JP2009269846A - 温度感受性リポソーム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリエチレングリコール部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物が、リポソーム膜に担持されてなる温度感受性リポソームにより、上記の課題を解決する。
【選択図】図1
Description
また、本発明は、ポリエチレングリコール部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物も提供する。
さらに、本発明は、上記の温度感受性リポソームと薬剤とからなる温度感受性薬剤放出システムも提供する。
例えば、本発明の温度感受性リポソームに、薬剤として抗癌剤を含有させた上記の温度感受性薬剤放出システムは、ヒトを含む対象者に投与し、投与後の適当な時期に患部を特定の温度に加熱する温熱療法を施すことにより、患部で特異的に効率よく抗癌剤を放出させることができ、より好ましいDDSとすることができる。
上記の高分子化合物は、好ましくは、PEG部分と、水和可能なヘテロ原子を1個以上含む感熱応答性ビニル系モノマーと、疎水性ビニル系モノマーとの共重合体である。共重合体としては、ブロック共重合体、ランダム共重合体などを含む。
ポリエチレングリコールの誘導体としては、ポリエチレングリコールのヒドロキシ基が、メトキシ基などのアルコキシ基、クロロなどのハロゲン含有基などで置換されている化合物が挙げられる。
上記の感熱応答性ビニル系モノマーが有する水和可能なヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子などが挙げられる。水和可能なヘテロ原子の数の上限は、重合を行える範囲であれば特に限定されない。水和可能なヘテロ原子を含む基としては、−CH2−CH2−O−、−CO−、−COO−、−CONH−、−NHCOO−などが挙げられる。
疎水性ビニル系モノマーとしては、炭素数3〜40個程度、特に炭素数4〜30個程度の各種の脂肪族、脂環族又は芳香族の炭化水素基を有するビニル系モノマーを使用できる。
本発明に用いられる高分子化合物の数平均分子量及び重量平均分子量は、それぞれ以下の実施例に記載の方法により測定した値である。
R1−(A)m−(B)n−R4
(式中、R1はPEG部分であり、Aは水和可能なヘテロ原子を1個以上含む感熱応答性ビニル系モノマーに由来する基であり、Bは疎水性ビニル系モノマーに由来する基であり、R4は水素原子又は炭素数1〜10のアルコキシ基又は重合停止剤に由来する基であり、mは5〜500、nは1〜10である)で表されるブロック共重合体である。
上記の高分子化合物の好適な具体例としては、以下の式(I):
R2は炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のハロゲン化アルキル基、アルデヒド基、フェニル基、ビフェニル基又は炭素数7〜14のアラルキル基であり、
R3は炭素数4〜30の炭化水素基であり、
R4は水素原子又は炭素数1〜10のアルコキシ基又は重合停止剤に由来する基であり、mは5〜500、nは1〜10、yは0〜4である。〕
で表される化合物が挙げられる。
なお、上記の式(II)〜(IV)の化合物は、式(II)〜(IV)における側鎖としてのオクタデシルオキシ基がドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基又はヘキサデシルオキシ基で置換された化合物が少量混合していてもよい。
上記のPEG含有単量体は、所望の分子量のポリエチレングリコール又はその誘導体とアセチレンとを反応させることにより得ることができる。あるいは、所望の分子量のポリエチレングリコール又はその誘導体をメタンスルホニルクロリドと反応させた後に、エチレングリコールモノビニルエーテルと反応させて得ることもできる。
上記のカチオン重合は、エチルアルミニウムセスキクロライド、トリエチルアルミニウムなどの有機アルミニウム化合物を触媒として用いることが好ましい。
上記のカチオン重合は、ルイス塩基の存在下に行うことが好ましく、ルイス塩基としては、1,4-ジオキサンなどのエーテル類や酢酸エチルなどのエステル類が挙げられる。
上記の重合に用い得る溶媒としては、トルエン、ヘキサン、これらの混液などが挙げられる。
上記の重合において、上記の疎水性ビニル系モノマーは、PEG含有単量体1モルに対して1〜30モル等量用いることが好ましく、より好ましくは1〜20モル等量である。
よって、本発明は、リポソームに温度感受性及び血中滞留時間の延長の特性を付与できる、PEG部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物も提供する。
本発明の温度感受性リポソームにおいて、リポソーム膜構成脂質としては、リポソームの膜脂質として通常用いられる両親媒性の脂質を用いることができる。このような脂質としては、例えばホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、大豆ホスファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリンなどのリン脂質が挙げられる。これらのリン脂質の構成脂肪酸としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などが挙げられる。これらは単独で又は2種以上組み合わせて使用できる。特に、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンが好ましい。
本発明の温度感受性リポソームの粒径は、0.05〜10μm程度であればよく、使用目的に応じて種々の粒径とすることができる。例えば、抗癌剤を温度感受性リポソームに保持させて、癌細胞に送達するための温度感受性薬剤放出システムとして用いる場合には、通常0.05〜0.2μm程度、特に0.05〜0.1μm程度の粒径であることが好ましい。
