CN103275311A - 一种聚丙交酯负载的前药及其制备方法 - Google Patents

一种聚丙交酯负载的前药及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚丙交酯负载的前药及其制备方法，制备方法是将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯；所得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯与药物分子发生酯化反应后，即得；制得的前药载药量大且可控，亲水性好、可完全降解；制备方法简单、经济、高效和无毒。

Description

一种聚丙交酯负载的前药及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种聚丙交酯负载的前药及其制备方法，属于药物改性领域。
背景技术
前药是在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用。这又可以说是一种载体前药。这种概念自从20世纪50年代提出以后，已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了巨大的作用，已经成为21世纪药物设计与开发的重要手段。
人们发现小分子活性药物经高分子固定后，在体内缓慢释放而发挥作用，具有长效、缓释等特点，同时高分子药物又能被细胞内吞，易被肿瘤细胞摄取，因而拥有定向作用的功能。而且传统的小分子抗肿瘤药物具有毒副作用大、药物有效利用率和透膜能力低、缺乏理想的特异性配体以及需要频繁给药等缺点，在临床应用受到一定限制。由此高分子前药改变了传统的施药方式。
前药的发展实际上就是载体的发展，而一个优良的高分子前药载体应满足下列要求：1）具有活性功能基团，如羧基、羟基、巯基、氨基等；2）生物相容性好，无毒性，无免疫原性；3）良好的生物降解能力和分子量低于肾排泄值；4）实用性，原料容易得到。所以，聚合物修饰剂的选择是药物分子修饰的关键，脂肪族聚酯如聚乳酸（PLA），聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚ε-己内酯(PCL)属于生物可降解聚合物；由于其分子量可控制在相当宽的范围而受到重视。
以聚丙交酯（PLA）为代表的脂肪族聚酯是少数几种已获得美国FDA认证的生物医用材料，具有良好的生物相容性和生物降解性的优点，但存在化学结构单一，高分子主链上缺乏能够进一步与药物和生物活性物质进行键合的官能团，为解决这些问题，有必要在聚丙交酯的侧链上引入具有反应活性的亲水性基团，从而获得一种可以和聚谷氨酸相媲美的聚合物药物载体，即既具有亲水性、可降解性和良好的生物相容性的药物载体，同时利用其具有反应活性的官能团，实现药物分子、靶分子和量子点的有效键合；获得一种这样的载体聚合物负载的前药具有重大科研和经济价值意义。
发明内容
本发明针对现有技术中的PLA的生物医用材料存在化学结构单一、水溶性差，高分子主链上缺乏能够进一步与药物和生物活性物质进行键合的活性官能团的缺陷，目的在于提供一种亲水性好，可完全生物降解，载药量高且可控，纯度高，含可修饰基团的聚丙交酯负载的前药。
本发明的另一个目的是提供了一种经济、高效和无毒的制备上述聚丙交酯负载的前药的方法。
本发明提供了一种聚丙交酯负载的前药，该前药具有式1、式2或式3结构：
Figure BDA00003197423100021
其中，
x为0～100，y为1～100；x1为0～100，y1+z1为1～100；
n为10～100；
R1为C1～C3的烷氧基中一种；
R2为
Figure BDA00003197423100031
m为1～5；
R3为
Figure BDA00003197423100032
r为2～5；
式3中：
R4为
Figure BDA00003197423100033
R5为
Figure BDA00003197423100034
和/或
Figure BDA00003197423100035
R6为
Figure BDA00003197423100036
或R4为R5为
Figure BDA00003197423100038
和/或
Figure BDA00003197423100039
R6为
Figure BDA000031974231000310
或R4为
Figure BDA000031974231000311
R5为
Figure BDA000031974231000312
和/或
Figure BDA000031974231000313
R6为
Figure BDA000031974231000314
或R4为
Figure BDA000031974231000315
R5为
Figure BDA000031974231000316
和/或
Figure BDA000031974231000317
R6为
Figure BDA000031974231000318
或R4为R5为和/或
Figure BDA000031974231000321
R6为
Figure BDA000031974231000322
或R4为
Figure BDA000031974231000323
R5为和/或
Figure BDA000031974231000325
R6为
Figure BDA000031974231000326
D为含羟基的药物分子与含羧基侧基的聚丙交酯发生酯化反应后生成的基团；
B为含羧基的药物分子与含羟基侧基的聚丙交酯发生酯化反应后生成的基团。
优选的前药，具有式1、式2或式3结构，其中，R1为C1～C3的烷氧基中一种；R2为
Figure BDA000031974231000327
m为1～5；R3为
Figure BDA000031974231000328
r为2～5；式3中：R4为
Figure BDA000031974231000329
R5为
Figure BDA000031974231000330
和/或
Figure BDA000031974231000331
R6为
Figure BDA000031974231000332
或R4为
Figure BDA000031974231000333
R5为
Figure BDA000031974231000334
和/或
Figure BDA000031974231000335
R6为或R4为
Figure BDA000031974231000337
R5为
Figure BDA000031974231000338
和/或
Figure BDA000031974231000339
R6为
Figure BDA000031974231000340
较优选的前药，具有式1、式2或式3结构，其中，R1为甲氧基、乙氧基或丙氧基中一种；R2为
Figure BDA00003197423100041
m为1～5；R3为
Figure BDA00003197423100042
r为2～5；式3中R4为
Figure BDA00003197423100043
R5为
Figure BDA00003197423100044
和/或
Figure BDA00003197423100045
R6为
Figure BDA00003197423100046
或R4为
Figure BDA00003197423100047
R5为
Figure BDA00003197423100048
和/或
Figure BDA00003197423100049
R6为
Figure BDA000031974231000410
或R4为
Figure BDA000031974231000411
R5为
Figure BDA000031974231000412
和/或R6为
Figure BDA000031974231000414
所述的含羟基的药物分子为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱中一种或几种。
所述的含羧基的药物分子为阿司匹林、芬布芬、酮基布洛芬中一种或几种。
本发明还提供了一种如上所述的前药的制备方法，该方法是将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯；所得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯与药物分子发生酯化反应后，即得；所述的巯基化合物的具有式4结构：
HS-R7
式4
其中，R7为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。
所述的药物分子为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、喜树碱中一种或几种，或者为阿司匹林、芬布芬、酮基布洛芬中一种或几种。
所述的巯基-烯点击化学反应是在250～400nm的紫外光下进行反应。
