KR20080036236A - 말단에 아민기를 갖는 중합체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 말단 아민기를 가지는 폴리알킬렌 산화물과 같은 선형 중합체를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 말단에 아지드기를 갖는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알킬렌 산화물을 트리페닐포스핀과 같은 포스핀계 환원제 또는 보로하이드라이드 나트륨과 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드를 환원제로 사용하여 용매하에서 가열환류시키는 것을 포함한다. 결과물인 본원발명의 말단에 아민기를 갖는 중합체는 고순도로 제조되어, 비용 및 시간이 많이 드는 의약용 중합체에 요구되는 정제단계가 필요 없다.
말단 아민기, 중합체, 폴리알킬렌 산화물, 폴리에틸렌글리콜
Description
본 발명은 폴리알킬렌 산화물과 같은 활성화된 중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 말단 아민을 가지는 선형 중합체를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
단백질과 폴리펩티드와 같은 치료성분을 갖는 물질과 수용성 폴리알킬렌 산화물(polyalkylene oxide)의 접합이 미국특허 제4,179,337호에 개시되어 있다. 상기 미국특허 제4,179,337호에는 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 변형된 생리활성을 갖는 폴리펩티드를 생체내에서(in vivo)에서 장기간 배양하고, 상기 폴리펩티드가 면역성과 항원성을 감소시켰다는 사실이 기재되어 있다.
폴리알킬렌 산화물을 접합시키기 위해, 우선 중합체 말단부분의 하이드록시기(-OH)는 활성(reactive) 작용기로 변환시켜야한다. 상기 과정은 주로 "활성화(activation)"로 일컬어지고, 상기 과정에 의해서 생성된 생성물은 "활성화된 폴리알킬렌 산화물"로 일컬어진다. 또한, 다른 중합체도 상기 중합체와 유사하게 활 성화된다.
폴리에틸렌글리콜-아민(PEG-NH2)과 같은 말단에 아민기를 갖는 중합체가 알려져 있는데(Zalipsky et al. Eur. Polym. J. (1983) 19, 12, 1177-1183), 상기 중합체는 생물학적으로 활성을 갖는 화합물에서 발견되는 카르복시기(COOH)에 직접적으로 접합되곤 한다. 나아가, 폴리에틸렌글리콜-아민(PEG-NH2)은 중합체 전달 시스템이 요구될 때, 더욱 기능화된 중간체로 사용되곤 한다. 예를 들면, 벤질 제거 시스템, 트리메틸 잠금 시스템 등을 포함하는 특정 중합체를 토대로 한 약물전달 플랫폼 시스템은, 합성과정에서 중요한 매개물로서 폴리에틸렌글리콜-아민(PEG-NH2)을 포함할 수 있다(Greenwald et al. J. Med. Chem. (1999) 42, 18, 3657-3667; Greenwald et al. J. Med. Chem. (2004) 47, 3, 726-734; Greenwald et al. J. Med. Chem. (2000) 43, 3, 475-487).
또한, PEG-아민은 생물학적 활성 저분자 및 접합에 이용할 수 있는 알데하이드기를 가진 폴리펩타이드와 환원성 아민화 반응을 통해 접합하는데 유용하다(Nektar Advanced PEGylation catalog 2005-2006, 24).
종래에, PEG-OH로부터 PEG-할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 제조한 후, 암모니아 수용액(Hoffmann Reaction), 소듐아지드(NaN3) 또는 칼륨프탈이미드(Gabriel Reagent)와 친핵치환반응을 시켜 PEG-아민을 제조하는 것이 일반적으로 알려져 있었다. 암모니아와 PEG-할라이드의 반응은 직접적으로 PEG-아민을 형성하 지만, 보다 중요하게도 주된 단점은 PEG-할라이드의 상당량은 고농도의 암모니아 수용액을 처리하는 동안 가수분해가 되어 PEG-OH을 형성하게 된다는 것이다. 이것은 더 큰 분자량의 PEG-아민을 형성할 때 특히 문제가 된다. PEG의 분자량이 커질수록 PEG-OH은 더 많이 형성된다. 예를 들면, PEG의 분자량이 5,000일 경우에는 약 5% 정도의 PEG-OH이 형성되고, PEG의 분자량이 40,000이상으로 더 커질 경우에는 20% 까지 PEG-OH이 형성될 수 있다. 결과적으로, 의도한 최종물질의 순도가 상당히 감소될 수 있다.
