CN102711468B - 吡啶并[4，3-b]吲哚化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及可用于在个体中调节组胺受体的新的杂环化合物。描述了吡啶并[4，3-b]吲哚、包含该化合物的药物组合物以及在多种治疗应用中使用该化合物的方法，所述治疗应用包括治疗认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。

Description

吡啶并[4,3-B]吲哚化合物及其使用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年9月23日提交的美国临时专利申请No.61/245,140和2009年9月23日提交的美国临时专利申请No.61/245,259的优先权益，其各自的公开内容被全部引入本文作为参考。
受联邦政府资助的研究项目中所做出的发明的权利的声明不适用。
发明背景
神经递质例如组胺、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素介导中枢神经系统(CNS)之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)、轻度认知损害、精神分裂症(例如与精神分裂症(CIAS)相关的认知损害、精神分裂症的阳性症状、紊乱症状和阴性症状)、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁症、注意力缺陷症(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、抑郁症和多种过敏性疾病。调节这些神经递质的化合物可以是有用的治疗剂。
组胺受体属于G蛋白偶联七跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中及中枢神经系统中发现了组胺受体。能调节组胺受体的化合物可用于治疗中，例如用作抗组胺药。
Dimebon是一种已知的抗-组胺药，还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中Dimebon已显示出抑制脑细胞(神经元)的死亡，这使得它成为这些和其它神经变性疾病的新的潜在的治疗方法。此外，在细胞应激情况下Dimebon已显示可非常高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用细胞毒素离子霉素处理后，Dimebon治疗可剂量依赖性地改善线粒体功能并增加存活细胞的数量。Dimebon还已经显示出促进神经突增生(neurite outgrowth)和神经发生(其在形成新的和/或增强的神经元细胞连接中是重要的过程)，以及Dimebon用于另外的疾病或病症的潜能的证据。参见例如，美国专利No.6,187,785和7,071,206以及PCT专利申请No.PCT/US2004/041081、PCT/US2007/020483、PCT/US2006/039077、PCT/US2008/077090、PCT/US2007/020516、PCT/US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/US2008/009357、PCT/US2007/024623和PCT/US2008/008121。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚及其用途已公开于PCT专利申请No.PCT/US2008/081390、PCT/US2009/032065和PCT/US2009/038142中。氢化吡啶并[3，4-b]吲哚及其用途已公开于PCT/US2009/038138中。本文所公开的所有的参考文献例如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容被引入本文作为参考。
尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能牵涉神经突增生和/或神经发生的疾病，但人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新的和可选择的治疗剂。此外，人们仍然需要新的和可选择的抗组胺药，优选没有副作用(例如嗜睡)或副作用减少的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望性质(例如更好的安全和有效性)的化合物可特别用于治疗至少是那些Dimebon被认为对其有益的适应症。而且，通过例如体外和/或体内试验显示出不同于Dimebon的治疗特性的化合物可用于另外的疾病和病症。
发明概述
提供了氢化吡啶并[4，3-b]吲哚。提供了包含该化合物的组合物和药盒，以及使用和制备该化合物的方法。本文提供的化合物发现可用于治疗神经变性疾病。还发现本发明的化合物在治疗其中在治疗中可能牵涉调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突增生的疾病和/或病症中的用途。本文所公开的化合物可用于本文所公开的方法中，其包括用于在有需要的个体例如人中治疗、预防认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症、延缓其发作和/或延缓其发展的用途。
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001668631300031
其中：
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基，或R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、羟基、烷氧基、硝基，或R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R2a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R3a和R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R3a和R2a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，或R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
m和q独立地是0或1；
n是1；
每个R4独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤代、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或与孪位的R8(a-f)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基部分或式-OCH2CH2O-的部分，或与孪位的R8(a-f)和它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或与邻位的R8(a-f)和它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、或被取代的或未被取代的杂环基部分，或与邻位的R8(a-f)一起形成键，条件是当R8(a-f)与邻位的R8(a-f)一起形成键时，孪位的R8(a-f)不是羟基；
R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基，或R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R10a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R10a和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氰基、炔基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基；
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，包括式(I)化合物，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷基；和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；和
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷氧基；和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
一方面，式(I)化合物包含下列结构特征中的一个或多个：(1)X7、X8、X9和X10中的至少一个是N；(2)至少一个R8(a-f)不是H，例如羟基、烷基或烷氧基部分；和(3)Q不是取代的芳基或杂芳基部分。
另一方面，本发明提供了式(A)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00001668631300061
其中：
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基，或R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、羟基、烷氧基、硝基，或R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R2a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R3a和R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R3a和R2a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，或R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
m和q独立地是0或1；
每个R4独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤代、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基部分或式-OCH2CH2O-的部分，或与孪位的R8(a-d)和它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分；
R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基，或R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R10a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R10a和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
R11和R12各自独立地是H、卤代、烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、羧基、羰基烷氧基或C1-C8全卤代烷基且
Figure BDA00001668631300081
键表示E或Z双键构型的存在，或R11和R12一起形成键或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烯基或被取代的或未被取代的杂环基部分；及
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、氰基、炔基或酰基氨基；
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，包括式(A)化合物，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；及
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
应理解，本文对于一个通式所描述的、但可适用于另一通式的变化形式和方面同样适用于其它通式，如同明确且独立地列出每一种和每一个变化形式和方面一样。例如，当对于一个通式提供了部分Q的特定描述时，应理解，在适用的情况下(例如在其它通式允许这样的Q部分的情况下)，Q的相同描述可适用于本文提供的其它通式。此外，如适用，对于一个通式所描述的任何条件或条件也可适用于另一个通式。例如，如适用，式(I)的条件(A)-(G)一方面同样适用于式(I-1)或本文详述的任何其它通式，如同明确且独立地列出每个条件一样。
另一方面，本发明提供了治疗个体的认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化合物例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括本文所提及化合物的所有盐，例如药学上可接受的盐。本发明还包括所述化合物的任何或所有的立体化学形式，包括任何的对映异构或非对映异构形式和任何的互变异构体或其他形式。除非化学结构或名称中明确表明立体化学，否则该结构或名称旨在包括所述化合物的所有可能的立体异构体。除非明确表明烯烃几何结构，否则取代的烯键可以是顺式(Z)或反式(E)异构形式或其混合物。此外，当描述一种特定的立体化学形式时，应理解本发明还包括其他的立体化学形式。本发明还包括化合物的所有形式，例如化合物的结晶或非结晶形式。本发明还涉及包含本发明化合物的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物，包括其特定的立体化学形式。包含任何比例的本发明化合物的混合物的组合物也包括在本发明中，包括任何比例的本发明化合物的两种或多种立体化学形式的混合物，由此化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集(enantioenriched)和呈比例(scalemic)混合物也包括在内。
本发明还涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体或溶媒的药物组合物。包含本发明化合物和使用说明书的药盒也包括在本发明内。还提供用于制备用于治疗认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的药剂的本文详述的化合物或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明化合物用于在有需要的个体例如人中治疗、预防以下的任何一种或多种、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一种变化形式中，本发明化合物用于治疗、预防其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为对其有益或有益的疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展。在一种变化形式中，本发明化合物用于治疗、预防任何一种或多种疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用被认为对所述疾病或病症有益或是有益的。在另一种变化形式中，本发明化合物用于治疗、预防疾病或病症、延缓其发作和/或延缓其发展，其中调节胺能G蛋白偶联受体和神经突增生和/或神经发生和/或神经营养作用被认为对所述疾病或病症有益或是有益的。在一种变化形式中，所述疾病或病症是认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。
另一方面，本发明化合物用于在个体中改善认知功能和/或降低精神病性效应，其包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病性效应有效的量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明化合物用于在个体中刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用，其包括向有需要的个体施用对刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。突触损失与多种神经变性疾病和病症相关，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、中风、头部损伤和脊髓损伤。刺激神经突增生的本发明化合物可对这些情况有益。
另一方面，本文所述的化合物用于调节胺能G蛋白偶联受体，其包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一种变化形式中，本发明化合物调节以下受体中的至少一种：肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如D2L)和组胺受体(例如H1、H2和/或H3)。在另一种变化形式中，调节以下受体中的至少两种：肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如D2L)和组胺受体(例如H1、H2和/或H3)。在另一种变化形式中，调节以下受体中的至少三种：肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如D2L)和组胺受体(例如H1，H2和/或H3)。在另一种变化形式中，调节以下受体中的每一种：肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和/或α2B)、血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和/或5-HT7)、多巴胺受体(例如D2L)和组胺受体(例如H1，H2和/或H3)。在另一种变化形式中，调节以下受体中的至少一种：α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在另一种变化形式中，调节以下受体中的至少二或三或四或五或六或七或八或九或十或十一种：α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2和H3。在一个特定的变化形式中，至少多巴胺受体D2L被调节。在另一个特定的变化形式中，至少多巴胺受体D2L和血清素受体5-HT2A被调节。在又一个特定的变化形式中，至少肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6被调节。在另一个特定的变化形式中，至少肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和一种或多种血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2被调节。在又一个特定的变化形式中，组胺受体H1被调节。在另一种变化形式中，本发明化合物展现本文详述的任何受体调节活性，并且还刺激神经突增生和/或神经发生和/或增强神经营养作用。
本发明还涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。包含本发明化合物和使用说明书的药盒也包括在本发明内。
发明详述
定义
除非另外清楚说明，否则本文所用的术语“一个”、“一种”等指一个/种或多个/种。
本文使用的术语“约”指本领域技术人员容易知晓的相应值的通常的变化范围。本文中提到“约”某一数值或参数时包括(并描述了)涉及该数值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
本文使用的术语“胺能G蛋白偶联受体”是指参与细胞通讯的跨膜蛋白家族。胺能G蛋白偶联受体通过生物胺类活化，并代表G蛋白偶联受体超家族的一个亚类，其结构通过7个跨膜螺旋来表征。胺能G蛋白偶联受体包括但不限于肾上腺素能受体、血清素受体、多巴胺受体、组胺受体和咪唑啉受体。
本文使用的术语“肾上腺素能受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于肾上腺素能受体或者降低或消除或增加或增强或模拟肾上腺素能受体活性的化合物。因此，“肾上腺素能受体调节剂”包括肾上腺素能受体拮抗剂和肾上腺素能受体激动剂。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂以可逆的或不可逆方式结合于或抑制配体结合于α1-肾上腺素能受体(例如α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如α2A、α2B和/或α2C)和/或降低或消除或增加或增强或模拟α1-肾上腺素能受体(例如α1A、α1B和/或α1D)和/或α2-肾上腺素能受体(例如α2A、α2B和/或α2C)的活性。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂抑制配体的结合至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述试验中所测定的那样。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂降低肾上腺素能受体的活性至少或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些方面，与在相同个体中用肾上腺素能受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与没有接受肾上腺素能受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，肾上腺素能受体调节剂增强肾上腺素能受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些方面，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的活性位点(例如配体的结合位点)。在一些实施方案中，肾上腺素能受体调节剂能够结合于肾上腺素能受体的别构位点。
本文使用的术语“多巴胺受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于多巴胺受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺受体活性的化合物。因此，“多巴胺受体调节剂”包括多巴胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂。在一些方面，多巴胺受体调节剂以可逆或不可逆方式结合于或抑制配体结合于多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体或者降低或消除或增加或增强或模拟多巴胺-1(D1)和/或多巴胺-2(D2)受体的活性。多巴胺D2受体分为两类：D2L和D2S，这是由单个基因通过不同的剪接而形成的。D2L受体的胞内域比D2S长。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂抑制配体的结合至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂降低多巴胺受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用多巴胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受多巴胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，多巴胺受体调节剂增强多巴胺受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的活性位点(例如配体的结合位点)。在一些实施方案中，多巴胺受体调节剂能够结合于多巴胺受体的别构位点。
本文使用的术语“血清素受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于血清素受体或者降低或消除或增加或增强或模拟血清素受体活性的化合物。因此“血清素受体调节剂”包括血清素受体拮抗剂和血清素受体激动剂。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以可逆或不可逆方式结合于或抑制配体结合于5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体或者降低或消除或增加或增强或模拟5-HT1A和/或5-HT1B和/或5-HT2A和/或5-HT2B和/或5-HT2C和/或5-HT3和/或5-HT4和/或5-HT6和/或5-HT7受体的活性。在一些实施方案中，血清素受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂降低血清素受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用血清素受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受血清素受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，血清素受体调节剂增强血清素受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的活性位点(例如配体的结合位点)。在一些实施方案中，血清素受体调节剂能够结合于血清素受体的别构位点。
本文使用的术语“组胺受体调节剂”是指且包括结合于或抑制配体结合于组胺受体或降低或消除或增加或增强或模拟组胺受体活性的化合物。因此“组胺受体调节剂”包括组胺受体拮抗剂和组胺受体激动剂。在一些实施方案中，组胺受体调节剂以可逆或不可逆方式结合于或抑制配体结合于组胺H1和/或H2和/或H3受体或降低或消除或增加或增强或模拟组胺H1和/或H2和/或H3受体受体的活性。在一些实施方案中，组胺受体调节剂抑制配体结合的至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％，如在本文所述试验中所测定的那样。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂降低组胺受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，与在相同个体中用组胺受体调节剂治疗之前的相应的活性相比，或与在没有接受组胺受体调节剂的其他个体中的相应的活性相比，组胺受体调节剂增强组胺受体的活性至少约或约以下各值中的任何一个：10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或200％或300％或400％或500％或更多。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的活性位点(例如配体的结合位点)。在一些实施方案中，组胺受体调节剂能够结合于组胺受体的别构位点。
除非另外清楚地说明，否则本文使用的术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类、牛类动物(bovine)、灵长类动物、马类动物(equine)、犬科动物(canine)、猫科动物(feline)、猪类动物(porcine)和绵羊类动物(ovine)。因而，本发明可用于人类药物及兽医范畴，其包括用于农业动物和家庭宠物。所述个体可以是已被诊断为或疑似患有认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的人类。所述个体可以是表现出与认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症有关的一种或多种症状的人类。所述个体可以是具有与认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症有关的突变基因或异常基因的人类。所述个体可以是由于遗传学或其他原因而易于罹患认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的人类。
本文使用的“治疗”是指获得有利结果或期望结果、例如临床结果的方法。本发明中，有利或期望的临床结果包括但不限于缓解与疾病或病症相关的症状和/或减轻与疾病或病症相关的症状程度和/或预防与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方案中，有利或期望的临床结果包括但不限于缓解与认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症相关的症状和/或减轻所述症状程度和/或预防所述症状恶化。优选地，使用本发明化合物或其可药用盐治疗疾病或病症没有副作用或副作用少于与目前可用于所述疾病或病症的疗法相关的副作用，和/或改善个体的生活质量。
本文使用的“延缓”疾病或病症的发展是指延迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟所述疾病或病症的发展。这种延缓可以是改变时间长度，其取决于病史和/或接受治疗的个体。对本领域技术人员而言显而易见的是，充分的或显著的延缓实际上可以包括预防，因为个体未发展为所述疾病或病症。例如，“延缓”阿尔茨海默病发展的方法是指与不使用该方法相比，降低在给定时限内疾病发展可能性的方法和/或降低在给定时限内疾病的程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用统计学上具有显著意义数目的研究对象。例如，使用标准的临床技术如常规神经学检查、患者诊视、神经成像、检测血清中或脑脊液中特定蛋白(例如淀粉样肽和Tau)的水平变化、计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)，可检测阿尔茨海默病的发展。本领域已知针对其他疾病和病症的类似的技术。发展还指开始时可能检测不到的疾病进展，且包括出现、复发和发作。
本文使用的“有风险”的个体是指有发展为能用本发明化合物治疗的认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症的风险的个体。“有风险”的个体在本文所述治疗方法之前可能罹患或可能未罹患可检测到的疾病或病症，可能表现出或可能未表现出可检测到的疾病。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展具有相关性的可测量参数，且为本领域所知。具有一种或多种这些风险因素的个体与不具有这些风险因素的个体相比，发展为所述疾病或病症的概率更高。这些风险因素包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、既往病史、前体疾病的存在、基因(即遗传)因素和环境暴露。例如有罹患阿尔茨海默病风险的患者包括例如其亲属有罹患该病的人和通过基因标志或生化标志分析被确定为有风险的人。患阿尔茨海默病风险的基因标志包括APP基因的突变，特别是分别被称为哈迪(Hardy)突变和瑞典(Swedish)突变的717位突变和670和671位突变(Hardy，Trends Neurosci.，20：154-9，1997)。其它风险指标有早老素基因(例如PS1或PS2)突变、ApoE4等位基因、阿尔茨海默病家族史、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化。对于其他疾病和病症的其他的此类因素也是本领域所知的。
本文使用的术语“促-认知(pro-cognitive)”包括但不限于一种或多种心理过程(如记忆、注意力、感知和/或思维)的改善，其可通过本领域已知的方法评价。
本文使用的术语“神经营养”效应包括但不限于增强神经元功能如生长、存活和/或神经递质合成的效应。
本文使用的术语“认知障碍”涉及且是指被认为牵涉或相关或确实牵涉或相关于神经元结构和/或功能的进行性损失(包括神经元死亡)的疾病和病症，且其中所述障碍的主要特征是认知(例如记忆、注意力、感知和/或思维)的损伤。这些障碍包括病原体-诱导的认知功能障碍，例如HIV相关的认知功能障碍和莱姆病相关的认知功能障碍。认知障碍的实例包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、孤独症、ADHD、ADD、轻度认知损害(MCI)、中风、创伤性脑损伤(TBI)和与年龄相关的记忆损害(AAMI)。
本文使用的术语“精神病性障碍”涉及且是指被认为引起或确实引起异常思维和感知的精神疾病或病症。精神病性障碍以丧失现实为特征，可伴随有妄想、幻觉(是指缺乏外界刺激作用的情况下在有意识和清醒状态的感知，其具有真实感知的特性，因为这些感知生动、明显，且位于外部客观空间)、人格改变和/或思维混乱。其他的常见症状包括反常或古怪的行为，以及社会交往困难和进行日常活动的能力损伤。示例性的精神病性障碍为精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑和抑郁。
本文使用的术语“神经递质-介导的障碍”涉及且是指被认为牵涉或相关于或确实牵涉或相关于神经递质如组胺、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素水平异常或胺能G蛋白偶联受体功能损伤的疾病或病症。示例性的神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、过敏性疾病和牵涉于老化保护(geroprotective)活性的疾病，如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。异常的神经递质水平与众多疾病和病症相关，其包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合征、轻度认知损害、精神分裂症、ADHD、ADD、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种过敏性疾病。
本文使用的术语“神经元病症”涉及且是指被认为牵涉或相关于或确实牵涉或相关于神经元细胞死亡和/或神经元功能损伤或神经元功能降低的疾病或病症。示例性的神经元病症包括神经变性疾病和障碍如阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、犬认知功能障碍综合征(CCDS)、路易小体病(Lewy body disease)、门克斯病、威尔逊病、克雅氏病、法尔病(Fahr disease)、与脑循环有关的急性或慢性病症如缺血性或出血性中风或其它的脑出血性损伤、年龄相关的记忆损害(AAMI)、轻度认知损害(MCI)、与创伤有关的轻度认知损害(MCI)、脑震荡后综合征、创伤后应激障碍、辅助化学疗法、创伤性脑损伤(TBI)、神经元死亡介导的眼部疾病、黄斑变性、年龄有关的黄斑变性、孤独症(包括孤独症谱系障碍)、阿斯珀格综合征和雷特综合征、撕脱损伤、脊髓损伤、重症肌无力、吉兰巴雷综合征、多发性硬化、糖尿病性神经病、纤维肌痛、与脊髓损伤相关的神经病、精神分裂症、双相性精神障碍、精神病、焦虑或抑郁。
