CN102206204B - 一种苯并咪唑类化合物及其医药用途 - Google Patents

一种苯并咪唑类化合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并咪唑类化合物及其医药用途，结构通式如下：
Figure DDA0000054343270000011
其中，R1为Cl、Br或F的一种；R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH中的一种。以及这类化合物在制备镇静、麻醉药物中的应用。

Description

一种苯并咪唑类化合物及其医药用途
技术领域
本发明提供了一种苯并咪唑类化合物及其制备方法和医药用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物，消除或减轻手术等伤害性刺激引起的感受和反应，以利于外科手术和治疗。根据其作用范围可分为局部麻醉药及全身麻醉药，全身麻醉药根据给药方式分为吸入全麻和静脉全麻。其中静脉给药的全身麻醉药是重要的一类，静脉全麻要与吸入全麻药相比，具有下列有点：1使用方便，不需要特殊设备2不刺激呼吸道，病人乐于接受3无燃烧，爆炸的危险，不污染手术室空气。其主要缺点是作用不完善，除氯胺酮外无明显镇痛作用：消除有赖于机体代谢，一旦剂量过大，难以迅速派出，长时间应用有一定积蓄作用。静脉全麻药目前只要用于麻醉诱导，如用于麻醉维持，通常需要伍用其他麻醉药物，组成所谓静脉符合全麻或静脉符合全麻，静脉全身麻醉药物分为巴比妥类药物(巴比妥类药物中现今供临床使用的主要是硫喷妥钠)和非巴比妥类药物(非巴比妥类静脉麻醉药种类繁多，但现今仍在临床上广泛应用者有限，主要有丙泊酚、依托咪酯)，参见文献《静脉麻醉药》，叶铁虎、罗爱伦主编，世界图书出版公司2008年11月第一版。
一、硫喷妥钠
硫喷妥钠作用机制为抑制中枢神经系统中突出传导，主要通过以下两种方式：其一是通过突触前效应，减少兴奋神经递质乙酰胆碱的释放，其二是通过突触后相应，减少抑制性神经递质y-氨基丁酸(GABA)从神经元莫上受体解离的速度，从而增强GABA的作用。后一作用与苯二氮草类相似，只是巴比妥累在这些部位的选择性界限窄，计量稍大就产生非选择性选择性抑制。巴比妥类具有抑制网状结构的上行性激活系统的独特作用，对这类药产生催眠作用具有重要意义。此外，巴比妥累选择性的抑制交感神经节中的传导，可能是其产生血压下降的原因。
硫喷妥钠临床上所用的硫喷妥钠之际系淡黄色粉剂，混有6％碳酸钠，易溶于水，使用前以注射用水配制成2％～2.5％溶液。药液呈强碱性，pH10.5～11.0，不可与酸性药物相混，否则可出现沉淀。配置成的溶液在室温下可保存24h，但受光线和温度等影响而被破坏，故最好配置后立即应用。目前主要用于全麻诱导，复合使用肌松药后做快速气管插管。既往曾用于表浅小手术的麻醉，现已基本不用。对于小儿可用硫喷妥钠肌肉注射或直肠灌注作为基础麻醉，但目前也被氯胺酮，咪达挫仑等药物取代。此外，还可用于；①控制惊厥、抽搞等；②颅脑手术是降低升高的颅内压。禁忌症：①呼吸道梗阻或有难以保证呼吸道畅通的病情；②支气管哮喘；③布林症(紫质症)④严重失代偿的心脏病和其他心血管状态不稳定的情况，如未经处理的休克脱水等。
硫喷妥钠的不良反应由于其药理作用可产生血压骤降、呼吸抑制、喉痉挛等并发症，已如前述。个别病人可出现过敏反应或类过敏反应，其发生率估计为1∶30 000.硫喷妥钠误注入人动脉内，由于其强碱性质，可引起动脉强烈收缩，肢体和指端剧痛，皮肤苍白，动脉搏动消失。一旦发生，应立即从动脉注入利多卡因、罂粟碱等血管扩张药，以及作臂丛阻滞，以解除动脉痉挛。如处理不及时，可造成肢体坏死。对于卟啉症病人，硫喷妥钠也如其他巴比妥类一样，由于酶诱导作用，可增加体内卟啉的生成，从而诱发急性发作。
二、依托咪酯
依托咪酯(etomidate)又名苄咪唑，为白色结晶粉末，分子量342.4.其化学结构.仅右旋异构体有镇静、催眠作用。由于化学结构中有咪唑基因，也有咪达唑仑一样，在酸性ph条件下为水溶性，而在生理性pH条件下则成为脂溶性。临床用的为溶于丙二醇的制剂，每毫升含依托咪酯2mg，pH在4.25左右。依托咪酯对中枢神经的作用于巴比妥类相仿。可能也是作用于GABA受体，并能阻滞与乙醇胆碱相关的突触传递。抑制网状激活系统，对脊髓神经元有异化或脱阻抑作用，对进入丘脑的传入纤维或脑干神经元的自发活动只有轻微抑制作用。
