CN101304997A

CN101304997A - γ-分泌酶的桥联N-二环磺酰氨基抑制剂

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Publication number: CN101304997A
Application number: CNA2006800392764A
Authority: CN
Inventors: 安德雷·W·康拉迪; 马修·N·马特森; 克里斯托弗·M·塞姆科; 晓聪·M·叶
Original assignee: Elan Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Elan Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2008-11-12
Also published as: AU2006283567A1; AR056470A1; RU2008110488A; EP1916985A4; KR20080042135A; WO2007022502A3; JP2009504773A; IL189217A0; CN101426860A; EP1915371A4; JP2009506988A; ECSP088293A; IL190970A0; US7754712B2; MX2008002234A; TW200740806A; US20110003802A1; US20080090817A1; WO2007024651A2; WO2007022502A2

Abstract

本发明提供了式I的N－二环磺酰氨基化合物，其中A如说明书中的描述，并且R₁和R₂组合形成[3.3.1]或者[3.2.1]环系统。式I的化合物用于治疗或者预防认知障碍，如阿尔茨海默氏病。本发明也包括含有式I化合物的药用组合物，以及治疗认知障碍如阿尔茨海默氏病的方法。

Description

γ-分泌酶的桥联N-二环磺酰氨基抑制剂

本申请要求来源于2005年8月19日提交的美国临时申请号60/709,961的优先权，该文献以其全部内容被引用于此作为参考。

发明背景

相关申请的交叉参考

本申请基于美国法典35条119(e)，要求于2005年8月19日提交的美国临时申请号60/709,961的权益，该文献以其全部内容被引用于此作为参考。

发明领域

本发明涉及桥联N-二环磺酰氨基化合物，这些化合物抑制γ-分泌酶和β-淀粉样肽释放和/或合成。因此，N-二环磺酰氨基化合物可用于预防易患认知障碍的病人的认知障碍，和/或治疗认知障碍病人，以便抑制他们的病情的进一步恶化。

技术状态

阿尔茨海默氏病(Alzgeuner’s Disease(AD))是一种脑部退化疾病，其临床特征是记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的进行性丧失，该丧失逐渐导致深度精神恶化，且最终导致死亡。AD是老年人群中进行性精神衰竭(痴呆)的非常常见的原因，并且据信AD在美国为死亡的第四个最常见的医学原因。已经在世界范围内的种族和民族中观察AD，其代表当前以及将来的一种主要的公共卫生问题。据估计该疾病目前仅在美国就影响了大约二到三百万个个体。AD目前是不能治愈的。目前已知没有能有效地预防AD或逆转其症状和进程的治疗方法。

患有AD的个体的大脑表现出称作老年(或淀粉样)斑的特征性损害，淀粉样血管病(血管中的淀粉样沉淀)和神经原纤维缠结。大量的这些损害，尤其是淀粉样斑和神经原纤维缠结，通常在AD病人中，发现于几个对记忆和认知功能很重要的人脑区域中。在更有限制性的解剖部位中的少量这些损害，也发现于没有临床AD的绝大多数老年人的大脑中。淀粉样斑和淀粉样血管病也表现出是患有21三体综合症(唐氏综合症)和荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)个体的脑特征。目前，AD的最终诊断通常要求观察因该疾病死亡的病人的脑组织中的前述损害，或者在极少数情况下，观察侵入性神经外科手术中所取出的脑组织的少量活体解剖样品中的前述损害。

AD和上面提及的其它障碍的特征性淀粉样斑和血管淀粉样沉淀(淀粉样血管病)的主要化学成分是由大约39-43个氨基酸组成的大约4.2千道尔顿(kD)蛋白质，称作β-淀粉样肽(βAP)或有时称作Aβ、AβP或β/A4。由Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120：885-890(1984)，首先纯化β-淀粉样肽、并且提供了部分氨基酸序列。美国专利号4,666,829中描述了分离方法和开始的28个氨基酸的序列数据。

分子生物和蛋白质化学分析已经表明，β-淀粉样肽是名为淀粉样前体蛋白(APP)的大的多的前体蛋白质的小片段；在包括人类的多种动物的许多组织中，这种前体蛋白质通常由细胞产生。编码APP的基因的分子式的知识已经证明：β-淀粉样肽是以通过一种或多种蛋白酶从APP切割下来的肽片段的形式出现。通过一般地称作β-或γ-分泌酶的酶所进行的前体蛋白质的序列加工处理，产生了β-淀粉样肽片段。这两种酶现在已经被分子水平克隆，并且在不同水平被表征。

诸多证据表明，β-淀粉样肽的进行性脑沉积在AD的发病机理中发挥了起始性的作用，并可以先于认知症状数年或数十年。例如，参见Selkoe，Neuron，6：487-498(1991)。最重要的证据就是下述发现，即观察到在具有遗传决定(家族性)形式的AD的几个家族的受影响的成员中、而不是未受影响成员中，在含有770个氨基酸的APP同工型的第717位氨基酸上，可发现错义DNA突变(Goate等，Nature，349：704-706(1990)；Chartier Harlan等，Nature，353：844-846(1989)；和Murrell等，Science，254：97-99(1991))。另一个这样的突变，被称为Swedish变异体，包括将赖氨酸⁵⁹⁵-蛋氨酸⁵⁹⁶改变为天冬酰胺⁵⁹⁵-亮氨酸⁵⁹⁶的双突变(参照在一个瑞典家族中所发现的695同工型)，是在1992年已经有过报道(Mullan等，Nature Genet.，1：345-347(1992))。遗传连锁分析表明，这些基因突变，以及APP基因中的某些其他突变，是这些家族的受影响成员中AD的特定分子水平原因。此外，APP的含有770个氨基酸的同工型的第693位氨基酸上的突变已被确认为β-淀粉样肽沉积病HCHWA-D的病因，并且在第692位氨基酸上的丙氨酸至甘氨酸的转变，似乎引起这样的一种表现型：即在一些病人中是AD，但在其他病人中是HCHWA-D。在基于遗传学的AD病人病例的APP中发现这些和其它突变证明，APP代谢的改变及其β-淀粉样肽片段的随后沉积，可导致AD。

尽管在理解AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的潜在机制方面取得了进步，但仍有必要开发用于治疗这种疾病(这些疾病)的方法和组合物。最理想地是，这些治疗方法将有利地基于能抑制β-淀粉样肽释放和/或其体内合成的药物。

目的在于抑制淀粉样肽体内合成的一个方法，是通过抑制γ分泌酶实现；该酶负责羧基末端切割，导致产生长度为40个或42个残基的β-淀粉样肽片段。γ分泌酶的直接底物是APP的β分裂的、和α分裂的羧基末端片段(CTF)。β-和α-CTF片段上的γ-分泌酶裂解位点出现于APP的推定跨膜结构中。γ-分泌酶的抑制剂在转基因小鼠模型中已经证明，影响了淀粉样病理学(Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.Goldbach，E.J.Holsztynska等(2001).″Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels inbrain.″J Neurochem 76(1)：173-81.)。

γ分泌酶被公认是一种包括早老素(PS1或PS2)、Nicastrin、Aph-1和Pen 2的多亚基复合物(De Strooper，B.(2003).″Aph-1，Pen-2，and Nicastrinwith Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.″Neuron 38(1)：9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003).″Reconstitution of gamma-secretase activity.″Nat Cell Biol 5(5)：486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2003).″Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised ofpresenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.″Proc Natl Acad Sci U S A 100(11)：6382-7)。大量证据表明PS包括该复合物的催化部分，而其它已鉴别的亚基对活性酶复合物的适当成熟和亚细胞定位是必需的(综述于De Strooper，B.(2003).″Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate an activegamma-Secretase complex.″Neuron 38(1)：9-12.)。与这一个假设相一致：PS敲除型小鼠表现出β-淀粉样肽产生的显著降低(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figura and F.VanLeuven(1998).″Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage ofamyloid precursor protein.″Nature 391(6665)：387-90；Haass，C.and D.J.Selkoe(1998).″Alzheimer′s disease.A technical KO of amyloid-beta peptide.″Nature 391(6665)：339-40；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).″Total inactivation of gamma-secretaseactivity in presenilin-deficient embryonic stem cells.″Nat Cell Biol 2(7)：461-2)；在PS跨膜结构域中的推定活性位点天冬氨酸残基的点突变抑制显性失活方式的细胞中的β-淀粉样肽产生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999).″Two transmembrane aspartatesin presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretaseactivity.″Nature 398(6727)：513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2000).″The transmembrane aspartates in presenilin 1and 2are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-proteingeneration.″J Biol Chem 275(5)：3173-8)；指向设计用于抑制γ分泌酶的基于底物的过渡态电子等排体的活性位点直接偶联到PS上(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000).″Transition-state analogue inhibitors ofgamma-secretase bind directly to presenilin-1.″Nat Cell Biol 2(7)：428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L.Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.G.Neduvelil et al.(2000).″Photoactivated gamma-secretaseinhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1.″Nature405(6787)：689-94)；最后，变构的γ分泌酶抑制物已经被证实直接结合PS(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F.Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz et al.(2000).″Presenilin-1and-2are molecular targets for gamma-secretase inhibitors.″J BiolChem 275(44)：34086-91.)。

当前的证据表明，除了导致β-淀粉样合成的APP加工外，γ分泌酶也介导其它I型跨膜蛋白的膜内分裂(综述于Fortini，M.E.(2002).″Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.″NatRev Mol Cell Biol 3(9)：673-84，也参见Struhl，G.and A.Adachi(2000).″Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and othertransmembrane proteins.″Mol Cell 6(3)：625-36.)在γ分泌酶的已知底物中，引人注意的是哺乳动物Notch 1。Notch 1蛋白对发育过程中的细胞命运决定以及成年哺乳动物中的组织稳态很重要。一旦通过Notch的外功能区完成配体结合，那么Notch就会经受随后的胞外和膜内加工，这类似于APP。γ分泌酶介导的Notch膜内加工导致Notch胞内结构域(Notch intracellular domain(NICD))的释放。NICD片段通过易位至核来介导Notch信号，在核里，该片段调节发育过程以及成年动物的许多组织中调节细胞分化的基因的表达。

