CN103275312A

CN103275312A - 含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯及其制备方法

Info

Publication number: CN103275312A
Application number: CN2013101812596A
Authority: CN
Inventors: 张雪飞; 麻戈军
Original assignee: Xiangtan University
Current assignee: Xiangtan University
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: CN103275312B

Abstract

本发明公开了一种含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯及其制备方法，制备方法是将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，即得；该聚丙交酯制备方法简单、快速，成本低；制得的聚丙交酯通过降冰片烯在主链上引入多个亲水性的极性活性基团，结构多重化且降解性好，亲水性强，活性基团多；该聚丙交酯作为药物载体应用于前药制备，制得的前药载药量高且可控，亲水性好，可完全降解，还含可再修饰基团，具有重大科研和经济价值意义。

Description

含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯及其制备方法，属于高分子改性领域。

技术背景

以聚丙交酯（PLA）为代表的脂肪族聚酯是少数几种已获得美国FDA认证的生物医用材料，具有良好的生物相容性和生物降解性的优点，但存在化学结构单一，高分子主链上缺乏能够进一步与药物和生物活性物质进行键合的官能团，同时它的水溶性差，为解决这些问题，有必要在聚丙交酯的侧链上引入具有反应活性的亲水性基团，从而获得一种可以和聚谷氨酸相媲美的聚合物药物载体，即既具有亲水性、可降解性和良好的生物相容性的药物载体，同时利用其具有反应活性的官能团，实现药物分子、靶分子和量子点的有效键合，获得一种这样的药物载体聚合物具有重大科研和经济价值意义。

发明内容

本发明针对现有技术中的脂肪族聚酯生物医用材料存在化学结构单一、水溶性差，高分子主链上缺乏能够进一步与药物和生物活性物质进行键合的活性官能团，目的是在于提供一种通过侧降冰片烯聚丙交酯上的双键与巯基点击化学反应在主链上引入多个亲水性的极性活性基团的聚丙交酯，该聚丙交酯结构多重化且降解性好，亲水性强，活性基团多使载药量提高。

本发明的另一个目的是提供了一种简单，快速，低成本制备上述聚丙交酯的方法。

本发明还有一个目的是在于提供一种上述聚丙交酯的应用，该聚丙交酯作为药物载体应用于前药制备，制得的前药载药量高且可控，亲水性好，可完全降解，还含可再修饰基团。

本发明提供了一种含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯，该聚丙交酯具有式1结构：

其中，

n为10～100；

R₁选自C₁～C₃的烷氧基中一种；

R₂为一元羧酸取代的C_1～5烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5烷基中一种、或二元醇取代的C_3～5烷基中的一种。

优选的的聚丙交酯，R₁为甲氧基、乙氧基、丙氧基中一种；R₂为一元羧酸取代的C_1～5烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5烷基中一种、或二元醇取代的C_3～5烷基中的一种。

较优选的聚丙交酯，R₁为甲氧基、乙氧基、丙氧基中一种；R₂为一元羧酸取代的C_1～5直链烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5直链烷基中一种，或二元醇取代的C_3～5直链烷基中的一种。

最优选的聚丙交酯，R₁为甲氧基、乙氧基、丙氧基中一种；R₂为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。

本发明还提供了一种如上所述聚丙交酯的制备方法，该方法是将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，即得；所述的巯基化合物的具有式2结构：

HS-R₃

式2

其中，R₃为一元羧酸取代的C_1～5烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5烷基中一种、或二元醇取代的C_3～5烷基中的一种。

优选的巯基化合物，R₃为一元羧酸取代的C_1～5直链烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5直链烷基中一种，或二元醇取代的C_3～5直链烷基中的一种。

较优选的巯基化合物，R₃为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。

所述的巯基-烯点击化学反应是在250～400nm的紫外光下进行反应。

所述的巯基-烯点击化学反应中加入1-羟基环己基苯基甲酮、二苯甲酮、2-甲基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、4-苯基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、4,4’-双（二乙氨基）苯甲酮、安息香甲醚、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香正丁醚或安息香异丁醚中一种或几种作为光敏剂。

所述的巯基-烯点击化学反应时间为1～12h。

所述的侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯的制备方法是：将丙交酯在过氧化二苯甲酰（BPO)的催化作用下和N-溴代丁二酰亚胺（NBS)，在四氯化碳或苯溶液中在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯在三乙胺的作用下，二氯甲烷溶剂中，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯侧基的丙交酯；以TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下开环聚合后得到侧降冰片烯官能化聚丙交酯。

本发明还提供了一种如上所述的聚丙交酯的应用，该应用是将聚丙交酯作为药物载体应用于前药制备。

所述聚丙交酯和紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱中一种或几种等含羟基的药物分子，或者阿司匹林、芬布芬、酮基布洛芬中一种或几种等含羧基的药物分子发生酯化反应后制成前药。

本发明的有益效果：本发明首次通过大基团降冰片烯在聚丙交酯主链上引入多个亲水性的极性活性基团合成了一种新型的药物载体聚丙交酯材料；该聚丙交酯上引入的活性基团主要为极性的羟基或羧基，一方面大大增加了油性聚丙交酯的亲水性，有利于载药后在体液中的分散，另一方面大大增加了载药量；该聚丙交酯作为药物载体应用于前药制备，制得的前药载药量高且可控，亲水性好，可完全降解，还含可再修饰基团；并且该聚丙交酯及其前药制备方法简单，成本低，具有重大科研和经济价值意义。

