CN101426860A - γ-分泌酶的桥连N-环磺酰氨基抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的N－环磺酰氨基化合物及其盐：其中环A如说明书中所述且R1和R2结合形成[3.3.1]环系或[3.2.1]环系，其中氮原子与两个桥头碳原子连接，且[3.3.1]环系或[3.2.1]环系任选和杂芳基环或杂环烷基环稠合。式(I)化合物用于治疗或预防认知障碍疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还包括包含通式I化合物的药物组合物，治疗认知障碍疾病的方法，例如阿尔茨海默病，和用于制备式(I)化合物的中间体。

Description

γ-分泌酶的桥连N-环磺酰氨基抑制剂
本申请要求2005年8月19日提交的美国临时申请60/709,961的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.119(e)，本申请要求享有2005年8月19日提交的美国临时申请60/709,961的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
技术领域
本发明涉及与杂芳基环或杂环烷基环稠合的桥连的N-环磺酰氨基化合物(bridged N-cyclic sulfonamido compounds)，该化合物能抑制γ-分泌酶和β-淀粉样蛋白肽的释放和/或合成。因此，本发明的N-环磺酰氨基化合物可用于在易患认知障碍(cognitive disorders)的患者中预防认知障碍和/或治疗患有认知障碍的患者，从而抑制他们病症的进一步恶化。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种退行性的脑功能障碍，其临床特征为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的进行性缺失，这逐渐地导致深度的精神颓废，并且最终导致死亡。AD是老年人进行性精神障碍(痴呆)的很常见病因，并且被认为是美国第四大致死的医学原因。AD在全世界的种族和人种中都有发现并呈现为当今和将来主要的公众健康问题。目前仅在美国估计就有二至三百万个体感染该病。目前AD是无法治愈的。目前所知没有疗法能有效预防AD或逆转其症状和病程。
患有AD的个体的大脑表现出特征性损伤(characteristic lesions)，称为老年斑(或淀粉样蛋白斑)、淀粉样血管病(血管中的淀粉样沉积物)和神经原纤维缠结。在患有AD的患者中，大量的这些损伤，特别是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结，通常出现在人脑中对记忆和认知功能重要的几个区域中。在没有患临床AD的大多数老年人的大脑中也发现了更限制性的解剖学分布中的较少量的这些损伤。淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病也是患有21三体综合征(唐氏综合征)和伴Dutch型淀粉样变的遗传性脑出血(HereditaryCerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type，HCHWA-D)的个体的大脑中表现出的特征。目前，AD的确诊通常需要观察死于该疾病的患者脑组织中的上述损伤，或者，较不常见的是，观察在侵入性的神经外科手术过程期间提取的脑组织的少量活组织检查样品中的上述损害。
以AD和上面所提及的其它病症为特征的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样沉积物(淀粉样血管病)的主要化学组分是具有约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质，称作β-淀粉样蛋白肽(βAP)或有时也叫Aβ、AβP或β/A4。  Glenner等(Glenner等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120：885-890(1984))首次纯化了β-淀粉样蛋白肽并提供了部分氨基酸序列。前28个氨基酸的分离操作和序列数据描述于美国专利4666829中。
分子生物和蛋白质化学分析已经显示β-淀粉样蛋白肽是较大前体蛋白(称为淀粉样前体蛋白(APP))的小片段，该小片段由各种动物(包括人)的许多组织中的细胞正常产生。对编码APP的基因结构的知晓，已经证明了β-淀粉样蛋白肽是作为通过一种或多种蛋白酶从APP上分裂的肽片段而出现的。通过通常称作β-和γ-分泌酶的酶，对前体蛋白进行顺序处理(sequentialprocessing)，产生了β-淀粉样蛋白肽片段。现在不但已经分子克隆出来了酶，而且还对其进行了不同程度的表征。
数条证据表明β-淀粉样蛋白肽的进行性脑沉积在AD的发病机理中起种子的作用并且能够先于认知症状数年或数十年。例如，参见Selkoe，Neuron，6：487-498(1991)。最重要的一条证据是以下的发现：在带有遗传性(家族)形式的AD的几个家族中的受感染的成员中而不是未感染的成员中发现了错义DNA突变在APP的770-氨基酸异构形式的氨基酸717上(Goate等，Nature，349：704-706(1990)；Chartier Harlan等，Nature，353：844-846(1989)；和Murrell等，Science，254：97-99(1991))。1992年报道了另一种突变，称为Swedish变体，由将赖氨酸595-甲硫氨酸596变成天冬酰胺595-亮氨酸596的双重突变组成(参考Swedish家族中发现的695异构形式)(Mullan等，NatureGenet，1：345-347(1992))。遗传连锁(Genetic Linkage)分析已经证明了这些突变，以及APP基因中的某些其它突变，都是在所述家族中受感染成员的AD的特异性分子原因(specific molecular cause)。另外，已经将APP的770-氨基酸异构形式的氨基酸693上的突变鉴定为引起β-淀粉样蛋白肽沉积疾病，HCHWA-D的原因，并且在氨基酸692由丙氨酸变为甘氨酸可能会在一些患者中产生起类似AD的表型而在其他患者中是HCHWA-D。在有遗传基础的AD病例中APP中的这些和其它突变的发现证明了，APP代谢的变更和β-淀粉样蛋白肽片段的后续沉积能够引起AD。
尽管对AD和其它β-淀粉样蛋白肽相关疾病的内在机理的了解有所进展，但仍需要开发治疗这些疾病的方法和组合物。理想地，治疗方法会有利地基于能够抑制β-淀粉样蛋白肽在体内的释放和/或合成的药物。
在体内抑制淀粉样蛋白肽合成的一个方法是通过抑制γ-分泌酶，该酶是造成羧基末端断裂的原因，从而导致生成40或42残基长度的β-淀粉样蛋白肽片段。γ-分泌酶的直接酶解物是APP的β-断裂以及α-断裂的羧基末端片段(carboxy-terminal fragments，CTF)。γ-分泌酶在β-和α-CTF片段上的断裂位点出现在APP的预期跨膜域zgibg。已经证明了γ-分泌酶的抑制剂在转基因小鼠模型中对淀粉样病变起到作用(Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.Goldbach，E.J.Holsztynska等(2001)，“Functional gamma-secretaseinhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain.”J Neurochem 76(1)：173-81.)。
γ-分泌酶被认为是由早老因子(PS1或PS2)、Nicastrin、Aph-1和Pen 2组成的多亚单位复合体(De Strooper，B.(2003).“Aph-1，Pen-2，and Nicastrinwith Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.”Neuron 38(1)：9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003).“Reconstitution of gamma-secretase activity.”Nat Cell Biol 5(5)：486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2003).“Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised ofpresenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.”Proc Natl Acad Sci USA 100(11)：6382-7)。大量证据表明，PS包含该复合体的催化部分，然而其余识别过的亚单元对该活性酶复合体的正常成熟和亚细胞定位是必需的(综述于DeStrooper，B.(2003).“Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with Presenilin generate anactive gamma-Secretase complex.”Neuron 38(1)：9-12)。与这个假设一致的是：PS基因敲击小鼠呈现出了，显著降低了β-淀粉样蛋白的产生(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figuraand F.Van Leuven(1998).“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normalcleavage of amyloid precursor protein.”Nature 391(6665)：387-90；Haass，C.and D.J.Selkoe(1998).“Alzheimer’s disease.A technical KO of amyloid-betapeptide.”Nature 391(6665)：339-40；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De strooper(2000).“Total inactivation ofgamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.”Nat CellBiol 2(7)：461-2)；PS跨膜域中的推定活性点门冬氨酸盐残基的点突变以显性失活的方式抑制了细胞中β-淀粉样蛋白的产生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999).“Twotransmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysisand gamma-secretase activity.”Nature 398(6727)：513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfe and D.J.Selkoe(2000).“The transmembraneaspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity andamyloid beta-protein generation.”J Biol Chem 275(5)：3173-8)；基于活性位点导向的底物过度状态电子等排体设计用来抑制与PS直接结合的γ-分泌酶(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000).“Transition-stateanalogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1.”Nat CellBiol 2(7)：428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L.Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.G.Neduvelil等(2000).“Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalentlylabel presenilin 1.”Nature 405(6787)：689-94)；最后，变构γ-分泌酶抑制剂同样也被证明直接与PS结合(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F.Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz等(2000).“Presenilin-1 and-2 are molecular targets forgamma-secretase inhibitors.”J Biol Chem 275(44)：34086-91)。
当前证据表明，除了导致β-淀粉样蛋白合成的APP病变之外，γ-分泌酶也调节其它1型跨膜蛋白的内膜断裂(综述于Fortini，M.E.(2002).“Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.”NatRev Mol Cell Biol 3(9)：673-84，还可参见Struhl，G.and A.Adachi(2000).“Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and othertransmembrane proteins.”Mol Cell 6(3)：625-36)。在已知的γ-分泌酶底物中，哺乳动物的Notch 1是应当值得注意的。Notch 1蛋白对细胞发育期间细胞命运测定和成熟期内组织环境稳定是重要的。在经Notch的胞外域连接的配体上，Notch经历与APP相似的顺序细胞外处理和膜内处理。通过对由γ-分泌酶调节的Notch进行膜内处理，导致了Notch细胞内区域(NICD)的释放。该NICD片段调节Notch从易位到核的信号，其中它调节在许多组织的发育和成熟期间调节细胞分化的基因的表达。
通过基因敲击(knock-out，KO))中断Notch信号，在小鼠中导致了胚胎致死表型(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F.F.del Amo，G.Weinmaster and T.Gridley(1994).“Notch 1 is essential for postimplantation development in mice”Genes Dev 8(6)：707-19；Conlon，R.A.，A.G.Reaume and J.Rossant(1995).“Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites.”Development121(5)：1533-45)。该Notch KO表型与所观察的PS1 KO小鼠的表型和由PS1/PS2双重KO小鼠精确繁殖的表型非常相似(De Strooper等(1998).“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursorprotein.”Nature 391(6665)：387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999).“Mice lacking bothpresenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.”Genes Dev 13(21)：2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).“Total inactivation of gamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells.”Nat Cell Biol 2(7)：461-2.)。在底物(Notch)或者酶(PS)中所观察到的基因敲击小鼠的表型的收敛行为表明，由于Notch功能在成熟组织中的重要性，同时能够抑制Notch功能的γ-分泌酶抑制剂可作为治疗剂(Fortini，M.E.(2002).“Gamma-secretase-mediatedproteolysis in cell-surface-receptor signaling.”Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)：673-84)。由于APP的原因，基因敲击小鼠正常发育并且不具有明显的表型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Slunt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen等(1996).“Micedeficient for the amyloid precursor protein gene.”Ann N Y Acad Sci 777：421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，G.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner等(1995).“beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis anddecreased locomotor activity.”Cell 81(4)：525-31，因此，这些累积的证据表明，优选的γ-分泌酶抑制剂对于抑制γ-分泌酶的APP处理，而不是抑制γ-分泌酶的Notch处理是具有选择性的。
发明内容
在更宽的方面，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐：
Figure A200680039051D00321
式I
其中
环A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置(substitutable position)被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基或-SO2NR10R11；
R1和R2结合形成[3.3.1]环系或[3.2.1]环系，其中氮原子与两个桥头碳原子(bridgehead carbons)连接，其中所述环系中的0或1个碳任选被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代，并且其中所述[3.3.1]环系或[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
[3.3.1]环系或[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中所述芳基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11的基团取代，以及额外地，所述[3.3.1]环系或[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可以与一个或多个-C-、-CH-和/或-CH2-基团结合形成环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基或卤代烷基的基团取代。
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；以及R10和R11可以一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S；
R12是H、C1-C6烷基或-SO2-芳基(例如苯基或萘基，其中优选苯基)，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；
R13是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被芳基(例如苯基或萘基，更优选为苯基)、羟基或卤素取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；
R15是H、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被芳基、羟基或卤素取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2的基团取代，以及
R’和R”每次出现时独立地为氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
式I化合物能抑制β-淀粉样蛋白肽的释放和/或其合成，因此可用于在易患阿尔茨海默病(AD)的患者中预防AD和/或治疗患有AD的患者，从而抑制他们病症的进一步恶化。本发明还包括含式I化合物的药物组合物，以及在治疗包括阿尔茨海默病的认知疾病中给药该化合物或组合物的方法。
本发明还提供以下的方法：治疗患有选自阿尔茨海默病的疾病或病症的患者或预防患者患这样的疾病或病症，帮助防止或延迟阿尔茨海默病的发作；治疗患轻度认知缺损(mild cognitive impairment，MCI)的患者和在那些将由MCI发展成AD的患者中预防或延迟阿尔茨海默病的发作；治疗唐氏综合症；治疗患有伴Dutch型淀粉样变的遗传性脑出血；治疗大脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)并预防其潜在的结果，即单次或复发性的页性出血(single and recurrent lobar hemorrhages)；治疗其它退行性痴呆(degenerative dementias)，包括混合型血管起源和变性起源的痴呆(dementiasof mixed vascular and degenerative origin)、帕金森症相关的痴呆(dementiaassociated with Parkinson′s disease)和进行性核上麻痹相关的痴呆(dementiaassociated with progressive supranuclear palsy)、皮质基底变性相关的痴呆(dementia associated with cortical basal degeneration)、与年龄相关的黄斑变性(age related macular degeneration)或弥漫性Lewy体型阿尔茨海默病(diffuseLewy body type of Alzheimer′s disease)，所述方法对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。
另一方面，本发明提供制备所述化合物的方法，以及提供用于制备所述化合物的中间体。
具体实施方式
如上所述，本发明提供式I化合物。
一方面，本发明提供式Ia、Ib或Ic的化合物，即具有下述结构的式I化合物：
Figure A200680039051D00351
或
Figure A200680039051D00352
或
Figure A200680039051D00353
式Ia    式Ib    式Ic
其中，环系中碳原子没有被-O-、-S(O)0-2-或NR15-基团替代。
B是杂芳基环或杂环烷基环，其中所述杂芳基和杂环烷基是单环的或二环的，其中所述环中的每个任选在可取代的位置被以下基团独立取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基芳基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11的基团取代；并且
[3.3.1]环系或[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可以与-C-、-CH-和/或-CH2-基团中的一个或多个结合形成环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基或卤代烷基的基团取代。
另一方面，本发明提供式Id和Ie化合物，即具有以下结构的式I化合物：
式Id                 式Ie
其中R1和R2结合形成[3.3.1]或[3.2.1]环系，其中该环系任选被1、2、3或4个独立选自氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基-C0-C3烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；和
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-。
另一方面，本发明提供任意一种式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物，其中环A是苯基、C3-C8环烷基、杂芳基(其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基)或杂环烷基(其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)或S，S-二氧化硫吗啉基(thiomorpholinyl-S，S-dioxide))，其中上述每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式II化合物，即具有以下结构的式I化合物：
Figure A200680039051D00361
式II，
其中
[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置如以上对式I所述的那样被取代。
其中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基的一部分，其任选在可取代的位置被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基或卤代烷基的基团取代；
其中[3.2.1]环系中的0或1个碳原子任选被-O-、-S(O)0-2或-NR15-基团替代；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、喹啉基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基(例如CF3或CH2 CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3或OCH2CF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
依然是另一方面，本发明提供式III的化合物，即具有以下结构的式II化合物，其中环A是苯基或萘基(优选苯基)，所述基团任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb和IIIc化合物，即具有以下结构的式III化合物，其中[3.2.1]环系中没有碳原子被-O-、-S(O)0-2-、NR15基团替代：
Figure A200680039051D00371
或或
Figure A200680039051D00373
式IIIa         式IIIb       式IIIc
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S(O2)R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环(benzo ring)，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；和
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式IIId、IIIe和IIIf化合物，即具有以下结构的式III化合物：
Figure A200680039051D00391
     式IIId     式IIIe      式IIIf
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-SO2R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、CN或NO2。
在一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
在其它一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
在其它一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团各自是未取代的。
在其它一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团中的每个在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、-NR10R11和C1-C6烷酰基。
在一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
在其它一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团各自是未取代的。
在其它一些方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中环B是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团中的每个在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、-NR10R11和C1-C6烷酰基。
在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中
R3是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基或CN；
R4是H、卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代烷氧基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；和
R5是H、C1-C6烷基、-SO2-NR10R11或卤素。
在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R6和R7独立地是H或甲基。
还是在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3和R5独立地是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
还是在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4、R6和R7独立地是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是H、卤素(在一方面，I、Br、F或Cl)、任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OCF3或CN。
还是在其它方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是-NR10R11。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是-NR10R11，并且R3、R5、R6和R7是H。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3、R5、R6和R7是H。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是氯。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是氯，而且R3、R5、R6和R7是H。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3、R4或R5至少一个是氯，而且R6和R7是H。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CN；
R4是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C4烷基)、-NR10R11或C1-C4烷酰基，和
R5是氢、C1-C4烷基、-SO2NR10R11或卤素。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是卤素(在一方面，F或Cl)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4、R5、R6和R7是氢。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CN；
R4是噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；和
R5是氢、C1-C4烷基、-SO2NR10R11或卤素。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是卤素(在一方面，F或Cl)、CH3、OCH3、CF3或OCF3。
另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或CN；
R4是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、CN、-NR10R11、C2-C3烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