通过基因敲除(knock-out(KO))进行的Notch信号的破坏导致小鼠中的胚胎致死表现型(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F.F.del Amo，G.Weinmasterand T.Gridley(1994).″Notch1 is essential for postimplantation development inmice.″Genes Dev 8(6)：707-19；Conlon，R.A.，A.G.Reaume and J.Rossant(1995).″Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites.″Development 121(5)：1533-45.)。Notch KO表型与观察PS1 KO小鼠的表型非常相似，且通过PS1/PS2双重KO小鼠，再次准确地重现(De Strooper等.(1998).″Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloidprecursor protein.″Nature 391(6665)：387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999).″Micelacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.″GenesDev 13(21)：2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).″Total inactivation of gamma-secretaseactivity in presenilin-deficient embryonic stem cells.″Nat Cell Biol 2(7)：461-2.)。在底物(Notch)或酶(PS)的敲除小鼠中观察到表型趋同，这说明：同样也抑制Notch功能的γ分泌酶的抑制剂可能被限定为治疗药物，原因在于在成人组织中Notch功能的重要性(Fortini，M.E.(2002).″Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.″NatRev Mol Cell Biol 3(9)：673-84.)。由于APP敲除小鼠正常发育且没有明显的表现型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Slunt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen等(1996).″Mice deficient for the amyloid precursor protein gene.″Ann N Y Acad Sci 777：421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，G.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner et al.(1995).″beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis anddecreased locomotor activity.″Cell 81(4)：525-31，因此累积的证据说明，与抑制Notch的γ分泌酶加工相比，优选的γ分泌酶抑制剂将对抑制APP的γ分泌酶加工具有选择性。

发明概述

在广义的方面，本发明提供了式I的化合物：

式I

包括其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物，或其药学上可接受的盐。

其中

A-环是芳基、环烷基、杂芳基或者杂环烷基，其中每个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代；

R₁和R₂结合起来形成[3.3.1]或者[3.2.1]环系统，其中氮与两个桥头碳相连，其中环系统中0或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地替换；其中x是0、1或者2；并且，其中所述[3.3.1]或者[3.2.1]环系统任选被1个、2个、3个或者4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O-(C₁-C₄烷基)-O-、-S-(C₁-C₄烷基)-S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR’、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

在每种情况下，R₁₀和R₁₁独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₀和R₁₁一起可形成3-8元的环，任选地包括其它杂原子，如N、O或者S；

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-芳基，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₅是氢、芳基、杂芳基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和

R’和R”独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₂-C₆链烯基或者任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、-C(O)OR’、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基、NO₂或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

式I的化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或它的合成，因此它们用于预防易患AD的病人的阿尔茨海默氏病(AD)，和/或用于治疗患AD病人，以便抑制他们的病情的进一步恶化。本发明也包括：含有式I化合物的药物组合物，以及在包括阿尔茨海默氏病在内的认知疾病的治疗中使用这些化合物或组合物的方法。

本发明也提供了一种方法，用于治疗已患如下疾病或者状况的病人，或者用于预防病人免于遭受如下疾病或者状况：AD，该方法有助于预防或者延迟AD的发作，用于治疗患有轻度认知损伤(mild cognitive impairment(MCI))的病人，并且预防或者延迟将从MCI发展为AD的病人中的AD发作，用于治疗唐氏综合症，用于治疗具有荷兰型遗传性淀粉样变脑出血的病人，用于治疗淀粉样脑血管病并且预防其潜在后果，即单独和再发叶性出血，用于治疗其它的变性痴呆，这些痴呆包括混合的血管和变性来源的痴呆(dementias of mixed vascular and degenerative origin)，与帕金森氏病相关的痴呆，与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)相关的痴呆，与皮层基底节变性相关的痴呆，与年龄有关的黄斑变性或者弥散型路易小体型AD，这些病人需要包括施用治疗学上有效量的式I的化合物的治疗。

另一方面，本发明提供了制备相关化合物的方法，以及在制备相关化合物中有用的中间体。

发明详述

如上所述，本发明提供了根据式I的化合物。

一方面，A-环是苯基；C₃-C₈环烷基；杂芳基，其中杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑基；或者杂环烷基，其中杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述每一个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

另一方面，本发明提供了式II的化合物，即，具有下式的式I的化合物：

式II

其中[3.2.1]环系统中0或者1个碳任选被-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团取代；

x是0、1或者2

[3.2.1]环系统任选被1、2、3、或者4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O-(C₁-C₄烷基)-O-、-S-(C₁-C₄烷基)-S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

在每种情况下，R₁₀和R₁₁独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₀和R₁₁一起形成3-8元环，该环任选地包括其它杂原子如N、O或者S；

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到5个基团取代，该1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₅是氢、芳基、杂芳基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和

仍然在另一个方面，本发明提供了式III的化合物，即具有下式的式II的化合物：

式III

其中

A-环是芳基(如苯基或者萘基，优选苯基)，在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、或者苯基C₁-C₄烷基、或者-SO₂NR₁₀R₁取代；

其中[3.2.1]环系统中0或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；其中[3.2.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O-(C₁-C₄烷基)-O-、-S-(C₁-C₄烷基)-S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IIIa的化合物，即，具有下式的式III的化合物：

式IIIa

其中，

[3.2.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；

[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O-(C₁-C₄烷基)-O-、-S-(C₁-C₄烷基)-S-、C₂-C₆烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、CN、羟基、C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₃烷基-OH、-C₁-C₃烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O₂)R’、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基或者苯基C₁-C₄烷基；或者

R₄和R₅、或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中所述烷酰基任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₀和R₁₁一起可形成3-8元环，任选地包括其它杂原子如N、O或者S；

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基、其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基、或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和

R’和R”独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₂-C₆链烯基或者任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、-C(O)OR’、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基、NO₂或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂、或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中所述苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂；和

R₁₃是氢或者C₁-C₆烷基，所述烷基任选被苯基、羟基、或者卤素取代，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中所述苯基任选被1到4个基团取代，所述1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，该基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环未被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

仍然在另一方面，本发明提供了式III或者IIIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，该基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

仍然在另一方面，本发明提供了式III的化合物，其中[3.2.1]环系统中的1个碳任选地用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团替代，其中R₁₅是氢、任选被苯基、羟基、或者卤素取代的C₁-C₆烷基，或者苯基，其中苯基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂，并且其中x是0、1或者2。

另一方面，本发明提供了式IIIb的化合物，即具有下式的式III的化合物：

式IIIb，

其中

R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成一个苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₅是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中环状基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基(如CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃)、氨基、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、CN或者NO₂；和

R’和R”独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₂-C₆链烯基或者任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、-C(O)OR’、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基、NO₂或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIb的化合物，其中R₁₅是氢。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IIIb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式IIIc的化合物，即，具有下式的式III的化合物：

式IIIc

其中

R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳，形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳，形成苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R10和R11一起形成3-8元环，所述环任选地包括其它杂原子如N、O或者S；

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和

另一方面，本发明提供了式IIId的化合物，即具有下式的式III的化合物：

式IIId，

其中

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₀和R₁₁一起形成3-8元环，该环任选地包括其它杂原子，如N、O或者S；

R₁₂是C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中，R₃是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基或者CN；

R₄是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、卤代烷氧基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基；和

R₅是氢、C₁-C₆烷基、-SO₂-NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在其它方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是氢、卤素(在一个方面，是I、Br、F或者Cl)、任选被卤素或者羟基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、OCF₃或者CN。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是-NR₁₀R₁₁。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是-NR₁₀R₁₁，并且R₃、R₅、R₆和R₇是H。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢、卤素、CF₃、CHF₂或者甲基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃、R₅、R₆和R₇是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是卤素，如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是氯，和R₃、R₅、R₆和R₇是H。

另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃、R₄或者R₅中的至少一个是氯，R₆和R₇是氢。

另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃或者CN；

R₄是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃、OCF₃、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₄烷酰基，并且

R₅是氢、C₁-C₄烷基、-SO₂NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是卤素(在一个方面，是F或者Cl)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃、OCF₃或者CN。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，在此情况下，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢、F、CF₃、CHF₂或者甲基。

另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄、R₅、R₆和R₇是氢。

另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是卤素，如氯。

R₄是噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基；和

R₅是氢、C₁-C₄烷基、-SO₂NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄是卤素(在一个方面，是F或者Cl)、CH₃、OCH₃、CF₃或者OCF₃。

另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃是氢、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、CF₃或者CN；

R₄是氢、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基、CN、-NR₁₀R₁₁、C₂-C₃烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基或者噻吩基；

R₅是氢、CH₃或者F；并且

R₆和R₇独立地是氢或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIId的化合物，其中R₄是CF₃或者OCF₃。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1个或者2个基团取代，该基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₄和R₅，或者R₅和R₆，以及与它们相连的碳形成一个吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基环，它们中的每一个可任选被1个、2个或者3个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基任选被最多3个卤素原子取代(如F)。

在一个方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₆和R₇独立地是氢或者甲基。

在一个方面，本发明提供了式IIIa、IIIb、IIIc或者IIId的化合物，其中R₃和R₅独立地是氢、卤素或者甲基。

另一方面，本发明提供了式IV的化合物，即式II的化合物，其中A-环是C₃-C₈环烷基，在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、苯基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV的化合物，其中

[3.2.1]环系统中的0个或者1个碳，用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；其中R₁₅是氢，任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，或者苯基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂，其中x是0、1或者2，并且

其中[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVa的化合物，即具有下式的式IV化合物：

式IVa

其中环系统中的碳没有用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换，并且

其中[3.2.1]环任选被1、2、3或者4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂；并且

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团地取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-O-R₁₃取代，其中R₁₃是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是苯基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是氧代基团。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是芳烷基；更优选芳基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苯基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苄基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVa1的化合物，即式IV的化合物，其中

[3.2.1]环系统中的一个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换，其中x是0、1或者2；

[3.2.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

R₁₅是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中上述环状基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基(如CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃)、CN、氨基、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVb的化合物，即具有下式的式IV的化合物：

式IVb

另一方面，本发明提供了式IVb的化合物，其中R₁₅是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基(如CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃)、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基(如CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃)、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IVb的化合物，其中R₁₅是被羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVc的化合物，即具有下式的式IV的化合物：

式IVc

其中[3.2.1]环任选被1、2或者3个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

仍然在另一方面，本发明提供了式IVd的化合物，即具有下式的式IV的化合物：

式IVd

仍然在另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环丙基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环丁基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环戊基。

另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环己基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环庚基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV、IVa、IVb、IVc或者IVd的化合物，其中C₃-C₈环烷基基团是环辛基。

另一方面，本发明提供了式V的化合物，即式II的化合物，其中A-环是杂芳基，该杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑基，所述基团中的每一个基团在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆-烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