依托眯酯主要用于不适宜用硫喷妥钠的病人做全麻诱导，常用剂量为0.15～0.3mg/kg，年老体弱和重危病人可减至0.1mg/kg。静脉滴注可用于麻醉维持，但须与麻醉性镇痛药或吸人全麻药符合应用。
依托眯酯的重要不良反应，除上面提到肌肉震颤，阵挛外，还有注射部位疼痛(约20％)和局部静脉炎(约8％)
三、丙泊酚
丙泊酚(propofol)又名异丙酚或二异丙酚(di-isopropylphenol)，不溶于水，临床上最初用的是以聚氧乙基代篦麻油(cremophor EL)做溶媒的制剂；1983年起改用以10％(w/v)豆油、1.2％卵磷脂和2.5％甘油做溶媒的1％(w/v)水溶性乳剂。pH为6-8.5，在水中pKa为11。此制剂应储存在25℃以下，但不应冷冻；使用前须摇晃；不可与其他药物相混。
丙泊酚的麻醉小佳硫喷妥钠的1.8倍。静脉注射2mg/kg后起效迅速，持续约5～10min，苏醒较硫喷妥钠快，醒后无宿醉感。虽无显著的镇痛作用，但也无巴比妥类药的抗镇痛效应。丙泊酚降低脑血流量、脑代谢率和颅内压。丙泊酚对心血管的影响较等效计量的硫喷妥钠稍重，使动脉压下降，总外周阻力降低，心率变化不大，心排血量稍下降，对老年人的心血管抑制作用更重。丙泊酚对呼吸也有抑制作用。表现为潮气量减少，有时产生呼吸暂停，持续30～60s。对肝、肾功能无影响，但也抑制肾上腺皮质功能。
丙泊酚可用于静脉诱导，尤其适用于禁用硫喷妥钠的卟啉症等病人。常用计量为1.5～2mg/kg，老年人可减至1～1.6mg/kg。静脉滴注可用于麻醉维持，作为静脉复合或静吸复合全麻的组成部分，麻醉所需血浆浓度为3～16mg·L-1由于苏醒迅速和完全，特别适用于非住院病人；还可用于ICU的镇静，所需血浆浓度为0.5～1.5mg·L-1，此药也可引起注射部位疼痛和局部静脉炎。
综上所诉，目前静脉全麻药物均有药物本身或制剂造成各种副作用，例如目前临床应用最广泛的丙泊酚制剂，制剂生产复杂，染菌率高，同时丙泊酚常用剂量为1.5～2mg/kg，但是3.0mg/kg就会是中毒的剂量，安全剂量范围窄，临床应用安全受到很大影响。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种水溶性好，可高温灭菌，有效剂量范围广，特别是中毒剂量和有效剂量差距大的镇静、麻醉药物，这是一种苯并咪唑类化合物，其结构通式如下：
Figure GDA0000060900100000031
其中，R1为Cl、Br或F的一种；
R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、、-CH2CH2CH2CH2OH中的一种。
与这些基团相对应的具体的式(I)化合物是：
化合物1
Figure GDA0000060900100000041
化合物2
Figure GDA0000060900100000042
化合物3
化合物4
化合物5
Figure GDA0000060900100000045
化合物6
Figure GDA0000060900100000051
化合物7
Figure GDA0000060900100000052
化合物8
Figure GDA0000060900100000053
化合物9
Figure GDA0000060900100000054
化合物10
Figure GDA0000060900100000055
化合物11
Figure GDA0000060900100000056
化合物12
化合物13
Figure GDA0000060900100000062
化合物14
化合物15
Figure GDA0000060900100000064
化合物16
Figure GDA0000060900100000065
化合物17
Figure GDA0000060900100000071
化合物18
Figure GDA0000060900100000072
化合物19
Figure GDA0000060900100000073