R5是氢、CH3或F；和
R6和R7独立为氢或卤素。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4是CF3或OCF3。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1或2个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、CN或NO2。
还是在另一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基环，所述环中的每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基、其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子(例如F)取代。
一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R6和R7独立为氢或甲基。
一方面，本发明提供式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物，其中R3和R5独立为氢、卤素或甲基。
另一方面，本发明提供式IV化合物，即式II化合物，其中环A是C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
还是在另一方面，本发明提供式IVa、IVb或IVc化合物，即具有以下结构的式IV化合物，其中[3.2.1]环系中没有碳原子被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代：
Figure A200680039051D00451
或
Figure A200680039051D00452
或
Figure A200680039051D00453
      式IVa         式IVb          式IVc
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
还是在另一方面，本发明提供式IVd、IVe或IVf化合物，即具有以下结构的式IV化合物：
或
Figure A200680039051D00462
或
Figure A200680039051D00463
         式IVd           式IVe           式IVf
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；并且
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
在一些方面，本发明提供式IVg化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
还是另一方面，本发明提供式IV-1化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环丙基。
还是另一方面，本发明提供式IV-2化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环丁基。
还是另一方面，本发明提供式IV-3化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环戊基。
还是另一方面，本发明提供式IV-4化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环己基。
还是另一方面，本发明提供式IV-5化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环庚基。
还是另一方面，本发明提供式IV-6化合物，即任意一种式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf或IVg的化合物，其中C3-C8环烷基是环辛基。
另一方面，本发明提供式V化合物，即式II化合物，其中环A是杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，所述基团中的每个任选在一个或多个可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式Va、Vb或Vc化合物，即具有以下结构的式V化合物：
Figure A200680039051D00481
或或
Figure A200680039051D00483
    式Va       式Vb       式Vc
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
还是另一方面，本发明提供式Vd、Ve或Vf化合物，即具有以下结构的式V化合物，其中[3.2.1]环系中的一个碳原子被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代：
Figure A200680039051D00484
或
Figure A200680039051D00485
或
Figure A200680039051D00486
      式Vd      式Ve     式Vf
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
在一些方面，本发明提供式Vg化合物，即任意一种式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
还是另一方面，本发明提供式V-1化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是吡啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些具体实施方式中吡啶基被卤素(例如氯)取代。
还是另一方面，本发明提供式V-2化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是嘧啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些方面嘧啶基被卤素(例如氯)取代。
还是另一方面，本发明提供式V-3化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是哒嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些方面哒嗪基被卤素(例如氯)取代。
还是另一方面，本发明提供式V-4化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是吡嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些方面吡嗪基被卤素(例如氯)取代。
还是另一方面，本发明提供式V-5化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是噻吩基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些示例化合物中噻吩基被卤素(例如氯)取代或溴。
还是另一方面，本发明提供式V-6化合物，即任意一种式II、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf或Vg的化合物，其中杂芳基是呋喃基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。在一些方面呋喃基被卤素(例如氯)取代。
另一方面，本发明提供式VI化合物，即式II化合物，其中环A是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或S，S-二氧化硫吗啉基的杂环烷基，所述环中的每个任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式VIa、VIb或VIc化合物，即具有以下结构的式VI化合物，其中[3.2.1]环系中没有碳原子被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代：
Figure A200680039051D00511
或
Figure A200680039051D00512
或
Figure A200680039051D00513
     式Va      式Vb        式Vc
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
还是在另一方面，本发明提供式VId、VIe或VIf化合物，即式VI化合物，其中[3.2.1]环系中的一个碳原子被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代。
另一方面，本发明提供式VId、VIe或VIf化合物，即具有以下结构的式V化合物：
Figure A200680039051D00521
或
Figure A200680039051D00522
Figure A200680039051D00523
    式VId         式VIe        式VIf
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
一些方面，本发明提供式VIg化合物，即任意一种式VIa、VIb、VIc、VId、VIe或VIf中的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式VI-1化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是吡咯烷基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式VI-2化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是哌啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
还是在另一方面，本发明提供式VI-3化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是哌嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
仍然在另一方面，本发明提供式VI-4化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式VI-5化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是硫吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式VI-6化合物，即任意一种式VI、VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf或VIg中的化合物，其中杂环烷基是S，S-二氧化硫吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式IIa或IIb化合物，即具有以下结构的式II化合物：
或
Figure A200680039051D00552
式IIa    式IIb
包括立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物和/或其可药用盐，其中
A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；
桥连环(bridged ring)包括稠合的吡唑环，所述稠合的吡唑环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR’、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；以及R10和R11可以一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S；和
R’是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
一些方面，本发明提供式IIa或IIb化合物，其中环A是芳基，例如任选被1至5个独立选自以下基团取代的苯基：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在一些示例化合物中，该环是任选被1至5个卤素，例如氯、溴、碘或氟取代的苯基。
在其它方面，本发明提供式IIa或IIb化合物，其中环A是杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基，所述基团各自任选被1至3个独立选自以下基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在一些示例化合物中，该环是任选被1至2个卤素，例如氯或溴取代的噻吩基。
另一方面，本发明提供式VII化合物，即具有以下结构的式I化合物：
Figure A200680039051D00561
式VII
其中
两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置独立选自被以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、-C0-C3烷基-OH、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NC(O)R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.3.1]环系中的0或1个碳原子任选被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代；
[3.3.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R13是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被芳基(例如苯基或萘基，更优选为苯基)、羟基或卤素取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基(例如CF3或CH2CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3或OCH2CF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
另一方面，本发明提供式VIII化合物，即式VII化合物，其中环A是苯基或萘基(优选苯基)，所述基团任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2R10R11。
另一方面，本发明提供式VIIIa和VIIIb化合物，即具有以下结构的式VIII化合物：
Figure A200680039051D00581
或
Figure A200680039051D00582
式VIIIa    式VIIIb
其中，
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-SO2R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
在一些方面，本发明提供式VIIIc或VIIId化合物，即具有以下结构的式VIII化合物：
Figure A200680039051D00591
或
Figure A200680039051D00592
   式VIIIc    式VIIId
其中X是-CH2--以及R3、R4、R5、R6、R7和环B同式VIIIa和VIIIb中所定义。
在另一方面，本发明提供式VIIIe或VIIIf化合物，即具有以下结构的式VIII化合物：
Figure A200680039051D00601
或
式VIIIe       式VIIIf
其中X是-O-以及R3、R4、R5、R6、R7和环B同式VIIIa和VIIIb中所定义。
在另一方面，本发明提供式VIIIg或VIIIh化合物，即具有以下结构的式VIII化合物：
或
Figure A200680039051D00604
式VIIIg       式VIIIh
其中X是-S(O)0-2-以及R3、R4、R5、R6、R7和环B同式VIIIa和VIIIb中所定义。
在另一方面，本发明提供式VIIIm或VIIIn化合物，即具有以下结构的式VIII化合物：
Figure A200680039051D00605
或
式VIIIm           式VIIIn
其中X是-NR15-以及R3、R4、R5、R6、R7和环B同式VIIIa和VIIIb中所定义。
在一些方面，本发明提供VIIIo化合物，即任意一种式VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg、VIIIh、VIIIm或VIIIn中的化合物，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中
R3是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基或CN；
R4是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代烷氧基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-R10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；和
R3是H、C1-C6烷基-SO2R10R11或卤素。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R6和R7独立为H或甲基。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R3和R5独立为H、卤素或甲基。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R4是H、卤素(一方面，I、Br、F或Cl)、任选被卤素或羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中其中R4是苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R4是-NR10R11。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R4是-NR10R11，并且R3、R5、R6和R7是H。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R3、R5、R6和R7是H。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R4是氯。
在其它方面，本发明提供任意一种式VIII或VIIIa-VIIIo的化合物，其中R4是氯，并且R3、R5、R6和R7是H。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中至少一个R3、R4或R5是氯，并且R6和R7是H。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R3、R5、R6和R7是H。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4是氯。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4是氯，并且R3、R5、R6和R7是H。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中至少一个R3、R4或R5是氯，并且R6和R7是H。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CN；
R4是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C4烷基)、-NR10R11、C1-C4烷酰基，和
R5是氢、C1-C4烷基、-SO2NR10R11或卤素。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4是卤素(一方面，F或Cl)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4、R5、R6和R7是氢。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3或CN；
R4是噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基；和
R5是氢、C1-C4烷基、-SO2NR10R11或卤素。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4是卤素(一方面，F或Cl)、CH3、OCH3、CF3或OCF3。
另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R3是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、CF3或CN；
R4是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、CN、-NR10R11、C2-C3烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基或噻吩基；
R5是氢、CH3或F；和
R6和R7独立为氢或卤素。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4是CF3或OCF3。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1或2个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、CN或NO2。
还是另一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基环，所述环中的每个任选被1、2或3个独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代(例如F)。
一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R6和R7独立为氢或甲基。
一方面，本发明提供式VIII或VIIIa-VIIIo化合物，其中R3和R5独立为氢、卤素或甲基。
另一方面，本发明提供式IX化合物，即式VII化合物，其中环A是C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
还是另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，即具有以下结构的的式IX化合物：
Figure A200680039051D00641
  式IXa             式IXb
其中
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
还是另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，其中X是NR15。
还是另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，其中X是NR15，其中R15是H、-SO2R’、-C(O)R’或C1-C6烷基，且R’是C1-C6烷基、卤代烷基或苯基，所述基团任选被1至3个独立的以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN或NO2。
还是另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，其中X是O。
另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，其中X是-S(O)0-2-。
另一方面，本发明提供式IXa或IXb化合物，其中X是-C-、-CH-、-CH2-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13。
在一些方面，本发明提供式IXc化合物，即任意一种式IX、IXa或IXb中的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
还是另一方面，本发明提供式IX-1化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环丙基。
还是另一方面，本发明提供式IX-2化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环丁基。
还是另一方面，本发明提供式IX-3化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环戊基。
还是另一方面，本发明提供式IX-4化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环己基。
还是另一方面，本发明提供式IX-5化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环庚基。
还是另一方面，本发明提供式IX-6化合物，即任意一种式IXa、IXb或IXc中的化合物，其中环B如上所定义且其中所述的C3-C8环烷基是环辛基。
另一方面，本发明提供式X化合物，即式VII化合物，其中环A是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的杂芳基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2R10R11。
另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，即具有以下结构的式X化合物：
Figure A200680039051D00671
或
Figure A200680039051D00672
式Xa          式Xb
其中，
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
B-环是杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.3.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
还是另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，其中X是NR15。
还是另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，X是NR15，其中R15是H、-SO2R’、-C(O)R’或C1-C6烷基，且R’是C1-C6烷基、卤代烷基或苯基，所述基团任选被1至3个独立的以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN或NO2。。
还是另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，其中X是O。
还是另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，其中X是-S(O)0-2-。
还是另一方面，本发明提供式Xa或Xb化合物，其中X是-C-、-CH-、-CH2-，其中-C-、-CH-基团任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、  -CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13。
在一些方面，本发明提供式Xc化合物，即任意一种式Xa或Xb中的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式X-1化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是吡啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。在一些实施例化合物中，所述吡啶基被卤素(例如氯)取代。
另一方面，本发明提供式X-2化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是嘧啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
还是另一方面，本发明提供式X-3化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是哒嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
还是另一方面，本发明提供式X-4化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是吡嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
还是另一方面，本发明提供式X-5化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是噻吩基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
还是另一方面，本发明提供式X-6化合物，即任意一种式Xa、Xb或Xc中的化合物，其中环B如上所定义且所述杂环基是呋喃基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI化合物，即式VII化合物，其中环A是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或S，S-二氧化硫吗啉基的杂环烷基，所述环中的每个任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2R10R11。
另一方面，本发明提供式XIa和XIb化合物，即具有以下结构的式XI化合物：
Figure A200680039051D00701
或
Figure A200680039051D00702
式XIa          式XIb
其中
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能在-C-上取代)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
B-环是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
还是另一方面，本发明提供式XIa或XIb化合物，其中X是NR15。
还是另一方面，本发明提供式XIa或XIb化合物，其中X是NR15，其中R15是H、-SO2R’、-C(O)R’或C1-C6烷基，且R’是C1-C6烷基、卤代烷基或苯基，所述基团任选被1至3个独立的以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN或NO2。。
还是另一方面，本发明提供式XIa或XIb化合物，其中X是O。
另一方面，本发明提供式XIa或XIb化合物，其中X是-S(O)0-2-。
另一方面，本发明提供式XIa或XIb化合物，其中X是-C-、-CH-、-CH2-，其中-C-和-CH-基团任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13。
在一些方面，本发明提供式XIc化合物，即任意一种式XIa或XIb中的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
另一方面，本发明提供式XI-1化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是吡咯烷基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI-2化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是哌啶基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI-3化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是哌嗪基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI-4化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI-5化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是硫吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式XI-6化合物，即任意一种式XIa、XIb或XIc中的化合物，其中所述杂环基是S，S-二氧化硫吗啉基，所述基团任选在一个或多个可取代的位置被独立的如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR10R11，其中R10和R11各自独立为H或C1-C6烷基。
进一个方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
