JP5779183B2 - ピリド[4,3−b]インドールおよび使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年9月23日に出願された米国仮特許出願第61/245,140号および同第61/245,259号の優先権を主張する。これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
適用されない。
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系(CNS)において、さらにCNS以外でも数多くのプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質レベルは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認知障害、統合失調症(統合失調症に関連する認知障害(CIAS)、統合失調症の陽性症状、解体性症状および陰性症状など)、不安、多発性硬化症、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、双極性障害、精神病、鬱病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動障害(ADHD)、鬱病および様々なアレルギー性疾患を包含する幅広い様々な疾患および状態に関連している。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な治療薬であり得る。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR1およびR2aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR3aは一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR3aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR1は一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR2aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
nは1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR3aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが;
但し、化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(I)の化合物が包含される。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR1およびR2aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR3aは一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR3aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR1は一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR2aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR10aおよびR10bはそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR3aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはC1〜C8ペルハロアルキルであり、
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが;
但し、化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(A)の化合物または薬学的に許容できるその塩が包含される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩
[式中、
R 1 は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR 1 およびR 2a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 1 およびR 3a は一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 1 およびR 10a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
R 2a およびR 2b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR 2a およびR 2b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 2a およびR 1 は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 2a およびR 3a は一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
R 3a およびR 3b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR 3a およびR 3b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 1 は一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 2a は一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 10a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
X 7 、X 8 、X 9 およびX 10 はそれぞれ独立に、NまたはCR 4 であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
nは1であり;
R 4 はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C 1 〜C 8 ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、C 1 〜C 8 アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e およびR 8f はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、C 1 〜C 8 ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR 8(a〜f) と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH 2 CH 2 O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR 8(a〜f) およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルR 8(a〜f) およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR 8(a〜f) と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R 8(a〜f) がビシナルR 8(a〜f) と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルR 8(a〜f) は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR 10a およびR 10b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 10a およびR 1 は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 10a およびR 3a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、
但し、前記化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R 1 およびR 2a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(ii)R 1 およびR 3a が一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(iii)R 1 およびR 10a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(iv)R 2a およびR 3a が一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;および(v)R 3a およびR 10a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること:そして
(A)R 2a およびR 3a が一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成しており、X 7 〜X 10 がCR 4 であり、R 2b 、R 3b 、R 10a およびR 10b がそれぞれHである場合、(1)R 8(a〜f) のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R 1 およびR 3a が一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており、X 7 〜X 10 がCR 4 であり、R 2a 、R 2b 、R 3b 、R 10a およびR 10b がそれぞれHである場合、(1)R 8(a〜f) のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする]。
(項目2)
qが0であり、mが1である、項目1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
(項目3)
X 7 、X 8 およびX 10 がCR 4 であり、ここで、R 4 はHである、項目2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
(項目4)
X 8 およびX 10 がCR 4 であり、ここで、R 4 はHであり;X 9 がCR 4 であり;qが0であり;mが1であり、R 8c およびR 8d が両方ともHである、項目1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
(項目5)
式(A)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
[式中、
R 1 は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR 1 およびR 2a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 1 およびR 3a は一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 1 およびR 10a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
R 2a およびR 2b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR 2a およびR 2b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 2a およびR 1 は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 2a およびR 3a は一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
R 3a およびR 3b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR 3a およびR 3b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 1 は一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 2a は一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 3a およびR 10a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
X 7 、X 8 、X 9 およびX 10 はそれぞれ独立に、NまたはCR 4 であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R 4 はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C 1 〜C 8 ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、C 1 〜C 8 アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R 8a 、R 8b 、R 8c およびR 8d はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、C 1 〜C 8 ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR 8(a〜d) と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH 2 CH 2 O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR 8(a〜d) およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており、
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR 10a およびR 10b は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR 10a およびR 1 は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しているか、あるいはR 10a およびR 3a は一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成しており;
R 11 およびR 12 はそれぞれ独立に、H、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはC 1 〜C 8 ペルハロアルキルであり、
結合は、EまたはZ二重結合配置のいずれかの存在を示すか、あるいはR 11 およびR 12 は一緒になって結合を形成しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C 3〜8 シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しており;そして
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルキル、置換もしくは非置換C 3 〜C 8 シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが;
但し、前記化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とする:(i)R 1 およびR 2a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(ii)R 1 およびR 3a が一緒になって、エチレン(−CH 2 CH 2 −)部分またはプロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(iii)R 1 およびR 10a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;(iv)R 2a およびR 3a が一緒になって、メチレン(−CH 2 −)部分またはエチレン(−CH 2 CH 2 −)部分を形成していること;および(v)R 3a およびR 10a が一緒になって、プロピレン(−CH 2 CH 2 CH 2 −)部分またはブチレン(−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −)部分を形成していること]。