PEG-아지드(PEG-azide)가 PEG-아민의 제조과정에서 중간체로 사용되는 경우에도, 금속 촉매 수소화반응이 사용되는 경우에는 여러 결점이 나타난다. 나아가, 칼륨프탈이미드와의 반응은, 에탄올을 용매로 사용한 가열환류(reflux)조건하에서 히드라진을 이용하여 탈보호시켜야 하는 기본적으로 보호된 아민기를 제공하게 된다. 이것 또한 결점과 관련되어 있다. 프탈로일(phthaloyl)기의 제거에 요구되는 가혹한 조건 및 최종물질의 철저한 정제에 대한 필요성은, 의도한 최종물질의 가격을 상당히 증가시킨다.
본 발명은 말단 아민을 갖는 PEG-아민 및 이와 관련된 중합체를 제조하기 위한 향상된 제조방법을 제공하는 것으로서, 고순도의 PEG-아민 및 이와 관련된 중합체의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 폴리알킬렌 산화물과 같은 활성화된 중합체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 특히 본 발명은 말단 아민을 가지는 선형 중합체를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 종래의 제조방법을 개선하여 불필요한 정제 공정을 생략할 수 있는 개량된 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 말단 아민 중합체를 제조하는 향상된 방법에 관한 것이 제공된다. 제조방법은 실질적으로(substantially) 화학식 I로 표시되는 비항원 중합체를 포스핀계의 환원제 또는 알칼리금속 보로하이드라이드(alkali metal borohydride)와 반응시키는 것을 포함한다.
(여기서 R1은 캡핑기(capping group) 또는 N3이고, R2는 비항원 중합체를 의미한다)
중합체-아지드와 포스핀계의 환원제와의 반응은 극성용매 하에서 바람직하게 이루어지고, 반응물질들은 실질적으로 반응을 완결하고 중합체 상의 말단 아민을 유도하기에 충분한 시간동안 가열환류반응조건(reflux)에서 반응된다. 더욱 바람직한 본 발명의 실시형태에서, 아민유도체로 변환된 중합체는 PEG-아지드이고, 아지드기는 PEG의 말단에 적어도 하나 또는 그 이상이 존재할 수 있다. 바람직한 포스핀계의 환원제 중의 하나로써, 트리페닐포스핀(Ph3P)이 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 바람직한 알칼리 메탈 보로하이드라이드는 NaBH4이다.
본 발명에 의한 제조방법으로 제조된 말단 아민을 포함하는 중합체의 순도는 약 95%이상이며, 바람직하게는 98%이상이고, 더욱 바람직하게는 99%이상이다.
본 발명의 주된 장점 중의 하나는, 결과 물질인 폴리알킬렌 산화물 유도체와 같은 말단 아민을 가지는 중합체가 고순도로 제조된다는 것이다. 따라서 불순물, 즉 mPEG-OH와 같은 출발물질이 감지할 수 있을 정도로 발견되지 않으며, 즉 5%이하의 양으로, 바람직하게는 2%이하의 양으로, 보다 바람직하게는 1%이하의 양으로 발견된다. PEG-아민이 고순도로 더욱 경제적인 방법으로 제조될 때, PEG-아민을 함유하는 최종물질은 더욱 효과적이고도 저렴한 가격으로 제조될 수 있다. PEG-아민을 만드는 반응이 완성도 있게 진행될 때, 여분의 저분자 반응물들은 재결정(recrystallization) 과정에서 제거될 수 있다. 의도된 말단 아민 중합체를 출발물질의 알코올 또는 반응성 있는 중간체(예를들어, 토실레이트)로부터 분리하는 과정이 필요하지 않기 때문에 본 발명에 의한 효율성이 결과적으로 도출된다. 특히 칼럼 크로마토그라피 계열의 정제 기술이 본원 발명에 따른 의도된 PEG-아민을 제조함에 있어 필요하지 않다. 따라서 본 발명은 비용이 드는 칼럼 정제과정이 없이 고순도의 PEG-아민을 제조할 수 있다.
또 다른 본 발명의 장점은, 상기 제조과정으로 제조되는 아민은 PEG의 구조를 전혀 바꾸지 않는다는 것이다. 그러므로 PEG 아민에 대한 현재와 미래의 모든 응용에 적합할 것이다.