其它一些方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团中的每个是未取代的。
其它一些方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或吡啶基，所述基团中的每个在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、  -NR’C(O)R”、  -NR’SO2R”、  -C(O)R’、  -C(O)OR’、  -C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-CO2R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、-NR10R11和C1-C6烷酰基。
在一些方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-C(O)R’、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
在其它一些方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团中的每个是未取代的。
在其它一些方面，本发明提供式IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc的化合物，其中B-环是三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、C1-C2卤代烷基(例如CF3)、C1-C2卤代烷氧基(例如OCF3)、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、-C(O)R’、C1-C4烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、-NR10R11和C1-C6烷酰基。
在一些方面，本发明提供式XV化合物，即任意一种式Ia至Ie、II、IIIa至IIIf、IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc中的化合物，其中B-环具有以下式：
Figure A200680039051D00751
Figure A200680039051D00752
或
Figure A200680039051D00753
其中
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、R’C(O)R”、卤素或CF3；以及其中虚线键表示任选的双键。
在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00754
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-NR’C(O)R”、卤素或CF3。
在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00755
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-NR’C(O)R”、卤素或CF3。
在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-NR’C(O)R”、卤素或CF3。
在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-NR’C(O)R”、卤素或CF3。
在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00763
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-R’C(O)R”、卤素或CF3；且虚线键表示任选的双键。在其它方面，本发明提供式XV化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00764
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-R’C(O)R”、卤素或CF3；且虚线键表示任选的双键。
在其它方面，本发明提供式XIV化合物，即任意一种式Ia至Ie、II、IIIa至IIIf、IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc中的化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00771
或
Figure A200680039051D00772
其中R30是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫代、卤素、CF3或苯基。
在其它方面，本发明提供式XVI化合物，其中B-环具有式：
在其它方面，本发明提供式XVI化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00774
在其它方面，本发明提供式XVI化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00775
在其它方面，本发明提供式XVI化合物，其中B-环具有式：
在其它方面，本发明提供式XVII化合物，即任意一种式Ia至Ie、II、IIIa至IIIf、IV-1至IV-6、IVa至IVf、V-1至V-6、Va至Vf、VI-1至VI-6、VIa至VIf、VIIIa至VIIIg、VIIIh、VIIIm、VIIIn、IX-1至IX-6、IXa、IXb、IXc、X-1至X-6、Xa、Xb、Xc、XI-1至XI-6、XIa、XIb、XIc中的化合物，其中B-环具有式：
或
Figure A200680039051D00782
在其它方面，本发明提供式XVII化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00783
在其它方面，本发明提供式XVII化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00784
在其它方面，本发明提供式XVII化合物，其中B-环具有式：
Figure A200680039051D00785
在其它方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，包括其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐，具有结构：
Figure A200680039051D00791
或
Figure A200680039051D00792
式VIIa    式VIIb
其中
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能在-C-上取代)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2R10R11；
桥连环包括稠合吡唑环，所述稠合吡唑环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR’、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；以及R10和R11可以一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S；
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基(例如CF3)、C1-C4卤代烷氧基(例如OCF3)、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2；和
R’是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
包括其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐。
还是另一方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，其中X是NR15。
还是另一方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，其中X是NR15，其中R15是H、-SO2R’、-C(O)R’或C1-C6烷基，且R’是C1-C6烷基、卤代烷基或苯基，所述基团任选被1至3个独立的以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基(例如CF3)、卤代烷氧基(例如OCF3)、羟基、CN或NO2。
还是另一方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，其中X是O。
另一方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，其中X是-S(O)0-2-。
另一方面，本发明提供式VIIa或VIIb化合物，其中X是-C-、-CH-、-CH2-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13。
在一些方面，本发明提供式VII化合物，其中环A是芳基，例如苯基，所述环A任选被1至5个独立的以下基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在一些示例化合物中，所述环是任选被1至5个卤素，例如氯、溴、碘或氟取代的苯环。
在一些方面，本发明提供式VII化合物，其中环A是杂芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基，所述环A任选被1至5个独立的以下基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。在一些示例化合物中，所述环是任选被1至2个卤素，例如氯或溴取代的噻吩基环。
还是另一方面，本发明提供组合物，包括式I化合物或其盐和至少一种可药用溶剂、辅料、赋形剂、载体、粘合剂或崩解剂。
还是另一方面，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法，包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其盐。
另一方面，本发明的化合物和Notch具有最小限度的相互影响或优选没有相互影响。
在一些方面，所述化合物选自：
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
5-叔丁基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
5-苄基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-异丙基-苯基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-环己基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-羟基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲硫基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-氧杂-4，12-二氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-5-基]-乙醇；
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙酰氨基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-氨基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]-2(6)，3-二烯-3-醇；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-3-醇；
16-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-9，16-二氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3(8)，4，6-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(2种对映异构体)；
11-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，11-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十一碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-乙酮；
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-2-甲基-丙-1-酮；
乙酸2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-羧酸烯丙酯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基胺；
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
3-氯-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基磺胺基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-氧杂-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-乙基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(2种对映异构体)；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-醇(2种对映异构体)；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺(2种对映异构体)；
N-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-基]-乙酰胺(2种对映异构体)；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯；
[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-甲醇；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸叔丁酯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4-氨基-3-硫杂-5，12-二氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，4-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10，10-二氟-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-甲氧基甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-1-甲氧基羰基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-1-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(2-吡啶磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(3-吡啶磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-吡啶磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-氰基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
二甲基氨基甲酸12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-基酯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10羧酸甲酯；
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-乙醛；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-四环[6.3.1.02，6.09，11]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-噻唑-2-基-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10，10-二氟-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-甲磺酰基-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
11-(4-氯-苯磺酰基)-9，9，10，10-四氟-4，5，11-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十一碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-氟-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；和
12-(4-氯-苯磺酰基)-7，7-二氟-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
包括单独的立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐。
在其它一些方面，所述化合物选自具有以下示例结构：
Figure A200680039051D00861
Figure A200680039051D00871
Figure A200680039051D00881
通式I化合物包括如本发明公开的磺酰胺衍生物和/或该化合物的可药用盐、溶剂化物或多晶形物。此外，本发明化合物包括由取代基团选择而产生的单独的立体化学和几何异构体、互变异构体和其混合物。本发明包括以纯的形式和混合物的形式以及外消旋混合物的形式存在的所有这些立体异构体。
定义
以下定义和说明是针对整个申请文件(包括说明书和权利要求书)的全文中所用的术语。在整个说明书和所附的权利要求书中，所给出的的通式或名称包含所有的异构体，例如立体异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体和所存在的这些异构体的混合物，及其可药用盐和溶剂化物，例如水合物。
应当注意的是，在说明书和所附的权利要求书中，单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数形式，除非文中另有其它清楚的规定。因此，例如当提及包括“化合物”的组合物时，其包括两种或多种化合物的混合物。还应当注意的是，术语“或”通常使用的意思包括“和/或”，除非文中另有其它清楚的规定。
当指出多个取代基与结构相连时，应当理解的是，所述取代基可以相同或不同。因此，例如“Rm任选被1、2或3个Rq基团取代”定义为Rm被1、2、3或4个Rq基团取代，其中Rq基团可以是相同或不同。本领域技术人员应当理解对于任何包括一个或多个取代基的基团，并非意图向该基团引入任何空间上不可行和/或合成上不可行的取代基或取代基团。
APP，淀粉样前体蛋白被定义为任何APP多肽，包括APP异变体、突变体和异构体(isoform)，例如美国专利5,766,846中所公开的。
β，淀粉样蛋白β肽被定义为由于β-分泌酶的调节而从APP断裂的任何肽，包括39、40、41、42和43氨基酸肽，并且从β-分泌酶断裂点延伸至39、40、41、42和43氨基酸。
“可药用”是指从毒理学和/或安全的角度上讲对患者而言是可接受的那些性质和/或物质。
“治疗有效量”的定义如下：减少或减轻被治疗疾病的至少一种症状或减少或延迟疾病的一种或多种临床标记或症状发作的有效量。
“烷酰基”表示酰基基团Alk-C(O)-，其中Alk为本申请所定义的烷基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基-丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基等。
本发明的“烷基”和“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。应当理解在取代基的烷基链短于或长于6个碳原子的情况时，在第二个“C”原子上将作如此的定义，例如“C1-C10”表示至多10个碳原子。该术语还包括取代的烷基，并且是指以下的烷基，其中1个或多个氢原子被选自独立的以下基团取代：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以是环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代、氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基和磺酸。
“亚烷基”表示二价烷基，其中烷基如上所定义。
“芳氧基”表示-O-芳基，其中芳基如本申请所定义。更优选地，芳氧基的芳基部分是苯基或萘基，更优选为苯基。
“芳基烷基”表示-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本申请所定义。
本发明的术语“卤素”表示氟、溴、氯和/或碘。
“烯基”和“C2-C6烯基”表示具有2-6个碳原子和一至三个双键的直链和支链烃基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。该术语还包括取代的烯基，并且是指以下的烯基，其中1个或多个氢原子被选自独立的以下基团取代：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以是环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代、氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基和磺酸。
“炔基”表示一价支链或非支链、不饱和或多不饱和烃链，其具有约2至20个碳原子，例如2至10个碳原子且包括至少一个三键，优选1至3个三键。该术语还包括取代的烯基，并且是指以下的炔基，其中1个或多个氢原子被选自独立的以下基团取代：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以是环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代、氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基和磺酸。
“环烷基”表示具有三至十二个碳原子的饱和碳环基。环烷基可以是单环、多环稠合系或二环或多环桥连系(bi or polycyclic bridged system)，例如金刚烷基或二环[2.2.1]庚基。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基是环戊基、环己基和环庚基。本申请的环烷基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，所述环烷基可以任选被例如以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“芳基”表示芳族碳环基，其具有芳族单环(例如苯基)或至少一个环是芳族的多稠合环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，所述基团任选被单-、二-或三取代。本发明优选的芳基有苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、萘满基(tetralinyl)或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。本申请的芳基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，所述芳基可以任选被例如以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“氧代”表示＝O。
本发明中的“卤素”表示氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”表示具有如上所定义的烷基中的一个或多个氢被卤素替代所得的基团。所述卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
“杂芳基”表示至少一个或多个具有5-、6-或7-元环的芳香环系，其包括具有9-11个原子的稠合环系，且其中包括至少一个且至多四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、异噻唑、萘啶基(naphthyridinyl)、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基(chromonyl)、色满酮基(chromanonyl)、N-氧化吡啶基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinone)、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并噁唑啉酮基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化喹啉基、N-氧化吲哚基、N-氧化二氢吲哚基、N-氧化异喹啉基、N-氧化喹唑啉基、N-氧化喹喔啉基、N-氧化酞嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化二氢吲嗪基、N-氧化吲唑基、N-氧化苯并噻唑基、N-氧化苯并咪唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基、N-氧化四唑基、S-氧化苯并噻喃基、S，S-二氧化苯并噻喃基。本申请的杂芳基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，所述杂芳基可以任选被例如以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”表示一个或多个具有4-、5-、6-或7-元环的烃环系，其包括具有9-11个原子的稠合环系，且其中包括至少一个至至多4个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫吗啉基、S-氧化硫吗啉基、S，S-二氧化硫吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基(homothiomorpholinyl)、S，S-二氧化高硫吗啉基、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、S-氧化四氢噻吩基、S，S-二氧化四氢噻吩基和S-氧化高硫吗啉基。本申请的杂环基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，所述杂环基可以任选被例如以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
大部分化合物由Autonom 2000 4.01.305(Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado)或ChemDraw v.10.0(Cambridgesoft at 100Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140)命名。或者，化合物名称是根据IUPAC规则产生的。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因而所述化合物可以以不同的立体异构体形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体、手性非外消旋体或非对映异构体。在这些情况下，单纯的对映异构体，即光学活性的形式，可以通过不对称合成获得或通过对外消旋体进行拆分而获得。外消旋体的拆分可以通过例如以下的方法完成：常规方法例如拆分剂(resolving agent)存在下进行结晶；使用例如手性HPLC柱的色谱法；或用拆分剂使外消旋混合物衍生化，生成非对映异构体，通过色谱法分离非对映异构体，并除去拆分剂以生成对映异构体富集形式的初始化合物。上述任何步骤都可以重复以增加化合物的对映异构体纯度。
无毒性的可药用盐包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或有机酸盐例如甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。类似地，可药用阳离子包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员会知晓各种不同的无毒性的可药用盐。本发明还包括式I化合物的前药。
本发明还包括式I化合物的酰化前药(acylated prodrugs)。本领域技术人员会知晓不同的合成方法，可利用这些方法来制备式I所包含的化合物的无毒性可药用盐和酰化前药。
术语“酸性前药基团(acid prodrug group)”表示在体内转换为式I的活性羧酸化合物的部分。这种前药基团在本领域中是公知的，并且通常包括形成酯的基团，以形成酯前药，例如苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、酞酰基(phthalidoyl)、乙氧基羰基氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基和任选被N-吗啉代取代的(C1-C6)烷氧基，以及形成酰胺的基团，例如二(C1-C6)烷基胺基。优选的前药基团包括形成酯的C1-C6烷氧基，以及形成该酸的盐的O-M+，其中M+表示阳离子。优选的阳离子包括钠离子、钾离子和铵离子。其它阳离子包括镁离子和钙离子。更优选的前药包括O＝M++，其中M++是二价阳离子，例如镁或钙。
当本申请描述的化合物包括烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物包括顺、反、Z-和E-构型。同样地，所有互变异构体形式也包括在内。
本发明还包括式I化合物的前药。本领域技术人员会知晓不同的合成方法，可利用这些方法来制备式I所包含的化合物的无毒性可药用前药。本领域技术人员会知晓各种不同的无毒性可药用溶剂，例如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲基亚砜。
通式I的化合物可以以含有常规无毒性的可药用载体、辅料和赋形剂的单位剂量制剂的形式，经口服、局部给药、胃肠外、通过吸入或喷雾或直肠给药。本申请所用的术语“胃肠外”包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。此外，还提供包括通式I的化合物和可药用载体的药学制剂。一种或多种通式I化合物可以与一种或多种无毒性的可药用载体和/或稀释剂和/或辅料，以及其它活性成分(如果需要的话)结合而存在。包含通式I化合物的药物组合物可以为适合口服使用的形式，例如片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。
用来口服使用的组合物可以根据本领域任何已知的制备药物组合物方法进行制备，并且该组合物可包括一种或多种以下的试剂以提供药学上优质口感好的药品，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包括活性成分，以及混合有适于制备片剂的无毒性可药用赋形剂。例如，这些赋形剂可以为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者它们可由公知的技术进行包衣。在一些情况下，所述包衣可由已知的技术制备，以延迟崩解和胃肠道中的吸收，从而提供长期的缓释作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分和惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可以是软明胶胶囊，其中活性成分和水或油媒介例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合物。
口服制剂还可以是锭剂。