公知のリポソームの製造方法としては、エクストルーダー法、超音波法、フレンチプレス法などが挙げられる。これらの方法の詳細は、「リポソーム」(野島庄七、砂本順三、井上圭三編、南江堂)及び「ライフサイエンスにおけるリポソーム」(寺田弘、吉村哲郎編、シュプリンガー・フェアラーク東京)に記載されている。
上記の温度感受性リポソームと薬剤とからなる温度感受性薬剤放出システムも本発明の一つである。
上記の薬剤は、親水性物質及び疎水性物質のいずれであってもよい。親水性物質である場合は、温度感受性リポソームの内部の閉鎖空間の親水性領域に含有され、疎水性物質である場合は、温度感受性リポソーム膜に担持されることとなる。
上記の薬剤の量は特に限定されず、薬剤の種類などにより適宜選択することができる。
上記の錠剤及びカプセルは、通常の方法により腸溶コーティングを施すことが望ましい。腸溶コーティングとしては、当該分野において通常用いられるものを利用できる。また、カプセルは粉末又は液体のいずれを含有することもできる。
よって、本発明により、治療又は予防を必要とする対象者に、上記の温度感受性薬剤放出システムの有効量を経口又は非経口的に投与し、一定期間経過後に対象の患部上方の皮膚を加熱することを含む、疾患の治療又は予防方法が提供される。
上記の一定期間は、温度感受性薬剤放出システムの投与後少なくとも3時間が好ましく、より好ましくは3〜48時間、さらに好ましくは6〜24時間、さらにより好ましくは6〜12時間である。
患部の上方の皮膚を加熱する方法としては、温熱療法において用いられる方法であれば特に限定されず、例えばレーザー、マイクロ波のような電磁波を照射する方法が挙げられる。
以下の実施例で製造した物質は、次の測定方法により特性を決定した。
<分子量の測定方法>
高分子化合物の重量平均分子量(Mw)及び数平均分子量(Mn)は、それぞれゲルろ過クロマトグラフィー(GPC)の結果から算出した。GPCは、高速液体クロマトグラフ(TSKgelカラムG-200HXL+G-3000 HXL+G-4000HXL(東ソー社製)、溶離液:クロロホルム)を用いて行い、そのクロマトグラフィーの結果から、被験化合物の分子量をポリスチレンを標準物質として算出することにより、ポリスチレン換算Mw及びMnとして求めた。
リン脂質の定量は、リン脂質C−テストワコー(和光純薬(株))を用いて行った。試料溶液(リポソーム分散液)及び標準溶液をそれぞれ発光溶液とよく混合し、37℃で5分間加温した。波長600nmで試料溶液の吸光度を、日本分光(株)製V-520型紫外・可視分光光度計を用いて測定し、得られた吸光度より試料溶液の脂質濃度を決定した。
リポソームの粒径は動的光散乱法によって求めた。25℃に調整したHBS緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl 、pH7.4) (2ml)にリポソーム分散液を脂質濃度0.5mMとなるように加え、大塚電子(株)製ELS-8000Fを用いて粒径を測定した。
リポソームにアドリアマイシン(ADR)を加え、30℃で1時間放置した後のリポソーム分散液10μlをメタノールに溶解させた(全量2ml)。このメタノール溶液の499nmにおける吸光度を日本分光(株)製V−560型紫外・可視分光光度計を用いて測定した。この値をテストワコーCによって求めた脂質濃度で割ることによって脂質に対するADRの割合を求め、この値をADRの封入効率100%の値とした。この値で、カラムを通して内包されなかったADRを除去したリポソーム分散液について同様に測定した値を除することによって、ADRのリポソームへの封入効率を求めた。
以下の高分子化合物の名称(PEG(750)-EOEOVE(X)-ODVE(Y))では、「PEG(750)-」は、分子量750のPEG部分を有することを表し、「-EOEOVE(X)-」のXは、EOEOVEの重合度を表し、「-ODVE(Y)」のYは、反応させたODVEの重合開始種に対するモル比を表す。
実施例1において、EOEOVEの最終濃度を0.53 mol/Lとし、ODVEを重合開始種のモル数に対して4等量加えた以外は実施例1と同様にして、PEG(750)-EOEOVE(131)-ODVE(4)の高分子化合物を得た。
得られた高分子化合物は、Mn=10000、Mw/Mn=1.08、EOEOVEの重合度=131、ODVEの重合度=4であった。
実施例1において、EOEOVEの最終濃度を0.70 mol/Lとし、ODVEを重合開始種のモル数に対して3等量加えた以外は実施例1と同様にして、PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)の高分子化合物を得た。
得られた高分子化合物は、Mn=13000、Mw/Mn=1.08、EOEOVEの重合度=174、ODVEの重合度=3であった。
溶媒としてトルエン(6.2 ml)、添加塩基として酢酸エチル(10 mmol)、モノマーとして(2-エトキシ)エトキシエチルビニルエーテル(EOEOVE)(3.5 mmol)、重合開始剤として1-メトキシエトキシエチルアセテート(0.04 mmol)を用いた。これらをシュレンク管に分取して0℃に冷却後、同様に冷却したエチルアルミニウムセスキクロライド溶液(0.2 mmol)を添加することで重合を開始した。さらに、ブロック共重合体を合成するため、EOEOVEモノマーの重合終了時に、トルエンで希釈したオクタデシルビニルエーテル(ODVE)(0.18 mmol)を逐次添加した。ODVEモノマーの重合終了時にアンモニア性メタノールを重合系中に添加することによって重合反応を停止した。