仍然在另一个方面，本发明提供了式Va的化合物，即具有下式的式V的化合物：

式Va

其中：

A-环是杂芳基，该杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑基，所述基团中的每一个基团在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基或者苯基C₁-C₄烷基；或者-SO₂NR₁₀R₁₁；

[3.2.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；并且

[3.2.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IV或者IVa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是芳烷基；更优选，是芳基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选，是苯基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选，是苄基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V或者Va的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式V的化合物，其中

[3.2.1]环系统中的一个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；

x是0、1或者2；

[3.2.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

R₁₅是氢、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基、杂芳基或者杂环烷基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式Vb的化合物，即具有下式的式V的化合物：

式Vb

另一方面，本发明提供了式Vb的化合物，其中R₁₅是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式Vb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式Vb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基、或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式Vb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式Vc的化合物，即具有下式的式V的化合物：

式Vc

仍然在另一方面，本发明提供了式Vd的化合物，即具有下式的式V的化合物：

式Vd

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是吡啶基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡啶基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是嘧啶基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，嘧啶基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是哒嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，哒嗪基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是吡嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡嗪基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是噻吩基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，噻吩基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是呋喃基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，呋喃基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是吡咯基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡咯基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是吡唑基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡唑基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式V、Va、Vb、Vc或者Vd的化合物，其中杂芳基是咪唑基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，咪唑基被卤素取代，例如氯。

另一方面，本发明提供了式VI的化合物，即式II的化合物，其中A-环是杂环烷基，该基团是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述基团中的每一个基团在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

另一方面，本发明提供了式VIa的化合物，即具有下式的式VI的化合物：

式VIa

其中[3..2.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换，且其中[3.2.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR’、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

另一方面，本发明提供了式VI或者VIa的化合物，其中[3.2.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团取代，其中，

x是0、1或者2

[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃，并且

R₁₅是氢、任选被苯基、羟基、或者卤素取代的C₁-C₆烷基、或者苯基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIb的化合物，即具有下式的式VI的化合物：

式VIb

另一方面，本发明提供了式VIb的化合物，其中R₁₅是氢。

另一方面，本发明提供了式VIb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VIb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式VIb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIc的化合物，即具有下式的式VI的化合物：

式VIc

仍然在另一方面，本发明提供了式VId的化合物，即具有下式的式VI的化合物：

式VId

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是吡咯烷基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是哌啶基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是哌嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是吗啉基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是硫代吗啉基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式VI、VIa、VIb、VIc或者VId的化合物，其中杂环烷基是硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环没有被取代。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是苯基。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是氧代基团。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是芳烷基；更优选芳基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苯基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苄基。

另一方面，本发明提供了根据式IIIb、IIIc、IIId、IVb、IVc、IVd、Vb、Vc、Vd、VIb、VIc或者VId中任意一个的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

另一方面，本发明提供了式VII的化合物，即具有下式的式I的化合物：

式VII

[3.3.1]环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换

x是0、1或者2；

[3.3.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

R₁₀和R₁₁一起形成3-8元环，所述环任选地包括其它杂原子如N、O或者S；

R₁₃是H或者任选被芳基(如苯基或者萘基，更优选苯基)、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R’和R”彼此独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₂-C₆链烯基或者任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、-C(O)OR’、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基、NO₂或者-SO₂NR₁₀R₁₁；并且

R₁₅是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、喹啉基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者用任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中上述环基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基(如CF₃或者CH₂CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃或者OCH₂CF₃)、CN、氨基、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式VIII的化合物，即化合物VII，其中A-环是苯基或者萘基(优选苯基)，该基团在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

另一方面，本发明提供了式VIII的化合物，其中

环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换，并且

[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

另一方面，本发明提供了式VIIIa的化合物，即具有下式的式VIII的化合物：

式VIIIa

其中，

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、CN、羟基、C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₃烷基-OH、-C₁-C₃烷基-烷氧基、苯氧基、-SO₂R’、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基或者苯基C₁-C₄烷基；或者

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

R’和R”彼此独立地是氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₂-C₆链烯基或者任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、-C(O)OR’、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基(如CF₃)、卤代烷氧基(如OCF₃)、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基、NO₂或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

另一方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，这两个基团任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIII或者VIIIa的化合物，其中[3.3.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换。

X是0、1或者2；

[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIIIb的化合物，即具有下式的式VIII的化合物：

式VIIIb

其中

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是H或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₅是氢、苯基、杂芳基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

在一个方面，本发明提供了式VIIIb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

在一个方面，本发明提供了式VIIIb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIIIc的化合物，即具有下式的式VIII的化合物：

式VIIIc

其中

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIIId的化合物，即具有下式的式VIII的化合物：

式VIIId

其中

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R3是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基或者CN；

R₄是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、卤代烷氧基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基；并且

R₅是氢、C₁-C₆烷基、-SO₂-NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在其它方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是氢、卤素(在一个方面，是I、Br、F或者Cl)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、OCF₃或者CN，其中所述C₁-C₆烷基任选被卤素或者羟基取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是-NR₁₀R₁₁。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是-NR₁₀R₁₁，并且R₃、R₅、R₆和R₇是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢、卤素、CF₃、CHF₂或者甲基。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃、R₅、R₆和R₇是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是卤素，如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是氯，并且R₃、R₅、R₆和R₇是氢。

另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃、R₄或者R₅中的至少一个是氯，并且和R₆和R₇是氢。

另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃是氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃或者CN；

R₅是氢、C₁-C₄烷基、-SO₂NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是卤素(在一个方面，是F或者Cl)、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、CF₃、OCF₃或者CN。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地是氢、F、CF₃、CHF₂或者甲基。

另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄、R₅、R₆和R₇是氢。

R₄是噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或者苯基；并且

R₅是氢、C₁-C₄烷基、-SO₂NR₁₀R₁₁或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是卤素(在一个方面，是F或者Cl)、CH₃、OCH₃、CF₃或者OCF₃。

另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₃是氢、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、CF₃或者CN；

R₅是氢、CH₃或者F；并且

R₆和R₇独立地是氢或者卤素。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄是CF₃或者OCF₃。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1个或者2个基团取代，所述基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc或者VIIId的化合物，其中R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基环，这些环中的每一个环任选被1、2或者3个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基任选被最多3个卤素原子取代(如F)。

在一个方面，本发明提供了式VIIIb的化合物，其中R₆和R₇独立地是氢或者甲基。

在一个方面，本发明提供了式VIIIb的化合物，其中R₃和R₅独立地是氢、卤素或者甲基。

在一个方面，本发明提供了式IX的化合物，即式VII的化合物，其中A-环是C₃-C₈环烷基，该基团在可取代位置任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

在一个方面，本发明提供了式IXa的化合物，即具有下式的式XIV的化合物：

式IXa

其中环系统中的0个碳被-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团取代，并且其中[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR’、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂，或者＝N-O-R₁₃取代；其中

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-O-R₁₃取代，其中R₁₃是氢。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₁-C₆烷基。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是苯基。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是芳基烷基。更优选芳基(C₁-C₄)烷基。仍然更优选苯基(C₁-C₄)烷基。仍然更优选苄基。

在一个方面，本发明提供了式IX或者IXa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

在一个方面，本发明提供了式IXb的化合物，即式IX的化合物，其中[3.3.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；其中

x是0、1或者2

[3.3.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

R₁₅是氢、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基、杂芳基或者杂环烷基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式IXb的化合物，即具有下式的式IX的化合物：

式IXb

其中R₁₅是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、-SO₂R’、-C(O)R’.-C(O)OR’或者任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中上述环基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基(如CF₃)、C₁-C₄卤代烷氧基(如OCF₃)、CN、氨基、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IXb的化合物，其中R₁₅是氢。

仍然在另一个方面，本发明提供了式IXb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式IXb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式IXb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式IXc的化合物，即具有下式的式IX的化合物：

式IXc

其中[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

另一方面，本发明提供了式IXd的化合物，即具有下式的式IX的化合物：

式IXd

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa、IXb、IXc或者IXd中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环丙基。

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa、IXb、IXc或者IXd中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环丁基。

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa、IXb、IXc或者IXd中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环戊基。

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa、IXb、IXc或者IXd中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环己基。

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa、IXb、IXc或者IXd中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环庚基。

另一方面，本发明提供了根据式IX、IXa或者IXb中任意一个的化合物，其中C₃-C₈环烷基是环辛基。

另一方面，本发明提供了式X的化合物，即式VII的化合物，其中A-环是杂芳基，该基团是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑基，所述基团中的每一个在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团是卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

另一方面，本发明提供了式Xa的化合物，即具有下式的式X的化合物：

式Xa

其中[3.3.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；并且其中[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

在另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

另一方面，本发明提供了式X或者Xa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C1-C6烷氧基。

仍然在另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，即式X的化合物，其中，

[3.3.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换。

X是0、1或者2；

另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，即具有下式的式X的化合物：

式Xb

其中[3.3.1]环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR ’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃。

另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，其中R₁₅是氢。

另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式Xb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式Xc的化合物，即具有下式的式X的化合物：

式Xc

另一方面，本发明提供了式Xd的化合物，即具有下式的式X的化合物：

式Xd

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基基团是吡啶基，在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡啶基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是嘧啶基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，嘧啶基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是哒嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，哒嗪基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是吡嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡嗪基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是噻吩基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，噻吩基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是呋喃基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，呋喃基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是吡咯基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡咯基被卤素取代，例如氯。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa、Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是吡唑基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，吡唑基被素取代，例如氯。

仍然在另一个方面，本发明提供了式X、Xa Xb、Xc或者Xd的化合物，其中杂芳基是咪唑基，在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是H或者C₁-C₆烷基。在一些方面，咪唑基被卤素取代，例如氯。

另一方面，本发明提供了式XI的化合物，即式VII的化合物，其中A-环是杂环烷基，该基团是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述环中的每一个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式XIa的化合物，即具有下式的式XI的化合物：

式XIa

其中[3.3.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；并且

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被氧代基团、-O-(C₁-C₂烷基)-O-、-S-(C₁-C₂烷基)-S-取代。

在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中

[3.3.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；

仍然在另一个方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者Xa的化合物，其中[3.2.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI或者XIa的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI的化合物，其中[3.3.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；

x是0、1或者2

另一方面，本发明提供了式XIb的化合物，即具有下式的式XI的化合物：

式XIb

仍然在另一方面，本发明提供了式XIb的化合物，其中R₁₅是氢。

仍然在另一方面，本发明提供了式XIb的化合物，其中R₁₅是C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XIb的化合物，其中R₁₅是被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

