CN1284786C - 甘草酸及其盐的磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种甘草酸及其盐的磷脂复合物及其制备方法。本发明通过甘草酸及其盐与一定量的卵磷脂在适宜的溶剂中形成磷脂复合物，使其理化性质改变，从而促进甘草酸的吸收，提高甘草酸及其盐的生物利用度，进而增加疗效，减少不良反应。本发明的制备方法简便、重现性好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及甘草酸及其盐的磷脂复合物及其制备方法。
背景技术
天然植物药甘草(Glycyrrhiza Uralensis)的根中主要含18-β构型的甘草酸和极少数的18-α构型的甘草酸，甘草酸的化学名为20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-0-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸，结构式如下：
通过一定的反应，18-β构型的甘草酸可转化为18-α构型的甘草酸，见中国专利公开号CN1381462A。目前，国内外已有一些甘草酸及其盐的制剂上市。国外以甘草酸单铵为主要成分的制剂有复方甘草甜素片，如日本Minophagen药厂研制的“甘思荣片”(Glycyron)和复方甘草甜素注射液(商品名：美能)，主要用于慢性肝病及湿疹、皮炎、荨麻疹等过敏性疾病的治疗。国内产品主要有以甘草酸单钾为原料的甘草甜素片、以甘草酸单铵复方甘草甜素注射液(商品名：强力宁)、甘草酸二铵胶囊和注射液(商品名：甘利欣)等。对慢性肝病的治疗，甘草酸口服制剂的疗效明显不如注射液，副作用也大，主要原因在于甘草酸或其盐属于高极性、亲水性大分子物质，在胃肠道内吸收较差所至。
甘草酸二铵通过甘草酸两步氨化后精制而得，结构式如下，与甘草酸相比，由于不形成分子聚合体(胶束)，因而口服后，甘草酸的血药浓度得到一定程度的提高，改善了甘草酸消化道吸收差的特点，但效果有限。
磷脂为含磷酸根的脂类物质的总称，主要有卵磷脂(PC)、脑磷脂(PE)、肌醇磷脂(PI)和磷脂酸(PA)等，它们是动植物细胞中细胞膜、核膜和类质膜的基本成分，在生物体代谢中有着重要的生理功能。磷脂广泛存在于动物的脑髓、内脏、血液、乳汁、蛋黄及植物的种子中，具有来源广泛、无毒等优点。卵磷脂具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并对皮肤和粘膜有很强的亲和力，在药剂中用作分散剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、透皮促进剂、前体药物载体等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甘草酸及其盐的磷脂复合物。
本发明的另一目的在于提供一种甘草酸及其盐的磷脂复合物的制备方法，该方法通过甘草酸或其盐与一定量的卵磷脂在适宜的溶剂中形成磷脂复合物，使其理化性质改变，从而促进甘草酸的吸收，提高甘草酸或其盐的生物利用度，进而增加疗效，减少不良反应。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
本发明的甘草酸及其盐的磷脂复合物，是甘草酸或其盐与磷脂复合形成复合物，甘草酸或其盐与卵磷脂的重量比为1∶0.1-20，优选1∶0.5-5。
本发明的甘草酸及其盐的磷脂复合物可以通过以下方法来制备：
将卵磷脂加至一定量适宜溶剂中，加热至30～80℃，使其回流溶解后，加入甘草酸或其盐，或在一定量适宜溶剂中同时加入卵磷脂及甘草酸或其盐，加热至30～80℃，搅拌回流，至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎，过筛即得。
本发明所述的溶剂为非质子传递溶剂，如芳烃、卤素衍生物及环醚等，包括丙酮、乙醇、甲醇、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇、丁酮、环己酮、甲苯、醋酸丁酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、甲苯、二甲苯等，或其中2至3种以任意比例混合的溶剂，优选为丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或氯仿。
本发明方法中溶剂与甘草酸或其盐的重量比为1～30∶1，优选3～15∶1。
