NO174833B - Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO174833B NO174833B NO873492A NO873492A NO174833B NO 174833 B NO174833 B NO 174833B NO 873492 A NO873492 A NO 873492A NO 873492 A NO873492 A NO 873492A NO 174833 B NO174833 B NO 174833B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- phospholipid
- cholesterol
- polyene antifungal
- amphotericin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 54
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 50
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 47
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 47
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 34
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 34
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 26
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 9
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 9
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N (2s,3s,4s,5s)-6-amino-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical class NC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 208000034507 Haematemesis Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002336 glycosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000001118 melena Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat omfattende et polyen-antisopp-antibiotikum valgt fra gruppen bestående av amfotericin B og nystatin innkapslet i fosfolipidpartikler med størrelse mindre enn 2000 ångstrøm, hvori partiklene er små unilameHære vesikler omfattende minst et fosfolipid og kolesterol idet partiklene er suspendert i en vandig fase med lav ionestyrke, som er kjennetegnet ved at minst et fosfolipid og kolesterol oppløst i en alifatisk alkohol som har fra fire til åtte karbonatomer blandes med en oppløsning av det nevnte polyen-antisopp-antibiotikum, hvoretter løsningsmiddelblandingen avdampes og resten bestående av fosfolipid, kolesterol og polyen-antisopp-antibiotikumet homogeniseres deretter i en vandig fase med lav ionestyrke, for derved å danne små unilammellære vesikler som inneholder polyen-antisopp-antibiotikumet fra den hydratiserte blandingen.
Disse og andre trekk fremgår av patentkravene.
Systemiske soppinfeksjoner forekommer oftest hos individer med -svekkede immunsystemer. Opphavet til slike infeksjoner er ofte sopp som vanligvis finnes i menneskekroppen eller i dens omgivelser, men som hindres i å trenge inn i kroppen på grunn av et kompetent immunsystem. Slike sopp er inkludert i slektene Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma og Coccidioides. De pasienter som er mest utsatt for disse typer av infeksjoner inkluderer individer med kreft, diabetes, alkoholisme, narkotikaavhengighet, store brannsår, organtransplantater, immunsviktsykdommer og svangerskap. Når disse pasienter behandles enten med kjemoterapeutika, immuno-suppressive og/eller antibakterielle midler økes sannsynlig-heten for å bli utsatt for soppinfeksjoner ytterligere. Se Rippon i Medical Mycology, The Pathogenic Fungi and the Pathogenic Actinomycetes, Saunders, (1979).
Behandling av systemiske soppinfeksjoner er primært begrenset til to grupper av medisiner, henholdsvis polyen-antibiotika som f.eks. amfotericin B og nystatin, og imidazolene som f.eks. ketakonazol og mikonazol. Strukturelt inneholder polyen-antibiotika tre til syv konjugerte dobbeltbindinger. Dobbeltbindingene er innlemmet i et lakton med stor ring (26 til 44 karbonatomer). På den motsatte side av den makro-cykliske ring fra dobbeltbindingene, er ringen substituert med fra 6 til 12 hydroksylgrupper hovedsakelig i 1,3-forhold men også i 1,2- og 1,4-forhold. Amfotericin B og nystatin har både et tilbundet aminosukker og en karboksylsyregruppe. De motsatte virkninger av det lipofile polyenområde og det lipofobe polyolområde gjør polyenene lite oppløselig i vann.
Den foretrukne behandling av systemiske soppinfeksjoner er tilførsel av amfotericin B (Fungizone) på grunn av at dette er den mest effektive systemiske antisoppmedisin og er for-bundet med det minste antall gjentatte forekomster. Polyenene absorberes ikke fra mave-tarmkanalen etter oral tilførsel og må tilføres ved hjelp av intravenøs (I.V.) infusjon. Amfotericin B og nystatin fremviser imidlertid begge akutt og kronisk giftighet overfor pasientens celler og de doser som kan tilføres er således begrenset og forhindrer ofte fullstendig helbredelse. Nystatin har faktisk bare vært tilgjengelig for inhaleringsterapi og oral og topisk anvendelse av denne grunn.
Polyen-antisopp-antibiotika binder lett til steroler tilstede i cellemembraner i dyreceller, f.eks. kolesterol, og bevirker ødeleggelse av membranpermeabilitet og cellelysis. Giftig-heten av amfotericin B hos pattedyr er funnet å være større for visse membransysterner, som f.eks. de langstrakte nyrekanaler.
Klinisk bruk av amfotericin B har vært assosiert med akutt hemolytisk krise og endelig nyresvikt ved terapeutiske dose-nivåer. Medoff, G. og G.S. Kabayashi, N. Eng. J. Med., 303, s. 145-155 (1980); Cohen, J. Lancet 11, s. 532-537 (1982); Graybill, J.R. og P.C. Craven, Drugs, 25, s. 42-62 (1983). Undersøkelser i dyremodeller, og i en begrenset utstrekning i mennesker, har vist at amfotericin B som er innlemmet i fosfolipidvesikler (liposomer) fremviser nedsatt vertsgiftighet ved anvendelse for behandling av systemiske soppinfeksjoner. Det er forventet, basert på det faktum at nystatin har den samme virkningsmekanisme som amfotericin B, at nystatin innlemmet i fosfolipidvesikler også fremviser nedsatt verts-gif tighet. Fritt og liposomalt amfotericin B er omtrent like kraftig virkende ved behandling av spredt Candidiasis i mus.