本文使用的术语“神经元”表示具有外胚层胚胎起源的细胞，其来源于动物神经系统的任何部分。神经元表达很具有特征性的神经元特异性标记物，包括神经丝蛋白、NeuN(神经元核标记物)、MAP2和III类微管蛋白。作为神经元包括的是例如海马神经元、皮质神经元、中脑多巴胺能神经元、脊髓运动神经元、感觉神经元、交感神经元、中隔胆碱能神经元和小脑神经元。
本文使用的术语“神经突增生”或“神经突活化”是指已存在的神经元突起(例如轴突和树突)的延伸和新的神经元突起(例如轴突和树突)的生长或萌发。神经突增生或神经突活化可改变神经连接性，导致建立新的突触或重塑已存在的突触。
本文使用的术语“神经发生”是指从未分化的神经元祖细胞产生新的神经细胞，所述神经祖细胞也称为多能神经干细胞。神经发生有效地产生新的神经元、星形细胞、神经胶质、神经膜细胞、少突胶质细胞和/或其他神经细胞系。虽然神经发生持续至生命后期，但其大量出现在人类发育的早期，特别是在成人脑中的某些局限的区域。
本文使用的术语“神经连接性”是指有机体中神经元之间的连接(“突触”)的数目、类型和性质。突触在神经元之间、在神经元和肌肉之间(“神经肌肉连接头”)以及神经元和其他生物结构(包括内部器官、内分泌腺等)之间形成。突触具有特化的结构，神经元通过突触向彼此和非神经元细胞、肌肉、组织和器官传递化学或电信号。影响神经连接性的化合物可通过建立新的突触(例如通过神经突增生或神经突活化)或通过改变或重塑已存在的突触来发挥作用。突触的重塑是指在特定突触处传递的信号的性质、强度或类型的改变。
本文使用的术语“神经病”是指特征为神经系统的运动、感觉和自主神经元的功能和/或结构改变的病症，其由神经系统的原发病灶或其他功能障碍引发或导致。周围神经病的类型包括多神经病、单神经病、多发性单神经炎和自主神经病。最常见的形式是(对称的)多发性周围神经病，其主要影响脚和腿。神经根病牵涉脊神经根，但是如果还牵涉周围神经，则使用术语神经根神经病。神经病的形式可通过病因或牵涉的主要纤维的大小而进一步细分，例如大纤维或小纤维周围神经病。中枢神经病性疼痛可出现于脊髓损伤、多发性硬化和某些中风以及纤维肌痛。神经病可伴随虚弱、自主性改变和感觉改变的不同组合。也可看到肌肉块的丧失或肌束自发性收缩，一种特定的细微的肌肉颤搐。感觉性症状包括感觉的丧失和“正性”现象(包括疼痛)。神经病与多种病症相关，包括糖尿病(例如糖尿病性神经病)、纤维肌痛、多发性硬化和带状疱疹感染以及脊髓损伤和其他类型的神经损伤。
本文使用的术语“阿尔茨海默病”是指变性的脑部疾病，其临床特征是进行性记忆缺失、意识错乱、行为问题、不能自理、逐步的体质恶化并最终死亡。该疾病在组织学上的特征是神经炎性斑块，其主要发现在联络皮质、边缘系统和基底神经节。这些斑块的主要组成是淀粉样β肽(Aβ)，其是β淀粉样前体蛋白(βAPP或APP)的裂解产物。APP是I型跨膜糖蛋白，其包含一个大的异位N-末端结构域、一个跨膜结构域和一个小的细胞质C-末端尾部。染色体21上的单APP基因的转录物的选择性剪接产生若干氨基酸数目不同的同工型。Aβ显示在阿尔茨海默病的神经病理学中具有主要作用。已证明该疾病的家族型与APP和早老素基因中的突变的联系(Tanzi等，1996，Neurobiol.Dis.，3：159-168；Hardy，1996，Ann.Med.，28：255-258)。在这些基因中的与疾病相关的突变导致Aβ的42-氨基酸形式的产生增加，其是在淀粉样斑块中发现的主要形式。还已报道线粒体功能障碍是阿尔茨海默病的重要成分(Bubber等，Mitochondrial abnormalitiesin Alzheimer brain：Mechanistic Implications(在阿尔茨海默脑中的线粒体异常：机理推断)，Ann Neurol，2005，57(5)，695-703；Wang等，Insights intoamyloid-β-induced mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease(对在阿尔茨海默病中淀粉样蛋白β诱导的线粒体功能障碍的研究)，Free RadicalBiology & Medicine，2007，43，1569-1573；Swerdlow等，Mitochondria inAlzheimer’s disease(阿尔茨海默病中的线粒体)，Int.Rev.Neurobiol.，2002，53，341-385；和Reddy等，Are mitochondria critical in the pathogenesis ofAlzheimer’s disease？(线粒体在阿尔茨海默病中是关键性的吗？)，BrainRes Rev.2005，49(3)，618-32)。已提出线粒体功能障碍具有与神经元功能(包括神经递质合成和分泌)和活力的病因关系。因此，稳定线粒体的化合物可对阿尔茨海默病患者具有有益的作用。
本文使用的术语“亨廷顿病”是指致命的神经病学疾病，其临床特性如不由自主的运动、认知损伤或丧失认知功能和广谱的行为障碍的症状。亨廷顿病伴随的常见运动症状包括舞蹈症(非自主的扭动和痉挛)、笨拙和走路、说话(例如表现出言语不清)和吞咽能力的进行性丧失。其他亨廷顿病症状可包括认知症状如用脑速度、注意力和短期记忆丧失和/或行为症状，所述行为症状可包括人格改变、抑郁、易激惹、情感爆发和情感淡漠症。临床症状通常出现在生命的第四或第五个十年。亨廷顿病是破坏性的且通常长期的疾病，通常在症状出现后约10-20年死亡。亨廷顿病通过编码称为突变亨廷顿蛋白(mutant huntingtin protein)的异常蛋白的突变的或异常的基因而遗传；突变亨廷顿蛋白造成许多不同的脑区域中神经元变性。所述变性集中在位于基底神经节的神经元、在脑的深部控制许多重要功能(包括协调活动)的结构、以及在脑或皮质外表面上的神经元，其控制思维、感知和记忆。
本文所用的“肌萎缩侧索硬化”或“ALS”表示进行性神经变性疾病，其侵袭上位运动神经元(脑中的运动神经元)和/或下位运动神经元(脊髓中的运动神经元)并导致运动神经元死亡。本文所用的术语“ALS”包括本领域中已知的ALS的所有分类，其包括但不限于典型的ALS(通常侵袭下位和上位运动神经元)、原发性侧索硬化(PLS，通常仅侵袭上位运动神经元)、进行性延髓麻痹(PBP或延髓发作，其是ALS的一种型式，其通常始于吞咽、咀嚼和说话困难)、进行性肌萎缩(PMA，通常仅侵袭下位运动神经元)和家族性ALS(一种遗传性的ALS型式)。
本文使用的术语“帕金森病”是指其中个体经历一种或多种与帕金森病相关的症状的任何医学病症，例如(但不限于)以下一种或多种症状：休息性震颤、齿轮样强直、运动迟缓、姿势反射损伤、对L-多巴治疗具有良好响应的症状、没有显著的动眼神经麻痹、小脑或锥体束征、肌萎缩、运动障碍和/或言语障碍。在一个特定的实施方案中，本发明用于治疗多巴胺能功能障碍相关的病症。在一个特定的实施方案中，患有帕金森病的个体在突触核蛋白、parkin或NURR1核酸(其与帕金森病相关)中具有突变或多态性。在一个实施方案中，患有帕金森病的个体的核酸表达有缺陷或降低或核酸发生突变，所述核酸调节多巴胺能神经元的发育和/或存活。
本文使用的术语“犬认知功能障碍综合征”或“CCDS”是指年龄相关的精神功能恶化，其特征是影响患病的犬科动物正常发挥功能的能力的多重认知损伤。与CCDS相关的认知能力的降低不能完全归因于通常的医学病症如瘤形成、感染、感觉损伤或器官衰竭。犬科动物如狗中CCDS的诊断通常是排除的诊断，其基于彻底的行为和医疗史以及与其他疾病过程无关的CCDS临床症状的存在。主人对行为上与年龄相关的变化的观察是用于发现年老家养狗中可能的CCDS发作的实用方法。可使用许多实验室的认知任务来帮助诊断CCDS，同时可以使用血细胞计数、化学仪器和尿液分析来排除其他可能与CCDS的临床症状相似的潜在疾病。CCDS的症状包括记忆损失(在家养狗中其可由定向障碍和/或意识错乱而证明)、与家庭成员之间的互动和/或问候行为减少或改变、睡眠-醒来循环改变、活动水平降低和家庭训练丧失或频繁的、不适当的排泄。患CCDS的犬科动物可显示出一种或多种以下的临床或行为症状：食欲降低、对环境的察觉降低、识别熟悉位置、人或其他动物的能力降低、听力减退、上下楼梯的能力降低、对孤独的耐受性降低、强迫行为或重复行为或习惯的发展、转圈、震颤或摇动、定向障碍、活动水平降低、睡-醒循环异常、家庭训练丧失、对家庭成员的反应性降低或改变、以及问候行为的降低或改变。CCDS可显著影响患病的犬科动物的健康和快乐。而且，当疾病加重和其症状变得更加严重时，由患该疾病的宠物带来的伙伴关系的益处会变得更少。
本文使用的术语“年龄相关的记忆损害”或“AAMI”是指可鉴定为整体衰退量表(GDS)上的GDS 2期的病症(Reisberg等(1982)Am.J.Psychiatry 139：1136-1139)，GDS将衰老过程和进行性变性痴呆分为七个主要的阶段。GDS的第一期是其中在任何年龄的个体既没有认知损害的主诉也没有损害的客观证据的阶段。认为这些GDS 1期患者是正常的。GDS的第二期适用于那些通常年龄较大的人，其抱怨记忆和认知功能的困难，如想不起名字，而其在五或十年前可以做到，或者想不起他们把东西放在何处，而其在五或十年前可以做到。这些主诉在其他正常的老人中显得非常常见。AAMI是指GDS 2期的人，其在神经生理学上可不同于正常且没有主诉的老人(即GDS 1期)。例如，已发现，AAMI个体在计算机分析的EEG上相比GDS 1期老人在电生理上更慢(Prichep等人，1994，Neurobiol.Aging 15：85-90)。
本文使用的术语“轻度认知损害”或“MCI”是指一种类型的认知障碍，其特征是认知功能比对正常的与年龄相关的衰退而言更加显著的恶化。因此，患MCI的老人或年龄大的人在进行复杂的日常工作和学习时比正常情况有更大的困难，但不存在阿尔茨海默病或最终导致痴呆的其他相似的神经变性病症患者中典型的不能进行正常的每日日常社交和/或专业职能。MCI的特征是轻微的、临床上明显的在认知、记忆和发挥功能中的缺陷等损害，其级别不足以符合阿尔茨海默病或其他痴呆的诊断标准。MCI还包括损伤相关的MCI，所述损伤相关的MCI在本文定义为由某些类型的损伤导致的认知损害，如神经损伤(即战场损伤，包括脑震荡后综合征等)、神经毒性治疗(即导致“化疗脑”的辅助化学疗法等)和由于物理性损伤或其他神经变性引起的组织损伤，其独立于且不同于由中风、缺血、出血性损伤、钝性力量创伤等导致的轻度认知损害。
本文使用的术语“创伤性脑损伤”或“TBI”是指由突发性创伤导致的脑损伤，如击打或震摇或穿通性头部外伤，其破坏脑功能或破坏大脑。TBI的症状的范围可以是从轻度、中度至重度，且可显著影响许多认知的(语言和交流、信息加工、记忆和感知技能缺陷)、身体的(离床活动、平衡、协调、精细运动、力量和忍耐性)和心理学的技能。
“神经元死亡介导的眼部疾病”是指眼部疾病，其中在整体上或部分牵涉神经元的死亡。所述疾病可涉及光感受器的死亡。所述疾病可涉及视网膜细胞死亡。所述疾病可涉及眼神经通过细胞凋亡而死亡。具体的神经元死亡介导的眼部疾病包括但不限于黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、先天性静止性夜盲症(小口氏病)、儿童期发作的严重视网膜营养性萎缩、莱伯先天性黑朦、巴-比综合征、厄舍尔综合征、视神经病变导致的失明、莱伯遗传性视神经病、色盲和Hansen-Larson-Berg综合征。
本文使用的术语“黄斑变性”包括本领域已知的所有形式和分类的黄斑变性，其包括但不限于特征为与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮异常有关的进行性中心视力丧失的疾病。因此该术语包括如年龄相关性黄斑变性(ARMD)以及罕见的较早发病的营养不良(在一些情况下其可在生命的首个十年中被检测到)的病症。其他黄斑病变包括北卡罗莱纳黄斑营养不良、索斯比眼底营养不良、施塔加病、图形样营养不良(pattern dystrophy)、贝斯特病和Malattia Leventinese。
本文使用的术语“孤独症”是指一种脑发育障碍，其损害社会交往和沟通并导致有限的和重复的行为，通常出现在婴儿期或童年早期。认为该认知和行为缺陷是部分由神经连接性改变而导致。孤独症包括有时称为“孤独症谱系障碍”的相关的障碍以及阿斯珀格综合征和雷特综合征。
本文使用的术语“神经损伤”是指对神经的物理性损伤，如撕脱损伤(即神经已被撕裂或拉开之处)或脊髓损伤(即白质或向脑传送感觉和运动信号和从脑传出感觉和运动信号的有髓鞘神经纤维束的损伤)。许多原因可导致脊髓损伤的出现，包括物理性创伤(即车祸、运动损伤等)、侵犯脊柱的肿瘤、发育障碍如脊柱裂等。
本文使用的术语“重症肌无力”或“MG”是指非认知性的神经肌肉障碍，其是由免疫介导的骨骼肌的神经肌肉接头的乙酰胆碱受体的损失导致。临床上，在约三分之二的患者中MG通常首先以偶然的肌无力出现，在眼外肌中最常见。这些最初的症状最终恶化，造成眼睑下垂(上睑下垂症)和/或复视，常常使得患者去寻求医疗帮助。最后，许多患者发展成全身性肌无力，其可能每周、每日或甚至更频繁地波动。全身性的MG常常影响控制面部表情、咀嚼、说话、吞咽和呼吸的肌肉；在近期的治疗进展之前，呼吸衰竭是最常见的死因。
本文使用的术语“吉兰巴雷综合征”是指非认知障碍，其中身体的免疫系统攻击部分周围神经系统。该病症首先的症状包括腿部不同程度的无力或刺痛感。在许多情况下所述无力和异常感扩散至胳膊和上身。这些症状可在强度上增加，直至某些肌肉完全不能使用，且当严重时，患者几乎完全瘫痪。在这些情况下所述病症是威胁生命的——潜在地干扰呼吸且有时干扰血压或心率，并且认为所述疾病在医学上是紧急的。然而大部分患者从甚至最严重的吉兰巴雷综合征中得到恢复，但有些继续具有某种程度的无力。
本文使用的术语“多发性硬化”或“MS”是指自身免疫病症，其中免疫系统攻击中枢神经系统(CNS)，导致神经元脱髓鞘。其可导致多种症状，其中许多是非认知性的，且常常发展为身体残疾。MS侵袭称为白质的脑和脊髓的区域。白质细胞在灰质区域(在那里加工处理)和身体的其余部分之间传送信号。更具体而言，MS破坏少突胶质细胞，其是承担创建和维持脂肪层(称为髓鞘)作用的细胞，髓鞘帮助神经元携带电信号。MS导致髓磷脂薄化或完全丧失，并且不太频繁地切断(横断)神经元的延长部分或轴突。当丢失髓磷脂时，神经元不再能有效地传导其电信号。所述疾病可伴随几乎任何神经病学症状。MS呈现若干种形式，其中新的症状以不连续的发作(复发的形式)出现或随时间慢慢累积(进行性的形式)而出现。大部分人首先被诊断具有复发-缓解型MS，但在数年后发展为继发进行性MS(SPMS)。在各次发作之间，症状可能完全消失，但是持久的神经病学问题常常持续存在，尤其当疾病进展时。
本文使用的术语“精神分裂症”是指慢性的精神障碍，其特征是一种或多种阳性症状(例如妄想和幻觉)和/或阴性症状(例如情感迟滞和缺乏兴趣)和/或混乱症状(例如思维和语言瓦解或感知和行为混乱)。本文所使用的精神分裂症包括本领域中已知的精神分裂症的所有形式和分类，其包括但不限于紧张型、青春型、混乱型、偏执型、残余型或未定型精神分裂症和缺陷综合征和/或在美国精神病协会：Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(精神障碍的诊断和统计手册)，第四版，华盛顿，2000或在International Statistical Classification of Diseases and Related HealthProblems(疾病和相关健康问题的国际统计分类)中所描述的那些，或其他本领域技术人员已知的那些。
如本文所用的“精神分裂症相关的认知损害”或“CIAS”包括在注意力、工作记忆、语言学习和问题解决中的神经心理学缺陷。认为这些缺陷与功能状态(例如社会行为、工作表现和日常生活活动)的损害相关联。
本文使用的术语“老化保护活性”或“老化保护剂”表示通过降低并不威胁生命但与老化过程有关且对老人而言是典型的病理或状况的量和/或强度水平，来减慢老化和/或延长生命和/或提高或改善生活质量的生物活性。并不威胁生命但与老化过程有关的病理或状况包括这样的病理或状况，如视力丧失(白内障)、有皮肤毛发的皮肤(dermatohairy integument)的退化(脱发)和由于肌肉和/或脂肪细胞的死亡导致的年龄相关的体重降低。
如本文所使用的注意缺陷多动障碍(ADHD)是表现在学龄儿童中最常见的儿童神经心理学病症，影响着该群体中约5-8％的儿童。ADHD是指最初在儿童期表现且通过活动过度、冲动性和/或注意力不集中来表征的慢性病症。ADHD的特征是比相同发育水平或阶段的个体观察到的更加极端的注意力不集中和/或冲动性-活动过度的持续模式。相当重要的证据来自家族和双胞胎研究，即ADHD具有显著的遗传组分。认为该病症是缘于环境的相互作用以及遗传因素。ADHD包括全部已知的ADHD类型。例如，Diagnostic & Statistical Manual for Mental Disorders(DSM-IV)鉴定了三种ADHD亚型：(1)ADHD，结合型，其特征在于同时具有注意力不集中和活动过度-冲动性症状；(2)ADHD，主要注意力不集中型，其特征在于注意力不集中，但没有活动过度-冲动性症状；以及(3)ADHD，主要活动过度-冲动性型，其特征在于活动过度-冲动性，但没有注意力不集中症状。
如本文所用的注意缺陷障碍(ADD)是指处理神经刺激的障碍，其特征在于注意涣散和冲动性，其可以导致行为的不能控制，且可以损害个体的社交、学术或职业功能和发展。ADD可以通过已知方法诊断，其可以包括观察行为和诊断性访谈技术。
本文使用的术语“过敏性疾病”是指免疫系统的病症，其特征是肥大细胞和嗜碱性细胞过度活化和IgE免疫球蛋白的产生，导致极端的炎性应答。其代表了对称为过敏原的环境物质的超敏反应的一种形式，且是获得性疾病。常见的过敏性反应包括湿疹、荨麻疹、枯草热、哮喘、食物过敏、对蛰刺昆虫如黄蜂和蜜蜂的毒液的反应。过敏性反应伴随着组胺的过度释放，且因此可用抗组胺剂来治疗。
用于本文的术语“联合治疗”是指包括两种或更多种不同化合物的治疗。因而，一方面提供了包含本文详述化合物和另一种化合物的联合治疗。在一些变化形式中，联合治疗任选地包括一种或多种可药用载体或赋形剂、非药物活性化合物和/或惰性物质。在多个实施方案中，与施用单独的本发明化合物相比，采用联合治疗的治疗方案可产生累加的或甚至是协同的(例如大于累加)效果。在一些实施方案中，与各化合物单独治疗通常使用的量相比，每一种化合物作为联合治疗的一部分而使用的量较少。优选地，使用联合治疗与单独使用单个化合物中的任何一种相比，获得相同的或更大的治疗益处。在一些实施方案中，与单独的化合物或单独治疗通常使用的量相比，在联合治疗中使用较少量(例如较低剂量或较低频率的给药方案)的化合物会达到相同的或更大治疗益处。优选地，较少剂量的化合物的使用导致减少该化合物伴随的一种或多种副作用的数量、严重性、频率和/或持续时间。
本文使用的术语“有效量”是指结合其功效和毒性参数并且根据执业专业人员的知识判断在给定的治疗形式中应该是有效的本发明化合物的量。根据现有技术的理解，有效量可以是一个或多个剂量，即获得期望的治疗终点可能需要单剂量或多个剂量。有效量可以在施用一种或多种治疗剂的情况中考虑，而且如果与一种或多种其它治疗剂组合可能获得或获得期望结果或有利结果，则可认为单个治疗剂是给出了有效量的。由于各化合物之间的联合作用(例如累加作用或协同作用)，共同施用的任一化合物的合适剂量可任选地减少。
用于本文的“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上分离的单位，每个单位包含计算出的用来产生所需治疗作用的预定量的活性成分以及所需的药用载体。单位剂型可包含单一或联合治疗。
本文使用的术语“控释”是指其中药物不被立即释放的含药制剂或它的一部分，即对于“控释”制剂，施用不会导致药物立即释放至吸收池中。该术语包括设计用来在延长的时间段内逐步释放药物化合物的储库制剂。控释制剂可包括多种药物递送系统，通常包括将药物化合物与具有所需释放特性(例如pH-依赖的或非-pH-依赖的溶解度、水溶性的不同程度等)的载体、聚合物或其他化合物混合，并依据所需递送途径配制该混合物(例如包衣胶囊、可植入贮库、含注射溶液的生物可降解胶囊等)。
用于本文的“药学上可接受的”或“药理学可接受”是指在生物学或在其它方面不属于不期望的材料，例如所述材料可以掺入施用于患者的药物组合物中而不会引起任何显著的不期望生物学后果或与该组合物中包含的任何其它组分发生有害相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选已满足毒理学检测和制药检测的必须标准，和/或收录于美国FDA编撰的《惰性成分指南》中。
“药学上可接受的盐”是那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且能作为药物或药物制剂施用于个体的盐。药学上可接受的盐是指离子相互作用而不是共价键。因此N-氧化物不被认为是盐。这些盐例如包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，所述有机酸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当母体化合物中的酸性质子被金属离子代替所形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐进一步的实例包括在Berge等，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977；66(1)：1-19中所列出的那些。药学上可接受的盐能在制备过程中原位制备，或通过单独地分别将纯化的游离酸或游离碱形式的本发明化合物分别与适合的有机或无机碱或酸反应，并在接着的纯化步骤中将由此形成的盐分离。应当理解，应当理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式或其结晶形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物包含化学计量或非化学计量的溶剂，且其经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂是醇是形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和溶解度。多种因素例如重结晶溶剂、结晶速度和贮存温度可引起单个晶形占优势。
用于本文的术语“赋形剂”是指可用于生产药物或药剂如包含作为活性成分的本发明化合物的片剂的惰性或无活性物质。术语赋形剂可包括多种物质，其非限制性的包括用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包囊助剂、霜剂或洗剂、润滑剂、用于胃肠外施用的溶液、用于咀嚼片的物质、甜味剂或矫味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如醋酞纤维素、乙基纤维素、胶凝糖胶(gellan gum)、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿司帕坦、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、胶凝糖胶、淀粉羟乙酸钠等；霜剂或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的物质包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物、任选地与阿司帕坦或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿司帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
“烷基”是指且包括饱和的直链、支链或环状的一价烃结构及其组合。具体的烷基为具有1至20个碳原子的那些烷基(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基为具有1至8个碳原子的那些烷基(“C1-C8烷基”)。当提及具有特定碳数的烷基时，意在包括和描述具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丁基；“丙基”包括正丙基、异丙基和环丙基。该术语通过以下基团来示例：例如甲基、叔丁基、正庚基、辛基、环己基甲基、环丙基等。环烷基是烷基中的亚类且可包含一个环例如环己基或可包含多个环例如金刚烷基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥接的或其组合。优选的环烷基为具有3至13个环碳原子的饱和环烃。更优选的环烷基为具有3至8个环碳原子的饱和环烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括金刚烷基、十氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的基团。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C的部分)且优选具有2至10个碳原子且更优选具有2至8个碳原子的不饱和烃基。烯基的实例包括但不限于-CH2-CH＝CH-CH3和-CH2-CH2-环己烯基，其中-CH2-CH2-环己烯基中的乙基可在环上的任意可用位置与环己烯基连接。环烯基是烯基中的亚类且可包含一个环例如环己烯基或可包含多个环例如降冰片烯基。更优选的环烯基为具有3至8个环碳原子的不饱和环烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即具有至少一个式C≡C的部分)且优选具有2至10个碳原子且更优选具有3至8个碳原子的不饱和烃基。
“被取代的烷基”是指具有1至5个取代基的烷基，所述取代基包括但不限于取代基例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的烯基”是指具有1至5个取代基的烯基，所述取代基包括但不限于取代基例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的炔基”是指具有1至5个取代基的炔基，所述取代基包括但不限于基团例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、被取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、被取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、被取代的炔基-C(O)-、芳基-C(O)-、被取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、被取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和被取代的杂环-C(O)-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文所定义。
“酰氧基”是指基团H-C(O)O-、烷基-C(O)O-、被取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、被取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、被取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、被取代的芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、被取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和被取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文所定义。
“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环且具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子例如氮、硫或氧的饱和的或不饱和的非芳族基团。包含超过一个环的杂环可以是稠合的、螺环的或桥联的或是其任何组合。在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环可在非芳环位置或在芳环位置上连接于母体结构。在一种变化形式中，具有超过一个环且其中至少一个环是芳环的杂环在非芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的杂环”或“被取代的杂环基”是指被1至3个取代基所取代的杂环基团，所述取代基包括但不限于取代基例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤代、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。在一种变化形式中，被取代的杂环是被另外的环取代的杂环，其中所述另外的环可以是芳族的或非芳族的。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的不饱和的芳族碳环基团，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。在一种变化形式中，芳基包含6至14个环碳原子。具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一种变化形式中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“杂芳基”或“HetAr”是指具有2至10个环碳原子和至少一个环杂原子的不饱和的芳族碳环基团，所述杂原子包括但不限于例如氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可具有单个环(例如吡啶基、呋喃基)或多个稠合的环(例如中氮茚基、苯并噻吩基)，其中稠合的环可能是或可能不是芳族的。具有超过一个环且其中至少一个是非芳环的杂芳基可在芳环位置或在非芳环位置上连接于母体结构。在一种变化形式中，具有超过一个环且其中至少一个环是非芳环的杂芳基在芳环位置上连接于母体结构。
“被取代的芳基”是指具有1至5个取代基的芳基，所述取代基包括但不限于基团例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、杂芳基、被取代的杂芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤代、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“被取代的杂芳基”是指具有1至5个取代基的杂芳基，所述取代基包括但不限于基团例如烷氧基、被取代的烷氧基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、被取代的芳基、芳氧基、被取代的芳氧基、氰基、卤代、羟基、硝基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代、羰基亚烷基烷氧基等。
“芳烷基”是指其中芳基部分连接于烷基上的残基，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。优选地，芳烷基经烷基部分连接于母体结构。“被取代的芳烷基”是指其中芳基部分连接于被取代的烷基上的残基，且其中芳烷基可在芳基或烷基上连接于母体结构。当芳烷基经烷基连接于母体结构时，其也称为“烷芳基”。更具体的烷芳基基团是烷基部分具有1-3个碳原子的那些(“C1-C3烷芳基”)。
“烷氧基”是指烷基-O-，其包括例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。相似地，烯基氧基是指“烯基-O-”且炔基氧基是指“炔基-O-”。“被取代的烷氧基”是指被取代的烷基-O。
“未被取代的氨基”是指基团-NH2。
“被取代的氨基”是指基团-NRaRb，其中(a)Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基，条件是Ra和Rb基团不都是H；或(b)Ra和Rb与氮原子连在一起形成杂环和被取代的杂环。
“酰基氨基”是指-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基，或Ra和Rb基团可与氮原子连在一起形成杂环和被取代的杂环。
“氨基羰基烷氧基”是指基团-NRaC(O)ORb，其中Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基。
“氨基酰基”是指基团-NRaC(O)Rb，其中Ra和Rb基团各自独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基。优选地，Ra是H或烷基。
“氨基磺酰基”是指基团-NRSO2-烷基、-NRSO2取代的烷基、-NRSO2-烯基、-NRSO2-被取代的烯基、-NRSO2-炔基、-NRSO2-被取代的炔基、-NRSO2-芳基、-NRSO2-被取代的芳基、-NRSO2-杂芳基、-NRSO2-被取代的杂芳基、-NRSO2-杂环基和-NRSO2-被取代的杂环基，其中R是H或烷基且其中烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、被取代的环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基和被取代的杂环基如本文所定义。
“磺酰基氨基”是指基团-SO2NH2、-SO2NR-烷基、-SO2NR-被取代的烷基、-SO2NR-烯基、-SO2NR-被取代的烯基、-SO2NR-炔基、-SO2NR-被取代的炔基、-SO2NR-芳基、-SO2NR-被取代的芳基、-SO2NR-杂芳基、-SO2NR-被取代的杂芳基、-SO2NR-杂环基和-SO2NR-被取代的杂环基，其中R是H或烷基、或-SO2NR2，其中两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成杂环和被取代的杂环。
“磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-被取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-被取代的炔基、-SO2-芳基、-SO2-被取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-被取代的杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-被取代的杂环基。