化合物20
Figure GDA0000060900100000074
化合物21
Figure GDA0000060900100000075
化合物22
Figure GDA0000060900100000076
化合物23
化合物24
Figure GDA0000060900100000082
本发明的式(I)化合物还包括它们药学上可接受的盐，其生理可水解的酯，溶剂化物和异构体。
本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其生理可水解的酯，溶剂化物和异构体的制备方法。
本发明还提供包括(I)化合物及其药学上可接受的盐，其生理可水解的酯，溶剂化物和异构体作为活性成份的药物组合物。
本发明的化合物可以与药学上可接受的无机酸或有机酸形成可溶于水的盐类，这些酸包括盐酸、硫酸、硝酸、硼酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、柠檬酸、、醋酸、双羟奈酸、氢碘酸、乳酸、甲硫酸、富马酸、甲磺酸。
这类化合物或其盐，具有镇静、麻醉的药理作用，可以用于制备镇静、麻醉药物组合物。
当这种组合物用于临床目的时，可通过式(I)化合物与药学上接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠施用或局部施用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可分为固态或液态。
本发明的药物组合物，含有生理有效量的本发明化合物和/或药物可接受的载体，在加入药物可接受的载体时，本发明的药物组合物含有的本发明的化合物在组合物中的重量比为0.1-99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1-99.9％。
这类化合物或其盐，可以制成大容量注射液、冻干粉针、小容量注射剂等注射剂，或者滴丸剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂，优选剂型是注射剂，包括大容量注射液、冻干粉针、小容量注射剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1mg-1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。可通过如下反应路线制备：
Figure GDA0000060900100000091
该反应式中R1为Cl或Br或F，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH。
本发明的化合物经过活性测试具有以下效果：
测试结果
取SD大鼠20只，雌雄各半，体重185g-223g，按雌雄随机分组。取本实施例3制得的注射液，以市售丙泊酚注射液(清远嘉博制药有限公司生产，规格10ml∶0.1g)作为对照，分别给予不用剂量的药物，记录动物呼吸频率(RM6240生理信号采集处理系统购自成都仪器厂，配置YP100型压力传感器，HX200型呼吸流量换能器)、药物起效反应时间和恢复知觉时间。结果如下：
雄性大鼠实验结果：
Figure GDA0000060900100000092
雌性大鼠实验结果：
Figure GDA0000060900100000101
实验结论：
1.两组药物对雌雄均有作用，作用强度基本一致，没有性别差异。
2.与对照药物丙泊酚注射液相比，本试验药物有效剂量从0.5mg/kg-4.00mg/kg均有效且无动物死亡，而对照组给药剂量到3mg/kg动物死亡。
3.与对照药物丙泊酚注射液相比，本试验药物组动物呼吸频率有适当降低，但降低幅度远低于对照药物组，同时本药物起效时间更快。
其他化合物的测定结果如下：
  化合物编号   剂量(mg/kg)   药物起效时间(S)  恢复知觉时间(MIN)
  1   1.0   7  12
  2   1.0   8  12
  3   1.0   8  12
  4   1.0   9  11
  5   1.0   6  13
  6   1.0   5  8
  7   1.0   6  11
