的峰。1200-1500cm-1的区域显示归因于C-H和O-H弯曲的峰。1650cm-1处的小宽峰是H-O-H弯曲峰，归因于截留在环糊精分子的腔内的水 分子结晶的水。2850-3000cm-1的区域是C-H伸缩，并且在3300cm-1处的强宽峰是O-H伸缩。
图35显示苯佐卡因(红色)、HPBCD(绿色)和HPBCD苯佐卡因包 合配合物(蓝色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD 的光谱，其表明苯佐卡因分子进入环糊精的腔。苯佐卡因的3200-3500 cm-1区域中的N-H胺基团伸缩峰消失以及来自苯环的芳族峰(3000 cm-1和1300-1500cm-1)，表明分子的此部分插入HPBCD腔内。来自 配合物光谱在1690cm-1(C＝O伸缩)、1600cm-1(C-C伸缩)、1520cm-1 (C-H弯曲)和1290cm-1(C-O-C伸缩)处的峰对应于在环糊精腔外部 的苯佐卡因分子的乙酯部分。1650cm-1处的小宽峰(H-O-H弯曲)是结 晶水峰，并且表明有少许水分子截留在HPBCD苯佐卡因配合物的腔 内。包合配合物的光谱中没有新峰表明主体与客体分子之间有非共价 相互作用。
图36显示CBD(红色)、HPBCD(绿色)和HPBCD CBD包合配合 物(蓝色)的叠加FTIR光谱。CBD分子的相当大的部分悬挂在环糊精 腔的外部。700-1200cm-1的区域显示归因于C-O-C弯曲、C-C-O伸 缩和涉及HPBCD的α-1,4键的骨架振动的峰，且配合物的光谱反映 了此区域。HPBCD与CBD的1:1摩尔比仅允许CBD分子的一个环 进入环糊精腔，因此有大部分的CBD分子悬挂在HPBCD的外部。 2800-3550cm-1的配合物光谱区显示HPBCD和CBD两者的特征峰。在3520cm-1(O-H伸缩)和3400cm-1(O-H伸缩)处的峰来自CBD的苯 环上的羟基基团，且在3300cm-1(O-H伸缩)处的小宽峰来自HPBCD。 开始于2800cm-1并结束于2980cm-1的四重峰是-CH2键的不对称伸 缩振动，其来自与CBD分子中的苯环连接的C5链。HPBCD光谱中 的1650cm-1(H-O-H弯曲)处的小宽峰是结晶水峰。配合物的光谱中 不存在此峰表明没有水分子截留在HPBCD CBD配合物的腔内。在 1620cm-1、1580cm-1、1510cm-1和1440cm-1(C-C伸缩)处的中等尖 峰是来自CBD的苯环的芳环伸缩振动。配合物光谱区中1240-1400 cm-1的小宽峰显示归因于环的C-H和O-H弯曲的峰。在1210cm-1 (C-O伸缩)处的尖峰归因于CBD中的苯环上的羟基基团。在900 cm-1(C-H弯曲)处的小尖峰来自与位于HPBCD腔外部的CBD分子的 环连接的烯键。包合配合物的光谱中没有新峰表明主体与客体分子之 间有非共价相互作用。
图37显示米诺地尔(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD米诺地尔包 合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD 的光谱，并且表明米诺地尔分子完全掺入到环糊精的腔中。配合物的 光谱中没有来自米诺地尔的氨基嘧啶和哌啶环的芳族峰(1200-1700 cm-1)，表明插入到HPBCD腔内。HPBCD与米诺地尔的2:1摩尔比 允许米诺地尔分子的两个环掺入到两个HPBCD分子中，因此没有一 个米诺地尔分子在环糊精腔外部。1650cm-1处的小宽峰(H-O-H弯曲) 是结晶水峰，并且表明有少许水分子截留在HPBCD米诺地尔配合物 的腔内。包合配合物的光谱中没有新峰表明主体与客体分子之间有非 共价相互作用。
