CN1562065A - 盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸阿霉素的脂质体制剂及其制备方法，主要由阿霉素、大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、柠檬酸等配制而成，本发明与现有技术相比，具有药物含量高，生产成本低，使用更方便等优点。

Description

盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及盐酸阿霉素的脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸阿霉素为蒽环类抗肿瘤抗生素，由Farmitilia Resear Laboratories从一种链霉(Streptomyces peucetius var.Caesius)的发酵液中提出。盐酸阿霉素的作用特点为抗肿瘤谱广、作用强，但由于常见而严重的毒副作用：心脏毒性(发生率6～30％，可导致各种心律失常、心肌不可逆损伤乃至充血性心衰)、骨髓抑制、胃肠道毒性等限制了盐酸阿霉素在临床的应用范围及剂量的增大，为减轻阿霉素的毒副作用，药学工作者进行了不懈的努力，包括研制能减轻阿霉素心脏毒性的药物、阿霉素剂型改进、研制心脏毒性较小的新化合物(如表阿霉素)，其中最为成功的是阿霉素脂质体的研制成功。CN1460467A公开了一种阿霉素脂质体及其制备方法。由于其研制的配方中盐酸阿霉素的含量较低，而临床上一般每次剂量约为10mg，因此，其制成制剂时需每单位剂量灌注10ml，由于体积过大，生产成本增加，如果制成冻干制剂则冻干过程较困难，生产成本增加，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明公开了高含量的盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法，由于其在较小的体积中含有较高的盐酸阿霉素主药成分，因此生产成本降低，其更适合工业化生产，尤其是在制成冻干制剂时，同样的剂量每单位制剂只需灌注2-3ml，冻干成本降低，生产过程简单，临床使用更方便，符合临床使用习惯。
在脂质体制剂的制备过程中，药品的质量与药物配方密切相关，其关系到药品均一性、稳定性、包封率、粒径等质量指标，在配方组成中，各组分的配比不仅直接影响产品质量，还影响药品的生物利用度。主药含量越高，脂质体制剂的稳定性就越会受到影响。本发明公开了一种高含量的盐酸阿霉素脂质体制剂。本发明的阿霉素脂质体制剂，由下列组分及重量比配制而成：
阿霉素               10-15g
大豆卵磷脂           60-90g
胆固醇               20-30g
维生素E              60-90mg
柠檬酸               76.3-85g
柠檬酸钠             74-85g
无水碳酸钠           20-45g
蔗糖                180-500g
注射用水      至    2500-3500ml。
每单位制剂剂量优选2-4ml，还可进一步冷冻干燥成脂质体冻干制剂。制成的冻干制剂在使用前分散在生理盐水、葡萄糖注射液或5％甘露醇注射液中。
其制备方法如下：
a称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜；
b配制pH4.0柠檬酸缓冲液；配制pH 11.4碳酸钠溶液；
c在磷脂膜中加入pH4.0柠檬酸缓冲液，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化，用高压均质器制备空白脂质体，微孔滤膜过滤，加入pH 11.4碳酸钠溶液，调节pH至6.8-7.3；
d将盐酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，经微孔滤膜过滤，置于55-65℃水浴中保温，与c混合，振摇、搅拌，并置于55-65℃水浴中保温，即得。其中水浴温度优选60℃。
上述方法中每次配制的溶液优选经微孔滤膜过滤，微孔滤膜规格优选0.2um。
上述方法制备的盐酸阿霉素脂质体，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中密封，也可以将制备的脂质体分装于西林瓶中，冷冻干燥，密封；或将制备的脂质体冷冻干燥后再分装。
本发明的阿霉素脂质体制剂质量稳定，粒径在300nm以下者不小于90％，包封率在90％以上。
下面是本发明的部分稳定性试验及数据(试验方法参照《中国药典2000版》)：
样品含量：10mg/2.5ml-3.5ml(脂质体溶液制剂)
                             溶液稳定性试验
时间(小时)           外观                       包封率％
0                    红色澄明液体               98.3
2                    红色澄明液体               98.4
4                    红色澄明液体               98.2
8                    红色澄明液体               98.3
12                   红色澄明液体               98.3
16                   红色澄明液体               98.1
24                   红色澄明液体               98.2
36                   红色澄明液体               98.2
48                   红色澄明液体               98.0
样品含量：10mg/2.5ml(脂质体冻干制剂)
                           表1 强光照射试验
时间(天)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    94.1        0.03          101.8
1           橙红色疏松块状物    95.4        0.17          102.1
3           橙红色疏松块状物    94.3        0.13          100.5
5           橙红色疏松块状物    92.3        0.15          101.5
10          橙红色疏松块状物    91.2        0.07          101.1
                           表2 室温放置试验
时间(天)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    94.1        0.03          101.8
1           橙红色疏松块状物    93.9        0.21          101.4
3           橙红色疏松块状物    93.5        0.08          100.2
5           橙红色疏松块状物    91.4        0.07          101.3
10          橙红色疏松块状物    90.1        0.06          102.0
                             表6 加速试验(25℃)
时间(月)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    94.1        0.03          101.8
1           橙红色疏松块状物    90.2        0.21          100.2
2           橙红色疏松块状物    85.4        0.88          99.4
3           橙红色疏松块状物    78.1        1.48          97.5
                             表7 加速试验(25℃)
时间(月)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    95.2        0.14          102.0
1           橙红色疏松块状物    91.4        0.14          101.1
2           橙红色疏松块状物    85.6        0.73          99.1
3           橙红色疏松块状物    77.1        1.43          98.8
                             表8 低温(4℃)留样
时间(月)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    90.1        0.03          101.8
1           橙红色疏松块状物    91.6        0.03          101.3
3           橙红色疏松块状物    93.2        0.18          101.0
6           橙红色疏松块状物    91.7        0.16          100.0
12          橙红色疏松块状物    90.1        0.15          99.9
                             表9 低温(4℃)留样
时间(月)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    95.2        0.14          102.0
1           橙红色疏松块状物    95.6        0.14          101.7
3           橙红色疏松块状物    94.1        0.11          101.3
6           橙红色疏松块状物    90.6        0.22          99.1
12          橙红色疏松块状物    90.9        0.07          101.2
                            表10 低温(4℃)留样
时间(月)    外观                包封率％    有关物质％    含量％
0           橙红色疏松块状物    96.2        0.03          101.6
1           橙红色疏松块状物    95.3        0.23          100.5
3           橙红色疏松块状物    93.7        0.19          100.2
6           橙红色疏松块状物    90.8        0.13          99.9
12          橙红色疏松块状物    90.9        0.08          99.6
表11 三批样品长期实验(4℃)考察结果(增加平均粒径和渗漏率考察)
        时间                    包封率    有关物    含量    平均粒    泄漏
批号            外观
        (月)                    (％)      质        (％)    径        率(％)
                橙红色疏散状
000405  24                      90.5      0.42      99.8    122       2.16
                块状物
                橙红色疏散状
000409  24                      91.4      0.58      100.2   118       2.13
                块状物
                橙红色疏散状
000413  24                      91.1      0.54      99.2    122       2.04
                块状物
具体实施方式：
                                  实施例1
盐酸阿霉素                        10g
大豆卵磷脂                        60g
胆固醇                            20g
维生素E                           60mg
柠檬酸                            76.3g
柠檬酸钠                          74.2g
无水碳酸钠                        33g
蔗糖                              300g
注射用水                       3000ml
制备方法：
1、脂质体制备：
称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用1000ml氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜。
按处方配制pH4.0柠檬酸缓冲液(0.3mol/ml)1500ml。配制0.5mol/L碳酸钠溶液(pH11.4)1000ml，经0.2u微孔滤膜过滤，备用。
在磷脂膜中加入上述缓冲液1200ml，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化。用高压均质器(AVESTIN Inc.产品，型号：EmulsiFlex-C5)制备空白脂质体，以0.2u滤膜过滤、除菌，备用。
检查空白脂质体粒径，粒径在100nm以下者大于90％，加入碳酸钠溶液800ml，调pH至7.05，备用。
2、包封药物(pH梯度法)：
将处方量的盐酸阿霉素以30％蔗糖溶液1000ml溶解，经微孔滤膜过滤，置于60℃水浴中保温5min，备用。
将空白脂质体溶液与盐酸阿霉素溶液混合，室温下振摇，搅拌，置于60℃水浴中保温10min(其间不断振摇)。
检验盐酸阿霉素含量100.21％、包封率99.8％。，粒径在100nm以下者大于90％，分装于西林瓶中(3ml/瓶)，冻干机中冻干，密封即得注射用盐酸阿霉素脂质体。