水性悬浮液包括活性成分以及混合有适于制备水性悬浮液的赋形剂。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯烃和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯和长链脂肪醇(例如十七乙烯氧基十六醇)的缩合产物，或氧化乙烯和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯和衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述水性悬浮液还可包括一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以如下配制：将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制。所述油性悬浮液可包括增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了提供口感好的药品，可以加入甜味剂和调味剂。可以加入抗氧化剂例如抗坏血酸，对这些组合物进行防腐处理。
适于通过加入水来制备水性悬浮液的分散粉末和颗粒提供活性成分以及混合有分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂已经在上述内容中举例提及。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶状物，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯和氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳化剂还可包括甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂一起配制，所述甜味剂例如为甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖。该制剂还可以包括缓和剂(demulcent)、防腐剂和调味剂和着色剂。所述药物组合物可以是无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用如上所述的那些合适分散剂或润湿剂和悬浮剂配制而成。所述无菌注射的药品还可以是在无菌胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如以1，3-丁二醇溶液的形式。在可接受的媒介和溶剂中，可使用水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
通式I化合物还可以以栓剂的形式给药，例如药物的直肠投药。这些组合物可以通过将药物和合适的非刺激性赋形剂混合而制备得到，所述赋形剂在常温是固体但是在直肠温度是液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可油和聚乙二醇。
通式I化合物可以在无菌介质中经胃肠外给药。基于所使用的赋形剂和浓度，该药物要么悬浮于媒介中，要么溶于媒介中。有利的是，可将辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介中。
对于眼睛或其它外部组织(例如口或皮肤)的疾病或障碍，优选将制剂以局部用凝胶、喷雾剂、软膏(ointment)或乳膏(cream)或栓剂的形式施用，所述制剂所包含的活性成分占总量例如0.075至30％w/w，优选0.2至20％w/w且最优选0.4至15％w/w。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水可混溶的软膏基质一起使用。
或者，可以利用水包油乳膏基质将活性成分配制在乳膏中。如果需要的话，乳膏基质的水相可包括，例如至少30％w/w的多元醇例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部用制剂可以适宜地包括能提高活性成分透过皮肤或其它受感染区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。本发明化合物还可以通过透皮仪器(transdermal device)给药。局部给药优选使用储蓄器(reservior)、多孔膜型贴剂或固体基质类的贴剂来完成。在每种情况下，活性剂经由膜从储蓄器或微胶囊中连续递送活性剂能透过的粘合剂上，所述粘合剂与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性剂经皮肤被吸收，则可将活性剂的受控和预定的药流给药至接受者。在微胶囊的情况中，包胶剂(encapsulating agent)还可以起膜的作用。透皮贴剂可利用粘合剂体系(例如丙烯酸(酯)类乳液)和聚酯贴剂在合适的溶剂体系中包含化合物。本发明的乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可仅包含乳化剂，但是其也可包括脂肪或油与，或者脂肪和油与至少一种乳化剂的混合物。优选地，一起包括亲水乳化剂和起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。共同地，一种或多种乳化剂，有或没有稳定剂，组成了所谓的乳化石蜡，而该石蜡和油和脂肪一起组成了所谓的乳化软膏基质，乳化软膏基质形成乳膏制剂的分散的油相。适合在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span 80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠等。根据达到预期的化妆特性选择适用于制剂的油或脂肪，因为活性化合物在大多数可用于药学乳液制剂的油中的溶解度非常小。因此，所述乳膏应当优选是非油脂性的、非着色性的并且可洗涤的产品，并且具有足够的稠度，以避免从管或其他容器中泄露。可以使用直链或支链、烷基单酯或烷基二酯，例如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰油酸的丙二醇二酯、豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯混合物。取决于所需的特征，这些物质可以单独使用或混合使用。此外，可以使用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适于对眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂。该制剂中的抗炎活性成分的浓度优选是0.5至20％，更有利地是0.5至10％，尤其是约1.5％w/w。为了治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于标明的给药途径的辅料混合。所述化合物可以与以下物质混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐或钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后压片或或装入胶囊，以供常规的给药。这样的胶囊或片剂可包括受控释放的制剂，如同提供在活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体一样。胃肠外给药的制剂可以是水性或非水性的等张无菌注射液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒与一种或多种用于口服给药制剂的载体或稀释剂制备得到。化合物可溶在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或多种缓冲液中。其它的辅料和给药方式在药学领域是公知的。
以约0.1mg/千克体重/天至约140mg/千克体重/天的剂量水平可用于治疗上述适应症(每患者约0.5mg/天至约7g/天)。可以与载体材料一起混合用来制备单一剂型的活性成分的量将随着被治疗的主体和具体的给药方式而变化。剂量单位形式通常包含约1mg至约500mg的活性成分。日剂量可以是每天给药一至四次。就皮肤病症而言，可以将本发明化合物的局部用制剂每天对受感染的区域施用二至四次。
适于吸入或吹入的制剂包括粉末剂，以及在可药用水性或有机溶剂或水性溶剂和有机溶剂混合物中的溶液剂和悬浮液。液体或固体组合物可包括合适的上述可药用赋形剂。可将组合物经口或鼻呼吸的途径给药，达到局部或全身的效果。可以将所述组合物蒸发或使用惰性气体而雾化，然后由雾化/蒸发装置中直接呼吸，或者可将雾化装置与面罩蓬(facemask tent)或间歇性正压呼吸器连接。
然而，应当了解的是，对于任何具体患者而言，具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速度、药物联用以及正在进行治疗的具体疾病的严重性。
对于非人类动物的给药而言，可将所述组合物添加至动物饲料或饮水中。可按照便利的方法配制动物饲料和饮水组合物，以使得动物在获取饮食的同时，获取治疗合适量的组合物。也可便利地将所述组合物作为与混合物，添加至饲料或饮用水中。
在此全部引入本申请披露的所有文章和引用文献(包括专利在内)，作为参考。
下述的实施例进一步阐述了本发明，但是这些实施例不应解释为限制本申请所述的具体操作的范围和精神。
起始原料和各种中间体可商购获得、由商购获得的化合物制备，和/或利用已知的合成方法制备得到。
合成步骤概述
除非另有说明，商购得到的试剂和溶剂使用时没有进一步纯化。薄层色谱在预先涂覆的0.25mm硅胶板(E.Merck，硅胶60，F254)上进行。使用紫外照射或用磷钼酸、茚三酮或其它常用的染色试剂染色来实现显像。使用Biotage Flash 40系统和预装填的硅胶柱或手工装填柱(E.Merck硅胶60，230-400目)进行快速色谱(flash chromatography)。制备型HPLC在VarianPrepstar高效液相色谱上进行。在Varian Gemini 300MHz光谱仪或BrukerAvance 300MHz光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移记录为ppm(δ)，并且使用未氘化的溶剂共振作为内标进行校准。质谱记录在连接于Agilent 1100系列HPLC的Agilent 1100系列质谱仪上。
HPLC步骤示例
使用以下方法进行高压液相色谱(HPLC)。
方法1：20％[B]:80％[A]至70％[B]:30％[A]的梯度洗脱，时间1.75分钟，然后维持速度为2mL/min，其中[A]＝0.1％三氟乙酸水溶液；[B]＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，在Phenomenex Luna C18(2)4.6mm×30cm柱，3微米填充上进行，在35℃进行210nm检测。
方法2：利用10-20％ EtOH或异丙醇的己烷溶液进行等梯度洗脱，在Chiralcel OD或Chiralcel OJ 2cm×25cm柱上进行，在室温进行220nm检测。
本发明的化合物可以用有机合成领域已知的方法来制备。例如，本发明的化合物以及中间体，可以使用如下所示的溶液或固相技术，由已知的方法来合成。制备本发明化合物的代表性操作概述于以下方案中。
此外，正如对本领域的技术人员明显的是，为防止某些官能团进行不期望的反应，常规的保护基团可能是必要的。不同官能基团的合适保护基团以及对具体官能基团的保护和脱保护的条件在本领域是公知的。例如，T.W.Greene and G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，SecondEdition，Wiley，New York，1991及其所引用的参考文献中描述了众多的保护基团。
方案1
Figure A200680039051D00991
在方案1中，R10、R3’、R4、R3和R11如式I中所定义，并且通过将酮、等当量的酸(例如4-甲苯磺酸)、能够形成烯胺的等当量的碱(例如，吡咯烷)在溶剂(例如甲苯或高沸点烃类溶剂中)回流，使所述酮转化成烯胺，同时使用Dean-Stark分水器或其它脱水装置除水。对等份进行NMR分析证明了反应完成，然后用NaHCO3水溶液，接着用NaCl饱和溶液洗涤基于甲苯的反应混合物，以分离出烯胺。干燥后，除去溶剂，得到产物，该产物适于直接用于下一步反应。
使该烯胺与等当量的叠氮化物(例如如上所述的苄基叠氮化物(还可以使用其它的叠氮化物，例如C1-C6烷基叠氮化物或被例如OMe(甲氧基)、卤素或Me(甲基)取代的苄基叠氮化物)在四氢呋喃或高沸点醚溶剂中回流，以将该烯胺转化为三唑。在TLC显示反应完成后，用EtOAc(乙酸乙酯)稀释基于THF的反应混合物，以分离出三唑，然后用0.5M柠檬酸洗涤，接着用NaCl饱和溶液洗涤，然后干燥反应混合物并过滤。蒸发溶剂，得到产物，该产物经快速色谱纯化。如果需要，将该三唑化合物与Pd/C催化剂和过量的甲酸铵在甲醇或其它更高级醇中搅拌，以除去该三唑化合物的苄基。在TLC显示反应完全后，在对反应混合物进行过滤和浓缩后，分离出脱苄基的三唑(de-benzylated triazole)。如果需要，用色谱柱或制备型HPLC纯化该三唑。可以使用现有技术的方法，对该三唑进一步处理(转化成酰胺、烷基化物、磺酰化物等)。
方案2
Figure A200680039051D01001
6-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-吡啶-2-羧酸甲酯(2)
6-溴-2-吡啶羧酸甲酯(1)(5.0g，23.1mmol)、乙酸钠(5.7g，3.0当量)、三(邻甲苯基)膦(0.7g，2.3mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(0.34g，0.93mmol)和丙烯酸叔丁酯(3.6g，1.2当量)在甲苯(25mL)中混合，将所得的浆状物在氮气氛围下于110℃加热约12-16小时。冷却至室温后，过滤除去沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用1M柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。除去溶剂，使生成的黄色固体从EtOAc/己烷中结晶，得到纯净的产物，为黄色固体。MS：m/z(EI+)264.1。
6-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-哌啶-2-羧酸甲酯(3)
将化合物2(1.0g)溶于冰醋酸中(10mL)并加入PtO2(100mg)。氢化反应在Parr摇床于55psi进行3天。经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到期望的产物，为黄色油状物。1H NMR(CD3OD)δ 3.73(s，3H)，3.40-3.33(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.34-2.29(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.76-1.68(m，3H)，1.50-1.33(m，11H)，1.11-1.02(m，1H)。
6-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(-4)
将化合物3(970mg)溶于二氯甲烷(10mL)中。然后加入三乙基胺(0.81mL)和(Boc)2O(640mg)。所得的混合物在室温搅拌过夜。混合物再用二氯甲烷(50mL)稀释，并用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，盐水洗涤1次。在用MgSO4处理并过滤后，通过旋转蒸发仪除去溶剂，得到期望的产物，为浅黄色油状物。1H NMR(CD3OD)δ 4.85(bs，1H)，4.24(bs，1H)，3.76(s，3H)，2.36-2.31(m，4H)，1.86-1.50(m，24H)。
当然，当化合物3转化为化合物4时，可以使用其它保护基团，例如Cbz(苄氧羰基)或苄基。
通过在有机溶剂中用强碱处理化合物4，从而引起迪克曼(Dieckman)环化反应，将其转化为化合物5。合适的强碱包括乙醇钠、叔丁醇钾和二异丙基氨基锂、KHMDS等。合适的有机溶剂包括乙醇、THF、DMF等。产物的分离由强碱中和，完后进行萃取来完成。化合物5的纯化通过重结晶、快速色谱法或制备型HPLC来完成。
化合物5用洁净的三氟乙酸处理，然后蒸去过量的酸和任何存在的溶剂，将其转化为化合物6的三氟乙酸盐。
用磺酰氯(例如4-氯苯基磺酰氯(如上所述))和三乙基胺在二氯甲烷中处理化合物6的三氟乙酸盐，将其转化为化合物7。通过用EtOAc稀释反应混合物，然后用弱酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用干燥剂处理，过滤并蒸发溶剂，分离得到化合物7。化合物7的纯化通过重结晶、快速色谱法或制备型HPLC完成。
用过量的肼在乙醇或更高沸点的醇中处理化合物7，并回流混合物，将其转化为化合物8。蒸去过量的肼和醇溶剂，分离出化合物8。化合物8的纯化通过重结晶、快速色谱法或制备型HPLC来完成。
在磷酰氯(其可用作溶剂)存在下，对化合物8进行加热，将其转化为化合物9。蒸发除去过量的磷酰氯，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，接着用弱碱水溶液洗涤，从而分离出化合物9。化合物9用现有技术已知的方法进行纯化，或直接用于随后的反应中而没有纯化。
将化合物9溶于甲醇并且在催化剂Pd/C和过量的甲酸铵存在下搅拌，将其转化为化合物10。在化合物9转化完全后，过滤除去Pd/C催化剂，并通过蒸发除去过量的甲酸铵和甲醇溶剂，分离得到化合物10。化合物10的纯化通过重结晶、快速色谱法或制备型HPLC来完成。
本发明的某些化合物可经已知的反应和官能基转化由本发明的其它化合物制备得到。这些转化的实例有酯解(ester hydrolysis)、酰胺化和还原性烷基化；这些的实施例描述在下述的制备中。起始原料是商购获得的或者如以下实施例所述利用已知的方法制备得到。
下述的实施例示例了包含在本发明内的化合物，这些实施例并非解释为限制本申请公开的内容。本发明范围内的类似结构和替代的合成途径对于本领域技术人员来说是显而易见的。
一些中间体的制备：
制备例1
Figure A200680039051D01021
9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐
将伪石榴碱(pseudo-pelletierine)(3.35g，21.9mmol)溶于1，2-二氯乙烷(18mL)中，并在充分搅拌下一次加入全部氯甲酸1-氯乙酯(4.7g，33mmol)。在室温搅拌30分钟后，将搅拌混合物在90℃水浴中加热3小时并利用氮气流进行蒸发。将残余物吸收在无水MeOH(25mL)中，并缓慢加热回流2小时，并利用氮气流进行蒸发。将所得的固体再次吸收在无水MeOH中，并在90℃水浴中加热并再次蒸发，生成3.8g所述的盐酸盐。MS(ES)m/e 140.0(M+H)+。
将盐酸胺(amine hydrochloride)(2.98g，16.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和4M NaOH(11mL)水溶液中。在充分搅拌下，向反应混合物中一次加入全部的4-氯苯磺酰氯(5.07g，24mmol)。在室温搅拌16小时后，加入N，N-二乙基-乙二胺(1.39g，12mmol)并搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用NaHSO4水溶液酸化至pH值为4。分离水相，并用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用5％NaHSO4(3次)、水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并蒸发，蒸发后生成5.03g产物。通过将产物的二氯甲烷溶液施加至硅胶柱上并洗脱(0-10％EtOAc/二氯甲烷)，任选地对产物进一步纯化，蒸发后，得到纯化的产物。MS(ES)m/e 314.0(M+H)+。
基本上按照上述操作，得到以下的化合物。
9-(4-碘苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮：MS(ES)m/e 406.0(M+H)+。
8-(4-氯苯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 300.0(M+H)+。
8-(4-溴苯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 344.0(M+H)+。
8-(4-碘苯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮：MS(ES)m/e 391.0(M+H)+。
3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯：MS(ES)m/e 262.0(M+Na)+。
制备例2
2-溴-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮和2-氨基-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮
Figure A200680039051D01031
将溴化铜(34.6mg，0.12mmol)加入到酮(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，31mg，0.10mmol)溶于乙酸乙酯(0.8mL)和氯仿(0.4mL)中的溶液中。将反应混合物在85℃水浴中搅拌4小时，LC-MS显示几乎所有的酮都消耗掉。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤，并用10％ NaHSO3、水、盐水洗涤，然后经硅胶柱干燥(Na2SO4)，蒸发生成粗2-溴-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。MS(ES)m/e 392.0(M+H)+。
将所得溴酮(25mg)溶于THF(2mL)中，并将其加入氢氧化铵中，盖住反应混合物在85℃水浴中搅拌4小时。冷却至室温后，对反应混合物进行蒸发，用二氯甲烷稀释，并用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，蒸发生成粗2-氨基-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。MS(ES)m/e329.0(M+H)+。
基本上按照上述操作，得到以下的化合物。
2-溴-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯：MS(ES)m/e392.0(M+H)+。
制备例3
2-乙酰基-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮
Figure A200680039051D01041
将酮，即(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，94mg，0.30mmol)在氮气气氛下溶于THF(1.5mL)中，在室温充分搅拌，通过注射器一次加入全部二异丙基氨基锂(1.0M环己烷/THF溶液，1.0mL，1.0mmol)。在搅拌15分钟后，向反应混合物一次加入全部丙酮腈(pyruvonitrile)(140mg，2.0mmol)，并在室温剧烈搅拌30分钟，在60℃浴中剧烈搅拌24小时。当水浴加热到70℃时，在氮气流下部分蒸发反应混合物。用水和二氯甲烷溶解黑色残余物并用NaHSO4水溶液酸化。分离有机相，并将其与水相的二氯甲烷萃取液合并。有机相用0.1M NaOH洗涤(3次)，合并碱性洗涤液，并用NaHSO4水溶液酸化至pH值为1-2。该酸性相用二氯甲烷萃取(3次)，并将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤(2次)，然后干燥(Na2SO4)，蒸发生成褐色固体产物。MS(ES)m/e 356.0(M+H)+。
实施例1
Figure A200680039051D01051
9-苄基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮
向-78℃的2，5-二氢呋喃(3.5g，49.9mmol)的CH2Cl2/MeOH(10:1)的搅拌混合物中加入NaHCO3(3.5g)。将过量的臭氧鼓泡进入该混合物中，保持45分钟。随后所得的混合物在-78℃用N2气流吹洗10分钟。向该反应混合物中加入PPh3(6.6g，25mmol)。历时48小时，将该反应混合物缓慢加热至室温。对该反应混合物进行过滤，除去固体NaHCO3，然后减压浓缩到原体积的一半。向该粗混合物中加入水(10mL)。向该粗醛的水溶液中加入丙酮-1，3-二羧酸(3.65g，25.0mmol)和乙酸钠(2.2g，26.25mmol)。将苄胺(2.68g，25.0mmol)溶于HCl水溶液(3N，16mL)中，随后历时15分钟将其加至搅拌的二醛和二羧酸溶液中。在室温搅拌该反应混合物3天，然后通过加入碳酸钾将pH值调到8。所得的溶液用EtOAc(4×50mL)萃取，干燥有机相(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。所得的残余物通过硅胶色谱纯化，得到3.3g的9-苄基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮，为淡黄色固体。保留时间(分钟)＝0.352和0.243，方法[1]，MS(ESI)232.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.49-7.27(m，5H)，3.91(s，2H)，3.84(d，J＝10.44Hz，2H)，3.71(d，J＝10.44Hz，2H)，3.15(d，J＝5.5Hz，2H)，2.74(dd，J＝15.94，6.05Hz，2H)，2.32(d，J＝15.4Hz，2H)。
实施例2
3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮
向9-苄基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮(1.1g，4.76mmol)的EtOAc/HOAc(6mL，1:1，v/v)搅拌混合物中加入钯/碳(250mg)。在氢气氛围中于室温搅拌所得的混合物2天。通过硅藻土过滤该悬浮液并真空浓缩滤液得到定量的3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮，为黄色油状物。通过加入HCl(3mL，1N HCl水溶液)将该粗混合物转化为相应的盐酸盐。减压浓缩该混合物并重复该过程两次。保留时间(分钟)＝0.231，方法[1]，MS(ESI)142.2(M+H)。
实施例3
Figure A200680039051D01061
9-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮。
向3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮(408mg，2.3mmol)的二氯甲烷(8mL)搅拌混合物中加入Et3N(1.2mL，9.2mmol)和4-氯苯基磺酰氯(582mg，2.76mmol)。在室温搅拌该反应混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。分离出水相并用EtOAc萃取两次(2×25mL)。然后将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，并经硅胶柱纯化残余物(洗脱液是己烷/EtOAc，50/50至100)得到510mg(70％)的9-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮白色固体。保留时间(分钟)＝1.687分钟，方法[1]，MS(ESI)316.1(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.84-7.81(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，4.28-4.27(m，2H)，3.76(d，J＝12.1Hz，2H)，3.61(d，J＝11.5Hz，2H)，2.65(dd，J＝15.93，5.49Hz，2H)，2.46(d，J＝15.93Hz，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 204.3，140.1，139.1，130.1，128.7，71.7，51.7，44.4ppm。
实施例4
9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮。
向9-(4-氯-苯磺酰基)-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮(170mg，0.54mmol)的THF/乙醇(3mL，1/1，v/v)搅拌混合物中加入甲酸乙酯(400mg，5.4mmol)，然后加入乙醇钠(0.61mL的21％乙醇溶液)。加热所得的混合物至60℃，保持30分钟，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl溶液(10mL)终止反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2×20mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮，为黄色固体。该粗产物直接带入下步反应而没有进一步纯化。保留时间(分钟)＝1.651分钟，方法[1]，MS(ESI)344.0(M+H)。
实施例5
Figure A200680039051D01072
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-氧杂-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-酮的冰醋酸溶液(0.2mL)中加入一水合肼(0.5mL)。在100℃搅拌该反应混合物1小时，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NaHCO3水溶液终止反应(直到pH>7)。所得的溶液用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱(用50％EtOAc/己烷、80％EtOAc/己烷、100％EtOAc和5％MeOH/EtOAc洗脱)和制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-10-氧杂-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.299分钟，方法1，MS(ESI)340.0(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65-7.63(m，2H)，7.53(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，5.1(s，1H)，4.26(d，J＝7.14Hz，1H)，3.90(ddd，J＝5.0，2.2，2.2Hz，4H)，3.67(dd，J＝11.0，1.65Hz，1H)，3.01(dd，J＝17.58，7.14Hz，1H)，2.82(d，J＝17.58Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 143.3，140.3，137.8，129.7，128.8，126.9，116.2，77.4，73.4，48.3，48.2，24.5ppm。
实施例6
Figure A200680039051D01081
9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮
向9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮·HCl(440mg，2.5mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌混合物中加入Et3N(1.4mL，10mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(700mg，3.22mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。分离出水相并用EtOAc萃取两次(2×25mL)。然后将混合的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩并经硅胶柱纯化残余物(洗脱液是己烷/EtOAc，50/50至100)，得到9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮，为白色固体。保留时间(分钟)＝2.048分钟，方法[1]，MS(ESI)320.0(M+H)。
实施例7
Figure A200680039051D01082
9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-2-羟基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮。