图38显示烟酰胺(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD烟酰胺包合配 合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD的光 谱，其表明烟酰胺分子进入环糊精部分的腔。配合物的光谱中没有来 自吡啶环的芳族峰(1200-1500cm-1)，表明分子的此部分插入到HPBCD腔内。来自配合物光谱在1695cm-1(C＝O伸缩)、1610cm-1 (N-H弯曲)和1600cm-1(N-H弯曲)处的峰对应于在环糊精腔外部的烟 酰胺分子的酰胺部分。HPBCD光谱中的1650cm-1(H-O-H弯曲)处的 小宽峰是结晶水峰。配合物的光谱中不存在此峰表明没有水分子截留在HPBCD烟酰胺配合物的腔内。包合配合物的光谱中没有新峰表明 主体与客体分子之间有非共价相互作用。
图39显示碧萝芷(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD碧萝芷包合配 合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了HPBCD的光 谱，其表明碧萝芷分子进入环糊精的腔。HPBCD与碧萝芷的3:1摩 尔比允许原花青素或原花色素分子的三个环掺入到三个环糊精分子 的腔内。碧萝芷的原花青素和原花色素部分的第四个环位于HPBCD 的腔外部。来自配合物光谱的1700cm-1(C＝C伸缩)、1600cm-1(C-C 伸缩)和1510cm-1(C-C伸缩)处的峰对应于苯和二氢吡喃环的芳族伸 缩。1300cm-1(C-O伸缩)和1250cm-1(C-O伸缩)处的峰对应于苯环上的醇基团。HPBCD光谱中的1650cm-1(H-O-H弯曲)处的小宽峰是结 晶水峰。配合物的光谱中不存在此峰表明没有水分子截留在HPBCD 碧萝芷配合物的腔内。包合配合物的光谱中没有新峰表明主体与客体 分子之间有非共价相互作用。
图40显示琼崖海棠油(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD琼崖海棠 油包合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了 HPBCD的光谱，其表明琼崖海棠油进入环糊精的腔。琼崖海棠油由 C16和C18脂肪酸油酸、亚油酸、棕榈酸和硬脂酸组成。HPBCD与 琼崖海棠油的3:1摩尔比允许大部分脂肪酸碳链掺入到环糊精腔内。 来自配合物光谱在2915cm-1(C-H伸缩)和2865cm-1(C-H伸缩)处的 峰是来自悬挂在HPBCD的腔外部的脂肪酸的部分的不对称伸缩振 动。脂肪酸的羧酸头基也位于环糊精腔外部，羰基峰在配合物光谱中出现在1750cm-1处(C＝O伸缩)。在1650cm-1(H-O-H弯曲)处的非常 小的宽峰是结晶水峰，并且表明大部分截留在HPBCD的腔内的水分 子被配合物中的琼崖海棠油置换。HPBCD中在3300cm-1(O-H伸缩) 处的强宽峰在配合物中小得多且宽得多，并且这可能表示脂肪酸的 -OH基团与HPBCD环的-OH基团之间的弱相互作用。
图41显示四氢姜黄素(绿色)、HPBCD(蓝色)和HPBCD四氢姜黄 素包合配合物(红色)的叠加FTIR光谱。包合配合物的光谱反映了 HPBCD的光谱，其表明四氢姜黄素分子进入环糊精的腔。配合物的 光谱中没有来自苯环的芳族峰(1100-1400cm-1)和强羰基峰(1600cm-1)，表明分子的这些部分插入到HPBCD腔内。HPBCD与四氢姜 黄素的3:1摩尔比允许四氢姜黄素分子的两个环以及羰基基团掺入到 三个HPBCD的分子中。来自配合物光谱在1300cm-1(C-O-C伸缩)、 1290cm-1(C-O-C伸缩)、810cm-1(C-H伸缩)和800cm-1(C-H伸缩) 处的峰对应于苯环上的甲氧基基团，并且1510cm-1(C-C伸缩)处的峰 对应于位于环糊精腔外部的四氢姜黄素分子中的小部分碳键。 HPBCD光谱中的1650cm-1(H-O-H弯曲)处的小宽峰是结晶水峰。在 配合物的光谱中此宽峰向1620cm-1位移表明在截留在腔内的水分子 与四氢姜黄素的醇基团之间发生了氢键合。包合配合物的光谱中没有 新峰表明主体与客体分子之间有非共价相互作用。