“羰基亚烷基烷氧基”是指基团-C(＝O)-(CH2)n-OR，其中R是被取代的或未被取代的烷基，且n是1至100的整数，更优选地n是1至10或1至5的整数。
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族的元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘基团。当基团被超过一个卤素取代，可使用相应于所连接的卤素数目的前缀来描述所述基团，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，就被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基而言，其可以是但并非必须是相同的卤素；因而4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个H均被卤素替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指其中构成烷氧基的烷基部分的烃中的每个H均被卤素取代的烷氧基。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“氰基”是指基团-CN。
“氧代”是指部分＝O。
“硝基”是指基团-NO2。
“硫烷基”是指基团-S-烷基。
“烷基磺酰基氨基”是指基团-R1SO2NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环基、被取代的杂环基，或Ra和Rb基团可与氮原子连在一起形成杂环和被取代的杂环，且R1是烷基。
本文使用的“羰基烷氧基”是指是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-被取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-被取代的芳基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-被取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-被取代的炔基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-被取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基或-C(O)O-被取代的杂环基。
“孪位”是指连接于同一原子的两个基团的关系，例如在残基-CH2-CHR1R2中，R1和R2是孪位的且R1可被称为R2的孪位R基团。
“邻位”是指连接于相邻原子上的两个基团之间的关系。例如在基团-CHR1-CH2R2中，R1和R2是邻位的且R1可被称为R2的邻位R基团。
“基本上纯的”化合物的组合物是指该组合物包含不超过15％或优选不超过10％或更优选不超过5％或甚至更优选不超过3％和最优选不超过1％的杂质，所述杂质可能是不同立体化学形式的该化合物。例如，基本上纯的S形式的化合物的组合物是指该组合物包含不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的R形式的该化合物。
本发明的化合物
根据本发明的化合物在本文、包括发明概述和所附权利要求中详述。本发明包括本文描述的所有化合物的应用，包括被描述为组胺受体调节剂的化合物的任何和所有的立体异构体、盐和溶剂合物。
本发明包括式(I)化合物或其盐或溶剂合物：
其中：
R1是H、羟基、硝基、氰基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫醇基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基，或R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
R2a和R2b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、羟基、烷氧基、硝基，或R2a和R2b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R2a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；
R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基氨基或酰氧基，或R3a和R3b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R3a和R1一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，或R3a和R2a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，或R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；
m和q独立地是0或1；
n是1；
每个R4独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤代、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、芳氧基、羧基、羰基烷氧基、硫醇基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或与孪位的R8(a-f)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基部分或式-OCH2CH2O-的部分，或与孪位的R8(a-f)和它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或与邻位的R8(a-f)和它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、或被取代的或未被取代的杂环基部分，或与邻位的R8(a-f)一起形成键，条件是当R8(a-f)与邻位的R8(a-f)一起形成键时，孪位的R8(a-f)不是羟基；
R10a和R10b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基，或R10a和R10b与它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分，或R10a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R10a和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烯基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、氰基、炔基或酰基氨基；
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，包括式(I)化合物，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷氧基和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；和
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷氧基和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
在一种变化形式中，提供了式(I)化合物，其中至少一个R8(a-f)是被取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基部分取代。
在式(I)的另一变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是芳基。在式(I)的一个特定变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是苯基。
在式(I)的一个变化形式中，条件(i)适用，使得R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。在式(I)的一个变化形式中，条件(ii)适用，使得R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分。在式(I)的又一个变化形式中，条件(iii)适用，使得R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。在式(I)的再一个变化形式中，条件(iv)适用，使得R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分。在式(I)的另一个变化形式中，条件(v)适用，使得R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。在条件(i)-(v)的任一个中，在一个变化形式中，该条件提供五元环，例如当条件(i)适用且R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分时或当条件(ii)适用且R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分时。在条件(i)-(v)的任一个中，在一个变化形式中，该条件提供六元环，例如当条件(i)适用且R1和R2a一起形成亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分时或当条件(ii)适用且R1和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分时。
在一种变化形式中，R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基。在另一种变化形式中，R2a和R2b各自独立地是H、羟基、烷氧基或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在又一个变化形式中，R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰氧基，或R3a和R3b一起形成环烷基部分或羰基部分。在再一个变化形式中，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，与其所连接的碳以及孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分或羰基部分，与孪位的R8(a-f)一起形成亚甲基或被取代的亚甲基，与邻位的R8(a-f)和它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烯基或被取代的或未被取代的杂环基部分或与邻位的R8(a-f)一起形成键，条件是当R8(a-f)与邻位的R8(a-f)一起形成键时，孪位的R8(a-f)不是羟基。在另一种变化形式中，R10是H、羟基、烷氧基或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在另一种变化形式中，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基部分取代的C1-C8烷基。
在一种变化形式中还提供了式(I)化合物，其中q是0，m是1且R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。在一种这样的变化形式中，提供了式(I)化合物，其中q是0，m是1且R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，Q是被取代的或未被取代的芳基如苯基、或被取代的或未被取代的杂芳基如吡啶基。在另一种变化形式中，提供了式(I)化合物，其中q是0，m是1且R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，X7、X8和X10是CR4(其中R4是H)且X9是CR4(其中R4是H、卤代或未取代的C1-C8烷基)。在更特定的变化形式中，提供了式(I)化合物，其中q是0，m是1且R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，X7、X8和X10是CR4(其中R4是H)，X9是CR4(其中R4是H、卤代或未取代的C1-C8烷基)，且Q是被取代的或未被取代的芳基例如苯基、或被取代的或未被取代的杂芳基例如吡啶基。
在一种变化形式中还提供了式(I)化合物，其中q是0，m是1且R8c、R8d、R8e和R8f中的至少一个是未被取代的C1-C8烷基或羟基。在一种这样的变化形式中，q是0，m是1，R8c和R8d各自是H且R8e和R8f中的至少一个是未被取代的C1-C8烷基或羟基。这些变化形式的化合物可进一步由下列结构特征中的一个或多个定义：X7、X8和X10是CR4(其中R4是H)；X9是CR4(其中R4是H、卤代或未被取代的C1-C8烷基)；和Q是被取代的或未被取代的芳基如苯基、或被取代的或未被取代的杂芳基如吡啶基。
还提供了在多种治疗应用中使用本文所述化合物例如式(I)化合物的方法。
在另一种变化形式中，本发明包括式(I)-(VI)、(Ia)-(Ik)、(Ii-1)、(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文的任何变化形式的化合物或本文的盐或溶剂合物。在一个特定的变化形式中，本发明包括使用如本文详述的式(I)-(VI)、(Ia)-(Ik)、(Ii-1)、(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文的任何变化形式的化合物或本文的盐或溶剂合物的方法。式(I)-(VI)、(Ia)-(Ik)、(Ii-1)、(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)的化合物被描述为新的组胺受体调节剂。本发明的化合物还可用于治疗神经变性疾病。
在一种变化形式中，本发明包括式(I)-(VI)、(Ia)-(Ik)、(Ii-1)、(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文的任何变化形式的化合物或本文的盐或溶剂合物。在另一种变化形式中，本发明包括使用和施用如本文详述的式(I)-(VI)、(Ia)-(Ik)、(Ii-1)、(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文的任何变化形式的化合物或本文的盐或溶剂合物的方法。
在一种变化形式中，本发明包括式(Ia)-(Ih)的化合物：
Figure BDA00001668631300421
其中X7、X8、X9、X10、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10b、Q、m和q如对式(I)所定义；
R9是卤代、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基和氨基羰基氨基部分；
s是0至5的整数；及
t是0至4的整数；
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，本文提供了式(Ia)-(Ih)的化合物，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷氧基，和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；和
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(1)至少一个R8(a-f)是羟基、烷基或烷氧基，和/或(2)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
在一种变化形式中，本发明包括式(I)、(Ia)-(Ih)、(Ij)、(Ik)和(A)的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个是N。在另一种变化形式中，本发明包括式(I)、(Ia)-(Ih)、(Ij)、(Ik)和(A)的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个是N且R2a、R2b、R3b、R10a和R10b中的每个是H。
在一种变化形式中，式(I)、(Ia)-(Ih)、(Ij)、(Ik)和(A)的化合物，如适用，具有下列结构特征中的一个或多个：(1)X7、X8、X9和X10中的至少一个是N；(2)存在的R8部分中的至少一个不是H(例如其中q、m和n各为1，R8a-R8f中的至少一个不是H，例如当R8部分中的至少一个是烷基、烷氧基或羟基)；(3)Q不是取代的芳基或被取代的杂芳基；和(4)R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如甲基)或酰基。
在一种变化形式中，本发明包括通式(Ib)、(Ie)、(Ii)、(Ij)和(Ik)中任一个或多个的化合物：
Figure BDA00001668631300441
其中Q、X7、X8、X9、X10、R4、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8c、R8d、R8e和R8f，如适用，如对式(I)所定义；
R9各自独立地是卤代、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基部分；
s是0至5的整数；
且t是0至4的整数。
尽管式(Ij)和(Ik)的R9与吡啶基基团的具体位置连接，但是在其它的实施方案中，提供了类似结构，其中R9在任何可用的碳原子上与吡啶基环连接。
在另一种变化形式中，提供了式(Ii-1)的化合物：
Figure BDA00001668631300451
其中X7、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)所定义；
R4是卤代(例如氯)或烷基(例如CH3、乙基、异丙基或叔丁基)；
R8e和R8f独立地是H、OH或CH3；及
Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，
条件是：(i)当X7是N时，R8e和R8f是H；和(ii)当X7是CR4(其中R4是H)时，R8e是OH且R8f是H或CH3。在式(Ii-1)的一个实施方案中，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。在式(Ii-1)的一种这样的变化形式中，R4是卤代。当R4是卤代时，一方面，它是氯。在式(Ii-1)的另一种变化形式中，R4是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在式(Ii-1)的又一种变化形式中，R1是H或被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如甲基)。
在一种变化形式中，提供了式(Ii-1)的化合物，其中X7、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)所定义；
R4是卤代；
R8e和R8f独立地是H、OH或CH3；及
Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，条件是：(i)当X7是N时，R8e和R8f是H；和(ii)当X7是CR4(其中R4是H)，R8e是OH且R8f是H或CH3。在式(Ii-1)的一个实施方案中，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。在式(Ii-1)的一个实施方案中，R4是氯。
本发明在另一种变化形式中包括式(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)中任何一个或多个的化合物：
Figure BDA00001668631300461
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)所定义；
R4是卤代(例如氯)或烷基(例如CH3、乙基、异丙基或叔丁基)；
R9是H或CH3，且
R8f是H或CH3。
在式(Ii-2)-(Ii-7)中任一个的一种这样的变化形式中，R4是卤代。当R4是卤代时，一方面，它是氯。在式(Ii-2)-(Ii-7)中任一个的另一种变化形式中，R4是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。在任一式(Ii-2)-(Ii-7)的另一变化形式中，R1是H或被取代的或未被取代的烷基。
尽管式(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-5)和(Ii-6)的R9与吡啶基基团的具体位置连接，但是在其它的实施方案中，提供了类似结构，其中R9在任何可用的碳原子上与吡啶基环连接。同样，尽管式(Ii-4)和(Ii-7)的R9可在吡啶基环的任何可用位置上连接，但是在另一个实施方案中，提供了类似的独立结构，其中R9单独地与每个这种可用位置连接。
本发明在另一种变化形式中包括式(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)中任一个或多个的化合物，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b如对式(I)所定义、R4是卤代；R9是H或CH3，且R8f是H或CH3。在式(Ii-2)、(Ii-3)、(Ii-4)、(Ii-5)、(Ii-6)和(Ii-7)中任一个或多个的化合物中，R4是氯。
本发明还包括式(A)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中：
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10、Q、m和q如对式(I)所定义；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、烷氧基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，或与孪位的R8(a-d)一起形成被取代的或未被取代的亚甲基部分或式-OCH2CH2O-的部分，或与孪位的R8(a-d)和它们所连接的碳一起形成羰基部分或环烷基部分；及
R11和R12各自独立地是H、卤代、烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、羧基、羰基烷氧基或C1-C8全卤代烷基且
Figure BDA00001668631300481
键表示E或Z双键构型的存在，或R11和R12一起形成键或与它们所连接的碳一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烯基或被取代的或未被取代的杂环基部分；
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，包括式(A)化合物或其药学上可接受的盐，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；及
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
在一种变化形式中，提供了式(A)化合物，其中至少一个R8(a-d)是被取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基部分取代。
在式(A)的另一种变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是芳基。在式(A)的特定变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是苯基。
在式(A)的再一个变化形式中，R11和R12各自独立地是H、卤代、烷氧基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、羧基、羰基烷氧基或C1-C8全卤代烷基且
Figure BDA00001668631300491
键表示E或Z双键构型的存在，或R11和R12一起形成键。
在式(A)的一个变化形式中，R11是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基和R12是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C8全卤代烷基，或与R11和它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-C8环烯基部分。
在式(A)的一个变化形式中，R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基。在式(A)的另一种变化形式中，R2a和R2b各自独立地是H、羟基、烷氧基或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在式(A)的又一种变化形式中，R3a和R3b各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、环烷基、酰基氨基或酰氧基，或R3a和R3b一起形成环烷基部分或羰基部分。在再一个变化形式中，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，与其所连接的碳和孪位的R8(a-f)一起形成环烷基部分或羰基部分，与孪位的R8(a-f)一起形成亚甲基或被取代的亚甲基，与邻位的R8(a-f)和它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C3-8环烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烯基或被取代的或未被取代的杂环基部分，或与邻位的R8(a-f)一起形成键，条件是当R8(a-f)与邻位的R8(a-f)一起形成键时，孪位的R8(a-f)不是羟基。在式(A)的又一种变化形式中，R10是H、羟基、烷氧基或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在式(A)的另一种变化形式中，R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f各自独立地是被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基部分取代的C1-C8烷基。
在式(A)的一种变化形式中，q是0。在式(A)的另一种变化形式中，m是0。在式(A)的特定变化形式中，q和m均是0。当q和m均是0时，一方面，R11和R12中的至少一个是被取代的C1-C8烷基，例如甲基。在式(A)的一种这样的变化形式中，q和m均是0，R11是H且R12是未被取代的C1-C8烷基，例如甲基。这些变化形式的化合物可进一步由下列结构特征中的一个或多个定义：X7、X8和X10是CR4(其中R4是H)；X9是CR4(其中R4是H、卤代或未被取代的C1-C8烷基)；Q是被取代的或未被取代的芳基例如苯基、或被取代的或未被取代的杂芳基例如吡啶基；未被结合形成五或六元环的R2a、R2b、R1、R10a、R10b、R3a和R3b残基各自是H，条件是条件(i)-(v)中的一个适用。
本发明还包括式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的化合物：
Figure BDA00001668631300501
Figure BDA00001668631300511
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b、R11、R12、X7、X8、X9、X10和Q如对式(A)所定义；及
条件是该化合物符合条件(i)-(v)之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(ii)R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iv)R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分。
在一种变化形式中，包括式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的化合物，条件是：
(A)当R2a和R3a一起形成亚甲基(-CH2-)部分或亚乙基(-CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H时，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；及
(B)当R1和R3a一起形成亚乙基(-CH2CH2-)部分或亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基；和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基；和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
涉及本文通式例如式(I)、(Ia)-(Ih)、(A)、(A-1)-(A-4)的所有变化，如适用，可同样适用于以下式(II)-(VI)和(B)-(F)中的任一个、或本文详述的任何其它通式，例如式(Ib)-(Ik)、(Ii-1)-(Ii7)和(III-1)-(VII-1)，如同明确且独立地列出每一种和每一个变化形式。
在另一种变化形式中，本发明包括式(II)-(VI)的化合物：
Figure BDA00001668631300521
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10、Q、m、n和q如对式(I)所定义；p是1或2；或其盐或溶剂合物。在一种变化形式中，每个R4独立地是H、卤代或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。
在一种变化形式中，本发明包括式(II)-(VII)的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个是N。在另一种变化形式中，本发明包括式(II)-(VII)的化合物，其中X7、X8、X9和X10中的至少一个是N且R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H。
在一种变化形式中，包括式(II)-(VI)的化合物，条件是：
(A)当化合物是式(IV)化合物(其中p是1或2，X7-X10是CR4，R2b、R3b、R10a和R10b各自是H)时，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基，和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基，和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基；及
(B)当化合物是式(V)化合物(其中p是1或2，X7-X10是CR4，R2a、R2b、R3b、R10a和R10b各自是H)时，那么(i)至少一个R8(a-d)是羟基或烷氧基；和/或(ii)R11或R12中的至少一个是烷氧基；和/或(iii)Q不是取代的芳基或取代的杂芳基。
本发明还包括通式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)中任一个或多个的化合物：
Figure BDA00001668631300531
其中Q、X7、X8、X9、X10、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、R8c、R8d、R8e、R8f和p，如适用，分别如对式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)所定义。
一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4(其中R4是H)。另一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4(其中R4是H)，X9是CR4(其中R4分别如对式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)所定义)，并且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。另一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4(其中R4是H)、X9是CR4(其中R4是卤代(例如氯)或烷基(例如CH3、乙基、异丙基或叔丁基))，R8c是OH，R8d是H或CH3，R8e和R8f各自是H，并且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。在式(IV-1)或(VI-1)的一种变化形式中，R1是H或被取代的或未被取代的C1-C8烷基(例如甲基)。
另一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X7、X8和X10各自是CR4(其中R4是H)，X9是CR4(其中R4是卤代(例如氯)或烷基(例如CH3、乙基、异丙基或叔丁基))，R8c是OH，R8d是H或CH3，R8e和R8f各自是H，并且Q是被取代的或未被取代的吡啶基。
一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X8和X10是H且X9是CR4且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。另一方面，本发明包括式(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VI-1)的化合物，其中X7分别如对式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)所定义，X8和X10各自是CR4(其中R4是H)，X9是CR4(其中R4是卤代(例如氯)或烷基(例如CH3、乙基、异丙基或叔丁基)，R8c和R8c独立地是H、OH或CH3，R8e和R8f各自是H，并且Q是被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，条件是：(i)当X7是N，R8c和R8d是H；及(ii)当X7是CR4(其中R4是H)，R8c是OH且R8d是H或CH3。在一个这样的实施方案中，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。