본 발명의 제조방법은 적어도 한 개 이상의 말단 아민을 가지는 중합체의 형태와 주로 관련이 있다. 본 발명의 대부분의 실시형태에서, 여기에 기재된 제조방법을 사용하여 변환될 수 있는 중합체는 실질적으로 비항원 중합체이다. 이러한 비항원 중합체의 종류에는, 폴리알킬렌 산화물이 바람직하고, 폴리에틸렌클리콜(PEG)이 가장 바람직하다. 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명의 설명을 쉽게 하기 위해서, 제조과정은 종종 전형적인 중합체로서 PEG를 사용하여 기재되고 있다. 그러나 이는 제조과정이 다양한 중합체에도 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 다양한 중합체란 선형이거나 실질적으로 선형인 경우, 가지 달린 경우 등등이 될 수 있다. 유일하게 요구되는 것 중의 하나는, 중합체는 공유결합적으로 아지드기를 결합시킬 수 있는 수단을 중합체 상에 가지고 있어야 하며, 여기에 기재된 조건하에서 아지드기를 아민으로 변화시키기 위하여 요구되는 과정을 견딜 수 있어야 한다.
앞서 기재한 바대로, 말단 아민기를 가지는 중합체를 제조하는 본 발명의 바람직한 일 실시형태는, 하기 화학식 I로 표시되는 실질적으로 비항원 중합체를 포스핀계의 환원제 또는 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제와 반응시키는 것을 포함한다.
[화학식 I]
R1-R2-N3
(여기서 R1은 캡핑기 또는 N3이고, R2는 실질적으로 비항원 중합체이다)
앞서 언급한대로, R1은 캡핑기이다. 본 발명의 목적을 위하여, 캡핑기는 중합체의 말단에서 발견되는 기로 이해되어야 한다. 여러가지 관점에서, COOH, C1~C6알킬기(바람직하게는 메틸), OH 또는 당업자에 의해 이해되는한 다른 말단기 군으로부터 어떠한 것도 선택될 수 있다.
또한 R2는 바람직하게는 상온에서 수용성을 가지는 폴리알킬렌 산화물(PAO)과 같은 물질이며, 보다 바람직하게는 mPEG 또는 bis-activated PEG와 같은 폴리에틸렌글리콘 물질이다. 그러므로 그러한 중합체의 종류는 제한되지 않으며, 그러한 중합체에는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌글리콜과 같은 폴리알킬렌 산화물 호모중합체(homopolymer), 폴리옥시에틸렌에이티드 폴리올, 이들의 공중합체, 그리고 수용성이 유지된다는 조건하의 블록공중합체를 포함한다.
본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니라 표기를 위한 목적으로, R2의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 잔기 부분은 -CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2- 일 수 있으며, 여기서 x는 중합도(dgree of polymerization)를 나타내며, 약 10에서 약 2,300의 값을 가진다. 따라서 캡핑기로서 R1이 CH3이고 R2가 PEG인 본 발명의 일 실시형태에서, mono-activated 중합체는 화학식 Ib와 같다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 이활성 중합체(bis-activated polymers)가 요구되는 경우, R1은 N3이고, 이 반응물은 이말단아민 중합체(bis-amine-terminated polymers)를 제조하는데 사용된다. 이러한 이활성 중합체(bis-activated polymers)는 화학식 Ia와 같다.
(여기서 x는 상기와 동일하다)
중합체의 중합도는 중합체 사슬에서 반복되는 단위의 수를 나타내며, 이는 중합체의 분자량에 의존적이다. 비록 비항원 중합체인 PAO와 PEG의 평균 분자량은 상당히 변화할 수 있으나, 바람직하게는 R2는 약 200에서 약 100,000 달톤(Dalton)의 평균분자량을 가지는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 비항원 중합체의 평균분자량은 약 2,000에서 약 48,000 달톤인 것이 바람직하다.
또한 R2는 참고문헌(NOF Corp. Drug Delivery System catalog, Ver. 8, April 2006)에 기재된 것과 같이 star-PEG 또는 multi-armed PEG일 수 있다.
또한 다른 바람직한 형태에서는 R2는 본 발명의 중합체에 따른 가지 달린 중합체의 일부이다. 특히 R2는 하기에 나타난 다음의 화학식일 수 있다.