实施例6.羟丙基β-环糊精制剂的渗透研究
已经开发了包含HPBCD的四种霜制剂，它们具有四种活性组分 (“活性物质”)中的每一种。这四种霜是：
i.以琼崖海棠油为活性组分的祛疤霜。
ii.以大麻二酚(CBD)为活性组分的止痛霜(本发明中提及大麻二 酚的用途均为医疗目的)。
iii.以烟酰胺(NA)为活性组分的滋养霜。
iv.以四氢姜黄素(TC)为活性组分的亮白霜。
制备了八种制剂。这些包括四种添加有HPBCD配合的活性物质 的霜和四种具有未配合的活性物质(不添加HPBCD)的霜。三对霜具 有单一的活性成分，即CBD、NA和TC，分别用于止痛、滋养和亮 白霜。第四对含有琼崖海棠油，其由十八碳脂肪酸亚油酸(LA)、油酸(OA)和硬脂酸(SA)以及十六碳脂肪酸棕榈酸(PA)组成。
通过以下物质的简单乳化制备半固体霜制剂：包含(INCI)鲸蜡硬 脂醇、山嵛基三甲基氯化铵和聚季铵盐-37的4％Jeesperse ICE-T CCPS(乳化剂)；包含(INCI)苄醇、苯甲酸和山梨酸的Jeecide AA(防 腐剂)；活性物质和水，直到100％，其无需加热即产生乳液。术语 “(INCI)”代表化妆品成分的国际命名法；INCI名称是每种消费者个 人护理产品的成分说明所强制要求的。添加与HBPCD配合的活性物 质或未配合的活性物质。配合的CBD和琼崖海棠油占组合物的10％ w/w；TC和烟酰胺占组合物的3％w/w。
表26.制剂
Figure BDA0003445785510001061
含有活性物质的霜组合物的pH和粘度示于下表27中。
表27.霜组合物的pH和粘度
Figure BDA0003445785510001062
皮肤渗透和递送
测试制剂是霜，因为霜媒介物贴在皮肤上，并且仅有活性物质渗 透。
测试装置：
使用定制的Franz型垂直扩散池(FDC)评价皮肤渗透。该装置的 基本配置包括(a)供体室，用于将测试制剂施加到释放的活性物质必须 渗透的膜；(b)一片皮肤，约2.5cm x2.5cm见方，安装在受体孔上方， (b)完全充满受体流体(含有0.1％w/w叠氮化钠作为防腐剂和≤4％牛 血清白蛋白(BSA)(或含≤4％w/w HPBCD、PEG400或Brij020)的PBS) 的受体孔或室，以确保与皮肤片的下侧均匀接触。可从受体流体中取 出流体样品进行分析。
膜是得自66岁白人男性的腿后侧的分厚人尸体皮肤(250μ-300 μ厚)。尸体皮肤在尸检后24小时内取出，并急速冷冻。在使用前将 膜解冻，洗涤并进行目视检查。
通过测定对交流电的经表皮电阻(TEER)(阻抗)来测试皮肤完整 性。将150μl PBS的等分试样引入到每个扩散池供体孔中。10分钟 后，将钝电极探针置入供体孔中。然后经由FDC的受体室上的样品 口将第二电极插入到受体流体中。然后使用波形发生器跨越皮肤施加 100Hz的交流(“AC”)信号，100mV均方根(“RMS”)。用数字万用表 测量阻抗，并且结果以kΩ记录。剔除偏离平均值的膜。
对每种活性制剂进行六(6)次重复的皮肤递送和渗透研究。在非封 闭条件下对皮肤的表面施加有限剂量。剂量体积为10μl(18mg/cm2)。 使用钝玻璃棒涂抹剂量。
将受体室插在具有外部磁力搅拌棒驱动器的干燥块中，其容纳最 多15个Franz细胞/块。在没有涡旋的情况下以约300rpm搅拌受体 孔。受体孔温度保持在32±0.5℃；皮肤表面温度保持在30±1.0℃。
受体孔在三个时间点取样，即8小时、24小时和48小时；取出 300μl，加载到96孔板中，并在分析前在4-8℃下储存。在收集的5 天内分析样品。在分析之前没有对样品进行进一步的准备。
