CN113101268A - 一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，包括以下步骤：将脂质混合物溶入水中，对水溶液进行振动处理，以形成透明的脂质载体溶液，脂质载体溶液为透明状；将脂质载体溶液调整至25‑35℃，将脂质载体溶液置于封闭容器中；将透明的脂质载体溶液的温度从25‑35℃升高至接近于透明的脂质载体溶液的主要相转变温度，同时对容纳有透明的脂质载体溶液的封闭容器进行机械震荡，以在封闭容器中形成脂质衍生物。脂质体相对于其他药物传递载体具有显著的优势，降低全身毒性，适当的粒径可增强实体肿瘤的特异性积累，结构的灵活性可增强药物的持续释放等。靶向药物在脏部位实现定向，提高人体的免疫力，从而达到增强疾病治疗效果，预防疾病的目的。

Description

一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法

技术领域

本发明涉及抗癌药物制备技术领域，尤其涉及一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法。

背景技术

脂类是一种不溶于水而能被乙醚、氯仿、苯等非极性有机溶剂抽提出的化合物，主要包括脂肪酸和醇作用生成的酯及其衍生物，脂类包括油脂和类脂。脂类是机体内的一类有机小分子物质，它包括范围很广，其化学结构有很大差异，生理功能各不相同，其共同物理性质是不溶于水而溶于有机溶剂，在水中可相互聚集形成内部疏水的聚集体。对脂类的理解，主要有2个方向，食物中的脂类在：医学、营养学、运动与健康领域较关注，主要是考虑饮食与人类/动物疾病的关联；人体和动植物体内的脂类在生理学、病理学关注，主要是研究它们在生理和病理状态下，脂类起到何种作用。

脂类是人体需要的重要营养素之一，它与蛋白质、碳水化合物是产能的三大营养素，在供给人体能量方面起着重要作用。脂类也是人体细胞组织的组成成分，如细胞膜、神经髓鞘都必须有脂类参与。脂类所指代的一类物质较脂肪更广。而酯类则是从化学角度来看物质世界，有不少是化工原料。有些酯类是脂肪的构成成分。如上所述，脂类包括脂肪酸和醇等所组成的酯类及其衍生物。包括单纯脂类、复合酯类及衍生脂质。脂肪是指人体或动物体内的、由一分子甘油和三分子脂肪酸结合而成的甘油三酯。酯类是指酸（羧酸或无机含氧酸）与醇起反应生成的一类有机化合物。低分子量酯是无色、易挥发的芳香液体，如：如乙酸乙酯CH3COOC2H5、乙酸苯酯CH3COOC6H5、苯甲酸甲酯C6H5COOCH3等；高级饱和脂肪酸单酯常为无色无味的固体，高级脂肪酸与高级脂肪醇形成的酯为蜡状固体。所以，酯类与脂类不可替代使用。

癌症是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。化疗是癌症临床治疗的主要策略之一。然而，各种临床研究表明，传统的细胞毒性化疗药物，如阿霉素、紫杉醇等，由于全身毒性、缺乏选择性和耐药性，临床疗效有限。所以，寻找一种新的治疗方案以解决此类问题的需求是非常迫切的。脂质体作为药物载体已经显示了较好的应用前景，其组成的脂质材料具有生物可降解性，毒性小等特点，还可缓释药物，延长药物作用时间。但是普通脂质体容易被调理素识别，被脏以外的其他单核巨噬细胞系统吞噬，存在选择性差，靶向效率低的问题。因此，开发靶向的新型给药系统，增加药物的脏分布和提高靶向性有望提高癌症的治疗效果。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：将脂质混合物溶入水中，对水溶液进行振动处理，以形成透明的脂质载体溶液，所述脂质载体溶液为透明状。

步骤S2：将所述脂质载体溶液调整至25-35℃，将所述脂质载体溶液置于封闭容器中。

步骤S3：将所述透明的脂质载体溶液的温度从25-35℃升高直至与所述透明的脂质载体溶液的主要相转变温度想接近，同时对容纳有所述透明的脂质载体溶液的所述封闭容器进行机械震荡，以在所述封闭容器中形成脂质衍生物。

本发明一个较佳实施例中，所述步骤S1中的封闭容器中填充有气体或疏水性化合物。

本发明一个较佳实施例中，所述填充的气体选自由卤代烷烃气体、惰性气体、氧气以及空气中的其中一种或多种气体。

本发明一个较佳实施例中，所述脂质混合物包含具有不同主要相转变温度的一种或多种第一脂质、具有链结亲水聚合物部分的第二脂质、以及任选的能够穿透脂质膜并降低脂质分子间范德华力的一种或多种分子。

5. 根据权利要求4所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述第一脂质由1 ,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]以及1 ,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]中的其中的任意一种制成。

本发明一个较佳实施例中，所述第二脂质以甘草次酸与磷脂或胆固醇为原料，在含有缩合剂的溶液中反应。

本发明一个较佳实施例中，所述水溶液为生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水溶液。

本发明一个较佳实施例中，采用混合法、透析法、熔融法中的任意一种，将原料中还有聚乙二醇的第一脂质制成靶向胶束。

本发明一个较佳实施例中，所述靶向脂质体为包封层制成的靶向脂质体复合物，所述靶向胶束为包封层制成的靶向胶束复合物。

本发明一个较佳实施例中，所述包封层内包封有基因、多肽或小分子药物中的任意一种或多种。

本发明解决了背景技术中存在的缺陷，本发明具备以下有益效果：

（1）本发明中脂质体相对于其他药物传递载体具有显著的优势，能显著降低全身毒性，适当的粒径可增强实体肿瘤的特异性积累，结构的灵活性可增强药物的持续释放等。脂质体具有被动靶向性，很容易被巨噬细胞所代表的单核细胞吞噬。靶向药物在脏部位实现定向，提高人体的免疫力，从而达到增强疾病治疗效果、提高人体健康水平、预防疾病的目。