本发明还包括式(B)-(F)的化合物或其盐或溶剂合物：
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R8a、R8b、R8c、R8d、R10a、R10b、R11、R12、X7、X8、X9、X10、Q、m和q如对式(A)所定义；p是1或2。
在一种变化形式中，提供了式(F)的化合物，其中至少一个R8(a-d)是取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基被羰基烷氧基、羧基或酰基氨基部分取代。
在式(F)的另一种变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是芳基。在式(F)的特定变化形式中，R3a和R3b中的至少一个是苯基。
在本文通式化合物例如式(I)或(A)-(F)的化合物的变化形式中的任何一个中，涵盖所有立体异构体。例如，式(D)化合物中具有R1基团的环可以是也涵盖包含单一立体异构体或一种以上立体异构体混合物的组合物。包括包含任何比率的立体异构体混合物的组合物，包括任何比率的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，使得包括化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和呈比例的混合物。
在一种变化形式中，所述化合物是任一上述通式的化合物，例如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)中的任一个，其中，如适用，R1是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基、C1-C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基。在另一种变化形式中，所述化合物是上述通式中的任一个的化合物，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基或酰基。在另一种变化形式中，所述化合物是上述通式中的任一个的化合物，其中R1是未取代的C1-C8烷基。如适用，本文详述的通式的任何变化形式还可以是进一步由该段的R1部分所定义的变化形式。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族部分：
Figure BDA00001668631300571
其中每个R4如对式(I)或(A)所定义；或在一个特定变化形式中，其中每个R4独立地是羟基、卤代、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在再一个变化形式中，其中R4独立地是卤代、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。在另一种变化形式中，每个R4独立地是卤代或未被取代的C1-C8烷基。在一个实施方案中，所述芳族部分被单个R4基团取代，所述R4基团在一种变化形式中是卤代或未被取代的C1-C8烷基。在一种这样的变化形式中，上述环具有(R4)0取代基，使得芳族部分未被取代且不含R4基团。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族部分：
Figure BDA00001668631300572
其中每个R4如对式(I)所定义；或在特定变化形式中，其中每个R4独立地是烷基、全卤代烷基或卤代，或在更特定的变化形式中，其中每个R4独立地是甲基、三氟甲基、氯和氟。在一个实施方案中，所述芳族部分被单个R4基团取代，所述R4基团在一种变化形式中是卤代或未被取代的C1-C8烷基。在一种这样的变化形式中，上述环具有(R4)0取代基，使得芳族部分未被取代且不含R4基团。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族部分：
Figure BDA00001668631300581
其中R4如对式(I)所定义；或在特定变化形式中，其中R4是羟基、卤代、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C1-C8烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳烷基、硫烷基、被取代的或未被取代的氨基、烷基磺酰基氨基或酰基；或在再一个变化形式中，其中每个R4独立地是卤代、未被取代的C1-C4烷基或C1-C4全卤代烷基。在另一种变化形式中，R4是卤代或未被取代的C1-C8烷基。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族部分：
其中R如对式(I)所定义；或在特定变化形式中，例如当每个R4独立地是烷基或卤代，或在更特定变化形式中，其中每个R4独立地是甲基、氯、碘或氟。在一种变化形式中，R4是碘。在另一种变化形式中，R4是氯。当X7、X8、X9和X10一起形成苯环，R4可位于任何可用碳原子上，且此处提供了具有本文详述任何R4(包括但不限于R4是卤代例如氯、碘或氟的情况)的每个这种变化形式。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中X7、X8、X9和X10一起提供选自下列结构的芳族部分：
Figure BDA00001668631300592
本文详述的任何通式，如适用，可以在一种变化形式中具有X7、X8、X9和X10一起提供选自上文详述的芳族部分。应理解，所谓“如适用”是指在一种变化形式中这种X7、X8、X9和X10基团一起提供上文的部分(如果通式包含这种结构)。例如，如果给定通式不含其中X7、X8、X9和X10基团一起提供吡啶基部分的结构，那么如上文详述的吡啶基部分不适用该特定通式，但保持可适用于包括其中X7、X8、X9和X10基团一起提供吡啶基部分的结构的通式。
在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中定义或如在本文任何变化形式中详述，其中R1是H、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的芳烷基。在另一个实施方案中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中定义或如在本文任何变化形式中详述，其中R1是被取代的或未被取代的C1-C8烷基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的芳基。在一个特定的变化形式中，本发明化合物是式(I)化合物，其中X7-X10如在式(I)中定义或如在本文任何变化形式中详述，其中R1是甲基、乙基、环丙基、丙醇盐(propylate)、三氟甲基、异丙基、叔丁基、仲丁基、2-甲基丁基、丙醛、1-甲基-2-羟基乙基、2-羟基乙醛、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、环丁基、环戊基、环己基、被取代的苯基、哌啶-4-基、羟基环戊-3-基、羟基环戊-2-基、羟基环丙-2-基、1-羟基-1-甲基环丙-2-基或1-羟基-1，2，2-三甲基-环丙-3-基。
如适用，在-种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中每个R4独立地是H、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的芳基。在又一个变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中每个R4独立地是H或被取代的或未被取代的C1-C8烷基。在再一个变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中每个R4是H。本发明还包括式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中每个R4独立地是H、卤代、未被取代的C1-C4烷基、C1-C4全卤代烷基或被取代的或未被取代的芳基。本发明进一步包括式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中每个R4独立地是H、卤代、甲基、全氟甲基或环丙基。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a和R10b一起形成选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300611
在某些实施方案中，提供了本文详述的通式化合物，其中R1选自下列部分：
Figure BDA00001668631300612
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中m、n、q、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R11和R12，如存在且如适用，一起形成选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300621
当上述结构适用于本文的通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或其任何变化形式时，应理解，q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f，如适用，一起形成前述部分，包括但不限于该段的结构。同样，本文详述的任何通式，如适用，可在一种变化形式中具有q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f，如存在，一起形成上文详述的部分，包括但不限于该段的结构。应理解，所谓“如适用”是指在一种变化形式中这样的q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团，如存在，一起提供上文的部分(如果该式包括这样的结构)。例如，如果给定通式不包括其中q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团如存在一起提供-CH2CH2-部分的结构，那么上文详述的-CH2CH2-部分不适用于该特定通式，但保持可适用于包括其中q、m、n、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f基团如存在一起提供-CH2CH2-部分的结构的通式。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中R8c、R8d和它们所连接的碳与R8e、R8f和它们所连接的碳一起或与R8a、R8b和它们所连接的碳一起形成选自下列结构的部分，所述结构的每一个可任选地被取代，其中每个R8独立地是H、羟基、C1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基：
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基，其可以是但不限于被取代的或未被取代的吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基。在一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的苯基或吡啶基。在一个特定的变化形式中，Q是被至少一个甲基取代的苯基或吡啶基。在另一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是吡啶基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，其被至少一个被取代的或未被取代的C1-C8烷基、卤代或全卤代烷基部分取代。在再一个变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基或被取代的或未被取代的杂环基。在又一个变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基。在一个特定的变化形式中，Q是被至少一个甲基或卤代基团取代的吡啶基、苯基、吡嗪基、哌嗪基、吡咯烷基或硫吗啉基。在一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是未被取代的C3-C8环烷基或未被取代的杂环基。在另一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或吡咯烷基部分。在又一个变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或本文前述任何变化形式的化合物，其中Q是取代的环己基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、环戊基或吡咯烷基部分，其被至少一个羰基、羟基甲基、甲基或羟基基团取代。
在再一个变化形式中，本发明化合物是本文前述的任何通式或变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300641
其中每个R9独立地是卤代、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一种变化形式中，Q被至多一个R9基团取代。在另一种变化形式中，Q被仅仅一个R9基团取代。在一种变化形式中，Q被两个R9基团取代。在另一种变化形式中，Q选自详述的芳族结构，其中残基具有部分(R9)0使得Q不含R9官能度或含式N-R9的部分。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
其中每个R9独立地是卤代、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、硫烷基、被取代的或未被取代的杂环基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一种变化形式中，Q被至多一个R9基团取代。在另一种变化形式中，Q被仅仅一个R9基团取代。在一种变化形式中，Q被两个R9基团取代。在另一种变化形式中，Q选自详述的芳族结构，其中残基具有部分(R9)0使得Q不含R9官能度或含式N-R9的部分。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300661
其中每个R9独立地是烷基、全卤代烷基或卤代.
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300662
其中R9在Q与携带R8e和R8f的碳连接的位置的邻位或对位与Q连接。在一个特定的变化形式中，Q是下式的结构：
Figure BDA00001668631300663
且R9在Q与携带R8e和R8f的碳连接的位置的对位与Q连接。在另一个特定的变化形式中，Q是下式的结构：
Figure BDA00001668631300664
其中每个R9独立地是烷基、全卤代烷基或卤代。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300671
Figure BDA00001668631300681
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300682
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q选自下列结构：
Figure BDA00001668631300691
Figure BDA00001668631300701
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300702
其中每个R9独立地是卤代、氰基、硝基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基、被取代的或未被取代的C2-C8烯基、被取代的或未被取代的C2-C8炔基、酰基、酰氧基、羰基烷氧基、硫烷基、烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基、氨基酰基或氨基羰基氨基。在一种变化形式中，Q被至多一个R9基团取代。在另一种变化形式中，Q被仅仅一个R9基团取代。在一种变化形式中，Q被两个R9基团取代。在一个特定的变化形式中，Q选自详述的碳环和杂环结构，其中残基具有部分(R9)0使得Q不含R9官能度或含式N-R9的部分。
在一个变化形式中，在本文详述的含有R9基团的任何结构或变化形式中，每个R9独立地是被取代的或未被取代的C1-C4烷基、卤代、三氟甲基或羟基。在另一种变化形式中，每个R9独立地是甲基、-CH2OH、异丙基、卤代、三氟甲基或羟基。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是选自下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300711
在又一个变化形式中，化合物是本文详述的任何通式的化合物，如适用，Q是
Figure BDA00001668631300731
Figure BDA00001668631300732
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是被取代的或未被取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基部分。在一个特定的变化形式中，Q是未被取代的氨基。在另一种变化形式中，Q是式-N(C1-C8烷基)2的被取代的氨基，例如部分-N(Me)2或-N(CH3)(CH2CH3)。在另一种变化形式中，Q是式-N(H)(环烷基或被取代的环烷基)的被取代的氨基，例如下式的部分：
Figure BDA00001668631300742
在另一种变化形式中，Q是式-N(H)(芳基或被取代的芳基)的被取代的氨基，例如下式的部分：
Figure BDA00001668631300751
在一个特定的变化形式中，Q是氨基或被取代的氨基且R8e和R8f一起形成羰基部分。在又一个变化形式中，Q是酰基氨基部分。在再一个变化形式中，Q是酰基氨基部分且R8e和R8f均是氢。
在另一种变化形式中，Q是式-O-C1-C8烷基的烷氧基基团，例如部分-O-CH2CH3。在又一个变化形式中，Q是烷氧基基团且R8e和R8f一起形成羰基部分。在再一个变化形式中，Q是羰基烷氧基部分。在又一个变化形式中，Q是羰基烷氧基部分且R8e和R8f均是氢。
在再一个变化形式中，Q是酰氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基部分。在一种变化形式中，Q是酰氧基、氨基羰基烷氧基或酰基氨基部分且R8e和R8f均是氢。
本发明还包括根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，如适用，在一种变化形式中Q是氨基酰基部分。在一种变化形式中，Q是氨基酰基基团，其中Ra和Rb中的至少一个是H，例如当Q是式-NHC(O)Rb时。在一种变化形式中，Q是选自下列的氨基酰基部分：-NHC(O)-杂环基、-NHC(O)-被取代的杂环基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-烷芳基和-NHC(O)-被取代的芳基。在另一种变化形式中，Q是选自下列的氨基酰基部分：-NHC(O)-C5-C7杂环基、-NHC(O)-C1-C6烷基、-NHC(O)-C3-C7环烷基、-NHC(O)-C1-C3烷芳基和-NHC(O)-被取代的苯基。
还包括的是根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，如适用，在一种变化形式中Q是酰氧基。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是羰基烷氧基部分。在一种变化形式中，Q是式-C(O)-O-R的羰基烷氧基部分，其中R是H、烷基、被取代的烷基或烷芳基。在一种变化形式中，Q是式-C(O)-O-C1-C6烷基的羰基烷氧基部分。在一个特定的变化形式中，Q是式-C(O)-O-C2H5的羰基烷氧基部分。在一种变化形式中，Q是选自下列的羰基烷氧基部分：-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-C1-C3烷芳基、-C(O)-O-C1-C3取代的烷基和-C(O)-OH。在另一种变化形式中，Q是-C(O)-O-C1-C6烷基。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是氨基羰基烷氧基部分。在一种变化形式中，Q是式-NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基部分。在另一种变化形式中，Q是式-NHC(O)-O-Rb的氨基羰基烷氧基部分，其中Rb是被取代的烷基。在一个特定的变化形式中，Q是式-NH-C(O)-O-CH2-C(Cl)3的部分。
如适用，在一种变化形式中，提供了根据本文详述的任何通式如式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或前述任何变化形式的化合物，其中Q是酰基氨基部分。在一种变化形式中，Q是酰基氨基基团，其中Ra和Rb中的至少一个是H，例如当Q是式-C(O)N(H)(Rb)时。在另一种变化形式中，Q是酰基氨基基团，其中Ra和Rb两者均为烷基。在一种变化形式中，Q是选自下列的酰基氨基部分：-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)(烷芳基)和-C(O)N(H)(芳基)。在另一种变化形式中，Q是选自下列的酰基氨基部分：-C(O)N(H)2、-C(O)-N(H)(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2和-C(O)N(H)(C1-C3烷芳基)。
本文详述的任何通式，如适用，可以在一种变化形式中具有如本文上面详述部分的Q。应理解，所谓“如适用”是指这样的Q部分是变化形式，如果通式包括这样的结构。例如，如果给定通式不包含其中Q是苯基部分的结构，那么苯基部分不可适用于该特定通式，但保持可适用于包括Q是苯基部分的结构的通式。
在另一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)或本文前述任何变化形式的化合物，其中q、m、n、Q和R8a-R8f一起形成下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300771
Figure BDA00001668631300781
Figure BDA00001668631300791
Figure BDA00001668631300801
在另一种变化形式中，本发明化合物是式(I)-(VI)或本文前述任何可适用变化形式的化合物，其中q、m和n、Q、R8(a-f)、R11和R12，如适用，一起形成下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300811
在另一种变化形式中，本文详述的任何通式，如适用，可以在一种变化形式中具有q、m和n、Q、R8(a-f)、R11和R12如适用一起形成下列结构的部分：
Figure BDA00001668631300821
根据本发明的化合物的实施例描述于表1中。所述的化合物可以以盐形式存在，即使盐未被描述，并且应理解，本发明包括此处描述的化合物的所有盐和溶剂合物，以及该化合物的非盐和非溶剂合物形式，如本领域技术人员所充分理解的。
表1.根据本发明的代表性化合物
Figure BDA00001668631300831
Figure BDA00001668631300841
Figure BDA00001668631300851
Figure BDA00001668631300861
Figure BDA00001668631300871
本文详述的任何化合物的药物组合物包括在本发明中。因此，本发明包括药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机或有机酸形成的酸。根据本发明的药物组合物可以采取适用于口服、经颊、胃肠外、经鼻、局部或直肠施用的形式，或适于通过吸入施用的形式。
本发明的化合物如式(I)化合物可用于调节组胺受体的方法。
如本文所详述的化合物一方面可呈纯化形式并且本文详述包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另有说明，“基本上纯的”意指包含不超过35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除了包括大部分该组合物的化合物或其盐之外的化合物。采用化合物1作为例子，基本上纯的化合物1的组合物意指包含不超过35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除了化合物1或其盐之外的化合物。在一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含不超过25％杂质。在另一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过20％杂质。在再一个变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过10％杂质。在另一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过5％杂质。在另一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过3％杂质。在再一个变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过1％杂质。在另一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不超过0.5％杂质。
在一种变化形式中，本文的化合物是被制备用于给个体施用的合成化合物。在另一种变化形式中，提供了包含呈基本上纯形式的化合物的组合物。在另一种变化形式中，本发明包括包含本文详述的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。在另一种变化形式中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
生物测试的一般性描述
可以测定本文公开的化合物与一组胺能G蛋白偶联受体的结合特性，所述胺能G蛋白偶联受体包括肾上腺素能受体、多巴胺受体、血清素受体、组胺受体和咪唑啉受体。结合特性可通过本领域已知的方法评价，如竞争性结合试验。在一种变化形式中，化合物通过本文详述的结合试验评价。还可在在基于细胞的试验或在体内模型中测试本文公开的化合物，来进一步表征。一方面，本文所公开的化合物具有本文详述的任何通式，且还显示其一种或多种以下特性：对配体结合于肾上腺素能受体(例如α1D、α2A和α2B)的抑制、对配体结合于血清素受体(例如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)的抑制、对配体结合于多巴胺受体(例如D2L)的抑制和对配体结合于组胺受体(例如H1、H2和H3)的抑制；对血清素受体(例如5-HT2A、5-HT6)的激动剂/拮抗剂活性；对多巴胺受体(例如D2L、D2S)的激动剂/拮抗剂活性；对组胺受体(例如H1)的激动剂/拮抗剂活性；在神经突增生试验中的活性；在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效；在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效和在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在一种变化形式中，在本文所述的试验中测定对配体结合于受体的抑制。在另一种变化形式中，在本领域已知的试验中测定对配体结合于受体的抑制。在一种变化形式中，配体与受体的结合被抑制至少约80％，如在本领域已知的适合的试验如本文所述试验中所测定的那样。在一种变化形式中，配体与受体的结合被抑制超过约80％、85％、90％、95％、100％中的任何一个或约85％至约95％或约90％至约100％，如在本领域已知的适合的试验如本文所述的试验中所测定的那样。在一种变化形式中，配体与受体的结合被抑制至少约80％±20％，如在本领域已知的试验中所测定的那样。
在一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种本文详述的受体(例如α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2L、H1、H2、H3)。在一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种本文详述的受体(例如α1D、α2A、α2B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7、D2、H1、H2、H3)。在一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种如本文详述的受体，还显示对一种或多种本文详述的受体(例如血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L和多巴胺受体D2S、组胺受体H1)的激动剂或拮抗剂活性，如在本文所述的试验中所测定的那样。在一种变化形式中，本发明化合物抑制血清素受体5-HT2A的激动剂响应至少约50％、50％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％中的任何一个，如在适合的试验如本文所述的试验中所测定。
在一种变化形式中，本发明化合物表现出上述神经递质受体结合性质，即抑制配体结合于至少一种和多达11种如本文详述的受体，并进一步刺激神经突增生，例如通过本文所述试验中所测定的那样。在一种变化形式中，本发明化合物在使用原代培养神经元的神经突增生试验中显示活性。在另一种变化形式中，本发明化合物具有与天然出现的原型神经营养蛋白如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)强度相当的活性。值得注意地是，神经突增生起到新的突触发生的关键作用，这对神经元病症的治疗是有益的。在一种变化形式中，神经元病症包括ADHD。在一种变化形式中，观察到神经突增生，效价强度为约1μM，如在本领域已知的适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在另一种变化形式中，观察到神经突增生，效价强度为约500nM。在另一种变化形式中，观察到神经突增生，效价强度为约50nM。在另一种变化形式中，观察到神经突增生，效价强度为约5nM。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种如本文详述的受体，还显示其对一种或多种本文详述的受体的激动剂或拮抗剂活性，且还刺激神经突增生。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种本文详述的受体和/或显示上述神经递质受体结合性质，并还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中的促认知作用。在一种变化形式中，本发明化合物在与胆碱能功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中是有效的。由于H1拮抗作用可引起镇静、体重增加和认知降低，对该受体的低亲和力(在本文所述试验中，在1μM抑制吡拉明(pyrilamine)的结合小于约80％)可与促认知作用和更加可取的副作用特性相关。此外，具有增强的作为5-HT6拮抗剂的效力的本发明化合物可具有认知增强作用，因为血清素通过该受体引起的作用可损害记忆。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中以及注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的促认知作用，并进一步显示其对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种如本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中以及注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的促认知作用，并进一步刺激神经突增生。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制至少一种和多达11种本文详述的受体，且还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效，即显示记忆功能障碍的临床前模型中以及注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的促认知作用，并进一步显示其对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突增生。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还具有抗精神病性效应，如在精神分裂症临床前模型中所测定的那样，即显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示其对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，并进一步刺激神经突增生。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，且还显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性，还显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还显示在精神分裂症的临床前模型中的功效，并进一步刺激神经突增生，还显示在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种如本文详述的受体，还显示其对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突增生，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于至少一种和多达11种受体，还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效，还显示其对一种或多种本文详述受体的激动剂或拮抗剂活性，并进一步刺激神经突增生，还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害，以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