(Metha et al. Biochimica et Biophysica Acta, 770, s. 230-234
(1984)). Derfor kan medisindoser av liposomalt amfotericin B som overstiger den maksimale tolererte dose for fritt amfotericin B tilføres med resultat en markert forbedring i over-levelse av infiserte mus. For eksempel har liposom-innkapslet amfotericin B vært anvendt for behandling av murine systemiske soppinfeksjoner som f.eks. Candidiasis, (Lopez-Berestein et al., J. Infect. Dis. 147, s. 939-945 (1983)), Cryptococcosis (Graybill et al., J. Infect. Dis. 145, s. 748-752 (1982)), og Histoplasmosis (Taylor et al., Am. Rev. Respir. Dis., 125, s. 610-611 (1982); Adler-Moore et al., Abst. for IX. Congress, Intern. Soc. for Human and Animal Mycol., (1985)), og for å behandle terminalt syke humane kreftpasienter som ikke har reagert på vanlig amfotericin B terapi (Lopez-Berestein et al., Abst. for 23. Intersci. Conf. on Antimicrob. Agents and Chemotherapy (1983); Lopez-Berestein et al., Liposomal Amphotericin B for the Treatment of Systemic Fungal Infections in Patients with Cancer: A Preliminary Study, J. Inf. Dis., 151, 704-710 (1985)). Ved anvendelse av denne type av liposomal medisintilførsel kan mengden av polyen-antisopp-antibiotikum som sikkert kan tilføres og den terapeutiske indeks av medisinene vesentlig økes.
I de fleste av de ovenfor refererte undersøkelser, er det anvendt multilamellære vesikler (MLV). Størrelsen av disse vesikler (0,2 til 5 Jim) begunstiger fagocytosen av de medi-sinholdige vesikler av makrofager. Når disse vesikler inn-føres i blodstrømmen blir også sopp initialt fagocytisert av makrofager i organene i det retikuloendoteliale system (RES) som leveren, lungene og milten. Når soppen invaderer andre vev, vil makrofager som er en viktig del av immunresponsen mot soppinfeksjoner, vandre til disse steder og bli assosiert med infiserte steder. På grunn av den multilamellære sammensetning av MLV kan innkapsling av en stor mengde amfotericin B lett oppnås. Det er rapportert en mer enn 90% innkapslingseffektivitet for MLV. Juliano et al., Pharmokinetic and therapeutic consequences of liposomal grud delivery: Fluoro deoxuridine and Amphotericin B as examples, Biology of the Cell, 97, 39-46 (1983). Uheldigvis blir MLV utviklet som populasjoner av vesikler som er heterogene i størrelse og dette gjør det meget vanskelig å standardisere preparater fremstilt i forskjellige porsjoner. Slike vesikler kan være uønsket å tilføre i pattedyr på grunn av de store partikkel-størrelser (ofte flere mikrometer) og deres sannsynlige aggregering og fusjonering til å danne endog større partikler under lagring vil øke muligheten for embolisme for organer, særlig lungene, etter tilførsel. Taylor et al., Am. Rev. Respir. Dis., 125, s. 610-611 (1982). Endelig, til forskjell fra små unilamellære partikler, er MLV vanskelig å sterilisere ved filtrering.
Nylig er amfotericin B blitt innkapslet i små unilamellære vesikler (SUV) (mindre enn 1 Jim) som beskrevet av Tremblay et al., Antimicrob. Agents Chemother., 26, s. 170-173 (1984) og suspendert i saltløsning. Høyere vert-overlevelsesgrader og lavere levedyktige kolonitall for sopp fra nyre, lever og milt i sammenlikning med tilsvarende tall for uinnkapslet medisin ble iakttatt i mus med spredt Candidiasis behandlet med SUV-innkapslet amfotericin B. Akutt 50% letal dose (LD50) , som er et standard mål på akutt giftighet, var 11,8 mg/kg i sammenlikning med 2,3 mg/kg for uinnkapslet medisin. Det ble med disse SUV oppnådd bare en 70% innkapslingseffektivitet.
De preparater som ble anvendt i undersøkelsen til Tremblay et al. inkluderte ikke modifikajson av vesiklene for å indusere foretrukket opptagning av RES, og bare en fraksjon av SUV ville således sannsynligvis kunne bli opptatt av organer inneholdende makrofager. Ved undersøkelser under anvendelse av egg-fosfatidylcholinkolesterolholdige vesikkelblandinger, liknende preparatene til Tremblay et al., ovenfor, ble bare 40 til 60% av den tilførte radiomerking anvendt for å merke vesiklene assosiert med hovedorganene av det anvendte RES. I tidligere arbeider er vesikkelblandinger med aminosukkerderi-vater på sine overflater påvist å indusere chemotaksis og etterfølgende opptagelse av polymorfonukleære leukocytter ved subkutan injeksjon i mus. Mauk et al., Science, 207, s. 309-311 (1980); Mauk et al., Proe. Nat'1. Acad. Sei. (USA), 77, s. 4430-4434 (1980). Når SUV med 6-aminomannosederivatet av kolesterol assosiert med membranen injiseres intravenøst, er 3/4 av de radiomerkede vesikler i leveren og milten i løpet av 3 timer. Senere arbeider av Wu og medarbeidere bekreftet at innlemmelse av et substituert amin på overflaten av en micelle øket fagocytosen av muse-peritoneale makrofager. Wu et al., Proe. Nat'1. Acad. Sei. (USA), 78, s. 2033-2037 (1981). SUV med en aminmodifisert overflate har også vært anvendt for merking av fagocytiske celler in vitro, som f.eks. leukocytter, for å detektere infeksjonssteder. US patentskrift nr. 4.497.791. Inntil tidspunktet for den foreliggende oppfinnelse er imidlertid in situ målretting av SUV for makrofager av RES for å assistere ved behandling av soppinfeksjoner ikke blitt oppnådd.