向9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮(160mg，0.50mmol)的THF/乙醇(3mL，1/1，v/v)搅拌混合物中加入甲酸乙酯(500mg，6.76mmol)随后加入乙醇钠(0.56mL的21％乙醇溶液)。加热所得的混合物至60℃保持30分钟，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)终止反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2×20mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-2-羟基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮，为白色固体。该粗产物直接带入下步反应而没有进一步纯化。保留时间(分钟)＝1.985分钟，方法[1]，MS(ESI)348.0(M+H)。
实施例8
Figure A200680039051D01091
12-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向9-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-2-羟基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮粗混合物的冰醋酸溶液(3mL)中加入一水合肼(1mL)。在100℃搅拌该反应混合物1小时，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NaHCO3溶液终止反应(直到pH>7)。所得的溶液用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱(用50％EtOAc/己烷、80％EtOAc/己烷、100％EtOAc和5％MeOH/EtOAc洗脱)和制备型HPLC纯化，得到12-(5-氯-噻吩基-2-磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.649分钟，方法1，MS(ESI)344.0(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(d，J＝4.4Hz，1H)，5.28(b s，1H)，4.56(t，J＝6.04Hz，1H)，3.11(dd，J＝17.58，7.69Hz，1H)，2.66(d，J＝17.58Hz，1H)，2.09-1.92(m，2H)，1.74-1.57(m，3H)，1.44-1.29(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 143.4，139.2，137.7，131.8，127.4，127.0，117.0，48.0，47.9，32.3，31.7，25.4，15.3ppm。
实施例9
Figure A200680039051D01101
9-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮。
在-78℃历时15分钟向9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮(550mg，1.75mmol)的THF(2mL)搅拌混合物中逐滴加入LiHMDS的THF溶液(2.62mL，1.0M，2.62mmol)。在-78℃搅拌所得的混合物30分钟，然后加入MeI(1.24g，8.75mmol)。在-78℃搅拌该反应混合物2.5小时，然后将反应混合物加热至室温，保持15分钟。通过加入饱和NH4Cl溶液(25mL)和EtOAc(25mL)终止反应混合物的反应。分层后用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗混合物得到9-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮，为白色固体。保留时间(分钟)＝2.13分钟，方法[1]，MS(ESI)350(M+Na)。
实施例10
Figure A200680039051D01102
9-(4-氯-苯磺酰基)-2-二甲基氨基亚甲基-4-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮。
向9-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮(500mg，1.52mmol)的DMF(1mL)搅拌混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1mL)。将所得的混合物加热到110℃，保持2小时，然后对反应混合物进行减压浓缩得到预期的产物，为褐色油状物。该粗产物直接带入下一步反应而没有进一步的纯化。保留时间(分钟)＝2.2分钟，方法[1]，MS(ESI)356(M-NMe2+OH+H)。
实施例11
Figure A200680039051D01111
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向9-(4-氯苯磺酰基)-2-二甲基氨基亚甲基-4-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮粗混合物的冰醋酸溶液(1mL)中加入一水合肼(0.5mL)。在100℃搅拌该反应混合物1小时，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NaHCO3水溶液终止反应(直到pH>7)。所得的溶液用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱和制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.72分钟，方法1，MS(ESI)352.0(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81-7.78(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.27(s，1H)，5.2(b s，1H)，4.09(d，J＝4.94Hz，1H)，2.89(q，J＝7.14Hz，1H)，1.82-1.60(m，3H)，1.42-1.34(m，3H)，1.19(d，J＝7.14Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 149.9，140.7，139.0，129.6，128.7，126.4，115.6，55.83，48.6，34.1，31.1，30.9，21.8，15.6ppm。
实施例12
Figure A200680039051D01112
9-(4-氯-苯磺酰基)-2-乙基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮。
在-78℃历时15分钟向9-(4-氯-苯磺酰基)-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮(650mg，2.07mmol)的THF(2mL)搅拌混合物中逐滴加入六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)的THF溶液(3.1mL，1.0M，31mmol)。在-78℃搅拌所得的混合物30分钟，然后加入碘乙烷(EtI)(650mg，8.75mmol)。在-78℃搅拌该反应混合物2.5小时，然后将反应混合物加热至室温，保持15分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)和EtOAc(25mL，1:1，v/v)终止反应混合物的反应。分层后用EtOAc(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗混合物得到9-(4-氯-苯磺酰基)-2-乙基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮，为白色固体。保留时间(分钟)＝2.295分钟，方法[1]，MS(ESI)342(M+H)。
实施例13
Figure A200680039051D01121
9-(4-氯-苯磺酰基)-2-二甲基氨基亚甲基-4-乙基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮。
向9-(4-氯-苯磺酰基)-2-乙基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮(180mg，0.52mmol)的DMF(1mL)搅拌混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1mL)。将所得的混合物加热到110℃保持2小时，然后对反应混合物进行减压浓缩得到预期的褐色油状产物。该粗产物直接带入下一步反应而没有进一步的纯化。保留时间(分钟)＝2.365分钟，方法[1]，MS(ESI)370(M-NMe2+OH+H)。
实施例14
Figure A200680039051D01122
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-乙基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向9-(4-氯苯磺酰基)-2-二甲基氨基亚甲基-4-乙基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-酮粗混合物的冰醋酸溶液(1mL)中加入一水合肼(0.5mL)。在100℃搅拌该反应混合物1小时，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NaHCO3水溶液终止反应(直到pH>7)。所得的溶液用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱和制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-7-乙基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.896，方法[1]，MS(ESI)366.1(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81-7.78(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.25(s，1H)，5.15(b s，1H)，4.27(d，J＝4.95Hz，1H)，2.56(dd，J＝9.34，5.49Hz，1H)，2.10-1.22(m，8H)，1.02(t，J＝7.14Hz，3H)(主要的非对映异构体)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68-7.66(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.22(s，1H)，5.28(b s，1H)，4.31(d，J＝5.5Hz，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.05-1.21(m，8H)，1.06(t，J＝7.69Hz，3H)(次要的非对映异构体)。
实施例15
9-苄基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯。
向4-氧代-2-(2-氧代-乙基)-丁酸乙酯(欧洲专利EP0330788A1)(10.3g，60.36mmol)的H2O(75mL)溶液中加入丙酮-1，3-二羧酸(8.81g，60.36mmol)和醋酸钠(5.04g，61.5mmol)。将苄胺(6.59mL，60.36mmol)溶于HCl水溶液(3N，41mL)中，然后历时15分钟将其加至二醛和二羧酸的搅拌溶液中。在室温搅拌该反应混合物3天，然后通过加入碳酸钾将pH值调到8。用二氯甲烷萃取所得的溶液(4×50mL)，将有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。所得的残余物通过色谱纯化(洗脱液是己烷/EtOAc 9/1至1/1，v/v)，得到7.43g(40％)的9-苄基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯，为褐色油状物。保留时间(分钟)＝0.963，方法[1]，MS(ESI)302.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.10(m，5H)，4.10(q，J＝7.1Hz，  2H)，3.91(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.74(dd，J＝16.5，6.6Hz，2H)，2.61-2.48(m，1H)，2.30(d，J＝16.5Hz，2H)，2.08(dt，J＝3.8Hz，J＝13.2Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例16
Figure A200680039051D01141
7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯。
将9-苄基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯(11.1g，36.8mmol)溶于甲醇(30mL)中，将其加至Parr瓶中的氢氧化钯(1g)的甲醇(10mL)悬浮液中。该Parr瓶充满氢气(30 psi)并抽空3次。将Parr瓶再次充满氢气(30 psi)并摇晃12小时。通过硅藻土过滤该悬浮液并真空浓缩得到7.81g(定量产率)的7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝0.369，方法[1]，MS(ESI)212.1(M+H)。
实施例17
Figure A200680039051D01142
9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯。
将7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯(5.91g，27.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中。加入Et3N(7.76mL，55.9mmol)和4-氯苯基磺酰氯(7.08g，33.6mmol)并在室温搅拌该反应混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。分离出水相并用二氯甲烷(50mL)萃取一次。然后将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，并经硅胶柱纯化残余物(洗脱液是己烷/EtOAc，9/1至1/1)，得到9.52g(88％)的9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯。保留时间(分钟)＝2.100，方法[1]，MS(ESI)408.1(M+Na)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，4.61-4.57(m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，2.80(dd，J＝17.0，7.1Hz，2H)，2.67-2.51(m，1H)，2.41(d，J＝16.4Hz，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.80(dt，J＝13.2，4.4Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例18
9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯。
将9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯(2.49g，6.45mmol)溶于THF/乙醇(14mL，1/1，v/v)中。加入甲酸乙酯(5.19mL，64.53mmol)随后加入乙醇钠(6.2mL的21％乙醇溶液)。加热所得的混合物至60℃，保持30分钟，然后将该溶液冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)终止反应。所得的混合物用EtOAc萃取(2×20mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到2.51g(94％)的9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯，为白色油状物。保留时间(分钟)＝2.017，方法[1]，MS(ESI)414.0(M+H)。
实施例19
Figure A200680039051D01152
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯。
向9-(4-氯苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-羧酸乙酯(2.48g，5.99mmol)乙醇(10mL)溶液中加入冰醋酸(0.2mL)，然后加入一水合肼(2.9mL，59.9mmol)。在室温搅拌该反应混合物1小时，然后加入饱和NaHCO3溶液(10mL)。所得的溶液用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机相，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱(洗脱液是己烷/EtOAc，9/1至1/1)和制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.739，方法[1]，MS(ESI)410.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.37(bs，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(dd，J＝17.6，7.1Hz，1H)，2.67(d，J＝17.6Hz，1H)，2.48-2.31(m，1H)，2.11-1.91(m，4H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例20
Figure A200680039051D01161
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸。
向12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯(321mg，0.783mmol)THF(2mL)溶液中加入氢氧化钠(0.5mL，3N溶液)。所得的混合物在室温搅拌4小时。用EtOAc萃取该反应混合物(2×5mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.316，方法[1]，MS(ESI)382.0(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.22(m，3H)，5.30-5.25(m，1H)，4.54-4.45(m，1H)，2.80(dd，J＝17.0，J＝7.7Hz，1H)，2.50(d，J＝17.0Hz，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.24-1.85(m，4H)。
实施例21
Figure A200680039051D01162
[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-10-基]-甲醇。
向12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯(328mg，0.80mmol)的THF(3mL)溶液中加入硼氢化锂(17mg，0.80mmol)。所得的溶液在室温搅拌18小时，然后加热到60℃，保持2小时。通过加入水(5mL)终止反应并用EtOAc萃取(3×5mL)该反应混合物。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并经硅胶柱色谱(洗脱液是己烷/EtOAc，9/1至1/1)和制备型HPLC纯化，得到[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-10-基]-甲醇，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.242，方法[1]，MS(ESI)368.0(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，5.33(s，1H)，4.48(d，J＝7.1Hz，1H)，3.41(d，J＝2.7Hz，2H)，3.08(dd，J＝17.6，7.7Hz，1H)，2.62(d，J＝17.6Hz，1H)，1.81-1.54(m，5H)。
实施例22
Figure A200680039051D01171
2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯。
将2，5-二氢-1H-吡咯(8g，115mmol)溶于二氧杂环己烷(150mL)中。先后加入NaOH(6.9g，173.6mmol)的H2O(150mL)溶液和一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(37.8g，173.6mmol)。在室温搅拌该反应混合物12小时，然后真空下浓缩至约30mL。所得的溶液用二氯甲烷萃取(3×50mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到18.7g(96％)的2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝1.872，方法[1]，MS(ESI)114.1(M-tBu+2H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.81-5.69(m，2H)，4.19-4.05(m，4H)，1.45(s，9H)。
实施例23
Figure A200680039051D01181
3，4-二羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
向N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)的水(50mL)和丙酮(24mL)溶液中加入四氧化锇(4.46mL的4％水溶液)。搅拌所得的溶液30分钟，然后历时2小时加入2，5-二氢-吡咯-1-羧酸叔丁酯(19.8g，117.0mmol)的丙酮(24mL)溶液。搅拌反应混合物20小时，然后一次加入全部亚硫酸氢钠(5g)。搅拌悬浮液15分钟，然后过滤并真空下浓缩以除去丙酮。通过加入硫酸将水溶液的pH值调至2，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、并真空浓缩得到24.8g(定量)的3，4-二羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝0.792，方法[1]，MS(ESI)226.1(M+Na)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 4.21-4.15(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，1.42(s，9H)。
实施例24
Figure A200680039051D01182
二-(2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯。
历时30分钟将高碘酸钠(20.31g，94.96mmol)的H2O(118mL)溶液加至冷却的3，4-二羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(19.3g，94.6mmol)的THF(158mL)溶液中。在室温搅拌所得的悬浮液3小时。过滤该悬浮液并真空浓缩滤液，除去THF。所得的水溶液直接用于下步反应中。
实施例25
Figure A200680039051D01191
9-苄基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。
向二-(2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯(19.1g，94.96mmol)的H2O(118mL)溶液中加入丙酮-1，3-二羧酸(13.8g，94.96mmol)和乙酸钠(7.94g，96.8mmol)。将苄胺(10.3mL，94.96mmol)溶于HCl水溶液(3N，63mL)中，然后历时15分钟加至二醛和二羧酸的搅拌溶液中。在室温搅拌该反应混合物3天，然后通过加入碳酸钾将pH值调至8。所得的溶液用二氯甲烷萃取(4×70mL)，将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、并真空浓缩。所得到残余物用硅胶色谱纯化(洗脱液是己烷/EtOAc，9/1至1/1，v/v)，得到15.1g(48％)的9-苄基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯，为褐色油状物。保留时间(分钟)＝1.195，方法[1]，MS(ESI)331.2(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.15(m，5H)，4.00-3.81(m，4H)，3.21(bs，2H)，3.20-2.98(m，2H)，2.62(dd，J＝15.9，5.5Hz，2H)，2.28-2.17(m，2H)，1.42(s，9H)。
实施例26
Figure A200680039051D01192
7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。
将9-苄基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(16.6g，50.5mmol)溶于甲醇(40mL)中并将其加至Parr瓶中的氢氧化钯(1g)的甲醇(10mL)悬浮液中。该Parr瓶充满氢气(40psi)并抽空3次。将Parr瓶再次充满氢气(40psi)并摇晃48小时。通过硅藻土过滤该悬浮液并真空浓缩得到12.1g(定量产率)的7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝0.531，方法[1]，MS(ESI)481.3(2M+H)。
实施例27
Figure A200680039051D01201
9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。
将7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(11.7g，48.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。加入Et3N(13.5mL，97.3mmol)和4-氯苯基磺酰氯(12.3g，58.4mmol)并在室温搅拌反应混合物5小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、并真空浓缩残余物用硅胶柱纯化(洗脱液是己烷/EtOAc，20/1至1/1)，得到16.6g(82％)的9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝2.164，方法[1]，MS(ESI)437.0(M+Na)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40(d，J＝4.4Hz，2H)，4.18-3.95(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)，2.59(dd，J＝15.9，6.0Hz，2H)，2.38(d，J＝15.9Hz，1H)，1.40(s，9H)。
实施例28
Figure A200680039051D01202
9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。
将9-(4-氯-苯磺酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(5.08g，12.2mmol)溶于THF/乙醇(40mL，1/1，v/v)中。先后加入乙醇钠(12mL的21％乙醇溶液)和甲酸乙酯(9.84mL，122.4mmol)。在室温搅拌所得的混合物30分钟，然后加热至60℃保持30分钟，然后将该溶液冷却回室温并通过加入饱和NH4Cl(10mL)水溶液终止反应。用EtOAc萃取该反应混合物(3×20mL)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩，得到5.43g(定量)的9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。保留时间(分钟)＝2.114，方法[1]，MS(ESI)465.0(M+Na)。
实施例29
Figure A200680039051D01211
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸叔丁酯。
向9-(4-氯-苯磺酰基)-6-羟基亚甲基-7-氧代-3，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(4.91g，11.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中先后加入冰醋酸(0.5mL)和一水合肼(5.39mL，111.1mmol)。在室温搅拌该反应混合物1小时，然后加入饱和NaHCO3(10mL)。用EtOAc萃取所得的溶液(3×20mL)并将有机相合并、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并用硅胶柱色谱(洗脱液是己烷/EtOAc，9/1至2/8)和制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸叔丁酯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.794，方法[1]，MS(ESI)439.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，5.39(s，1H)，4.31(s，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.90(d，J＝12.1Hz，1H)，3.39-3.10(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，1.20-1.07(m，9H)。
实施例30
Figure A200680039051D01212
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
用HCl的二氧杂环己烷溶液(4N，2mL)覆盖12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸叔丁酯(207mg，0.471mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩并用制备型HPLC纯化，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.125，方法[1]，MS(ESI)339.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.25(m，3H)，5.09(s，1H)，4.35-4.14(m，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.98(d，J＝13.7Hz，1H)，2.77(dd，J＝17.0，7.1Hz，2H)，2.55(d，J＝17.0Hz，1H)。
实施例31
Figure A200680039051D01221
9-苄基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐
使用两升的双颈烧瓶、高架搅拌器和滴液漏斗。将戊二醛(100mL，50％水溶液)置于烧瓶中。加入水(63mL)。加入36.5克的1，3-丙酮二羧酸。观测到一些气泡。加入NaOAc(14.25g)并剧烈搅拌反应混合物。将盐酸苄胺(35.6g)溶于112mL水中所形成的溶液置于滴液漏斗中。可选择地，可有利地将盐酸苄胺溶于80mL水和30mL 0.12N HCl水溶液中，而不是112mL H2O中。将胺溶液分批加至反应混合物中。观测到泡沫和气泡。形成暗黄色粘性固体。搅拌该反应混合物过夜。加入二氯甲烷(500mL)，然后加入K2CO3直到pH值为8。分层并用CH2Cl2(500mL)萃取水层。合并的有机相经过300mL碱性氧化铝并经MgSO4干燥。该溶液随后经过1.2L硅胶。用300mL CH2Cl2洗涤该硅胶，然后用2000mL的5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。合并的有机层通过旋转蒸发进行浓缩，得到26.9g(47％产率)的9-苄基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，为浅黄色固体。将该浅黄色固体溶于THF并加入4N HCl的二氧杂环己烷溶液得到盐酸盐，为白色沉淀。注意：这是对G.GonzalezTrigo，Anales de Quimica，1979，782-783中步骤的改进。