또는
여기서 n은 총 분자량이 약 12,000에서 약 40,000 정도인 중합체를 바람직하게 제공하기 위해서, 약 10에서 약 340의 정수이고, 잔기의 말단 부분의 적어도 1, 많게는 3은 메틸 또는 저급알킬로 캡핑(cappping)되어 있다. 또한 Nektar catalog page 26 "4-arm PEG" 에는, 말단이 아미노화 되기 전의 바람직한 화합물로서 다음 화합물을 포함하고 있다.
또한 미국 특허 제5,605,976호, 제5,643,575호, 제5,919,455호 및 제6,113,906호에 기재된 가지 달린 중합체를 포함하여, 다양한 다른 PEG 류의 화합물 상의 말단 아민의 형태도 본 발명의 범주 내에서 고려될 수 있다. 그 대표적인 예를 하기 화학식 2a, 2b, 2c에 나타내었다.
및
여기서 z는 1~120의 정수이고, L1과 L3는 이작용 연결기(bifunctional linking group)이며, 각각 독립적으로 다음과 같은 물질일 수 있다. 다만 L1과 L3를 이에 한정하는 것은 아니다.
-NH(CH2CH2O)y(CH2)qNR9-,
-NH(CH2CH2O)yC(O)-,
-NH(CR10R11)qOC(O)-,
-C(O)(CR10R11)qNHC(O)(CR12R12)qNR9-,
-C(O)O(CH2)qO-,
-C(O)(CR10R11)qNR9-,
-C(O)NH(CH2CH2O)y(CH2)qNR9-,
-C(O)O(CH2CH2O)yNR9-,
-C(O)NH(CR10R11)qO-,
-C(O)O(CR10R11)qO-,
-C(O)NH(CH2CH2O)y-,
여기서 R9~R13은 각각 독립적으로 수소, C1~C6 알킬 등으로부터 선택되는 어느 하나이며, 바람직하게는 H 또는 CH3이다. R6는 R9~R13, NO2, C1~C6 할로알킬 및 할로 겐 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, q,t,y는 각각 1~12의 정수이고, L2는 디아미노알킬(diamino alkyl) 또는 리신(lysine) 잔기와 같은 가지 달린 연결기이다(미국특허 제6,113,906호).
구체적으로, PAO 류의 중합체에 대한 대안으로서, R2는 덱스트린, 폴리비닐알코올, 카르보하이드로네이트류 중합체 하이드록시프로필메타크릴-아미드(HPMA), 폴리알킬렌 옥사이드 및 이들의 공중합체와 같은 비항원 중합체 군으로부터 선택되는 어느 하나이다(미국특허 제6,153,655호). 당업자에 의하여 PEG처럼 PAO에 있어서도 여기에 기재된 같은 반응 종류가 채택된다는 것이 이해될 것이다. 또한 당업자는 상기 기재는 예시에 불과한 것이며, 여기에 기재된 성질을 갖는 모든 중합체 물질이 고려되는 것임을 알 수 있을 것이다.
또한 만약 필요하다면 아지드기를 붙이기 위하여 아민화 전에 과도한 실험 없이 수용성 중합체가 기능화될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
의도한 말단 아민 중합체를 제조하기 위하여 요구되는 반응물질 중의 하나는 말단 아지드 출발물질이다. 그러한 아지드화물로 변형된 중합체의 제조방법은 논문(Zalipsky, Eur. Polym. J. (1983))에 기재되어 있다. 다른 방법으로 아지드는 하기 화학식 II의 화합물을 NaN3와 에탈올 및/또는 DMF와 같은 용매하에 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
여기서 R3은 Br, Cl, 토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 트레실레이트 및 노실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, x는 중합도이다.
본 발명의 일 실시형태에서, PEG-아지드를 이에 대응하는 아민으로 변환시키는 것은, 아지드와 포스핀계의 환원제가 용매속에서 반응되고, 반응물질들이 중합체 상의 말단아민의 형성을 일으킬 정도의 충분한 시간동안 환류(reflux)시킬 때, 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 사용될 수 있는 수많은 적합한 포스핀계의 환원제가 있다. 그 예로서, 트리페닐포스핀, 트리(톨릴)포스핀, 트리부틸포스핀, 터셔리-부틸디페닐포스핀, 디페닐-(파라-톨릴)-포스핀, 트리스(2,4,6-트리메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀, 트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 트리스(3-클로로페닐)포스핀, 트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(파라-클로로페닐)포스핀 및 트리스(펜타플루오로페닐)포스핀과 같은 환원제가 있으며, 이러한 예들에 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 상기 포스핀계 환원제는 트리페닐포스핀이 바람직하다.