在另一种变化形式中，本发明化合物刺激神经突增生。在另一种变化形式中，本发明化合物显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效并进一步刺激神经突增生。在另一种变化形式中，本发明化合物刺激神经突增生并进一步显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。在另一种变化形式中，本发明化合物显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效并进一步刺激神经突增生，还显示其在与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。
一方面，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，并抑制配体结合于血清素受体5-HT6。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，并抑制配体结合于以下受体中的一种或多种：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，并抑制配体结合于以下受体中的一种或多种：血清素受体5-HT7、5-HT2A和5-HT2C，且还显示微弱地抑制配体结合于组胺受体H1和/或H2。在一种变化形式中，还显示强烈抑制配体结合于血清素受体5-HT7的本发明化合物是特别需要的。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B，抑制配体结合于血清素受体5-HT6，且还显示微弱地抑制配体结合于组胺受体H1和/或H2。微弱地抑制配体结合于组胺H1受体是允许的，因为该受体的激动剂已参与刺激记忆和体重增加。在一种变化形式中，与组胺受体H1的结合被抑制小于约80％。在另一种变化形式中，配体与组胺受体H1结合被抑制低于约75％、70％、65％、60％、55％或50％中的任何一个，如在本领域已知的适合试验如本文所述试验中所测定的那样。
在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2L。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2，并抑制配体结合于血清素受体5-HT2A。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于多巴胺受体D2L，并抑制配体结合于血清素受体5-HT2A。在另一种变化形式中，本发明化合物抑制配体结合于组胺受体H1。在某些方面，本发明化合物还显示一种或多种下列性质：强烈抑制配体结合于血清素5-HT7受体、强烈抑制配体结合于血清素5-HT2A受体、强烈抑制配体结合于血清素5-HT2C受体、微弱地抑制配体结合于组胺H1受体、微弱地抑制配体结合于组胺H2受体、以及对血清素受体5-HT2A具有拮抗剂活性。
在一种变化形式中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其对以下受体中的一种或多种的激动剂/拮抗剂活性：血清素受体5-HT2A、血清素受体5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和组胺受体H1。在一种变化形式中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，并且还刺激神经突增生。在一种变化形式中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在与胆碱能功能降碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型中的功效如增强记忆保持和减轻记忆损害以及在注意力/冲动性和执行功能的临床前模型中的功效。在一种变化形式中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在精神分裂症的临床前模型中的功效。在一种变化形式中，本发明化合物显示本文详述的任何的受体结合特性，且还显示其在任何一种或多种激动剂/拮抗剂试验(例如对血清素受体5-HT2A、5-HT6、多巴胺受体D2L、多巴胺受体D2S和组胺受体H1)中的功效、神经突增生、与胆碱能功能障碍/功能减退相关的记忆功能障碍的临床前模型和精神分裂症的临床前模型中的功效。
在一些方面，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和多巴胺受体D2至少约80％，如在本领域已知的适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一些方面，本发明化合物抑制配体结合于肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT6和多巴胺受体D2L至少约80％，如在本领域已知的适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一种变化形式中，结合被抑制至少约80％，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一种变化形式中，结合被抑制至少约80％，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一种变化形式中，配体与受体的结合被抑制超过约80％、85％、90％、95％、100％中的任何一个、或约85％至95％或约90％至100％，如在本领域已知的适合试验如本文所述试验中所测定的那样。
在一些方面，本发明化合物显示以上所述神经递质受体结合特性，且还显示抗精神病性效应。在一种变化形式中，本发明化合物具有类似于抗精神病活性化合物的结合性质。在另一种变化形式中，本发明化合物在精神分裂症的临床前模型中有效。此外，本发明化合物可具有Dimebon的认知增强特性，且因而增加这些抗精神病分子的有益药理学特性。在一种变化形式中，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，且还显示其在记忆功能障碍的临床前模型中的促-认知作用。在另一种变化形式中，本发明化合物显示以上所述的神经递质受体结合特性，且不显示其在记忆功能障碍、学习和记忆的临床前模型中的促-认知作用。
在一种变化形式中，本发明化合物显示其在记忆功能障碍、学习和记忆的临床前模型中的促-认知作用。在另一种变化形式中，本发明化合物具有在精神分裂症的临床前模型中的抗精神病效应。在另一种变化形式中，本发明化合物显示其在记忆功能障碍、学习和记忆的临床前模型中的促-认知作用，并具有在精神分裂症的临床前模型中的抗精神病效应。
方法概述
本文所述的化合物可用于在个体如人中治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。一方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防认知障碍、延缓其发作和/或延缓其发展。在一种变化形式中，本文所述的认知障碍包括和意指包含认知成分的病症，例如包含认知成分(例如CIAS)的精神病性障碍(例如精神分裂症)。在一种变化形式中，认知障碍包括ADHD。另一方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防精神病性障碍、延缓其发作和/或延缓其发展。在一种变化形式中，本文所述的精神病性障碍包括和意指包含精神病成分的病症，例如包含精神病成分(例如阿尔茨海默病或痴呆的精神病)的认知障碍(例如阿尔茨海默病)。在一种变化形式中，提供了改善至少一种与精神分裂症相关的认知和/或精神病症状的方法。一方面，提供了在患有或疑似患有CIAS的个体中改善认知的方法。在特定方面，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述治疗提供了精神分裂症的一种或多种阴性症状和/或一种或多种阳性症状和/或一种或多种紊乱症状(disorganized symptom)的改善。又一方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防神经递质-介导的障碍、延缓其发作和/或延缓其发展。一方面，神经递质-介导的障碍包括ADHD。在一个实施方案中，所述神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病变、过敏性疾病(包括食物过敏症)和牵涉于老化保护活性的疾病如年龄相关的掉发(脱发)、年龄相关的体重减轻和年龄相关的视觉障碍(白内障)。在另一种变化形式中，神经递质-介导的障碍包括脊髓损伤、糖尿病性神经病变、纤维肌痛和过敏性疾病(其包括食物过敏症)。在又一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉兰巴雷综合症、轻度认知损害、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤。在再一个实施方案中，神经递质-介导的障碍包括精神分裂症、焦虑症、双相性精神障碍、精神病、抑郁和ADHD。在一种变化形式中，本文所述的抑郁包括和意指治疗抗性的抑郁、与精神病性障碍有关的抑郁、或与双相性精神障碍有关的抑郁。另一方面，本文所述的化合物可用于治疗、预防神经元病症、延缓其发作和/或延缓其发展。一方面，本文所述的化合物也可用于治疗、预防以下各项、延缓其发作和/或延缓其发展：认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为是有益的或是有益的。
本发明还提供了改善认知功能和/或降低精神病性效应的方法，其包括向有需要的个体施用对改善认知功能和/或降低精神病性效应有效的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一个特定的变化形式中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述治疗提供了至少一种认知功能的改善，例如患有或疑似患有CIAS的个体中认知功能的改善。在另一种变化形式中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述方法降低与精神分裂症相关的精神病性效应。在一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述方法在有需要的个体中改善精神分裂症的阴性症状。在一个实施方案中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述方法在有需要的个体中改善精神分裂症的阳性症状。在另一种变化形式中，提供了治疗精神分裂症的方法，其中所述方法在有需要的个体中改善认知功能和降低精神病性效应。还提供了改善精神分裂症的一种或多种阴性症状、阳性症状和紊乱症状的方法，其中所述方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。在一种变化形式中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，其中该方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。在另一种变化形式中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状和至少一种阳性症状的方法，其中该方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。在又一个变化形式中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中该方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。在再一个变化形式中，提供了改善精神分裂症的至少一种阳性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中该方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。在再一个变化形式中，提供了改善精神分裂症的至少一种阴性症状、至少一种阳性症状和至少一种紊乱症状的方法，其中该方法包括给需要这种改善的个体施用如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了在个体中刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法，其包括向有需要的个体施用对刺激神经突增生和/或促进神经发生和/或增强神经营养作用有效的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括调节胺能G蛋白偶联受体的方法，其包括向有需要的个体施用对调节胺能G蛋白偶联受体有效的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
应理解本文所述的方法还包括施用包含本发明化合物的组合物的方法。
用于治疗、预防认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/ 或神经元病症、延缓其发作和/或延缓其发展的方法
一方面，本发明提供了用于治疗、预防其中调节胺能G蛋白偶联受体被认为是有益的或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症、延缓其发作和/或延缓其发展的方法，所述方法包括向有需要的个体施用本发明化合物。在一些变化形式中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5-HT7、组胺受体H1和/或H2预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些变化形式中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些变化形式中，调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B和血清素受体5-HT6受体和调节一种或多种以下的受体：血清素5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺H1和H2预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些变化形式中，调节多巴胺受体D2预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些变化形式中，调节多巴胺受体D2L预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在某些变化形式中，调节多巴胺D2L受体和血清素受体5-HT2A预期有益于或是有益于认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症。在一些变化形式中，通过施用本发明的化合物治疗、预防认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元病症，和/或延缓其发作和/或延缓其发展。
改善认知功能和/或降低精神病性效应的方法
本发明提供了通过向有需要的个体施用本发明化合物来改善认知功能的方法。在一些变化形式中，需要或预期需要调节肾上腺素能受体α1D、α2A、α2B、血清素受体5-HT2A、5-HT6、5-HT7、组胺受体H1和/或H2中的一种或多种以改善认知功能。在一些变化形式中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体以改善认知功能。在一些变化形式中，需要或预期需要调节α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素受体5-HT6和调节一种或多种以下的受体：血清素受体5-HT7、5-HT2A、5-HT2C和组胺受体H1和H2，以改善认知功能。另一方面，本发明包括通过向有需要的个体施用本发明化合物以降低精神病性效应的方法。在一些实施方案中，需要或预期调节多巴胺D2受体以降低精神病性效应。在一些实施方案中，需要或预期调节多巴胺D2受体和血清素5-HT2A受体以降低精神病性效应。在一些实施方案中，需要或预期调节多巴胺D2L受体以降低精神病性效应。在一些实施方案中，需要或预期调节多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体以降低精神病性效应。在一些变化形式中，将本发明化合物施用给需要的个体。
刺激神经突增生、促进神经发生和/或增强神经营养作用的方法
另一方面，本发明提供了刺激神经突增生和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的方法，其包括在足以刺激神经突增生和/或增强神经发生和/或增强神经营养作用的条件下向有需要的个体施用本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些变化形式中，本发明化合物以约1μM的效价强度刺激神经突增生，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一些变化形式中，本发明化合物以约500nM的效价强度刺激神经突增生，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一些变化形式中，本发明化合物以约50nM的效价强度刺激神经突增生，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。在一些变化形式中，本发明化合物以约5nM的效价强度刺激神经突增生，如在适合试验如本文所述试验中所测定的那样。
调节胺能G蛋白偶联受体的方法
本发明还涉及用于调节胺能G蛋白偶联受体活性的方法，其包括在足以调节胺能G蛋白偶联受体活性的条件下施用本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体和血清素5-HT6和5-HT7受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是α1D、α2A、α2B肾上腺素能受体、血清素5-HT6和一种或多种以下受体：血清素5-HT7、5-HT2A和5-HT2C和组胺H1和H2受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2受体和血清素5-HT2A受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是多巴胺D2L受体和血清素5-HT2A受体。在一些变化形式中，胺能G蛋白偶联受体是组胺H1受体。
通用合成方法
可用许多方法制备本发明化合物，如下文中概述并在下文实施例中更具体地描述。除非另有指明，在以下方法描述中，当用于所述通式中的各符号应理解为表示上文涉及式(I)-(VI)、(Ia)-(h)、(A)-(F)和(A-1)-(A-4)或其变化形式所述的那些基团。
当需要得到化合物的特定的对映体时，可使用任何适合的常规用于分离或拆分对映体的方法，由相应的对映体的混合物获得。因此，例如，可通过对映体的混合物例如外消旋物和适合的手性化合物的反应制备非对映异构衍生物。然后可通过任何方便的方法例如通过结晶分离非对映体，并回收需要的对映体。在另一个拆分方法中，外消旋物可使用手性高效液相色谱法分离。或者，如果需要，则可通过在所述方法之一中使用适合的手性中间体得到特定的对映体。
当需要得到化合物的特定的异构体或纯化反应产物时，还可以对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶及其他常规分离方法。
仅仅举例来说，利用适合的方法如本文详述的那些方法，式(D)化合物可被拆分以提供式(Da)和(Db)的化合物：
本文使用以下缩写：薄层色谱法(TLC)；小时(h)；分钟(min)；秒(sec)；乙醇(EtOH)；二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；当量浓度(N)；含水(aq.)；甲醇(MeOH)；二氯甲烷(DCM)；乙酸乙酯(EtOAc)；保留因子(Rf)。
制备根据本发明的化合物的通用方法描述于以下示例性方法中。其它本发明化合物可通过类似方法制备。提供类似中间体的合成方法也已描述于例如PCT专利申请No.PCT/US2008/081390、PCT/US2009/032065、PCT/US2009/038142和PCT/US2009/038138；每一篇所述专利申请的实验细节通过引用并入本文。
在通用方法1和3中利用的适当取代的哌啶-4-酮(G-1至G-8)通过下面通用结构示例。这种取代的哌啶-4-酮的制备对本领域技术人员而言是熟知的，并且已经描述了其文献路径，例如King等人，[J.Med.Chem.(1993)，36(6)：683-689]，Howard等人，[Tetrahedron Lett.(1980)，21(14)：1373-1374]，King，F.[Tetrahedron Lett.(1983)，24(31)：3281-3282]，Cordonnier等人，[Tetrahedron Lett.(1994)，35(46)：8617-8618]，Cordero等人，[TetrahedronLett.(1995)，36(8)：1343-1346]和Cava等人，[J.Org.Chem.(1965)，30：3772-3775]。
Figure BDA00001668631301021
方案1
Figure BDA00001668631301022
通用方法1-A
如方案1所示，通常适合取代的肼H可与适当取代的试剂J反应以产生取代的肼K，其中该肼上的内部氮被取代，如上所示。中间体K与适当取代的哌啶-4-酮G的反应应提供由结构L概述的类型的结构。
通用方法1-B
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中Q是芳基、被取代的芳基、杂芳基(五元和六元)和取代的杂芳基(五元和六元)。
通用方法1-C
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-D
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中q和m＝0，且Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-E
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m＝0，q＝1，R8a和R8b与其所连接的碳一起形成羰基部分，R8e和R8f独立地是H、羟基或C1-C8烷基；且Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-F
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m＝0，q＝1，R8e和R8f与其所连接的碳一起形成羰基部分，R8a和R8b独立地是H、羟基或C1-C8烷基；且Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-G
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m和q＝1，R8a和R8b与其所连接的碳一起形成羰基部分，R8c、R8d、R8e和R8f独立地是H、羟基或C1-C8烷基；且Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-H
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m和q＝1，R8e和R8f与其所连接的碳一起形成羰基部分，R8a、R8b、R8c和R8d独立地是H、羟基或C1-C8烷基；且Q是烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的氨基、硫代、取代的硫代、烷氧基、环烷基和杂环基(包括4、5、6和7元环)。
通用方法1-I
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中q和m＝0，且Q是COOR。
通用方法1-J
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m＝0，q＝1，且Q是COOR。
通用方法1-K
可以采用对于根据通用方法1-A制备的化合物类似的合成细节，用于合成由结构L所述类型的结构，其中m和q＝1，且Q是COOR。
通用方法2
Figure BDA00001668631301051
在25℃，将芳基肼盐酸盐(1当量)与三乙胺(3当量)和烷基卤(1当量)混合。将反应混合物在RT搅拌1h，随后在90℃加热16h，此时通过TLC和LC-MS发现反应完全。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释且用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，浓缩，获得粗产物，其通过柱色谱法(硅胶，100-200目，洗脱剂：EtOAc-己烷梯度)纯化。
通用方法3
Figure BDA00001668631301061
将芳基肼或取代的芳基肼盐酸盐(1当量)和托品酮的适合盐酸盐(1当量)在适合的溶剂例如EtOH中混合，在80-100℃加热16h(过夜)，之后真空除去溶剂。将剩余残余物例如用NaHCO3饱和水溶液碱化。水层用DCM或EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法4
Figure BDA00001668631301071
将适当的具有侧链羧酸酯的咔啉衍生物(1当量)和NaOH(3N，5倍w/v)在EtOH(5倍w/v)中的混合物在50℃搅拌3h，之后将其冷却至RT，用浓HCl中和。在减压下除去溶剂以获得相应的粗羧酸。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法5
Figure BDA00001668631301072
将适当的具有侧链羧酸的咔啉衍生物(1当量)的混合物与适当的醇(1当量)、EDCI-HCl(1当量)和三乙胺(1当量)在DCM中搅拌12-16h。在真空下蒸发反应混合物，获得粗酯，其通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化。
通用方法6A
Figure BDA00001668631301081
将适当的具有侧链羧酸的咔啉衍生物(1当量)的混合物与适当的胺(1当量)、EDCI(1当量)和三乙胺(1当量)在DCM中搅拌12-16h。在真空下蒸发反应混合物以获得粗酰胺，其通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化。
通用方法6B
将适当的羧酸(1当量，0.150g，0.472mmol)溶于DCM中，冷却至0℃。滴加草酰氯(1.5当量)，然后加入催化量的二甲基甲酰胺，将反应混合物在RT搅拌1h。在减压下蒸馏掉过量的草酰氯；在RT、在氮气下将适当的胺(1.1当量)在DCM中的溶液和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.2当量)加至残余物中，将反应混合物在RT搅拌30min。将反应混合物用水淬灭，用10％NaHCO3中和，用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以提供粗产物，其通过硅胶色谱法和/或反相HPLC纯化。
通用方法7
Figure BDA00001668631301091
将咔啉衍生物(1当量)、环氧化物衍生物(4-7.5当量)和NaH(3当量)在DMF(3mL/mmol)中于120℃加热16h。内容物通过MeOH淬灭，蒸发至干。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法8
将适当的咔啉(1当量)溶解于NMP(0.6mL/mmol)中。将粉状KOH(3.5当量)加至该溶液中，将反应混合物在25℃搅拌10min。加入适当的乙烯基吡啶衍生物(1.1当量)，将反应混合物于45℃在密封管中加热30min。通过LCMS监控反应。此阶段之后，将反应混合物冷却至25℃，用NaCl饱和水溶液(5mL)稀释。产物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法9
Figure BDA00001668631301101
将适当的咔啉(1当量)溶解于DCM(3mL/mmol)中，冷却至0℃。加入三乙胺(1当量)，然后加入适当的酰氯。将反应混合物缓慢升温至25℃，在25℃搅拌24h。反应混合物通过加入NaHCO3饱和水溶液来淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法10
Figure BDA00001668631301102
在80℃、将适当的具有侧链腈的咔啉衍生物(1当量)用二异丁基氢化铝(3当量)在甲苯(5mL/mmol)中处理1-2h。将反应混合物冷却至25℃，用水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法11
将适当的具有侧链胺的咔啉衍生物(1当量)与适当的羧酸(1当量)、EDCI(1当量)和三乙胺(1当量)在DCM中搅拌12-16h。真空蒸发反应混合物，以获得粗酰胺，其通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化。
通用方法12
将适当的具有侧链羧酸酯的咔啉衍生物(1当量)和适当的胺(10倍w/v)的混合物在120℃加热12-18h，之后将反应混合物蒸发至干，通过硅胶色谱法(100-200目或230-400目)使用MeOH-DCM梯度、通过中性氧化铝使用EtOAc-己烷梯度和/或通过反相色谱法(C-18，500mmx50mm，流动相A＝于水中的0.05％TFA，B＝于乙腈中的0.05％TFA，在30min内梯度：10％B至80％B，进样体积5mL)来纯化所得粗产物。
通用方法13
Figure BDA00001668631301121
将适当取代的咔啉(0.36mmol)溶解于DMF中。向该溶液加入CuI(1当量)、L-脯氨酸(0.02当量)、K3PO4(2当量)，将反应混合物在RT搅拌10min。之后滴加(2-溴乙烯基)芳烃(100mg，1.2当量)。将反应混合物在80℃加热过夜。在减压下蒸发DMF，将产物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。由此所得的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化以得到产物。可改进通用方法以获得类似的产物，例如通过用类似化合物取代(2-溴乙烯基)芳烃。
通用方法14
Figure BDA00001668631301122
将适当取代的咔啉衍生物(1当量)与25％硫酸水溶液一起加热至回流达2h。用冰水浴将反应混合物冷却至5℃。将KOH(15％水溶液)滴加至反应混合物使得pH为9-10。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目)纯化。
通用方法15A
Figure BDA00001668631301131
向适当取代的咔啉(1当量)和硫酸铜(0.01当量)在甲苯中的搅拌的溶液加入碳酸钾(2当量)和1，10-菲咯啉(0.05当量)。将反应混合物在RT搅拌5min。将1-溴乙炔基芳烃(1当量)在甲苯中的溶液加至反应混合物。将反应混合物在80℃搅拌2h。在减压下除去溶剂，所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。可改进通用方法以获得类似产物，例如，通过用类似化合物取代1-溴乙炔基芳烃。
通用方法15B
在0℃、将适当取代的咔啉加至氢化钠(5当量)在THF中的溶液，将内容物在0℃搅拌30min。将适当取代的烷基卤(2当量)在THF中的溶液滴加至反应混合物，其在RT搅拌3h。反应结束后，用冰冷水淬灭反应混合物，产物用EtOAc萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得粗化合物。纯化粗产物以获得所需产物。可改进通用方法以获得类似产物，例如通过用类似化合物取代氯乙酰胺。
通用方法15C
I.将四丁基氯化铵(0.5当量)溶解于50％NaOH中，然后加入适当取代的咔啉(1当量)。将反应混合物在RT搅拌5min，加入适当的烷基卤(1当量)，在100℃搅拌12h。用水淬灭反应，经DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，以获得粗产物，其通过反相色谱法纯化。
II.将适当取代的咔啉(1当量)和适当的烷基卤(1当量)加至剧烈搅拌的四正丁基氯化铵(0.5当量)在50％NaOH水溶液中的混合物，将所得混合物在60℃加热6h。结束后(通过LCMS监控反应)，反应淬灭，用DCM萃取，将合并的有机层分离，经Na2SO4干燥，浓缩，所得粗产物通过反相色谱法纯化。
III.将适当取代的咔啉(1当量)加至四正丁基氯化铵(0.5当量)在50％NaOH水溶液中的溶液，搅拌30min。加入适当的烷基卤(1当量)，将反应混合物在60℃加热15h。反应进程通过LCMS和TLC监控。反应结束后，将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，将所得粗产物通过色谱法纯化。
HPLC分析的通用方法
方法-1
柱：YMC ODS-A 150mmx4.6mmx5μ，ID：E-AC-1/06/COL/013
流动相：A：于水中的0.05％TFA/B：于乙腈中的0.05％TFA
进样体积：10μL，柱温：30℃，流速：1.2mL/min
梯度：在5min内10％B至80％B，保持2min，7.01-10min 10％B
方法-2
柱：YMC ODS-A 150mmx4.6mmx5μ，ID：E-AC-1/06/COL/013