保留取样
在最后的时间点，通过与200μL水-EtOH(50-50)接触5分钟来 洗涤膜，然后将水用
Figure BDA0003445785510001081
移除。将膜用胶带剥离3次以移除角 质层，然后丢弃。将表皮-真皮层在60℃热板上分离1分钟(必要时)。 在40℃及温和搅动下将表皮用3mL提取液提取24小时。在40℃及温和搅动下将真皮用3ml提取液提取24小时。
通过在四、八和二十四小时测量含有0.01％NaN3(防腐剂)和最 多4％牛血清白蛋白(BSA)或HPBCD、PEG400或Brij98的pH 7.4的 脱气等渗磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中的活性物质的浓度来计算每种 活性物质的透皮通量。通过在二十四小时使用二甲亚砜(DMSO)单独 从每层提取活性物质来测量活性物质在表皮中的保留和活性物质向 真皮的递送。
分析方法
通过在具有Agilent G6120 LC-MS检测器或G4212B二极管阵列 检测器的Agilent1260上的液相色谱-质谱法(LC-MS)或UV检测来定 量活性物质。(在不拆分琼崖海棠油的单独脂肪酸的情况下对作为主 要成分的琼崖海棠油的油酸成分进行定量。
流动相的制备
流动相A：通过将1.0ml甲酸(Fisher A117-50)转移到2L介质瓶 中来制备流动相A，然后在量筒中量出1L的LC/MS级水(Fisher： W6-4)，并将内容物转移到2L介质瓶中。摇动介质瓶中的混合物， 直到内容物完全混合。在分析过程期间储存流动相A不到一周。
流动相B：流动相B或者由原样使用的100％LC/MS级甲醇(Fisher A456-4)组成，或者由具有0.1体积％甲酸的甲醇(Fisher： A117-50)组成。对于后一种组合，通过将1.0ml甲酸转移到2L介质 瓶中来制备流动相。然后在量筒中量出1L的LC/MS级甲醇，并将内 容物转移到2L介质瓶中。摇动介质瓶中的混合物，直到内容物完全 混合。在分析过程期间储存流动相B不到一周。
校准标准物的制备
为每种活性物质制备单独的校准标准物。通过首先用分析天平称 量4mg活性物质在玻璃小瓶中来制备活性物质储备溶液。然后将小 瓶在天平上定皮重，然后用移液器将4ml稀释剂(对于NA为水，且 对于CBD、TC和油酸为二甲亚砜(DMSO))引入到玻璃小瓶中。将小 瓶重新称重，从分析天平上取下并加盖。将加盖的小瓶涡旋，并使用 超声浴进行超声处理，直到活性物质完全溶解。然后通过用稀释剂连 续稀释5倍来制备校准标准物。标准物Cal3-Cal7用于制作校准曲线。 活性物质在每种校准标准物中的浓度示于下表28中：
表28：校准标准物
校准标准物 浓度(μg/ml)
储备溶液 1000
Cal 2 200
Cal 3 40
Cal 4 8
Cal 5 1.6
Cal 6 0.32
Cal 7 0.64
Cal 8 0.0128
表29：显示用于检测每种活性物质的色谱参数
Figure BDA0003445785510001091
Figure BDA0003445785510001101
显示了烟酰胺(图42)、琼崖海棠油(图43)、四氢姜黄素(TC)(图 44)和大麻二酚(CBD)(图45)的高效液相色谱法(HPLC)校准标准物的 代表性色谱图。每个色谱图的y轴是吸光度的强度量度(单位为mAU 或毫吸光度单位)。x轴以时间(分钟)为单位，并且用于确定每个峰的 保留时间(tR)。琼崖海棠油色谱图中的主峰是油酸的峰。
计算