또한 본 발명의 제조방법에 사용될 수 있는 수많은 적합한 용매가 있다. 이러한 용매에는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 및 디옥산(dioxane)과 같은 극성 용매가 포함되며, 메탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 다른 일 실시형태에서, 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제는 PEG-아지드를 PEG-아민으로 변화시키기 위하여 사용된다. 적합한 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 수소화붕소리튬(LiBH4) 및 수소화붕소칼륨(KBH4)이 있으며, 이러한 예들에 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 상기 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제는 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 나머지는 주지기술에 의하면 명백할 것이다. 이러한 과정이 아민화를 위해 채택되는 경우, 알칼리 금속 보로하이드라이드를 이용한 아지드 환원반응은 C1~C6 알코올 용매하에서 반응되며, 바람직하게는 이소프로필 알코올, 메탄올 또는 에탄올 하에서 반응된다.
본 발명의 제조방법은 바람직하게는 적어도 반응물과 같은 몰 양을 사용하여 수행된다. 보다 바람직하게는, 중합체가 하나의 아지드기를 가진 때에는 포스핀계의 환원제는 화학식 1에 비하여 과량이 존재한다. 바람직한 트리페닐포스핀과 mPEG의 몰비는 5:1 이고, 더욱 바람직하게는 3:1이다. 델타-PEG(bis-PEG 또는 activated on each terminal)가 사용되는 경우, 그 몰비는 10:2이고, 더욱 바람직하게는 6:2이다. 만일 가지 달린 중합체가 사용되는 경우, 추가되는 아민기당 유사한 비율이 사용된다. 비스아지드 중합체(bis-azide polymer)가 사용되는 경우, 반응에서 포스핀계의 환원제의 양은 화학식 I로 표시되는 화합물에 대해 약 2배의 몰 양에서 과량을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 말단에 가지 달린 중합체가 사용되는 경우, 사용되는 포스핀계의 환원제의 몰 양은 적어도 중합체 상에 발견되는 아지드의 수와 동일하여야 하는 것으로 이해되어야 한다.
알칼리 금속 보로하이드라이드의 경우에는, 중합체에 비하여 적어도 약 10배의 몰 양을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 15배를 사용하는 것이다. 몰 양은 50~100배까지도 원한다면 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 용매의 끊는 점 또는 약간 높은 온도의 환류(reflux) 조건하에 수행되는 것이 바람직하다.
고순도의 PEG-아민은 일반적으로 잘 알려진 기술에 사용될 수 있다. 예를 들면 본 예에 제한없이, 당업자에게 잘 알려져 있는 기술을 이용하여, 생물학적으로 활성을 갖는 목적물질에서 발견되는 COOH기나 다른 적합한 반응기와 직접적으로 접합하기 위하여 사용될 수 있다. 또한 PEG-아민은 상술한 벤질-제거(benzyl-elimination;RNL) 플랫폼 또는 PEG-리포좀 시스템의 일부와 같은 더 복잡한 중합체의 연결시스템에서 고순도 중간체로 사용될 수 있다. 일례로, RNL 시스템은 PEG-아민을, 일반적으로 잘 알려진 기술을 이용하여 비보호되고 활성화되는 적절하게 보호된 벤질 알코올과 반응함으로써 만들 수 있다. 이는 구체적인 실시예의 마지막 부분에도 기재되어 있다.
본 발명의 많은 실시형태에서, 캡핑(capping)되지 PEG-OH(di-PEG OH) 또는 mPEG와 같은 폴리알킬렌 옥사이드(PAO)은 하기 화학식 IIa 또는 IIb로 변환된다.
여기서 R1은 메틸이고, R2는 PEG와 같은 PAO이다.
아지드를 포함하는 중합체가 형성된 후, 본 발명에서 설명한 대로, 의도된 PEG-아민 유도체로 고순도로 변환된다. 이로써 고순도 PEG-아민은 다양한 일반적인 기술에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 제조예는 본 발명의 이해를 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
<제조예 1> PEG-아민의 제법 계략도
PEG-토실레이트(PEG-tosylate;PEG-OTs)의 제조
제조방법 A.