仍然在另一个方面，本发明提供了式XIb的化合物，其中R₁₅是任选被1到5个基团取代的苯基，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了式XIc的化合物，即具有下式的式XI的化合物：

式XIc

另一方面，本发明提供了式XId的化合物，即具有下式的式XI的化合物：

式XId

仍然在另一方面，本发明提供了式XI、XIa或者XIb的化合物，其中杂环烷基是吡咯烷基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁”，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI、XIa、XIb、XIc或者XId的化合物，其中杂环烷基是哌啶基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI、XIa、XIb、XIc或者XId的化合物，其中杂环烷基是哌嗪基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁”，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI、XIa、XIb、XIc或者XId的化合物，其中杂环烷基是吗啉基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

仍然在另一个方面，本发明提供了式XI、XIa、XIb、XIc或者XId的化合物，其中杂环烷基是硫代吗啉基，其在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

仍然在另一方面，本发明提供了式XI、XIa、XIb、XIc或者XId的化合物，其中杂环烷基是硫代吗啉基-S，S-二氧化物，在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、羟基、CN、苯氧基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、吡啶基、苯基或者-SO₂NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁中的每一个独立地是氢或者C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被氧代基团、-O(C₁-C₂烷基)O-或者-S(C₁-C₂烷基)S-取代。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被-O-SO₂-(C₁-C₆烷基)取代。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂取代，其中R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到4个基团取代，这1到4个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-O-R₁₃取代；其中R₁₃是氢。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是＝N-O-R₁₃；其中R₁₃是任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被芳基或者杂芳基取代，如苯基或者吡啶基，芳基和杂芳基两者都任选被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂取代。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基(或者C₂-C₄链烯基或者C₂链烯基)。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₁-C₆烷基。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是苯基。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是氧代基团。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是芳基烷基；更优选芳基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苯基(C₁-C₄)烷基；仍然更优选苄基。

另一方面，本发明提供了根据式VIIIb、VIIIc、VIIId、IXb、IXc、IXd、Xb、Xc、Xd、XIb、XIc或者XId中任意一个的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是羟基或者C₁-C₆烷氧基。

另一方面，本发明提供了式I的化合物，选自：

9-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-甲基苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-溴苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-溴-3-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(3-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(3，5-二氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-碘苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

8-(4-碘苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟；

8-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-溴苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-2-(羟亚甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二甲酸二乙酯；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2-甲酸乙酯；

2-溴-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

2-氨基-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；

8-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮；

(2R)-2-{9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙-1-醇；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

(2S)-2-{9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}丙-1-醇；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；

3-乙酰基-9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯-苯磺酰基)-3-吡啶-2-基-9-氮杂-二环[3.3.1]-壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

甲磺酸9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基酯；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；

[9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

9-(4-氯-苯磺酰基)-2-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮

9-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-2-甲酸乙酯

N-甲苯磺酰基-[9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-亚基]-肼

2-氨基亚甲基-9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮

包括其立体异构体，立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐。

仍然在另一个方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括权利要求1的化合物或者盐，和至少一种药物上可接受的溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘结剂或者崩解剂。

仍然在另一个方面，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给需要该治疗的病人施用治疗上有效量的式I的化合物或者盐。

另一方面，本发明的化合物与Notch有最小的相互作用，或者优选地没有相互作用。

定义

下述定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个文件中所用的术语。在整个说明书和所附的权利要求书中，所给出的分子式或者名称将包括其所有异构体，如立体异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体、及其存在这样的异构体的混合物，以及药物上可接受的盐及其溶剂化物，例如，举例而言，如水化物。

应该注意到，正如在该说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”包括复数形式，除非文中另外清楚地说明指代其它方面。因此，例如，提及到的含有“一种化合物”的组合物包括两种或者多种化合物的混合物。也应该注意到，在其含义中通常使用的术语“或者(or)”包括“和/或”，除非文中另外清楚地表明是其它情形。

在多个取代基被描述为与分子式相连的情况中，应该理解到，取代基可以是相同的或者不同的取代基。因此，例如“R_m任选被1、2或者3个R_q基团取代”指，R_m被1、2或者3个R_q基团取代，其中R_q基团可以是相同的或者不同的。本技术领域的技术人员将理解到，关于含有一个或者多个取代基的任何基团，这样的基团目的不在于引入在空间上不切实际和/或合成上不可行的任何取代或者取代模式。

APP，淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein)，被定义为任何APP多肽，包括APP变异体、突变体和同工型，如美国专利号5,766,846中所公开的。

β，淀粉样β肽(amyloid beta peptide)，被定义为β-分泌酶介导的APP裂解所产生的任何肽，包括含有39个、40个、41个、42个和43个氨基酸的肽，从β-分泌酶断裂位点延伸到第39个氨基酸、第40个氨基酸、第41个氨基酸、第42个氨基酸或者第43个氨基酸的肽。

药物上可接受的是指，从毒理学和/或安全角度，对病人而言可接受的那些性质和/或物质。

治疗上可接受的量，被定义为能有效地减少或者减轻正在治疗的疾病的至少一个症状的量，或者能有效地减少或者延迟疾病的一个或者多个临床标志或者症状的发作的量。

“烷酰基”是指酰基Alk-C(O)-，其中正如此处所定义的，Alk是烷基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基-丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基及其类似基团。

本发明中的“烷基”和“C₁-C₆烷基”指具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲戊基。应该理解到，在取代基(例如烷基、烷氧基或者链烯基)的烷基链短于或者长于6个碳的情况下，将在第二个“C ”中表示，例如“C₁-C₁₀”表示最多10个碳。该术语也包括取代的烷基，并且指烷基基团，其中1个或者多个氢原子独立地被选自如下基团的取代基替换：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基基团可以是环状胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。

本发明中的“烷氧基”和“C₁-C₆烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基基团，通过至少一个二价氧原子相连，诸如，举例而言甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。

“链烯基”和“C₂-C₆链烯基”是指具有2-6个碳原子和1-3个双键的直链和支链烃基，例如包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。该术语也包括取代的链烯基基团，并且指其中1个或者多个氢原子独立地被选自如下基团的取代基替换的链烯基基团：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基基团可以是环状胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸，例如1H-吡咯-2基亚甲基。

“亚烷基”是指二价烷基基团，其中烷基的定义如上。

“炔基”和“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子和1个或者2个三键的直链和支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。该术语也包括取代的炔基基团，并且指其中1个或者多个氢原子独立地被选自如下基团的取代基替换的炔基基团：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基基团可以是环状胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。

“芳烷基”是指基团-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基在此处被定义。

“芳基”是指芳香碳环基团，其具有单环(例如苯基)或者多个稠环，其中稠环中至少一个环是芳香性的(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，该环任选地是单取代的、双取代的或者三取代的。本发明优选的芳基基团是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或者6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。此处的芳基基团没有被取代，或者在一个或者多个可取代位置上用各种基团取代。例如，该芳基基团可以任选地被取代，所述取代基例如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或者苯基。

“苯氧基”是指基团-O-芳基。

“氧代”是指基团＝O。

“环烷基”指具有3-12个碳原子的饱和的碳环基团。环烷基可以是单环、多环稠合体系或者双环或者多环桥接体系，如金刚烷基(adamantyl)或者二环[2.2.1]庚基。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基基团是环戊基、环己基、和环庚基。此处的环烷基基团没有被取代，或者在一个或者多个可取代位置上用各种基团取代。例如这样的环烷基基团可以任选被取代，例如用C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或者二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基。

“卤素(halogen)”或者“卤素(halo)”是指氟、溴、氯和/或碘。

“卤代烷基”是指具有如上所定义的意义的烷基，其中1个或者多个氢用卤素代替。这些卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。

“杂芳基”是指至少一个或者多个具有5-、6-或者7-元环的芳族环系统，其包括9-11个原子的稠环系统，所述原子含有选自氮、氧或者硫的至少一个或者多达四个杂原子。本发明的优选的杂芳基基团包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氢异喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物、苯并硫代吡喃基S，S-氧化物。此处的杂芳基基团没有被取代，或者在一个或者多个可取代位置上用各种基团取代。例如，这样的杂芳基基团可以任选被取代，例如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或者二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基。

“杂环”、“杂环烷基”或者“杂环基”是指4-，5-，6-或者7-元环的一个或者多个碳环系统，包括含有至少一个和最多四个选自氮、氧或者硫的杂原子的9-11个原子的稠环系统。本发明的优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。此处的杂环基团没有被取代，或者在一个或者多个可取代位置上用各种基团取代。例如，这样的杂环基团可以任选被取代，所述取代基例如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或者氧代基团。

大多数分子式是可使用从Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado获得的Autonom 2000 4.01.305命名，或者可使用从位于100Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140的Cambridgesoft(www.cambridgesoft.com)获得的ChemDraw v.10.0命名。可以选择地，这些名称都基于IUPAC规则产生。

本发明的化合物可含有一个或者多个不对称碳原子，这样这些化合物可以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是，例如外消旋物、手性非外消旋或者非对映异构体。在这些情况下，单一对映异构体，即光学活性形式，可通过不对称合成或者通过拆分外消旋物获得。例如，外消旋物的拆分可通过常规方法实现，如在拆分剂存在下的结晶；层析法，例如使用手性HPLC柱；或者用拆分试剂衍生外消旋混合物以产生非对映异构体，通过层析法分离非对映异构体，和去除拆分剂以产生对映体富集形式的原始化合物。可重复上述方法中的任意一种，以增加化合物的对映体纯度。

非毒性的药用可接受的盐包括，但不限于：无机酸的盐，如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸和硝酸，或者有机酸的盐，如蚁酸、柠檬酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟乙基磺酸、水杨酸和硬脂酸。类似地，药物上可接受的阳离子包括，但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。本技术领域的普通技术人员将认识到大量的非毒性的药用可接受的盐。本发明也包括式I化合物的前药。

本发明也包括式I化合物的酰化前药。本领域的技术人员将认识多种合成方法，这些方法可用于制备非毒性的药用可接受的盐和式I所包括的化合物的酰化前药。

术语“酸性前药基团”表示在体内转化为式I的活性羧酸化合物的部分。这样的前药基团在本技术领域通常是已知的，包括形成酯的基团，以形成酯前药，如苄氧基、二(C₁-C₆)烷基氨基乙氧基、乙酸基甲基、新戊酰氧基甲基、酞基(phthalidoyl)、乙氧基碳酰氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基和任选被N-吗啉代取代的(C₁-C₆)烷氧基，以及形成酰胺的基团，如二(C₁-C₆)烷基氨基。优选的前药基团包括形成酯的C₁-C₆烷氧基，和O^-M⁺，其中M⁺表示形成酸的盐的阳离子。优选的阳离子包括钠、钾和铵。其它阳离子包括镁和钙。进一步优选的前药基团包括O^＝M⁺⁺，其中M⁺⁺是二价阳离子，如镁或者钙。