Det kan gjennom fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes stabile, homogene vesikler (SUV) med innkapslede polyen-antisopp-antibiotika i kommersielle mengder, som vil forbli intakt i blodstrømmen inntil de går inn i de makrofaghoIdige organer av RES, som f.eks. lever og milt. SUV som innkapsler amfotericin B kan målrettes mot makrofagene som bringer medisinen direkte til stedene for soppinfeksjonen. Denne tilførselsmåte kan øke den terapeutiske indeks av den SUV- innkapslede medisin i forhold til uinnkapslet medisin og nedsette den akutte og kroniske giftighet av medisinen. Således muliggjøres en fremgangsmåte for å anvende disse for-bedrede blandinger av innkapslede polyen-antisopp-antibiotika for behandling av systemiske soppinfeksjoner.
Injiserbare preparater omfattende polyen-antisopp-midler innkapslet i fosfolipidpartikler omfattende fosfolipider og kolesterol kan også ha en aminmodifisert overflate. Partiklene er suspendert i en vandig fase med lav ionestyrke som f.eks. en sakkaridoppløsning. pH i denne vandige fase er foretrukket mellom 6,0 og 8,0. Disse blandinger tilføres intravenøst for behandling av systemiske soppinfeksjoner.
Antisopp-preparater fremstilles ved anvendelse av spesifikke blandinger i form av små unilamellære vesikler for innkapsling av polyen-antisopp-antibiotika som f.eks. amfotericin B og nystatin og ved suspendering av disse partikler i en vandig fase med lav ionestyrke hvori et mono- eller disakkarid er oppløst. Denne vandige fase er fysiologisk isoton med pH omtrent 6,0 til 8,0. Disse preparater kan ytterligere forbed-res ved modifisering av overflaten av vesiklene med f.eks. et amin, for å tilveiebringe gjenkjennelse av makrofagene i pattedyrkroppen idet dette tillater målretting til RES og således forbedret effektivitet av antisopp-terapien.
Metoder for tildannelse av små vesikler er velkjente og inkluderer metoder som tilveiebringer tilstrekkelig skjærkraft (f.eks. ultralydbehandling, homogenisering, detergentdialyse, etc.). Det er funnet at små vesikler anvendbare ved den foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved ultralydbehandling eller homogenisering av følgende komponenter: polyenantisopp-antibiotika, minst et fosfolipid, kolesterol, og eventuelt 6-aminomannosederivater av kolesterol. Homogeniseringen skjer foretrukket ved ultralydbehandling.
Den foretrukne sammensetning består av et polyen-antisopp-antibiotikum, minst et fosfolipid, og kolesterol i en vandig fase med lav ionestyrke med omtrent pH 6,0 til 8,0 og i molart forhold AMB:PL:KOL på 0,2:2:1.
Et hvilket som helst antall velkjente fosfolipider kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon for å tildanne vesiklene. Representative slike fosfolipider er: fosfatidylcholin (i det følgende benevnt "PC"), både naturlig forekommende og syntetisk fremstilt fosfatidinsyre (i det følgende benevnt "PA"), videre fosfatidylserin (i det følgende benevnt "PS"), fos-fat idyletanolamin (i det følgende benevnt "PE"), samt fosfatidylglyserol (i det følgende benevnt "PG"). PC, PG, PA og PE kan avledes fra renset eggeplomme. Mettet syntetisk PC og PG, som f.eks. dipalmitoyl kan også anvendes.
Kolesterol kan være tilstede i et område på 10-40 mol%. Hvis for mye kolesterol anvendes, kan dette forstyrre polyen-antisopp-antibiotikumets binding til steroler som f.eks. ergosterol i soppmembranene. Kolesterol medfører imidlertid stabilitet for vesiklen og en viss mengde er således ønskelig for å forhindre utlekking av den meget giftige medisin. Det foretrekkes at en konsentrasjon på minst 1 mg polyen-antisopp-antibiotikum/ml oppnås for injeksjon.
Bruken av en vandig fase med lav ionestyrke for suspendering av vesiklene forbedrer vesikkelstabiliteten. Den vandige fase med lav ionestyrke er sammensatt av mono- eller disakkarider oppløst i Tris-buffer. Det kan anvendes et monosakkarid som f.eks. glukose, fruktose eller galaktose, og da er en 4-6% oppløsning ønskelig. Når et disakkarid som f.eks. sukrose eller laktose anvendes, er en 8-10% oppløsning ønskelig. Til forskjell fra de tidligere kjente prosesser som anvendte saltløsning som den suspenderende oppløsning som bevirker ut-felling av ikke-liposomalt amfotericin B (Jurgens, R.W. et al. Compatibility of Amphotericin B with certain large-colume parenterals, Am. J. Hosp. Pharm. 1981, 38, 377-78), er bruken av sakkarid i den vandige fase med lav ionestyrke ikke assosiert med polyen-antisopp-antibiotikumutfelling slik at effektiviteten og stabiliteten ved liposominnkapslingen økes.
Målretting av vesiklene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen mot makrofagene i RES systemet kan også foretrukket oppnås under anvendelse av et utstående aminomolekyl innlemmet i overflaten av vesiklene under anvendelse av de metoder som er beskrevet heri. Ved en foretrukket utførelsesform anvendes som amin et 6-aminomannosederivat av kolesterol.