附图说明

【图1】为实施例1由甲醇引发的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯的核磁氢谱图。

【图2】为实施例1含侧单羟基官能团的聚丙交酯的核磁氢谱图。

【图3】为聚丙交酯的红外光谱图；A为实施例1侧降冰片烯官能化的聚丙交酯；B为实施例1含侧单羟基官能团的聚丙交酯；C为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯；D为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯。

【图4】为实施例1含单羟基官能团的聚丙交酯凝胶色谱图。

【图5】为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯的核磁氢谱图。

【图6】为实施例2含侧双羟基官能团的聚丙交酯的凝胶色谱图。

【图7】为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯的核磁氢谱图。

【图8】为含侧单羧基官能团的聚丙交酯和聚丙交酯负载的紫杉醇前药分凝胶色谱图：a为实施例3含侧单羧基官能团的聚丙交酯；b为实施例4聚丙交酯负载的紫杉醇前药。

【图9】为实施例4聚丙交酯负载的紫杉醇前药核磁氢谱图。

【图10】为实施例4聚丙交酯负载的紫杉醇前药红外光谱图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明。

实施例1

含侧单羟基官能团的聚丙交酯的制备：

在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯（核磁氢谱图如图1，红外光谱图3A所示）完全溶于8mL的四氢呋喃（THF）中，而后加入0.187g（0.0024mol）的巯基乙醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮（光引发剂184）加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，二氯甲烷溶解，在乙醚中沉淀，得到含侧单羟基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图2），红外图（图3B），分子量分布见（图4），说明该聚合物已成功合成。

实施例2

含侧双羟基官能团的聚丙交酯的制备：

在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯完全溶于8mL的THF中，而后加入0.259g（0.0024mol）的3-巯基-1，2-丙二醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，然后用少量DMF将粗产物溶解，置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到含侧双羟基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图5），红外图（图3C），分子量分布（见图6），说明该聚合物已成功合成。

实施例3

含侧单羧基官能团的聚丙交酯的制备：

在氮气的保护下，将0.100g（双键：0.00048mol）的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯完全溶于8mL的THF中，而后加入0.254g（0.0024mol）的巯基乙醇，然后将用2mL THF溶解好的1-羟基环己基苯基甲酮加入其中，在波长约为365nm的紫外灯光照下，室温下进行反应1h，反应结束后，旋掉THF，DMF溶解，在乙醚中沉淀，得到含侧单羧基官能团的聚丙交酯。其结构表征见核磁氢谱图（图7），红外图（图3D），分子量分布（见图8a），说明该聚合物已成功合成。

实施例4

聚丙交酯负载的紫杉醇前药的制备：

于25ml的反应瓶中将0.100g（羧基：0.00029mol）侧单羧基官能团的聚丙交酯（制备方法如实施例4）溶解在5mL的DMF中，加入0.050g（0.000059mol）紫杉醇，再加入0.012g（0.000059mol）DCC在DMF中的溶液加入到反应体系中，再加入催化量的DMAP，在常温下搅拌24h。反应结束后，过滤除去不溶物，置于透析袋（3500K）于二次水中透析48h，得到聚丙交酯负载的紫杉醇前药；其结构表征见核磁氢谱图（图9），红外图（图10），分子量分布见（图8b），说明该聚合物已成功合成。

Claims

1.含侧羟基或侧羧基官能团的聚丙交酯，其特征在于，具有式1结构：

其中，

n为10～100；

R₁选自C₁～C₃的烷氧基中一种；

2.如权利要求1所述的聚丙交酯，其特征在于，R₁为甲氧基、乙氧基、丙氧基中一种。

3.如权利要求2所述的聚丙交酯，其特征在于，R₂为一元羧酸取代的C_1～5直链烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5直链烷基中一种、或二元醇取代的C_3～5直链烷基中的一种。

4.如权利要求3所述的聚丙交酯，其特征在于，R₂为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。

5.一种如权利要求1～4任一项所述聚丙交酯的制备方法，其特征在于，将侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与巯基化合物发生巯基-烯点击化学反应，即得；所述的巯基化合物的具有式2结构：

HS-R₃

式2

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R₃为一元羧酸取代的C_1～5直链烷基中一种、或一元醇取代的C_2～5直链烷基中一种，或二元醇取代的C_3～5直链烷基中的一种。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，R₃为5-羧基戊烷基、4-羧基丁烷基、3-羧基丙烷基、2-羧基乙烷基、羧酸甲基、5-羟基戊烷基、4-羟基丁烷基、3-羟基丙烷基、2-羟基乙烷基、4,5-二羟基戊烷基、3,5-二羟基戊烷基、2,5-二羟基戊烷基、3,4-二羟基丁烷基、2,4-二羟基丁烷基或2,3-二羟基丙烷基中一种。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的巯基-烯点击化学反应是在250～400nm的紫外光下进行反应。

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的巯基-烯点击化学反应中加入1-羟基环己基苯基甲酮、二苯甲酮、2-甲基二苯甲酮、4-甲基二苯甲酮、4-苯基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、4,4’-双（二乙氨基）苯甲酮、安息香甲醚、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香正丁醚或安息香异丁醚中一种或几种作为光敏剂。

10.一种如权利要求1～4任一项所述的聚丙交酯的应用，其特征在于，作为药物载体应用于前药制备。