(項目6)
化合物1〜5から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
(項目7)
(a)項目1から5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、(b)薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
(項目8)
個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の項目1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
(項目9)
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害の治療において使用するための、項目1から5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
本明細書での使用に関して、別段に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、単数または複数を指している。
本発明による化合物を、発明を解決するための手段および添付の特許請求の範囲を包含する本明細書で詳述する。本発明は、ヒスタミン受容体調節剤として記載された化合物のあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を包含する本明細書に記載の化合物のすべての使用を包含する。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR1およびR2aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR3aは一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR3aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR1は一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR2aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
nは1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは非置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR3aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニルまたはアシルアミノであるが;
但し、化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個がヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(I)の化合物が包含される。
R9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換または非置換C1〜C8アルキル、置換または非置換C2〜C8アルケニル、置換または非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換または非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
sは、0から5の整数であり;
tは、0から4の整数であるが;但し、
化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とする:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(Ia)〜(Ih)の化合物を本明細書では提供する。
R9はそれぞれ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノ部分であり;
sは、0から5の整数であり;
tは、0から4の整数である]。
R4は、ハロ(例えば、クロロ)またはアルキル(例えば、CH3、エチル、i−プロピルまたはt−ブチル)であり;
R8eおよびR8fは独立に、H、OHまたはCH3であり;
Qは、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであるが;
但し、(i)X7がNである場合、R8eおよびR8fはHであり;(ii)X7がCR4であり、ここで、R4がHである場合、R8eはOHであり、R8fはHまたはCH3であることを条件とする]。式(Ii−1)の一実施形態では、Qは、置換または非置換ピリジルである。式(Ii−1)のそのような一変形形態では、R4はハロである。R4がハロである場合、一態様では、これはクロロである。式(Ii−1)の他の変形形態では、R4は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどのC1〜C4アルキルである。式(Ii−1)のさらなる変形形態では、R1は、Hまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキル(メチルなど)である。
R4がハロであり;
R8eおよびR8fが独立に、H、OHまたはCH3であり;
Qが、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、(i)X7がNである場合、R8eおよびR8fがHであること;および(ii)X7がCR4であり、ここで、R4がHである場合、R8eがOHであり、R8fがHまたはCH3であることを条件とする式(Ii−1)の化合物を提供する。式(Ii−1)の一実施形態では、Qは、置換または非置換ピリジルである。式(Ii−1)の一実施形態では、R4は、クロロである。
R4は、ハロ(例えば、クロロ)またはアルキル(例えば、CH3、エチル、i−プロピルまたはt−ブチル)であり;
R9は、HまたはCH3であり;
R8fは、HまたはCH3である]。
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10、Q、mおよびqは、式(I)に関して定義された通りであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており;
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはC1〜C8ペルハロアルキルであり、
但し、化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(A)の化合物または薬学的に許容できるその塩が包含される。
但し、化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とする:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること]。
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであり、かつ/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであり、かつ/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(A−1)、(A−2)、(A−3)および(A−4)の化合物が包含される。
(A)化合物が、pが1または2であり、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである式(IV)の化合物である場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであること、および/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであること、および/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)化合物が、pが1または2であり、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである式(V)の化合物である場合、(i)R8(a〜d)のうちの少なくとも1個がヒドロキシルまたはアルコキシであること;および/または(ii)R11またはR12のうちの少なくとも1個がアルコキシであること;および/または(iii)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とする式(II)〜(VI)の化合物が包含される。
表1.本発明による代表的な化合物
本明細書に開示された化合物と、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を包含するアミン作動性Gタンパク質共役受容体のパネルとの結合特性を決定することができる。結合特性は、競合結合アッセイなどの当分野で公知の方法により評価することができる。一変形形態では、化合物を、本明細書に詳述されている結合アッセイにより評価する。本明細書に開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のために細胞ベースのアッセイで、またはin vivoモデルで検査することができる。一態様では、本明細書に開示されている化合物は、本明細書に詳述されている任意の式の化合物であり、下記の特性の1つまたは複数をさらに示す:リガンドとアドレナリン作動性受容体(例えば、α1D、α2Aおよびα2B)との結合の阻害、リガンドとセロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6および5−HT7)との結合の阻害、リガンドとドーパミン受容体(例えば、D2L)との結合の阻害およびリガンドとヒスタミン受容体(例えば、H1、H2およびH3)との結合の阻害;セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT6)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ドーパミン受容体(例えば、D2L、D2S)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ヒスタミン受容体(例えば、H1)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;神経突起伸長アッセイでの活性;コリン作動性機能不全/機能低下に関係した記憶機能不全の前臨床モデルでの効能;注意/衝動性および実行機能の前臨床モデルでの効能ならびに統合失調症の前臨床モデルでの効能。
本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、認知障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。一変形形態では、本明細書で使用される場合、認知障害には、認知コンポーネント(component)(例えば、CIAS)を含有する精神病性障害(例えば、統合失調症)などの認知コンポーネントを含有する障害が包含され、意図されている。一変形形態では、認知障害は、ADHDを包含する。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、精神病性障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。一変形形態では、本明細書で使用される場合、精神病性障害には、精神病性コンポーネント、例えば精神病性コンポーネント(例えば、アルツハイマー病または認知症の精神病)を含有する認知障害(例えば、アルツハイマー病)を含有する障害が包含され、意図されている。一変形形態では、統合失調症に関連する少なくとも1種の認知および/または精神病性症状を改善する方法を提供する。一態様では、CIASを有しているか、有すると推測される個体において、認知を改善する方法を提供する。特定の態様では、統合失調症の1種または複数種の陰性症状および/または1種または複数種の陽性症状および/または1種または複数種の解体性症状の改善を治療がもたらす、統合失調症を治療する方法を提供する。まだ他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経伝達物質媒介障害障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、神経伝達物質媒介障害は、ADHDを包含する。一実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)、ならびに加齢性毛髪喪失(脱毛症)、加齢性体重低下および加齢性視覚障害(白内障)などの老化保護活性が関与している疾患が包含される。他の変形形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症およびアレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)が包含される。他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認知障害、多発性硬化症、卒中および外傷性脳損傷が包含される。まだ他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病、鬱病およびADHDが包含される。一変形形態では、本明細書で使用される場合、鬱病には、治療抵抗性鬱病、精神病性障害に関連する鬱病または双極性障害に関連する鬱病が包含され、意図されている。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物はまた、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させるために使用することができる。
一態様では、本発明は、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益と考えられるか、または有益である認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療する、予防する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することを含む。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5−HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2Bおよびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益と予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、およびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節および1種または複数種の次の受容体:セロトニン5−HT7、5−HT2A、5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体D2の調節は認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体D2Lの調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。ある変形形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン受容体5−HT2Aの調節は認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害は、本発明の化合物の投与により、治療、予防され、そして/または、その発症または進行は遅延される。
本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、認知機能を改善するための方法を提供する。一部の変形形態では、1種または複数種のアドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5−HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態ではα1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態では、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン受容体5−HT6の調節および1種または複数種の次の受容体:セロトニン受容体5−HT7、5−HT2A、5−HT2Cおよびヒスタミン受容体H1およびH2の調節は、認知機能を改善するのに望ましいか、または望ましいと予測される。他の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、精神病作用を低減する方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンD2受容体の調節は、精神病作用を低減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンD2受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病作用を低減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体の調節は、精神病作用を軽減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病作用を軽減するのに望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の変形形態では、本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与する。