Det første trinn ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er å blande minst et fosfolipid og kolesterol oppløst i et organisk løsningsmiddel som f.eks. en alifatisk alkohol med 4 til 8 karbonatomer, f.eks. oktanol og heptanol, med en DMSO-(dimetylsulfoksyd) eller dimetylformamid-oppløsning av polyen-antisopp-antibiotikumet. Det er foretrukket at polyen-antisopp-antibiotikumet, fosfolipidet og kolesterolet anvendes i et mol%-forhold på fra 5-15 mol% polyen-antisopp-antibiotikum, 40-90 ml% fosfolipid og 10-40 mol% kolesterol.
Etter avdamping av løsningsmidlet er fosfolipidet sammen med det lipide kolesterol og polyen-antisopp-antibiotikumet til-bake på sidene av en passende reaksjonsbeholder.
En vandig fase med lav ionestyrke (mindre enn 20 mM) og pH 6,0-8,0 bestående av et mono- eller disakkarid oppløst i Tris-buffer tilsettes så til beholderen. Lipidkomponenten og polyen-antisopp-antibiotikumet, som på forhånd er avsatt på beholderveggene hydratiseres og suspenderes under omblanding. Blandingen oppnådd som nevnt ovenfor ultralydbehandles ved bruk av en mikrosonde-sonikator (Sonics & Materials, Inc., Model VC800) i omtrent 12-45 minutter. Preparatet underkastes så foretrukket sentrifugering for å fjerne større partikler og etterlater en suspensjon av små, unilamellære vesikler. Vesiklene kan steriliseres ved å føres gjennom et 0,8 |im og deretter gjennom et 0,45 nm filter.
Dette filtrerte preparat av små, unilamellære vesikler kan deretter frysetørkes til en tynn film eller et pulver som er stabilt og kan lagres for fremtidig bruk. Frysetørking refererer til den prosess hvorved en substans fremstilles i tørr form ved hurtig frysing og awanning under høyt vakuum. Det vesikkel-innkapslede polyen-antisopp-antibiotikum gjøres ferdig for bruk som et injiserbart preparat mot soppinfeksjoner ved tilsetning av sterilt, destillert vann til dette pulver og inkubasjon ved 37°C i omtrent 15 minutter med leilighetsvis omrysting.
Mengden av polyen-antisopp-antibiotikum innkapslet i de resulterende vesikler fremstilt i henhold til de metoder som er beskrevet i det foregående, kan bestemmes f.eks. under anvendelse av en høytrykks-væskekromatograferingsbestemmeIse (HPLC), eller en spektrofotometrisk bestemmelse under anvendelse av ekstinksjonskoeffisienten av antibiotikumet ved bølgelengden for maksimal absorpsjon. Størrelsen av de resulterende vesikler kan bestemmes under anvendelse av lys-spredningsprosedyrer. Vesiklene fremstilt ved de prosedyrer som er beskrevet i det foregående er funnet å være stabile ved lagring.
For å bestemme brukbarheten av de gjennom oppfinnelsen fremstillbare vesikkelpreparater, blir preparater av
innkapslede polyenantisopp-antibiotika tilført ved dyreforsøk, som f.eks. i mus og forskjellige parametere undersøkes. For å bestemme giftighet og biologisk effektivitet av de ved oppfinnelsen fremstillbare vesikler, bedømmes både akutt og kronisk giftighet. For akutt giftighet kan forskjellige mengder av SUV-innkapslet polyen-antisopp-antibiotikum injiseres intra-venøst i mus. Sammenlikninger anvendes for å bestemme LD50 for uinnkapslet medisin. Kronisk giftighet i mennesker reflekteres i lever- og nyrefunksjon. Denne giftighet kan indikeres i en hundemodell ved å teste sera for transaminase-aktivitet (SGOT/SGPT), blod-ureanitrogen (BUN), samt kreatinin-nivåer. Hunder injiseres subkutant giftige (terapeutiske) mengder innkapslet eller uinnkapslet medisin i flere døgn. Blodprøver tas fra overlevende hunder over spesifikke tidsperioder og testes og sammenliknes med kontrollsera oppnådd fra friske hunder.
Effektiviteten ved antisopp-terapi under anvendelse av innkapslede og uinnkapslede polyen-antisopp-antibiotika kan sammenliknes også under anvendelse av en dyremodell. Mus kan inokuleres under anvendelse av en letal eller subletal dose av en virulent stamme av sopp, som f.eks. Candida albicans. Musene undersøkes deretter med hensyn til dødelighet (letal dose) eller avlives ved en bestemt tid etter injeksjon (subletal dose) og de fungale kolonidannende enheter fra ekstrak-ter av nyrene bestemmes. Utviklingen av soppkolonier fra nyreekstraktene indikerer om soppinfeksjonen er fullstendig overvunnet, eller ikke.