所述的巯基-烯点击化学反应中加入1-羟基环己基苯基甲酮、二苯甲酮、2-甲基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、4-苯基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、4,4’-双（二乙氨基）苯甲酮、安息香甲醚、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香正丁醚或安息香异丁醚中一种或几种作为光敏剂。
所述的巯基-烯点击化学反应时间为1～12h。
所述的酯化反应是指在缩合剂二环己基碳二亚胺和有机胺催化剂吡啶、三乙胺或N,N-二甲基对氨基吡啶的存在下，在THF或二氯甲烷中将含羟基侧基的聚丙交酯与含羧基的药物分子在0～30℃发生酯化反应；或是在上述条件下含羧基侧基的聚丙交酯与含羟基的药物分子在0～30℃发生酯化反应，获得聚丙交酯负载的前药。
所述的缩合剂二环己基碳二亚胺的摩尔用量是参加反应的羧基的1～2倍；有机胺催化剂的摩尔用量是参加反应的羧基的0.5～2倍。
所述的侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯的制备方法是：将丙交酯在过氧化二苯甲酰（BPO)的催化作用下和N-溴代丁二酰亚胺（NBS)，在四氯化碳或苯溶液中在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯在三乙胺的作用下，二氯甲烷溶剂中，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯侧基的丙交酯；以TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下开环聚合后得到侧降冰片烯官能化聚丙交酯。
本发明的有益效果：本发明通过在聚丙交酯的侧链引入大量的羟基或羧基，为药物分子的键接提供了大量的位点，制备了一种载药量大且可控，可完全降解的经济、高效和无毒的聚丙交酯负载的前药；制备方法简单、安全无毒，成本低，具有很好的应用前景。
附图说明
【图1】为实施例1侧降冰片烯官能化的聚丙交酯核磁氢谱图。
【图2】为实施例1含侧单羟基官能团的聚丙交酯核磁氢谱图。
【图3】为实施例1聚丙交酯负载的阿司匹林前药核磁氢谱图。
【图4】为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯核磁氢谱图。
【图5】为实施例2聚丙交酯负载的阿司匹林前药核磁氢谱图。
【图6】为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯核磁氢谱图。
【图7】为实施例3聚丙交酯负载的紫杉醇前药核磁氢谱图。
【图8】为实施例1含侧单羟基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的阿司匹林前药的凝胶色谱图：a含侧单羟基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的阿司匹林前药。
【图9】为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的阿司匹林前药的凝胶色谱图：a为含侧双羟基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的阿司匹林前药。
【图10】为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的紫杉醇前药凝胶色谱图：a为含侧单羧基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的紫杉醇前药。
【图11】为实施例1含侧单羟基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的阿司匹林前药的红外光谱图：a含侧单羟基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的阿司匹林前药。
【图12】为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的阿司匹林前药红外光谱图：a为含侧双羟基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的阿司匹林前药。
【图13】为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的紫杉醇前药红外光谱图：a为含侧单羧基官能团的聚丙交酯；b为聚丙交酯负载的紫杉醇前药。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明。
实施例1
1、含侧单羟基官能团的聚丙交酯的制备：
在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯（核磁见图1）完全溶于8mL的四氢呋喃（THF）中，而后加入0.187g（0.0024mol）的巯基乙醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮（光引发剂184）加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，二氯甲烷溶解，在乙醚中沉淀，得到含侧单羟基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图2），红外图（图11a），分子量分布见图8a，说明该聚合物已成功合成。
2、聚丙交酯负载的阿司匹林前药的制备：
于25ml的反应瓶中将0.100g（羟基：0.00035mol）侧单羟基官能团的聚丙交酯溶解在5mL的二氯甲烷中，加入0.063g（0.00035mol）阿司匹林，再加入0.099g（0.00035mol）DCC在二氯甲烷中的溶液加入到反应体系中，再加入催化量的DMAP，在常温下搅拌24h。反应结束后，过滤除去不溶物。旋掉二氯甲烷，加入少量DMF将其溶解，置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到聚丙交酯负载的阿司匹林前药。其结构表征见核磁氢谱图（图3），红外图（图11b），分子量分布见图8b，说明该聚合物已成功合成。
实施例2
1、含侧双羟基官能团的聚丙交酯的制备：
在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯完全溶于8mL的THF中，而后加入0.259g（0.0024mol）的3-巯基-1，2-丙二醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，于乙醚中沉降得粗产物，然后用少量DMF将粗产物溶解，置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到含侧双羟基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图4），红外图（图12a），分子量分布见图9a，说明该聚合物已成功合成。
2、聚丙交酯负载的阿司匹林前药的制备：
于25ml的反应瓶中将0.100g（羟基：0.00063mol）侧双羟基官能团的聚丙交酯溶解在5mL的THF中，加入0.114g（0.00063mol）阿司匹林，再加入0.130g（0.00063mol）DCC在THF中的溶液加入到反应体系中，再加入催化量的DMAP，在常温下搅拌24h。反应结束后，过滤除去不溶物。旋掉THF，加入少量DMF将其溶解，置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到聚丙交酯负载的阿司匹林前药。其结构表征见核磁氢谱图（图5），红外图（图12b），分子量分布见图9b，说明该聚合物已成功合成。
实施例3
1、含侧单羧基官能团的聚丙交酯的制备：
在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯完全溶于8mL的THF中，而后加入0.254g（0.0024mol）的巯基乙醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，DMF溶解，在乙醚中沉淀，得到含侧单羧基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图6），红外图（图13a），分子量分布见图10a，说明该聚合物已成功合成。
2、聚丙交酯负载的紫杉醇前药的制备：
于25ml的反应瓶中将0.100g（羧基：0.00029mol）侧单羧基官能团的聚丙交酯溶解在5mL的THF中，加入0.050g（0.000059mol）紫杉醇，再加入0.012g（0.000059mol）DCC在THF中的溶液加入到反应体系中，再加入催化量的DMAP，在常温下搅拌24h。反应结束后，过滤除去不溶物，旋掉THF，加入少量DMF置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到聚丙交酯负载的紫杉醇前药。其结构表征见核磁氢谱图（图7），红外图（图13b），分子量分布见图10b，说明该聚合物已成功合成。