Claims (9)

1、盐酸阿霉素脂质体制剂，由下列组分及重量比配制而成：
盐酸阿霉素          10-15g
大豆卵磷脂          60-90g
胆固醇              20-30g
维生素E             60-90mg
柠檬酸              76.3-85g
柠檬酸钠            74-85g
无水碳酸钠          20-45g
蔗糖                180-500g
注射用水            2500-3500ml。
2、权利要求1的盐酸阿霉素脂质体制剂，每单位制剂的剂量为2-4ml。
3、权利要求1或2的盐酸阿霉素脂质体制剂，可进一步冷冻干燥成脂质体冻干制剂。
4、权利要求1的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，制备步骤包括：
a称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜；
b配制pH4.0柠檬酸缓冲液；配制pH11.4碳酸钠溶液；
c在磷脂膜中加入pH4.0柠檬酸缓冲液，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化，用高压均质器制备空白脂质体，微孔滤膜过滤，加入pH11.4碳酸钠溶液，调节pH至6.8-7.3；
d将盐酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，经微孔滤膜过滤，置于55-65℃水浴中保温，与c混合，振摇、搅拌，并置于55-65℃水浴中保温，即得。
5、权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，其中水浴温度是60℃。
6、权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，其中配制的溶液均经微孔滤膜过滤。
7、权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中密封。
8、权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中，冷冻干燥，密封。
9、权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体冷冻干燥后再分装。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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