实施例32
Figure A200680039051D01231
9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐
将9-苄基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐(38.8g)溶于450mL冰醋酸中。加入13.5克10％Pd/C(Degussa catalyst E101-含50％水)。适当的抽空和吹洗循环后，在62psi的H2和室温搅拌该混合物过夜。TLC(硅胶上3％ MeOH的CH2Cl2溶液)指示反应完成。经硅藻土过滤反应混合物并通过旋转蒸发进行真空浓缩。将产物再溶于0.12N HCl(250mL)中并真空浓缩该溶液。用0.12N HCl(250mL)重复该步骤。然后将产物溶于1N HCl中并真空下浓缩至干。得到粘性褐色固体。将该物质从异丙醇重结晶一次，以及从EtOH重结晶一次，高真空(0.1-1.0mTorr)干燥过夜后，得到9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐，为棕褐色粒状固体(18.8g；73.6％产率)。
实施例33
Figure A200680039051D01232
9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
将20.9g的9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮盐酸盐溶于600mL DMF中。加入89.0g Cs2CO3随后加入29g 4-氯苯基磺酰氯并在室温搅拌该反应混合物过夜。在搅拌一天后，将该反应混合物倾倒入1.4L剧烈搅拌的EtOAc中。搅拌该混合物2小时并室温放置过夜。过滤该混合物，除去不溶性固体并用H2O(2L×3)和盐水(2L)洗涤滤液。经MgSO4干燥有机层，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂。生成粒状棕褐色固体。使用甲醇研制，溶解掉棕褐色杂质，得到9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，为白色结晶固体(25.9g，69％产率)。
实施例34
Figure A200680039051D01241
9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
在室温搅拌0.27g(0.9mmol)的9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮溶于2.0mL THF形成的溶液并加入0.70mL(8.7mmol)甲酸乙酯随后加入1.0mL EtOH和0.78mL 21重量％的NaOEt的EtOH溶液。在70℃搅拌该反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液终止反应并用CHCl3萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到0.25g(86％)的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，为橙色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 14.11(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，4.85(s，1H)，4.32(m，1H)，2.58(dd，J＝19.8，7.7Hz，1H)，2.17(d，J＝19.8Hz，2H)，2.00-1.76(m，2H)，1.61(m，5H)。
实施例35
Figure A200680039051D01242
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮。
向H5IO6(1.86g，8.15mmol)的CH3CN(15mL)溶液中加入CrO3(22.2mg，0.22mmol)，随后加入12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(500mg，1.48mmol)。2小时后过滤该多相反应混合物并浓缩滤液。将残余物吸收在EtOAc中并用水(3×25mL)、5％NaHSO3(2×25mL)、盐水(1×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物。利用以1:1己烷/EtOAc洗脱的制备型TLC纯化该粗产物，得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮(285mg，55％)，为白色固体。
用方法2进行外消旋物的拆分得到2种对映异构体MS(ES)m/e 352.0(M+H)：
对映异构体A：1H-NMR(CDCl3)δ 7.62(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(明显的s，1H)，4.49-4.47(m，1H)，2.21-1.90(m，4H)，1.71-1.57(m，2H)，1.39-1.22(m，1H)和
对映异构体B：1H-NMR(CDCl3)δ 7.48-7.45(m，3H)，  7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(明显的s，1H)，4.47-4.46(m，1H)，2.23-1.91(m，3H)，1.71-1.60(m，2H)，1.39-1.28(m，1H)。
实施例36
Figure A200680039051D01251
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-醇。
向12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮(58mg，  0.16mmol)的2:1 MeOH/THF(3mL)溶液中分批加入NaBH4(12mg，0.33mmol)。十六小时后用半饱和的KHSO4溶液终止反应，然后用EtOAc和水稀释。分离的有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-醇(44mg，76％)，为白色松散固体。MS(ES)m/e 354.0(M+H)
1H-NMR(DMSO-d6)d 7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(br s，1H)，5.13(明显的s，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，2.12-1.08(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.51-1.32(m，4H)。
实施例37
Figure A200680039051D01261
9-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-烯。
向伪石榴碱(1.5g，9.8mmol)的甲苯(75mL)溶液中加入吡咯烷(4.9mL，58.75mmol)。然后在-5℃向该混合物中加入TiCl4(0.66mL，6.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。将该反应混合物加热至室温并搅拌2天。过滤该混合物并浓缩滤液得到残余物，加入甲苯(100mL)并再次过滤该混合物。浓缩滤液至残余物得到产物，为黄色油状物(2.0g，100％)。
实施例38
12-甲基-5-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
将9-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-烯(1.2g，5.9mmol)和4-甲氧基苄基叠氮化物(0.96g，5.9mmol)在50℃加热2天。用制备型HPLC纯化粗混合物得到产物，为黄色油状物(1.0g，3.4mmol，57％产率)。
实施例39
Figure A200680039051D01263
12-甲基-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
将12-甲基-5-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(0.5g，1.7mmol)的三氟乙酸(TFA)(6mL)溶液在65℃加热过夜。除去溶剂并用制备型HPLC纯化残余物得到产物，为黄色油状物(200mg，1.1mmol，65％产率)。
实施例40
Figure A200680039051D01271
12，5-二(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向12-甲基-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(80mg，0.45mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE)(0.5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(83μL，0.48mmol)随后加入氯甲酸1-氯乙酯(ACE-Cl)(0.12mL，1.1mmol)。在室温搅拌该混合物30分钟，然后将其在90℃加热过夜。通过蒸发除去溶剂并加入MeOH(2mL)。回流加热该混合物过夜。除去溶剂。将残余物溶于吡啶(2mL)中并在室温加入4-氯苯基磺酰氯(285mg，1.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空除去吡啶。将残余物在EtOAc/H2O之间分配。用H2O和盐水洗涤有机层。将其干燥并浓缩并用制备型TLC纯化得到区域异构体混合物形式的产物(15mg，0.029mmol，6.5％产率)。
实施例50
Figure A200680039051D01272
12-(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
向12，5-二(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(15mg，0.029mmol)的THF(200μL)溶液中加入H2O(100μM)随后加入1M NaOH的H2O溶液(100μL)。75℃加热该混合物3小时。将该混合物在EtOAc/H2O之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物得到12-(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(5.3mg，0.016mmol，54％产率)。MS(ES)m/e 339.0(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，5.41(m，1H)，4.58(bt，J＝5.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝17.1Hz，7.6Hz，1H)，59(d，J＝17.1Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，2H)，1.56(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例51
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸甲酯。
Figure A200680039051D01281
将12-(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(204mg，0.602mmol)溶于吡啶(1mL)并冷却至0℃。历时15分钟加入氯甲酸甲酯(0.139mL，1.80mmol)并在室温搅拌所得的溶液。用二氯甲烷(10mL)稀释该反应混合物，用HCl水溶液(5mL，1N)和NaHCO3(5mL)水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到275mg的12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-5，10-二羧酸二甲酯，为褐色油状物。保留时间(分钟)＝1.704，方法[1]，MS(ESI)455.1(M+H)。
向12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-5，10-二羧酸二甲酯(270mg，0.594mmol)的THF(1mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(3N，0.39mL，1.18mmol)。在室温搅拌该反应混合物3小时随后用二氯甲烷(10mL)和水(5mL)稀释。相分层并用二氯甲烷萃取水层(2×5mL)。合并有机相、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并用制备型HPLC得到12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸甲酯，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.435，方法[1]，MS(ESI)397.13(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，5.21(s，1H)，4.41(s，1H)，4.19-4.01(m，1H)，3.90(d，J＝13.2Hz，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.35-3.14(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.71(d，J＝17.6Hz，1H)。
实施例52
Figure A200680039051D01291
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-乙酮。
历时15分钟向12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯(210mg，0.619mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入乙酸酐，并在室温搅拌所得的溶液1小时。用二氯甲烷(10mL)稀释该反应混合物，用HCl水溶液(5mL，1N)和NaHCO3(5mL)水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩得到250mg的1-[5-乙酰基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-乙酮，为褐色油状物。保留时间(分钟)＝1.587，方法[1]，MS(ESI)423.1(M+H)。
向1-[5-乙酰基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-乙酮(240mg，0.567mmol)的THF(2mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(3N，0.56mL，1.70mmol)。在室温搅拌该反应混合物3小时随后用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释。相分层并用乙酸乙酯萃取水层(2×5mL)。合并有机萃取物、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并用制备型HPLC得到1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-乙酮，为白色固体。保留时间(分钟)＝1.242，方法[1]，MS(ESI)381.0(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)(旋转异构体)δ 7.68-7.58(m，2H)，7.44和7.41(2×s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，5.32-5.20(m，1H)，4.78和4.55(2×d，J＝13.2Hz，1H)，4.48-4.35(m，1H)，3.90-3.54(m，2H)，3.08-2.62(m，3H)，2.00和1.61(2×s，3H)。
实施例53
Figure A200680039051D01301
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯
在充分搅拌的条件下，向小瓶中的烯醇-酮，即(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-2(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，34mg，0.10mmol)和冰醋酸(0.8mL)的悬浮液中加入甲肼(0.2mL)。将小瓶封口并平缓地搅拌反应混合物并加热至100℃。待烯醇-酮完全消耗完(0.2-18小时，LC-MS)，将反应混合物在90℃的水浴中温热并利用氮气流进行蒸发。将褐色残余物溶于二氯甲烷和水中。用5％NaHSO4水溶液(3次)、5％NaHCO3水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，经硅胶柱并洗脱(0-8％二氯甲烷)经蒸发得到产物。MS(ES)m/e 352.0(M+H)+。
实施例54
Figure A200680039051D01302
5-叔丁基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯。
在充分搅拌的条件下，向小瓶中的烯醇-酮，即(9-[(4-氯苯基)磺酰基]-2(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，41mg，0.5mmol)和冰醋酸(0.8mL)悬浮液中加入盐酸叔丁基肼(31mg，0.25mmol)。将小瓶封口并平缓地搅拌反应混合物并加热至100℃。待烯醇-酮完全消耗完(2-18小时，LC-MS)，将反应混合物在90℃的水浴中温热并利用氮气流进行蒸发。用二氯甲烷和水溶解褐色残余物。用5％NaHSO4水溶液(3次)、5％NaHCO3水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，经硅胶柱并洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)经蒸发得到产物。MS(ES)m/e 306.0(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.22(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.20(br s，1H)，4.42-4.35(m，1H)，2.69(dd.J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.46(d，J＝1.71Hz，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.70-1.30(m，4H)，1.36(s，9H)。
实施例55
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]+三-2(7)，3，5-三烯
在充分搅拌条件下，将小瓶中的烯醇-酮(34mg，0.10mmol)溶于过量二氯亚砜(2.5ml)形成的溶液吸收在75℃水浴中加热1小时。在75℃水浴中温热时，利用氮气流对该反应混合物进行蒸发，另外加入1mL二氯亚砜并蒸发，最后再加入1mL氯仿并蒸发。将琥珀色残余物用二氯甲烷溶解并经硅胶柱并洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)经蒸发得到氯烯烃产物。
向氯烯烃中加入无水NaHCO3(34mg，0.4mmol)和盐酸乙脒(24mg，0.25mmol)和甲醇(0.6mL)。在封口小瓶中平缓地搅拌该反应混合物并加热至90℃。氯烯烃完全消耗掉后(22小时，LC-MS)，将反应混合物在80℃的水浴中温热并利用氮气流进行蒸发。用二氯甲烷和水溶解褐色残余物。有机相分层并用5％NaHSO4水溶液(3次)、5％NaHCO3水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤、干燥(Na2SO4)，过滤、经硅胶柱并洗脱(0-10％EtOAc的二氯甲烷溶液)经蒸发得到产物。MS(ES)m/e 364.0(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，5.12(br s，1H)，4.50(brs，1H)，3.00(dd，J＝19.6，8.0Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.62(d，J＝19.0Hz，1H)，2.13-1.87(m，2H)，1.76-1.52(m，2H)，1.38-1.18(m，2H)。
实施例56
步骤1：3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2，4-二羧酸二乙酯
将丙酮-1，3-二羧酸二乙酯(60.62g，300mmol)溶于乙醇(100mL)和水(50mL)中，在充分搅拌下一次加入50％戊二醛水溶液(63.32g，315mmol)。将该反应混合物置于48-50℃水浴中并搅拌，历时20分钟加入35℃氯化铵水溶液(24.0g，0.460mmol；80mL水)。在50℃水浴中搅拌2小时后起始原料大部分被消耗(LC-MS)，因此将反应混合物置于90℃的水浴中温热并利用氮气流进行蒸发得到盐酸盐浆状物(～230cc)。MS(ES)m/e 284.0(M+H)+。
步骤2：9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2，4-二羧酸二乙酯
Figure A200680039051D01322
将方法11(用乙二醛；  ～300mmol)的盐酸胺浆状物悬浮于二氯甲烷(150mL)和4M NaOH水溶液(120mL)中。历时10分钟将4-氯苯基磺酰氯(73.14g，346.5mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液加至充分搅拌的反应混合物中。在室温搅拌1小时后，再加入20mL 4M NaOH和10mL饱和NaHCO3溶液使反应混合物的pH值保持为5.5-8.5。在室温搅拌2小时后，逐滴加入N，N-二乙基-乙二胺(13.9g，120mmol)并搅拌1小时。用NaHSO4水溶液将反应混合物的pH值酸化至6。水相分层并用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用5％NaHSO4(3次)、水、盐水洗涤，然后干燥(NaHSO4)并蒸发，高真空(18小时，50℃水浴)后得到129g(来自二乙基丙酮二羧酸酯，总产率94％)的烯醇-二酯半固体产物。MS(ES)m/e 458.0(M+H)+。
步骤3：9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-羧酸乙酯
Figure A200680039051D01323
将步骤2的酮二酯(14.0g，30.58mmol)溶于温乙醇(20mL)和2.0M NaOH水溶液(38.3mL，76.5mmol)中。在100℃水浴中搅拌该反应混合物2小时。LC-MS显示二酯的消耗。冷却至室温后，搅拌中小心加入浓的NaHSO4水溶液(释放CO2)直到反应混合物的pH值酸化至1-2，在50℃水浴中再搅拌30分钟。随后用二氯甲烷萃取该反应混合物(3次)，合并的有机相用5％NaHCO3(2次)、水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发得到9.75g(83％产率)的产物，其静置结晶。MS(ES)m/e 386.0(M+H)+。
步骤4：12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]-2(6)，3-二烯-3-醇
Figure A200680039051D01331
在充分搅拌的条件下，向小瓶中的步骤3的酮酯(39mg，0.10mmol)和冰醋酸(1mL)悬浮液中加入水合肼(0.4mL)。将小瓶封口并平缓地搅拌反应混合物并加热至120℃。待烯酮酯完全消耗完(18-48小时，LC-MS)，将反应混合物在90℃的水浴中温热并利用氮气流进行蒸发。将褐色残余物溶于二氯甲烷/异丙醇(4:1)和水中。用水、1％NaHSO4水溶液、1％NaHCO3水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到棕褐色产物。MS(ES)m/e 354.0(M+H)+。
类似地，按照上述的步骤制备下述化合物：
按照上述的步骤制备12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]-2(6)，3-二烯-3-醇；MS(ES)m/e 368.0(M+H)+。
实施例57
2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-5-基]-乙醇
用如实施例5所述方法制备，使用羟基乙基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.6Hz，2H，次要的)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H，主要的)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H，主要的)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H，次要的)，5.23(br s，1H，主要的)，5.18(br s，1H，次要的)，4.46(t，J＝5.8Hz，1H，主要的)，4.44(t，J＝5.8Hz，1H，次要的)，4.10(m，2H，次要的)，3.92-3.70(m，6H，混合物)，2.80(dd，J＝17.2，8.0Hz，1H，次要的)，2.56(dd，J＝17.2，8.0Hz，1H，主要的)，2.47(d，J＝17.2Hz，1H，次要的)，2.04-1.87(m，4H，混合物)，1.75-1.36(m，8H，混合物)；MS(ES)m/e 382.0(M+H)+。
实施例58
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯
用如实施例5所述方法制备，使用如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，5.26(s，1H)，4.44(m，1H)，2.75(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.47(d，J＝17.1Hz，2H)，2.03-1.86(m，2H)，1.67-1.33(m，4H)；MS(ES)m/e 338.0(M+H)+。
实施例59
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基吡唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.21(s，1H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.66(m，1H)，3.29(dd，J＝19.9，7.7Hz，1H)，2.90(d，J＝19.9Hz，1H)，2.19-1.93(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43(m，1H)；MS(ES)m/e 389.0(M+H)+。
实施例60
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e 403.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-5-甲基吡唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.13(s，1H)，7.58(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.19(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，6.47(s，1H)，5.23(br s，1H)，4.66-4.58(m，1H)，3.21(dd，J＝19.6，7.7Hz，1H)，2.84(d，J＝19.6Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)
实施例61
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-羟基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e 405.0(M+H)+。
实施例62
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e 465.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-4-苯基吡唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.00(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(dd(明显的t)，J＝7.7Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.68(m，1H)，3.30(dd，J＝20.0，8.0Hz，1H)，2.92(d，J＝20.0Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.01(m，1H)，1.79(m，2H)，1.65(m，1H)，1.46(m，1H)。
实施例63
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e465.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-5-苯基吡唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.18(s，1H)，7.97(m，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50-7.38(m，3H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，5.25(s，1H)，4.67(m，1H)，3.36(dd，J＝19.9，7.8Hz，1H)，3.00(d，J＝19.9Hz，1H)，2.20-1.95(m，2H)，1.78(m，2H)，1.65(m，1H)，1.47(m，1H)。
实施例64
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-异丙基-苯基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 456.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用4-异丙基苯基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，7.39(s，1H)，731-7.24(m，4H)，7.09(dt，J＝8.7，2.3Hz，2H)，5.31(t，J＝2.8Hz，1H)，4.45(t，J＝5.7Hz，1H)，2.96(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.66(dd，J＝17.2，7.5Hz，1H)，2.40(d，J＝17.2Hz，1H)，2.12-1.90(m，2H)，1.73-1.38(m，4H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例65
5-叔丁基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 394.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用叔丁基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.22(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.20(br s，1H)，4.42-4.35(m，1H)，2.69(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.46(d，J＝17.1Hz，1H)，2.05-1.85(m，2H)，1.70-1.30(m，4H)，1.36(s，9H).