流动相：A：于水中的0.05％TFA/B：于乙腈中的0.05％TFA
进样体积：10μL，柱温：30℃，流速：1.2mL/min
梯度：在5min内50％B至100％B，保持2min，7.01-10min 50％B
方法-3
柱：YMC ODS-A 150mmx4.6mmx5μ，ID：E-AC-1/06/COL/013
流动相：A：于水中的0.05％TFA/B：于乙腈中的0.05％TFA
进样体积：10μL，柱温：30℃，流速：1.4mL/min
梯度：在8min内5％B至95％B，保持1.5min，9.51-12min 5％B
如本领域技术人员所知，可调整上文所述的方法。下文的实施例中提供了每个通用方法的特定的实施例。
以下实施例用于阐明但不限制本发明
本文所公开的所有参考文献的全部内容被引入本文作为参考。
实施例
实施例1.7-(4-氟苯乙基)-10-氯-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-中氮茚并[7，8-b] 吲哚[化合物编号1]的制备：
将7-氯-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-中氮茚并[7，6-b]吲哚和10-氯-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-中氮茚并[7，8-b]吲哚(不可分离的区域异构体，500mg，2.03mmol，1当量)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(577mg，2.84mmol，1.4当量)的混合物于95℃与在6mL EtOH中的三乙胺(0.85mL，6.09mmol，3当量)加热18h。将混合物调至RT，然后用EtOAc(40mL)稀释，用水洗涤(2x10mL)，用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。通过230-400目硅胶的柱色谱法、使用MeOH在EtOAc中的梯度(0至50％)纯化粗产物。通过反相HPLC进一步纯化产物。
柱：ZORBAX SB C18，4.6x250mm，5μ，保留时间(min)：9.71，纯度：95.20％；1HNMR(DMSO，TFA盐)δ(ppm)：7.50(m，1H)，7.40(m，3H)，7.12(m，3H)，5.0(m，1H)，3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45(m，1H)，3.38-3.20(m，2H)，3.10(m，2H)，2.70(m，1H)，2.25(m，2H)。
实施例2.10-(4-氟苯乙基)-7-氯-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-中氮茚并 [7，6-b]吲哚[化合物编号2]的制备：
将7-氯-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-中氮茚并[7，6-b]吲哚和10-氯-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-中氮茚并[7，8-b]吲哚(不可分离的区域异构体，500mg，2.03mmol，1当量)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯(577mg，2.84mmol，1.4当量)的混合物与6mL EtOH中的三乙胺(0.85mL，6.09mmol，3当量)加热至95℃，持续18h。将混合物调至RT，然后用EtOAc(40mL)稀释，用水洗涤(2x10mL)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。通过230-400目硅胶的柱色谱法、使用MeOH在EtOAc中的梯度(0至50％)纯化粗产物。通过反相HPLC进一步纯化产物。
柱：ZORBAX SB C18，4.6x250mm，5μm，保留时间(min)：9.47，纯度：80.24％；1HNMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.38(s，1H)，7.30(d，1H)，7.10(m，3H)，6.90(m，2H)，5.05(d，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，2H)，3.50(m，1H)，3.20(m，2H)，3.10(m，2H)，3.0(m，2H)，2.5-2.3(m，3H)，2.0(m，1H)。
实施例3.(E)-10-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-7-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢 -1H-中氮茚并[7，6-b]吲哚[化合物编号3]的制备：
将7-甲基-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-中氮茚并[7，6-b]吲哚(45mg，0.198mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入碘化铜(I)(3.76mg，0.0198mmol)、L-脯氨酸(2.1mg，0.0398mmol)和K3PO4(71mg，0.396mmol)，将反应混合物在RT搅拌10min。滴加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(51mg，0.24mmol)，用氮冲洗反应混合物。将反应混合物在85℃加热过夜(在某些情况下需要延长加热)。在减压下蒸发DMF，将残余物用水稀释，过滤固体。通过硅胶色谱法(100-200目)、用0-5％MeOH-DCM洗脱来纯化固体物质。通过反相HPLC进一步纯化产物。收率：22mg(TFA盐)；
柱：YMC ODS AQ，4.6x250mm，5μm，流动相，流动相A：0.05％TFA，流动相B：乙腈，梯度，在10min内10％至90％B，保持10min，在1min内90％至10％B，流速：1.0mL/min，保留时间：10.094min，HPLC纯度：98.06％；
1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.65(m，2H)，7.30(s，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，2H)，6.90(s，1H)，4.80(m，2H)，4.38(d，1H)，3.90(m，2H)，3.38(m，2H)，3.0(m，1H)，2.55(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(m，2H)，1.90(s，3H)。
实施例4.(E)-7-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-10-甲基-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-中氮茚并[7，8-b]吲哚[化合物编号4]的制备
将10-甲基-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-中氮茚并[7，8-b]吲哚(75mg，0.33mmol)溶解于DMF(5mL)。加入碘化铜(I)(6mg，0.03mmol)、L-脯氨酸(7.5mg，0.066mmol)和K3PO4(139mg，0.65mmol)，将反应混合物在RT搅拌10min。滴加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(85mg，0.39mmol)，用氮冲洗反应混合物。将反应混合物在85℃加热过夜(在某些情况下需要延长加热)。在减压下蒸发DMF，用水稀释残余物，过滤固体。通过硅胶色谱法(100-200目)用0-5％MeOH-DCM洗脱来纯化固体物质。通过反相HPLC进一步纯化产物。收率：18mg；
柱：YMC ODS AQ，4.6x250mm，5μm，流动相，流动相A：0.05％TFA，流动相B：乙腈，梯度，在10min内10％至90％B，保持10min，在1min内90％至10％B，流速：1.0mL/min，保留时间：10.360min，HPLC纯度：99.59％；
1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，7.10(m，4H)，6.80(s，1H)，4.82(t，1H)，3.55(m，1H)，3.40(t，2H)，3.0(m，1H)，2.90(t，2H)，2.60(m，1H)，2.42(s，3H)，2.20(m，1H)，2.10(m，1H)，2.0(m，1H)，1.90(s，3H)。
实施例5.(E)-5-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-2-甲基-5，6，6a，7，8，9，10，12-八氢 吲哚并[2，3-b]喹嗪[化合物编号5]的制备：
将2-甲基-5，6，6a，7，8，9，10，12-八氢吲哚并[2，3-b]喹嗪(100mg，0.416mmol)溶解于DMF(5mL)。加入碘化铜(I)(7.9mg，0.0416mmol)、L-脯氨酸(9.6mg，0.08mmol)和K3PO4(176mg，0.00832mmol)，在RT搅拌反应混合物10min。滴加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(107mg，0.005mmol)，用氮冲洗反应混合物。将反应混合物在85℃加热过夜(在某些情况下需要延长加热)。在减压下蒸发DMF，用水稀释残余物，过滤固体。通过硅胶色谱法(100-200目)纯化固体物质。通过反相HPLC进一步纯化产物。收率：80mg(TFA盐)；
柱：YMC ODS AQ，4.6x250mm，5μm，流动相，流动相A：0.05％TFA，流动相B：乙腈，梯度，在10min内10％至90％B，保持10min，在1min内90％至10％B，流速：1.0mL/min，保留时间：10.406min，HPLC纯度：96.08％；
1H NMR(CDCl3，TFA盐)δ(ppm)：7.56(m，2H)，7.25(s，1H)，7.10(m，4H)，6.82(s，1H)，5.90(d，1H)，4.0(m，2H)，3.30(m，2H)，2.90(m，2H)，2.42(s，3H)，2.3-2.0(m，5H)，1.90(s，3H)，1.60(m，1H)。
实施例6.(E)-8-(2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)-11-甲基-1，2，3，4，6，7，8，12c-八氢 吲哚并[3，2-a]喹嗪[化合物编号6]的制备：
将11-甲基-1，2，3，4，6，7，7a，8，12b，12c-十氢吲哚并[3，2-a]喹嗪(100mg，0.41mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入碘化铜(I)(7.9mg，0.0416mmol)、L-脯氨酸(9.6mg，0.08mmol)和K3PO4(176mg，0.83mmol)，将反应混合物在RT搅拌10min。滴加1-(1-溴丙-1-烯-2-基)-4-氟苯(107mg，53mmol)，用氮冲洗反应混合物。将反应混合物在85℃加热过夜(在某些情况下需要延长加热)。在减压下蒸发DMF，用水稀释残余物，过滤固体。通过硅胶色谱法(100-200目)用0-5％MeOH-DCM洗脱来纯化固体物质。通过反相HPLC进一步纯化产物。收率：13mg(TFA盐)；
柱：YMC ODS AQ，4.6x250mm，5μm，流动相，流动相A：0.05％TFA，流动相B：乙腈，梯度，在10min内10％至90％B，保持10min，在1min内90％至10％B，流速：1.0mL/min，保留时间：10.639min，HPLC纯度：95.82％；
1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：7.65(m，2H)，7.45(s，1H)，7.18(m，3H)，7.10(d，1H)，6.95(s，1H)，4.62(m，1H)，3.75(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40(m，3H)，3.10(m，2H)，2.42(s，3H)，2.10(m，2H)，1.90(s，3H)，1.85(m，2H)。
实施例7.(E)-10-甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-烯基)-2，3，5，6，7，11c- 六氢-1H-中氮茚并[7，8-b]吲哚[化合物编号32]的制备：
向9-甲基-2，3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a，6-二氮杂-环戊二烯并[c]芴(50mg，0.22mmol)、磷酸钾(100mg，0.462mmol)、L-脯氨酸(5mg，0.022mmol)和碘化铜(5mg，0.044mmol)在DMF(1mL)中的脱气溶液加入5-(2-溴-1-甲基-乙烯基)-2-甲基-吡啶(80mg，0.375mmol)。将反应混合物在120℃搅拌20h。反应进程通过TLC和LCMS监控。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层用水洗涤(3x10mL)，然后用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发。通过反相HPLC纯化残余物；
1H NMR(CD3OD，二盐酸盐)δ(ppm)：9.0(s，1H)，8.8(d，1H)，8.0(d，1H)，7.4(d，2H)，7.12(m，2H)，5.1(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.4-3.45(m，2H)，3.15(t，2H)，2.83(s，3H)，2.8(m，1H)，2.42(s，3H)，2.22(m，2H)，2.1(s，3H)。
实施例8.10-甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H- 吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚[化合物编号33]的制备
向10-甲基-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(110mg，0.484mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(60.0mg，1.45mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在RT搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(423mg，1.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，再继续搅拌2h。通过TLC和LCMS监控反应进程。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机层用水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过反相HPLC纯化以得到10-甲基-7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚；
1H NMR(CD3OD，三盐酸盐)δ(ppm)：8.7(s，1H)，8.4(d，1H)，8.25(s，2H)，7.8(d，1H)，5.1(m，1H)，4.8-4.6(m，2H)，3.9-3.7(m，3H)，3.4(m，2H)，3.4-3.2(m，2H)，2.9-2.7(m，2H)，2.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.3-2.15(m，3H)。
实施例9.7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并 [3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚[化合物编号34]的制备：
向2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(120mg，0.565mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(68.0mg，1.69mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(492mg，1.69mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，在RT再继续搅拌2h。通过TLC和LCMS监控反应进程。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3x25mL)。有机层用水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过硅胶快速色谱法(MeOH-DCM)纯化以得到7-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.3(d，1H)，8.18(s，1H)，7.7(d，1H)，7.18(d，1H)，7.1-6.9(m，2H)，4.5-4.3(m，2H)，4.0(m，1H)，3.3-3.2(m，1H)，3.19-3.0(m，2H)，2.9-2.7(m，3H)，2.59(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，2.3-2.15(m，1H)，2.0-1.9(m，3H)。
实施例10.11-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶 并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚[化合物编号35]的制备：
向7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(70mg，0.328mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(40.0mg，0.986mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(287mg，0.986mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，在RT再继续搅拌2h。通过TLC和LCMS监控反应进程。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3x25mL)。有机层用水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过硅胶快速色谱法(MeOH-DCM)纯化以得到11-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.2(d，2H)，7.67(d，1H)，7.21(d，1H)，7.0(dd，2H)，4.4-4.39(m，2H)，4.2(d，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.6(d，1H)，2.5(s，3H)，2.41-2.39(m，3H)，2.1-1.8(m，3H)，1.65-1.5(m，1H)。
实施例11.3-甲基-11-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢 -5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-g]中氮茚[化合物编号36]的制备：
向3-甲基-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(80mg，0.352mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(42.0mg，1.05mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将4-甲基苯磺酸2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酯(307mg，1.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，再继续搅拌2h。通过TLC和LCMS监控反应进程。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3x25mL)。有机层用水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过反相HPLC纯化以得到3-甲基-11-(2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚；
1H NMR(CD3OD，三盐酸盐)δ(ppm)：8.65(s，1H)，8.4(d，1H)，8.2(s，1H)，8.19(s，1H)，7.8(d，1H)，4.8-4.6(m，4H)，4.4(d，1H)，4.0-3.8(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.5-3.3(m，2H)，3.1(m，1H)，2.79(s，3H)，2.7-2.57(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4-2.2(m，2H)，，2.15-2.0(m，1H)。
实施例12.1-(哌啶-1-基)-2-(8，9，9a，10-四氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并 [3，2-f]中氮茚-11(7H)-基)乙酮[化合物编号37]的制备：
向7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(70mg，0.32mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(40.0mg，0.986mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(159mg，0.986mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，再继续搅拌3h。通过TLC和NMR监控反应进程。将反应混合物用冰水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3x25mL)。有机层用水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过硅胶快速色谱法(10％MeOH-DCM)纯化以得到1-(哌啶-1-基)-2-(8，9，9a，10-四氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚-11(7H)-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.18(d，1H)，7.7(d，1H)，7.0(t，1H)，5.20(d，1H)，4.90(d，1H)，4.25(d，1H)，3.6-3.45(m，4H)，3.40(d，1H)，3.25(t，2H)，3.05(d，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.40(q，1H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70-1.45(m，6H)。
实施例13.1-(哌啶-1-基)-2-(2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并 [2，3-g]中氮茚-7(11cH)-基)乙酮[化合物编号38]的制备：
向2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(120mg，0.565mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NaH(68.0mg，1.69mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(272mg，1.69mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加至反应混合物中，再继续搅拌3h。通过TLC和NMR监控反应进程。用冰水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc稀释(3x25mL)。有机层用水洗涤(3x20mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，获得粗物质，其通过硅胶快速色谱法(10％MeOH-DCM)纯化以得到1-(哌啶-1-基)-2-(2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚-7(11cH)-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.20(d，1H)，7.75(d，1H)，7.0(m，1H)，5.05(d，1H)，4.25(d，1H)，4.20(m，1H)，3.6-3.5(m，3H)，3.40-3.35(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.07-2.90(m，3H)，2.75-2.68(m，1H)，2.5-2.40(m，1H)，2.05-1.85(m，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，5H)。
实施例14.11-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢 -5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚[化合物编号39]的制备：
将7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(70mg，0.328mmol)和粉状KOH(128.5mg，2.296mmol)在NMP(2mL)中的溶液在RT搅拌10min。将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(113.5mg，0.656mmol)加至反应混合物中，在RT继续搅拌24h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到11-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚；
1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.2(d，1H)，7.95(d，1H)，7.8(d，1H)，7.65(d，1H)，7.19(m，1H)，4.6(t，2H)，4.39(d，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，1H)，3.5-3.3(m，2H)，3.3(m，3H)，3.1(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4-2.2(m，2H)，2.1-1.9(m，1H)。
实施例15.7-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H- 吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚[化合物编号40]的制备：
将2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(120mg，0.565mmol)和粉状KOH(221.5mg，3.955mmol)在NMP(2mL)中的溶液在RT搅拌10min。将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(195.5mg，1.13mmol)加至反应混合物中，在RT继续搅拌24h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到7-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚；
1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.65(d，1H)，7.19(m，1H)，5.10(m，1H)，4.65-4.5(m，3H)，3.70-3.56(m，3H)，3.6-3.25(m，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.65(m，1H)，2.25-2.2(m，2H)。
实施例16.2-(10-甲基-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g] 中氮茚-7(11cH)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮[化合物编号41]的制备：
向10-甲基-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(80mg，0.352mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入氢化钠(42mg，1.05mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(114mg，0.704mmol)在DMF(1mL)中的溶液加至反应混合物，继续搅拌16h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到2-(10-甲基-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚-7(11cH)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.0(s，1H)，7.55(s，1H)，5.0(d，2H)，4.10(m，1H)，3.60-3.50(m，4H)，3.40-3.30(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.45-2.35(m，5H)，2.0-1.8(m，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)。
实施例17.2-(3-甲基-8，9，9a，10-四氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f] 中氮茚-11(7H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮[化合物编号42]的制备：
向3-甲基-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(100mg，0.440mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入氢化钠(52mg，1.32mmol)在DMF(1mL)中的悬液。在室温搅拌5min后，将2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(142mg，0.881mmol)在DMF(1mL)中的溶液加至反应混合物，继续搅拌2h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到2-(3-甲基-8，9，9a，10-四氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚-11(7H)-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.0(s，1H)，7.5(s，1H)，5.15(d，1H)，4.85(d，1H)，4.20(d，1H)，3.6-3.45(m，4H)，3.40-3.25(m，2H)，3.0(d，1H)，2.60(m，2H)，2.45-2.35(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，3H)，1.50-1.45(m，4H)。
实施例18.10-甲基-7-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六 氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚[化合物编号43]的制备：
将10-甲基-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚(80mg，0.352mmol)和粉状KOH(138mg，2.46mmol)在NMP(2mL)中的溶液在RT搅拌5min。将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(122mg，0.704mmol)加至反应混合物中，继续搅拌16h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到10-甲基-7-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.25(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.95(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.70(t，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.40(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)。