Stabiliteten av vesiklene i blodstrømmen og opptaket av forskjellige vev i kroppen som f.eks. RES bestemmes også for å påvise nytten av de ved oppfinnelsen fremstilte preparater.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen, karakteriseringen og in vivo tilførsel i en dyremodell av innkapslet amfotericin B under anvendelse av de ved oppfinnelsen fremstillbare vesikkelpreparater.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Fremstilling av vesikkelinnkapslet amfotericin B
EKSEMPLER A-C
En hovedoppløsning av amfotericin B (Squibb) ble fremstilt under anvendelse av 25 mg amfotericin B per ml DMSO. Opp-løsningen ble rystet godt inntil alt amfotericin B var opp-løst. Egg-fosfatidylcholin (Avanti) ble fremstilt under anvendelse av 27 mg lecitin per ml oktanol. Denne oppløsning ble lagret ved romtemperatur inntil bruk. En 8 mg/ml oktanoloppløsning av kolesterol (Calbiochem) ble fremstilt og også lagret ved romtemperatur. Aminomannose oppnådd fra Vestar Research Inc. (Pasadena, California) ble fremstilt under anvendelse av 3 mg aminomannose per ml kloroform og lagret i fryseren. Under anvendelse av 250 ml rundkolber ble fosfolipidvesikler fremstilt ved å blande hovedoppløsninger av amfotericin B (AMB), egg-fosfatidylcholin (PL), kolesterol (KOL), og aminomannose i forskjellige molare forhold som angitt i tabell 1. De organiske løsningsmidler ble avdampet under anvendelse av en roterende evaporator og et meget sterkt vakuum i 1 til 1 1/2 time ved 65°C. Den resulterende film ble anbragt under vakuum på et frysetørkeapparat over natten. Denne film kan lagres i opptil 1 uke på frysetørkeapparatet før vesiklene fremstilles.
Til den ovenfor fremstilte film ble det tilsatt 8 ml fosfat-bufret saltløsning (PBS) (pH 7,2) til hver 250 ml rundkolbe og det ble omrørt ved lave temperaturer med en liten magnetrører. Ytterligere 2 ml PBS ble tilsatt per kolbe for rensing. Flere 2 ml delprøver av suspensjonen inneholdende multilameHære vesikler (MLV) ble ultralydbehandlet i 15 minutter i en vannbadsonikator (Sonics & Material, Inc.) i et rundbundet dyrkingsrør av glass med skrukork. Den resulterende oppløs-ning inneholdende SUV ble sentrifugert ved 2 500 rpm i 10 minutter for å fjerne uoppløselige materialer og supernatanten fra denne sentrifugering ble kjørt gjennom en Sepadex 50-80 kolonne i PBS (pH 7,2). Kolonnen ble fremstilt i en 5 ml sprøyte og etter ifylling av SUV ble den sentrifugert ved 2500 rpm i 10 minutter for å fjerne uinnlemmet amfotericin B og eventuelle andre uoppløselige materialer. Den resulterende SUV-suspensjon dekket med folie ble lagret ved romtemperatur. Ved etterfølgende bruk ble fremstillingen oppvarmet til 37°C i 15 minutter og deretter sentrifugert ved 2500 rpm i 10 minutter for å fjerne eventuelt uoppløselig material som kunne ha dannet seg ved lagringen.
EKSEMPLER D- 0
En hovedoppløsning' av amfotericin B (Squibb) ble fremstilt under anvendelse av 2 5 mg amfotericin B per ml DMSO og rystet godt inntil alt amfotericin B var oppløst. Egg-fosfatidylcholin (PL) (Avanti) ble fremstilt under anvendelse av 20 mg lecitin per ml oktanol. Denne oppløsning ble lagret ved romtemperatur inntil bruk. En 2 0 mg/ml oktanoloppløsning av kolesterol (Calbiochem) ble fremstilt og også lagret ved romtemperatur. Hovedoppløsningen av aminomannose inneholdt 3 mg/ml kloroformoppløsning av aminomannose (Vestar Research, Inc., Pasadena, California). Fosfolipidvesikler ble fremstilt ved å blande hovedoppløsninger av amfotericin B (AMB), egg-fosfatidylcholin (PL), kolesterol (KOL) og aminomannose (AM) i forskjellige molare forhold som angitt i tabell 1 i 125 ml rundkolber.
De organiske løsningsmidler ble avdampet under anvendelse av et rotasjonsevaporator og et meget sterkt vakuum i omtrent 45-60 minutter ved 65°C. Den resulterende film ble anbragt under et vakuum på et frysetørkeapparat over natten og lagret under nitrogen i fryseren i opptil 2 uker. Kolben ble holdt dekket med folie.
Til den film som ble oppnådd som beskrevet ovenfor ble 10 ml 5% dekstrose i 10 mM Tris-Cl (pH 7,2) tilsatt hver kolbe og hver kolbe ble oppvarmet i et 65°C vannbad i 40 minutter. Filmen i kolben ble resuspendert ved kraftig rysting og deretter ved å bruke en liten magnetisk rører for å fjerne de deler av filmen som var vanskelig å resuspendere. Suspensjonen inneholdende multilamellære vesikler (MLV) ble ultralydbehandlet i minst 12 minutter ved 65°C med en sonde-sonikator (Sonics and Material, Inc., Model VC800) i en konisk glasskolbe. Det resulterende preparat inneholdende SUV ble sentrifugert ved 2500 rpm i 10 minutter for å fjerne uoppløselige materialer og ble så filtert gjennom et 0,8 (lm og deretter gjennom et 0,45 [ Lm filter.
Bare for eksempelene E og H ble 8 ml av det filtrerte preparat oppnådd ovenfor overført til en rundkolbe og frosset som en tynn film på et bad av kullsyreis/isopropanol. Denne kolbe ble anbragt på frysetørkeapparatet i 4 døgn. Ved dette tidspunkt ble kolben fjernet fra frysetørkeapparatet og 8 ml sterilt destillert vann ble tilsatt filmen. Deretter ble kolben inkubert ved 37°C i 15 minutter med leilighetsvis rysting for å resuspendere det frysetørkede filmpreparat. Bare for eksempel H ble egg-fosfatidylcholin erstattet med soya-fosfatidylcholin (PL).