当此处描述的化合物含有烯双键，或者其它的几何不对称性的中心，除非另外说明，指这些化合物包括顺式、反式、Z-和E-构型。同样地，所有互变异构体形式也包括在内。

本发明也包括式I的化合物的前药。本领域的技术人员将认识到可用于制备式I所包括的化合物的非毒性的药用可接受的前药的多种合成方法。本领域的技术人员将认识到大量非毒性的药用可接受的溶剂化物，如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲基亚砜。

通式I的化合物可以口服给药、局部给药、肠胃外给药，通过吸入、或者喷雾或者直肠施用，是以含有常规的非毒性的药用可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂被施用的。此处所用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或者鞘内注射或者滴注技术等。此外，提供了药用制剂，该制剂包括通式I的化合物，和药用可接受的载体。通式I的一种或者多种化合物可以与一种或者多种非毒性的药用可接受的载体和/或稀释剂和/或助剂一起联合使用，并且视需要，可与其它活性成分联合使用。含有通式I的化合物的药用组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭(lozenge)、水性或者油性混悬剂、可分散的粉末或者颗粒、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆或酏剂。

口服使用的组合物，可以根据本领域已知的任何用于生产药物组合物的方法制备，且这些组合物可以含有一种或者多种试剂，该试剂选自甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药用的好看的和可口的制剂。片剂含有活性成分，这些活性成分是与适合制造片剂的非毒性的药用可接受的辅料混合在一起的。这些辅料可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。这些片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术包衣。在一些情况下，这些包衣可以用已知技术制备，以便延迟在胃肠道的崩解和吸附，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。

用于口服使用的制剂也可以是明胶硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土，或者也可以是明胶软胶囊，其中活性成分与水或者油介质混合，例如花生油、液体石蜡或者橄榄油。

用于口服使用的制剂也可以是糖锭。

水性混悬剂含有活性材料，这些活性材料是与适合制造水性混悬剂的辅料混合在一起的。这些水性混悬剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可以是天然生成的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六烷醇，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也含有一种或多种防腐剂，例如乙基或者正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或者多种着色剂，一种或者多种香味剂，以及一种或者多种甜味剂，如蔗糖或者糖精。

通过在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中悬浮活性成分配制油性混悬剂。这些油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或者鲸蜡醇。也可加入甜味剂和香味剂，以提供美味的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保藏。

适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了活性成分，该成分是与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合在一起的。合适的分散剂或者润湿剂或者助悬剂以上面已经提及的那些为例。也可存在其它辅料，例如甜味剂、香味剂和着色剂。

本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂。油相可以是植物油或者矿物油，或者这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然生成的树胶，例如阿拉伯胶或者西黄蓍胶，天然生成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。这些乳剂也可含有甜味剂和香味剂。

糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或者蔗糖。这些制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、香味剂和着色剂。药用组合物可以是无菌的、可注射的水性或者油性混悬剂。该混悬剂可根据已知技术，使用上面已经提及的那些合适的分散剂或者润湿剂和悬浮剂配制。该无菌的可注射制剂也可以是非毒性的、亲本可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌的可注射溶液或者悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。能使用的可接受的载体和溶剂是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规上被用作溶剂或者悬浮介质。为了该目的，可使用任何刺激性少的不挥发油，包括合成的甘油单酯或者甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸在可注射药物的制备中使用。

通式I的化合物也可以栓剂形式施用，例如对于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性辅料混合来制备，所述合适的非刺激性辅料在常温下是固体的，但在直肠温度下是液体的，因此将在直肠中溶化以释放药物。这些材料包括可可油和聚乙二醇。

通式I的化合物可在无菌介质中肠胃外施用。药物，根据所用的载体和浓度，或者悬浮或者溶解在载体中。有利地，助剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)可溶解在载体中。

对于眼部或者其它外部组织例如嘴和皮肤的病症，这些制剂优选地以局部凝胶、喷雾、药膏或者乳膏，或者栓剂使用，其含有活性成分，总量为例如0.075-30％w/w，优选0.2-20％w/w，并且最优选0.4-15％w/w。当配制为药膏时，活性成分通过或者使用石蜡药膏基质或者使用与水混溶药膏基质而被应用。

可选地，活性成分可配制为乳膏剂，采用水包油乳膏基质。视需要，乳膏基质的水相可包括，例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可期望地包括这样的化合物，该化合物能通过皮肤或者其它受感染范围提高活性成分的吸附或者渗透。这样的透皮增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。本发明的化合物也可通过透皮设备施用。优选地，局部给药将使用贴剂实现，所述贴剂或者为贮库(reservoir)和多孔膜型，或者为固体基质品种。在任意一种情况下，活性试剂通过膜从贮药库或者微胶囊连续地释放到活性试剂能透过的粘合剂中，该粘合剂是与接受者的皮肤或者黏膜接触的。如果活性试剂通过皮肤吸收，那么可控和预定流量的活性试剂被施用给接受者。在微胶囊的情况下，包囊剂也可发挥膜的作用。透皮贴剂可包括具有粘结系统的合适的溶剂系统中的化合物，如丙烯酸乳剂，和聚酯贴剂。本发明的乳剂的油相可以以已知形式由已知成分组成。而该相可仅仅包括乳化剂，可包括至少一种乳化剂与脂肪或者油，或者与脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水乳化剂，以及作为稳定剂的亲脂乳化剂。同样优选地包括油和脂肪。含有或者不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适合在本发明的制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂，包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、肉豆寇醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。基于所要获得的期望的化妆品特性，选择用于制剂的合适的油或者脂肪，这是由于活性化合物在适合用于药用乳剂制剂中的大多数油中的溶解度非常低。因此，乳膏应该优选地是非油腻的、非染色的和可洗的产品，该产品具有合适的粘度，以避免从管或者其它容器中漏出。可使用直链或者支链、一元或者二元烷基酯，如二异己二酸、硬脂酸异十六烷酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者支链酯的混合物。根据所要求的特性，这些物质可单独使用，或者组合使用。可选地，可使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或者其它矿物油。

适合对眼睛局部施用的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或者悬浮在合适的载体中，尤其是用于活性成分的含水溶剂。抗炎活性成分优选地在这些制剂中以0.5-20％的浓度存在，有利地是0.5-10％，特别地是大约1.5％w/w。对于治疗目的，该组合发明的活性化合物通常与适合所标明给药途径的一种或者多种助剂组合使用。这些化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后做成片剂或者胶囊用于常规给药。这样的胶囊或者片剂可含有控释制剂，如以分散在羟丙基甲基纤维素中的活性化合物提供。肠胃外给药的制剂可以是水性或者非水的等渗的无菌注射溶液或者悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以用上述用于口服给药的制剂的具有一种或者多种载体或者稀释剂的无菌粉末或者颗粒制备。这些化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它助剂和给药方式在药学领域是广泛熟知的。

按照体重，每天大约0.1mg/kg到大约140mg/kg数量级的剂量水平在治疗上述状况中是有用的(每病人每天大约0.5mg到大约7g)。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。剂量单位形式通常将含有大约1mg到大约500mg的活性成分。每日剂量可以每天1到4个剂量给药。在皮肤状况的情况下，优选地在被感染区域施用本发明化合物的局部制剂，每天两次到四次。

适合吸入或者吹入的制剂包括在药用可接受的水性或者有机溶剂或者其混合物中的溶液和悬浮液，和粉末。液体或者固体组合物可含有上述合适的药用可接受的辅料。这些组合物可通过口服或者鼻呼吸途径给药，用于局部或全身效应。这些组合物可通过使用惰性气体喷雾，或者直接用雾化/汽化设备蒸发然后吸入，或者雾化设备可附着在面罩遮蔽物上，或者间歇式正压呼吸机上。

然而，应该理解到，任何特定病人的特定剂量水平将依赖于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、病人年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。

对于非人类动物的给药，也可将该组合物加入到动物饲料或者饮用水中。配制动物饲料和饮用水组合物是方便的，这样动物就可与其饮食一起摄取治疗上合适量的该组合物。将该组合物作为预混合物加入到饲料或者饮用水中也是方便的。

包括专利在内的所有文献和参考文献文件中的公开内容，在此全部引入作为参考。

下述实施例对本发明做了进一步的示例性说明，这些实施例不应该被解释为在范围或者实质上将本发明限制在这些实施例中所描述的特定方法。

起始物料和多种中间体可从商业来源获得，用商业上可获得的化合物制备，和/或使用已知的合成方法制备。

一般合成方法

本发明的化合物可使用有机合成领域已知的方法制备。例如，本发明的化合物，以及所有中间体，可使用溶液或者固相技术通过已知方法合成，如下所示。在下述方案中概述了制备本发明化合物的代表性方法。

此外，对本领域技术人员显而易见的，可能需要常规的保护基团以防止某些功能基团遭遇不期望的反应。用于各种功能基团的合适的保护基团，以及用于保护和去保护特定功能基团的合适的条件在本领域是熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Grpoups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991中，以及此处引述的参考文献中描述了许多保护基团。

本发明的某些化合物是通过已知反应和功能基团的转化用本发明的其它化合物制备的。这些转化的实例是酯水解、酰胺形成和还原性烷基化作用；下面的制备中描述了这些转化的实例。起始物料是从商业来源获得的，或者通过下面的实施例中描述的已知方法制备。

下面的实施例例证了本发明中包括的化合物，这些实施例不应该被解释为限制该公开的范围。本发明范围内的类似分子式和其它合成途径对本领域的技术人员是明显的。

方法1

9-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备

在带盖小瓶中将环辛烷-1，4-顺式-二甲苯磺酸盐(45.3mg，0.10mmol；来自市售的二醇，采用文献方法：Heterocycles，2000，52(2)，929-934)和伯磺酰胺(21.7mg，0.11mmol)和四丁基硫酸氢铵(18mg，0.05mmol)悬浮在50％的KOH水溶液(0.25mL)和甲苯(0.25mL)中，均匀搅拌，加热到80℃。当二甲苯磺酸盐被完全消耗后(20-100h，LC-MS)，用二氯甲烷和水稀释反应。分离有机相，用盐水洗涤四次，干燥(Na₂SO₄)，加入到硅胶柱上并且洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)，蒸发得到产物。MS(ES)m/e 306.0(M+H)⁺。

