CN105748439A - 一种基于短链烷烃修饰的树状分子的pH响应型纳米递药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于短链烷烃修饰的树状分子接枝天然多糖自组装形成的具有pH响应性能的纳米递药系统，属于生物医学材料领域，包括醛基化的亲水天然多糖，短链烷烃修饰的树状分子，抗肿瘤药物，特异性肿瘤识别的靶向配体；天然多糖与短链烷烃链修饰的树状分子通过腙键形成两亲性化合物，亲疏水作用将疏水性药物包裹在自组装体的空腔内，具有特异性识别肿瘤的靶向配体与载药纳米粒物理混合促进药物在肿瘤组织以及胞内的递送。该pH响应型纳米递药系统能够实现主动靶向、被动靶向，有利于药物在肿瘤部位的蓄积，能够对肿瘤细胞内的溶酶体/内涵体的偏酸环境做出智能响应，从而释放药物，实现药物在肿瘤胞内的递送，是一种具有多功能的肿瘤靶向递药系统。

Description

一种基于短链烷烃修饰的树状分子的pH响应型纳米递药系统及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种肿瘤微环境响应的纳米递药系统。

技术背景

目前在临床广泛应用的抗肿瘤药物多数为非选择性药物，该类抗癌药物进入体内后，在血液中迅速达到较高的药物浓度，并很快从体内代谢出去；此时药物对正常组织有较大毒副作用，同时药物的治疗效率降低。为了提高疗效，减小药物的毒副作用，具有安全无毒的智能型药物递送系统应运而生。

聚合物胶束作为药物载体，与小分子胶束相比，具有更好的稳定性。能够增加难溶性药物溶解度，使药物靶向肿瘤部位并缓慢释放，降低不良反应，提高药物生物利用度等优点，是一种优良的载药系统。基于亲疏水作用力构建的聚合物胶束，其疏水部分包括聚丙烯酸酯，聚乳酸，聚氨基酸或磷脂等，以及长链脂肪醇，长链烷烃，胆固醇类的大疏水基团等。目前尚未有关于利用短链烷烃作为疏水部分形成聚合物胶束的公开文献报道。长脸烷烃柔性链的结构不利于聚合物胶束组装体的稳定，易形成实心的疏水区，不利于药物的装载。而短链烷烃与树枝状分子结合作为聚合物胶束组装体的疏水部分，有利于形成稳定的疏水空腔，便于后期作为疏水性肿瘤化疗药物，或者疏水性光敏剂等光动力治疗药物的装载空腔。

传统的载药系统缺乏生理条件下的稳定性、靶向性和肿瘤微环境响应性的关键问题。传统的载药系统进入体内后，通过肿瘤组织的EPR效应富集于肿瘤组织中，所装载的药物被动地从该药物载体中释放出来。由于整个释放过程不可控，可能对正常细胞组织造成一定的伤害。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种基于短链烷烃修饰的树状分子的PH响应型纳米递药系统，该系统制备简单，具有良好的稳定性和靶向性，对肿瘤微环境的刺激具有响应性，从而在一定程度上减少了对正常组织的毒副作用。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种基于短链烷烃修饰的树状分子自组装形成的纳米递药系统，包括醛基修饰的天然亲水多糖、短链烷烃修饰的树状分子和抗肿瘤药物，所述天然亲水多糖与短链烷烃修饰的树状分子通过腙键形成两亲性化合物，所述两亲性化合物通过亲疏水作用形成自组装体并将疏水性药物包裹在自组装体的空腔内形成载药纳米粒。体内的生理环境具有pH梯度，不同部位具有不同的pH值，如血液中，pH为7.4，在肿瘤细胞外环境，pH为6.5，而胞内微环境，如溶酶体和内涵体，其pH为5.0-5.5。基于上述肿瘤组织特定的生理环境，本发明基于肿瘤微环境与胞内溶酶体和内涵体环境的pH差异性所构建的pH敏感性载药系统能够在体内循环或者细胞外环境中保持稳定性，而在肿瘤细胞内的溶酶体和内涵体中低pH环境下，快速响应，而释放出药物，实现药物在肿瘤胞内的递送。且采用短链烷烃作为疏水端，制备简单，产品性能更加可控，载体发挥功效后的代谢产物容易排出体外。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，还包括具有特异性识别肿瘤的靶向配体。所得递药系统具有双肿瘤靶向以及环境响应的多重功能。肿瘤的EPR效应是设计被动靶向药物制剂的首要考虑因素，由于纳米粒子在体内具有较好的体内分布，本发明还致力于构建具有多功能的纳米粒子。在药物具有被动靶向的性质的同时，通过肿瘤表面的特异性受体实现递药系统的主动靶向，从而提高药物在肿瘤细胞内的有效药物浓度，最终提高药效。进一步的，所述具有特异性识别肿瘤的靶向配体与载药纳米粒物理混合促进药物在胞内的递送，所述靶向配体与载药纳米粒通过物理吸附作用相结合。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述具有特异性识别肿瘤的靶向配体为iRGD。iRGD能够与整合素受体特异性结合，整合素受体在黑素瘤、神经胶质瘤等多种肿瘤细胞表面高度表达，采用整合素α_vβ₃作为肿瘤靶向的特异性靶点具有良好的主动靶向效果。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述的天然亲水多糖为葡聚糖，壳聚糖，透明质酸，硫酸软骨素等的任意一种。优选为透明质酸钠。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述的天然亲水多糖的分子量为5k-2000k道尔顿。优选为3000-50000道尔顿。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述的醛基修饰天然亲水多糖是通过多糖重复单元上基团反应而得，且至少得到一个醛基。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述的树状分子为低代数的肽类树状分子，PAMAM，PEI等的任意一种。其代数为1代，2代或3代。其中肽类树状分子具有精确的纳米结构且表面可功能化修饰，其与药物通过物理或化学相互作用具有优良放大的功能。进一步的，所述的树状分子为为二代赖氨酸树状分子。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述短链烷烃的碳原子数在1~6。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述短链烷烃修饰的树状分子是通过酸酐或有机酸与树状分子反应而得。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，形成腙键是通过天然亲水高分子的醛基和短链烷烃修饰的树状分子中的酰肼反应得到。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，短链烷烃修饰的树状分子中的酰肼通过酯的胺解反应得到。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，合成具有腙键的两亲性化合物时，醛基与酰肼的摩尔比n>0，接枝率0<DS<60。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述药物为阿霉素、二氢卟酚e6等疏水性药物、光敏剂中的至少一种，应用于化疗或者光动力治疗。

作为可选方式，在上述的纳米递药系统中，所述自组装体粒径为10-500 nm。

本发明还提供了一种上述的纳米递药系统的制备方法，包括以下步骤如下：

1）采用短链烷烃对树状分子进行修饰，并向树状分子中引入酰肼；

2）对天然亲水多糖进行醛基修饰；

3）使短链烷烃修饰的树状分子中的酰肼与天然亲水多糖醛基反应制备腙键连接的两亲性化合物，得到的两亲性分子可以在水中自组装成核-壳结构的纳米粒子，作为疏水性抗癌药物的载体；

4）将所述两亲性化合物与疏水药物混合自组装，获得载药纳米粒；

作为可选，还可以进一步通过靶向配体与载药纳米粒物理混合来制备具有主动靶向效果的药物递送系统。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述步骤1）中，所述短链烷烃修饰的树状分子是通过酸酐或有机酸与树状分子反应而得。进一步的，所述酸酐为丁二酸酐。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述步骤1）中，所述并向树状分子中引入酰肼通过甲酯与水合肼的胺解反应得到。具体为：将树状分子与过量的水合肼在15~50℃下混合反应24~72小时，去除剩余的水合肼。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述步骤2）通过EDC和NHS做催化剂，多糖类化合物中的-COO^-和3,3二乙基丙烷反应，经过后处理得到醛基修饰的透明质酸衍生物。通过这种方法得到的醛基修饰透明质酸的糖单元结构完整主链不被破坏；由于醛基本身活性较高，与酰肼反应最终形成酸敏感的腙键，这有利于对pH响应的药物递送系统的设计。

进一步的，所述步骤2）中对天然亲水多糖进行醛基修饰的方法具体为：取天然亲水多糖溶于pH6.8的缓冲溶液，加入1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）和1-羟基苯并三唑（HOBT），搅拌，活化羧基，然后在反应液中加入1-氨基-3,3二乙氧基丙烷，反应12~36小时，反应结束后将中间产物透析冻干，溶解于缓冲溶液，调节溶液的pH至5，15~50℃下反应24~72小时，得到醛基修饰的天然亲水多糖。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述步骤3）具体为：将酰肼的含短链烷烃修饰的树状分子和醛基修饰的天然亲水多糖在pH 7.4的缓冲液中溶解，15~50℃下反应24~72小时，反应结束后在水中透析，冻干得产物。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述步骤4）具体为将疏水药物和步骤3）中制备的两亲性化合物溶于有机溶剂，然后在剧烈搅拌下，将上述混合液逐滴加入到纯水中，搅拌2小时后，透析，冻干。进一步的，形成成自组装体时的溶液浓度为0.0001-700 mg/mL。

本发明还提供了上述的纳米递药系统在制备抗癌药物中的应用。

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本发明的有益效果：

本发明提供的一种基于短链烷烃修饰的肽类树状分子自组装形成的纳米递药系统中，自组装体为球形纳米粒。

本发明选用短链烷烃（碳原子数1~6）修饰的肽类树状分子作为疏水性内核，而没有选用胆固醇，油酸等长链或具有苯环等环状结构的基团作为疏水性内核，仍比较稳定。

.本发明提供的一种基于短链烷烃修饰的肽类树状分子自组装形成的纳米递药系统，具有对内涵体/溶酶体（pH为5.0-5.5）的刺激响应性。

附图说明：

图1为本发明实施例1-3中所述两亲性化合物的合成路线图。

图2为本发明实施例1中所述短链烷烃修饰的肽类树状分子的质谱。

图3为本发明实施例4中HA-DH的临界自组装浓度。

图4为本发明实施例5中所述空白HA-DH纳米粒子的粒径和形貌表征。

图5为本发明实施例6中载药HA-DH自组装体分别在pH 7.4和pH 5.0时的粒径。

图6为本发明实施例7中所述HA-DH纳米材料的细胞毒性实验。

图7为本发明实施例8中所述载药纳米粒子DOX/HA-DH/iRGD体外抗肿瘤细胞实验。

图8为本发明实施例9中所述载药纳米粒子DOX/HA-DH/iRGD和DOX/HA-DH对小鼠乳腺癌4T1荷瘤BABL/C裸鼠进行尾静脉给药后，裸鼠的荧光成像照片。

具体实施方式：

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应当将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明的精神和原则之内做的任何修改，以及根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的等同替换或者改进，均应包括在本发明的保护范围内。

实施例1：短链烷烃修饰的肽类树状分子的制备

Boc保护的二代赖氨酸树状分子（MeO-D-Boc）：

将H-Lys-OMe·2HCl（2.5 g），Boc-L-Lys(Boc)-OH（12.81 g），EDC∙HCl（7.0 g）和HOBT（5.0 g）加入反应瓶后用80 ml的重蒸的二氯甲烷溶解，在氮气保护下，加入DIPEA 10.2 ml后在室温下反应48 h，旋蒸，加入三氯甲烷稀释，再依次用饱和NaHCO₃溶液,HCl（1 M）和饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥过夜后用柱分离的方式得到产物2（MeO-D-Boc）。

二代赖氨酸树状分子（MeO-D）：

在氮气保护下，将MeO-D-Boc（1.82 g，2mmol）溶于6 ml CH₂Cl₂，之后加入TFA 7 ml ，在室温下反应7 h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末（MeO-D）。

短链烷烃修饰的二代赖氨酸树状分子（MeO-DH）：

在氮气保护下，将MeO-D（2.4 mmol）溶于30 ml 无水甲醇，加入过量的TEA（17 ml），丁二酸酐（1.65 ml），在30℃下反应3 d，旋蒸，得到黄色液体（MeO-DH）。

合成酰肼（Hydrazine-DH）：

在氮气保护下，MeO-DH（0.2 mmol）溶于5 ml 甲醇，加入100倍的水合肼，在40℃下反应48 h。然后用截留分子量100-500的透析袋在水中透析3d ，除去过量的水合肼，离心，干燥得到产物（Hydrazine-DH）。

使用质谱仪对所得化合物的分子量进行确定，如图2在MeO-D-Boc脱去保护后得到的MeO-D分子量为416，如图2短链烷烃修饰的肽树状分子后得到MeO-DH的分子量为696，如图2为短链烷烃修饰修饰的二代赖氨酸与水合肼的反应后的产物Hydrazine-DH分子量696。

实施例2：醛基修饰的透明质酸的制备（HA-CHO）

将透明质酸溶于pH 6.8 的磷酸盐缓冲液（PBS）中，加入1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC∙HCl）和1-羟基苯并三唑（HOBT），搅拌，活化羧基。在反应液中加入相同摩尔比例的透明质酸钠和1-氨基-3,3二乙氧基丙烷，反应24h。反应结束后将中间产物透析冻干，溶解于PBS溶液中，使用盐酸调节溶液的pH至5，在40℃下反应24h，得到醛基修饰的透明质酸。

实施例3：两亲性化合物的制备（HA-DH）

Hydrazine-DH的酰肼基团与透明质酸衍生物的醛基反应。氮气保护下，以上反应得到的Hydrazine-DH和HA-CHO以相同比例在pH 7.4的缓冲液中溶解，在40℃下反应24 h。反应结束后在水中透析，冻干得产物（HA-DH）。

实施例4：HA-DH的临界自组装浓度

用芘做荧光探针通过荧光光谱来考察HA-DH的临界自组装浓度。首先将芘的丙酮溶液稀释至1.2*10^-6 M，取1 ml加入至10 ml的玻璃瓶中，放入真空干燥箱除去丙酮，之后分别加入2 ml的不同浓度的材料，在60 ℃下加热1 h，室温冷却放置在阴暗处过夜。以390 nm为发射，扫描300-360 nm的激发光谱，以芘的荧光光谱图中I338/I334比值与log C的函数得到临界胶束浓度。

临界自组装浓度是组装体的理化性质，可以体现组装体的稳定性。图3中HA-DH的CAC仅为52.02 μg/mL，说明了短链烷烃修饰的肽类树状分子具有较强的疏水力。

实施例5：空白HA-DH自组装体的制备及形貌表征

将实施例3中冻干好的HA-DH材料溶于DMSO中在剧烈搅拌下缓慢分散到蒸馏水中，透析得到空白自组装体。

根据DLS测试结果图4(a)表明，0.1 mg/ml的水溶液纳米粒子为190 nm左右，PDI为0.113。说明该HA-DH化合物在水溶液中形成了自组装体，其中短链烷烃修饰的肽类树状分子作为疏水内核，具有亲水性骨架的透明质酸衍生物作为外面的壳层。通过透射电子显微镜进一步考察了组装体的尺寸及形态，图4(b)表明纳米粒子为球形，TEM与DLS得到的粒径大小相一致。说明选用短链烷烃修饰的化合物具有较强的疏水性，所形成的自组装体具有一定的稳定性和分散性。

实施例6：载药HA-DH纳米粒在pH 7.4和5.0下的粒径和形貌

将疏水DOX溶于1 ml色谱纯的DMSO，超声使其溶解为大红色澄清溶液。将该溶液加入一定量的冻干的HA-DH材料中，超声使其充分溶解混合。然后在剧烈搅拌下，将该混合液逐滴加入到10 ml纯水中，搅拌2小时后，将其转移至截流分子量为1000的透析袋中，在冰箱中4℃下搅拌充分透析，冻干。

表1为HA-DH的载药量和包封率，其中载药量为20.69±2.83%，包封率为59.10±8.09%。虽然我们是采用短链烷烃（碳原子数为3）修饰的树状分子，但与其他报道的自组装体相比仍具有较高的载药量。

表1 HA-DH的载药量和包封率

	载药量(%)	包封率 (%)
			Average ±Std. Dev.	20.69±2.83%	59.10± 8.09%

图5(a)和5(b)的DLS和TEM表明在生理条件下（pH 7.4，模拟人体血液循坏环境），载药后组装体的粒径增大，DOX/ HA-DH可以形成粒径在230 nm的球形组装体。

将载药后的纳米粒子置于酸性环境中（pH 5.0，模拟肿瘤细胞的溶酶体环境），图5(c)中DLS测得粒径分布变宽，从300~1000 nm，这表明在pH 5.0时腙键发生断裂，导致纳米粒子的解组装。图5(d)的TEM照片也可以看出纳米粒子的组装体结构被破坏，这与DLS的结果相一致。

由于人的生理条件具有pH梯度，如血液中（pH7.4），在肿瘤细胞外环境（pH6.5）和胞内微环境（溶酶体和内涵体（pH5.0-5.5）），那么DOX/HA-DH的腙键形可以在溶酶体和内涵体中做出pH响应，释放药物，达到胞内药物递送的目的。

实施例7：HA-DH组装体纳米粒子的生物安全性评价

CCK-8法测定HA-DH纳米粒子的体外毒性实验。选取B16和4T1细胞接种于96孔板中，培养24小时后，加入不同浓度的HA-DH自组装体。每个浓度设置5个复孔平行样，并设置对照组。继续孵育24小时后，每孔内培养基移除，细胞用PBS洗涤并更换新的培养基，加入CCK-8，将96孔板放入培养箱内孵育2小时。最后用酶标仪测定每孔在490 nm波长处的吸光值，计算细胞存活率。

图6为HA-DH组装体纳米材料的细胞毒性实验结果，结果表明细胞存活率在90%以上，HA-DH纳米粒子具有良好的生物相容性。

实施例8：载药纳米粒子DOX/HA-DH/iRGD体外细胞毒性实验

将实施例6所述透析后冻干所得载药DOX/HA-DH纳米粒，其中载药量为20.69%，以DOX含量为0.001~1000 μg/ml的DOX/HA-DH纳米粒与iRGD（终浓度为0.5 mM）在PBS（pH7.4）中混合均匀，即可得不同药物浓度载药纳米粒子DOX/HA-DH/iRGD。载药胶束DOX/HA-DH/iRGD的体外抗肿瘤效果选取B16细胞进行。具体方法与细胞毒性测定类似。疏水DOX组作为对照组，同时设置两组实验组，其中实验组分别加入不同药物浓度的DOX/HA-DH和DOX/HA-DH/iRGD自组装体。每个浓度设置5个复孔平行样。继续孵育24小时后，每孔内培养基移除，细胞用PBS洗涤并更换新的培养基，加入CCK-8，将96孔板放入培养箱内孵育2小时。最后用酶标仪测定每孔在490 nm波长处的吸光值，计算细胞存活率。

图7为DOX/HA-DH和DOX/HA-DH/iRGD在体外的抗肿瘤细胞实验，结果表明载药纳米粒子DOX/HA-DH的IC50值为4.772±0.117 μg/ml，相比疏水阿霉素的IC50值（5.511±0.124 μg/ml），降低了13.4%，有效的降低了抗肿瘤药物的使用剂量。另外由于iRGD对特定肿瘤细胞表面受体具有靶向作用，载药纳米粒子通过和iRGD的共用，可以增加对肿瘤细胞的杀伤能力，其IC50值（2.158± 0.141μg/ml）相比疏水阿霉素，降低了60.8%，且在低药物浓度下，抗肿瘤效果更为显著。

实施例9：DOX/HA-DH和DOX/HA-DH/iRGD的体内分布

根据肿瘤组织的特点进行主动靶向治疗成为当前的研究热点。整合素受体在多种肿瘤细胞表面高度表达，因此整合素α_vβ₃常被用作肿瘤靶向的特异性靶点。iRGD是一条序列为CRGDRGPDC的多肽片段，它既能有效识别整合素受体又能高效穿过细胞膜。本研究将iRGD作用于DOX/HA-DH纳米粒子，本实施例通过动物活体成像来考察iRGD作用的DOX/HA-DH纳米粒子与乳腺癌细胞的亲和力及对实体肿瘤的穿透作用，为进一步的体内抗肿瘤研究提供理论依据。

小鼠乳腺癌4T1荷瘤BABL/C裸鼠的构建：取体质量20 ～25 g的雌性裸鼠，将生长状况良好的处于对数生长期的4T1乳腺癌细胞悬浊液皮下接种于裸鼠腋下，7 d 后出现米粒大肿瘤证实接种成功。