实施例19.3-甲基-11-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11- 六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚[化合物编号44]的制备：
将3-甲基-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚(100mg，0.44mmol)和粉状KOH(172.6mg，3.038mmol)在NMP(2mL)中的溶液在RT搅拌5min。将2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(152mg，0.881mmol)加至反应混合物中，在RT继续搅拌16h。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化以得到3-甲基-11-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚；
1H NMR(CD3OD，TFA盐)δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，1H)，4.55(t，2H)，4.35(d，1H)，3.90(m，1H)，3.75(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.25(t，2H)，3.05(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.0-1.90(m，2H)。
实施例20.7-(2-(吡啶-4-基)-2-(羟基)乙基)-2，3，5，6，7，11c-六氢-1H-吡啶 并[3′，2′：4，5]吡咯并[2，3-g]中氮茚[化合物编号45]的制备：
向搅拌的2，3，4，5，6，10c-六氢-1H-3a，6，7-三氮杂-环戊二烯并[c]芴(1g，4.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加NaH(60％、0.552g，13.8mmol)和4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.709g，5.6mmol)。将反应物质在RT搅拌过夜。通过LCMS监控反应进程。反应混合物用冰冷水(300mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(10x100mL)，然后用盐水洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法、然后反相HPLC纯化残余物以得到标题化合物；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.56(d，1H)，8.50(d，1H)，8.30(d，1H)，7.78(d，1H)，7.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.10(m，1H)，5.20(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(dd，1H)，4.28-4.18(m，1H)，3.10-3.0(m，4H)，2.80(m，3H)，2.50(m，2H)，2.0(m，2H)。
实施例21.11-(2-(吡啶-4-基)-2-(羟基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢-5H-吡 啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚[化合物编号46]的制备：
向搅拌的2，3，4，9，10，10a-六氢-1H-3a，8，9-三氮杂-环戊二烯并[b]芴(1g，4.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液分批加入NaH(60％，0.552g，13.8mmol)和4-(环氧乙烷-2-基)吡啶(0.709g，5.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。通过LCMS监控反应物质的进程。用冰冷水(300mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水洗涤(10x100mL)，然后用盐水洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法、然后通过反相HPLC纯化以得到标题化合物。
实施例22.3-氯-11-(2-(吡啶-4-基)-2-(羟基)乙基)-7，8，9，9a，10，11-六氢 -5H-吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-f]中氮茚[化合物编号47]的制备：
向搅拌的6-氯-2，3，4，9，10，10a-六氢-1H-3a，8，9-三氮杂-环戊二烯并[b]芴(700mg，2.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加NaH(60％、338mg
8.46mmol)和4-环氧乙烷基-吡啶(511mg，3.38mmol)。将反应物质在RT搅拌16h。通过LCMS监控反应进程。用冰冷水淬灭反应物质(200mL)，用EtOAc萃取(3x150mL)。将合并的有机层用水洗涤(10x100mL)，然后用盐水洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(0-15％DCM/MeOH)、然后通过反相HPLC纯化以得到标题化合物；
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ(ppm)：8.56(d，1H)，8.50(d，1H)，8.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.36(d，1H)，7.20(d，1H)，5.16(m，1H)，4.78(bs，1H)，4.42(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.30(m，2H)，2.56(m，2H)，2.40(m，2H)，2.10(m，1H)，1.98(m，2H)，1.90(m，1H)。
实施例B1：本发明化合物与组胺受体结合能力的测定
组胺H1
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，2mM MgCl2，100mM NaCl，250mM蔗糖)中的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中所表达的人重组组胺H1受体[De Backer，M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.(1993)，197(3)：1601]。本发明的化合物与1.2nM[3H]美吡拉敏在25℃孵育180min。在1μM美吡拉敏存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]美吡拉敏。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表2中。
组胺H2
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的中国仓鼠卵巢(CHO)K1细胞中所表达的人重组组胺H2受体[Ruat，M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1990)，87(5)：1658]。将本发明的化合物与0.1nM[125I]Aminopotentidine在25℃孵育120min。在3μM硫替丁存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[125I]Aminopotentidine。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表2中。
组胺H3
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，0.04％BSA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中所表达的人重组组胺H3受体[Yanai，K.等人，Jpn.J.Pharmacol.(1994)，65(2)：107；Zhu，Y.等人，Mol.Pharmacol.(2001)，59(3)：434]。将本发明化合物与3nM[3H]R(-)-α-甲基组胺在25℃孵育90分钟。在1μM R(-)-α-甲基组胺存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]R(-)-α-甲基组胺。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
实施例B2：本发明化合物与咪唑啉I 2 受体结合能力的测定
中枢咪唑啉I2
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的得自Wista大鼠大脑皮质的大鼠中枢咪唑啉I2受体[Brown，C.等人，Br.J.Pharmacol.(1990)，99：803]。将本发明化合物与2nM[3H]咪唑克生在25℃孵育30分钟。在1μM咪唑克生存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]咪唑克生。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
表2：结合数据(抑制百分比)
Figure BDA00001668631301271
Figure BDA00001668631301281
实施例B3：本发明化合物与肾上腺素能受体结合能力的测定
肾上腺素能α1A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的取自Wista大鼠颌下腺的大鼠肾上腺素能α1A受体[Michel，A.D.等人，Br.J.Pharmacol.(1989)，98：883]。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪(Prozosin)在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选本发明化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
肾上腺素能α1B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，0.5mM EDTA)中的取自Wista大鼠肝的大鼠肾上腺素能α1B受体[Garcia-S′ainz，J.A.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1992)，186：760；Michel，A.D.等人，Br.J.Pharmacol.(1989)，98：883]。将本发明化合物与0.25nM[3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
肾上腺素能α1D
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的人胚胎肾(HEK-293)细胞中所表达的人重组肾上腺素能α1D受体[Kenny，B.A.等人，Br.J.Pharmacol.(1995)，115(6)：981]。将本发明化合物与0.6nM[3H]哌唑嗪在25℃孵育60分钟。在10μM酚妥拉明存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]哌唑嗪。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
肾上腺素能α2A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，2mM EDTA)中的昆虫Sf9细胞中所表达的人重组肾上腺素能α2A受体(Uhlen S等人，JPharmacol Exp Ther.271：1558，1994))。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃孵育60分钟。MK912是(2S-反式)-1，3，4，5′，6，6′，7，12b-八氢-1′，3′-二甲基-螺[2H-苯并呋喃并[2，3-a]喹嗪-2，4′(1′H)-嘧啶]-2′(3′H)-酮盐酸盐。在10μM WB-4101(2-(2，6-二甲氧基苯氧基乙基)氨基甲基-1，4-苯并二噁烷盐酸盐)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
肾上腺素能α2B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞中所表达的人重组肾上腺素能α2B受体[Uhlen，S.等人，Eur.J.Pharmacol.(1998)，343(1)：93]。将本发明化合物与2.5nM[3H]萝芙辛在25℃孵育60分钟。在10μM哌唑嗪存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]萝芙辛。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
肾上腺素能α2C
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，12.5mM MgCl2，2mM EDTA)中的昆虫Sf9细胞中所表达的人重组肾上腺素能α2C受体[Uhlen，S.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994)，271：1558]。将本发明化合物与1nM[3H]MK-912在25℃孵育60分钟。在10μM WB-4101存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]MK-912。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物。代表性化合物的生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
实施例B4：本发明化合物与多巴胺受体结合能力的测定
多巴胺D2L
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，1.4mM抗坏血酸，0.001％BSA，150mM NaCl)中的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中所表达的人重组多巴胺D2L受体[Grandy，D.K.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(1989)，86：9762；Hayes，G.等人，Mol.Endocrinol.(1992)，6：920]。将本发明化合物与0.16nM[3H]螺哌隆在25℃孵育120分钟。在10μM氟哌啶醇存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]螺哌隆。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表3中。
表3：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制百分比
Figure BDA00001668631301311
Figure BDA00001668631301312
实施例B5：本发明化合物与血清素受体结合能力的测定
血清素(5-羟色胺)5-HT1A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％抗坏血酸，0.5mMEDTA，10mM MgSO4)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT1A受体[Martin，G.等人，Neuropharmacol.(1994)，33：261；May，J.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2003)，306(1)：301]。将本发明化合物与1.5nM[3H]8-OH-DPAT在25℃孵育60分钟。在10μM甲麦角林存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]8-OH-DPAT。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT1B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，154mM NaCl，10μM帕吉林，30μM异丙肾上腺素)中的来自Wista大鼠大脑皮质的血清素(5-羟色胺)5-HT1B受体[Hoyer等人，Eur.J.Pharmaco.(1985)，118：1；Pazos等人，Eur.J.Pharmacol.(1985)，106：531]。将本发明化合物与10pM[125I]氰基吲哚洛尔(Cyanopindolol)在37℃孵育90分钟。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[125I]氰基吲哚洛尔。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT2A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT2A受体[Bonhaus，D.W.等人，Br.J.Pharmacol.(1995)，115：622；Saucier，C.等人，J.Neurochem.(1997)，68：1998]。将本发明化合物与0.5nM[3H]酮色林在25℃孵育60分钟。在1μM米安色林(Mianserin)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]酮色林。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表4中。
血清素(5-羟色胺)5-HT2B
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，4mM CaCl2，0.1％抗坏血酸)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT2B受体[Bonhaus，D.W.等人，Br.J.Pharmacol.(1995)，115：622]。将本发明化合物与1.2nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育60分钟。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT2C
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT2C受体[Wolf，W.等人，J.Neurochem.(1997)，69：1449]。将本发明化合物与1nM[3H]美舒麦角在25℃孵育60分钟。在1μM米安色林存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]美舒麦角。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表4中。
血清素(5-羟色胺)5-HT3
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，1mM EDTA，5mM MgCl2)中的人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT3受体[Miller，K等人，Synapase.(1992)，11：58；Boess，F.G.等人，Neuropharmacology(1997)，36：637]。将本发明化合物与0.69nM[3H]GR-65630在25℃孵育60分钟。在10μM MDL-72222存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]GR-65630。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT4
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在50mMTris-HCl(pH 7.4)中的来源于Duncan Hartley衍生的豚鼠纹状体的血清素(5-羟色胺)5-HT4受体[Grossman，C.J.等人，Br.J.Pharmacol.(1993)，109：618]。将本发明化合物与0.7nM[3H]GR-113808在25℃孵育30分钟。在30μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]GR-113808。在1μM或更低的浓度下筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。在该生物化学试验中测试了本发明化合物，且测定了特异性结合的抑制百分比。
血清素(5-羟色胺)5-HT5A
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2，0.5mM EDTA)中的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞所表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT5A受体[Rees，S.等人，FEBS Lett.(1994)，355：242]。将本发明化合物与1.7nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育60分钟。在100μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表4中。
血清素(5-羟色胺)5-HT6
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，150mM NaCl，2mM抗坏血酸，0.001％BSA)中的人HeLa细胞中表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT6受体[Monsma，F.J.Jr.等人，Mol.Pharmacol.(1993)，43：320]。将本发明化合物与1.5nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在37℃孵育120分钟。在5μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表4中。
血清素(5-羟色胺)5-HT7
为评价本发明化合物在放射性配体结合试验中的活性，使用在改良的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2，0.5mM EDTA)中的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人重组血清素(5-羟色胺)5-HT7受体[Roth，B.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994)，268：1403；Shen，Y.等人，J.Biol.Chem.(1993)，268：18200]。将本发明化合物与5.5nM[3H]麦角酸二乙酰胺(LSD)在25℃孵育2小时。在10μM血清素(5-HT)存在下评价非特异性结合。过滤受体蛋白质，并洗涤，然后对过滤物计数以测定特异性结合的[3H]LSD。在1μM或更低浓度筛选化合物，使用1％DMSO作为溶媒。生物化学试验结果以特异性结合的抑制百分比表示于表4中。
表4：本发明化合物对配体与胺能G蛋白偶联受体结合的抑制：
Figure BDA00001668631301351
实施例B6：本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 2A 激动剂/拮抗剂 活性的测定
为测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人类重组血清素5-HT2A受体(Jerman J.等人，Eur JPharmacol，414：23-30，2001)。将细胞混悬于DMEM缓冲液中，并分配于微孔板中。将胞浆钙荧光指示剂(随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化)与丙磺舒(probenicid)在补充有20mM HEPES的HBSS缓冲液(pH7.4)中混合，将其加入每个孔中，并在37℃与细胞平衡30分钟，随后在22℃平衡30分钟。
为测定激动剂效应，将本发明化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入细胞中，并使用微板读数仪测定荧光强度的变化。对经刺激的对照测定而言，将100nM 5-HT加入单独的试验孔中。
结果以对100nM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是5-HT，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
为测定拮抗剂效应，在萤光测定之前，加入本发明化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入3nM 5-HT或HBSS缓冲液(基础对照)。结果以对3nM 5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用DMSO作为溶媒。
实施例B7：本发明化合物的血清素(5-羟色胺)5-HT 6 激动剂/拮抗剂活 性的测定
为测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，将人重组5-HT6受体转染于CHO细胞[Kohen、R.等人，J.Neurochem.(1996)，66：47]，并通过使用均相时间分辨荧光(HTRF)检测方法测定本发明化合物对cAMP产生的作用以测定其活性。将细胞悬浮于补充有20mM HEPES(pH 7.4)和500μM IBMX的HBSS缓冲液中，然后分配于微孔板中，在本发明化合物或参比激动剂或拮抗剂不存在(对照)或存在下，在37℃孵育45分钟。
对于激动剂测定，在经刺激的对照测定中，单独的试验测试孔中含有10μM 5-HT。孵育后，将细胞裂解，并加入萤光受体(D2-标记的cAMP)和萤光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。在室温60分钟后，使用微板读数仪在lex＝337nm和lem＝620和665nm测定荧光转移。用在665nm测定的信号除以在620nm测定的信号(比率)来测定cAMP浓度。
结果以对10μM 5-HT的对照响应的百分比来表示。标准的参比激动剂是5-HT，在每个实验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
对于拮抗剂测定，以100nM的终浓度加入参比激动剂5-HT。对于基础对照测定，单独的试验孔中不包含5-HT。在37℃孵育45分钟后，将细胞裂解，并加入荧光受体(D2-标记的cAMP)和萤光供体(铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)。
在室温60分钟后，如以上所述测定荧光转移。结果以对100nM 5-HT的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是美赛西平。
实施例B8：化合物的多巴胺D 2L 拮抗剂活性的测定
为测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人重组多巴胺D2L受体[Senogles，S.等人，J.Biol.Chem.(1990)，265(8)：4507]。将本发明化合物与膜(0.1mg/ml)和10mM GDP在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mMNaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，1mM EDTA)中预孵育20分钟，并在30℃加入闪烁亲近试验(SPA)小珠持续另外60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS引发反应，再孵育15分钟。相对于1mM多巴胺的响应，本发明化合物增加50％或更多(350％)的[35S]GTPγS结合，表明其具有多巴胺D2L受体激动剂活性的可能性。本发明化合物对10μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应增加的抑制达50％或更多(350％)，表明其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用0.4％DMSO作为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。
实施例B9：本发明化合物的多巴胺D 2S 拮抗剂活性的测定
为测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定表达的人重组多巴胺D2S受体[Gilliland，S.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology(2000)，361：498]。将本发明化合物与膜(0.05mg/ml)和3μM GDP在改良的HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，
1mM EDTA)中预孵育20分钟，然后加入闪烁亲近试验(SPA)小珠，在30℃再孵育60分钟。通过0.3nM[35S]GTPγS引发反应，再孵育30分钟。相对于100μM多巴胺的响应，本发明化合物增加50％或更多(350％)的[35S]GTPγS结合，表明其具有多巴胺D2S受体激动剂活性的可能性。本发明化合物对3μM多巴胺-诱导的[35S]GTPγS结合响应的增加的抑制达50％或更多(350％)，表明其具有受体拮抗剂活性。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用0.4％DMSO为溶媒。试验结果以特异性结合响应的百分比表示。
实施例B10：在组胺H1功能性试验中对化合物激动剂或拮抗剂活性的 测定
为测定本发明化合物在功能性试验中的激动剂或拮抗剂活性，使用人胚肾(HEK-293)细胞中所表达的人重组组胺H1受体[Miller，T.等人，J.Biomol.Screen.(1999)，4：249-258]。将细胞混悬于DMEM缓冲液中，然后分配于微孔板中。将胞浆钙荧光指示剂——随游离胞质Ca2+离子浓度成比例变化——与丙磺舒(probenicid)在补充有20mM Hepes的HBSS缓冲液(pH 7.4)中混合，然后将其加入每个孔中，并在37℃与细胞平衡30分钟，随后在22℃再平衡30分钟。为测定激动剂效应，将本发明化合物、参比激动剂或HBSS缓冲液(基础对照)加入细胞中，并使用微板读数仪测定荧光强度的变化。对经刺激的对照测定而言，将10μM组胺加入单独的试验孔中。
结果以对10μM组胺的对照响应的百分比来表示。标准参比激动剂是组胺，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其EC50值。
为测定拮抗剂效应，在萤光测定之前，加入本发明化合物、参比拮抗剂或HBSS缓冲液，随后加入300nM组胺或HBSS缓冲液(基础对照)。结果以对300nM组胺的对照响应的抑制百分比来表示。标准的参比拮抗剂是酮色林，在每个试验中对其的若干浓度进行测试，以得到浓度-响应曲线，从该曲线计算其IC50值。在3μM或更低浓度筛选化合物，使用DMSO作为溶媒。
实施例B11：神经突增生的增加
皮质神经元中的神经突增生
测试化合物以测定其刺激皮质神经元神经突增生的能力。使用标准方法分离皮质神经元。为分离原代大鼠皮质神经元，在Leibovitz培养基(L15；Gibco)中制备来自怀孕期第17天的怀孕大鼠的胎脑。解剖出皮质，去除脑脊膜。使用胰蛋白酶(Gibco)离解皮质C，并使用DNA酶I。用吸管在含有10％胎牛血清(“FBS”)(Gibeo)的Dulbecco改良Eagle培养基(“DMEM”；Gibco)中研磨细胞30分钟，并在室温以350x g离心10分钟。将细胞混悬于补充有2％B27(Gibco)和0.5mM L-谷氨酰胺(Gibco)的Neurobasal培养基中。在37℃、5％CO2-95％空气气氛下将细胞以30,000细胞/孔在聚-L-赖氨酸涂覆的板上保存。贴壁后，向培养基中加入不同浓度的本发明化合物和溶媒对照。将BDNF(50ng/mL)用作神经突增生的阳性对照。处理后，将培养物在磷酸盐缓冲盐水(“PBS”；Gibco)中洗涤，并在2.5％在PBS中的戊二醛中固定。生长3天后细胞被固定。用照相机拍摄每种情况的带有神经突的细胞的一些图片(约80)。使用来自Image-Pro Plus(法国)的软件分析所述图片以测定长度。结果以平均值表示(s.e.m.)。使用单因素方差分析法(ANOVA)进行数据的统计分析。
在大鼠混合皮质培养物中的神经突增生
由E18 Wistar大鼠胚胎制备皮质混合培养物。解剖出皮质，将组织切分为小份。用DNA酶和木瓜蛋白酶通过15分钟的温育将细胞分离。离心(1500rpm，5分钟)收集细胞。用吸管研磨该组织，应用micro-islet方案(20000个细胞在25μL介质中)将细胞铺于聚-L-赖氨酸包被的48孔板中的补充有2mM谷氨酰胺、0.1μg/mL庆大霉素、10％热灭活的胎牛血清(FBS-HI)和10％热灭活的马血清(HS-HI)的MEM中。细胞附着于孔后，在各孔中加入250-培养基。铺板后4小时，将培养基换为包含0.5、5和50nM浓度的测试化合物的新鲜培养基(含有补充物和5％HS-HI的MEM)。应用BDNF(50、100和/或150ng/mL)和/或NGF(50ng/mL和/或100ng/mL)作为阳性对照。体外2天后，从板中收集细胞的条件培养基，然后固定细胞。将培养基样品在13000rpm离心3分钟以除去细胞碎片。将样品在-20℃储存以用于之后的分析。用甲醛固定细胞，并且为免疫细胞化学进行处理。应用制造商(Promega，BDNF
Figure BDA00001668631301411