  8   1.0   7  12
  9   1.0   9  10
  10   1.0   8  12
  11   1.0   9  13
  12   1.0   9  12
  13   1.0   12  10
  14   1.0   11  12
  15   1.0   12   12
  16   1.0   12   15
  17   1.0   6   10
  18   1.0   6   12
  19   1.0   7   11
  20   1.0   6   13
  21   1.0   13   15
  22   1.0   15   15
  23   1.0   12   15
  24   1.0   13   16
具体实施方式：
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1 1-乙基-2-[3-(2-氯吡啶)]-5，6-二甲基苯并咪唑(化合物2)的合成
(1)化合物b的合成
将20克，2-氯烟酸(0.13mol)加到180mL氯化亚砜中，开始溶解不完全，加热后逐渐溶解回流约4个小时，反应完全。反应液直接浓缩，最后在70℃下用油泵再浓缩半小时，直接用于下一步反应。
(2)化合物c的合成，
Figure GDA0000060900100000121
把23克(0.127mol)化合物b溶到400mL氯仿中，在冰水浴下，滴加到15.7克(0.127mol)3，4-二甲基苯胺，50克(0.5mol)三乙胺和400mL氯仿的混合物中，约30分钟滴完，室温下搅拌过夜。TLC板显示，反应完毕。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到31克固体化合物c，直接用于下一步反应。收率：91％。
(3)化合物d的合成
在0℃下，将15克(0.057mol)化合物c溶于15mL DMF中，滴加到含有4克(0.167mol)钠氢(含量为60％)和200mL DMF的悬浮溶液中，搅拌30分钟后，缓慢滴加入10克(0.066mol)碘代乙烷，自然升至室温后，搅拌半小时，TLC板显示，反应完毕。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，淬灭。用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到16克固体化合物d，直接用于下一步反应。收率：94％。
(4)化合物e的合成
Figure GDA0000060900100000123
将13克(0.04mol)的化合物d溶于100mL浓硫酸溶液中，然后在-5℃～0℃下，将溶有2.2mL(0.04mol)发烟硝酸的浓硫酸(20mL)滴加到反应液中，约30分钟内滴完，搅拌10分钟，TLC板显示，原料反应完毕。将反应液加到冰水和浓氨水的混合溶液中，淬灭。用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到混合物。用硅胶柱纯化，所以纯化后得到7克化合物e。收率：47％。
(5)化合物f的合成
Figure GDA0000060900100000131
将20克化合物e溶于2000mL的醋酸中，搅拌下加入13克铁粉，将反应液加热到100℃，反应12小时。TLC板显示，原料反应完毕。将反应液浓缩干，再用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应液的PH值调节到8～9，加入乙酸乙酯(3000mL)萃取，过滤出不溶物，分液，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化后，得到5.05克白色固体化合物f。收率：30％。1H NMR：MeOH 400MHz δ8.57-8.60(d，1H)，8.06-8.09(d，1H)，7.59-7.61(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，4.04-4.08(t，2H)，2.40(d，3H)，2.45(s，3H)，0.76-0.79(t，3H).