さらなる態様では、本発明は、神経突起伸長を刺激し、そして/または、神経発生を促進し、そして/または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、神経突起伸長を刺激し、そして/または、神経発生を促進し、そして/または神経栄養性作用を増強するのに十分な条件下で、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約1μMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約500nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約50nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定される通り、約5nMの力価で神経突起伸長を刺激する。
本発明はさらに、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を企図し、この方法は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で投与することを含む。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6および5−HT7受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体、セロトニン5−HT6および1種または複数種の次の受容体:セロトニン5−HT7、5−HT2Aおよび5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ヒスタミンH1受容体である。
本発明の化合物は、以下に一般的に、より具体的には後記の実施例に記載されているいくつかのプロセスにより調製することができる。下記のプロセスの記載において、示されている式中で記号が使用されている場合、その記号は、別段に示されていない限り、式(I)〜(VI)、(Ia)〜(h)、(A)〜(F)および(A−1)〜(A−4)または先述の変形形態に関して記載された上記基を示すと理解されたい。
スキーム1に示されている通り、一般に、適切に置換されているヒドラジンHを、適切に置換されている試薬Jと反応させて、ヒドラジン上の内部窒素が上記で示されている通りに置換されている置換ヒドラジンKを生じさせることができる。中間体Kと適切に置換されているピペリジン−4−オンGとの反応は、構造Lによって一般に記載される種類の構造をもたらすはずである。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、Qがアリール、置換アリール、ヘテロアリール(5および6員)および置換ヘテロアリール(5および6員)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、qおよびm=0であり、Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、m=0、q=1であり、R8aおよびR8bが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8eおよびR8fが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、m=0、q=1であり、R8eおよびR8fが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8aおよびR8bが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、mおよびq=1であり、R8aおよびR8bが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8c、R8d、R8eおよびR8fが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、mおよびq=1であり、R8eおよびR8fが、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成しており、R8a、R8b、R8cおよびR8dが独立に、H、ヒドロキシルまたはC1〜C8アルキルであり;Qがアルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アミノ、チオ、置換チオ、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環式(4員環、5員環、6員環および7員環を包含)である構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、qおよびm=0であり、QがCOORである構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、m=0、q=1であり、QがCOORである構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
一般方法1−Aによって製造される化合物について、mおよびq=1であり、QがCOORである構造Lによって一般に記載される種類の構造を合成するための一般方法でも、同様の合成の詳細を使用することができる。
適切なカルボン酸(1当量、0.150g、0.472mmol)をDCMに溶かし、0℃に冷却する。塩化オキサリル(1.5当量)を滴下し、続いて、触媒量のジメチル−ホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去し;適切なアミン(1.1当量)のDCM中の溶液および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(1.2当量)をこの残渣に、窒素下、室温で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、10%NaHCO3で中和し、EtOAc(2×10mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーかつ/または逆相HPLCによって精製する。
適切に置換されているカルボリンを、水素化ナトリウム(5当量)のTHF溶液に0℃で加え、内容物を0℃で30分間撹拌する。適切に置換されているアルキルハロゲン化物(2当量)のTHF溶液を反応混合物に滴下し、これを室温で3時間撹拌する。反応の完了の後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得る。粗製の生成物を精製して、所望の生成物を得る。一般方法を変更して、例えば、クロロアセトアミドを類似の化合物に代えることによって、同様の生成物を得ることができる。
I.塩化テトラブチルアンモニウム(0.5当量)を50%NaOHに溶かし、続いて、適切に置換されているカルボリン(1当量)を加える。反応混合物を室温で5分間撹拌し、適切なアルキルハロゲン化物(1当量)を加え、100℃で12時間撹拌する。反応を水でクエンチし、DCMに抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の生成物を得、これを、逆相クロマトグラフィーによって精製する。
方法−1
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013
移動相:A:水中0.05%のTFA/B:アセトニトリル中0.05%のTFA
注入体積:10μL、カラム温度:30℃、流速:1.2mL/分
勾配:5分で10%Bから80%Bへ、2分間維持、7.01〜10分は10%B
方法−2
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013
移動相:A:水中0.05%のTFA/B:アセトニトリル中0.05%のTFA
注入体積:10μL、カラム温度:30℃、流速:1.2mL/分
勾配:5分で50%Bから100%Bへ、2分間維持、7.01〜10分は50%B
方法−3
カラム:YMC ODS−A 150mm×4.6mm×5μ、ID:E−AC−1/06/COL/013
移動相:A:水中0.05%のTFA/B:アセトニトリル中0.05%のTFA
注入体積:10μL、カラム温度:30℃、流速:1.4mL/分
勾配:8分で5%Bから95%Bへ、1.5分間維持、9.51〜12分は5%B
上記で詳述される方法は、当業者に公知の通りに適合させることができる。各一般方法の特定の実施例を下記の実施例において提供する。
7−(4−フルオロフェネチル)−10−クロロ−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール[化合物番号1]の調製:
7−クロロ−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,6−b]インドールおよび10−クロロ−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール(分離不可能な位置異性体、500mg、2.03mmol、1当量)および1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(577mg、2.84mmol、1.4当量)の混合物を、EtOH6mL中のトリエチルアミン(0.85mL、6.09mmol、3当量)と共に95℃で18時間加熱した。混合物を室温にし、続いて、EtOAc(40mL)で希釈し、水(2×10mL)で、およびブラインで一度洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって230〜400メッシュのシリカゲルで、EtOAc中MeOHの勾配(0から50%へ)を使用して精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。
1HNMR (DMSO, TFA塩) δ (ppm): 7.50 (m,1H), 7.40 (m,3H), 7.12 (m,3H), 5.0 (m,1H), 3.80 (m,2H), 3.60 (m,2H), 3.55 (m,2H), 3.45 (m,1H), 3.38−3.20 (m,2H), 3.10 (m,2H), 2.70 (m,1H), 2.25 (m,2H).
(実施例2)
10−(4−フルオロフェネチル)−7−クロロ−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,6−b]インドール[化合物番号2]の調製:
7−クロロ−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,6−b]インドールおよび10−クロロ−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール(分離不可能な位置異性体、500mg、2.03mmol、1当量)および1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(577mg、2.84mmol、1.4当量)の混合物を、EtOH6mL中のトリエチルアミン(0.85mL、6.09mmol、3当量)と共に95℃に18時間加熱した。混合物を室温にし、続いて、EtOAc(40mL)で希釈し、水(2×10mL)で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、230〜400メッシュシリカゲルでEtOAc中MeOHの勾配(0から50%へ)を使用して精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。
1HNMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 7.38 (s,1H), 7.30 (d,1H), 7.10 (m,3H), 6.90 (m,2H), 5.05 (d,1H), 4.40 (m,1H), 4.20 (m,2H), 3.50 (m,1H), 3.20 (m,2H),3.10 (m,2H), 3.0 (m,2H), 2.5−2.3 (m,3H), 2.0 (m,1H).
(実施例3)
(E)−10−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−7−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,6−b]インドール[化合物番号3]の調製:
7−メチル−2,3,5,10,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,6−b]インドール(45mg、0.198mmol)をDMF(5mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(3.76mg、0.0198mmol)、L−プロリン(2.1mg、0.0398mmol)およびK3PO4(71mg、0.396mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−フルオロベンゼン(51mg、0.24mmol)を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を85℃で一晩加熱した(場合によっては加熱の延長を必要とした)。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって、0〜5%MeOH−DCMで溶離して精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。収量:TFA塩として22mg;
カラム:YMC ODS AQ、4.6×250mm、5μm、移動相、移動相A:0.05%のTFA、移動相B:アセトニトリル、勾配、10分で10%Bから90%Bへ、10分維持、1分で90%Bから10%Bへ、流速:1.0mL/分、保持時間:10.094分、HPLC純度:98.06%;
1HNMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (s, 3H).
(実施例4)
(E)−7−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−10−メチル−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール[化合物番号4]の調製:
10−メチル−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール(75mg、0.33mmol)をDMF(5mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、L−プロリン(7.5mg、0.066mmol)およびK3PO4(139mg、0.65mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−フルオロベンゼン(85mg、0.39mmol)を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を85℃で一晩加熱した(場合によっては加熱の延長を必要とした)。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって、0〜5%MeOH−DCMで溶離して精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。収量:18mg;
カラム:YMC ODS AQ、4.6×250mm、5μm、移動相、移動相A:0.05%のTFA、移動相B:アセトニトリル、勾配、10分で10%Bから90%Bへ、10分間維持、1分で90%Bから10%Bへ、流速:1.0mL/分、保持時間:10.360分、HPLC純度:99.59%;
1HNMR (CDCl3, TFA塩) δ (ppm): 7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.90 (s, 3H).