本发明所述的甘草酸包括二种构型，即18-α构型或18-β构型。在本发明中，涉及到甘草酸或其盐均包括该甘草酸或其盐的18-α或18-β构型，即本发明所保护的甘草酸或其盐的磷脂复合物及其制剂，均包括该甘草酸或其盐的18-α或18-β构型。甘草酸或其盐包括甘草酸的无机盐如铵盐、镁盐、钠盐、钾盐或锌盐等，优选为甘草酸二铵或甘草酸镁。卵磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂。
本发明的甘草酸及其盐的磷脂复合物可制成口服或注射剂型，口服制剂包括肠溶胶囊、肠溶片或包肠溶衣的微丸等，注射剂型包括注射液、冻干粉针剂等。本发明甘草酸及其盐的磷脂复合物优选甘草酸二铵或甘草酸镁磷脂复合物。
下面通过甘草酸二铵与甘草酸二铵磷脂复合物的在部分溶剂中溶解度的差异，及生物利用度和小肠吸收试验的比较，来进一步说明本发明甘草酸盐磷脂复合物的有益效果和实用性。
一、甘草酸二铵与甘草酸二铵磷脂复合物的溶解度试验
甘草酸二铵在特定的溶剂中与卵磷脂络合形成磷脂复合物后，水溶性及脂溶性均有明显改善。卵磷脂在水中不溶，但形成的复合物在水中易溶；甘草酸二铵在脂溶性溶剂中不溶，但复合物的脂溶性明显增加。试验结果见表1
表1 溶解度试验结果
| 溶剂 | 甘草酸二铵 | 甘草酸二铵磷脂复合物 |
| 水 | 易溶 | 易溶 |
| 甲醇 | 微溶 | 溶解 |
| 乙醇 | 微溶 | 溶解 |
| 丙酮 | 极微溶 | 溶解 |
| 乙酸乙脂 | 难溶 | 溶解 |
| 氯仿 | 难溶 | 溶解 |
| 四氯化碳 | 难溶 | 易溶 |
| 1，4二噁烷 | 微溶 | 溶解 |
二、大鼠口服甘草酸二铵和甘草酸二铵磷脂复合物的生物利用度研究。
1、材料和方法：
药物：甘草酸二铵、甘草酸二铵磷脂复合物，由江苏正大天晴药业股份有限公司提供。
配制方法：两种物质用0.9％氯化钠溶液制成每ml含甘草酸二铵22mg的溶液，pH5.0～7.O。
动物：SD清洁级大鼠，购自浙江省医学实验动物中心。雄性大鼠182g±5g，每组大鼠6只，试验前动物禁食12h，试验期间所有动物均自由饮水。
试验主要步骤：
(1)药品与试剂：内标吲哚美辛，Sigma产品；乙酸为分析纯；无水甲醇、乙腈为HPLC级；甘草酸二铵标准品(含量99.32％)。
(2)方法：取SD♂大鼠12只，随机分2组，每组6只。一组大鼠用甘草酸二铵ig，给药量1.5ml/100g；另一组用甘草酸二铵磷脂复合物ig，给药量1.5ml/100g。给药后10min、30min、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、24hr尾静脉采血，分离血浆，-20℃贮存，待测。
(3)样品处理：血浆样品100μl，精密加入300μl无水甲醇，涡旋均匀，20,000g×5min离心，精密移取上清液300μl，50℃水浴中氮气吹干，残渣用50μl内标甲醇液(含吲哚美辛20mg/L)溶解，进样20μl作HPLC分析。
(4)测定方法：采用高效液相色谱法测定。
A、色谱条件
色谱仪：岛津LC-9A液相色谱仪；
色谱柱：ODS，4.6×150mm，5μm；
流动相：甲醇∶水∶乙酸＝76∶20∶4；
流速：1.0ml/min；
检测波长：245nm。
甘草酸二铵和内标的保留时间分别约为2.9min和4.0min，两者的分离度＞1.5，血浆中的内源性物质不干扰测定。
B、标准曲线制备
取大鼠空白血浆100μl，分别加入甘草酸二铵标准品溶液使其浓度分别为0.375、1.875、3.75、5.625、7.5mg/L，按“样品处理”项下操作，以甘草酸二铵与内标峰面积之比为应变量(Y)，甘草酸二铵浓度为变量(X)，作线性回归，回归方程为：
Y＝0.0432X-0.0153(r＝0.9996)
本法测定的线性范围为0.375～7.5mg/L。
2、试验结果
两组大鼠分别口服甘草酸二铵与其磷脂复合物后，平均血药浓度见表2。数据经3P87软件选择模型，结果符合两室模型。主要药物动力学参数计算结果见表3。
表2 大鼠口服甘草酸二铵与其磷脂复合物的平均血药浓度(n＝6，
x±s，mg/L)
| 时间(h) | 甘草酸二铵 | 甘草酸二铵磷脂复合物 |
| 0.1667 | 1.845±0.263 | 12.578±1.875 |
| 0.5 | 3.328±0.415 | 15.699±1.898 |
| 1 | 5.335±0.444 | 15.373±1.654 |
| 1.5 | 6.726±0.313 | 15.288±1.698 |
| 2 | 7.862±0.408 | 14.525±1.487 |
| 3 | 7.152±0.331 | 11.656±1.057 |
| 4 | 5.935±0.268 | 9.438±0.955 |