基本上根据方法1的方法制备下述化合物：

9-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 350.0(M+H)⁺。

9-(4-溴苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 344.0(M+H)⁺。

9-(4-溴-3-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 362.0(M+H)⁺。

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 300.0(M+H)⁺。

9-(3-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 300.0(M+H)⁺。

9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 334.0(M+H)⁺。

9-(3，5-二氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 334.0(M+H)⁺。

9-(4-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 284.0(M+H)⁺。

9-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e350.0(M+H)⁺。

9-(苄基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 280.0(M+H)⁺。

方法2

9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐的制备

将假石榴碱(3.35g，21.9mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(18mL)中，然后一次性加入氯甲酸1-氯乙酯(4.7g，33mmol)，同时进行充分搅拌。在室温(RT)下搅拌30分钟后，在90℃浴中将搅拌的混合物加热3小时，然后在氮气流下蒸发。在干燥的MeOH(25mL)中取出残余物，缓慢地加热到回流2小时，在氮气流下蒸发。将固体溶于另外的无水MeOH中，在90℃浴中加热，再次蒸发，得到3.8g盐酸盐。MS(ES)m/e 140.0(M+H)⁺。

方法3

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备

将胺盐酸盐(2.98g，16.9mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)和4M的NaOH水溶液(11mL)中。将4-氯苯磺酰氯(5.07g，24mmol)一次性加入到反应混合物中，同时进行搅拌。室温下搅拌16小时后，加入N，N-二乙基-乙二胺(1.39g，12mmol)，搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，使用NaHSO₄水溶液酸化至pH 4。分离水相，用二氯甲烷提取一次。用5％NaHSO₄(三次)、水、盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到5.03g产物。任选地将二氯甲烷中的产物加到硅胶柱上，进行进一步的纯化，并且洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)，蒸发得到纯化的产物。MS(ES)m/e314.0(M+H)⁺。

基本上根据方法2和3中描述的方法制备下述化合物。

9-(4-碘苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮：MS(ES)m/e 406.0(M+H)⁺。

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷：MS(ES)m/e 286.0(M+H)⁺。

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷：MS(ES)m/e 330.0(M+H)⁺。

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 300.0(M+H)⁺。

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 344.0(M+H)⁺。

8-(4-碘苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 391.0(M+H)⁺。

3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯：MS(ES)m/e 262.0(M+Na)⁺。

方法4

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇的制备

加热酮(31mg，0.10mmol)使其溶解在甲醇(2mL)中，冷却到室温，加入过量的硼氢化钠(250mg)。随着加热搅拌的反应，剧烈的放出氢气。一旦气体逸出停止(～2h)，蒸发反应混合物，然后加入NaHSO₄水溶液和二氯甲烷。分离水相，用二氯甲烷提取一次。用水、NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且放到硅胶柱上，然后洗脱(0-25％ EtOAc/MeOH(5∶1)的二氯甲烷溶液)，蒸发得到产物。MS(ES)m/e316.0(M+H)⁺。

基本上根据方法4中描述的方法制备下述化合物。

外-8-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

MS(ES)m/e 302.0(M+H)⁺。

内-8-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇

MS(ES)m/e 302.0(M+H)⁺。

方法5

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟的制备

在小瓶中的酮(31mg，0.10mmol)、乙酸钠(41mg，0.5mmol)和冰醋酸(0.8mL)的悬浮液中，加入盐酸羟胺(31mg，0.25mmol)，同时进行搅拌。给小瓶盖上盖子，均匀地搅拌反应混合物，并且加热到100℃。当烯醇酮被完全消耗后(2-18h，LC-MS)，在氮气流下蒸发反应混合物，同时在90℃浴中加热。用二氯甲烷和水溶解褐色残余物。用5％NaHSO₄(3X)、5％NaHCO₃(2X)和盐水(2X)洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，加到硅胶柱上，洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)，蒸发得到产物。MS(ES)m/e 306.0(M+H)⁺。

方法6

8-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备

将三苯基溴化鏻(179mg，0.50mmol)的THF(2.0mL)溶液置于氮气下，在-78℃浴中搅拌，同时一次性加入叔丁醇钾的THF溶液(0.5mL，1.0M)。使反应混合物加热到0℃维持15分钟后，冷却到-78℃，逐滴加入溶解在THF(1mL)中的酮(60mg，0.20mmol)。使反应混合物慢慢地加热到室温，同时搅拌过夜。LC-MS表明反应已经完成，加入甲醇(0.5mL)。打开反应混合物，用己烷稀释，以沉淀磷副产物。从沉淀物中倒出有机相，然后蒸发。将有机残余物溶解在二氯甲烷和EtOAc中，使其通过中性氧化铝的短柱，并且浓缩。将残余物加入到硅胶柱上，并且洗脱(氯仿，然后是0-5％EtOAc的二氯甲烷溶液)，蒸发得到产物。MS(ES)m/e 298.0(M+H)⁺。

基本上根据方法6中描述的方法制备下述化合物。

8-(4-溴苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷：MS(ES)m/e 342.0(M+H)⁺。

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷：MS(ES)m/e 312.0(M+H)⁺。

方法7

9-(4-氯苯基磺酰基)-2-(羟亚甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备

加热酮(1.88g，6.00mmol)，以使其溶解在甲酸乙酯(15mL)和THF(4mL)中，冷却到室温，并且加入无水乙醇(4mL)。在反应混合物中一次性加入21％乙醇钠(6.72mL，18.0mmol)的乙醇溶液，盖上盖子，室温下用力搅拌30分钟，70℃浴中用力搅拌1小时。在氮气流下蒸发反应混合物，同时在70℃浴中加热。用二氯甲烷和水溶解琥珀色残余物，且使用NaHSO₄酸化至pH 3-4。分离水相，用二氯甲烷提取一次。用水、盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，蒸发后得到1.8g的蒸发产物。MS(ES)m/e 342.0(M+H)⁺。

方法8

3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二甲酸二乙酯的制备

将二乙基丙酮-1，3-二羧酸酯(60.62g，300mmol)溶解在乙醇(100mL)和水(50mL)中，一次性加入50％戊二醛水溶液(63.32g，315mmol)，同时进行搅拌。将反应混合物置于48-50℃浴中，且搅拌，同时在20分钟内加入35℃的氯化铵水溶液(24.0g，0.460mmol；80mL水)。在50℃浴中搅拌2小时后，起始物料已经被显著地消耗(LC-MS)，因此在氮气流下蒸发反应混合物，同时在90℃浴中加热，得到盐酸盐(～230cc)浆状物。MS(ES)m/e 284.0(M+H)⁺。

方法9

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二甲酸二乙酯的制备

将方法8的胺盐酸盐的浆状物(使用戊二醛；～300mmo1)悬浮在二氯甲烷(150mL)和4M的NaOH水溶液(120mL)中。在充分搅拌的反应混合物中，在10分钟内加入4-氯苯磺酰氯(73.14g，346.5mmol)的二氯甲烷溶液(70mL)。在室温搅拌1小时后，再次加入20mL的4M的NaOH和10mL饱和的NaHCO₃水溶液，以便将反应混合物的pH维持在pH 5.5-8.5之间。在室温下搅拌2小时后，滴加入N，N-二乙基-乙二胺(13.9g，120mmol)，搅拌1小时。使用含水NaHSO₄(aq NaHSO₄)将反应混合物酸化至pH 6。分离水相，并且用二氯甲烷提取一次。用5％NaHSO₄(三次)、水、盐水，洗涤合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，在施加全真空(18h，50℃浴)后，蒸发得到129g(94％总产率，来自丙酮二甲酸二乙酯)的半固体烯醇二酯产物。MS(ES)m/e 458.0(M+H)⁺。

方法10

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2-甲酸乙酯的制备

将酮二酯(14.0g，30.58mmol)溶解在温乙醇(20mL)和2.0M的NaOH水溶液(38.3mL，76.5mmol)中。在100℃浴中将反应混合物搅拌2小时，其中LC-MS表明二酯的消耗。在冷却至RT后，小心加入浓缩的NaHSO₄水溶液(放出CO₂)，同时搅拌，直到反应混合物被酸化至pH 1-2，在50℃浴中再次搅拌30分钟。然后用二氯甲烷(3x)提取反应混合物，用5％NaHCO₃(2x)、水、盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到9.75g(83％产率)产物，该产物静置结晶。MS(ES)m/e 386.0(M+H)⁺。

方法11

2-溴-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮和2-氨基-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备

在溶解在乙酸乙酯(0.8mL)和氯仿(0.4mL)中的酮(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮，31mg，0.10mmol)的溶液中，加入溴化铜(34.6mg，0.12mmol)。在85℃浴中将反应混合物搅拌4小时，其中这时LC-MS表明酮已经接近被完全消耗。在冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤，用10％NaHSO₃、水、盐水洗涤，然后使其通过硅胶进行干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到粗溴化物产物。MS(ES)m/e 392.0(M+H)⁺。

将溶解在THF(2mL)中的溴代-酮(25mg)加入到氢氧化铵(2mL)中，在85℃浴中将反应混合物盖上盖子搅拌4小时。冷却至RT后，蒸发反应混合物，用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到氨基酮产物。MS(ES)m/e 329.0(M+H)⁺。

基本上根据方法11中描述的方法制备下述化合物。

2-溴-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；MS(ES)m/e 392.0(M+H)⁺。

方法12

2-乙酰基-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮的制备

将酮(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮，94mg，0.30mmol)在氮气下溶解在THF(1.5mL)中，同时在室温下良好搅拌，用注射器一次性加入二异丙胺锂(1.0M环己烷/THF，1.0mL，1.0mmol)。搅拌15分钟后，在反应混合物中一次性加入丙酮腈(140mg，2.0mmol)，室温下用力搅拌30分钟，60℃浴中用力搅拌24小时。在氮气流下，同时在70℃浴中加热的情况下，部分地蒸发反应混合物。用水和二氯甲烷溶解黑色残余物，用NaHSO₄水溶液酸化。分离有机相，再次与水相的二氯甲烷提取物混合。用0.1M的NaOH(3x)洗涤有机相，合并碱性洗涤物，且用NaHSO₄水溶液酸化至pH 1-2。用二氯甲烷(3x)提取酸相，用盐水(2x)洗涤合并的二氯甲烷提取物，然后干燥(Na₂SO₄)，蒸发得到褐色固体产物。MS(ES)m/e 356.0(M+H)⁺。