톨루엔 용매 하에 두 시간 동안 20 KDaΔPEG-OH (예를 들어 bis-PEG-OH, 2.8 g, 0.14 mmol)을 교반시킨 후, 톨루엔을 진공 조건하에서 제거하고 고체 잔류물을 얻었다. 상기 고체 잔류물을 무수 디클로로메탄(DCM, 50 mL)에 용해시킨 후, 상기 용액에 트리에틸아민(Et3N, 195 μL, 1.4 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 165 mg, 1.35 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물의 온도를 얼음중탕(ice bath)을 이용하여 낮춘 후, 상기 용액에 미리 무수 디클로로메탄에 용해시킨 파라-톨루엔설포닐클로라이드(TsCl, 267 mg, 1.4 mmol) 용액을 천천히 넣었다. 상기 용액의 온도를 상온으로 점진적으로 높이고 하루동안 교반시켰다. 이 반응물을 0.1 N 염산용액으로 두 번 씻었다. 진공증발농축장치를 이용하여 상기 유기층을 제거하고, 고체 생성물을 소량의 디클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 후, 에틸에테르를 가하여 침전시켰다. 여과 후 상기 고체 생성물을 2-이소프로판올을 이용하여 재결정시켰다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 143.92, 132.38, 129.1, 127.29, 67.99-70.22, 21.09.
제조방법 B.
무수 디클로로메탄(200 mL)이 들어있는 반응용기에 30 KDamPEG-알코올(25 g, 0.83 mmol, 1 eq.)을 용해시킨 후, 30% 수산화나트륨 수용액(150 mL)과 벤질트리에틸아민클로라이드(BnEt3NCl, 76 mg, 0.33 mmol, 0.4 eq.)를 넣고 격렬히 교반시키면서 미리 무수 디클로로메탄(150 mL)에 용해시킨 파라-톨루엔설포닐클로라이드(475 mg, 2.5 mmol, 3 eq.)를 드로핑 펀넬(또는 어디션 펀넬)을 사용하여 천천히 넣고 상온에서 하루동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물이 들어있는 반응용기에 디클로로메탄(200 mL)과 포화된 염화나트륨 수용액(200 mL)을 넣고 유기용매층을 추출한 후, 포화된 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 두 번 씻었다. 얻어진 상기 유기용매층은 무수 마그네슘설페이트를 이용하여 건조 및 여과시키고 진공증발농축장치를 이용하여 상기 유기용매층의 용매를 제거하여 고체 생성물을 얻었다. 상기 고체 생성물은 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 에틸에테르를 가하여 결정화시켜 고체상태의 30 KDamPEG-토실레이트(24g, 96%)를 얻었다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 21.56, 58.86, 68.45, 69.07, 69.96-71.71(PEG), 127.64, 129.53, 132.70, 144.43. GPC:100%
PEG
-
아지드(PEG-N
3
)의
제조
무수 디메틸포름아미드(DMF, 20 mL)가 들어있는 반응용기에 30 KDamPEG-OTs(2 g, 0.066 mmol, 1 eq.)을 용해시킨 후, 소듐 아지드(13 mg, 0.2 mmol, 3 eq.)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 하루동안 가열시킨 후, 반응용기의 온도를 낮추고 진공증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물은 아세토니트릴 및 이소프로필알코올을 이용하여 재결정하여 30 KDamPEG-아지드(1.7 g, 85%)를 얻었다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 50.49, 58.84, 69.37-71.72 (PEG). GPC:99.3%.
PEG
-
아민(PEG-NH
2
)의
제조
무수 메탄올(MeOH, 120 mL)이 들어있는 반응용기에 30 KDamPEG-N3(10.64 g, 0.35 mmol, 1 eq.)를 용해시킨 후, 트리페닐포스핀(279 mg, 1.06 mmol, 3 eq.)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 하루동안 가열환류(reflux)시킨 후, 반응용기의 온도를 상온으로 낮추고 진공증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 에틸에테르를 넣어 침전시켰다. 여과한 후, 상기 고체는 아세토니트릴 및 이소프로필알코올을 이용하여 재결정하여 30 KDamPEG-아민.94 g, 95%)을 제조하였다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 41.61, 58.83, 69.42-73.23(PEG). GPC:98.91%
상기 20 KDaΔPEG-아지드 및 20 KDaΔPEG-아민은 제조방법 A에 의해 제조되는 20 KDaΔPEG-토실레이트로부터 제조하였다.