(実施例5)
(E)−5−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−5,6,6a,7,8,9,10,12−オクタヒドロインドロ[2,3−b]キノリジン[化合物番号5]の調製:
2−メチル−5,6,6a,7,8,9,10,12−オクタヒドロインドロ[2,3−b]キノリジン(100mg、0.416mmol)をDMF(5mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(7.9mg、0.0416mmol)、L−プロリン(9.6mg、0.08mmol)およびK3PO4(176mg、0.00832mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−フルオロベンゼン(107mg、0.005mmol)を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を85℃で一晩加熱した(場合によっては加熱の延長を必要とした)。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。収量:TFA塩として80mg;
カラム:YMC ODS AQ、4.6×250mm、5μm、移動相、移動相A:0.05%のTFA、移動相B:アセトニトリル、勾配、10分で10%Bから90%Bへ、10分間維持、1分で90%Bから10%Bへ、流速:1.0mL/分、保持時間:10.406分、HPLC純度:96.08%;
1HNMR (CDCl3, TFA塩) δ (ppm): 7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.3−2.0 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (m, 1H).
(実施例6)
(E)−8−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−11−メチル−1,2,3,4,6,7,8,12c−オクタヒドロインドロ[3,2−a]キノリジン[化合物番号6]の調製:
11−メチル−1,2,3,4,6,7,7a,8,12b,12c−デカヒドロインドロ[3,2−a]キノリジン(100mg、0.41mmol)をDMF(5mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(7.9mg、0.0416mmol)、L−プロリン(9.6mg、0.08mmol)およびK3PO4(176mg、0.83mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−フルオロベンゼン(107mg、53mmol)を滴下し、反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を85℃で一晩加熱した(場合によっては加熱の延長を必要とした)。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、固体を濾過した。固体物質をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって、0〜5%MeOH−DCMで溶離して精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。収量:TFA塩として13mg;
カラム:YMC ODS AQ、4.6×250mm、5μm、移動相、移動相A:0.05%のTFA、移動相B:アセトニトリル、勾配、10分で10%Bから90%Bへ、10分間維持、1分で90%Bから10%Bへ、流速:1.0mL/分、保持時間:10.639分、HPLC純度:95.82%;
1HNMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, 2H).
(実施例7)
(E)−10−メチル−7−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパ−1−エニル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−インドリジノ[7,8−b]インドール[化合物番号32]の調製:
脱ガスされた9−メチル−2,3,4,5,6,10c−ヘキサヒドロ−1H−3a,6−ジアザ−シクロペンタ[c]フルオレン(50mg、0.22mmol)、リン酸カリウム(100mg、0.462mmol)、L−プロリン(5mg、0.022mmol)およびヨウ化銅(5mg、0.044mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、5−(2−ブロモ−1−メチル−ビニル)−2−メチル−ピリジン(80mg、0.375mmol)を加えた。反応混合物を120℃で20時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を水(3×10mL)、続いて、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相HPLCによって精製した;
1H NMR (CD3OD, ジ−HCl塩) δ (ppm): 9.0 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 3.7−3.8 (m, 3H), 3.4−3.45 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
(実施例8)
10−メチル−7−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン[化合物番号33]の調製:
10−メチル−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(110mg、0.484mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(60.0mg、1.45mmol)のDMF(1mL)の懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(423mg、1.45mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに2時間継続した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを逆相HPLCによって精製して、10−メチル−7−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジンを得た;
1H NMR (CD3OD, トリ−HCl塩) δ (ppm): 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.8 (d, 1H), 5.1 (m, 1H),4.8−4.6 (m, 2H), 3.9−3.7 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.4−3.2 (m, 2H), 2.9−2.7 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3−2.15 (m, 3H).
(実施例9)
7−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン[化合物番号34]の調製:
2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(120mg、0.565mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(68.0mg、1.69mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(492mg、1.69mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに室温で2時間継続した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM)によって精製して、7−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.3 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.1−6.9 (m, 2H), 4.5−4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.3−3.2 (m, 1H), 3.19−3.0 (m, 2H), 2.9−2.7 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.3−2.15 (m, 1H), 2.0−1.9 (m, 3H).
(実施例10)
11−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号35]の調製:
7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(70mg、0.328mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(40.0mg、0.986mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(287mg、0.986mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌を室温でさらに2時間継続した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH−DCM)によって精製して、11−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.2 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.0 (dd, 2H), 4.4−4.39 (m, 2H), 4.2 (d, 1H), 3.4−3.3 (m, 2H), 3.10−2.95 (m, 2H), 2.6 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.41−2.39 (m, 3H), 2.1−1.8 (m, 3H), 1.65−1.5 (m, 1H).
(実施例11)
3−メチル−11−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号36]の調製:
3−メチル−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(80mg、0.352mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(42.0mg、1.05mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(307mg、1.05mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに2時間継続した。反応の進行をTLCおよびLCMSによって監視した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを逆相HPLCによって精製して、3−メチル−11−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジンを得た;
1H NMR (CD3OD, トリ−HCl塩) δ (ppm): 8.65 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.8−4.6 (m, 4H), 4.4 (d, 1H), 4.0−3.8 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.5−3.3 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.7−2.57 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4−2.2 (m, 2H), , 2.15−2.0 (m, 1H).
(実施例12)
1−(ピペリジン−1−イル)−2−(8,9,9a,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン−11(7H)−イル)エタノン[化合物番号37]の調製:
7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(70mg、0.32mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(40.0mg、0.986mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(159mg、0.986mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに3時間継続した。反応の進行をTLCおよびNMRによって監視した。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH−DCM)によって精製して、1−(ピペリジン−1−イル)−2−(8,9,9a,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン−11(7H)−イル)エタノンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.18 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.6−3.45 (m, 4H), 3.40 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.65−2.55 (m, 2H), 2.40 (q, 1H), 2.15 (m, 1H), , 2.0 (m, 1H),1.90 (m, 1H), 1.70−1.45 (m, 6H).
(実施例13)
1−(ピペリジン−1−イル)−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン−7(11cH)−イル)エタノン[化合物番号38]の調製:
2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(120mg、0.565mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(68.0mg、1.69mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(272mg、1.69mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、撹拌をさらに3時間継続した。反応の進行をTLCおよびNMRによって監視した。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH−DCM)によって精製して、1−(ピペリジン−1−イル)−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン−7(11cH)−イル)エタノンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.6−3.5 (m, 3H), 3.40−3.35 (m, 1H), 3.20−3.10 (m, 1H), 3.07−2.90 (m, 3H), 2.75−2.68 (m, 1H), 2.5−2.40 (m, 1H), 2.05−1.85 (m, 3H), 1.70−1.60 (m, 2H), 1.60−1.45 (m, 5H).