在LC-MS或UV测试完成后，使用ChemStation软件(Agilent) 分析样品。记录活性物质峰的AUC，并使用由校准标准物的AUC值 和稀释提取介质后的已知浓度值建立的校准曲线将其转换为μg/ml 值。以μg/mL表示的值是在不同时间点提取自皮肤的量，然后将这些浓度乘以受体体积(3.3mL)或皮肤提取体积(3.0mL)，然后除以暴露 于受体流体的皮肤的表面积(0.55cm2)，得到以μg/cm2表示的最终累 积量。对于超过8小时的受体流体时间点，针对移除的样品等分试样 体积校正此μg/cm2值以补偿由用新鲜缓冲溶液替换样品体积引起的 稀释。
皮肤完整性测试的结果示于表30中。皮肤阻抗值随着所使用的 具体皮肤片而变化。
表30：皮肤完整性TEER测试结果(阻抗)
Figure BDA0003445785510001111
透皮图是递送剂量(以μg/cm2计)对流逝时间(以小时计)的图。所 示的递送剂量是六次重复实验的结果的平均值与平均值的标准误差。 透皮图显示在给定的时间点存在于皮肤中的活性物质的量(以μg/cm2计)。
值以μg/cm2/hr计的通量是通过将递送剂量除以时间量(8、24或 48小时)得到的。通量柱状图(通量对流逝时间(小时)作图显示在给定 的时间经过皮肤的活性物质的量(以μg/cm2/hr计的值)。
皮肤保留柱状图是递送剂量(μg/cm2)对时间(小时)的图。其显示 48小时后表皮和真皮中的活性物质的量(μg/cm2)。
图的显示零递送剂量的任何部分意味着活性物质贴于皮肤的顶 部上并且不穿透；对于任何这类样品，实际上会有少量通过，但其低 于本底噪声的水平，并因此不包括在内。
含有烟酰胺(分子量122.12g/mol)或烟酰胺HBPCD包合配合物 的滋养霜)
活性物质烟酰胺的透皮、通量和皮肤保留图示于图46A、46B和46C中。部分地由于烟酰胺的强水溶性原因，数据是高度可变的。示 于图46A中的透皮图和图46B中的通量图显示在未配合的霜中，更 多的活性物质通过皮肤递送(8小时至48小时)。由于环糊精的存在而 较大的配合烟酰胺以稳定的速率通过皮肤递送8小时至48小时。不 受理论的限制，环糊精有可能减慢活性物质向皮肤中的释放。
图46C中的皮肤保留图显示，即使通过皮肤的通量较低且总递 送剂量较低，在环糊精配合物中递送至真皮的烟酰胺的量也与未配合 的烟酰胺情况相同。因此，与环糊精配合有效增加了包合烟酰胺的活 性物质的渗透深度。
含有大麻二酚(“CBD”，分子量314.464g/mol)或大麻二酚 HBPCD包合配合物(这个词准确吗？？？)的止痛霜
CBD分子具有相对大的尺寸。大麻二酚的数据比烟酰胺的可变 性小(除了一个用Dixon’s Qtest剔除的离群值)；这最有可能是由于 CBD的水溶性差。
CBD的透皮(图47A)、通量(图47B)和皮肤保留(图47C)柱状图中 的每一者显示从0-8小时检测不到透过皮肤的CBD量。确实穿过的 量(如果有的话)太低，无法从本底噪声中检测到。
数据显示，在24小时和48小时的时间点，相比未包合的CBD， 更多的CBD-环糊精包合配合物被透皮检测到(图47A)并流过皮肤(图 47B)。
数据还显示，48小时后，对比未包合的CBD霜，用环糊精-CBD 霜在表皮中检测到显著更多的活性物质。
基于上述数据，我们得出结论，亲脂性物质(如CBD)与环糊精配 合增强活性物质穿透皮肤的能力，并增加表皮和皮肤上层可利用的活 性物质的量。
在真皮中检测到的配合CBD的量实际上与检测到的未配合的 CBD的量相同。这一结果可能归因于与环糊精配合的预期时间释放 能力。
含有琼崖海棠油(分子量873.4g/mol)或琼崖海棠油HPBCD包合 配合物的祛疤霜
因为油酸(分子量282.417g/mol)是琼崖海棠油的主要成分，所以 选择其用于分析琼崖海棠油-环糊精配合物霜和未配合的琼崖海棠油 霜。
透皮(图48A)、通量(图48B)和皮肤保留(图48C)数据显示，在8 小时、24小时或48小时，几乎没有透皮存在的油酸量；检测到少量， 但其低于本底噪声，因此不包括在内。这将意味着大部分油酸/琼崖 海棠油保留在皮肤的顶部。