次いで、ジクロロメタンで希釈したブロック共重合体溶液を希塩酸で洗浄して重合開始剤の残渣を除去することにより、ブロック共重合体を精製した。その後、系を中性に戻し、溶媒、未反応モノマー種残渣などを除去するためにエバポレートした。完全に未反応モノマーを除去するために、減圧乾燥機で8時間乾燥した(80℃、0.1 mmHg)。得られたブロック共重合体(高分子化合物)の分子量分布(Mw/Mn)およびMnはGPCで、組成比はNMRにより求めた。これにより、Mn=15000、Mw/Mn=1.24のブロック共重合体が得られた。得られた共重合体のEOEOVE/ODVEの共重合比率は、ほぼ100/5であった。
(EYPC / コレステロール / PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3) = 51.6 : 46.4 : 2 (mol %)の比の各成分からなる温度感受性リポソームの製造)
卵黄ホスファチジルコリン(EYPC、日本油脂社製)のクロロホルム溶液(10 mg/ml) 0.4 ml 、コレステロール(SIGMA社製)のクロロホルム溶液(10 mg/ml) 0.174 mlおよび実施例3で製造したPEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)のメタノール溶液(10 mg/ml) 0.582 ml (重量比率、1 : 0.436 : 1.46)を10 mlナスフラスコに入れて混合し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し薄膜を形成させた。その後、硫酸アンモニウム水溶液(300mM 硫酸アンモニウム(pH 5.2)) 0.8mlを加え、薄膜がはがれるまで超音波照射した。さらに、凍結融解を4回繰り返すことによってリポソームを調製し、エクストルーダーを用いて孔径100nmのポリカーボネート膜に通して、リポソームの粒径を揃えた。得られたリポソーム分散液をHepes バッファー (HBS)(20mM Hepes, 150mM NaCl (pH 7.4))で平衡化させたセファロース4Bカラムに通して、リポソームに担持されていない高分子化合物を除去するとともにリポソーム内外層のpH勾配を形成させた。
上記のようにして測定したADRの封入効率は、約100%であった。
(EYPC / コレステロール / PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3) = 50.5 : 45.5 : 4 (mol %)の比の各成分からなる温度感受性リポソームの製造)
実施例4において、PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)のメタノール溶液(10 mg/ml)を1.189 ml用いた(重量比率、1 : 0.436 : 2.97)以外は実施例4と同様にして、ADR含有上記の組成の温度感受性リポソームを得た。
上記のようにして測定したADRの封入効率は、約100%であった。
(EYPC / コレステロール / PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3) = 49.5 : 44.5 : 6 (mol %)の比の各成分からなる温度感受性リポソームの製造)
実施例4において、PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)のメタノール溶液(10 mg/ml)を1.82 ml用いた(重量比率、1 : 0.436 : 4.55)以外は実施例4と同様にして、ADR含有上記の組成の温度感受性リポソームを得た。
上記のようにして測定したADRの封入効率は、約100%であった。
(EYPC / コレステロール / PEG(750)-EOEOVE(87)-ODVE(4.5) = 51.6 : 46.4 : 2 (mol %)の比の各成分からなる温度感受性リポソームの製造)
実施例4において、PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)のメタノール溶液(10 mg/ml) 0.582 mlの代わりに、実施例1で得られたPEG(750)-EOEOVE(87)-ODVE(4.5)のメタノール溶液(6 mg/ml)を0.525 ml用いた(重量比率、1 : 0.436 : 1.31)以外は実施例4と同様にして、ADR含有上記の組成の温度感受性リポソームを得た。
上記のようにして測定したADRの封入効率は、約100%であった。
(EYPC / コレステロール / PEG(750)-EOEOVE(131)-ODVE(4) = 51.6 : 46.4 : 2 (mol %)の比の各成分からなる温度感受性リポソームの製造)
実施例4において、PEG(750)-EOEOVE(174)-ODVE(3)のメタノール溶液(10 mg/ml) 0.582 mlの代わりに、実施例2で得られたPEG(750)-EOEOVE(131)-ODVE(4)のメタノール溶液(10 mg/ml)を0.446 ml用いた(重量比率、1 : 0.436 : 1.12)以外は実施例4と同様にして、ADR含有上記の組成の温度感受性リポソームを得た。
上記のようにして測定したADRの封入効率は、約100%であった。
実施例1〜3の高分子化合物及び比較例1のポリマーの相転移温度を、示差走査熱量計(DSC)測定により評価した。各高分子化合物のメタノール溶液(10.0 mg/ml) 1 mlを矛先ナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、薄膜を形成させた。その後、蒸留水100μlを加え、voltexで攪拌し分散させた。その溶液(50μl)を測定用のアルミパンに封入し、セイコー電子製DSC-120を用いて吸熱量測定を行った。また示差走査熱量測定は昇温速度0.5℃/分で行った。
所定濃度の実施例1〜3の高分子化合物のHBS緩衝液中の分散液の700nmにおける吸光度を、日本分光(株)製V−560型紫外・可視分光光度計を用いて昇温速度0.5℃/分で測定した。ここで、温度上昇に対して吸光度が上昇し始める温度を曇点とした。