| 6 | 4.132±0.190 | 7.376±0.573 |
| 8 | 2.802±1.171 | 5.345±0.381 |
| 10 | 2.141±0.105 | 4.578±0.242 |
| 24 | 0.192±0.026 | 0.510±0.033 |
表3 大鼠口服甘草酸二铵与甘草酸二铵磷脂复合物后的药物动力学参数(n＝6，
x±s)
| 参数 | 甘草酸二铵 | 甘草酸二铵磷脂复合物 |
| Cmax(mg/L) | 7.904±0.398 | 16.574±1.791 |
| Tmax(h) | 1.655±0.064 | 0.958±0.069 |
| K21 | 0.534±0.056 | 0.520±0.023 |
| K10 | 0.185±0.006 | 0.209±0.002 |
| K12 | 0.034±0.023 | 0.059±0.009 |
| t1/2(Ka) | 0.515±0.022 | 0.261±0.025 |
| t1/2(α) | 1.032±0.348 | 1.358±0.065 |
| t1/2(β) | 4.087±0.139 | 4.071±0.069 |
| AUC0-T(mg/L·h) | 63.307±3.269 | 98.274±10.325 |
两者AUC0-T和Cmax经双单侧t检验显示有极显著性差异(P＜0.001)。
研究结果表明，甘草酸二铵磷脂复合物大鼠口服的生物利用度明显优于甘草酸二铵，AUC0-T约为后者的1.6倍。
三、比较甘草酸二铵磷脂复合物与甘草酸二铵在小肠的吸收情况。
1、材料和方法：
药物：甘草酸二铵、甘草酸二铵磷脂复合物，由江苏正大天晴药业股份有限公司提供。
配制方法：精密称取取除淀粉后的甘草酸二铵及甘草酸二铵磷脂复合物用含有酚红的磷酸盐缓冲液(pH6.5)分别溶解制成每100ml含甘草酸二铵80mg的溶液。
动物：SD清洁级大鼠，购自浙江省医学实验动物中心。雄性大鼠181g±10g，每组大鼠6只，试验前动物禁食20h。
试验主要步骤：
(1)大鼠吸收试验：将禁食20小时的大鼠用戊巴比妥纳45mg/kg腹腔麻醉，背部固定，沿腹中线切开腹部，在十二指肠上端和回肠下端各伸入细玻璃管并用线扎紧，从十二指肠缓慢注入37℃生理盐水充分洗净肠管后，接通微量输液器和药液(37℃)制成循环回路，弃去10ml循环液后的药液为0时，然后在2.3ml/min流速下，按循环时间30、60、90、120min取样测定循环药液的药量变化，以酚红为体积指示剂按下式计算甘草酸二铵的含量并计算吸收率。
G＝Gt×A0/At
G：甘草酸二铵含量；
Gt：甘草酸二铵在t时含量；
A0：酚红在0时的吸收度；
At：酚红在t时的吸收度。
(酚红的测定：取循环药液1ml，加入氢氧化钠液(1mol/L)3ml，摇匀后，于560nm处测定吸收度。)
(2)甘草酸二铵的含量测定
测定方法：采用紫外分光光度法测定。
样品处理：甘草酸二铵对照品在80℃减压真空干燥至恒重，含量为99.32％，甘草酸二铵加稀盐酸后用正丁醇提取，减压浓缩至干，甘草酸二铵磷脂复合物用氯仿溶解除去不溶物后减压蒸干，两蒸干物在P2O5真空干燥器干燥24小时。
最大吸收波长选择：精确称取甘草酸二铵标准品溶液，用磷酸盐缓冲液制成每1ml中约含0.04mg的溶液，在190～300nm间扫描(日本岛津UV-2201)，结果在252±2nm处有最大吸收。
表4 甘草酸二铵与甘草酸二铵磷脂复合物大鼠小肠累积吸收结果
| 时间(min) | n | 累积吸收值(％) | P | |
| 甘草酸二铵 | 复合物 | |||
| 306090120 | 6666 | 3.22±0.47.39±0.711.65±0.514.21±0.7 | 10.58±0.619.80±0.521.69±0.830.52±0.9 | ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 |
研究结果表明：甘草酸二铵磷脂复合物可以提高甘草酸二铵在大鼠小肠的吸收，在30min、60min、90min、120min时分别约为甘草酸二铵的3.28、2.68、1.86、2.15倍，均有显著性差异。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例一：
将大豆卵磷脂100g加至甲醇—水(6∶1)混合液1000ml中，加热至80℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸二铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例二：