48小时后，透皮(图48A)和皮肤保留(图48C)数据显示，对于未 配合的琼崖海棠油(油酸)，在表皮中检测到的活性物质的量较大，而 对于琼崖海棠油-环糊精配合物，在真皮中检测到的活性物质的量较 大。皮肤保留柱状图(图48C)显示，对于未配合的琼崖海棠油，在表 皮和真皮中检测到的油酸的量实际上是相等的，而对于配合的琼崖海 棠油，在真皮中检测到的油酸的量显著高于在表皮中的检测量。在表 皮中发现较少配合的琼崖海棠油的事实表明，环糊精主体允许油完全 渗透皮肤而不是仅在表面上形成膜。
此数据显示，与环糊精配合可增加油的渗透深度，并且环糊精配 合物可向皮肤的更深层递送更多的活性物质。
含有四氢姜黄素(“TC”，分子量372.417g/mol)或四氢姜黄素 -HBPCD包合配合物的亮白霜
四氢姜黄素是本研究中测试的最大分子。
在所有分析的时间点(8小时、24小时、48小时，表皮和真皮)， 对于配合的TC透皮检测到的四氢姜黄素的量比对于未配合的TC的 检测量大(图49A)。因此，环糊精配合增加了这种大亲脂性物质的渗 透性和渗透。
通量数据(图49B)显示，对于环糊精-TC配合物，在前8小时内 大量活性物质穿过皮肤，而在前8小时内没有未配合的TC渗透皮肤。 对于环糊精-TC配合物，通量在8-24小时期间有些减慢，然后在24-48 小时的时间段再次增加。
皮肤保留数据(图49C)显示TC保留在皮肤的所有层中。对比未 配合的TC，更多配合的TC保留在表皮中。在真皮中还保留了比未 配合的更高浓度的配合TC。
总之，我们得出结论，当外用施加于皮肤时，环糊精配合增加了 活性成分的生物利用度。
虽然已经参考本发明的具体实施方案对其进行了描述，但本领域 技术人员应当理解的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可 以进行各种改变，并且可以替换等同方案。此外，可以对本发明的客 观实质和范围进行许多修改以采用特定的情况、物质、物质的组合物、 方法、一个或多个方法步骤。所有这类修改旨在落于所附权利要求的 范围内。

Claims (13)

1.一种用于改善客体化合物在羟丙基-β-环糊精主体的腔中的掺入的方法，所述方法包括：
(a)在所述羟丙基-β-环糊精(HPBCD)的腔中建立真空；
(b)添加所述客体化合物，其中所述客体化合物基本上不含溶剂；
(c)将所述客体化合物掺入到所述腔中；并
(d)形成活性剂-羟丙基-β-环糊精包合配合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是水性溶剂或有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述客体化合物可以至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％包合到所述环糊精分子的腔中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述客体化合物与所述HPBCD的摩尔比可以为约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1至约1:300；即约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:21、约1:22、约1:23、约1:24、约1:25、约1:26、约1:27、约1:28、约1:29、约1:30、约1:31、约1:32、约1:33、约1:34、约1:35、约1:36、约1:37、约1:38、约1:39、约1:40、约1:41、约1:42、约1:43、约1:44、约1:45、约1:46、约1:47、约1:48、约1:49、约1:50、约1:51、约1:52、约1:53、约1:54、约1:55、约1:56、约1:57、约1:58