（2）本发明通过调整适当成份比例的脂质混合物，可调控由脂质混合物形成的一脂质载体的主要相转变温度或脂质膜的流动性，以使脂质载体在接近主要相转变温度的温度下经过振动处理后可形成材料使用效率优化的脂质衍生物，因此有效地降低脂质衍生物的制备成本，节省制备脂质衍生物时所需要的特定药物。接近主要相转变温度的温度下经过振动处理后可形成材料使用效率优化的脂质衍生物。

（3）本发明另外提示可能的温度调控方式，调控方式包含在进行振动处理前利用水浴法或干热法将脂质载体温度提升、降低至接近脂质载体的主要相转变温度的温度后再行将脂质载体以振动处理的方式形成材料使用效率优化的脂质衍生物。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。

在本发明的描述中，需要理解的是，为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或隐含指明所指示的技术特征的数量。因此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明创造的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：将脂质混合物溶入水中，对水溶液进行振动处理，以形成透明的脂质载体溶液，所述脂质载体溶液为透明状。

步骤S2：将所述脂质载体溶液调整至25-35℃，将所述脂质载体溶液置于封闭容器中。

步骤S3：将所述透明的脂质载体溶液的温度从25-35℃升高直至与所述透明的脂质载体溶液的主要相转变温度想接近，同时对容纳有所述透明的脂质载体溶液的所述封闭容器进行机械震荡，以在所述封闭容器中形成脂质衍生物。

本发明一个较佳实施例中，所述填充的气体选自由卤代烷烃气体、惰性气体、氧气以及空气中的其中一种或多种气体。所述脂质混合物包含具有不同主要相转变温度的一种或多种第一脂质、具有链结亲水聚合物部分的第二脂质、以及任选的能够穿透脂质膜并降低脂质分子间范德华力的一种或多种分子，所述步骤S1中的封闭容器中填充有气体或疏水性化合物。

本发明一个较佳实施例中，所述第一脂质由1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]以及1,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]中的其中的任意一种制成。所述第二脂质以甘草次酸与磷脂或胆固醇为原料，在含有缩合剂的溶液中反应。

本发明一个较佳实施例中，所述水溶液为生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水溶液。采用混合法、透析法、熔融法中的任意一种，将原料中还有聚乙二醇的第一脂质制成靶向胶束。所述靶向脂质体为包封层制成的靶向脂质体复合物，所述靶向胶束为包封层制成的靶向胶束复合物。所述包封层内包封有基因、多肽或小分子药物中的任意一种或多种。

本发明中脂质体相对于其他药物传递载体具有显著的优势，能显著降低全身毒性，适当的粒径可增强实体肿瘤的特异性积累，结构的灵活性可增强药物的持续释放等。脂质体具有被动靶向性，很容易被巨噬细胞所代表的单核细胞吞噬。靶向药物在脏部位实现定向，提高人体的免疫力，从而达到增强疾病治疗效果、提高人体健康水平、预防疾病的目。

本发明一个较佳实施例中，通过调整适当成份比例的脂质混合物，可调控由脂质混合物形成的一脂质载体的主要相转变温度或脂质膜的流动性，以使脂质载体在接近主要相转变温度的温度下经过振动处理后可形成材料使用效率优化的脂质衍生物，因此有效地降低脂质衍生物的制备成本，节省制备脂质衍生物时所需要的特定药物。接近主要相转变温度的温度下经过振动处理后可形成材料使用效率优化的脂质衍生物。

本发明一个较佳实施例中，另外提示可能的温度调控方式，调控方式包含在进行振动处理前利用水浴法或干热法将脂质载体温度提升、降低至接近脂质载体的主要相转变温度的温度后再行将脂质载体以振动处理的方式形成材料使用效率优化的脂质衍生物。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1：将脂质混合物溶入水中，对水溶液进行振动处理，以形成透明的脂质载体溶液，所述脂质载体溶液为透明状；

步骤S2：将所述脂质载体溶液调整至25-35℃，将所述脂质载体溶液置于封闭容器中；

步骤S3：将所述透明的脂质载体溶液的温度从25-35℃升高直至与所述透明的脂质载体溶液的主要相转变温度想接近，同时对容纳有所述透明的脂质载体溶液的所述封闭容器进行机械震荡，以在所述封闭容器中形成脂质衍生物。

2.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的封闭容器中填充有气体或疏水性化合物。

3.根据权利要求2所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述填充的气体选自由卤代烷烃气体、惰性气体、氧气以及空气中的其中一种或多种气体。

4.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述脂质混合物包含具有不同主要相转变温度的一种或多种第一脂质、具有链结亲水聚合物部分的第二脂质、以及任选的能够穿透脂质膜并降低脂质分子间范德华力的一种或多种分子。

5. 根据权利要求4所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述第一脂质由1 ,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000]、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000]以及1 ,2-二棕榈酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]中的其中的任意一种制成。

6.根据权利要求4所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述第二脂质以甘草次酸与磷脂或胆固醇为原料，在含有缩合剂的溶液中反应。

7.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述水溶液为生理食盐水或磷酸盐缓冲食盐水溶液。

8.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：采用混合法、透析法、熔融法中的任意一种，将原料中还有聚乙二醇的第一脂质制成靶向胶束。

9.根据权利要求8所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述靶向脂质体为包封层制成的靶向脂质体复合物，所述靶向胶束为包封层制成的靶向胶束复合物。

10.根据权利要求9所述的一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法，其特征在于：所述包封层内包封有基因、多肽或小分子药物中的任意一种或多种。