将大豆卵磷脂10g加至300ml乙醇中，加热至40℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸二铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例三：
将大豆卵磷脂2000g加至1500ml丙酮中，加热至60℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸二铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例四：
将蛋黄卵磷脂500g加至1000ml乙酸乙酯中，加热至80℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸二铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例五：
将蛋黄卵磷脂50g加至600ml四氢呋喃中，加热至65℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸二铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例六：
将蛋黄卵磷脂300g加至1200ml乙醇中，加热至70℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸单铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例七：
将蛋黄卵磷脂150g加至900ml氯仿中，加热至60℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸单铵100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例八：
将蛋黄卵磷脂220g加至1500ml乙醇中，加热至70℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例九：
将氢化卵磷脂130g加至600ml正丁醇中，加热至80℃，使其回流溶解后，加入过60目筛的甘草酸钾100g，搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例十：
将过60目筛的甘草酸镁100g和氢化卵磷脂100g加至800ml丙酮中，加热至60℃，使其回流溶解后，继续搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例十一：
将过60目筛的甘草酸钠100g和氢化卵磷脂150g加至四氢呋喃600ml中，加热至65℃，使其回流溶解后，继续搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例十二：
将过60目筛的甘草酸锌100g和氢化卵磷脂200g加至1500ml乙醇中，加热至70℃，使其其回流溶解后，继续搅拌回流，使溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎，过60目筛，即得。
实施例十三：
甘草酸二铵磷脂复合物的肠溶胶囊
组分 1000粒
甘草酸二铵磷脂复合物 100g
淀粉 150g
十二烷基硫酸钠 2.5g
取过60目筛的甘草酸二铵磷脂复合物100g，加入淀粉150g和十二烷基硫酸钠2.5g，置混匀机内混合30分钟后，测量中间体含量，灌装于肠溶胶囊壳中，铝塑压模，包装。每粒含甘草酸二铵磷脂复合物100mg。
实施例十四：
甘草酸镁卵磷脂复合物的肠溶片
组分 1000片
甘草酸镁磷脂复合物 100g
糊精 150g
硬脂酸镁 2.5g
取过60目筛的甘草酸镁磷脂复合物100g，加入糊精150g和十二烷基硫酸钠2.5g，置混匀机内混合30分钟后，测量中间体含量，压片，包肠溶衣，铝塑压模，包装。每片含甘草酸镁磷脂复合物100mg。
实施例十五：
甘草酸二铵磷脂复合物注射液：
组分
甘草酸二铵磷脂复合物 10g
氯化钠 8.5g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000ml