方法13

1-(4-氯苯基磺酰基)哌啶-2，6-二羧酸的制备

在65psi氢气下，在Parr瓶子中，振荡10.4g(62.1mmol)2，6-吡啶二羧酸，5.1mL(62.1mmol)浓HCl，115mg(0.51mmol)PtO₂和100mL水的混合物。在数小时的振荡期间随着氢气的消耗，将Parr瓶子重复加压到65psi，直到氢消耗停止，即表明完全的氢化反应。在完全氢化反应之前和之后，未溶解的白色有机固体仍然悬浮在水溶剂中。在氢化反应之后，将水中的18.6mL(186mmol)10M的NaOH和6.58g(62.1mmol)K₂CO₃加入到Parr瓶子中的混合物中，搅拌该混合物，使所有固体溶解，Pt(0)除外。在混合物中加入50mL的THF和磁力搅拌棒，通过在冰水浴中搅拌且浸入Parr瓶子，将所得到的两个相冷却到＜3℃。然后在该混合物中加入13.1g(62.1mmol)4-氯苯磺酰氯，过夜搅拌该混合物，当冰熔化时，混合物升温到室温。向溶液中吹入空气，蒸发大约25mL的THF，从而使固体沉淀。加入100mL水，使刚才形成的沉淀物再次溶解。通过滤纸过滤该混合物，去除Pt(0)，通过加入20mL浓HCl使混合物酸化，从而形成沉淀。通过多孔玻璃漏斗，借助过滤收集沉淀物，用水冲洗，在真空下干燥，得到8.0g(37％)顺式-1-(4-氯苯磺酰基)-哌啶-2，6-二羧酸，为白色固体。

方法14

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮的制备

在200mg(0.575mmol)顺式-1-(4-氯苯磺酰基)-哌啶-2，6-二羧酸、52uL(0.575mmol)苯胺和489uL(3.45mmol)Et₃N的2.0mL的DMF溶液中，加入656mg(1.72mmol)HATU。搅拌该混合物，得到溶液和可察觉的放热。

在过夜搅拌后，将4mL水加入到溶液中，从而形成沉淀物，通过离心和倒出上清液而分离沉淀物。将沉淀物溶解在6mL的CHCl₃中，用6mL份的1M的KHSO₄、水、饱和NaHCO₃和饱和NaCl顺序地洗涤所得到的溶液。使CHCl₃溶液通过填充在吸管中的一块实验纸(tissue)，并且蒸发滤液得到米色固体，即190mg(82％)的期望产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.26(m，3H)，6.42-6.39(m，2H)，4.83(t，J＝3Hz，2H)，2.24-2.08(m，4H)，2.02-1.96(m，1H)，1.77-1.62(m，1H)。

方法15

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备

搅拌75mg(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-2，4-二酮，0.185mmol)二酰亚胺和176uL(1.85mmol)硼烷二甲基硫醚复合物的2.0mL的THF溶液，在氮气下加热到回流90分钟。使该混合物冷却至室温，然后在空气中敞开，然后小心地加入2.0mL的1M的HCl，从而引起大量气体逸出。蒸发THF，然后加入4.0mL的1M的NaOH水溶液，用6mL份的Et₂O将混合物提取两次。使Et₂O提取物通过填充在吸管中的一块实验纸，蒸发滤液得到固体态的白色残余物。从热甲醇重结晶残余物，得到66mg(75％)的期望产物，该产物为无色结晶。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(t，J＝7.9，2H)，6.87-6.81(m，3H)，4.17(bs，2H)，3.58(d，J＝11.4Hz，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.56-2.39(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.57-1.50(m，1H)。

方法16

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮的制备

在维持在0℃的2.0mL MeOH和2.0mL THF中的75mg二酰亚胺(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮)的搅拌溶液(0.185mmol)中，加入35mg(0.926mmol)NaBH₄。于0℃搅拌15分钟后，将反应混合物的TLC直接点到硅胶上，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，表明起始物料被完全消耗。加入2.0mL饱和NH₄Cl淬灭反应混合物，导致气体逸出，产生了无机沉淀物。在该混合物中加入2.0mL水，使无机沉淀物溶解。用2X5mL EtOAc提取混合物，使EtOAc提取物通过填充在吸管中的一块实验纸，并且蒸发滤液，得到羟甲基仲羧酰胺中间体，该产物为白色固体。在全部白色固体和维持在0℃和氮气下的2.0mL无水THF中的210mg(0.80mmol)PPh₃的溶液中，加入126uL(0.8mmol)偶氮二甲酸二乙酯。于0℃搅拌所得到的混合物4小时，然后室温下搅拌44小时。在搅拌的反应混合物中，加入2.0mL MeOH，然后加入4.0mL水，产生放热和轻微混浊。将该混合物搅拌24小时，得到沉淀，通过倒出上清液分离沉淀物。沉淀物的TLC和1H NMR分析表明大约80％纯的内酰胺。通过从热iPrOH/MeOH重结晶纯化沉淀物，得到32mg(44％)的无色结晶。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，2H)，4.54(bs，1H)，4.46-4.25(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.34(d，J＝12.9Hz，1H)，2.20-1.82(m，6H)。

方法17

制备：

该化合物可以用9-甲基-3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮制备(参见：Zirkle，Charles L.；Gerns，Fred R.；Pavloff，Alex M.；Burger，Alfred.The isomeric3-oxa-and 3-thisagranatanin-7-ols and their derivatives；reduction of bicylclicamino ketones related to tropinone；Journal of Organic Chemistry(1961)，26395-407)，且使用此处描述的方法和程序。

生物学实施例

γ分泌酶的选择性抑制剂的Notch信号测定

集合证据表明，γ分泌酶复合物(包括早老素亚基)，介导淀粉样前体蛋白(APP)的膜内裂解，和Notch蛋白家族的膜内裂解(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figuraand F.Van Leuven(1998).″Deficiency of presenilin-1 inhibits the normalcleavage of amyloid precursor protein.″Nature 391(6665)：387-90；De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).″A presenilin-1-dependentgamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain.″Nature 398(6727)：518-22；Mumm，J.S.，E.H.Schroeter，M.T.Saxena，A.Griesemer，X.Tian，D.J.Pan，W.J.Ray和R.Kopan(2000).″A ligand-inducedextracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation ofNotch1.″Mol Cell 5(2)：197-206；Zhang，Z.，P.Nadeau，W.Song，D.Donoviel，M.Yuan，A.Bernstein and B.A.Yankner(2000).″Presenilins are required forgamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage ofNotch-1.″Nat Cell Biol 2(7)：463-5)。通过γ分泌酶进行的APP的裂解导致β-淀粉样蛋白合成。通过γ分泌酶进行的Notch1裂解导致Notch胞内结构域(Notch intracellular domain(NICD))的释放，转运到核，激活了基因表达(Jarriault，S.，C.Brou，F.Logeat，E.H.Schroeter，R.Kopan and A.Israel(1995).″Signalling downstream of activated mammalian Notch.″Nature 377(6547)：355-8；Kopan，R.，E.H.Schroeter，H.Weintraub and J.S.Nye(1996).″Signaltransduction by activated Notch：importance of proteolytic processing and itsregulation by the extracellular domain.″Proc Natl Acad Sci U S A 93(4)：1683-8；Schroeter，E.H.，J.A.Kisslinger和R.Kopan(1998).″Notch-1 signallingrequires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain.″Nature393(6683)：382-6)。尤其是，Notch信号激活了果蝇(Drosophila)转录因子hairy-enhancer of split(Hes)的哺乳动物同系物的转录。Hes1的转录激活是通过，当与核中的NICD结合时CBF1/RBPJk抑制的去除而介导的。已经将这些事实用于开发对于Notch信号的报告基因测定方法，Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996).″Truncatedmammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanismresembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.″Mol Cell Biol 16(3)：952-9；Lu，F.M.and S.E.Lux(1996).″Constitutively active human Notch1 binds to thetranscription factor CBF1 and stimulates transcription through a promotercontaining a CBF1-responsive element.″Proc Natl Acad Sci U S A 93(11)：5663-7)。

已经观察到，γ分泌酶抑制剂阻断了NICD形成，并且抑制了Notch信号(De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).″Apresenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notchintracellular domain.″Nature 398(6727)：518-22)。由于Notch信号在发育期和成熟期的细胞命运决定、以及组织分化中的重要性，认为通过γ分泌酶抑制剂进行的Notch信号抑制是其治疗应用中的一个限制因素。为了鉴别选择性γ分泌酶抑制剂，我们已经使用了基于Notch信号测定的报告基因，使用加利福尼亚大学洛杉矶分校(University of California at Los Angeles)(UCLA)的Dr Gerry Weinmaster提供的组成型活性的大鼠Notch1构建物(ZEDN1)，如下所描述：Shawber，C.，D.Nofziger，J.J.Hsieh，C.Lindsell，O.Bogler，D.Hayward and G.Weinmaster(1996).″Notch signaling inhibits muscle celldifferentiation through a CBF1-independent pathway.″Development 122(12)：3765-73，并且与CBF1抑制型荧光素酶报告基因4xwtCBF1Luc组合(Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996).″Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genesby a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.″Mol Cell Biol16(3)：952-9)。

当4xwtCBF1荧光素酶和NotchδE(ZEDN1)进行共转染时，γ分泌酶裂解NotchδE释放Notch胞内结构域(NICD)，该结构域转运至核，并且去除CBF1介导的转录抑制，从而导致荧光素酶报告基因的转录。可使用市售试剂盒可在细胞提取物中简单地测定荧光素酶活性。报告基因的活性与γ分泌酶裂解NotchδE直接相关，这样，荧光素酶活性的降低提供了抑制γ分泌酶裂解NotchδE的方便测量方法。应用比较化合物对在293sw细胞中的Notch信号的抑制与对β-淀粉样蛋白产生的抑制的IC₅₀值，指导下述化合物的选择，所述化合物具有对β-淀粉样蛋白合成的潜在抑制的期望特性，而具有对Notch信号的最小抑制。