図2に、高分子化合物の各濃度での曇点の変化を示す。
実施例1の高分子化合物は低濃度で曇点が高く、0.5 mg/ml以上の濃度では曇点が38℃付近である。一方、実施例2及び3の高分子化合物は、その濃度に関わらず曇点が38℃付近である。これらのことから、感熱応答性部分の重合度が比較的短いと、鎖長が短くなるので分子間の相互作用が抑制され、転移が起こりにくいことが示唆される。
上記の実施例4、7及び8のADR含有リポソームを用いて、以下のアドリアマイシン(ADR)の放出試験に従って、リポソームからのADRの放出率を測定した。
<アドリアマイシンの放出試験>
薬剤として、蛍光物質であり、抗癌剤として知られるアドリアマイシン(ADR)を用いて、以下の方法でリポソームからのADRの放出について調べた。
ADRを含有するリポソームをHBS緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl 、pH7.4)に分散させ、このリポソーム分散液の温度を10℃に設定した。10%ウシ胎児血清(FBS)含有又はFBS非含有HBS緩衝溶液を所定の温度にし、このFBS含有又は非含有HBS緩衝溶液3 mlに、該リポソーム分散液をリポソーム脂質濃度が13μMとなるように加え、所定の時間経過後に蛍光強度を、日本分光(株)製FP-6200型蛍光光度計を用いて測定した。
放出率(%)=(Ft−Fi)/{(F'f×1.07)−Fi}×100
ここで、Ftは、所定の温度で所定の時間インキュベートしたときの蛍光強度;
F'fは、所定の温度で60μlの界面活性剤(Triton X-100)を添加してリポソームを破壊したときの蛍光強度;
Fiは、10℃における初期の蛍光強度。
図3(B)は、10% FBS含有HBS緩衝液中で界面活性剤を加えて5分経過したときの実施例4(■)、実施例7(◆)及び実施例8(▲)のリポソームからのADR放出率を示す。
これらの結果から、本発明の温度感受性リポソームは、ある特定の温度に達すると、血清が存在していても内包物を放出可能であることがわかる。
上記の実施例4、5及び6のADR含有リポソームを用いて、実験例1と同様にして、リポソームからのADRの放出率を測定した。
結果を、図4に示す。図4(A)は、FBS非含有HBS緩衝液中で界面活性剤を加えて5分経過したときの実施例4(●)、実施例5(◆)及び実施例6(▲)のリポソームからのADR放出率を示す。
図4(B)は、10% FBS含有HBS緩衝液中で界面活性剤を加えて5分経過したときの実施例4(■)、実施例5(◆)及び実施例6(▲)のリポソームからのADR放出率を示す。
Claims (7)
- ポリエチレングリコール部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物が、リポソーム膜に担持されてなる温度感受性リポソーム。
- ポリエチレングリコール部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物を、リポソーム膜構成脂質と接触させることにより得られる請求項1に記載の温度感受性リポソーム。
- ポリエチレングリコール部分の分子量が、350〜12000である請求項1又は2に記載の温度感受性リポソーム。
- ポリエチレングリコール部分と感熱応答性部分と疎水性部分とを有する高分子化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の温度感受性リポソームと薬剤とからなる温度感受性薬剤放出システム。
- 薬剤が、抗癌剤である請求項5に記載の温度感受性薬剤放出システム。
- 少なくとも1種の医薬添加剤をさらに含む請求項5又は6に記載の温度感受性薬剤放出システム。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503582A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-02-13 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 親水性プロドラッグの局所放出用担体 |
JP2015209494A (ja) * | 2014-04-25 | 2015-11-24 | 株式会社ファンケル | 温度、pH応答性を有する共重合体、およびリポソーム複合体 |
JP2016523242A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-08-08 | サーモソーム ゲゼルシャフト ミット べシュレンクテル ハフツングThermosome GmbH | 長時間循環する刺激応答性ナノキャリア系での局所領域的治療のための立体特異性脂質 |
WO2016199895A1 (ja) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 学校法人慶應義塾 | 核酸送達用キャリア、核酸送達用キット、及び核酸送達方法 |
US9775803B2 (en) | 2011-10-19 | 2017-10-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Liposome comprising elastin-like polypeptide and tumor cell targeting material and use thereof |
CN113896882A (zh) * | 2021-11-04 | 2022-01-07 | 广州格致利康技术有限公司 | 一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04187634A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | リポソーム製剤 |