(実施例14)
11−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号39]の調製:
7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(70mg、0.328mmol)および粉末化KOH(128.5mg、2.296mmol)のNMP(2mL)中の溶液を室温で10分間撹拌した。2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(113.5mg、0.656mmol)を反応混合物に加え、撹拌を室温で24時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、11−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジンを得た;
1H NMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.39 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5−3.3 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4−2.2 (m, 2H), 2.1−1.9 (m, 1H).
(実施例15)
7−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン[化合物番号40]の調製:
2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(120mg、0.565mmol)および粉末化KOH(221.5mg、3.955mmol)のNMP(2mL)中の溶液を室温で10分間撹拌した。2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(195.5mg、1.13mmol)を反応混合物に加え、撹拌を室温で24時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジンを得た;
1H NMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 8.25 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.65−4.5 (m, 3H), 3.70−3.56 (m, 3H), 3.6−3.25 (m, 3H), 3.05−2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.25−2.2 (m, 2H).
(実施例16)
2−(10−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン−7(11cH)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン[化合物番号41]の調製:
10−メチル−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(80mg、0.352mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(42mg、1.05mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(114mg、0.704mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に加え、撹拌を16時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(10−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン−7(11cH)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.0 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60−3.50 (m, 4H), 3.40−3.30 (m, 1H), 3.10−2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45−2.35 (m, 5H), 2.0−1.8 (m, 3H), 1.70−1.60 (m, 2H), 1.60−1.45 (m, 4H).
(実施例17)
2−(3−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン−11(7H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン[化合物番号42]の調製:
3−メチル−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(100mg、0.440mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(52mg、1.32mmol)のDMF(1mL)懸濁液を加えた。室温で5分間撹拌した後に、2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(142mg、0.881mmol)のDMF(1mL)溶液を反応混合物に加え、撹拌を2時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(3−メチル−8,9,9a,10−テトラヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン−11(7H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.6−3.45 (m, 4H), 3.40−3.25 (m, 2H), 3.0 (d, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.45−2.35 (m, 4H), 2.20−2.10 (m, 1H), 2.0−1.95 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.70−1.55 (m, 3H), 1.50−1.45 (m, 4H).
(実施例18)
10−メチル−7−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン[化合物番号43]の調製:
10−メチル−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン(80mg、0.352mmol)および粉末化KOH(138mg、2.46mmol)のNMP(2mL)溶液を室温で5分間撹拌した。2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(122mg、0.704mmol)を反応混合物に加え、撹拌を16時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10−メチル−7−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジンを得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.50−4.30 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.25−3.15 (m, 2H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.55−2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30−2.20 (m, 2H), 1.90−1.75 (m, 4H).
(実施例19)
3−メチル−11−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号44]の調製:
3−メチル−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン(100mg、0.44mmol)および粉末化KOH(172.6mg、3.038mmol)のNMP(2mL)中の溶液を室温で5分間撹拌した。2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(152mg、0.881mmol)を反応混合物に加え、撹拌を室温で16時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−メチル−11−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジンを得た;
1H NMR (CD3OD, TFA塩) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40−3.30 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.60−2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40−2.20 (m, 2H), 2.0−1.90 (m, 2H).
(実施例20)
7−(2−(ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシ)エチル)−2,3,5,6,7,11c−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−g]インドリジン[化合物番号45]の調製:
撹拌されている2,3,4,5,6,10c−ヘキサヒドロ−1H−3a,6,7−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン(1g、4.6mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH(60%、0.552g、13.8mmol)および4−(オキシラン−2−イル)ピリジン(0.709g、5.6mmol)を少量ずつ加えた。反応物全体を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を氷冷水(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10×100mL)で、続いてブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.56 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.28−4.18 (m, 1H), 3.10−3.0 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.0 (m, 2H).
(実施例21)
11−(2−(ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシ)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号46]の調製:
撹拌されている2,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−3a,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]フルオレン(1g、4.6mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaH(60%、0.552g、13.8mmol)および4−(オキシラン−2−イル)ピリジン(0.709g、5.6mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物全体の進行をLCMSによって監視した。反応混合物を氷冷水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10×100mL)で、続いてブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、続いて、逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
3−クロロ−11−(2−(ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシ)エチル)−7,8,9,9a,10,11−ヘキサヒドロ−5H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[3,2−f]インドリジン[化合物番号47]の調製:
撹拌されている6−クロロ−2,3,4,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−3a,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]フルオレン(700mg、2.82mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(60%、338mg、8.46mmol)および4−オキシラニル−ピリジン(511mg、3.38mmol)を少量ずつ加えた。反応物全体を室温で16時間撹拌した。反応の進行をLCMSによって監視した。反応物全体を氷冷水(200mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10×100mL)で、続いてブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜15%DCM/MeOH)によって、続いて、逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た;
1H NMR (CDCl3,遊離塩基) δ (ppm): 8.56 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25−4.15 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 1H).
(実施例B1)
本発明の化合物がヒスタミン受容体に結合する能力の決定
ヒスタミンH1