取过60目筛的甘草酸二铵磷脂复合物10g及8.5g氯化钠，加至500ml的新鲜注射用水中，搅拌使溶解。加注射用水至900ml，搅匀，加热至80℃左右，加入针用活性炭，搅拌，保温吸附30分钟。脱炭，补水至1000ml，搅匀，测定含量，并用适量氢氧化钠调pH值在6.0-8.0之间，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，灌装，封口，115℃灭菌30分钟，即得。每支10ml，含甘草酸二铵磷脂复合物100mg。
实施例十六：
甘草酸镁磷脂复合物注射液
组分
甘草酸镁磷脂复合物 10g
氯化钠 9.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000ml
取过60目筛的甘草酸镁磷脂复合物10g及9.0g氯化钠，加至适量体积的新鲜注射用水中，搅拌使溶解。加注射用水至900ml，搅匀，加热至80℃左右，加入注射用活性炭，搅拌，保温吸附30分钟。脱炭，补水至1000ml，搅匀，测定含量，并用适量氢氧化钠调pH值在6.0-8.0之间，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，灌装，封口，115℃灭菌30分钟，即得。每支10ml，含甘草酸镁磷脂复合物100mg。
实施例十七
甘草酸二铵磷脂复合物冻干粉针
组分 100瓶
甘草酸二铵磷脂复合物 10g
甘露醇 10g
注射用水加至 300ml
取过60目筛的甘草酸二铵磷脂复合物10g，加水搅拌溶解，加入甘露醇10g搅拌溶解，调节pH值至7.0，加入针用碳0.3g，加热至80℃并保温30分钟，冷至45℃时脱碳，加注射用水至全量，测定中间体含量，精滤，灌装于西林瓶中，每瓶3ml，塞孔，放入冻干机中按冻干曲线冷冻干燥，即得。
Claims (13)
1.一种甘草酸盐卵磷脂复合物，其特征在于：甘草酸盐是甘草酸二铵或甘草酸镁，且甘草酸盐与卵磷脂的重量比为1∶0.1-20。
2.权利要求1所述的甘草酸盐卵磷脂复合物，其特征在于：甘草酸盐与卵磷脂的重量比为1∶0.5-5。
3.权利要求1或2所述的甘草酸盐卵磷脂复合物，其特征在于：甘草酸盐是18-α构型或18-β构型的甘草酸盐。
4.权利要求1或2所述的甘草酸盐卵磷脂复合物，其特征在于：甘草酸盐为甘草酸二铵。
5.权利要求1或2所述的甘草酸盐卵磷脂复合物，其特征在于：卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或氢化卵磷脂。
6.权利要求1或2所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的制备方法，是通过下述方法制备的：
将卵磷脂加至一定量适宜溶剂中，加热至30～80℃，使其回流溶解后，加入甘草酸盐，或在一定量适宜溶剂中同时加入卵磷脂及甘草酸盐，加热至30～80℃，搅拌回流，至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎，过筛即得。
7.权利要求6所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的制备方法，其特征在于：其中溶剂是非质子传递溶剂。
8.权利要求7所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的制备方法，其特征在于：其中溶剂是丙酮、乙醇、甲醇、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇、丁酮、环己酮、甲苯、醋酸丁酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、二甲苯、或前述2至3种以任何比例混合的溶剂。
9.权利要求8所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的制备方法，其特征在于：其中溶剂是丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或氯仿。
10.权利要求6所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的制备方法，其特征在于：其中溶剂与甘草酸盐的重量比为3～15∶1。
11.含有权利要求1或2所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的口服或注射剂型。
12.权利要求11所述的甘草酸盐卵磷脂复合物口服剂型，其特征在于：口服制剂是肠溶胶囊、肠溶片、或包肠溶衣的微丸。
13.权利要求11所述的甘草酸盐卵磷脂复合物的注射剂型，其特征在于：注射剂型是注射液或冻干粉针。
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