<제조예 2>
PEG
-클로라이드의 제조
12 KDamPEG-알코올(12 g, 0.1 mmol) 용액을 톨루엔에 2시간 동안 혼합시켰다. 상기 혼합물을 30 ℃로 낮춘 후, 티오닐 염화물(SOCl2)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 가열환류(reflux)시킨 후, 용매를 부분적으로 제거하고 에틸에테르를 이용하여 생산물을 침전시켰다. 상기 고체는 여과하여 모았고, 에틸에테르를 이용하여 씻고, 이소프로판올을 이용하여 재결정시켜 생산물(10.8 g, 0.81 mmol)을 얻었다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 69.64-70.9, 42.5.
PEG
-
아지드(PEG-N
3
)의
제조
무수 디메틸포름아미드(DMF, 20 mL)에 용해되어 있는 12 KDamPEG-클로라이드(10.6 g, 0.883 mmol)용액에 소듐 아지드(919 mg, 35.5 mmol)를 넣었다. 상기 반응은 80℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 에틸에테르를 첨가한 후, 상기 고체는 여과를 하여 모았다. 상기 고체 잔류물은 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액 은 물로 3번 씻고, 황산나트륨을 이용하여 건조 및 여과한 후 증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물은 디클로로메탄 및 에틸에테르를 이용하여 재결정하여 12 KDamPEG-아지드(9.54 g, 0.795 mmol)를 얻었다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 69.64-70.9, 50.29.
PEG
-
아민(PEG-NH
2
)의
제조
이소프로필알코올에 용해시킨 12 KDamPEG-아지드(1.23 g, 0.1 mmol) 용액에 수소화 붕소나트륨(NaBH4, 58 mg, 1.5 mmol)을 넣었다. 상기 반응 혼합물은 하루동안 가열환류시켰다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 낮추고 에틸에테르를 가하였다. 상기 고체 생성물은 여과하여 모았다. 상기 고체 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 물로 3번 씻었다. 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 후 여과하고 증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하고, 이소프로필알코올을 이용하여 재결정하여 12 KDamPEG-아민(1.13 g, 0.09 mmol)을 얻었다. 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 68.42-72.89, 41.53.
<제조예 3> 메타-PEG30K RNL9 연결체(linker)
본 제조예에서, 제조예 1의 상기 30 KDamPEG-아민은 하기 반응식에 따라 활성화 된 PEG 링커로 변환된다.
mPEG
30K
RNL9
-
OTBDMS
(23)의 제조
무수 메틸클로라이드에 용해되어 있는 알코올 22(238 mg, 1 mmol, 6 eq.) 용액에 N,N′-디숙신이미딜 카보네이트(DSC, 235 mg, 0.92 mmol, and 5.5 eq.)와 피리딘(88 μL, 1.08 mmol, 6.5 eq.)을 넣었다. 상기 현택액을 하루동안 가열환류시킨 후, 상온으로 낮추고 무수 메틸클로라이드(25 mL)에 용해시킨 30 KDamPEG-아민 21(5 g, 0.17 mmol, 1 eq.) 용액을 넣었다. 상온에서 3일 동안 교반시키고, 진공증발농축장치를 이용하여 상기 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물은 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 에틸에테르를 가하여 침전 및 여과하고, 아세토니트릴 및 이소프로필알코올을 이용하여 재결정하여 화합물 23(4.85g, 94%)을 얻었다. 13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 154.47, 149.59, 137.90, 126.52, 121.02, 69.09-71.65 (PEG), 64.24, 58.83, 40.83, 25.84, 18.27, 5.28. GPC:98.39%
mPEG
30K
RNL9OH
(24)의 제조
아세토니트릴(20 mL) 및 물(10 mL)에 용해시킨 23(4.85 g, 0.16 mmol) 용액에 아세트산(50 mL)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하루동안 교반시킨 후, 진공증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류물은 디클로로메탄(75 mL)에 용해시켰다. 상기 유기층을 물(15 mL)로 두 번 씻고, 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 여과하고, 진공증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물은 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 에틸에테르를 가하여 침전시켜 화합물 24(4.49g, 94%)를 얻었다. 13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 154.36, 149.90, 138.18, 127.37, 121.15, 69.42-71.69(PEG), 63.93, 58.80, 40.83.