放射リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体を[De Backer、M.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.(1993年) 197巻(3号):1601頁]、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、2mMのMgCl2、100mMのNaCl、250mMのスクロース)中で使用した。本発明の化合物を1.2nMの[3H]ピリラミンと共に25℃で180分間インキュベーションした。非特異的結合を1μMピリラミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ピリラミンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表2において特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH2受容体[Ruat,M.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA.(1990年) 87巻(5号):1658頁]を50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.1nMの[125I]アミノポテンチジンと共に25℃で120分間インキュベーションした。非特異的結合を3μMのチオチジンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]アミノポテンチジンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表2における特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH3受容体[Yanai,K.ら、Jpn.J.Pharmacol.(1994年)、65巻(2号):107頁;Zhu,Y.ら、MoI.Pharmacol.(2001年)、59巻(3号):434頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.04%のBSA)中で使用する。本発明の化合物を3nMの[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンと共に25℃で90分間インキュベーションする。非特異的結合を、1μMのR(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、続いてフィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイで試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
本発明の化合物がイミダゾリンI2受容体に結合する能力の決定
中枢イミダゾリンI2
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたラット中枢イミダゾリンI2受容体[Brown,C.ら、Br. J. Pharmacol.(1990年)99巻:803頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用する。本発明の化合物を2nMの[3H]イダゾキサンと共に25℃で30分間インキュベーションする。非特異的結合を1μMのイダゾキサンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]イダゾキサンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
本発明の化合物がアドレナリン作動性受容体に結合する能力の決定
アドレナリン作動性α1A
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット顎下腺から得られたラットアドレナリン作動性α1A受容体[Michel,A. D.ら、Br. J. Pharmacol.(1989年)98巻:883頁]を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。本発明の化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット肝臓から得られたラットアドレナリン作動性α1B受容体[Garcia−S’ainz,J. A.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun.(1992年) 186巻:760頁;Michel,A. D.ら、Br. J. Pharmacol.(1989年) 98巻:883頁]を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α1D受容体[Kenny,B. A.ら、Br. J. Pharmacol.(1995年) 115巻(6号):981頁]を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.6nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を、10μMフェントールアミンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2A受容体[Uhlen,S.ら、J Pharmacol.Exp.Ther.(1994年) 271巻:1558頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベーションした。MK912は、(2S−トランス)−1,3,4,5’,6,6’,7,12b−オクタヒドロ−1’,3’−ジメチル−スピロ[2H−ベンゾフロ[2,3−a]キノリジン−2,4’(1’H)−ピリミジン]−2’(3’H)−オンヒドロクロリドであった。非特異的結合を、10μMのWB−4101(2−(2,6−ジメトキシフェノキシエチル)アミノメチル−1,4−ベンゾジオキサンヒドロクロリド)の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
放射リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2B受容体[Uhlen,S.ら、Eur.J.Pharmacol.(1998年) 343巻(1号):93頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を2.5nMの[3H]ラウオルシンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を、10μMのプロゾシンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ラウオルシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物を、この生化学的アッセイで試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2C受容体[Uhlen,S.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994年) 271巻:1558頁)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を10μMのWB−4101の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験した。代表的な化合物の生化学的アッセイ結果を、表3における特異的結合の阻害率として示した。
本発明の化合物がドーパミン受容体に結合する能力の決定
ドーパミンD2L
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体[Grandy,D. K.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.(1989年) 86巻:9762頁;Hayes,G.ら、Mol. Endocrinol.(1992年) 6巻:920頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1.4mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA、150mMのNaCl)中で使用した。本発明の化合物を0.16nMの[3H]スピペロンと共に25℃で120分間インキュベーションした。非特異的結合を、10μMのハロペリドールの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]スピペロンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物がセロトニン受容体に結合する能力の決定
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A受容体[Martin G.ら、 Neuropharmacol.(1994年) 33巻:261頁;May J.A.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.(2003年) 306巻(1号):301頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、0.5mMのEDTA、10mMのMgSO4)中で使用する。本発明の化合物を1.5nMの[3H]8−OH−DPATと共に25℃で60分間インキュベーションする。非特異的結合を10μMのメテルゴリンの存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]8−OH−DPATを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1B受容体[Hoyerら、Eur.J.Pharmaco.(1985年) 118巻:1頁;Pazosら、Eur.J.Pharmacol.(1985年) 106巻:531頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、154mMのNaCl、10μMのパルジリン、30μMのイソプレナリン)中で使用する。本発明の化合物を10pM[125I]シアノピンドロールと共に37℃で90分間インキュベーションする。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]シアノピンドロールを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2A受容体[Bonhaus. D. W.ら、Br. J. Pharmacol.(1995年) 115巻:622頁;Saucier,C.ら、J. Neurochem.(1997年) 68巻:1998頁]を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.5nMの[3H]ケタンセリンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を1μMのミナンセリンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ケタンセリンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2B受容体[Bonhaus,D. W.ら、Br. J. Pharmacol.(1995年) 115巻:622頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、4mMのCaCl2、0.1%アスコルビン酸)中で使用する。本発明の化合物を1.2nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベーションする。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2C受容体[Wolf. W.ら、J. Neurochem.(1997年) 69巻:1449頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、10μMのパルジリン)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]メスレルギンと共に25℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を1μMのミアンセリンの存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]メスレルギンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT3受容体[Miller,Kら、Synapase.(1992年) 11巻:58頁;Boess F.G.ら、Neuropharmacology (1997年) 36巻:637頁)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1mMのEDTA、5mMのMgCl2)中で使用する。本発明の化合物を0.69nMの[3H]GR−65630と共に25℃で60分間インキュベーションする。非特異的結合を10μMのMDL−72222の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−65630を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、Duncan Hartley由来モルモット線条からのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT4受容体[Grossman,C.J.ら、Br.J.Pharmacol.(1993年) 109巻:618頁]を50mMのトリス−HCl(pH7.4)中で使用する。本発明の化合物を0.7nMの[3H]GR−113808と共に25℃で30分間インキュベーションする。非特異的結合を30μMのセロトニン(5−HT)の存在下で推定する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−113808を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン[5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT5A受容体(Rees,S.ら、FEBS Lett.(1994年)、355巻:242頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1.7nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベーションした。非特異的結合を100μMのセロトニン(5−HT)の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表4における特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトHeLa細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6受容体[Monsma,F. J. Jr.ら、Mol. Pharmacol.(1993年)、43巻:320頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、2mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を1.5nM[3H]のリセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で120分間インキュベーションした。