JPH05228358A (ja) * | 1992-02-21 | 1993-09-07 | Noevir Co Ltd | 温度感受性リポソーム |
JP2002518317A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | デューク・ユニヴァーシティ | 温度感受性リポソーム製剤 |
JP2003212755A (ja) * | 2002-01-24 | 2003-07-30 | Kansai Tlo Kk | 温度感受性リポソーム |
JP2005298542A (ja) * | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Dainippon Ink & Chem Inc | ブロックコポリマー及びその製造方法 |
JP2006306794A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Osaka Prefecture Univ | 温度感受性リポソームおよび温度感受性薬剤放出システム |
JP2008502785A (ja) * | 2004-06-10 | 2008-01-31 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 新規な温度及びpHに感受性のコポリマー |
-
2008
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04187634A (ja) * | 1990-11-21 | 1992-07-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | リポソーム製剤 |
JPH05228358A (ja) * | 1992-02-21 | 1993-09-07 | Noevir Co Ltd | 温度感受性リポソーム |
JP2002518317A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | デューク・ユニヴァーシティ | 温度感受性リポソーム製剤 |
JP2003212755A (ja) * | 2002-01-24 | 2003-07-30 | Kansai Tlo Kk | 温度感受性リポソーム |
JP2005298542A (ja) * | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Dainippon Ink & Chem Inc | ブロックコポリマー及びその製造方法 |
JP2008502785A (ja) * | 2004-06-10 | 2008-01-31 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 新規な温度及びpHに感受性のコポリマー |
JP2006306794A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Osaka Prefecture Univ | 温度感受性リポソームおよび温度感受性薬剤放出システム |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503582A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-02-13 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 親水性プロドラッグの局所放出用担体 |
US9775803B2 (en) | 2011-10-19 | 2017-10-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Liposome comprising elastin-like polypeptide and tumor cell targeting material and use thereof |
JP2016523242A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-08-08 | サーモソーム ゲゼルシャフト ミット べシュレンクテル ハフツングThermosome GmbH | 長時間循環する刺激応答性ナノキャリア系での局所領域的治療のための立体特異性脂質 |
US10251838B2 (en) | 2013-06-18 | 2019-04-09 | THERMOSOME GmbH | Stereospecific lipids for locoregional therapy with long-term circulating stimuli-sensitive nanocarrier systems |
JP2015209494A (ja) * | 2014-04-25 | 2015-11-24 | 株式会社ファンケル | 温度、pH応答性を有する共重合体、およびリポソーム複合体 |
WO2016199895A1 (ja) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 学校法人慶應義塾 | 核酸送達用キャリア、核酸送達用キット、及び核酸送達方法 |
CN113896882A (zh) * | 2021-11-04 | 2022-01-07 | 广州格致利康技术有限公司 | 一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法 |
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Publication number | Publication date |
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