实施例2
取上述制得的化合物f，加入等摩尔比例的稀盐酸溶液，用90％的乙醇溶液结晶可制得该化合物f盐酸盐，可溶于水。
实施例3
取上述自制的化合物盐酸盐g，按以下处方注射液常规制程制备注射剂：
化合物f盐酸盐      100g
注射用水           10L
制成               100支
按常规注射剂操作工艺，制得100mg/支的小容量注射剂
实施例4
取上述自制的化合物盐酸盐g，按以下处方大容量注射液常规制程制备注射剂：
Figure GDA0000060900100000133
实施例5
取上述自制的化合物盐酸盐7，按以下处方大容量注射液常规制程制备注射剂：
Figure GDA0000060900100000141
实施例6
化合物1，化合物3-24均可按照化合物2的合成方法进行，反应过程如下：
Figure GDA0000060900100000142
该反应式中R1为Cl或Br或F，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH。
化合物1
Figure GDA0000060900100000143
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.58-8.60(d，1H)，8.04-8.07(d，1H)，7.59-7.62(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.38(s，1H)，4.02-4.06(t，3H)，2.41(d，3H)，2.43(s，3H)。
化合物3
Figure GDA0000060900100000144
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.59-8.61(d，1H)，8.05-8.07(d，1H)，7.58-7.61(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.39(s，1H)，4.03-4.07(t，2H)，2.40(d，3H)，2.44(s，3H)，1.70-1.75(m，2H)，0.74-0.78(t，3H).
化合物4
Figure GDA0000060900100000151
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.60-8.61(d，1H)，8.06-8.08(d，1H)，7.58-7.60(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，4.04-4.06(t，2H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H)，1.71-1.76(m，2H)，1.45-1.46(m，2H)，0.78-0.80(t，3H).
化合物5
Figure GDA0000060900100000152
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.44-8.46(d，1H)，7.90-7.92(d，1H)，7.63-7.66(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，4.04-4.06(t，3H)，2.40(d，3H)，2.45(s，3H).
化合物6
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.45-8.46(d，1H)，7.90-7.93(d，1H)，7.62-7.65(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.36(s，1H)，4.05-4.08(t，2H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H)，1.50-1.51(t，3H).
化合物7
Figure GDA0000060900100000154
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.49-8.51(d，1H)，7.88-8.90(d，1H)，7.48-7.51(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.01-4.03(t，2H)，2.42(d，3H)，2.46(s，3H)，1.71-1.72(m，2H)，0.76-0.78(t，3H).
化合物8
Figure GDA0000060900100000161
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.50-8.51(d，1H)，7.86-7.88(d，1H)，7.45-7.47(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，4.05-4.06(t，2H)，2.44(d，3H)，2.41(s，3H)，1.72-1.75(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，0.80-0.81(t，3H).
化合物9
Figure GDA0000060900100000162
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.38-8.40(d，1H)，8.30-8.32(d，1H)，7.62-7.64(dd，1H)，7.43(s，1H)，7.42(s，1H)，3.96-3.98(t，3H)，2.44(d，3H)，2.42(s，3H).
化合物10
Figure GDA0000060900100000163
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.39-8.41(d，1H)，8.31-8.33(d，1H)，7.63-7.65(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.38(s，1H)，4.06-4.08(t，2H)，2.41(d，3H)，2.45(s，3H)，1.48-1.51(t，3H).
化合物11
Figure GDA0000060900100000164
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.42-8.44(d，1H)，8.18-8.20(d，1H)，7.45-7.48(dd，1H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，4.02-4.03(t，2H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H)，1.69-1.71(m，2H)，0.86-0.88(t，3H).
化合物12
Figure GDA0000060900100000171
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.41-8.42(d，1H)，8.19-8.21(d，1H)，7.45-7.46(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，4.01-4.02(t，2H)，2.42(d，3H)，2.45(s，3H)，1.63-1.65(m，2H)，1.44-1.45(m，2H)，0.83-0.84(t，3H).
化合物13
Figure GDA0000060900100000172
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.60-8.61(d，1H)，8.14-8.15(d，1H)，7.59-7.61(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，2.42(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物14
Figure GDA0000060900100000173
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.58-8.60(d，1H)，8.08-8.09(d，1H)，7.59-7.62(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，6.12-6.13(t，2H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物15
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.58-8.60(d，1H)，8.10-8.11(d，1H)，7.58-7.60(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，1H)，4.28-4.29(t，2H)，4.05-4.08(m，2H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物16
Figure GDA0000060900100000181
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.60-8.62(d，1H)，8.06-8.08(d，1H)，7.59-7.61(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，3.93-3.96(t，2H)，3.68-3.70(m，2H)，2.41(d，3H)，2.45(s，3H)，2.01-2.03(m，2H).