Karakterisering av innkapslede amfotericin B vesikler
Mengden av amfotericin B assosiert ved hvert av SUV-suspen-sjonene under anvendelse av prosedyrene angitt i det foregående er vist i tabell 1 som bestemt ved hjelp av HPLC analyse og ved spektrofotometrisk analyse under anvendelse av eks tings jonskoef f isienten av amfotericin B ved A.=406 nanometer.
Størrelsen av de SUV som er fremstillbare ved den foreliggende oppfinnelse bestemmes ved oppvarming av SUV-suspensjonen til 65°C i 10 minutter og en 0,02 5 ml prøve anbringes i en laser-partikkelanalysator av typen Nicomp Model 200 Laser Particle Analyzer. Under anvendelse av en Gauss-fordelingskurve vises midlere diameter og standard avvik av SUV i tabell 1.
Dyreforsøk
Mus infisert med Candida albicans ble intravenøst inokkulert 5 timer etter infeksjon med innkapslet amfotericin B eller uinnkapslet amfotericin B (Fungizone) under anvendelse av en enkelt dose. 21 døgn etter infeksjonen ble de overlevende dyr avlivet og nyrene dyrket for Candida. 21 dagers overlev-ingstid ble anvendt for bestemmelse av den dose som beskyttet 50% av dyrene mot død (PD50) og nyredyrkingstesten ble anvendt for å bestemme den dose som helbredet 50% av de overlevende dyr (ED50) . Resultatene er angitt i tabell 1.
For å bestemme kronisk giftighet ble amfotericin B liposomer fremstilt av Vestar Research, Inc., som et vandig preparat inneholdende 1,737 amfotericin B/ml, tilført intravenøst til 4 hunder, en gang daglig i 4 døgn, med en daglig dose på 5 mg amfotericin B/kg. Injeksjonene ble foretatt med en takt av 0,5 ml/sek. Blodprøver for bestemmelse av serum-ureanitrogen, kreatinin, GPT, og alkalisk fosfatase ble tatt før den første dose og morgenen etter den siste dose. Resultatene er anført i tabell II. For sammenlikning viser tabell III resultater fra en undersøkelse av hunder under anvendelse av uinnkapslet amfotericin B (Fungizone) etter en annen doseringsplan.
Resultater
Den dose som er nødvendig for å frembringe akutt intravenøst giftighet (LD50) ved en dyremodell ble økt til et nivå større enn 21,2 mg amfotericin B/kg som var omtrent 10 ganger større enn uinnkapslet medisin og omtrent 2 ganger større enn Tremblay-preparatet. Videre blir over 90% av amfotericin B innkapslet ved den foreliggende oppfinnelse, som er en innkapslingseffektivitet som hittil bare har vært iakttatt med MLV. Preparatet er minst like effektivt som uinnkapslet amfotericin B målt ved dyreoverleving og levedyktige kolonitall i visse organer i dyr infisert med soppen.
Det fremgår fra den kroniske giftighetsundersøkelse i hunder at den ved oppfinnelsen fremstillbare innkapslede form er omtrent 1,5 til 2 ganger mindre giftig enn uinnkapslet amfotericin B (se tabellene II og III).
Kliniske iakttagelser inkluderte innaktivitet og depresjon i
alle hunder under undersøkelsen etter tilførsel av den daglige dose. En hund ble ytterst letargisk og viste kroppsskjelving den 4. dag. Mild til moderat injeksjon av sclera i begge øyne forekom hos alle dyr i en kort periode etter dosering. Tårer ble iakttatt hos tre hunder etter den første dose og var fulgt av svak salivasjon og neseutflod hos en hund. Andre symptomer iakttatt etter tilførsel var gulping, oppkast, oppkast med blod, bløt og løs avføring med blod, og/eller mørk tjæreaktig avføring. Ved slutten av tilførselsperioden var serum-ureanitrogen markert forhøyet og serumkreatinin, GPT og alkalisk fosfatase var moderat forhøyet. To av hundene ble avlivet i dårlig tilstand dagen etter den siste dosering.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat omfattende et polyen-antisopp-antibiotikum valgt fra gruppen bestående av amfotericin B og nystatin innkapslet i fosfolipidpartikler med størrelse mindre enn 2000 ångstrøm, hvori partiklene er små unilamellære vesikler omfattende minst et fosfolipid og kolesterol idet partiklene er suspendert i en vandig fase med lav ionestyrke, karakterisert ved at minst et fosfolipid og kolesterol oppløst i en alifatisk alkohol som har fra fire til åtte karbonatomer blandes med en oppløsning av det nevnte polyen-antisopp-antibiotikum, hvoretter løsningsmiddelblandingen avdampes og resten bestående av fosfolipid, kolesterol og polyen-antisopp-antibiotikumet homogeniseres deretter i en vandig fase med lav ionestyrke, for derved å danne små unilamellære vesikler som inneholder polyen-antisopp-antibiotikumet fra den hydratiserte blandingen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at homogeniseringen skjer ved ultralydbehandling.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at produktet fra homogeniseringen sentrifugeres for å fjerne større partikler og etterlate en suspensjon av små unilamellære vesikler.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at vesiklene steriliseres ved å føres gjennom et 0,8 {lm og deretter gjennom et
0,45 nm filter.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det filtrerte preparat frysetørkes til en tynn film eller pulver som er stabil og kan lagres for fremtidig bruk.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at polyen-antisopp-antibiotikumet, fosfolipidet og kolesterolet anvendes i et mol%-forhold på fra 5-15 mol% polyen-antisopp-antibiotikum,