、约1:59、约1:60、约1:61、约1:62、约1:63、约1:64、约1:65、约1:66、约1:67、约1:68、约1:69、约1:70、约1:71、约1:72、约1:73、约1:74、约1:75、约1:76、约1:77、约1:78、约1:79、约1:80、约1:81、约1:82、约1:83、约1:84、约1:85、约1:86、约1:87、约1:88、约1:89、约1:90、约1:91、约1:92、约1:93、约1:94、约1:95、约1:96、约1:97、约1:98、约1:99、约1:100。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述客体化合物是亲脂性活性剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述客体化合物选自由以下组成的组：抗真菌剂、抗组胺剂；抗高血压剂；抗原生动物剂；抗氧化剂；止痒剂；抗皮肤萎缩剂；抗病毒剂；腐蚀剂；钙通道阻滞剂；细胞因子调节剂；前列腺素类似物；化疗剂；刺激剂；TRPC通道抑制剂；和维生素。
7.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括将治疗量的所述活性剂-包合配合物与药学上可接受的载体合并；并形成药物组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物
(a)与单独的所述活性剂相比有效减少基于接触的副作用；或
(b)当与未配合的活性剂的生物利用度相比时有效提高生物利用度；或
(c)当与单独的所述未配合的活性剂的稳定性相比时，有效提高所述活性剂的稳定性；或
(d)当与单独的所述未配合的活性剂的渗透相比时，有效改善所述活性剂的渗透；
(e)当与单独的所述未配合的活性剂的保留相比时，有效改善所述活性剂在靶向组织中的保留；或
(f)当与单独的所述未配合的活性剂的毒性相比时，有效降低所述活性剂的毒性；或
(g)以少量的制剂体积有效地将最小有效浓度的所述活性剂递送至体内位置。
9.根据权利要求7所述的方法，所述方法进一步包括用聚合物配制所述组合物，
(a)其中所述组合物的特征在于缓慢释放；或
(b)其中所述组合物的特征在于受控释放；或
(c)其中所述组合物的特征在于持续释放。
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括将化妆品量的所述活性剂-包合配合物与化妆品可接受的载体合并；并形成化妆品组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化妆品组合物可
(a)与单独的所述活性剂相比有效减少基于接触的副作用；或
(b)当与未配合的活性剂的生物利用度相比时有效提高生物利用度；或
(c)当与单独的所述未配合的活性剂的稳定性相比时，有效提高所述活性剂的稳定性；或
(d)当与单独的所述未配合的活性剂的渗透相比时，有效改善所述活性剂的渗透；
(e)当与单独的所述未配合的活性剂的保留相比时，有效改善所述活性剂在靶向组织中的保留；或
(f)当与单独的所述未配合的活性剂的毒性相比时，有效降低所述活性剂的毒性；或
(g)以少量的制剂体积有效地将最小有效浓度的所述活性剂递送至体内位置。
12.根据权利要求10所述的方法，所述方法进一步包括用聚合物配制所述组合物，
(a)其中所述组合物的特征在于缓慢释放；或
(b)其中所述组合物的特征在于受控释放；或
(c)其中所述组合物的特征在于持续释放。
13.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括使所述活性剂-羟丙基β环糊精包合配合物形成树枝状聚合物。
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