实施例66
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-环己基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 420.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用环己基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
实施例67
5-苄基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 428.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用苄基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)(区域异构体的混合物)δ 7.88-7.81(m，1H，次要的)，7.59-7.50(m，2H)，7.49-7.43(m，1H，主要的)，7.43-7.11(m，5H)，7.02-6.91(m，1H)，5.25-5.17(m，1H)，5.15(AB，q，J＝15.6Hz，dn＝21.2Hz，2H，主要的)，5.01(AB，q，J＝15.6Hz，dn＝21.2Hz，2H，主要的)，4.49-4.36(m，1H)，2.73(dd，J＝17.1，7.8Hz，1H，次要的)，2.47(dd，J＝17.1，7.8Hz，1H，主要的)，2.17(d，J＝17.1Hz，1H，主要的)，2.06-1.82(m，2H)，1.72-1.42(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
实施例68
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 416.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用甲基肼和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
实施例69
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]-十六-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e 390.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-1，2，4-三唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(m，1H)，4.66(m，1H)，3.39(dd，J＝20.0，8.0Hz，1H)，2.98(d，J＝20.0Hz，1H)，2.20-1.92(m，2H)，1.78(m，2H)，1.66(m，1H)，1.34(m，1H)。
实施例70
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲硫基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；MS(ES)m/e 436.0(M+H)+。
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-5-甲硫基-1，2，4-三唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，5.30(s，1H)，4.62(m，1H)，3.32(dd，J＝20.0，7.7Hz，1H)，2.92(d，J＝20.0Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.17-1.91(m，2H)，1.75(m，2H)，1.62(m，1H)，1.33(m，1H)。
实施例71
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯MS(ES)m/e 389.0(M+H)
用如实施例5所述方法制备，使用2-氨基咪唑硫酸盐和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31(s，1N)，7.86(d，J＝1.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝1.3Hz，2H)，5.26(bs，1H)，4.63(bs，2H)，3.1(dd，J＝18.6，7.7Hz，1H)，2.95(d，J＝21.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(m，2H)。
实施例72
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-氧杂-4，12-二氮杂-三环[6，3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；MS(ES)m/e 339.0(M+H)
用如实施例5所述方法制备，使用盐酸羟胺和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
实施例73
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙酰氨基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯MS(ES)m/e 432.0(M+H)
用如实施例5所述方法制备，使用3-氨基-4-吡唑甲酰胺半硫酸盐和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(s，1H)，8.34(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，5.62(bs，1H)，5.29(bs，1H)，4.64(bs，1H)，3.39(dd，J＝20.1，7.9Hz，1H)，3.03(d，J＝20.1Hz，1H)，2.16(m，2H)，1.93(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例74
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-氨基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯MS(ES)m/e 405.0(M+H)
用如实施例5所述方法制备，使用3，5-二氨基-1，2，4-三唑和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.26(bs，1H)，4.70(bs，2H)，4.60(bs，1H)，3.19(dd，J＝19.6，8.0Hz，1H)，2.81(d，J＝19.7Hz，1H)，2.10(m，2H)，1.94(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例75
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-醇MS(ES)m/e 354.0(M+H)
用如实施例所述方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-羧酸甲酯，其按照实施例12所述的方法，使用碳酸二甲酯和9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮制备。还可以参见：Bonjoch，Josep；Linares，Ana；Guardia，Manel；Bosch，Joan.Heterocycles 1987，26(8)，2165-74。
实施例76
12-(4-氯-苯磺酰基)-4-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-醇MS(ES)m/e 368.0(M+H)
用如实施例5所述方法制备，使用甲肼和9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-羧酸甲酯，其按照实施例12所述的方法，使用碳酸二甲酯和9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮制备。还可以参见：Bonjoch，Josep；Linares，Ana；Guardia，Manel；Bosch，Joan.Heterocycles1987，26(8)，2165-74。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，4.62(bs，1H)，3.34(s，3H)，2.94(dd，J＝14.6，6.0Hz，1H)，2.68(d，J＝14.8Hz，1H)，2.16(m，2H)，1.69(m，2H)，1.42(m，2H)。
实施例77
16-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-9，16-二氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3(8)，4，6-四烯MS(ES)m/e 405.0(M+H)
按照类似下述的方法制备：Mewshaw，Richard E；Silverman，Lisa S.；Mathew，Rose M.；Kaiser，Carl；Sherrill，Ronald G.；Cheng，Menyan；CarolW.；Karbon，E.William；Bailey，Michael A.等J.Med.Chem.1993，36(10)，1488-95。
实施例78
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 338.0(M+H)手性单一异构体
用如实施例5所述的方法制备，使用如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，随后用HPLC方法2拆分手性异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.6O(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，5.26(s，1H)，4.44(m，1H)，2.75(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.47(d，J＝17.1Hz，1H)，2.03-1.86(m，2H)，1.67-1.33(m，4H)。
实施例79
11-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，11-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十一碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 324.0(M+H)
用如实施例5所述的方法，使用8-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-8-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮进行制备，8-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-8-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮按照实施例34所述的方法使用8-(4-氯苯磺酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮进行制备，8-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-8-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮按照实施例33所述的方法使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮进行制备。
实施例80
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 352.0(M+H)
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用乙腈和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到。还可以参照：Ferrer，Leticia Oliveira；Margaretha，Paul.Chemical Communications 2001，(5)，481-482。
实施例81
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 420.0(M+H)
用如实施例5所述的方法制备，使用甲肼和9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用三氟乙酸乙酯和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到。还可以参照：Ferrer，Leticia Oliveira；Margaretha，Paul.Chemical Communications 2001，(5)，481-482。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，5.29(bs，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.60(dd，J＝16.9，7.6Hz，1H)，2.30(d，J＝16.9Hz，1H)，1.97(m，2H)，1.66(m，2H)，1.30(m，2H)。
实施例82
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 406.0(M+H)
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用三氟乙酸乙酯和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，5.33(brs，1H)，4.53(t，J＝5.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.44(d，J＝17.1Hz，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.80-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
实施例83
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-乙酮MS(ES)m/e 380.0(M+H)。
使用乙酰氯对12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯进行酰化而制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.89(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，5.23(brs，1H)，4.51(t，J＝6.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝18.0，7.9Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.55(d，J＝18.0Hz，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.80-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)。
实施例84
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-2-甲基-丙-1-酮MS(ES)m/e 408.0(M+H)。
使用异丁酰氯对12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯进行酰化而制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(m，1H)，4.51(s，1H)，3.67(hept.，J＝3.5Hz，1)，2.84(dd，J＝17.8，8.2Hz，1H)，2.52(d，J＝17.8Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.71-1.51(m，2H)，1.38(m，1H)，1.24(d，J＝4.4Hz，3H)，1.22(d，J＝4.4Hz，3H)，1.19(m，1H)。
实施例85
乙酸2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯
使用2-乙酰氧基乙丁酰氯对12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯进行酰化而制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.92(s，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2HH)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，5.28(m，1H)，4.49(m，1H)，2.69(dd，J＝18.0Hz，1H)，2.45(d，J＝18.0Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.97(m，2H)，1.95(s，3H)，1.71-1.51(m，2H)，1.58(s，3H)，1.40-1.24(m，1H)。
实施例86
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-羧酸烯丙酯MS(ES)m/e 422.0(M+H)。
使用氯甲酸烯丙酯对12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯进行酰化而制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.79(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，6.03(m，1H)，4.79(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.36(dd，J＝10.4，1.1Hz，1H)，5.23(m，1H)，4.90(dt，J＝6.1，1.1Hz，2H)，4.48(m，1H)，2.89(dd，J＝17.4，8.0Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，1.94(m，2H)，1.69-1.51(m，3H)，1.36(m，1H)。
实施例87
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基胺MS(ES)m/e 365.0(M+H)。
用如实施例5所述方法制备，使用盐酸胍和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。还可以参见：Hasan，Mashooda；Rashid，Naghmana；Khan，Khalid Mohammed；Snatzke，Guenther；Duddeck，Helmut；Voelter，Wolfgang Liebigs Annalen 1995，(5)，889-96。
1HNMR(CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，5.03(brs，1H)，4.87(br s，2H)，4.44(br s，IH)，2.81(dd，J＝19.0，8.2Hz，1H)，2.44(d，J＝19.0Hz，1H)，2.13-1.87(m，2H)，1.76-1.52(m，2H)，1.38-1.18(m，2H)。
实施例88
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯MS(ES)m/e 350.0(M+H)。
用如实施例5所述方法制备，使用乙酸甲脒酯(formamidine acetate)和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。也可参见：Hajos，Gyorgy；Snatzke，Guenther Liebigs Annalender Chemie 1989，(1)，31-3。
实施例89
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 406.0(M+H)单一拆分的对映异构体
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用三氟乙酸乙酯和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到，随后使用HPLC方法2拆分得到2种单一对映异构体。
实施例90
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯MS(ES)m/e 380.2(M+H)
用如实施例5所述的方法制备，使用O-甲基异脲半硫酸盐和如实施例34所述的方法制备的9-(4-氯苯磺酰基)-2-(羟基亚甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮。
实施例91
3-氯-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 372.(M+H)
使用N-氯琥珀酰亚胺对12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯进行氯化而制备。
实施例92
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 352.(M+H)单一拆分的对映异构体
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用乙腈和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到，随后使用HPLC方法2得到2种拆分单一对映异构体。
对映异构体A：1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(br s，1H)，4.45(t，J＝5.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.1，7.5Hz，1H)，2.45(d，J＝17.1Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.07-1.90(m，2H)，1.80-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)和
对映异构体B：1H NMR(CDCl3)δ 7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，5.13(brs，1H)，4.42(t，J＝5.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.0，7.5Hz，1H)，2.42(d，J＝17.0Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.02-1.84(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.57-1.28(m，3H)。
实施例93
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 388.0(M+H)。
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用三氟乙酸乙酯和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(s，1H)，4.51(m，1H)，2.74(dd，J＝17.4，7.7Hz，1H)，2.43(d，J＝17.4Hz，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.56(m，1H)，1.40-1.25(m，1H).
实施例94
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺MS(ES)m/e 353.0(M+H)。
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-甲腈，其使用对甲苯磺酰氰替代碘甲烷按照实施例9的方法制备得到。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10(m，1H)，4.36(m，1H)，3.59(bs，2H)，2.59(dd，J＝17.1，7.3Hz，1H)，2.30(d，J＝17.1Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H)。
实施例95
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯MS(ES)m/e 388.0(M+H)两种拆分的单一对映异构体
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-2-(1-羟基亚乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用二氟乙酸乙酯和二异丙基氨基锂按照实施例34的方法制备得到，随后使用HPLC方法2得到两种拆分的单一对映异构体。
对映异构体A：1H NMR(CDCl3)δ 7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，6.06(t，J＝53.5Hz，1H)，5.22(br s，1H)，4.42-4.38(m，1H)，2.58(dd，J＝19.9，8.0Hz，1H)，2.26(d，J＝19.9Hz，1H)，2.00-1.78(m，2H)，1.78-1.44(m，4H)和
对映异构体B：1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J=8.6Hz，2H)，6.66(t，J＝54.6Hz，1H)，5.40(br s，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝17.2，7.6Hz，1H)，2.42(d，J 17.2Hz，IH)，2.05-1.90(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，1H)，1.31(qt，J＝13.7，4.2Hz，1H).