非特異的結合を5μMのセロトニン(5−HT)の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT7受容体[Roth,B. L.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.(1994年)、268巻:1403頁;Shen,Y.ら、J. Biol. Chem.(1993年)、268巻:18200頁]を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を5.5nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に25℃で2時間インキュベーションした。非特異的結合を10μMセロトニン(5−HT)の存在下で推定した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2Aアゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン5−HT2A受容体[Jerman,J.ら、Eur.J.Pharmacol.(2001年)、414巻:23〜30頁]を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配する。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光指示薬をプロベネシドと、20mMのHepes(pH7.4)を補足したHBSS緩衝液中で混合し、各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、続いて、22℃で30分間平衡化させる。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6アゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え5−HT6受容体をCHO細胞にトランスフェクションし[Kohen,R.ら、J.Neurochem.(1996年)、66巻:47頁]、本発明の化合物の活性を、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)検出方法を使用してcAMP産生に対するその作用を測定することにより決定する。細胞をHEPES20mM(pH7.4)および500μMのIBMXを補足したHBSS緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分配し、37℃で45分間、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの不在(対照)下または存在下でインキュベーションする。
化合物のドーパミンD2Lアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定的に発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体[Senogles,S.ら、J.Biol.Chem.(1990年)、265巻(8号):4507頁]を使用する。本発明の化合物を膜(0.1mg/ml)および10mMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、ImMのEDTA)中で20分間予備インキュベーションし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。反応を、0.3nMの[35S]GTPγSによりさらなる15分のインキュベーション期間で開始する。本発明の化合物による、1mMドーパミン応答と比べて50%またはそれを上回る(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2L受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、10μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50%またはそれを上回る(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
本発明の化合物のドーパミンD2Sアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定発現されたヒト組換えドーパミンD2s受容体[Gilliland S.ら、Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology(2000年)、361巻:498頁]を使用する。本発明の化合物を膜(0.05mg/ml)および3μMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA)中で20分間予備インキュベーションし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。反応を、0.3nMの[35S]GTPγSによりさらなる30分のインキュベーション期間で開始する。本発明の化合物による、100μMドーパミン応答と比べて50%またはそれを上回る(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2S受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、3μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50%またはそれを上回る(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
ヒスタミンH1機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性に関する決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体[Miller,T.ら、J. Biomol. Screen.(1999年)、4巻:249〜258頁]を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分配する。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光指示薬をプロベニシドと、20mMのHEPES(pH7.4)を補足したHBSS緩衝液中で混合し、次いで各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、次いで、22℃で30分間平衡化させる。アゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはHBSS緩衝液(基礎対照)を細胞に加え、蛍光強度の変化を、マイクロプレートリーダーを使用して測定する。刺激された対照測定のために、ヒスタミンを10μMで、別のアッセイウェルに加える。
神経突起伸長の増加
皮質ニューロンでの神経突起伸長
化合物を、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定するために試験する。標準的な方法を使用して皮質ニューロンを単離する。一次ラット皮質ニューロンを単離するために、妊娠17日目の妊娠したラットからの胎児脳をLeibovitz培地(L15;Gibco)中で調製する。皮質を切開し、髄膜を除去する。トリプシン(Gibco)を使用して、皮質CをDNアーゼIで分離する。細胞を30分間、ピペットを用いて、10%ウシ胎児血清(「FBS」)(Gibco)を含むダルベッコ改変イーグル培地(「DMEM」;Gibco)中で摩砕し、350×g、室温で10分間遠心分離する。細胞を、2%B27(Gibco)および0.5mMのL−グルタミン(Gibco)を補足したNeurobasal培地に懸濁させる。細胞をポリ−L−リシンコーティングされたプレート1ウェル当たり30,000細胞で、37℃、5%CO2−95%空気雰囲気中に維持する。付着の後に、ビヒクル対照または本発明の化合物を様々な濃度で培地に加える。BDNF(50ng/mL)を神経突起の成長のための陽性対照として使用する。処理の後に、培養物をリン酸緩衝食塩水(「PBS」;Gibco)で洗浄し、PBS中2.5%のグルタルアルデヒドに固定する。細胞を3日の成長の後に固定する。カメラで、神経突起を備えた細胞の写真を、条件1つ当たり複数枚(約80枚)撮る。Image−Pro Plus(フランス)製のソフトウェアを使用して写真を分析することにより、長さ測定を行う。結果を平均(s.e.m.)として表す。データの統計分析を、一元分散分析(ANOVA)を使用して行う。
皮質混合培養物を、E18ウィスターラット胚から調製する。皮質を切開し、組織を切断して小片にした。細胞をDNアーゼおよびパパインと共に15分インキュベーションすることにより分離する。細胞を遠心分離により集める(1500rpm、5分)。組織をピペットで摩砕し、マイクロ−アイレットプロトコル(培地25μL中に20000細胞)を使用して、ポリ−L−リシンコーティングされた48ウェルに、2mMのグルタミン、0.1μg/mlのゲンタマイシン、10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS−HI)および10%熱不活化ウマ血清(HS−HI)を補足したMEM中で細胞を播種する。細胞がウェルに付着した後に、培地250μLをウェルに加える。播種の4時間後に、試験化合物を0.5、5および50nM濃度で含有する新たな培地(補足物質および5%HS−HIを有するMEM)に、培地を変える。陽性対照としてBDNF(50、100および/または150ng/ml)および/またはNGF(50ng/mlおよび/または100ng/ml)を使用する。in vitroでの2日後に、細胞調整培地をプレートから集め、その後、細胞を固定する。培地試料を13000rpmで3分間遠心分離し、細胞破片を除去する。試料を−20℃で後続の分析のために貯蔵する。細胞をホルムアルデヒド固定し、免疫細胞化学のために処理する。調整培地中のBDNFレベルをBDNF ELISAで、製造者(Promega、BDNF Emax(登録商標) ImmunoAssay System、カタログ番号:G7610)指示書を使用して決定する。
スコポラミン処置されたラットにおいて認知、学習および記憶を増強する化合物の能力を評価するためのin vivoモデルの使用
EnnaceurおよびDelacourにより開発されたラットにおける2試験対象認知パラダイム(two−trial object recognition paradigm)を、エピソード/短期記憶のモデルとして使用する[Ennaceur,A.ら、Behav. Brain Res.(1998年)、31巻:47〜59頁]。このパラダイムは、齧歯類の自発探査活動に基づき、規則学習または強化を含まない。新規対象認知パラダイムは、加齢およびコリン作用機能不全の作用に対して感受性がある[Scali,C.ら、Neurosci. Letts.(1994年)、170巻:117〜120頁;Bartolini,L.ら、Biochem. Behav.(1996年)、53巻:277〜283頁]。
PCP処置動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
統合失調症のin vivoモデルを、統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる本明細書に記載の化合物の能力を決定するために使用することができる。
試験化合物を所望の用量で適切なビヒクル、例えば、5%PEG200、1%Tween80に溶かし、PCP注射の30分前に、経口投与する。クロザピン(1mg/kg)を10%DMSOに溶かし、PCP注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5mg/kg)を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。
アンフェタミン処置された動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防する、かつ/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
適切な供給業者(例えば、Jackson Laboratories、Bar Harbor、Maine)からの雄のマウス(様々な系統、例えば、C57B1/6J)を使用する。マウスは典型的には、6週齢で受け取る。マウスを試験前に少なくとも2週間、このコロニールームに馴化させる。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスを規則的に検査し、取り扱い、秤量し、12/12明暗サイクルで維持する。室温は20から23℃で、相対湿度は30%から70%で維持する。食餌および水は、試験期間中、自由に摂らせる。各試験で、動物を無作為に処置群に分ける。
統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防する、かつ/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivo条件回避反応(CAR)モデルの使用
現在認められているすべての抗精神病薬(定型および非定型)は、ラットにおいて条件回避反応(CAR)行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠により、CARは、新規化合物の抗精神病活性を評価するための主な試験の1つとなっている。
注意/覚醒を増大させ、衝動性を低減する化合物の能力を決定するための5選択肢逐次反応タスクの使用
注意および衝動性は、いくつかの疾患状態の特性となっている。ヒトで使用される持続的遂行能検査(continuous performance test)(CPT)では、注意欠陥多動障害[Riccioら、J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.(2001年)、13巻(3号):326〜335頁]、統合失調症[Leeら、Schizophr.Res.(2006年)、81巻(2〜3号):191〜197頁]および軽度認知障害[Levinoffら、Neuropsychology(2006年)、20巻(1号):123〜132頁]を包含するいくつかの障害における注意欠陥を検出することができる。CPTの前臨床的類似試験は、5選択肢逐次反応時間タスク[「5−CSRTT」;Robbins,T.、Psychopharmacology(2002年)、3〜4巻:362〜380頁]である。このオペラントベースの試験では、開口部の1つに刺激光が短時間出現することについてラットが5つの開口部をモニタリングしている間、ラットは、注意深くなり、応答を控えることが要求される。5−CSRTTにおける刺激光の短時間点灯は、ヒトにおけるCPTでの「正しい」文字の出現に類似する。刺激光が観察されたら、ラットは、対応する開口部を鼻で突いて、食餌報酬を受け取らなければならない。5−CSRTTによって、正確度、応答速度、衝動的応答および強迫応答を包含するCPTと同様の行動応答を測定することができる。本研究では、薬物試験を、早発応答の上昇をもたらす変更試験パラメーター下で行う。この早発応答は、衝動性、即ち、不適切な応答を控えることができないことを示すと仮定されており、アトモキセチンに感受性があることが判明している[Navarraら、Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry(2008年)、32巻(1号):34〜41頁]。