40-90 mol% fosfolipid og 10-40 mol% kolesterol.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved at det som fosfolipid anvendes fosfatidylglyserol, fosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin og fosfatidinsyre.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-7, karakterisert ved at det som vandig fase med lav ionestyrke anvendes en sakkaridoppløsning.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det som sakkaridoppløsning anvendes en oppløsning av monosakkarid, valgt fra gruppen omfattende glukose, fruktose og galaktose, eller en oppløsning av disakkarid valgt fra gruppen omfattende sukrose og laktose.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-9, karakterisert ved at polyen-antisopp-antibiotikumet er løst i en løsningsmiddelblanding av dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid og nevnte alifatiske alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89906486A | 1986-08-21 | 1986-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873492D0 NO873492D0 (no) | 1987-08-19 |
| NO873492L NO873492L (no) | 1988-02-22 |
| NO174833B true NO174833B (no) | 1994-04-11 |
| NO174833C NO174833C (no) | 1994-07-20 |
Family
ID=25410437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873492A NO174833C (no) | 1986-08-21 | 1987-08-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874104A (no) |
| EP (1) | EP0260811B1 (no) |
| JP (1) | JPH0615475B2 (no) |
| KR (1) | KR950013747B1 (no) |
| AT (1) | ATE66597T1 (no) |
| AU (1) | AU606880B2 (no) |
| CA (1) | CA1292184C (no) |
| DE (1) | DE3772498D1 (no) |
| DK (1) | DK168982B1 (no) |
| ES (1) | ES2051740T3 (no) |
| GR (1) | GR3002852T3 (no) |
| HK (1) | HK115393A (no) |
| IE (1) | IE60901B1 (no) |
| NO (1) | NO174833C (no) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620028B2 (fr) * | 1986-12-05 | 1994-02-25 | Ire Celltarg Sa | Procede de preparation de microcristaux comportant a titre de substance active, notamment de l'amphotericine b, microcristaux obtenus et composition pharmaceutique en comprenant |
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
| CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| US4999199A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics |
| JP2653245B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-09-17 | 日本新薬株式会社 | 脂肪乳剤 |
| JPH06509058A (ja) * | 1991-01-14 | 1994-10-13 | ボード、オブ、リージェンツ、ザ、ユニバーシティー、オブ、テキサス、システム | リポソームニスタチン及びアンホテリシンｂの抗ｈｉｖ活性 |
| WO1993007884A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation for treating hemorrhoidal diseases |
| JP2915296B2 (ja) * | 1993-08-30 | 1999-07-05 | 宇野 潤 | 抗真菌製剤 |
| GB9519654D0 (en) * | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Nycomed Imaging As | Stabilised phospholipid compositions |
| KR100505772B1 (ko) | 1996-01-25 | 2005-10-25 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 개선된정맥투여용농축주사액및주입액 |
| GB9721901D0 (en) * | 1997-10-16 | 1997-12-17 | Univ Manchester | Particles |
| AU1350099A (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulations for topical treatment of skin infections |
| IT1301807B1 (it) * | 1998-06-25 | 2000-07-07 | Tiberio Bruzzese | Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina. |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6413537B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nystatin formulation having reduced toxicity |
| JP4786041B2 (ja) * | 2001-03-02 | 2011-10-05 | 丸善製薬株式会社 | 渋味、収斂味を低減する方法および渋味、収斂味低減ハス胚芽抽出物製剤 |
| US7651689B2 (en) * | 2002-11-15 | 2010-01-26 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods of applying ionization radiation for therapy of infections |
| US7855279B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| JP2009509535A (ja) * | 2005-09-27 | 2009-03-12 | アムニクス， インコーポレイテッド | タンパク様薬剤およびその使用 |
| EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
| EP1981525B1 (en) | 2005-12-30 | 2015-01-21 | Zensun (Shanghai) Science and Technology Limited | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
| AU2008287340A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
| RU2547441C2 (ru) | 2008-03-06 | 2015-04-10 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов |
| CN102348715B (zh) | 2009-02-03 | 2017-12-08 | 阿穆尼克斯运营公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
| NZ596778A (en) | 2009-06-08 | 2013-11-29 | Amunix Operating Inc | Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same |
| CN106916229A (zh) | 2009-06-08 | 2017-07-04 | 阿穆尼克斯运营公司 | 生长激素多肽及其制备和使用方法 |
| CA3027255C (en) | 2009-07-10 | 2022-06-21 | The General Hospital Corporation | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
| AU2010290077C1 (en) | 2009-08-24 | 2015-12-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Coagulation factor IX compositions and methods of making and using same |
| RU2481100C2 (ru) * | 2009-10-16 | 2013-05-10 | Лайфкеа Инновейшнз Пвт. Лтд. | Новая лекарственная форма для лечения грибковой инфекции |
| BR112012009801A8 (pt) | 2009-10-30 | 2016-08-30 | Cns Therapeutics Inc | Polipeptídeo neurturina e variante de neurturina |
| ES2677352T3 (es) | 2009-12-18 | 2018-08-01 | Achelios Therapeutics, Inc. | Métodos y composiciones para tratar y prevenir las cefaleas autonómicas trigeminales, la migraña y las afecciones vasculares |
| WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| EP2668961A4 (en) * | 2010-11-19 | 2016-07-06 | Univ Sapporo Medical | PHARMACEUTICAL COMBINATION PREPARATION |
| RS63870B1 (sr) | 2012-02-15 | 2023-01-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih |
| NZ628014A (en) | 2012-02-15 | 2016-09-30 | Biogen Ma Inc | Recombinant factor viii proteins |
| WO2013184938A2 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Alkermes. Inc. | Fusion polypeptides comprising mucin-domain polypeptide linkers |
| EP3033097B1 (en) | 2013-08-14 | 2021-03-10 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor viii-xten fusions and uses thereof |
| CN107124869B (zh) | 2014-03-25 | 2022-04-01 | 美国政府陆军部 | 包含含有单磷酰脂质a（mpla）的脂质体组合物和皂苷的无毒佐剂制剂 |