实施例96
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基硫基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺MS(ES)m/e 383.9(M+H)。
用如实施例5所述的方法制备，使用2-(二(甲硫基)亚甲基)-9-(4-氯苯磺酰基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮，其使用Patra，Pranab K.；Suresh，J.R.；IIa，H.；Junjappa，H.Tetrahedron 1998，54(34)，10167-10178中所述的方法制备得到。
1H NMR(CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(br s，1H)，4.47(t，J＝5.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝16.9，7.4Hz，1H)，2.46(d，J＝16.9Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.02-1.85(m，2H)，1.63(brt，J＝10.9Hz，2H)，1.58-1.44(m，1H)，1.36(qt，J＝13.6，4.2HZ，1H)。
实施例97
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺MS(ES)m/e 353.0(M+H)拆分单一的对映异构体。
用如实施例5所述的方法制备，使用9-(4-氯苯磺酰基)-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-腈，其使用对甲苯磺酰氰替代碘甲烷按照实施例9的方法制备得到，随后使用HPLC方法2得到两种拆分的对映异构体。
对映异构体A：1H-NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10(m，1H)，4.36(m，1H)，3.59(bs，2H)，2.59(dd，J＝17.1，7.3Hz，1H)，2.30(d，J＝17.1Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H)和
对映异构体B：1H-NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10(m，IH)，4.36(m，1H)，3.59(bs，2H)，2.59(dd，J＝17.1，7.3Hz，1H)，2.30(d，J＝17.1Hz，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H)。
实施例98
N-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-基]-乙酰胺MS(ES)m/e 353.0(M+H)拆分单一的对映异构体。
作为制备12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺的副产物得到，并使用HPLC方法2拆分得到2种拆分的对映异构体：
对映异构体A：1H-NMR(CD3OD)δ 7.73(d，J＝9.1Hz，2H)，7.32(d，J＝9.1Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.43(m，1H)，2.55(dd，J＝17.3，7.7Hz，1H)，2.36(d，J＝17.3Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.53-1.29(m，2H)和
对映异构体B：1H-NMR(CD3OD)δ 7.73(d，J＝9.1Hz，2H)，7.32(d，J＝9.1Hz，2H)，5.40(m，1H)，4.43(m，1H)，2.55(dd，J＝17.3，7.7Hz，1H)，2.36(d，J＝17.3Hz，1H)，2.15(s，3H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.53-1.29(m，2H)。
γ-分泌酶的选择性抑制剂的Notch信号测定
越来越多的证据表明γ-分泌酶络合物(由早老因子亚单元构成)调节淀粉样前体蛋白(APP)和蛋白质的Notch家族的内膜分裂(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figuraand F.Van Leuven(1998).“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normalcleavage of amyloid precursor protein.”Nature 391(6665)：387-90；De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，Wolfe，W.J.Ray等(1999).“Apresenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notchintracellular domain.”Natrue 398(6727)：518-22；Mumm，J.S.，E.H.Schroeter，M.T.Saxena，A.Griesemer，X.Tian.D.J.pan，W.J.Ray and R.Kopan(2000).“Aligand-induced extracelluar cleavage regulates gamma-secretase-like proteolyticactivation of Notch 1.”Mol Cell 5(2)：197-206；Zhang，Z.，P.Nadeau，W.Song，D.Donoviel，M.Yuan，A.Bernstein和B.A.Yankner(2000).“Presenilins arerequired for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavageof Notch-1.”Nat Cell Biol 2(7)：463-5)。由γ-分泌酶引起的APP的分裂导致β-淀粉样反应。由γ-分泌酶引起的Notch1的分裂导致释放出Notch细胞内域(NICD)，Notch细胞内域易位至细胞核并激活基因的表达(Jarriault，S.，C.Brou，F.Logeat，E.H.Schroeter，R.Kopan和A.Israel(1995).“Signallingdownstream of activated mammalian Notch.”Natrue 337(6547)：355-8；Kopan，R.，E.H.Schroeter，H.Weintraub和J.S.Nye(1996).“Signal transduction byactivated Notch：importance of proteolytic processing and itsregulation by theextracellular domain.”Proc Natl Acad Sci U S A 93(4)：1683-8；Schroeter，E.H.，J.A.Kisslinger和R.Kopan(1998).“Notch-1 signalling requires ligand-inducedproteolytic release of intracellular domain.”Natrue 393(6683)382-6)。特别地，Notch信号激活了Drosophila转录因子hairy-enhancer of split(Hes)的哺乳动物同系物。通过对由细胞核中的NICD结合的CBF1/RBPJk的脱抑制使Hes1转录激活。已经利用了这些事实并开发了用于Notch信号的报道基因试验，Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson和S.D.Hayward(1996).“Truncated mammalian Notch1 activatesCBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barrvirus EBNA2.”Mol Cell Biol 16(3)：952-9；Lu，F.M.和S.E.Lux(1996).“constitutively active human Notch1 binds to the transcription factorCBF1 and stimulates transcription through a promoter containing aCBF1-responsive element.”Proc Natl Acad Sci U S A 93(11)：5663-7)。
已经观察到γ-分泌酶抑制剂阻滞NICD的形成，并抑制Notch信号(DeStrooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，Wolfe，W.J.Ray等(1999).“Apresenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notchintracellular domain.”Natrue 398(6727)：518-22)。由于Notch信号在决定细胞命运方面的重要性，以及在发育和成熟阶段期间的组织分化，通过γ-分泌酶抑制剂对Notch信号的抑制被推定为它们是治疗效用中的限制因素。为了鉴别选择性γ-分泌酶抑制剂，已经利用给予报道基因的Notch信号测定法，该测定法使用组成性激活突变基因大鼠Notch1结构体(ZEDN1)(加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Gerry Weinmaster博士提供，描述于Shawber，C.，D.Nofziger，J.J.Hsieh，C.Lindsell，O.Bogler，D.Hayward and G.Weinmaster(1996).″Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through aCBF1-independent pathway.″Development 122(12)：3765-73中)以及结合CBF1可抑制荧光素酶报道基因4xwtCBF1Luc(Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996).″Truncatedmammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanismresembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.″Mol Cell Biol 16(3)：952-9)。
当4xwtCBF1荧光素酶用NotchδE(ZEDN1)共转染时，NotchδE的γ-分泌酶分裂，释放出Notch细胞内域(NICD)，Notch细胞内域(NICD)易位至细胞核并使CBF1调节的转录抑制脱抑制，引起荧光素酶报道基因的转录。荧光素酶活性使用商购的试剂盒容易地在细胞提取物中测定。报道基因的活性与NotchδE的γ-分泌酶分裂直接相关，因此荧光素酶活性的降低提供了一种抑制NotchδE的γ-分泌酶分裂的便利方法。对化合物在293sw细胞中对Notch信号的抑制和对β-淀粉样蛋白肽产生的抑制进行比较，并且利用比较结果指导进行选择对β-淀粉样蛋白肽合成具有所需有效抑制力而对Notch信号的抑制最小的化合物。
生物学实施例
γ-分泌酶测定
设计γ-分泌酶APP酶测定来测量APP底物(MBP-C125 Swe熔合蛋白)在Aβ40位上的特异性蛋白水解分裂。该测定使用部分纯化的IMR-32细胞膜提取液作为γ-分泌酶配制品，并且将包含APP的Swedish变体的C-末端125个氨基酸的重组熔合蛋白(MBP-C125swe)作为底物。该测定包括两步，开始时用酶反应生成分裂产物，该分裂产物被对新表位Aβ40位特异性的固定抗体俘获。然后在夹心酶联免疫分析(sandwich ELISA)中用生物素化的报道抗体检测被俘获的分裂产物，该生物素化的报道抗体对Aβ(17-28)是特异性的。接着加入链霉亲和素连接的碱性磷酸酶，链霉亲和素连接的碱性磷酸酶产生与分裂产物的量成比例的荧光信号。该测定的使用发现了γ-分泌酶的小分子抑制剂。
材料和方法：
简单地说，用42℃的水制成149mg/ml的BIGCHAP洗涤剂溶液，然后在相同的温度旋转30分钟。使用BigCHAPS(N，N-二(3-D-葡糖酰氨基丙基)乙醇酰胺，N，N-Bis(3-D-gluconamidopropyl)cholamide)洗涤剂溶液，溶解获自Sigma(St.Louis，Mo.)的Brain Extract Type-V(至少包含40％磷脂酰乙醇胺的脂)达到8mg/ml的浓度。这种包含BigCHAPS和8mg/ml的脂的溶液然后用预加热过的Hepes溶液和氯化钠溶液将脂稀释到0.53mg/ml。最终的溶液包含Hepes缓冲剂、氯化钠、BigCHAPS洗涤剂和脂，使用最终的溶液制成γ-分泌酶(25个单元)和MBP-C125底物(0.05mg/ml)的工作溶液。
然后将γ-分泌酶加至96-孔微滴定板，接着用不同浓度的抑制剂在37℃培育30分钟。然后加入MBPC125底物启动反应，该反应将在37℃运行两小时。加入SDS至最终浓度0.1％来终止该反应，然后将100μl的反应混合物转移到俘获ELISA板并在4℃培育过夜。用标准夹心酶联免疫分析测定进行分裂产物的检测，并使用六点标准曲线图进行量化分析。
结果
下述化合物按照上述方法测试时表现出抑制性，IC50值为500nM-250nM(A)、250nM-100nM(B)或小于100nM(C)。
 
化合物名称                                                                                   γAPP  
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                    C     
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                         A
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-环己基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                       A
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；                                                                       B
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；                                                                       A
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                    C     
11-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，11-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十一碳-2(6)，3-二烯；                    C     
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                         C
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                              C
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-乙酮；                                                                                       C
 
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-2-甲基-丙-1-酮；                                                                           C
乙酸2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯；                                                               C
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-羧酸烯丙酯；                                                                                       A
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基胺；                                                                                           B
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                         B
3-氯-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                 A     
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                           C
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                C
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺；                                                                                           C
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                C
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮；                 A     
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                           C
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-氧杂-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                           B
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-乙基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                                                                                           C
12-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[63.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；                  C     
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-醇；                 C     
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺；                                                                                           C
 
N-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-基]-乙酰胺；                                                                               C
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-二烯-10-羧酸乙酯；和                                                                         C
现在已经采用完整、清楚、简要和准确的术语描述了本发明及其使用本发明的方式和方法，从而所属领域的任何技术人员都可以制备和使用它。应当理解的是，以上描述的是本发明的优选方面，并且在违背如权利要求所述的精神或范围的情况下可以对本发明进行修改。为具体指出并清楚要求作为本发明的主题，所附的权利要求概括了说明书。

Claims (40)

1、式I化合物或其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐：
Figure A200680039051C00021
式I
其中
环A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基或-SO2NR10R11；
R1和R2结合形成[3.3.1]环系或[3.2.1]环系，其中氮原子与两个桥头碳原子连接，其中所述环系中的0或1个碳任选被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代，并且其中所述[3.3.1]环系或[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
所述[3.3.1]环系或[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括两个桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’；-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11的基团取代，以及额外地，所述[3.3.1]环系或[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)可以与一个或多个-C-、-CH-和/或-CH2-基团结合形成环烷基环，所述环烷基环可以任选被一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷基或卤代烷基的基团取代。
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；以及R10和R11可以一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S；
R12是H、C1-C6烷基或-SO2-芳基，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；
R13是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被芳基(例如苯基或茶基，更优选为苯基)、羟基或卤素取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；
R15是H、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被芳基、羟基或卤素取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2的基团取代，以及
R’和R”每次出现时独立地为氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
2、权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中环A是苯基、C3-C8环烷基、选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的杂芳基或选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或S，S-二氧化硫吗啉基的杂环烷基，其中上述每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、-C0-C3烷基C(O)OR’、吡啶基、、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
3、权利要求2所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00041
其中
[3.2.1]环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被以下基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’；-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11的基团取代，此外两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
[3.2.1]环系中的0或1个碳原子任选被-O-、-S(O)0-2或-NR15-基团替代；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
4、权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中环A是苯基，所述苯基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基C(O)OR’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
5、权利要求4所述的化合物或可药用盐，其中[3.2.1]环系上0个碳原子被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代。
6、权利要求5所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00051
或
Figure A200680039051C00052
或
式IIIa　　　　式IIIb　　　　　式IIIc
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、芳氧基、-SO2R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基或芳基烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；和
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11。
7、权利要求6所述的化合物或可药用盐，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
8、权利要求6所述的化合物或可药用盐，其中环B具有下式结构：
Figure A200680039051C00071
Figure A200680039051C00072
或
Figure A200680039051C00073
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-R’C(O)R”、卤素或CF3；以及其中虚线键表示任选的双键。
9、权利要求8所述的化合物或可药用盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
10、权利要求3所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00074
式IIId            式IIIe      式IIIf
其中，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，其中每个环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、芳氧基、-SO2R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基或芳基烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
11、权利要求10所述的化合物或可药用盐，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
12、权利要求10所述的化合物或可药用盐，其中环B具有下式结构：
Figure A200680039051C00091
Figure A200680039051C00092
或
Figure A200680039051C00093
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-R’C(O)R”、卤素或CF3；以及其中虚线键表示任选的双键。
13、权利要求12所述的化合物或可药用盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
14、权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中
环A是C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
15、权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中
环A是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的杂芳基，所述基团中的每个任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
16、权利要求15所述的化合物或可药用盐，其中环A是为噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基团中的每个任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
17、权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中
环A是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或S，S-二氧化硫吗啉基的杂环烷基，其中所述环中的每个任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
18、式IIa或IIb化合物或可药用盐：
Figure A200680039051C00111
或
Figure A200680039051C00112
式IIa　　　　　　式IIb
其中
A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；
桥连环包括稠合的吡唑环，所述稠合的吡唑环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR’、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；或R10和R11任选地一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S；和
R’是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；
包括立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐。
19、权利要求2所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00121
其中
环系中两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)结合形成稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环的一部分，其中所述稠合杂芳基环或稠合杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、-C0-C3烷基-OH、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NC(O)R’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’；-CONR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11的基团取代；
[3.3.1]环系中的0或1个碳原子任选被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代；
[3.3.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
20、权利要求19所述的化合物或可药用盐，其中环A是苯基，所述苯基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11。
21、权利要求20所述的化合物或可药用盐，其中[3.3.1]环系中的0或1个碳原子任选被-O-、-S(O)0-2-或-NR15-基团替代；且[3.3.1]环任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13。
22、权利要求20所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00131
或
Figure A200680039051C00132
式VIIIa　　　　　　式VIIIb
其中，
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，
环B是杂芳基环或杂环烷基环，所述杂芳基环或杂环烷基环中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11；
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、芳氧基、-SO2R’、-NR10R11、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基或芳基烷基；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成杂环烷基环或杂芳基环，所述杂环烷基环或杂芳基环任选被1、2、3或4个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基的基团取代，其中所述烷酰基任选被至多3个卤原子取代；或
R4和R5与它们所连接的碳原子，或R5和R6与它们所连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；
R’和R”各自独立地是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；和
R15是H、苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吲哚基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中上述环状基团任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或NO2。
23、权利要求22所述的化合物或可药用盐，其中环B是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲哚基或吡啶基，所述基团中的每个任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
24、权利要求23所述的化合物或可药用盐，其中环B具有下式结构：
Figure A200680039051C00151
或
其中R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、R’C(O)R”、卤素或CF3；以及其中虚线键表示任选的双键。
25、权利要求23所述的化合物或可药用盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
26、权利要求22所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00161
或
Figure A200680039051C00162
式VIIIc　　　　　　　式VIIId
27、权利要求22所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00163
或
Figure A200680039051C00164
式VIIIe　　　　　　　　式VIIIf
28、权利要求22所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00165
或
Figure A200680039051C00166
式VIIIg样　　　　　　式VIIIh
29、权利要求22所述的化合物或可药用盐，其具有下式结构：
Figure A200680039051C00171
或
Figure A200680039051C00172
式VIIIm　　　　　　　　　　式VIIIn
30、权利要求19所述的化合物或可药用盐，其中
环A是C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.3.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
31、权利要求19所述的化合物或可药用盐，其中
环A是选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基的杂芳基，所述基团中的每个任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.3.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
32、权利要求31所述的化合物或可药用盐，其中环A是噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述基团中的每个任选在一个或多个可取代的位置被独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR10R11，其中R10和R11各自独立是H或C1-C6烷基。
33、权利要求19所述的化合物或可药用盐，其中
环A是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或S，S-二氧化硫吗啉基的杂环烷基，其中所述环中的每个任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR10R11；和
[3.2.1]环系任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氧代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13，以及额外地，两个相邻的碳原子(不包括桥头碳原子)任选地结合形成环烷基环，所述环烷基环任选被卤素、C1-C6烷基或卤代烷基取代。
34、式VIIa或VIIb化合物或可药用盐：
Figure A200680039051C00181
或
Figure A200680039051C00182
式VIIa　　　式VIIb
其中
X是-C-、-CH-、-CH2-、-O-、-S(O)0-2-或-NR15-，其中-C-和-CH-任选被1或2个独立选自以下的基团取代：氧代(氧代只能是-C-上的取代基)、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、羟基、羟基烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR”、-NR’S(O)2R”、-OS(O)2R”、-NR’C(O)R”、CN、＝N-NR12或＝N-O-R13；
A是芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选在可取代的位置被以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基CO2R’、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2R10R11；
桥连环包括稠合吡唑环，所述稠合吡唑环任选在可取代的位置被独立选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-(C1-C4烷基)-C(O)OR13、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR’C(O)OR’、氧代、CN或C0-C1烷基苯基，其中所述苯基任选被1-5个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR10R11。
R10和R11每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被芳基取代，其中所述芳基任选被1至5个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2的基团取代；或R10和R11任选地一起形成3-8元环，所述3-8元环任选包括额外的杂原子，例如N、O或S。
R15是H、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SO2R’、-C(O)R’、-C(O)OR’或任选被苯基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，其中所述芳基、杂芳基或杂环C1-C6烷基任选被1至5个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2；和
R’是氢；C1-C6烷基、卤代烷基、C2-C6烯基或苯基，所述基团任选被1至5个独立选自以下基团取代：卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、NR10R11、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、NO2或-SO2NR10R11；
包括其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或其可药用盐。
35、权利要求34所述的化合物或可药用盐，其中A是苯基，所述苯基任选在可取代的位置被卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2取代；且X是-CH2-。
36、权利要求34所述的化合物或可药用盐，其中A是噻吩基，所述噻吩基任选在可取代的位置被卤素或卤代烷基取代；且X是-CH2-。
37、选自下述的化合物：
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
5-叔丁基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
5-苄基-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-异丙基-苯基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-环己基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-羟基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-苯基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲硫基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-氧杂-4，12-二氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-5-基]-乙醇；
16-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙酰氨基-4，8，9，16-四氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
16-(4-氯-苯磺酰基)-7-氨基-4，6，8，9，16-五氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3，5，7-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]-2(6)，3-二烯-3-醇；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-3-醇；
16-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-9，16-二氮杂-四环[10，3，1，02，10，05，9]十六碳-2(10)，3(8)，4，6-四烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
11-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，11-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十一碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲基-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-乙酮；
1-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-2-甲基-丙-1-酮；
乙酸2-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2，5-二烯-4-羧酸烯丙酯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基胺；
13-(4-氯-苯磺酰基)-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-三氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3，4，5，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
13-(4-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-4，6，13-三氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；
3-氯-12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-二氟甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基磺胺基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-酮；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-甲基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-10-氧杂-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-7-乙基-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-醇；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-3-基胺；
N-[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-7-基]-乙酰胺；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸乙酯；
[12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-基]-甲醇；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，12-三氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯-10-羧酸叔丁酯；
12-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，10，12-四氮杂-三环[6.3.1.02，6]十二碳-2(6)，3-二烯；以及它们的可药用盐。
38、选自具有下述结构的化合物：
Figure A200680039051C00231
Figure A200680039051C00241
Figure A200680039051C00251
以及它们的可药用盐。
39、一种治疗阿尔茨海默病的方法，包括对需要所述治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。
40　一种组合物，其包括权利要求1所述的化合物或盐和至少一种可药用溶剂、辅料、赋形剂、载体、粘合剂或崩解剂。
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