γ分泌酶测定

γ分泌酶APP酶的测定设计为在Aβ40位点测量APP底物(MBP-C125Swe融合蛋白)的特异性蛋白水解的裂解。该测定使用了IMR-32细胞膜的部分纯化提取物作为γ-分泌酶制品，并且将含有C末端125个氨基酸的APP的Swedish变异体的重组融合蛋白(MBP-C125swe)作为底物。该测定涉及两个步骤，从产生裂解产物的酶促反应开始，该裂解产物是用对新-表位Aβ40位点具有特异性的固定化抗体捕获的。然后在三明治ELISA实验中，使用对Aβ(17-28)特异的生物素化报告抗体检测捕获的裂解产物。然后加入与链霉抗生物素蛋白连接的碱性磷酸酯酶，将产生与裂解产物在数量上成比例的荧光信号。该测定被用于筛选γ分泌酶的小分子抑制剂。

材料和方法：

简单地，用水于42℃配制149mg/ml的BIGCHAP去污剂的溶液，然后在相同温度下旋转30分钟。使用BigCHAPS N，N-二(3-D-葡糖酰胺丙基)胆酰胺(N，N-Bis(3-D-gluconamidopropyl)cholamide)去污剂的热溶液溶解Sigma(St.Louis，Mo.)的V型脑提取物(Brain Extract Type-V)(最少含有40％磷脂酰乙醇胺的脂质)，至浓度为8mg/ml。然后使用Hepes和氯化钠的预热溶液，将8mg/ml的BigCHAPS和脂质的溶液稀释至0.53mg/ml脂质。使用含有Hepes缓冲液、氯化钠、BigCHAPS去污剂和脂质的终溶液，产生γ-分泌酶(25单位)和MBP-C125底物(0.05mg/ml)的工作溶液。

然后将γ分泌酶加入到96-孔微量-滴定板中，然后用各种浓度的抑制剂于37℃孵育30分钟。然后加入MBPC125底物，以启动在37℃将进行2小时的反应。加入SDS至终浓度为0.1％，淬灭反应，然后将100μl反应混合物转移至捕获ELISA平板上，于4℃孵育过夜。使用标准的三明治ELISA试验，进行裂解产物的测定，并使用六点标准曲线定量。

结果

当如上描述的那样进行测试时，下述化合物表现出具有2000nM到5000nM(A)范围内，或者具有1000nM到2500nM(B)范围内，和低于1000nM(C)的范围的IC₅₀的抑制。

化合物	γAPP
化合物	γAPP	9-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；	C	9-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；	C	9-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-溴苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-溴苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-(4-溴-3-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-(4-溴-3-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；	A	9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；	A	8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟；	A	8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟；	A	9-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	C
9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	C
9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；	B	9-[(4-氯苯基磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮；	C
9-(4-氯苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；	A	9-[(4-氯苯基磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮；	C
9-(4-氯苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；	A	9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	C	9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	A
9-(4-氯苯基磺酰基)-3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；	C	甲磺酸9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基酯；	B
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；	A	甲磺酸9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基酯；	B
9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；	A	[9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯	C

本发明与实现和使用它的方式和方法，现在以充分、明确、简洁和精确的术语进行了描述，以使本领域与本发明相关的技术人员，能够实现和使用本发明。可以理解的是：前面描述的是本发明的优选方面；可以在没有偏离本发明的精神或者范围内进行修改，如权利要求所说明的。为了特别指出和明确要求发明的主题，本说明书推出下述权利要求书。

Claims

1.式I的化合物或者其药用可接受的盐：

式I

其中，

A-环是芳基、环烷基、杂芳基或者杂环烷基，其中每个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代；

R₁和R₂组合形成[3.3.1]或者[3.2.1]环系统，其中环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；并且，其中[3.3.1]或者[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；其中x是0、1或者2；

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₀和R₁₁一起形成3-8元环，任选地包括其它杂原子，如N、O或者S；

R₁₅是氢、芳基、杂芳基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A-环是苯基、C₃-C₈环烷基、杂芳基、或者杂环烷基，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、或者咪唑基，杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述环中的每一个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

3.根据权利要求2的化合物，具有下式

其中[3.2.1]环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；

x是0、1或者2；

该[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”’、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中该烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R₁₅是氢、芳基、杂芳基、-SO₂R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

4.根据权利要求3的化合物，其中A-环是苯基，该苯基在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

5.根据权利要求4的化合物，其中[3.2.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换。

6.根据权利要求5的化合物，具有如下分子式

其中，

[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中烷酰基基团任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₁₂是氢、C₁-C₆烷基或者-SO₂-芳基，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

R₁₃是氢或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

7.根据权利要求6的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆、和R₇是氢、卤素、CF₃、CHF₂或者甲基。

8.根据权利要求6的化合物，其中R₃、R₅、R₆、和R₇是氢，和R₄是氯。

9.根据权利要求8的化合物，其中[3.2.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₂是C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到3个基团取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂；并且

10.根据权利要求8的化合物，其中[3.2.1]环没有被取代。

11.根据权利要求8的化合物，其中[3.2.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

12.根据权利要求6的化合物，其中[3.2.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团替换；其中

x是0、1或者2；

[3.2.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

R₁₅是氢；任选被苯基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基；或者苯基，其中所述苯基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

13.根据权利要求12的化合物，具有下式：

其中，

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

14.根据权利要求12的化合物，具有下式，

其中，

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成杂环烷基或者杂芳基环，该环任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素或者C₁-C₄烷酰基，其中所述烷酰基基团任选被最多3个卤素原子取代；或者

R₁₀和R₁₁一起形成3-8元环，所述环任选地包括其它杂原子，如N、O或者S；

15.根据权利要求12的化合物，具有下式：

其中，

x是0、1或者2

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是氢或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

R10和R11一起形成3-8元环，所述环任选地包括其它杂原子，如N、O或者S；

R₁₃是氢或者任选被芳基、羟基或卤素取代的C₁-C₆烷基，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

16.根据权利要求3的化合物，其中A-环是C₃-C₈环烷基，该环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

17.根据权利要求3的化合物，其中A-环是杂芳基，该杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑基，所述基团中的每一个基团在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

18.根据权利要求3的化合物，其中A-环是杂环烷基，该杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述环中的每一个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

19.根据权利要求2的化合物，具有下式

[3.3.1]环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地置换；

x是0、1或者2；

R₁₃是氢或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

20.根据权利要求19的化合物，其中A-环是苯基，该基团在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

21.根据权利要求20的化合物，其中

环系统中的0个或者1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团任选地替换；并且

22.根据权利要求21的化合物，具有下式

其中，

[3.3.1]环系统中的0个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是H或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

23.根据权利要求22的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇是氢、卤素、CF₃、CHF₂或者甲基。

24.根据权利要求22的化合物，其中R₃、R₅、R₆、和R₇是氢，并且R₄是氯。

25.根据权利要求22的化合物，其中[3.3.1]环被＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃取代；其中

R₁₂是C₁-C₆烷基或者-SO₂-苯基，其中苯基任选被1到3个基团地取代，所述1到3个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃、CN或者NO₂；并且

26.根据权利要求22的化合物，其中[3.3.1]环没有被取代。

27.根据权利要求22的化合物，其中[3.3.1]环被1个或者2个基团取代，所述基团中的至少一个基团是C₂-C₆链烯基。

28.根据权利要求22的化合物，其中[3.3.1]环系统中的1个碳用-O-、-S(O)_x-或者-NR₁₅-基团置换；其中

x是0、1或者2

[3.3.1]环系统任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧代基团、卤素、C₁-C₆烷基-O(C₁-C₂烷基)O-、-S(C₁-C₂烷基)S-、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆炔基、羟基、羟烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₃、-(C₁-C₄烷基)-C(O)OR₁₃、-CONR₁₀R₁₁、-OC(O)NR₁₀R₁₁、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)₂R”、-OS(O)₂R’、-NR’COR”、CN、＝N-NR₁₂或者＝N-O-R₁₃；并且

R₁₅是氢、任选被苯基、羟基、或者卤素取代的C₁-C₆烷基、或者苯基，其中所述苯基基团任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、CN或者NO₂。

29.根据权利要求28的化合物，具有下式

其中

R₄和R₅，或者R₅和R₆以及与它们相连的碳形成苯环，该苯环任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；和R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是H或者C₁-C₆烷基，其中烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；

30.根据权利要求28的化合物，具有下式

其中

R₁₃是氢或者任选被芳基、羟基或者卤素取代的C₁-C₆烷基，其中芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；并且

31.根据权利要求28的化合物，具有下式

其中

x是0、1或者2

R₁₀和R₁₁在每种情况下独立地是H或者C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1到5个基团取代，所述1到5个基团独立地是卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或者NO₂；或者

32.根据权利要求18的化合物，其中A-环是C₃-C₈环烷基，该基团在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

33.根据权利要求18的化合物，A-环是杂芳基，该杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或者咪唑，所述基团中的每一个基团在一个或者多个可取代位置上任选被如下基团取代，所述基团独立地是卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁。

34.根据权利要求18的化合物，A-环是杂环烷基，该杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或者硫代吗啉基-S，S-二氧化物，其中上述环中的每个环在可取代位置上任选被卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S(O)_0-2-(C₁-C₆烷基)、-NR₁₀R₁₁、C₁-C₆烷酰基、C₀-C₃烷基CO₂R’、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、苯基、苯基C₁-C₄烷基或者-SO₂NR₁₀R₁₁取代。

35.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：

9-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-甲基苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-溴苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-溴-3-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(3-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(3，5-二氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氟苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-碘苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

8-(4-碘苯基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟；

8-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

8-(4-溴苯基磺酰基)-3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-亚甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-2-(羟亚甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]-壬-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-2-甲酸乙酯；

2-溴-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

2-氨基-9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；

8-[(4-氯苯基)磺酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4-二酮；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；

3-乙酰基-9-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯-苯磺酰基)-3-吡啶-2-基-9-氮杂-二环[3.3.1]-壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-2-酮；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

9-(4-氯苯基磺酰基)-3-硫杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；

甲磺酸9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环-[3.3.1]壬-3-基酯；

9-(4-氯苯基磺酰基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇；

[9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；

9-(4-氯-苯磺酰基)-2-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮；

9-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-2-甲酸乙酯；

N-甲苯磺酰基-[9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-亚基]-肼；和

2-氨基亚甲基-9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮；

包括其立体异构体，立体异构体的混合物，或者其药用可接受的盐。

36.用于治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给需要该治疗的病人给药治疗上有效量的权利要求1的化合物或者盐。

37.组合物，所述组合物包括权利要求1的化合物或者盐，和至少一种药用可接受的溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘合剂或者崩解剂。