Claims (6)

1.一种聚丙交酯负载的前药，其特征在于，具有式1、式2或式3结构：
其中，
x为0～100，y为1～100；x1为0～100，y1+z1为1～100；
n为10～100；
R1为C1～C3的烷氧基中一种；
R2为
Figure FDA00003197423000012
m为1～5；
R3为
Figure FDA00003197423000013
r为2～5；
式3中：
R4为
Figure FDA00003197423000021
R5为
Figure FDA00003197423000022
和/或
Figure FDA00003197423000023
R6为
或R4为
Figure FDA00003197423000025
R5为
Figure FDA00003197423000026
和/或
Figure FDA00003197423000027
R6为
Figure FDA00003197423000028
或R4为
Figure FDA00003197423000029
R5为和/或
Figure FDA000031974230000211
R6为
Figure FDA000031974230000212
或R4为
Figure FDA000031974230000213
R5为
Figure FDA000031974230000214
和/或
Figure FDA000031974230000215
R6为
Figure FDA000031974230000216
或R4为
Figure FDA000031974230000217
R5为
Figure FDA000031974230000218
和/或
Figure FDA000031974230000219
R6为
Figure FDA000031974230000220
或R4为
Figure FDA000031974230000221
R5为
Figure FDA000031974230000222
和/或
Figure FDA000031974230000223
R6为
D为含羟基的药物分子与含羧基侧基的聚丙交酯发生酯化反应后生成的基团；
B为含羧基的药物分子与含羟基侧基的聚丙交酯发生酯化反应后生成的基团。
2.如权利要求1所述的前药，其特征在于，式3中R4为
Figure FDA000031974230000225
R5为和/或
Figure FDA000031974230000227
R6为
Figure FDA000031974230000228
或R4为
Figure FDA000031974230000229
R5为
Figure FDA000031974230000230
和/或
Figure FDA000031974230000231
R6为
Figure FDA000031974230000232
或R4为
Figure FDA000031974230000233
R5为和/或
Figure FDA000031974230000235
R6为
3.如权利要求2所述的前药，其特征在于，R1为甲氧基、乙氧基或丙氧基中一种。
4.如权利要求1所述的前药，其特征在于，所述的含羟基的药物分子为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱中一种或几种；所述的含羧基的药物分子为阿司匹林、芬布芬、酮基布洛芬中一种或几种。
5.一种如权利要求1～4任一项所述的前药的制备方法，其特征在于，将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯；所得到含羟基侧基或羧基侧基的聚丙交酯与药物分子发生酯化反应后，即得；所述的巯基化合物的具有式4结构：
HS-R7
式4
其中，R7为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的药物分子为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、喜树碱中一种或几种，或者为阿司匹林、芬布芬、酮基布洛芬中一种或几种。
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