ImmunoAssay System，目录号：G7610)说明书、用BDNF ELISA测定条件培养基中的BDNF水平。
将培养物用0.01M PBS中的4％甲醛固定30分钟，用PBS洗涤一次。首先使固定的细胞透化，用含在PBS中的1％牛血清白蛋白和0.3％TritonX-100的封闭缓冲液温育30分钟，阻断非特异结合。将兔抗-MAP-2(稀释1∶1000，AB5622，Chemicon，在封闭缓冲液中)用作第一抗体。将细胞与第一抗体在+4℃温育48小时，用PBS洗涤，与第二抗体——缀合于AlexaFluor 568(1∶200，A11036，分子探针)的羊抗-兔IgG在室温温育2小时。用配有适合的滤板系统的荧光显微镜目测检验免疫阳性细胞，通过高分辨率图像捕获来记录。对每个区域的细胞(每孔4个区域)计数，应用Image ProPlus软件定量测定神经突增生。
每个化合物浓度所应用的孔的数目是6(n＝6)。所有数据以平均值±标准偏差(SD)或均值标准误差(SEM)表示，在p＜0.05水平时的差异被认为是统计学上显著的。应用StatsDirect统计软件进行统计分析。应用单向-ANOVA、随后应用Dunnet检验(与介质处理组对比)分析各组平均值之间的差异。
实施例B12：使用体内模型在东莨菪碱处理的大鼠中评价化合物增强 认知、学习和记忆的能力
使用Ennaceur与Delacour开发的在大鼠中的双试验物体识别模型作为情景/短时记忆的模型[Ennaceur，A.等人，Behav.Brain Res.(1988)，31：47-59]。该模型基于啮齿类动物自发的探究活动，且不涉及规则学习或强化。新物体识别模型对老化和胆碱能功能障碍的效应敏感。[Scali，C.等人，Neurosci.Letts.(1994)，170：117-120；Bartolini，L.等人，Biochem.Behav.(1996)，53：277-283]。
6至7周龄、重220-300克之间的雄性Sprague-Dawley大鼠获自例如Centre d’Elevage(Rue Janvier，B.P.55，Le Genest-Saint-Isle 53940，法国)。将动物以2-4只的组在以下标准条件下笼养于聚丙烯笼(地面面积1032cm2)中：室温(22±2℃)，12h亮/12h暗的循环，不限制食物和水。在实验开始前允许动物适应环境条件至少5天，并在尾部用长久标记编号。
试验场地是一个染为深蓝色的方形木箱(60cmx60cmx40cm)，在透明的有机玻璃地面下有一个15cmx15cm的黑色方形部分。每次试验之间用水清洁所述场地和放置在场地内的物体以除去任何大鼠留下的嗅迹。将场地置于一个暗室中，只用卤素灯泡朝向天花板照明，以在箱内获得均匀的大约60勒克司的暗光。测试前一天，在两个物体的存在下让动物自由探究试验场地3分钟(习惯化)。测试前将待测试动物放置于实验房间中至少30分钟。
新物体识别试验包括间隔120min或24h的两个试验。当使用破坏记忆的试剂如胆碱能拮抗剂东莨菪碱时，优选120min的试验间间隔。可选地，当研究自然忘却对新物体识别任务的影响时使用24h的试验间间隔。在第一次或获知试验(T1)期间，将大鼠置于之前放置两个相同物体的所述场地。测定每个动物完成15秒物体探究所需要的时间，停止时间为4分钟。鼻子距离物体的距离小于2厘米(“cm”)或接触物体被认为是探究。在第二次试验或测试试验(T2)期间，将第一次试验中存在的物体中的一个替换为未知的或新的物体，而第二个熟悉的物体放在原地。将大鼠放回场地3分钟，并测定对两个物体的探究。T1和T2期间对大鼠的运动行为(在透明的有机玻璃地面之下可见的大鼠穿格次数)评分。试验结束时，通过腹膜内施用过量的戊巴比妥处死大鼠。
测定以下参数作为新物体识别任务的部分：(1)T1期间完成15秒物体探究所需的时间；(2)T1期间的运动行为(穿格次数)；(3)T2期间积极探究熟悉物体所花费的时间(T熟悉)；(4)T2期间积极探究新物体所花费的时间(T新)；和(5)T2期间的运动行为(穿格次数)。评价T2期间积极探究新物体所花费的时间与T2期间积极探究熟悉物体所花费的时间的差别(ΔT新-T熟悉)。还得出了每组中T新-T熟悉大于或等于5秒的动物的百分比；以优秀学习者的百分比来描述。
没有达到物体探究最低水平的动物由于其具有天然低的自发探究水平而被排除在研究之外。因而，该研究只包括对物体探究至少5秒(T新+T熟悉＞5秒)的大鼠。
将动物随机分配至14只的各组中。将本发明化合物和对照品如下所述施用于动物组：每天使用纯化水或盐水作为溶媒以0.25mg/mL的浓度新鲜配制化合物溶液。将多奈哌齐用作阳性对照，并同时施用每天新鲜配制的东莨菪碱的单一盐水溶液(5mL/kg)。将购自Sigma化学公司(目录号S-1875；St.Quentin Fallavier，法国)的东莨菪碱以0.06mg/mL的浓度溶于盐水中。
在获知试验(T1)之前40分钟经腹膜内施用多奈哌齐或其溶媒和东莨菪碱。获知试验(T1)之前25分钟通过管饲法施用化合物或其溶媒，即施用东莨菪碱5分钟后。就经腹膜内施用的化合物而言，施用的体积是5mL/kg体重，就口服施用的化合物而言是10mL/kg。测定了化合物的识别得分和优秀学习者的百分比。
实施例B13：使用体内模型在PCP处理的动物中测定化合物治疗、预 防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
精神分裂症的体内模型可以用于测定本文所述的化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力。
用于测试本文所述一种或多种化合物治疗和/或预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力的一种实例性模型使用苯环利定(PCP)，将其施用于动物(例如非-灵长类动物(大鼠)或灵长类动物(猴子))，导致类似于在那些患有精神分裂症的人中所发现的功能障碍[Jentsch等人，Science(1997)，277：953-955；Piercey等人，Life Sci.(1988)，43(4)：375-385]。在这种或其它动物模型中可使用标准实验方案。一种方案涉及PCP-诱导的活动过度。
使用来自适合供应商(例如Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)的雄性小鼠(各种品系，例如C57Bl/6J)。所获得的是6周龄小鼠。领受后，将小鼠分配唯一的识别号码(尾部标记)，并以4只小鼠/笼饲养在OPTI小鼠通风笼中。在剩余研究期间，所有动物保持以每组四只笼养。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周，接下来以平均年龄8周测试。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并称重以确保足够的健康和适应性。将动物保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30％至70％。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。
旷场(OF)测试评价运动行为，即测量小鼠的基础和对药理学试剂响应的运动行为。旷场箱是有机玻璃的方形室(27.3×27.3×20.3cm；MedAssociates Inc.，St Albans，VT)，环绕有红外光束(16×16×16)以测定水平和垂直活动。该分析的配置是将旷场分为中心和周围区域，以致红外光束能测量中心和周围区域的活动。当小鼠移动时由水平光束间歇测定行进路程，而由垂直光束间歇测定站立活动。
在测试前将小鼠(每个治疗组10至12只动物)置于活动试验房间中适应试验房间条件至少1小时。在每次测试时，测试8只动物。对小鼠施用溶媒(10％DMSO或5％PEG200和1％吐温80)、本发明化合物、氯氮平(阳性对照，腹膜内施用1mg/kg)，并放置于OF箱中30分钟，随后对其注射水或PCP，并放回OF箱中60分钟的时间。在每次OF测试期的最后，将OF箱彻底清洁。
精神分裂症的PCP活动过度小鼠模型
将所需剂量的测试化合物溶于适合的溶媒中，例如5％PEG 200、1％吐温80，并在PCP注射之前30分钟口服施用。将氯氮平(1mg/kg)溶于10％DMSO中，并在PCP注射之前30分钟经腹膜内施用。将PCP(5mg/kg)溶于无菌注射用盐水溶液中，并经腹膜内施用。
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情用Fisher检验进行事后比较(post-hoc comparisons)。在PCP注射之前测试的最初30分钟测定基线活动。在PCP注射之后的60分钟期间测定PCP-诱导的活动。从最终分析中除去落于距离平均值2个标准差以上或以下的统计异常值。如果p＜0.05，则认为效应显著。比较化合物处理组以及溶媒和阳性对照氯氮平处理组之间PCP施用后的总行进路程和总站立。
实施例B14：使用体内模型在苯丙胺处理的动物中测定化合物治疗、 预防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
使用来自适合的供应商(例如Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine)的雄性小鼠(各种品系，C57B1/6J)。通常获得6周龄的小鼠。测试前使所有小鼠适应动物房间至少两周。在适应期间，有规律地检查小鼠，对其进行处理并称重以确保足够的健康和适应性，并保持在12/12的亮/暗循环中。室温保持在20至23℃，相对湿度保持在30％至70％。研究期间不限制食物和水。在每个测试中，动物在治疗组之间随机分配。
使用旷场(OF)测试评价运动活性。旷场箱是有机玻璃的方形箱(例如27.3x27.3x20.3cm；Med Associates Inc.，St Albans，VT)，环绕有红外光束源(16x16x16)。配置所述场地以将旷场分为中心和周围区域，并设置光电池光束以测定在OF箱的中心和周围的活动。由连贯的光束间歇来测定水平活动(行进的路程)和垂直活动(站立)。
在测试当天，在治疗开始前将动物置于试验房间中适应至少1小时。对动物施用溶媒、氟哌啶醇(阳性对照，腹膜内施用0.1mg/kg)或测试化合物，并置于OF中。记录将待测化合物施用于每只动物的时间。记录基线活动30分钟，之后小鼠接受苯丙胺(4mg/kg)或水，并放回OF箱中达60分钟。在每次旷场测试期的最后，将OF箱彻底清洁。通常每组中测试10至12只小鼠。测试化合物剂量范围通常为0.01mg/kg至60mg/kg。
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情用Fisher检验进行post-hoc比较。在苯丙胺注射之前测试的最初30分钟测定基线活动。在苯丙胺注射之后的60分钟期间测定苯丙胺-诱导的活动。从最终分析中除去落于距离平均值2个标准差以上或以下的统计异常值。如果p＜0.05，则认为效应显著。比较化合物处理组以及溶媒和阳性对照氟哌啶醇处理组之间苯丙胺施用后的总行进路程和总站立。
实施例B15：应用体内条件回避反应(CAR)模型测定化合物治疗、预 防精神分裂症和/或延缓其发作和/或发展的能力
已知所有目前批准的抗精神病剂(典型的和非典型的)具有选择性抑制大鼠条件回避反应(CAR)行为的能力。该现象使得CAR成为一个预初试验，用于评价新化合物的抗精神病活性。
大鼠(多种品系，2月龄)在计算机辅助、双向活动回避装置(穿梭箱)中训练并测试。该箱包括两个相同大小的隔间，由包含一个7×7cm开口的不锈钢隔板分开。每个隔间装有由1cm间隔的不锈钢杆制成的电气化网格地板。将受训回避足电击的大鼠每天在穿梭箱中放置4分钟习惯期，随后进行30次试验，每次试验间隔随机在20至30秒。每次试验包括10秒刺激光(条件刺激，CS)，随后在大鼠所处隔间中在光存在下进行10秒足电击(非条件刺激，US)。如果动物在进行足电击之前离开隔间，该响应被认为是回避反应。如果大鼠在10秒光刺激期间和在10秒电击+光刺激期间不改变隔间，记录逃跑失败。该测试需要动物受训5天/周。在每个受训日，对大鼠进行30个试验的一次训练期。仅当大鼠在至少两次连续训练期间达到至少80％的回避表现时，开始测试化合物处理。将测试化合物以不同剂量和不同预处理时间(取决于特别的药物动力学性质)口服施用。
具有抗精神病特性的化合物抑制条件回避反应，增加或不增加逃跑失败。应用Friedman双向ANOVA、通过秩进行统计分析，随后用Wilcoxon配对符号秩(matched-pairs signed-ranks)检验，分析每个剂量的所施用测试化合物与溶媒对照处理的大鼠。在多个浓度下评价本发明化合物结合上述受体的能力。
实施例B16.应用5项选择序列反应任务确定化合物增强注意力/警觉 性和降低冲动性的能力
注意力和冲动性是数种疾病状态的特征。用于人的持续行为测试(CPT)能够检测多种病症中的注意力缺陷，包括注意力缺陷多动症[Riccio等人，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci(2001)，13(3)：326-335]、精神分裂症[Lee等人，Schizophr.Res.(2006)，81(2-3)：191-197]和轻度认知损害[Levinoff等人，Neuropsychology(2006)，20(1)：123-132]。CPT的临床前类似模型是5项选择序列反应时间任务[“5-CSRTT”；Robbins，T.，Psychopharmacology(2002)，3-4：362-380]。在这项基于操作的测试中，需要大鼠在它们监视5个孔时对于其中的一个孔出现短暂刺激灯光关注到并做出克制反应。在5-CSRTT中刺激灯光的短暂照明类似于在人CPT中出现“正确”文字。在观察刺激灯光时，大鼠必须鼻触至对应的孔内以获取食物奖赏。5-CSRTT允许与CPT类似的行为反应，包括反应的准确度、速度、冲动和强迫反应。在本研究中，药物测试在改变的测试参数下进行，导致不成熟反应(premature responding)增加。这种不成熟反应被假设为表明冲动性，即未能克制不适当的反应，并已显示对阿托西汀(atomoxetine)敏感[Navarra等人，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry(2008)，32(1)：34-41]。
至少12只雄性Long-Evans大鼠(275-300g)购自Harlan实验室，Indianapolis，IN。测试时，大鼠约为16-18月龄。到达时，分配给大鼠唯一的识别号(尾部标记)。将大鼠单只饲养于OptiRAT笼中，并在开始限食方案之前使其适应环境7天。大鼠保持85％的与年龄相一致的自由摄食控制体重，每日接受约10-20g鼠粮。自由饮水，除了测试期间。动物保持于12/12小时光照/黑暗循环(以0700EST光照)中，RT保持22±2℃并且相对湿度保持在约50％。在开始研究之前，将所有的动物检查、处理并称重以确保其足够健康且适应，并将与测试相关的非特异性应激最小化。5-CSRTT期在动物的光照循环阶段进行。所有的实验和操作都经PsychoGenics，Inc的动物关爱和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee)批准。
装置：该装置由具有网格地板的铝和树脂玻璃室(宽31.5cm，深25.0cm，高33.0cm)组成，封装于隔音室内。每个室配备有低水平噪音排风扇，该排风扇也有助于掩盖外部噪音。每个室左壁凹面弯曲，具有距离地板约2.5cm均匀隔开的5个孔。每个孔装有标准3W LED作为刺激灯光。对面壁装有食物槽，距离地板约3.0cm。每个室用位于天花板中心的3W房间灯照明。在每个测试期后，将该装置用70％EtOH清洗。
实验操作：训练：训练动物以监视5个孔的刺激灯光照明。每期由房间灯照明以及递送食物奖赏至槽中开始。当大鼠打开槽得到食物粒时开始首次试验。在试验间间隔(ITI)后，刺激灯光之一照明500毫秒。大鼠必须在刺激灯光照明期间或在该照明后5秒内鼻触入照明孔中。这样的反应定义为正确反应，并以给予食物粒来奖赏。收集该食物粒开始下一次试验。在非照明孔内(不正确的反应)或在5秒有限持续期后的鼻触(错过试验)导致测试结束，伴以房间灯熄灭，并施以超时期(time-out period)。测试：在以高水平准确度获得(至少75％正确，每期完成至少50次试验)5-CSRTT后，开始药物测试。动物用测试化合物(不同剂量、适当的媒介物)、媒介物和阳性对照(阿托西汀1mg/kg腹膜内注射)治疗。在药物测试期期间，ITI的持续期在10、7、5或4秒之间变化，以4个试验的组(每组以随机顺序包含每个ITI持续期的1个试验)出现。60分钟后结束该期。根据随机顺序受试者内设计，所有大鼠接受所有药物治疗。仅当大鼠在之前的测试期中对于至少50次试验已完成至少75％正确试验时，才在每周的周三和周五进行药物测试。
在测试期期间得到的量度是：(1)正确百分率，定义为正确试验数×100，除以正确与不正确试验的总数，(2)错过试验，定义为反应超过5秒有限持续期或未能反应，(3)正确潜伏期，定义为在刺激照明后做出正确反应所花的时间，(4)槽潜伏期，定义为在做出正确反应后进入槽收集食物粒所花的时间，(5)不成熟反应，定义为在ITI期间做出鼻触反应的总数，以及(6)坚持性反应，定义为在最初鼻触后做出另外反应的总次数。
统计分析
数据表示为正确百分率；错过试验、初级和坚持性反应次数；以及做出正确反应和在正确反应后收集食物粒的潜伏期(按秒计)。数据通过方差分析(ANOVA)进行分析。在所有情况中，p＜0.05的值视为具有显著性。在适当情况下，使用Fisher LSD post-hoc检验进行post-hoc比较。
实施例B17：精神分裂症阴性症状的动物模型：亚慢性PCP诱导的社 交缺陷
施用于人和施用于实验动物的苯环利定(PCP)诱导所有精神分裂症症状，包括阴性症状和认知缺陷。精神分裂症的主要症状被视为是作为阴性症候群一部分的社交孤立/逃避。在大鼠中用PCP的亚慢性治疗导致社交逃避的明确标志(如通过在与入侵者大鼠的交往时间的缺乏所测定的)得以发展。雄性Sprague Dawley大鼠(约150g，购自不同的供应商，例如Harlan，Indiana)用于本研究。收到后，大鼠分组饲养于OPTI大鼠通风笼内。大鼠以每笼2-3只一组饲养用于剩下的研究。在适应环境期间，将大鼠定期检查、处理并称重以确保足够健康且适应。将大鼠保持在12/12光照/黑暗循环，上午7:00时开灯。室温保持在20-23℃之间，相对湿度保持在30-70％之间。在研究期间自由摄食饮水。将动物随机分配至治疗组并按年龄均衡。
在测试前5天，大鼠每天注射两次PCP(2mg/kg；皮下)或盐水(皮下)。第6天，在用媒介物、作为阳性对照的氯氮平(溶于5％PEG：5％吐温80中，腹膜内2.5mg/kg)和以所需剂量溶于适当媒介物中的测试化合物预处理30分钟后，将彼此不熟悉、接受相同治疗的一对大鼠放入白色树脂玻璃开场区(24”×17”×8”)内，并允许彼此交往6分钟。社交(‘SI’)包括：嗅闻另一只大鼠；梳理另一只大鼠；从上或从下或围绕另一只大鼠攀爬；跟随另一只大鼠；或探查另一只大鼠的会阴部。被动接触和攻击性接触不算社交的量度。在6分钟测试期间大鼠彼此交往的时间由经训练的观察者记录。社交室在放入不同大鼠间被彻底清洁。数据酌情由方差分析(ANOVA)、继之以post-hoc分析(例如Fischer，Dunnett)进行分析。如果p＜0.05，结果视为有显著性。
实施例B18：锥体外系综合征(EPS)动物模型：在小鼠抓棒测试中测定 僵住症
抗精神病药已知会诱导动物和人的锥体外系综合征(EPS)。据信，预测EPS的动物模型是小鼠抓棒测试，该测试测定对药理学剂的僵住反应。使用购自适当供应商(例如Jackson实验室(Bar Harbor，Maine))的雄性小鼠(不同种属)。接收6周龄的小鼠。收到后，分配给小鼠唯一的识别号(尾部标记)，并以每笼4只小鼠分组饲养于OPTI小鼠通风笼中。所有的动物在剩下的研究期间保持4只一组饲养。所有小鼠在测试前适应移居室至少两周，随后在平均年龄为8周时测试。在适应环境期间，对小鼠定期检查、处理并称重以确保足够健康且适应。将动物保持于12/12光照/黑暗循环。室温保持在20-23℃之间，相对湿度保持在30-70％之间。在研究期间自由摄食饮水。在每个测试中，将动物随机分配至治疗组。
在小鼠抓棒测试中，小鼠的前爪放在树脂玻璃平台上抬起2”的水平棒上，每次试验记录时间至多30秒。当动物的前爪收回到平台时或在30秒后，测试结束。该测试重复3次，并记录3次试验的平均值作为僵住症的指标。在这些研究中，使用典型的抗精神病药氟哌啶醇(溶于10％DMSO中，腹膜内2mg/kg)作为阳性对照，并诱导强直和僵住症(如抓棒时间所测定)。在该试验之前30分钟，口服施用所需剂量并溶于适当媒介物中的测试化合物，而媒介物和阳性对照氟哌啶醇(2mg/kg腹膜内注射)施用于单独的小鼠组。在治疗后30分钟、1小时和3小时测定僵住反应。经训练的观察者测定在30秒试验期间的抓棒时间。数据酌情由方差分析(ANOVA)、继之以post-hoc分析(例如Fischer，Dunnett)进行分析。如果p＜0.05，结果视为有显著性。
实施例B19：使用高架十字迷宫(EPM)试验测试化合物抗焦虑作用的 动物模型
本研究使用C57Bl/6J小鼠高架十字迷宫(EPM)试验可以用于测试本文详述化合物的抗焦虑性质。
购自Jackson实验室(Bar Harbor，Maine)的雄性C57Bl/6J小鼠用于开场研究。接收6周龄的小鼠。收到后，分配给小鼠唯一的识别号(尾部标记)，并以4只小鼠/笼分组饲养于OPTI小鼠通风笼中。所有动物在剩下的研究期间保持4只一组饲养。所有小鼠在测试前适应移居室约两周，随后在平均年龄为8周龄时测试。在适应环境期间，将小鼠和大鼠定期检查、处理并称重以确保足够健康且适应。将动物保持于12小时/12小时光照/黑暗循环。室温保持在20至23℃之间，相对湿度保持在30％至70％之间。在研究期间自由摄食饮水。在每个测试中，将动物随机分配至治疗组。在本研究完成后，将所有动物处以安乐死。
可将化合物溶于5％PEG200/H2O中，并在测试前30分钟以剂量体积为10mL/kg口服施用；2)将地西泮(2.5mg/kg)溶于45％羟丙基-β-环糊精中，并在测试前30分钟以剂量体积为10mL/kg口服施用。
高架十字迷宫实验评估焦虑。该迷宫(Hamilton Kinder)由形成十字的两个封闭臂(14.5高×5宽×35cm长)和两个开臂(6宽×35l cm)和正方形中心平台(6×6cm)组成。所有可见表面均由黑色丙烯酸树脂制成。将该迷宫的每个臂放在超过地面56cm的支撑柱上。将抗静电黑色乙烯树脂帘(7’高)围绕该EPM形成5’×5”的围场。在测试前，使动物适应实验室至少1小时。将小鼠面对闭臂放入高架十字迷宫中心达5分钟。所有动物测试一次。所花的时间、路程和进入每个臂都由电脑自动记录。在每只小鼠测试后，将该EPM彻底清洁。
通过方差分析(ANOVA)分析数据，随后酌情进行Fisher’s LSDpost-hoc分析。如果p＜0.05，则认为效应显著。
全文的所有参考文献如出版物、专利、专利申请和已公布的专利申请，全部内容并入本文作为参考。
尽管为了清楚理解的目的，以上发明在某种程度上详细地通过例举和实施例的方式描述，但本领域熟练的技术人员显然可以进行某些小的变化和改进。因此，所提供的描述和实例不应当被认为是对本发明范围的限制。

Claims (38)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure FDA0000419520010000011
其中： 
R1是被取代的或未取代的C1-C8烷基，或R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
R2a和R2b各自独立地是H，或R2a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
R3a和R3b各自是H，或R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
X7是N或CH； 
X8和X10各自是CH； 
X9是CR4； 
m是1且q是0； 
n是1； 
R4是H、硝基、氰基、卤代、被取代的或未被取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基； 
R8c和R8d各自独立地是H，或R8c与R8e一起形成键； 
R8e和R8f各自独立地是H、羟基、被取代的或未被取代的C1-C8烷基，或R8e与R8f和它们所连接的碳一起形成羰基部分，或R8e与R8c一起形成 键，条件是当R8e与R8c一起形成键时，R8f不是羟基； 
R10a和R10b各自独立地是H，或R10a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R10a和R3a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；且 
Q是被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的杂环基、被取代的或未被取代的氨基、氨基酰基或酰基氨基； 
条件是该化合物符合以下条件之一：(i)R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；(iii)R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分；和(v)R3a和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
其中芳基是具有6至14个环碳原子的不饱和芳族碳环基团；杂芳基是具有2至10个环碳原子且至少一个环杂原子选自氮、氧和硫的不饱和芳族碳环基团；杂环基是具有1至10个环碳原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和非芳族基团；且芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基的取代基若存在时独立地选自卤代、氰基、硝基、未取代的C1-8烷基和卤代取代的C1-8烷基。 
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH。 
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c和R8d均是H。 
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(Ii-1)化合物 
Figure FDA0000419520010000021
其中R4是卤代或未取代的C1-8烷基； 
R8e和R8f独立地是H、OH或CH3；及 
Q是被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基。 
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是N，R8e和R8f是H，且Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH，R8e是OH且R8f是H或CH3，Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(II)化合物 
Figure FDA0000419520010000031
其中p是1或2。 
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH。 
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
10.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是N。 
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，且Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分。 
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c和R8d各自是H且R8e和R8f中的至少一个是未被取代的C1-C8烷基或羟基。 
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH，且 X9是CR4，其中R4是H、卤代或未被取代的C1-C8烷基。 
15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
16.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。 
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分。 
19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c和R8d各自是H且R8e和R8f中的至少一个是未被取代的C1-C8烷基或羟基。 
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH，且X9是CR4，其中R4是H、卤代或未被取代的C1-C8烷基。 
21.权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
22.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c、R8d、R8e和R8f各自是H。 
23.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
24.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(III-I)化合物 
Figure FDA0000419520010000041
其中p是1或2。 
25.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(VI-I)化合物 
Figure FDA0000419520010000051
其中p是1或2。 
26.权利要求24或25的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是CH。 
27.权利要求26的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
28.权利要求24或25的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是N。 
29.权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8c、R8d、R8e和R8f各自是H，且Q是被取代的或未被取代的吡啶基。 
30.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m、n、q、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f一起形成选自下列结构的部分： 
Figure FDA0000419520010000052
31.式(A)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure FDA0000419520010000061
其中： 
R1和R2a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分，或R1和R10a一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
R2a和R2b各自独立地是H，或R2a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
R3a和R3b各自是H； 
X7、X8和X10各自是CH； 
X9是CR4； 
m和q是0； 
R4是未被取代的C1-C8烷基； 
R10a和R10b各自独立地是H，或R10a和R1一起形成亚丙基(-CH2CH2CH2-)部分或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)部分； 
R11和R12各自独立地是H或未被取代的C1-C8烷基且
Figure FDA0000419520010000062
键表示存在E或Z双键构型；及 
Q是被取代的或未被取代的芳基或被取代的或未被取代的杂芳基； 
其中芳基是具有6至14个环碳原子的不饱和芳族碳环基团；杂芳基是具有2至10个环碳原子且至少一个环杂原子选自氮、氧和硫的不饱和芳族碳环基团；且芳基或杂芳基的取代基若存在时独立地选自卤代、氰基、硝基和未取代的C1-8烷基。 
32.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(B)化合物 
Figure FDA0000419520010000071
其中p是1或2。 
33.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(C)化合物 
Figure FDA0000419520010000072
其中p是1或2。 
34.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： 
Figure FDA0000419520010000073
Figure FDA0000419520010000091
Figure FDA0000419520010000101
Figure FDA0000419520010000111
Figure FDA0000419520010000121
Figure FDA0000419520010000131
Figure FDA0000419520010000141
Figure FDA0000419520010000151
Figure FDA0000419520010000161
。
35.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自 
Figure FDA0000419520010000171
36.药物组合物，包含(a)权利要求1至35的化合物或其药学上可接受的盐以及(b)药学上可接受的载体。 
37.权利要求1-35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在个体中治疗认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的药物中的用途。 
38.药盒，其包括权利要求1-35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及用于治疗认知障碍、精神病性障碍、神经递质-介导的障碍或神经元病症的说明书。 
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