| US20170266106A1 (en) | 2014-12-01 | 2017-09-21 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain |
| JP6833811B2 (ja) | 2015-08-03 | 2021-02-24 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法 |
| TWI741992B (zh) | 2015-08-03 | 2021-10-11 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ｉｘ融合蛋白以及其製備及使用方法 |
| KR20180077180A (ko) | 2015-11-06 | 2018-07-06 | 아쥬반스 테크놀로지스 인코포레이티드 | 트리테르펜 사포닌 유사체 |
| CN110023321A (zh) | 2016-08-17 | 2019-07-16 | 索尔斯蒂斯生物有限公司 | 多核苷酸构建体 |
| US11597744B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-03-07 | Sirius Therapeutics, Inc. | Chiral phosphoramidite auxiliaries and methods of their use |
| SG11202001826YA (en) | 2017-10-16 | 2020-03-30 | Adjuvance Technologies Inc | Triterpene saponin analogues |
| JP2021523878A (ja) | 2018-05-18 | 2021-09-09 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 血友病ａを処置する方法 |
| CA3129089A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Bridget Mccarthy Cole | Ester substituted ion channel blockers and methods for use |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2020237474A1 (en) | 2019-03-11 | 2021-09-30 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US11377422B2 (en) | 2019-03-11 | 2022-07-05 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US20220307013A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-29 | The Regents Of The University Of California | Gene fragment overexpression screening methodologies, and uses thereof |
| KR20220123381A (ko) | 2019-11-06 | 2022-09-06 | 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법 |
| US10933055B1 (en) | 2019-11-06 | 2021-03-02 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| EP4118070A4 (en) | 2020-03-11 | 2024-04-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
| WO2023175454A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Methods for producing an adjuvant |
| WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| US4497791A (en) * | 1983-02-10 | 1985-02-05 | Vestar Research Incorporated | Method for labeling phagocytic cells |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| CA1298548C (en) * | 1984-10-22 | 1992-04-07 | Cary Arnet Presant | Method of delivering micellular particles encapsulating imaging and chemotherapeutic agents to tumors in a body |
| US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
-
1987
- 1987-08-11 IE IE214887A patent/IE60901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 EP EP87307221A patent/EP0260811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 AT AT87307221T patent/ATE66597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 ES ES87307221T patent/ES2051740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 DE DE8787307221T patent/DE3772498D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 AU AU77160/87A patent/AU606880B2/en not_active Expired
- 1987-08-19 NO NO873492A patent/NO174833C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544830A patent/CA1292184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 DK DK434187A patent/DK168982B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 KR KR1019870009101A patent/KR950013747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-21 JP JP62208049A patent/JPH0615475B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-08 GR GR91401494T patent/GR3002852T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1153/93A patent/HK115393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,864 patent/US5874104A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873492D0 (no) | 1987-08-19 |
| NO873492L (no) | 1988-02-22 |
| KR950013747B1 (ko) | 1995-11-15 |
| EP0260811A3 (en) | 1988-07-20 |
| EP0260811A2 (en) | 1988-03-23 |
| KR880002531A (ko) | 1988-05-09 |
| ATE66597T1 (de) | 1991-09-15 |
| DK434187D0 (da) | 1987-08-20 |
| ES2051740T3 (es) | 1994-07-01 |
| DE3772498D1 (de) | 1991-10-02 |
| AU606880B2 (en) | 1991-02-21 |
| EP0260811B1 (en) | 1991-08-28 |
| US5874104A (en) | 1999-02-23 |
| CA1292184C (en) | 1991-11-19 |
| JPH0615475B2 (ja) | 1994-03-02 |
| GR3002852T3 (en) | 1993-01-25 |
| HK115393A (en) | 1993-11-05 |
| JPS6366123A (ja) | 1988-03-24 |
| NO174833C (no) | 1994-07-20 |
| AU7716087A (en) | 1988-02-25 |
| DK434187A (da) | 1988-02-22 |
| IE872148L (en) | 1988-02-21 |
| DK168982B1 (da) | 1994-07-25 |
| IE60901B1 (en) | 1994-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO174833B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| Adler-Moore et al. | Development, characterization, efficacy and mode of action of AmBisome, a unilamellar liposomal formulation of amphotericin B | |
| CA2303432C (en) | Modulation of drug loading in multivesicular liposomes | |
| EP0380584B1 (en) | Polyene macrolide pre-liposomal powders | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| JPH11507369A (ja) | プレリポソーム凍結乾燥体から得られるサブミクロンリポソーム懸濁液 | |
| US4978654A (en) | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| US6623753B1 (en) | Allylamine-containing liposomes | |
| WO2009062299A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
| AU2017308827B2 (en) | Liposomal composition containing mild acidic active agent | |
| US5043107A (en) | Preparation small unilamellar vesicles including polyene antifungal antibiotics | |
| US20220265556A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
| JP4804702B2 (ja) | アムホテリシンｂ構造化エマルション | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| WO1993023015A1 (en) | Liposomal aminoglycoside compositions and process for their preparation | |
| Sanderson | Interaction of cationic liposomes with the skin-associated bacteria Staphylococcus epidermis for the delivery of antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |