CN101235134B

CN101235134B - 可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯及其制备方法

Info

Publication number: CN101235134B
Application number: CN2008100342925A
Authority: CN
Inventors: 万锕俊; 寇玉霞; 张隐西
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2008-03-06
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2028-03-06
Also published as: CN101235134A

Abstract

本发明公开了一种医用材料技术领域的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯及其制备方法，将单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇用引发剂在溶剂中引发后，进行阳离子开环聚合反应，得到疏水性超支化聚醚，然后加入丁二酸酐继续反应，再加入聚乙二醇单甲醚，回流脱水，得可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，其结构通式为：(CH₃CH₂C(CH₂OH)₂CH₂O)_m(CH₃CH₂C(CH₂O)₂CH₂OH)_n(CH₃CH₂C(CH₂O)₃)_h(C₄H₄O₂(CH₂CH₂OCH₃)_p)_i式中，0≤m≤20，0≤n≤40，0≤h≤40，0≤i≤40，6≤p≤85，m+n+h≤50。本发明可满足不同的生物医药用途，合成过程不需加入任何催化剂，产物不具有潜在的毒性。

Description

可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用材料技术领域的化合物及其制备方法，具体是一种可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯及其制备方法。

背景技术

超支化聚合物是最近几十年发展起来的一类具有优异性能的聚合物材料，对其的研究已经引起了研究者的广泛关注。由于超支化聚合物具有高度支化，三维球形的分子结构，同线性的同系物相比，其具有许多独特的性质，例如：低黏度、高溶解性、高反应活性和良好的相溶性等优良性能。特别重要的是，超支化聚合物具有大量可供改性的末端基，通过改变超支化聚合物的组成、构造及端基改性，可得到多种满足特殊需要的新型材料。其在药物载体、粘结剂、涂料、热固性树脂等领域有广阔的应用前景。

聚乙二醇(PEG)是一种很好的血液相容性材料，具有无毒、无免疫原、高度水溶性、良好的血液和生物相容性、易于从人体消除等优良的性能，已经广泛的用在生物医药材料中。聚醚具有优良的生物相容性，也已经用作生物医用材料。降解性能是生物医用材料应用的重要方面，降解速率可通过控制聚合物分子的组成来改变，如：控制分子链中亲水亲油部分的比例等。

经对现有技术文献的检索发现，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics(《欧洲医药和生物医药杂志》)第67期(2007)1～8页的Anticanceractivity of cisplatin-loaded PLGA-mPEG nanoparticles on LNCaP prostate cancer cells(“负载顺铂药物的PLGA-mPEG纳米粒子对LNCaP前列腺癌细胞的抗癌活性”)公开的研究中指出通过改变聚合物分子中PLGA与mPEG的比例，可以调节聚合物材料细胞吸附性。随着PLGA与mPEG的比例逐渐增大，所制得纳米离子的细胞吸附性增加。但这种含有聚乙二醇PLGA-mPEG共聚物的合成中需要用辛酸亚锡作为催化剂，这种金属离子催化剂加入，使产物的生物相容性有所降低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯及其制备方法。本发明的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯是一种具有良好水解性和生物相容性的可降解型聚合物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明所涉及的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，该化合物的结构通式为：(CH₃CH₂C(CH₂OH)₂CH₂O)_m(CH₃CH₂C(CH₂O)₂CH₂OH)_n(CH₃CH₂C(CH₂O)₃)_h(C₄H₄O₂(CH₂CH₂OCH₃)_p)_i式中，0≤m≤20；0≤n≤40；0≤h≤40；0≤i≤40；6≤p≤42；m+n+h≤50。

本发明所涉及的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，包括如下步骤：

a、制备疏水性超支化聚醚(HP)：将在溶剂中的单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇(EOX)用引发剂三氟化硼乙醚进行阳离子开环聚合反应，得到疏水性超支化聚醚；

b、在步骤a的反应体系中加入丁二酸酐继续反应，再加入聚乙二醇单甲醚，将反应体系中的溶剂换成高沸点的溶剂，回流脱水反应，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用沉降剂无水乙醚沉降，真空干燥至恒重。

步骤a中，所述的开环聚合反应，所用溶剂的可以是二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种。

步骤a中，所述的开环聚合反应，条件为：温度控制在0℃～70℃之间，反应时间为24小时～96小时。

步骤b中，丁二酸酐的加入量同HP端羟基的摩尔比为：1∶1O～1∶1，反应温度为50℃～70℃。聚乙二醇单甲醚的加入量与丁二酸酐的摩尔比为1∶1，回流脱水反应4小时～8小时。

步骤b中，所述的高沸点溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的任一种。所述的聚乙二醇单甲醚的分子量为400～5000。

本发明通过控制超支化聚醚的支化度及改性剂的加入量，制得具有不同降解速率的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯。步骤a中所得产物的分子量可由凝胶渗透色谱法测定，改性后聚合物的分子量可由¹H NMR的结果计算得到。

采用本发明的合成路径所得到的可降解型超支化聚醚酯的支化度较高，达到了0.4～0.55。分子量在7000～50000之间变化，最大产率可达到95％左右。

在本发明中所合成的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，通过调节超支化聚醚的支化度及改性剂的加料比，可以得到不同强度及降解性能的聚合物，产物中由于酯键的引入，聚合物的降解速率比单纯的聚醚明显加快，可以满足不同的生物医药用途。而且，在合成过程中，不需加入任何催化剂，产物不具有潜在的毒性。

附图说明

图1为本发明反应线路图

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

以下实施例按照如图1所示的反应线路进行。

实施例1

本实施例1是在以下实施条件和技术要求条件下实施的：

a在装有电磁搅拌器，温度计，氮气入口及加料漏斗的四口烧瓶中，先通氮气30分钟除去反应体系中的空气。将7.096g(0.05mol)三氟化硼乙醚BF₃.OEt₂及80ml二氯甲烷加入到烧瓶中，控制体系温度为10℃，5分钟内将11.62g(0.1mol)单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇慢慢滴加入反应体系中，维持该温度，反应48h。将反应液缓慢的滴加到过量的无水乙醚中，有白色沉淀生产，过滤，洗涤，100℃真空干燥至恒重。所得超支化产物的产率为92％，支化度为0.41(为由¹³C-NMR表征所得的各个部分的积分面积计算出的超支化聚合物的支化度)。

b将a中所得产物用二甲苯溶解后，1g(0.01mol)丁二酸酐50℃反应3小时后，再加入4g(0.01mol)聚乙二醇单甲醚400(mPEG400)，回流脱水反应4小时，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用无水乙醚沉降后，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体。所得产物的产率为80％，分子量为7452(由凝胶渗透色谱法所测定的分子量。下述其他实施例同)

实施例2

本实施例2是在以下实施条件和技术要求条件下实施的：

a在装有电磁搅拌器，温度计，氮气入口及加料漏斗的四口烧瓶中，先通氮气30分钟除去反应体系中的空气。将7.096g(0.05mol)三氟化硼乙醚BF3.OEt2及80ml三氯甲烷加入到烧瓶中，控制体系温度为30℃，5分钟内将11.62g(0.1mol)单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇慢慢滴加入反应体系中，维持该温度，反应24h。将反应液缓慢的滴加到过量的无水乙醚中，有白色沉淀生产，过滤，洗涤，100℃真空干燥至恒重。所得超支化产物的产率为83.5％，支化度为0.47。

b将a中所得产物用甲苯溶解后，0.5g(0.005mol)丁二酸酐50℃反应6小时后，再加入3g(0.005mol)聚乙二醇单甲醚600(mPEG600)，回流脱水反应5小时，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用无水乙醚沉降后，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体。所得产物的产率为87％，分子量为16469。

实施例3

本实施例3是在以下实施条件和技术要求条件下实施的：

a在装有电磁搅拌器，温度计，氮气入口及加料漏斗的四口烧瓶中，先通氮气30分钟除去反应体系中的空气。将7.096g(0.05mol)三氟化硼乙醚BF3.OEt2及80ml二甲苯加入到烧瓶中，控制体系温度为70℃，5分钟内将11.62g(0.1mol)单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇慢慢滴加入反应体系中，维持该温度，反应96h。将反应液缓慢的滴加到过量的无水乙醚中，有白色沉淀生产，过滤，洗涤，100℃真空干燥至恒重。所得超支化产物的产率为94.5％，支化度为0.55。

b将a中所得产物用甲苯溶解后，0.1g(0.001mol)丁二酸酐70℃反应5小时后，再加入2g(0.001mol)聚乙二醇单甲醚2000(mPEG2000)，回流脱水反应8小时，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用无水乙醚沉降后，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体。所得产物的产率为85％，分子量为14398。

实施例4

本实施例4是在以下实施条件和技术要求条件下实施的：

a在装有电磁搅拌器，温度计，氮气入口及加料漏斗的四口烧瓶中，先通氮气30分钟除去反应体系中的空气。将7.096g(0.05mol)三氟化硼乙醚BF3.OEt2及80ml甲苯加入到烧瓶中，控制体系温度为50℃，5分钟内将11.62g(0.1mol)单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇慢慢滴加入反应体系中，维持该温度，反应96h。将反应液缓慢的滴加到过量的无水乙醚中，有白色沉淀生产，过滤，洗涤，100℃真空干燥至恒重。所得超支化产物的产率为91.5％，支化度为0.51。

b将a中所得产物用N，N-二甲基甲酰胺溶解后，0.3g(0.003mol)丁二酸酐50℃反应4小时后，再加入3g(0.003mol)聚乙二醇单甲醚1000(mPEG1000)，回流脱水反应6小时，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用无水乙醚沉降后，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体。所得产物的产率为76％，分子量为24460。

实施例5

本实施例5是在以下实施条件和技术要求条件下实施的：

b将a中所得产物用二甲苯溶解后，0.4g(0.004mol)丁二酸酐60℃反应5小时后，再加入10g(0.004mol)聚乙二醇单甲醚5000(mPEG5000)，回流脱水反应8小时，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用无水乙醚沉降后，真空干燥至恒重，得到淡黄色固体。所得产物的产率为87％，分子量为45860。

Claims

1.一种可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，其特征在于，结构通式为：(CH₃CH₂C(CH₂OH)₂CH₂O)_m(CH₃CH₂C(CH₂O)₂CH₂OH)_n(CH₃CH₂C(CH₂O)₃)_h(OC₄H₄O₂(CH₂CH₂O)_p CH₃)_i式中，0≤m≤20，0≤n≤40，0≤h≤40，0≤i≤40，6≤p≤85，m+n+h≤50，m、n、h、i不同时为零，所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的支化度达到0.4～0.55，分子量在7000～50000。

2.一种如权利要求1所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a、制备疏水性超支化聚醚HP：将在溶剂中的单体3-乙基-3-丁氧杂环甲醇用引发剂三氟化硼乙醚进行阳离子开环聚合反应，得到疏水性超支化聚醚；

b、在步骤a的反应体系中加入丁二酸酐继续反应，再加入聚乙二醇单甲醚，将反应体系中的溶剂换成N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的任一种，回流脱水反应，得到可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯，用沉降剂无水乙醚沉降，真空干燥至恒重。

3.如权利要求2所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤a中，所述溶剂的是二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中任一种。

4.如权利要求2所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤a中，开环聚合反应的温度控制在0℃～70℃之间。

5.如权利要求2或4所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤a中，开环聚合反应的时间为24小时～96小时。

6.如权利要求2所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤b中，所述的丁二酸酐的加入量同HP端羟基的摩尔比为：1∶10～1∶1。

7.如权利要求2或6所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤b中，所述的加入丁二酸酐继续反应，反应温度为50℃～70℃。

8.如权利要求2所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤b中，所述的聚乙二醇单甲醚的加入量与丁二酸酐的摩尔比为1∶1。

9.如权利要求2或8所述的可降解型聚乙二醇改性超支化聚醚酯的制备方法，其特征是，步骤b中，所述的聚乙二醇单甲醚的分子量为400～5000。