化合物17
Figure GDA0000060900100000182
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.45-8.48(d，1H)，8.04-8.06(d，1H)，7.62-7.66(dd，1H)，7.44(s，1H)，7.45(s，1H)，2.40(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物18
Figure GDA0000060900100000183
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.45-8.49(d，1H)，8.05-8.08(d，1H)，7.63-7.66(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.48(s，1H)，6.12-6.13(t，2H)，2.42(d，3H)，2.45(s，3H).
化合物19
Figure GDA0000060900100000184
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.44-8.48(d，1H)，8.03-8.06(d，1H)，7.60-7.65(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.45(s，1H)，4.08-4.10(t，2H)，3.90-3.93(m，2H)，2.41(d，3H)，2.45(s，3H).
化合物20
Figure GDA0000060900100000191
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.48-8.50(d，1H)，8.06-8.10(d，1H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.48(s，1H)，4.10-4.12(t，2H)，3.38-3.39(m，2H)，2.40(d，3H)，2.44(s，3H)，1.78-1.80(m，2H).
化合物21
Figure GDA0000060900100000192
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.26-8.28(d，1H)，8.17-8.20(d，1H)，7.45-7.48(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.44(s，1H)，2.41(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物22
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.28-8.31(d，1H)，8.15-8.20(d，1H)，7.48-7.51(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.48(s，1H)，6.13-6.16(t，2H)，2.42(d，3H)，2.45(s，3H).
化合物23
Figure GDA0000060900100000194
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.28-8.30(d，1H)，8.14-8.18(d，1H)，7.48-7.50(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.45(s，1H)，4.23-4.26(t，2H)，3.79-3.81(m，2H)，2.42(d，3H)，2.44(s，3H).
化合物24
Figure GDA0000060900100000201
1H NMR：MeOH 400MHz δ8.28-8.33(d，1H)，8.15-8.20(d，1H)，7.49-7.54(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.46(s，1H)，3.92-3.94(t，2H)，3.33-3.36(m，2H)，，2.42(d，3H)，2.45(s，3H)1.60-1.63(m，2H).

Claims (8)

1.一种苯并咪唑类化合物，其结构通式如下：
Figure FDA0000204206681
其中，R1为Cl、Br或F中的一种；
R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3 、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH中的一种。
2.化合物，所述化合物为：
化合物1
Figure FDA0000204206682
化合物2
化合物3
Figure FDA0000204206684
化合物4
Figure FDA0000204206685
化合物5
化合物6
Figure FDA0000204206687
化合物7
化合物8
Figure FDA0000204206689
化合物9
Figure FDA00002042066810
化合物10
Figure FDA00002042066811
化合物11
化合物12
化合物13
Figure FDA00002042066814
化合物14
化合物15
Figure FDA00002042066816
化合物16
Figure FDA00002042066817
化合物17
Figure FDA00002042066818
化合物18
化合物19
Figure FDA00002042066820
化合物20
化合物21
Figure FDA00002042066822
化合物22
Figure FDA00002042066823
化合物23
Figure FDA00002042066824
化合物24
Figure FDA00002042066825
。
3.盐，其是权利要求1所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的可溶于水的盐，所述酸选自：盐酸、硫酸、硝酸、硼酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、氢碘酸、乳酸或富马酸。
4.含有权利要求1所述化合物的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其为冻干粉针、滴丸剂、片剂、胶囊剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂或喷雾剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其为大容量注射液、冻干粉针、小容量注射剂。
7.权利要求1所述化合物在制备镇静、麻醉药物中的应用。
8.一种苯并咪唑类化合物的制备方法，所述化合物结构通式如下：
Figure FDA00002042066826
其中，R1为Cl、Br或F中的一种；
R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3 、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH中的一种；其特征在于，步骤如下：
Figure FDA00002042066827
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