データを、正確率;不合格試行、予備応答および固執応答の回数;ならびに正確に応答するまでの潜伏時間(秒)および正確な応答をし、食餌ペレットを回収するまでの潜伏時間(秒)として表す。データを、分散分析によって分析する(ANOVA)。いずれの場合にも、p<0.05の値を有意とみなす。適切な場合には、Fisher LSD事後検定を使用して、事後比較を行う。
統合失調症の陰性症状の動物モデル:亜慢性PCP誘発社会的相互作用欠陥
ヒト、さらには実験動物に投与されると、フェンシクリジン(PCP)は、陰性症状および認知欠陥を包含する幅広い統合失調症症状を誘発する。統合失調症の主な症状は、陰性症状の群の一部としての社会的孤立/引きこもりと考えられる。ラットをPCPで亜慢性的に処置すると、ケージ侵入ラットとの相互作用時間の不足によって測定される、社会的引きこもりの明確な徴候の発症がもたらされる。雄のSprague Dawleyラット(約150g、種々の供給者、例えばHarlan、Indianaから得られる)をこの研究では使用する。受け取ったら、ラットをOPTIラット用換気ケージにおいて群れで収容する。ラットをケージ1つ当たり2〜3匹の群で、研究の残りの期間収容する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、ラットを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。ラットを12/12明暗サイクルで、午前7:00に点灯して維持する。室温を20〜23℃に維持し、相対湿度を30〜70%に維持する。研究期間にわたって、食餌および水を自由に摂らせる。動物を処置群に無作為に割り当て、齢を等しくした。
錐体外路症候群(EPS)の動物モデル:マウス棒試験におけるカタレプシーの測定
抗精神病薬は、動物およびヒトにおいて錐体外路症候群(EPS)を誘発することが公知である。EPSを予測すると考えられている動物モデルは、薬物に対するカタレプシー応答を測定するマウス棒試験である。適切な供給者(例えば、Jackson Laboratories(Bar Harbor、Maine)からの雄のマウス(様々な種)を使用する。マウスを6週齢で受け取る。受け取ったら、マウスに、固有の識別番号を割り当て(尾にマーキング)、ラットをOPTIマウス用換気ケージにおいて1ケージ当たりマウス4匹で群れで収容する。すべてのマウスを、残りの研究の間、4匹からなる群れで収容し続ける。すべてのマウスを、試験前に少なくとも2週間はコロニールームに馴化させ、続いて、平均8週齢で試験する。馴化期間の間、適切な健康および適合性を保証するために、マウスを規則的に検査し、取り扱い、秤量する。動物を12/12明暗サイクルで維持する。室温を20〜23℃に維持し、相対湿度を30〜70%に維持する。研究期間にわたって、食餌および水を自由に摂らせる。各試験において、動物を処置群に無作為に割り当てる。
高架十字迷路(EPM)試験を使用して化合物の抗不安効果を試験するための動物モデル
この研究を使用し、高架十字迷路(EPM)試験をC57Bl/6Jマウスで使用すると、本明細書に詳述されている化合物の抗不安特性を試験することができる。
Claims (16)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR1およびR2aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR3aは一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR3aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR1は一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR2aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
nは1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成している場合、そのジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR3aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;そして
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるが、
但し、前記化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とし:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること:そして
(A)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であること;および
(B)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しており、X7〜X10がCR4であり、R2a、R2b、R3b、R10aおよびR10bがそれぞれHである場合、(1)R8(a〜f)のうちの少なくとも1個が、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシであり、かつ/または(2)Qが置換アリールまたは置換ヘテロアリール以外であることを条件とし、
「置換アルキル」は、1から5個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アルケニル」は、1から5個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アルキニル」は、1から5個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換ヘテロシクリル」は、1から3個の置換基で置換されている複素環基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アリール」は、1から5個の置換基を有するアリール基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換ヘテロアリール」は、1から5個の置換基を有するヘテロアリール基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル残基に結合している基を指し;
「置換アミノ」は、基−NR a R b を指し、ここで、(a)R a およびR b 基はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基からなる群から選択されるが、但し、R a およびR b 基が共にHであることはないことを条件とするか;または(b)R a およびR b は窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成し;
「置換シクロアルキル」は、1から5個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換シクロアルケニル」は、1から5個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換メチレン」は、1から2個の置換基を有するメチレン基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択される]。 - qが0であり、mが1である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X7、X8およびX10がCR4であり、ここで、R4はHである、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- X8およびX10がCR4であり、ここで、R4はHであり;X9がCR4であり;qが0であり;mが1であり、R8cおよびR8dが両方ともHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 式(A)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであるか、あるいはR1およびR2aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR3aは一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR1およびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR2aおよびR3aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR1は一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR2aは一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR3aおよびR10aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、置換もしくは非置換メチレン部分または式−OCH2CH2O−の部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜d)およびそれらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しており、
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分またはシクロアルキル部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR1は一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しているか、あるいはR10aおよびR3aは一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成しており;
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはC1〜C8ペルハロアルキルであり、
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるが;
但し、前記化合物は、規定(i)〜(v)のうちの1つに従うことを条件とする:(i)R1およびR2aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(ii)R1およびR3aが一緒になって、エチレン(−CH2CH2−)部分またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iii)R1およびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;(iv)R2aおよびR3aが一緒になって、メチレン(−CH2−)部分またはエチレン(−CH2CH2−)部分を形成していること;および(v)R3aおよびR10aが一緒になって、プロピレン(−CH2CH2CH2−)部分またはブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)部分を形成していること;
ここで、
「置換アルキル」は、1から5個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アルケニル」は、1から5個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アルキニル」は、1から5個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換ヘテロシクリル」は、1から3個の置換基で置換されている複素環基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アリール」は、1から5個の置換基を有するアリール基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換ヘテロアリール」は、1から5個の置換基を有するヘテロアリール基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換アラルキル」は、アリール部分が置換アルキル残基に結合している基を指し;
「置換アミノ」は、基−NR a R b を指し、ここで、(a)R a およびR b 基はそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基からなる群から選択されるが、但し、R a およびR b 基が共にHであることはないことを条件とするか;または(b)R a およびR b は窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成し;
「置換シクロアルキル」は、1から5個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換シクロアルケニル」は、1から5個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルキル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択され;
「置換メチレン」は、1から2個の置換基を有するメチレン基を指し、ここで該置換基は、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換ヘテロシクリル、非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシから選択される]。 - (a)請求項1から13のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、(b)薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療することを必要とする個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するのに使用するための組成物であって、請求項1から13のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む組成物。
- 認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害の治療において使用するための、請求項1から13のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
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