待小鼠肿瘤长至约200 mm³时，将DOX/HA-DH和DOX/HA-DH/iRGD分别经尾静脉注射进入荷乳腺癌皮下瘤裸鼠，于不同时间点，对裸鼠进行全身活体成像扫面。DOX/HA-DH/iRGD组在注射0.5 h后，在肿瘤组织就可以观察到很强的荧光，并且荧光强度可以维持12小时以上，而此时正常组织的荧光比较弱；DOX/HA-DH组在注射0.5 h至12 h后肿瘤组织荧光强度一直较弱，且在正常组织具有很强的荧光分布。图8显示12 h的活体荧光分布结果，即是DOX/HA-DH/iRGD组的荷瘤裸鼠肿瘤组织荧光最强，明显强于DOX/HA-DH组。

结果表明，由于肿瘤组织的EPR效应，DOX/HA-DH/iRGD首先被动靶向至肿瘤组织，然后在iRGD的作用下主动靶向至癌细胞表面，iRGD作用的DOX/HA-DH/iRGD纳米粒子具有良好的乳腺癌细胞亲和力和靶向性，增强了纳米粒子对实体瘤的穿透作用。因此iRGD与DOX/HA-DH的共用作用实现了纳米载药系统双靶向的功能，增加了药物在肿瘤组织的蓄积，降低对正常组织的毒副作用。

实施例10 参照实施例1-9中所述的方法，分别采用分子量为5k-2000k道尔顿的葡聚糖，壳聚糖，硫酸软骨素代替透明质酸，分别采用其他低代数的肽类树状分子，PAMAM，PEI等代替二代赖氨酸树状分子，分别采用酸酐（如马来酸酐、醋酸酐等）或有机酸（如丁酸、丙酸等）代替丁二酸酐，分别采用二氢卟酚e6等疏水性药物、光敏剂（应用于光动力治疗或者肿瘤的成像诊断等）中的至少一种代替阿霉素，分别采用其他靶向配体（如叶酸、生物素、转铁蛋白等）代替iRGD，成功制得了一系列纳米递药系统，所得自组装体粒径为10-500 nm，各纳米递药系统均具有与DOX/HA-DH或DOX/HA-DH/iRGD相近的性能。

以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于短链烷烃修饰的树状分子自组装形成的纳米递药系统，其特征在于，包括醛基修饰的天然亲水多糖、短链烷烃修饰的树状分子和抗肿瘤药物，所述天然亲水多糖与短链烷烃修饰的树状分子通过腙键形成两亲性化合物，所述两亲性化合物通过亲疏水作用形成自组装体并将疏水性药物包裹在自组装体的空腔内形成载药纳米粒。

2.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，还包括具有特异性识别肿瘤的靶向配体。

3.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于，所述短链烷烃的碳原子数在1~6。

4.一种如权利要求1所述的纳米递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤如下：

1）采用短链烷烃对树状分子进行修饰，并向树状分子中引入酰肼；

2）对天然亲水多糖进行醛基修饰；

3）使短链烷烃修饰的树状分子中的酰肼与天然亲水多糖醛基反应制备腙键连接的两亲性化合物；

4）将所述两亲性化合物与疏水药物混合自组装，获得载药纳米粒；作为可选，当所述纳米递药系统包括具有特异性识别肿瘤的靶向配体时，只需在制备时将所述靶向配体与载药纳米粒物理混合即可。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，所述短链烷烃修饰的树状分子是通过酸酐或有机酸与树状分子反应而得。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，所述并向树状分子中引入酰肼的步骤具体包括：将树状分子与过量的水合肼在15~50℃下混合反应24~72小时，去除剩余的水合肼。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中对天然亲水多糖进行醛基修饰的方法具体包括：取天然亲水多糖溶于pH6.8的缓冲溶液，加入1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）和1-羟基苯并三唑（HOBT），搅拌，活化羧基，然后在反应液中加入1-氨基-3,3二乙氧基丙烷，反应12~36小时，反应结束后将中间产物透析冻干，溶解于缓冲溶液，调节溶液的pH至5，15~50℃下反应24~72小时，得到醛基修饰的天然亲水多糖。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）具体包括：将酰肼化的含短链烷烃修饰的树状分子和醛基修饰的天然亲水多糖在pH 7.4的缓冲液中溶解，15~50℃下反应24~72小时，反应结束后在水中透析，冻干得产物。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）具体包括：将疏水药物和步骤3）中制备的两亲性化合物溶于有机溶剂，然后在剧烈搅拌下，将上述混合液逐滴加入到纯水中，搅拌2小时后，透析，冻干。

10.权利要求1所述的纳米递药系统在制备抗癌药物中的应用。