mPEG
30K
RNL9NHS
(25)의 제조
무수 디클로로메탄(50 mL) 및 무수 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 24(4.49 g, 0.15 mmol, 1 eq.) 용액에 N,N′-디숙신이미딜 카보네이트(235 mg, 0.92 mmol, and 5.5 eq.)를 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 낮춘 후, 피리딘(87 μL, 1.07 mmol, 7.2 eq.)을 넣었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 하루동안 교반시킨 후, 진공증발농축장치를 이용하여 용매를 제거하였다. 상기 고체 생성물은 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 에틸에테르를 가하여 침전 및 여과하고, 아세토니트릴 및 이소프로필알코올을 이용하여 재결정하여 화합물 25(4.26g, 94%)를 얻었다. 13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 168.33, 154.01 , 151.51 , 151.22, 129.80, 129.53, 121.68, 69.88-73.08 (PEG), 58.83, 40.89, 25.32.
상기 최종 생성물은 접합을 위한 아민기 또는 수산기가 있는 생물학적 활성 물질, 즉 폴리펩티드, 효소, 단백질, 저분자 등의 접합에 사용될 수 있다(미국특허 6,180,095 또는 Greenwald et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 18, 3657-3667). 상기 접합반응을 위한 제조방법은 상기 참고문헌에 설명되어 있다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 비항원 중합체와 포스핀계의 환원제 또는 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제를 반응시키는 것을 포함하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.<화학식 I>R1-R2-N3(여기서 R1은 캡핑기 또는 N3이고, R2는 비항원 중합체이다)
- 제1항에 있어서, 상기 반응은 용매 내에서 진행되고, 상기 중합체 상에 말단 아민이 형성되도록 충분한 시간 동안 반응시키는 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, R1은 CH3인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, R1은 N3인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, R2는 폴리알킬렌 산화물인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 산화물은 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 산화물은 화학식 -O-(CH2CH2O)X- (x는 10~2,300의 정수)의 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스핀계의 환원제는 트리페닐포스핀, 트리(톨릴)포스 핀, 트리부틸포스핀, 터셔리-부틸디페닐포스핀, 디페닐-(파라-톨릴)포스핀, 트리스(2,4,6-트리메톡시페닐)포스핀, 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀, 트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 트리스(3-클로로페닐)포스핀, 트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리스(파라-클로로페닐)포스핀 및 트리스(펜타플루오로페닐)포스핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 포스핀계의 환원제는 트리페닐포스핀인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 수소화붕소칼륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 알칼리 금속 보로하이드라이드 환원제는 수소화붕소나트륨인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 비항원 중합체의 평균 분자량 범위는 200~100,000 달톤인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 비항원 중합체의 평균 분자량 범위는 2,000~48,000 달톤인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매는 극성용매 또는 C1 ~10 알코올인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 극성용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 디옥산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 갖는 중합체의 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 극성용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 말단 아민 을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스핀계 환원제의 사용량은 화학식 I의 화합물의 몰 수에 대해 동량에서부터 과량인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.<화학식 Ia>N3-CH2CH2-O-(CH2CH2O)X-CH2CH2-N3<화학식 Ib>CH3-0-(CH2CH2O)X-CH2CH2-N3(여기서 x는 중합도이다)
- 제17항에 있어서, 상기 포스핀계 환원제는 화학식 I의 화합물의 몰 수에 대해 2배에서부터 과량인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방 법.
- 제1항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 제조되는 상기 말단 아민을 가지는 중합체의 순도는 95% 이상인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제20항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 제조되는 상기 말단 아민을 가지는 중합체의 순도는 98% 이상인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제21항에 있어서, 상기 제조방법에 의해 제조되는 상기 말단 아민을 가지는 중합체의 순도는 99% 이상인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.
- 제18항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물과 소듐아 지드(NaN3)를 용매 하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 말단 아민을 가지는 중합체의 제조방법.<화학식 II>R3-O-(CH2CH2O)X-R3(여기서 R3는 브롬, 염소, 토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 트레실레이트 및 노실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, x는 중합도이다)
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 말단 아민을 갖는 중합체의 제조방법.(여기서 n은 10~340 범위의 정수이다)
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